RU2806303C2 - Комбинация хинолин-4-карбоксамидов и производных бензонафтиридина в качестве комбинированного противомалярийного лекарственного средства - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и может быть использована для лечения и/или профилактики малярии. Предложена комбинация для лечения и/или профилактики малярии, включающая в качестве первого активного ингредиента (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль и в качестве второго активного ингредиента пиронаридин или его фармацевтически приемлемую соль. Предложены также фармацевтическая композиция, содержащая два указанных активных ингредиента, комплект для лечения малярии и способ лечения и/или профилактики малярии у пациента, включающий введение пациенту терапевтически активного количества комбинации (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты и пиронаридина или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых компонентов, включая их смеси. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения и/или профилактики малярии, а также пиронаридин, являющийся ингибитором Р-гликопротеина, положительно воздействует на проникновение сквозь стенку кишечника (2-пирролидин-1-ил-этил)-амида 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты (и любых из его солей) в малой дозе, тем самым положительно воздействуя на терапевтическое окно. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Настоящее изобретение касается комбинации, включающей в качестве первого активного ингредиента (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль и в качестве второго активного ингредиента пиронаридин или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также касается комбинации трех противомалярийных активных ингредиентов, а именно (2-пирролидин-1-ил-этил)-амида 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты или его пролекарства или соли, пиронаридина или его фармацевтически приемлемой соли и артемизинина или его производных. Изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих такую комбинацию, и их применения в лечении и/или профилактике малярии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вызываемая эволюционными процессами резистентность к противомалярийным лекарственным средствам представляет постоянную проблему для разработки лекарств и постепенно привела к отказу от средств терапии первого ряда, таких, как хлорохин, прогуанил, пириметамин, сульфадоксин-пириметамин и мефлохин, которые не способны вызвать 90% клинический ответ во многих областях, в которых они интенсивно внедрялись (Mita Т, Tanabe K, Kita K: Spread and evolution of Plasmodium falciparum drug resistance. Parasitol Int. 2009, 58: 201-209; World Health Organization: Global report on antimalarial drug efficacy and drug resistance: 2000-2010. 2010, WHO, Geneva, 121) Впоследствии получила распространение терапия на основе артемизинина (ACT), которая стала стандартом лечения с утверждением артеметера-люмефантрина. Все средства ACT вводятся раз в день в течение 3 дней, и в каждом регионе уже наблюдаются проблемы с соблюдением пациентами режима лечения. Разработка комбинированных методов лечения на основе артемизинина обосновывалась потребностью в сочетании соединения очень быстрого действия (производного артемизинина), которое уничтожает >80% паразитов в течение первых 24 часов (быстро снижая симптомы) с соединением длительного действия, таким, как 4-аминохинолин, которое обеспечивает защиту от повторного инфицирования (послелечебную профилактику). Сейчас возникновение резистентности к артемизинину в Юго-Восточной Азии происходит сравнительно медленно. В настоящее время это проявляется в сокращении времени выведения паразитов, как сообщается, например, из Таиланда (Phyo АР, Nkhoma S, Stepniewska K, Ashley ЕА, Nair S, McGready R, Ler Moo C, Al-Saai S, Dondorp AM, Lwin KM, Singhasivanon P, Day NPJ, White NJ, Anderson TJC, Nosten F: Emergence of artemisinin-resistant malaria on the western border of Thailand: a longitudinal study. Lancet. 2012, 379: 1960-1966).

Согласно рекомендациям ВОЗ, новое противомалярийное средство должно быть разработано в форме комбинированного препарата с фиксированной дозировкой. Назначение комбинированной лекарственной терапии при паразитарных болезнях, таких, как малярия состоит в предупреждении возникновения резистентности при обеспечении дополнительных преимуществ в лечении путем повышения частоты выздоровления. Это объясняется тем, что любой организм, резистентный к одному компоненту комбинации, должен удаляться другим, при условии, что оба они имеют свой механизм действия. Таким образом, барьер для резистентности повышается, поскольку паразиту в таком случае приходится приобретать резистентность к обоим средствам одновременно, что довольно маловероятно, если предположить, что явления мутации носят случайный характер (White N, Olliaro PL: Strategies for the prevention of antimalarial drug resistance: Rationale for combination chemotherapy for malaria. Parasitol Today. 1996, 12: 399-401). При этом важно учитывать другие факторы, влияющие на возникновение резистентности к лекарственным средствам, например, влияние лекарственного средства на другие стадии жизненного цикла паразитов, такие, как гаметоцитогенез и жизнеспособность гаметоцитов, период полувыведения лекарственного препарата, клинический коэффициент снижения паразитов или доза лекарственного средства (Xavier С Ding, David Ubben and Timothy NC Wells, A framework for assessing the risk of resistance for anti-malarials in development, Malaria Journal 2012, 11: 292).

За последнее десятилетие мероприятия по фенотипическому скринингу с высокой пропускной способностью позволили открыть новые классы противомалярийных лекарственных средств и, следовательно, увеличить количество потенциальных новых способов комбинированной терапии для лечения малярии и усилить потребность в рациональном отборе и процессах установления приоритетности наиболее перспективных из них, включая, помимо прочих, благоприятный антипаразитологический эффект двух химических структурных элементов и раннюю оценку риска развития резистентности, связанной с каждым соединением и каждой комбинацией (Canfield С.J., Pudney М., Gutteridge W.E. Interactions of atovaquone with other antimalarial drugs against Plasmodium falciparum in vitro. Exp Parasitol. 1995, 80: 373-81; Fivelman, Q.L., Adagu I.S., Warhurst, D.C. Modified fixed-ratio isobologram method for studying in vitro interactions between atovaquone and proguanil or dihydroartemisinin against drug-resistant strains of Plasmodium falciparum. Antimicrob Agents Chemother. 2004, 48: 4097-4102).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает комбинацию, включающую в качестве первого активного ингредиента (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль и в качестве второго активного ингредиента пиронаридин или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно для применения в лечении и/или профилактике малярии.

В таких комбинациях (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты может быть в форме свободного основания (как показано ниже), а также в форме фармацевтически приемлемой соли (такой, как, в частности, сукцинатная соль):

6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбонов кислота (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид (свободное основание)

Кроме того, в таких комбинациях пиронаридин может быть в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, такой, как, в частности, пиронаридин тетрафосфат, показанный ниже:

Вышеописанная комбинация в соответствии с изобретением демонстрирует аддитивные паразитологические свойства и, кроме того, было неожиданно обнаружено, что (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты (и любые из его солей) выводится Р-гликопротеинами, и что пиронаридин, являющийся (в отличие от многих противомалярийных препаратов) ингибитором Р-гликопротеина (Qi J, Yang CZ, Wang CY, Wang SB, Yang M, Wang JH. Function and mechanism of pyronaridine: a new inhibitor of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance. Acta Pharmacol Sin. 2002, 23: 544-50.), может положительно воздействовать на проникновение сквозь стенку кишечника (2-пирролидин-1-ил-этил)-амида 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты (и любых из его солей) в малой дозе, тем самым положительно воздействуя на терапевтическое окно.

Настоящее изобретение также касается комбинации, дополнительно включающей артемизинин или его производное или фармацевтически приемлемую соль в качестве третьего активного ингредиента.

В очень важном варианте осуществления такой комбинации в соответствии с настоящим изобретением производное артемизинина выбирают из группы, к которой относятся: дигидроартемизин, артеметер и артесунат.

В контексте настоящего изобретения термин "артесунат" применяется к артесуновой кислоте:

В частном варианте осуществления настоящего изобретения третьим активным ингредиентом является артесунат или фармацевтически приемлемая соль артесуната (предпочтительно артесунат натрия или образовавшаяся карбонатная соль щелочного металла, например, карбонат натрия или карбонат калия).

Фармацевтические соли и другие формы

Вышеописанные соединения, включенные в комбинации, применяют в их конечной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также касается применения этих соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены от различных органических и неорганических кислот и оснований с применением процедур, известных специалистам в данной области. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений, включенных в комбинации, в большинстве получают традиционными способами. Если соединение, включенное в комбинации, содержит кислотный центр (такой, как, например, артесуновая кислота), такой, как карбоксильная группа, одна из его подходящих солей может быть образована путем реакции соединения с подходящим основанием для получения соответствующей основно-аддитивной соли. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия и гидроксид натрия; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие, как гидроксид магния и гидроксид кальция; карбонаты щелочных металлов (такие, как карбонат натрия и карбонат калия); и различные органические основания, такие, как пиперидин, диэтаноламин и N-метил-глюкамин (меглюмин), бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, бенетамин, диэтиламин, пиперазин, лизин, L-аргинин, аммиак, триэтаноламин, бетаин, этаноламин, морфолин и трометамин.

В случае, если соединение, включенное в комбинации, содержит основный центр (такой, как, например, (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты и пиронаридин), кислотно-аддитивные соли могут быть образованы путем обработки этих соединений фармацевтически приемлемыми органическими ими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими, как хлористый водород или бромистый водород, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями.

В частном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически активная соль пиронаридина, которую применяют в комбинации, фармацевтической композиции (как описывается ниже) и/или согласно способу лечения и/или профилактики малярии (как описывается ниже), представляет собой соль, выбранную из группы, к которой относятся: ацетатные соли, бензоатные соли, безилатные соли, бромидные соли, камсилатные соли, карбонатные соли, цитратные соли, хлоридные соли, эдисилатные соли, эстолатные соли, фумаратные соли, глюцептатные соли, глюконатные соли, глюкуронатные соли, гиппуратные соли, йодидные соли, изетионатные соли, лактатные соли, лактобионатные соли, малатные соли, малеатные соли, мезилатные соли, метилсульфатные соли, напсилатные соли, нитратные соли, оксалатные соли, памоатные соли, фосфатные соли (такие, как, в частности, тетрафосфатные соли), стеаратные соли, сукцинатные соли, сульфатные соли, тартрат соли и тозилатные соли; предпочтительно фармацевтически активная соль пиронаридина является солью, выбранной из группы, к которой относятся: ацетатные соли, бензоатные соли, безилатные соли, цитратные соли, хлоридные соли, эдисилатные соли, фумаратные соли, лактатные соли (такие, как, в частности, L-лактатные соли), малатные соли (такие, как, в частности, L-малатные соли), малеатные соли, мезилатные соли, напсилатные соли, оксалатные соли, фосфатные соли (включая, в частности, тетрафосфатные соли), сукцинатные соли, сульфатные соли, тартратные соли (такие, как, в частности, L-тартратные соли) и тозилатные соли; еще более предпочтительно фармацевтически активная соль пиронаридина является солью, выбранной из группы, к которой относятся: хлоридные соли, фумаратные соли, малеатные соли, мезилатные соли, фосфатные соли (такие, как, в частности, тетрафосфат соли), сульфатные соли и тозилатные соли.

В другом частном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически активная соль (2-пирролидин-1-ил-этил)-амида 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты, которая может применяться в комбинации, фармацевтической композиции (как описывается ниже) и/или способе лечения и/или профилактики малярии (как описывается ниже), является солью, выбранной из группы, к которой относятся: ацетатные соли, бензоатные соли, безилатные соли, бромидные соли, камсилатные соли, карбонатные соли, цитратные соли, хлоридные соли, эдисилатные соли, эстолатные соли, фумаратные соли, глюцептатные соли, глюконатные соли, глюкуронатные соли, гиппуратные соли, йодидные соли, изетионатные соли, лактатные соли, лактобионатные соли, малатные соли, малеатные соли, мезилатные соли, метилсульфатные соли, напсилатные соли, нитратные соли, оксалатные соли, памоатные соли, фосфатные соли (такие, как, в частности, тетрафосфатные соли), стеаратные соли, сукцинатные соли, сульфатные соли, тартратные соли и тозилатные соли; предпочтительно фармацевтически активная соль пиронаридина является солью, выбранной из группы, к которой относятся: ацетатные соли, бензоатные соли, безилатные соли, цитратные соли, хлоридные соли, эдисилатные соли, фумаратные соли, лактатные соли (такие, как, в частности, L-лактатные соли), малатные соли (такие, как, в частности, L-малатные соли), малеатные соли, мезилатные соли, напсилатные соли, оксалатные соли, фосфатные соли, сукцинатные соли, сульфатные соли, тартратные соли (такие, как, в частности, L-тартратные соли) и тозилатные соли; еще более предпочтительно фармацевтически активная соль пиронаридина является солью, выбранной из группы, к которой относятся: хлоридные соли, фумаратные соли, малеатные соли, мезилатные соли, фосфатные, сульфатные соли и тозилатные соли.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически активная соль артесуната, которая может применяться в комбинации, фармацевтической композиции (как описывается ниже) и/или способе лечения и/или профилактики малярии (как описывается ниже), является солью, выбранной из группы, к которой относятся: соли натрия и соли калия.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения касается комбинации, включающей (а) (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты (свободное основание) или (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид сукцинат 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты и (б) пиронаридин тетрафосфат или пиронаридин (свободное основание). В еще одном частном варианте осуществления комбинация включает (а) (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты (свободное основание) или (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид сукцинат 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты и (б) пиронаридин тетрафосфат.

В другом варианте осуществления комбинация включает а) (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты (свободное основание) или (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид сукцинат 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты, б) пиронаридин (свободное основание) или пиронаридин тетрафосфат и в) артесунат или артесунат натрия.

В наиболее частном варианте осуществления комбинация включает а) (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты (свободное основание) или (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид сукцинат 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты, б) пиронаридин тетрафосфат и в) артесунат натрия.

Активные ингредиенты комбинаций в соответствии с изобретением вводят одновременно или последовательно (с разнесением во времени).

В случае, когда введение активных ингредиентов осуществляют одновременно, два или три активных ингредиента комбинируют в составе одной фармацевтической формы (фиксированная комбинация, такая, как, например, таблетка или саше). Независимо от того, является ли введение активных ингредиентов одновременным или неодновременным или, в случае трех активных ингредиентов, частично одновременным, два или три активных ингредиента могут присутствовать в отдельных фармацевтических формах. В этом случае комбинации в соответствии с изобретением могут быть в форме комплекта.

В еще одном аспекте, которого касается настоящее изобретение, описываемая авторами комбинация раскрывается в качестве медикамента. Кроме того, настоящее изобретение касается применения описываемых авторами комбинаций в лечении и/или профилактике малярии. Настоящее изобретение также охватывает применение описываемой авторами комбинации для производства медикамента для лечения и/или профилактики малярии.

Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, предпочтительно для применения в лечении и/или профилактике малярии, включающей в качестве первого активного ингредиента (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль и в качестве второго активного ингредиента пиронаридин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов, причем оба активных ингредиента предпочтительно присутствуют в терапевтически активных дозах.

Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, предпочтительно для применения в лечении и/или профилактике малярии, включающей в качестве первого активного ингредиента (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, в качестве второго активного ингредиента пиронаридин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов и в качестве третьего активного ингредиента артемизинин или его производное. Предпочтительно такая композиция включает все три активных ингредиента в терапевтически эффективном количестве. В предпочтительном варианте осуществления третьим активным ингредиентом является артесунат или его фармацевтически приемлемая соль, такая, как, например, артесунат натрия).

Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, включающей в качестве активных ингредиентов терапевтически активные дозы (2-пирролидин-1-ил-этил)-амида 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты или его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли и пиронаридин или его фармацевтически приемлемую соль, а также как минимум один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, для лечения и/или профилактики малярии. Частный вариант осуществления такой фармацевтической композиции включает в качестве еще одного активного ингредиента терапевтически активную дозу артемизинина или его производного или фармацевтически приемлемой соли.

Фармацевтические композиции вводят в форме дозированных единиц, которые включают заданное количество активного ингредиента на дозированную единицу. Такая единица может включать различные дозы комбинации в соответствии с изобретением, в зависимости от болезненного состояния, поддающегося лечению, способа введения и возраста, массы тела и состояния пациента, или же фармацевтические композиции могут вводиться в форме дозированных единиц, включающих заданное количество активного ингредиента на дозированную единицу. Предпочтение отдают композициям дозированных единиц, включающих суточную дозу или частичную дозу, как указано выше, или ее соответствующую часть, активного ингредиента. Кроме того, фармацевтические композиции этого типа могут быть приготовлены с применением процессов, которые являются общеизвестными в области фармацевтики.

Фармацевтические композиции могут быть приспособлены для введения любым нужным и подходящим способом, например, путем перорального (включая буккальное или сублингвальное), ректального, назального, местного (включая буккальное, сублингвальное или трансдермальное) или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие композиции получают с применением всех процессов, известных специалистам в области фармацевтики, например, путем комбинирования активного ингредиента с инертным(и) наполнителем(ями) или адъювантом(ами).

Фармацевтические композиции, приспособленные для перорального введения, могут вводиться в форме отдельных единиц, таких, как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; съедобные пены или пенообразные пищевые продукты; или жидкие эмульсии типа "масло в воде" или жидкие эмульсии типа "вода в масле". Таким образом, например, в случае перорального введения в форме таблетки или капсулы активный ингредиент может комбинироваться с подходящим для перорального введения нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким, как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки приготавливают путем измельчения соединения до подходящих тонких частиц и смешивания с фармацевтически инертным наполнителем, измельченным подобным способом, таким, как, например, пищевой углевод, такой, как, например, крахмал или маннит. Также может присутствовать ароматизатор, консервант, диспергатор и краситель.

Капсулы изготавливают путем приготовления порошковой смеси, как описывается выше, и заполнения ею желатиновых оболочек. Перед операцией наполнения к порошковой смеси могут добавляться глиданты и лубриканты, такие, как, например, мелкодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Подобным образом могут добавляться разрыхлитель или солюбилизатор, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия с целью улучшения доступности медикамента после приема капсулы. Кроме того, в случае потребности или необходимости в смесь подобным образом могут быть включены соответствующие связующие вещества, лубриканты и разрыхлители, а также красители. К подходящим связующим веществам относятся крахмал, желатин, природные сахара, такие, как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, полученные из кукурузы, природный и синтетический каучук, например, гуммиарабик, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Лубрикантами, используемыми в этих дозированных формах могут быть олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. К разрыхлителям относятся, помимо прочих, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, ксантановая камедь и т.п. Таблетки формируют, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления лубриканта и разрыхлителя и штамповки всей смеси для получения таблеток. Порошковую смесь приготавливают путем смешивания соединения, измельченного соответствующим способом, с разбавителем или основой, как описывается выше, и, необязательно, со связующим веществом, таким, как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким, как, например, парафин, ускорителем впитывания, таким, как, например, четвертичная соль, и/или поглотителем, таким, как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь гранулируют путем увлажнения связующим веществом, таким, как, например, сироп, крахмальная паста, acadia mucilage или растворы целлюлозы или полимерные материалы, и прессования сквозь сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковую смесь пропускают через таблетировочную машину, получая комки неодинаковой формы, которые разбивают для формирования гранул. Гранулы смазывают путем добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла с целью предотвращения прилипания к формам для прессования таблеток. Смазанную смесь затем прессуют для формирования таблеток. Активные ингредиенты также могут комбинироваться с сыпучим инертным наполнителем, а затем подвергаться прямому прессованию для получения таблеток без выполнения этапов гранулирования или сухого прессования. Может присутствовать прозрачный или непрозрачный защитный слой, состоящий из уплотняющего слоя шеллака, слоя сахара или полимерного материала, и глянцевый слой из воска. Красители добавляют к этим покрытиям для возможности различения между разными дозированными единицами.

Предназначенные для перорального введения жидкости, такие, как, например, растворы, сиропы и эликсиры, приготавливают в форме дозированных единиц, таким образом, чтобы данное количество включало предварительно определенное количество соединений. Сиропы приготавливают путем растворения соединений в водном растворе с соответствующим ароматизатором, тогда как эликсиры приготавливают с использованием нетоксичного спиртового носителя. Суспензии рецептируют путем диспергирования соединений в нетоксичном носителе. Подобным образом могут добавляться солюбилизаторы и эмульгаторы, такие, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, ароматизирующие добавки, такие, как, например, масло перечной мяты, или природные подсластители или сахарин, или другие искусственные подсластители и другие подобные добавки. Композиции в форме дозированных единиц для перорального введения в случае потребности могут быть инкапсулированы в микрокапсулы. Композиция также может быть приготовлена таким образом, чтобы высвобождение продлевалось или задерживалось, например, путем покрытия или включения материала из макрочастиц в полимеры, воск и т.п.

Активные ингредиенты комбинаций в соответствии с настоящим изобретением и соли, сольваты и их физиологически функциональные производные и другие активные ингредиенты также могут вводиться в форме липосомальных систем доставки, таких, как, например, малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из разных фосфолипидов, таких, как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Фармацевтические композиции, приспособленные для трансдермального введения, могут применяться как самостоятельные пластыри для длительного тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный ингредиент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общих чертах описывается в публикации Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтические соединения, приспособленные для местного применения, могут быть рецептированы в форме мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, пас, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Фармацевтические композиции, приспособленные для ректального введения, вводят в форме суппозиториев или клизм. Инъекционные растворы и суспензии, приготовленные в соответствии с рецептом, приготавливают из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Само собой разумеется, что помимо конкретно упомянутых выше составляющих, композиции также могут включать другие агенты, традиционные в области рецептирования композиций конкретного типа; таким образом, например, композиции, подходящие для перорального введения, могут включать ароматизаторы.

Фармацевтические композиции / составы в соответствии с изобретением могут применяться в качестве медикаментов для лечения человека и животных.

Терапевтически эффективное количество или терапевтически активная доза каждого из активных ингредиентов комбинации в соответствии с изобретением и другого активного ингредиента зависит от многих факторов, включая, например, возраст и массу тела животного, конкретного болезненного состояния, требующего лечения, и его тяжести, характера композиции и способа ее введения, и окончательное решение принимает лечащий врач или ветеринар.

Для перорального введения комбинации в соответствии с настоящим изобретением, включающей сукцинатную соль (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты и пиронаридин тетрафосфат в качестве активных ингредиентов, суточные дозы этих двух активных ингредиентов таковы:

(2-пирролидин-1-ил-этил)-амид сукцинат 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты: от 30 мг и 1000 мг, предпочтительно от 100 мг до 700 мг, еще более предпочтительно от 300 мг до 600 мг на субъекта в день (единичная доза).

Пиронаридин тетрафосфат: от 180 мг до 1000 мг, предпочтительно от 300 до 800 мг, еще более предпочтительно от 400 мг до 600 мг на субъекта в день (единичная доза).

Для перорального введения комбинации в соответствии с настоящим изобретением, содержащей (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид сукцинат 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты, пиронаридин тетрафосфат и артесунат в качестве активных ингредиентов, суточные дозы каждого из этих трех активных ингредиентов таковы:

(2-пирролидин-1-ил-этил)-амид сукцинат 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты: от 30 мг до 1000 мг, предпочтительно от 100 мг до 700 мг, еще более предпочтительно от 300 мг до 600 мг на субъекта в день (единичная доза).

Пиронаридин тетрафосфат: от 180 до 1000 мг, предпочтительно от 300 до 800 мг, еще более предпочтительно от 400 мг до 600 мг на субъекта в день (единичная доза).

Артесунат: от 20 до 200 мг, предпочтительно от 100 до 200 мг, еще более предпочтительно от 150 мг до 180 мг на субъекта в день (единичная доза).

Комбинации / фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением применяют в качестве медикаментов для лечения человека и животных.

В другом аспекте настоящее изобретение касается способа лечения и/или профилактики малярии у пациента, который в этом нуждается, включающего введение пациенту терапевтически активного количества комбинации (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты (первый активный ингредиент) и пиронаридина (второй активный ингредиент) или пролекарства или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых компонентов, включая их смеси во всех соотношениях. В частном варианте осуществления такого способа в соответствии с изобретением пациенту также вводят артемизинин или его производное или фармацевтически приемлемую соль (в качестве третьего активного ингредиента).

В еще одном аспекте настоящее изобретение касается комплекта (состоящего из отельных пакетов) для лечения малярии, включающего, во-первых, (2-пирролидин- 1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически активную соль и, во-вторых, пиронаридин или его фармацевтически активную соль.

Еще один вариант осуществления касается комплекта, как описывается выше, причем комплект, в-третьих, также включает артемизинин или его производное или фармацевтически приемлемую соль (предпочтительно комплект также включает артесунат (предпочтительно артесунат натрия) артесуновой кислоты).

В контексте настоящего изобретения выражение "эффективное количество" означает количество медикамента или фармацевтически активного ингредиента, который вызывает в ткани, системе, организме животного или человека биологическую или медицинскую реакцию, которая необходима или желательна, например, для исследователя или врача.

Кроме того, выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество, которое, в сравнении с соответствующим субъектом, который не получал этого количества, имеет следующие последствия: улучшение лечения, излечение, предотвращение или устранение болезни, синдрома, состояния, недомогания, нарушения или побочных эффектов, а также уменьшение прогрессирования болезни, недомогания или нарушения. Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количество, эффективное для улучшения нормальной физиологической функции.

В контексте данного описания, если не указано иного, термин "пролекарство" означает производное активного ингредиента, которое может гидролизировать, окислять или иным образом реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) для образования активного соединения. Примерами пролекарств могут быть, помимо прочих, производные и метаболиты активного ингредиента, включающие биогидролизируемые компоненты, такие, как биогидролизируемые амиды, биогидролизируемые сложные эфиры, биогидролизируемые карбаматы, биогидролизируемые карбонаты, биогидролизируемые уреиды и биогидролизируемые аналоги фосфатов. В некоторых вариантах осуществления пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами являются низшими алкиловыми сложными эфирами карбоновой кислоты. Карбоксилатные сложные эфиры в оптимальном варианте образуют путем этерификации любых карбоновокислотных компонентов, присутствующих на молекуле. Пролекарства, как правило, приготавливают с применением общеизвестных способов, таких, как описываемые в публикациях Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).

ПРИМЕРЫ

Если не указано иного, все исходные материалы получают из коммерческих источников и используют без дальнейшей очистки. Если не указано иного, все значения температуры выражены в °С, и все эксперименты проводят при комнатной температуре.

Сокращения

ACT - терапия на основе артемизинина

Ci - Кюри

Cpm - число импульсов в минуту

CsA - циклоспорин А

DMEM - модифицированная по способу Дульбекко среда Игла

DMSO - диметилсульфоксид

HBSS - сбалансированный солевой раствор Хенка

HEPES - 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота

HESI - электрораспылительная ионизация с нагревом

LC - жидкостная хроматография

M1 - (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид сукцинат 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты

MS - масс-спектрометрия

P. falciparum - Plasmodium falciparum

P-gp - Р-гликопротеин

po - перорально

PYRO - пиронаридин тетрафосфат

RT - комнатная температура

RPMI - среда Мемориального института Розуэлла Парка

SCID - тяжелый комбинированный иммунодефицит

Изобретение поясняется (но не ограничивается) со ссылкой на частные варианты осуществления, описываемые на представленных ниже примерах. I. In vitro изоболограммы

Соединения испытывают на внутриэритроцитарных формах P. falciparum, полученных из асинхронных исходных культур лабораторного штамма NF54 (штамм из аэропорта Схипхол неизвестного происхождения), как описывается в публикации Desjardins, R. Е., Canfield, С.J., Haynes, J. D. & Chulay, J. D. Quantitative assessment of antimalarial activity in vitro by a semiautomatic microdilution technique. Antimicrob. Agents Chemother. 1979, 16: 710-718 and Matile, H. and Pink, J.R.L. Plasmodium falciparum malaria parasite cultures and their use in immunology. Immunological Methods IV, 221 - 234 Academia Press (1990), с использованием смеси, состоящей из RPMI 1640, дополненной 0,5% ALBU MAX® II, 25 мМ HEPES, 25 мМ NaHCO₃ (рН 7,3), 0,36 мМ гипоксантина и 100 мкг/мл неомицина в качестве культуральной среды. А + эритроциты человеческого типа служат клетками-хозяевами. Культуры поддерживают при 37°С в атмосфере 3% О₂, 4% СО₂ и 93% N₂ в увлажненных модульных камерах. Испытание отдельных медикаментов осуществляют в 96-луночных микротитровальных планшетах. Соединения растворяют в DMSO (10 мг/мл), предварительно разводят в культуральной среде без гипоксантина и титруют в объеме проб 100 мкл в 64-кратном диапазоне. После добавления такого же объема культуры паразита с паразитемией 0,3% в 2,5% суспензии эритроцитов испытуемые планшеты инкубируют в вышеописанных условиях в течение 24 ч, 48 ч или 72 ч. Рост паразитов измеряют путем включения радиоактивно меченного [³Н]гипоксантина (0,25 мкК и в объеме 50 мкл культуральной среды без гипоксантина), добавляемого за 8 ч (для анализа длительностью 24 ч) или 24 ч (анализ длительностью 48 ч и 72 ч) до прекращения испытания. Культуры собирают на стекловолоконные фильтры и промывают дистиллированной водой. Радиоактивность подсчитывают при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика MicroBetaplate (Wallac, Цюрих, Швейцария) и результаты записывают как число импульсов в минуту на лунку при каждой концентрации медикамента и выражают в процентах от необработанных контрольных образцов. 50% подавляющую концентрацию (IC₅₀) определяют путем линейной интерполяции (Huber, W., Hurt, N., Mshinda, H., Jaquet, С, Koella, J.С, Tanner, M. Sensitivity of Plasmodium falciparum field-isolates from Tanzania to chloroquine, mefloquine and pyrimethamine during in vitro cultivation. ActaTrop.1993, 52: 313-6).

Исследования взаимодействия лекарств описываются в публикациях Canfield С.J., Pudney М., Guttendge W.E. Interactions of atovaquone with other antimalarial drugs against Plasmodium falciparum in vitro. Exp Parasitol. 1995, 80: 373-81 and Fivelman, Q.L., Adagu IS., Warhurst, D.C. Modified Fixed-ratio isobologram method for studying in vitro interactions between atovaquone and proguanil or dihydroartemisinin against drug-resistant strains of Plasmodium falciparum. Antimicrob Agents Chemother. 2004, 48: 4097-4102. Сначала определяют IC₅₀ испытуемого медикамента отдельно (см. выше). Затем растворы медикамента разводят культуральной средой без гипоксантина до изначальной концентрации в 10 раз превышающей заданное значение IC₅₀. Растворы (все при 10×IC₅₀) комбинируют в соотношении 1+3, 1+1 или 3+1. Отдельные и комбинированные растворы затем помещают в 96-луночные планшеты для получения двух рядов. Остальная процедура такая, как описывается выше. Для интерпретации данных, показатели IC₅₀ медикаментов в комбинации выражены как фракции значений IC₅₀ медикаментов в отдельности. Эти фракции называются "Фракционной подавляющей концентрацией" (FIC) для медикамента А и медикамента В, соответственно.

FIC Drug А Фракционная подавляющая концентрация

IC₅₀ А (В): 50% подавляющей концентрации медикамента А в присутствии медикамента В

IC₅₀ А: 50% подавляющей концентрации медикамента А в отдельности

Числовые значения взаимодействия получают и выражают как сумму FICA и FICB. Сумма значений FIC указывает на тип взаимодействия следующим образом:

Антагонизм при ∑FIC>4,0, отсутствие неблагоприятного взаимодействия при ∑FIC>0.5-4.0 (Odds, F.C., Antimicrob Agents Chemother. 2003, 52: 1).

∑FIC (фракционная подавляющая концентрация), антагонизм при ∑FIC>4.0, отсутствие неблагоприятного взаимодействия при ∑FIC>0.5-4.0 Представлены средние значения ≥3 независимых анализов на K1 и NF54, соответственно.

M1 отдельно комбинировали с PYRO. Для штамма NF54 P. falciparum с тремя различными периодами анализа (24 ч, 48 ч и стандартные 72 ч) значения ∑FIC₅₀ рассчитывали по ≥3 независимым экспериментам. Они были в пределах 1,3-1,7, указывая на то, что взаимодействие между M1 и PYRO в данных условиях испытания не является неблагоприятным (Таблица 1).

II. In vivo мышиная модель SCID

Эффективность соединения оценивали на штамме Plasmodium falciparum Pf3D7^0087/N9 in vivo. Мышей инфицируют внутривенно зараженными паразитами кровяными клетками в день 0. Экспериментальных мышей, как правило, подвергают лечению на 3, 4, 5 и 6-й дни после инфицирования пероральной дозой соединения (единичной или в 4-дневном режиме введения пероральных доз) и сравнивают с инфицированной контрольной группой на снижение паразитемия на 7-й день (Maria Belen Jimenez-Diaz, Teresa Mulet, Sara Viera, Vanessa Gomez, Helen Garuti, Javier Ibanez, Angela Alvarez-Doval, Leonard D. Shultz, Antonio Martinez, Domingo Gargallo-Viola, and Inigo Angulo-Barturen, Improved Murine Model of Malaria Using Plasmodium falciparum Competent Strains and Non-Myelodepleted NOD-scid IL2Rgammanull Mice Engrafted with Human Erythrocytes, Antimicrob Agents Chemother. 2009, 53: 4533).

Основа

PYRO и M1 растворяли в основе, состоящей из 70% Tween-80 и 30% этанола, с последующим 10-кратным разведением в H₂O. Все препараты в результате образовывали желтый жидкий прозрачный раствор.

Фармакокинетический анализ

Уровень в крови испытуемого соединения оценивают с целью определения стандартных фармакокинетических параметров у субъектов, подвергаемых исследованию эффективности. Образцы периферической крови (20 мкл) берут в разное время (см. протокол ниже), смешивают с 20 мкл H₂O Milli Q и сразу замораживают на сухом льду. Замороженные образцы хранят при -80°С до анализа. Кровь контрольных мышей используют с целью калибровки и QC. Образцы крови обрабатывают в стандартных условиях жидкость-жидкостной экстракции и анализируют при помощи LC-MS/MS (количественное определение путем HESI-ионизации в режиме определения положительных ионов).

¹без лечения; ²среднее значение; ³количество мышей на группу; LLQ = нижний предел количественного определения (<0,01% паразитемии).

Как видно из Таблицы 2, на 7-й день после инфицирования доза 9 мг/кг ро пиронаридина демонстрировала >99,9% активности и уничтожение паразитов на 7-й день. Доза 3 мг/кг демонстрировала >99,9% активности, а остальные дозы 1 мг/кг демонстрировали незначительную активность (17%) по сравнению с не подвергавшимися лечению контрольными мышами. PYRO вызывал выведение паразитов из периферической крови, сравнимое с 50 мг/кг хлорохина в той же экспериментальной системе. Показатель ED₉₀ (т.е., дозу M1 в мг/кг, снижающую паразитемию на 7-й день после инфицирования на 90% относительно не подвергавшихся лечению контрольных мышей) невозможно точно определить из-за ограниченного количества доз, но он может быть сужен до диапазона от 1 до 3 мг/кг.

¹без лечения; ²среднее значение; ³количество мышей на группу; LLQ = нижний предел количественного определения (<0,01% паразитемии).

Как видно из Таблицы 3, на 7-й день после инфицирования доза 1,2 мг/кг ро M1 демонстрировала >99,9% активности. Дозы 0,6 и 0,4 мг/кг демонстрировали 99,7% и 94,9% активности, соответственно, а остальные дозы 0,2 мг/кг демонстрировали незначительную активность (28,3%) по сравнению с не подвергавшимися лечению контрольными мышами.

M1 вызывал выведение паразитов, сравнимое (хотя и более медленное) с 50 мг/кг хлорохина в той же экспериментальной системе. Расчетный показатель ED₉₀ составлял 0,37 мг/кг (свободного основания) (Maria Belen Jimenez-Diaz, Teresa Mulet, Sara Viera, Vanessa Gomez, Helen Garuti, Javier Ibanez, Angela Alvarez-Doval, Leonard D. Shultz, Antonio Martinez, Domingo Gargallo-Viola, and Inigo Angulo-Barturen, Improved Murine Model of Malaria Using Plasmodium falciparum Competent Strains and Non-Myelodepleted NOD-scid IL2Rgammanull Mice Engrafted with Human Erythrocytes, Antimicrob Agents Chemother. 2009, 53: 4533).

¹контроль; ²среднее значение; ³количество мышей на группу; LLQ = нижний предел количественного определения (<0,01% паразитемии); ND = не определяется.

В Таблице 4 сведены фармакодинамические данные (% паразитемии) при комбинировании M1 и пиронаридина в той же экспериментальной in vivo системе.

Позиция 1 демонстрирует % паразитемии, когда группа не получает лечения (контроль), что позволяет паразитемии достичь 12% от общего количества эритроцитов на 7-й день после инфицирования. Позиция 2 демонстрирует % паразитемии M1 при максимальной паразитологической концентрации (МРС), и латентная фаза 48 ч может наблюдаться до того, как выведение паразитов становится эффективным, достигая LLQ на 10-й день.

Судя по отношению % паразитемии в группе, получавшей комбинацию, по сравнению с отдельным введением, как показано в позициях PYRO 3 и 4, 5 и 6 и 7 и 8, M1 не влияет на выведение паразитов, вызываемое PYRO на 4-й и 5-й день, когда требуется быстрое уничтожение паразитов.

III. In vitro проницаемость клеток Сасо-2

Клетки Сасо-2 поддерживают в DMEM в атмосфере 8,5% CO₂. Для экспериментов с переносом 0,125×10⁶ клеток/лунку высевают на поликарбонатные фильтрующие элементы и оставляют для роста и дифференциации в течение 14±1 дней перед использованием монослоев клеток для экспериментов. Эксперименты с переносом медикамента осуществляют при применении смеси в четырехмерных условиях. Коэффициенты кажущейся проницаемости определяют для А (апикального) → В (базолатерального) и В → А направлений в присутствии и в отсутствие CsA в качестве ингибитор переноса. До пяти испытуемых препаратов и контрольные соединения растворяют в сбалансированном солевом растворе Хенка при рН 7,4 для получения конечной концентрации 1 мкМ. Анализы выполняют в HBSS, содержащим 25 мМ HEPES (рН 7,4), в атмосфере 5% CO₂ при 37°С. Перед исследованием монослои промывают в предварительно нагретом HBSS. В начале экспериментов предварительно нагретый HBSS, содержащий испытуемые вещества, добавляют с донорной стороны монослоя, a HBSS без испытуемого вещества добавляют с приемной стороны. Планшеты во время эксперимента встряхивают при 150 об/мин при 37°С. Через 2 ч вставку Transwell, содержащую монослой, осторожно вынимают и помещают в новый планшет, берут аликвоты как с донорной стороны, так и с приемной стороны, и разводят одинаковым объемом ацетонитрила, содержащим внутренний стандарт. Смесь центрифугируют и супернатант анализируют путем LC-MS/MS. Коэффициенты кажущейся проницаемости (Рарр) рассчитывают по формуле:

Рарр=[Vrec/(A×С0, донор)] (dCrec/dt)×10⁶,

где dCrev/dt означает изменение концентрации в приемном компартменте со временем, Vrec означает объем образца в приемном компартменте, С0, донор - концентрация в донорном компартменте в момент 0, и А - площадь компартмента с клетками.

¹рН в апикальной / базолатеральной камерах составлял 7.4/7.4. ² Циклоспорин А инкубировали при 10 мкМ.

В клетках монослоя Сасо-2 M1 выводится переносчиками Р-гликопротеина с отношением 18,2 (Таблица 7). Проницаемость может быть восстановлена при помощи ингибитора Р-гликопротеина, такого, как CsA, со снижением отношения до 1,53, что позволяет такому же количеству M1 перемещаться от апикальной до базолатеральной и от базолатеральной до апикальной стороны монослоя Сасо-2.

¹рН в апикальной / базолатеральной камерах составлял 7,4/7,4. ²ОТ АПИКАЛЬНОГО ДО БАЗОЛАТЕРАЛЬНОГО. ³ОТ БАЗОЛАТЕРАЛЬНОГО ДО АПИКАЛЬНОГО

Проницаемость Ml увеличивалась с увеличением концентрации PYRO при Рарр А-В=2,00 без PYRO до 19,3 при 100 мкМ PYRO. Коэффициенты эффлюкса снижались с 15,44 без PYRO до 2,42 при 100 мкМ Пиронаридина.

PYRO подавлял опосредованный Pgp эффлюкс M1 при концентрации свыше 10 мкМ.

Claims (11)

1. Комбинация для лечения и/или профилактики малярии, включающая в качестве первого активного ингредиента (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль и в качестве второго активного ингредиента пиронаридин или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что включает в качестве третьего активного ингредиента артемизинин, или его производное, или фармацевтически приемлемую соль, где производное артемизинина выбирают из группы, состоящей из дигидроартемизина, артеметера и артесуната.

3. Комбинация по п. 2, отличающаяся тем, что третьим активным ингредиентом является артесунат или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Комбинация по п. 3, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемой солью артесуната является соль, выбранная из группы, состоящей из солей натрия и солей калия.

5. Комбинация по любому из пп. 2-4, отличающаяся тем, что комбинация включает (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты, пиронаридин тетрафосфат и артесунат натрия.

6. Комбинация по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что активные ингредиенты вводят одновременно или последовательно.

7. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики малярии, включающая в качестве активных ингредиентов терапевтически активные количества (2-пирролидин-1-ил-этил)-амида 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли и пиронаридин или его фармацевтически приемлемую соль, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, включающая в качестве еще одного активного ингредиента терапевтически активное количество артесуната или его фармацевтически приемлемой соли.

9. Комплект для лечения малярии, включающий, во-первых, (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически активную соль и, во-вторых, пиронаридин или его фармацевтически активную соль.

10. Комплект по п. 9, отличающийся тем, что также включает артесунат натрия.

11. Способ лечения и/или профилактики малярии у пациента, который в этом нуждается, включающий введение пациенту терапевтически активного количества комбинации (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 6-фторо-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-хинолин-4-карбоновой кислоты и пиронаридина или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых компонентов, включая их смеси во всех соотношениях.