KR20200142053A - 신경 내분비 종양의 치료에서 이중 표적화를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

신경 내분비 종양의 치료에서 이중 표적화를 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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셰이커 무사
메흐디 라자비
오즈렘 오. 카라쿠스
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나노파마슈티컬스 엘엘씨
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Abstract

화학적 조성물 및 이의 합성 방법이 개시된다. 본 명세서에 개시되고 기재된 조성물은 노르에피네프린 수송체(NET) 또는 카테콜아민 수송체의 표적에 접합된 갑상선 호르몬 αvβ3 인테그린 수용체 길항제에 관한 것이다. 상기 조성물은 신경 내분비 종양의 치료 및 진단 영상화에서 이중 표적화 효과 및 증가된 표적화 효율을 갖는다.

Description

신경 내분비 종양의 치료에서 이중 표적화를 위한 조성물 및 방법
본 개시내용은 일반적으로 신경 내분비 종양을 표적화하고 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 조성물은 갑상선 호르몬 αvβ3 인테그린 수용체 길항제("티로인테그린 길항제(thyrointegrin antagonist)"라고 칭함) 및 노르에피네프린 수송체(norepinephrine transporter: NET) 또는 카테콜아민 수송체(예를 들어, 벤질구아니딘(benzyl guanidine: "BG") 또는 그 유도체)의 표적인 화합물을 포함할 수 있다.
노르에피네프린/카테콜아민 수송체("노르에피네프린 수송체")는 시냅스 말단 및 부신 크로마핀 세포에서 노르에피네프린 흡수에 필수적이다. 신경 내분비 종양에서 노르에피네프린 수송체는 매우 활동적이며 국소 방사선 요법에서 영상화 및/또는 치료를 위해 표적화될 수 있다. 노르에피네프린 수송체를 표적으로 하는 가장 널리 사용되는 치료 제제 중 하나는 노르에피네프린의 구아니딘 유사체인 메타-아이오도벤질구아니딘(meta-iodobenzylguanidine: MIBG)이다. 123I/131I-MIBG 치료 요법은 신경 내분비 종양, 특히 신경모세포종, 부신경절종 및 갈색세포종에서 임상 평가 및 관리에 적용되었다. 123I-MIBG 영상화는 신경모세포종의 평가에 사용되고 131I-MIBG는 재발성 고위험 신경 모세포종의 치료에 사용되었지만 결과는 최적이 아니었다. 노르에피네프린 수송체 및 그 표적을 표적으로 하는 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 트레이서는 신경모세포종, 부신경절종/갈색세포종 및 카르시노이드 치료 후 영상화 및 평가를 위한 더 나은 옵션을 보여준다.
인테그린은 세포외 기질(extracellular matrix: ECM) 및 다른 세포에 대한 고형의 세포외 환경을 갖는 세포의 부착을 제어하는 세포 표면 접착 수용체의 수퍼패밀리이다. 접착은 세포에 근본적으로 중요하며, 앵커리지, 마이그레이션 신호, 성장 및 분화 신호를 제공한다. 인테그린은 수많은 정상 및 병리학적 상태에 직접적으로 관련되어 있으므로 치료적 개입의 주요 표적이다. 인테그린은 통합 막 횡단 단백질, 이종이량체로 그 결합특이성은 14개의 α-사슬 중 어느 것이 8 개의 β-사슬과 결합되는지에 따라 달라진다. 인테그린은 β1, β2, β3 또는 αv 사슬을 포함하는, 4개의 오버래핑 서브패밀리로 분류다. 세포는 각 서브패밀리로부터 여러 다른 인테그린을 발현할 수 있다. 지난 수십년 동안 인테그린은 세포 부착에 관여하는 주요 수용체이므로 치료적 개입에 적합한 표적이 될 수 있음이 밝혀졌다. 인테그린 αvβ3는 세포 성장과 생존을 조절하는데, 왜냐하면 이 수용체의 결찰은 어떤 상황에서 종양세포에서 세포 사멸을 유도할 수 있기 때문이다. 항-αvβ3 항체, RGD 펩타이드, 펩타이드 모방체 또는 비펩타이드 유도체 및 기타 인테그린 길항제와의 세포 부착의 파괴는 종양 성장을 늦추는 것으로 나타났다.
티로인테그린 길항제는 인테그린 αvβ3와의 상호 작용에 의해 종양 혈관신생에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 티로인테그린 길항제의 효과는 미국 특허 공개 제2017/0348425호에 "Non-Cleavable Polymer Conjugated with Alpa V Beta 3 Integrin Thyroid Antagonist"라는 명칭으로 개시되어 있으며 이 공개 공보의 내용은 참조에 의해 포함된다.
티로인테그린 길항제 화합물 및 노르에피네프린 수송체 표적 화합물 둘 다를 포함하는 조성물은 당업계에 잘 알려져 있다.
일 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 N-벤질구아니딘; 및 티로인테그린 αvβ3 수용체 길항제를 포함하되, 여기서 상기 N-벤질구아니딘 및 티로인테그린 αvβ3 수용체 길항제는 링커에 의해 연결된다.
다른 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 하기 일반식 또는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00001
식 중, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 요오드, 플루오린, 브로민, 메톡시기, 나이트로기, 아민기 및 나이트릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 요오드 및 알칸기로 이루어진 군으로부터 선택되고; n1 ≥ 0이고; n2 ≥ 1이고;
Y는
Figure pct00002
이다.
또 다른 양태에 따르면, 종양 세포의 이중 표적화를 위한 본 발명의 조성물은 노르에피네프린 수송체 표적; 및 티로인테그린 αvβ3 수용체 길항제를 포함하며, 여기서 상기 노르에피네프린 수송체 표적 및 αvβ3 티로인테그린 수용체 길항제는 링커에 의해 연결되고, 추가로, 상기 조성물은 a) 노르에피네프린 수송체 및 b) 인테그린 αvβ3 수용체와의 반응을 통해 종양 세포를 이중 표적화하도록 구성된다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면이 있는 이 특허 또는 특허출원 간행물의 사본은 요청 및 필요한 비용 지불 시 특허청에서 제공될 수 있다.
일부 실시형태는 다음 도면을 참조하여 상세하게 설명될 것이며, 여기서 유사한 명칭은 유사한 요소를 나타낸다.
도 1은 신경 내분비 종양의 이중 표적화에 사용하기 위한 예시적인 조성물의 일반식을 도시한 도면;
도 2a는 모노아민이 있는 링커를 갖는 예시적인 조성물의 또 다른 일반식을 도시한 도면;
도 2b는 다이아민이 있는 링커를 갖는 예시적인 조성물의 또 다른 일반식을 도시한 도면;
도 2c는 트라이아졸이 있는 링커를 갖는 예시적인 조성물의 또 다른 일반식을 도시한 도면;
도 3은 조성물 300, BG-PEG-TAT 또는 BG-P-TAT로 지칭되는 신경 내분비 종양의 이중 표적화에 사용하기 위한 하나의 예시적인 조성물을 도시한 도면;
도 4a는 도 3의 조성물 300에 대한 합성 경로의 개요를 도시한 도면;
도 4b는 도 4a의 합성 경로의 상세한 개략도를 도시한 도면;
도 4c는 조성물 201(BG-PEG-MAT) 및 조성물 202(BG-PEG-DAT)로 지칭되는 2개의 다른 예시적 조성물의 생산을 위한 가능한 합성 경로의 개요를 도시한 도면으로, 여기서 토실레이트기 또는 알데하이드를 이용하여 생산된다;
도 4d는 토실레이트기 또는 알데하이드를 사용하여 생산되는, 도 4c에 나타난조성물의 생산을 위한 대체 합성 경로의 개요를 도시한 도면;
도 4e는 알데하이드를 사용하는 도 4c 및 도 4d의 합성 경로의 상세한 개략도를 도시한 도면;
도 4f는 토실레이트기를 사용하는 도 4c 및 도 4d의 합성 경로의 상세한 개략도를 도시한 도면;
도 5는 15일 동안 매일 1 내지 10 ㎎/㎏ 범위의 상이한 용량으로 피하 투여되는 경우 대조군 또는 조성물 300으로 수일 처리하는 동안 마우스의 체중에 유의한 변화가 없음을 보여주는 그래프를 도시한 도면;
도 6은 대조군의 경우 종양 부피의 증가와 비교하여, 조성물 300을 피하로 1 내지 10 ㎎/㎏으로 수일 동안 투여한 경우 마우스에서 시간(15일)에 따른 종양 부피의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프를 도시한 도면;
도 7a는 중추 행동 변화를 수반하는 것을 시사하는 비정상적인 동물 머리 움직임과 더불어 가시적인 큰 피하 종양을 가진 대조군의 마우스 이미지를 도시한 도면;
도 7b는 조성물 300이 처리된 마우스의 이미지를 나타내며, 비정상적인 동물 머리 움직임의 소실이 관찰됨과 함께 용량-의존적으로 가시적인 피하 종양의 유의한 감소 또는 부재(종양 제거까지의 현저한 수축)를 도시한 도면;
도 8은 종양이 완전히 소실될 때까지 유의한 종양 수축을 나타내는, 조성물 300의 투여량에 따른 종양 중량의 그래프;
도 9a는 조성물 300의 투여량에 따른 상대적인 종양 크기 및 탈혈관화를 보여주는 종양의 사진;
도 9b는 10 ㎎/㎏ 투여 수준에서 뚜렷한 종양 수축에서 소멸을 보여주는 조성물 300의 투여량의 함수로서 절대 종양 크기를 보여주는 종양 사진;
도 10은 10 ㎎/㎏ 투여 수준에서의 암세포 생존 능력의 소실에 이르기까지 암세포 생존능의 손실을 보여주는, 조성물 300의 투여량의 함수로서 신경모세포종 암세포 생존 능력의 그래프;
도 11은 3 및 10 ㎎/㎏ 용량에서의 80 내지 100% 암세포 괴사의 증가를 보여주는 조성물 300의 투여량의 함수로서 신경모세포종 암세포 괴사의 그래프;
도 12a는 MIBG, BG 및 중합체 접합된 BG를 포함하는 상이한 벤질구아니딘 유도체가 3 ㎎/㎏으로 15일 동안 매일 피하 투여되는 치료의 함수로서 종양 중량 수축의 그래프이며, 대조군(PBS 비히클) 대비 40 내지 50% 범위의 유사한 수축을 나타냄;
도 12b는 15일 동안 매일 피하로 모두 3 ㎎/㎏으로 투여된, BG-P-TAT(조성물 300) 대비 벤질구아니딘, TAT 유도체, 또는 BG 및 TAT 유도체를 공동 투여한 치료의 함수로서 종양 중량 수축의 그래프(데이터는 BG, TAT 또는 TAT와 공동투여한 BG를 사용한 40 내지 50% 종양 수축 대 BG-P-TAT(조성물 300)를 사용한 80% 수축과 함께 BG-P-TAT을 사용한 경우의 암세포 생존력의 최대 손실을 보여줌);
도 13a는 Cy5 표지된 중합체 접합된 TAT(그룹 1), 중합체 접합된 BG(그룹 2) 및 중합체 접합된 BG-TAT(조성물 300)(그룹 3)의 투여 후 1시간 및 2시간에서의 여러 마우스의 형광 이미지의 사진; 및
도 13b는 투여 후 4, 6 및 24시간에서의 도 13a의 마우스의 형광 이미지의 사진이다(데이터는 신경모세포종 종양에서 뚜렷하면서도 최고의 강도 축적(묘사 및 영상화) 및 Cy5-표지된 중합체 접합된 BG-P-TAT(조성물 300)을 이용한 그 확산을 명확하게 보여줌).
개시된 조성물 및 방법의 이후에 설명되는 실시형태의 상세한 설명은 도면을 참조하여 제한이 아닌 예시로서 본 명세서에 제시된다. 특정 실시형태가 상세하게 보여지고 설명되었지만, 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 범위는 구성 요소의 수, 재질, 형상, 색상, 상대적인 배열 등에 결코 제한되지 않으며, 본 개시내용의 실시형태의 일례로서 간단하게 개시된다. 본 실시형태 및 그 이점에 대한 보다 완전한 이해는 유사한 참조번호가 유사한 특징을 나타내는 첨부 도면과 관련하여 취해진 다음 설명을 참조함으로써 얻어질 수 있다.
상세한 설명에 대한 서문으로서, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
개요
본 개시내용의 실시형태는 새로운 화학 조성물 및 이의 합성 방법을 설명한다. 본 명세서에 개시되고 기재된 조성물은 항-혈관신생제, 특히 인테그린 αvβ3 수용체 패밀리의 하나 이상의 세포 표면 수용체와 상호 작용할 수 있는 티로인테그린 길항제와 관련될 수 있다. 본 명세서에 개시되고 기재된 조성물은 또한 노르에피네프린 수송체(카테콜아민 수송체로도 알려짐)의 표적과 관련될 수 있다. 노르에피네프린 수송체의 표적은 신경 내분비 종양세포 표적 제제로 작용할 수 있다.
본 명세서에 개시되고 기재된 조성물은 티로인테그린 길항제 및 노르에피네프린 수송체 표적 모두를 함유하는 조성물과 관련될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 중합체 또는 다른 링커를 사용하여 티로인테그린 길항제와 노르에피네프린 수송체 표적을 연결할 수 있다.
노르에피네프린 수송체는 정상적인 생리학에서 카테콜아민 흡수의 조절자이며 신경 모세포종과 같은 신경 내분비 종양에서 고도로 발현되고 과활성이다. 노르에피네프린 유사체인 메타-아이오도벤질구아니딘(MIBG)이 노르에피네프린 수송체에 대해 확립된 기질이지만, (123)I/(131)I-MIBG와 같은 유사체 또는 요오드화물(방사성) 대신 플루오린(F18)을 갖는 유사체도 신경 모세포종 및 기타 신경 내분비 종양의 진단 영상화에 사용될 수 있다.
조사 결과 다양한 신경모세포종 세포주가 αvβ3 인테그린 수용체를 고도로(90-95%) 발현한다는 것이 입증되었다. 그러나 고친화성 αvβ3 인테그린 수용체 길항제는 종양 성장률 및 암 생존능 억제 측면에서 제한적인(40 내지 50%) 효능을 나타냈다. 유사하게, 벤질구아니딘과 그 유도체는 신경모세포종 및 기타 신경 내분비 종양으로의 최대 흡수(90 내지 100%)에도 불구하고, 신경모세포종의 제한된 항암 효능을 보여주었다. 더욱이, 벤질구아니딘 또는 그 유도체와 같은 노르피네프린 수송체 표적과 트라이아졸 테트라아이오도티로세트산 유도체와 같은 티로인테그린 길항제의 치료 조합은 신경모세포종 성장 및 생존능의 50% 억제를 초과하지 않았다.
대조적으로 그리고 예기치 않게, 벤질구아니딘 유도체와 같은 노르에피네프린 수송체 표적 및 트라이아졸 테트라아이오도티로아세트산 유도체와 같은 티로인테그린 길항제를 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 상이한 중합체 링커를 통해 단일 신규 화학 물질로의 접합은 상이한 용량에서의 종양 성장 및 생존능의 최대(80-100%) 억제와 함께 신경모세포종 및 다른 신경 내분비 종양으로의 최대 흡수를 초래했다. 링커를 통해 노르에피네프린/카테콜아민 수송체 표적 화합물과 접합된 티로인테그린 길항제는 신경 내분비 종양 표적화를 위한 이중 표적화 효과를 갖는 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 본 발명의 일 실시형태에 따라 벤질 구아니딘(또는 벤질구아니딘 유도체)에 연결된 알파-V-베타-3(αvβ3) 인테그린-갑상선 호르몬 수용체 길항제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물은 단일 화학 물질을 형성하기 위해 노르에피네프린 수송체의 표적에 공유적으로 연결된 화합물, 예를 들어, 티로인테그린 길항제 또는 그의 유도체로 구성될 수 있다. 티로인테그린 길항제와 노르에피네프린 표적은 링커를 통해 연결될 수 있다.
특정 티로인테그린 화합물 및 노르에피네프린 화합물, 예를 들어, 테트락(tetrac), 트리악(triac) 및 벤질구아니딘이 언급될 수 있다. 이러한 문구는 그들 유도체가 구체적으로 나열되지 않은 경우에도 본 개시내용의 전체 교시에 따른 그러한 화합물의 유도체를 포함한다.
도면을 참조하면, 도 1은 링커(130)를 통해 노르에피네프린 수송체 표적 (120)에 결합된 티로인테그린 길항제(110)를 포함하는 일반식(100)의 실시형태를 도시한다. 이 조성물은 링커(130)를 통한 벤질구아니딘 유도체에 접합된 티로인테그린 길항제 유도체 또는 링커(130)로 변형된 벤질구아니딘 유도체에 접합된 티로인테그린 길항제 유도체로 지칭될 수 있다. 도 1은 일반식 100의 카복실산 형태를 도시한다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 일반식 100의 염(예를 들어, 나트륨염)도 사용될 수 있다.
링커(130)는 스페이서(132) 및 중합체(131)를 포함한다. 링커(130)는 링커가 생리학적 조건 하에서 절단되지 않은 상태로 유지되도록 생분해에 저항한다. 일 실시형태에서, 스페이서(132)는 CH2 단위 및 n1 반복에 의해 정의될 수 있는 메틸렌(CH2) 단위의 인접한 반복 연결을 포함하며, 여기서 n1은 0 이상인 정수이다. 다른 실시형태에서, n1은 1 이상, 2 이상 또는 3 이상일 수 있다. 링커(130)는 모이어티 "Y"를 더 포함한다. 모이어티 "Y"의 실시형태는 일부 경우에 아민일 수 있다. 예를 들어, 일반식의 Y 모이어티는 도 2a 및 도 2b의 일반식 200a 및 200b의 예에서 나타낸 바와 같이 1 개의 아민기를 갖는 2가 알칸 또는 2개의 아민기를 갖는 2가 알칸일 수 있다. 다른 실시형태에서, 모이어티 Y는 도 2c에 나타낸 일반식 200c의 예에 의해 나타낸 바와 같은 트라이아졸일 수 있다. 중합체(131)는 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 같은 폴리에테르를 포함할 수 있다. 키토산, 알긴산, 히알루론산 및 기타 중합체를 포함하는 다른 중합체가 사용될 수 있다. 중합체(131)로서 PEG를 사용하는 실시형태에서, 상기 중합체는 몰당 200 내지 4,000g의 분자량을 가질 수 있다.
용어 갑상선 길항제는 당업자에게 공지된 하나 이상의 갑상선 호르몬 수용체, 예를 들어, 갑상선 호르몬 세포 표면 수용체 αvβ3과 같은 갑상선 호르몬 수용체의 인테그린 패밀리를 억제하거나 길항하는 능력을 갖는 화합물을 기술한다. 티로인테그린 길항제(110)는 항-혈관형성 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬 수용체 길항제일 수 있다. 예를 들어, 티로인테그린 길항제(110)는 알파-V-베타-3(αvβ3) 인테그린-갑상선 호르몬 수용체 길항제일 수 있다.
티로인테그린 길항제(110)의 특정 실시형태는 테트라아이오도티로아세트산 (tetrac), 트라이아이오도티로아세트산(triac), 이의 유도체 및 이의 변형을 포함할 수있다. 테트락 및 트리악을 포함하는 티로인테그린 길항제의 하나 이상의 변형의 예는 일부 실시형태에서 다이아미노테트락(Diaminotetrac: DAT) 또는 다이아미노트리악(Diaminotriac: DaATri)(이하 "DAT"로 호환 가능하게 지칭될 수 있음), 모노아미노테트락(Monoaminotetrac: MAT) 또는 모노아미노트리악(Monoaminotriac: MATri)(이하 "MAT"로 호환 가능하게 지칭됨), 트라이아졸 테트락(Triazoletetrac: TAT) 또는 트라이아졸 트리악(Triazoletriac: TATri)(이하 "TAT"로 호환 가능하게 지칭됨), 이의 유도체 또는 당업자에게 공지된 다른 갑상선 길항제를 포함할 수 있다. 티로인테그린 길항제는 "Non-Cleavable Polymer Conjugated with Alpa V Beta 3 Integrin Thyroid Antagonists"라는 명칭의 미국 특허 공개 제2017/0348425호에 그 타입이 기술되어 있으며, 그 공개 공보의 내용은 참조에 의해 포함된다.
도 1의 일반 구조(100)에 기초한 예시적인 티로인테그린 길항제는 하기 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00003
Figure pct00004
티로인테그린 길항제(110)의 일부 실시형태에서, R5, R6, R7 및 R8로 나타낸 변수는 각각 독립적으로 수소, 요오드 및 알칸과 같은 분자로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알칸은 4개 이하의 탄소를 갖는다. 예를 들어, 표 1에 나타낸 바와 같이, 티로인테그린 길항제(110)의 일부 실시형태에서, R5, R6, R7 및 R8로 나타낸 변수는 각각 독립적으로 수소, 요오드, 또는 아이소프로필 또는 아이소부틸과 같은 알칸기의 분자로 치환될 수 있다. 표 1의 실시형태에서, 알칸은 4개 이하의 탄소를 갖는다.
노르에피네프린 수송체 표적(120)은 신경 내분비 종양세포 표적화 제제일 수 있다. 예를 들어, 노르에피네프린 수송체 표적(120)은 벤질구아니딘 또는 벤질구아니딘 유도체일 수 있다. 추가적인 예로서, 노르에피네프린 수송체 표적(120)은 N-벤질구아니딘 또는 이의 유도체일 수 있다.
도 1의 일반식 100에 기초한 예시적인 노르에피네프린 수송체 표적(120)은 하기 표 2에 제시되어 있다.
Figure pct00005
Figure pct00006
노르에피네프린 수송체 표적(120)의 일부 실시형태에서, R1, R2, R3 및 R4로 나타낸 변수는 각각 독립적으로 수소, 요오드, 플루오린, 브로민, 메톡시기, 나이트로기, 아민기 및 나이트릴기와 같은 분자로 치환될 수 있다. 예를 들어, 노르에피네프린 수송체 표적(120)의 일부 실시형태에서, R1, R2, R3 및 R4로 나타낸 변수는 상기 표 2에 기술된 바와 같이 수소, 요오드, 플루오린, 브로민, 메톡시기, 나이트로기, 아민기 및 나이트릴기의 분자로 각각 독립적으로 치환될 수 있다. 추가 실시형태 및 치환이 또한 사용될 수 있다. 일 실시형태에서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 방사성 표지이다. 적합한 방사성 표지의 예는 I(123), I(131) 및 F(18)를 포함한다. 상기 화합물은 인간 또는 동물에게 투여될 수 있다.
임의의 예시적인 티로인테그린 길항제(110)(본 명세서에 교시된 임의의 다른 티로 인테그린 길항제 실시형태와 함께)는 링커(130)를 통해 임의의 예시적인 노르에피네프린 수송체 표적(120)(본 명세서에 교시된 다른 임의의 노르에피네프린 수송체 표적 실시형태와 함께)에 연결되어 조성물을 형성할 수 있다.
표 1 및 표 2에서 명백한 바와 같이, 상기 조성물에서 티로인테그린 길항제(110)로 사용될 수 있는 화합물이 많이 있고 노르에피네프린 수송체 표적(120)으로 사용될 수 있는 화합물이 많이 있다. 또한, 다양한 티로인테그린 길항제(110)는 다양한 노르에피네프린 수송체 표적(120)과 조합될 수 있으며, 이는 본 명세서에 기술된 조성물의 다수의 잠재적인 화학 구조를 만들어낸다.
본 명세서에 기재된 각각의 조성물의 실시형태는 혈관신생 또는 이의 억제에 의해 조절되는 복수의 상이한 질환을 치료하기 위한 여러 유형의 유용성을 가질 수 있다. 본 개시내용에 기재된 각각의 조성물은 기재된 조성물에 존재하는 티로인테그린 길항제 110의 존재를 고려하여, 인체 및 다양한 동물 신체 전반에 걸쳐 발견되는 수많은 유형의 세포에 위치한 인테그린 수용체 αvβ3를 표적화하는 것에 대한 친화성을 가질 수 있다.
더욱이, 본 출원에 기재된 각각의 조성물의 실시형태는 노르에피네프린 수송체의 활성을 특징으로 하는 복수의 상이한 질환을 치료하기 위한 유용성을 가질 수 있다. 본 개시내용에 기재된 각각의 조성물은 기재된 조성물에 존재하는 노르에피네프린 수송체 표적 120의 존재를 고려하여, 각각 노르에피네프린 수송체를 이용하는 인체 및 다양한 동물 신체 전반에서 발견되는 수많은 유형의 세포를 표적화하는 친화성을 가질 수 있다. 본 개시내용에 기재된 각각의 조성물은 신경 내분비 종양세포와 같은 노르에피네프린 수송체의 증가된 또는 평균 이상의 활성을 나타내는 세포 표적화에 대한 증가된 친화성을 가질 수 있다. 보다 구체적인 예로서, 조성물은 신경모세포종(neuroblastoma), 갈색세포종(pheochromocytoma), 췌장 신경 내분비 종양(pancreatic neuroendocrine tumor) 및 카르시노이드(carcinoid) 종양세포를 표적화하기 위해 증가된 친화성을 가질 수 있다.
추가적으로, 본 조성물의 티로인테그린 길항제(110) 및 노르에피네프린 수송체 표적(120) 모두의 사용으로 인하여 상기 조성물은 특정 질병 및/또는 병태에 대해 증가된 유용성과 효능을 가질 수 있다. 예를 들어, 신경 내분비 종양은 티로인테그린 길항제로 치료하기 쉬우면서도 노르에피네프린 수송체의 증가된 활성을 보여준다. 본 명세서에 기재된 조성물은 신경 내분비 종양 세포의 치료에서 이중 표적화 효과를 목적으로 두 화합물을 모두 사용한다. 또한, 상기 증가된 효과는 티로인테그린 길항제 및 노르에피네프린 수송체 표적을 사용한 동시 개별 치료에 의해 예상되거나 달성되는 증가를 능가한다. 유익한 유용성에 대한 자세한 내용은 실험 연구와 관련하여 아래에서 논의된다.
도 1의 일반식 100의 화학 구조에 의해 나타낸 바와 같이, 화학 구조의 실시형태는 일반식 100의 티로인테그린 길항제(110)의 추가 특징을 정의하는 하나 이상의 변수를 포함할 수 있다. 예를 들어, 티로인테그린 길항제 110의 일부 실시형태에서 R5, R6, R7 및 R8로 표시된 변수는 표 1에서 설명한 바와 같이 각각 독립적으로 수소, 요오드 및 알칸일 수 있다.
따라서, 일반식 100의 티로인테그린 길항제 110으로 사용될 수 있는 광범위한 티로인테그린 길항제 화합물이 있다. 예를 들어, 도 2a에 도시된 바와 같이, 티로인테그린 길항제 110a는 R5 내지 R8에 대한 요오드의 치환을 포함함으로써, Y 모이어티로서 3-탄소 링커 및 모노 아민을 갖는 테트라 아이오도티로아세트산(tetrac) 유도체를 형성하게 한다. 일반식 200a는 PEG를 통해 벤질구아니딘 또는 벤질구아니딘 유도체에 접합된 모노아민-테트락(MAT)으로 지칭될 수 있다. 마찬가지로, 도 2b에서, 테트락(tetrac) 분자는 탄소 링커에 연결된 다이아미노 Y 모이어티를 더 포함한다. 이 일반식 200b는 PEG를 통해 벤질구아니딘 또는 벤질구아니딘 유도체에 접합된 다이아미노테트락(DAT)로 지칭될 수 있다. 도 2c의 또 다른 실시형태에서, 일반식 200c는 탄소 링커의 단일 탄소에 연결된 트라이아졸 모이어티를 포함할 수 있다. 이 일반식 200c는 PEG를 통해 벤질 구아니딘 또는 벤질 구아니딘 유도체에 접합된 트라이아졸 테트락(TAT)으로 지칭될 수 있다.
다른 티로인테그린 길항제 화합물이 또한 본 명세서에 기재된 조성물을 형성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 티로인테그린 길항제 110a, 110b 및 110c의 일반적인 구조는 R5 내지 R7만이 요오드를 포함하는 경우로 사용되어 유사한 트리액 유도체를 만들어 낼 수 있다. 또한, 위의 표 1에 나타난 바와 같이, 티로인테그린 길항제가 R5 내지 R8의 일부 및/또는 전부에 대한 다른 요소 또는 작용기의 치환을 포함하는 유사한 구조가 사용될 수 있다.
노르에피네프린 수송체 표적(120)은 벤질구아니딘 또는 벤질구아니딘 유도체를 포함할 수 있다. 노르에피네프린 수송체 표적(120)의 화학 구조의 실시형태는 도 1에 도시된 일반식 100의 노르에피네프린 수송체 표적(120)의 추가적 특징을 정의하는 하나 이상의 변수를 포함할 수 있다. 예를 들어, 노르에피네프린 수송체 표적(120)의 일부 실시형태에서, R1, R2, R3 및 R4로 표시된 변수는 표 2에 기술된 바와 같이 각각 독립적으로 수소, 요오드, 플루오린, 브로민, 메톡시기, 나이트로기, 아민기 및 나이트릴기의 분자를 목적으로 치환될 수 있다.
도 3은 일반식 100의 예시적인 조성물 300을 도시한다. 조성물 300은 벤질 구아니딘 개질된 PEG에 접합된 트라이아졸 테트락을 포함한다. 조성물 300은 또한 BG-PEG-TAT 또는 BG-P-TAT로 지칭될 수 있다.
본 명세서에 기술된 조성물의 합성은 주로 도 3에 나타낸 예시적인 조성물, 즉 조성물 300을 참조하여 아래에 설명된다. 그러한 조성물에 대한 개시를 제한하지 않고 유사한 조성물, 즉 조성물 201 및 조성물 202(도 4c 내지 도 4f 참조)의 합성도 예로서 제공된다.
실시예 1a: 예시적 조성물 300의 합성
이 실시예는 도 3에 도시된 조성물 300을 제조하기 위한 샘플 방법을 제공한다. 조성물 300은 BG-PEG-TAT 또는 BG-P-TAT로 지칭된다. 조성물 300은 2-(4-(4-((1-(20-(4-(구아니디노메틸)페녹시)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코실)-1H-1,2,3- 트라이아졸-4-일)메톡시)-3,5-다이아이오도페녹시)-3,5-다이아이오도페닐)아세트산, 또는 [4-(4-{1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-구아니디노메틸-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메톡시}-3,5-다이아이오도-페녹시)-3,5-다이아이오도-페닐]-아세트산의 화학명을 가진다. 조성물 300의 분자량은 1284.44g/㏖이다.
모든 상업적으로 입수 가능한 화학 물질은 추가 정제없이 사용되었다. 모든 용매를 건조하고 활성화된 분자체(용매 유형에 따라 0.3 또는 0.4㎚)를 사용하여 무수 용매를 얻었다. 모든 반응(반응물, 용매 또는 보조 용매로 물을 구체적으로 포함하지 않는 경우)은 오븐 건조된 유리 제품에서 Ar 또는 N2 분위기에서 수행되었다. 모든 새로운 화합물은 만족스러운 1H NMR 및 질량 분석 결과를 제공했다. 융점은 Electrothermal MEL-TEMP® 융점 장치에서 측정한 다음 Thomas HOOVER Uni-mel 모세관 융점 장치에서 측정했다. 적외선 스펙트럼은 Thermo Electron Nicolet Avatar 330 FT-IR 장치에서 기록되었다. UV 스펙트럼은 SHIMADZU UV-1650PC UV-vis 분광 광도계에서 얻었다. 용액 상태 NMR 실험은 모두 Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies, Rensselaer Polytechnic Institute(RPI, 뉴욕주 트로이 소재)에서 z축 구배가 있는 극저온 냉각 프로브(TCI)가 장착된 Bruker Advance II 800MHz 분광계(Bruker BioSpin, 매사추세츠주 빌레리카 소재)로 수행되었다. 사용된 모든 튜브는 외경 5㎜였다. NMR 데이터는 내부 참조로서 클로로포름(CDCl3; 7.27ppm 1H, 77.20ppm 13C) 또는 DMSO-d6(δ = 2.50ppm, 38.92ppm 13C)를 참조했다. 화학적 이동 δ는 ppm으로 표시된다. 다중도는 s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항) 및 br(브로드)로 표시된다. 결합 상수 J는 Hz로 기록된다. 박막 크로마토그래피는 형광 지시약이 있는 실리카겔 플레이트에서 수행되었다. 가시화는 UV 광(254 및/또는 365㎚) 및/또는 세릭암모늄 몰리브데이트 또는 황산 용액에서 염색함으로써 달성되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피는 230 내지 400 메쉬 실리카겔을 이용하여 문헌[J. Org. Chem. 43, 14, 1978, 2923-2925]에 지시된 과정을 따라 수행되었다. 고해상도 질량스펙트럼 분석은 Applied Biosystems API4000 LC/MS/MS 또는 Applied Biosystems QSTAR XL 질량분석기에서 수행되었다.
이 실시예는 프로파길화 테트락(PGT)을 사용한다. 테트락으로부터 PGT 또는 이의 유도체를 제조하는 방법은 미국 공개 특허 제2017/0348425호에 "Non-Cleavable Polymer Conjugated with Alpa V Beta 3 Integrin Thyroid Antagonists"라는 명칭으로 기술되어 있으며, 그 내용은 참조로 포함된다.
도 4a는 조성물 300에 대한 합성 경로의 개요를 도시한다.
도 4b는 도 4a로부터의 합성 경로의 상세한 개략도를 도시한다. 도 4a는 클릭 화학(click chemistry)을 통해 벤질구아닌 변형된 PEG에 대한 테트락 유사체의 접합의 예로서 조성물 300의 합성 방식을 보여준다. 다른 합성 경로도 사용할 수 있다.
도 4b에 도시된 조성물 300의 합성 방식의 개별 단계는 아래에서 보다 상세히 설명될 것이며, 여기서 중간 생성물은 클릭 화학 방식에 표시된 번호로 지칭된다.
이종 이작능성(heterobifunctional) PEG의 합성. 이종 이작용성 링커가 상업적으로 입수 가능하지만, 이 실시예를 위해 다음 합성 경로가 사용된다:
Figure pct00007
생성물 2 tert-부틸[(4-하이드록시페닐)메틸]카바메이트 2의 합성
Figure pct00008
tert-부틸[(4-하이드록시페닐)메틸]카바메이트는 이전에 공개된 보호방법에 따라 합성되었다. 문헌[1) ACS Medicinal Chemistry Letters, 8 (10), 1025-1030; 2017. 2) European Journal of Medicinal Chemistry, 126, 384-407; 2017. 3) Tetrahedron Letters, 47 (46), 8039-8042; 3006]의 내용은 여기에 참조로 포함된다. 생성물 1,4-하이드록시벤질아민(0.62g, 5m㏖)을 실온에서 다이-tert-부틸다이카보네이트(1.2g, 5.1m㏖) 용액에 교반하면서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 교반한 후, 유성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피[SiO2:EtOAc/헥산(1:4)]로 정제하여 0.82g의 N-Boc-4-하이드록시벤질아민을 무색 오일로서 71% 수율로 얻었다.
생성물 3의 합성 tert-부톡시카르보닐-4-하이드록시벤질아민을 브로모-아지도 개질된 PEG(400) 3으로 에테르화
Figure pct00009
CsCO3(867㎎, 2.67 m㏖, 3eq)를 실온에서 CAN(25mL) 중의 tert-부톡시카르보닐-4-하이드록시벤질아민(300㎎, 0.896 m㏖, 1eq) 용액에 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 브로모-아지도 변성 PEG(400)(445㎎, 1.05 m㏖, 1.2 eq)를 혼합물에 첨가한 다음 24시간 동안 환류될 때까지 온도를 상승시켰다. 과잉의 CsCO3를 제거하기 위해 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 유성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피[SiO2:EtOAc/헥산(5:5)]로 정제하여 생성물 3을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 433㎎, 87%.
생성물 4의 합성. BOC 탈-보호
Figure pct00010
생성물 3(100㎎, 0.179 m㏖, 3eq)을 무수 1,4-다이옥산 3㎖에 용해시키고 여기에 HCl(다이옥산 중 4N) 3㎖를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 24시간 후 용매를 감압하에서 제거하고 유성 잔류물을 정제하여 정량적 수율로 생성물 4를 황색 오일 형태로 수득하였다(수율: 73g, 90%).
생성물 5의 합성. 생성물 4의 구아니딘화
Figure pct00011
생성물 4(85㎎, 0.17 m㏖, 1eq), N,N'-다이-Boc-1H-피라졸-1-카복스아미딘(54㎎, 17㎎, 1eq)을 3 내지 4㎖ 무수 다이에틸카보다이이미드 "DCM"에 용해시키고, 이어서 트라이에틸아민 "TEA"(48㎕, 0.35 m㏖, 2 eq)를 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 EtOAc(30㎖)에 용해시켰다. 유기상을 5% HCl(25㎖) 및 브라인(25㎖)으로 세척한 다음 건조시켰다(Mg2SO4). 용매를 감압하에 제거하여 생성물 5를 수득하고 이를 칼럼 크로마토그래피[SiO2:EtOAc/헥산(2:8)]로 정제하였다. 수율: 92㎎, 80%.
생성물 6의 합성
Figure pct00012
생성물 5(100㎎, 1 eq) 및 1 eq의 PGT를 20㎖ THF에 용해시키고 5 분 동안 교반한 다음, 2㎖ 물 중의 0.5 eq의 아스코르브산 나트륨 및 0.5 eq의 황산구리를 혼합물에 첨가하고 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후 용매를 감압 하에서 제거하고 생성물 6을 65% 수율로 정제하였다.
조성물 300의 합성(2-(4-(4-((1-(20-(4-(구아니디노메틸)페녹시)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코실)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메톡시)-3,5-다이아이오도페녹시)-3,5-다이아이오도페닐)아세트산)
Figure pct00013
생성물 6(50㎎)을 무수 1,4-다이옥산 3㎖에 용해시키고 여기에 3㎖ HCl(다이옥산 중 4N)을 첨가하고 40℃에서 교반하였다. 24시간 후 용매를 감압하에 제거하고 유성 잔류물을 정제하여 조성물 300을 황색 분말로 수득하였다.
조성물 300에 도달하거나 도 1에 도시된 일반식 100을 갖는 다른 조성물에 도달하기 위해 다른 합성방법이 사용될 수 있다.
실시예 1b: 추가적인 예시적 조성물의 합성
도 4c 및 도 4d는 토실레이트기 또는 알데하이드를 사용하여 다른 예시적인 조성물, 예를 들어, 일반식 200a를 따르는 조성물 201 및 일반식 200b를 따르는 조성물 202에 대한 합성 경로의 개요를 도시한다.
조성물 201은 PEG를 통해 모노아미노테트락에 접합된 BG-P-MAT, BG-PEG-MAT, 또는 벤질구아니딘으로 지칭될 수 있다. 조성물 202는 PEG를 통해 다이아미노테트락에 접합된 BG-P-DAT, BG-PEG-DAT 또는 벤질구아니딘으로 지칭될 수 있다. 벤질 구아니딘 유도체 또는 다른 노르에피네프린 수송 표적은 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 트리악 및 트리악 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 테트락 유도체 또는 다른 티로인테그린 길항제가 또한 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수있다.
도 4e 및 도 4f는 도 4c 및 도 4d로부터의 합성 경로의 상세한 개략도를 도시한다. 도 4e 및 도 4f는 클릭 화학을 통해 벤질구아닌 변형된 PEG에 대한 테트락 유사체의 접합의 추가 예로서 조성물 201 및 202의 합성 방식을 보여준다. 또한 다른 합성 경로가 사용될 수 있다.
사용 방법
본 명세서에 개시된 조성물(조성물 300, 조성물 201 및 조성물 202와 같은 예시 적 조성물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)은 암세포 및 종양의 치료, 특히 신경 모세포종, 갈색세포종, 췌장 신경 내분비 종양 및 카르시노이드 종양과 같은 신경 내분비 종양의 치료에서 새로운 이중 표적화를 보여준다. 추가로, 상기 조성물은 티로인테그린 길항제 또는 노르에피네프린 수송체 표적이 별도로 사용되거나 투여될 때 즉, 단일 조성물로 접합되지 않은 때에 비하여 신경 내분비 종양 세포에 대해 증가된 효능을 나타낸다.
상기 조성물은 또한 암세포/종양의 영상화에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은 신경모세포종, 갈색세포종, 췌장 신경 내분비 종양 및 카르시노이드 종양을 영상화하는데 사용될 수 있다. 영상화는 진단 및/또는 치료 모니터링에 바람직할 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 동시 치료 및 영상화를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 표적화된 암세포/종양에서 증가된 보유를 보여줄 수 있으며, 이는 향상된 치료 및 보다 효과적인 영상화를 가능하게 한다.
실시예 2: 암컷 누드 마우스에서 피하 이식된 종양에 대한 효과
누드 암컷 마우스에 이식된 신경모세포종 SKNF2 세포를 사용하여 조성물 300(BG-P-TAT)의 효능을 테스트하였다.
열다섯(15) 마리의 암컷 누드 마우스에 106개의 세포/이식을 2회 이식하였다. SKNF2 세포주는 피하 이종이식편(xenograft)과 함께 사용되었다.
이식 후 팔(8)일에, 마우스를 15일 동안 하기 치료를 받는 4개의 그룹으로 나누었다.
Figure pct00014
십오(15)일 치료 후, 조직 병리를 평가하기 위해 종양을 수집하고 다음 결과를 수집하였다.
도 5는 SKNF2 세포주가 이식된 마우스의 체중에 대한 대조군 및 조성물 300 (BG-PEG-TAT) 처리의 효과를 보여준다. 표시된 바와 같이 체중은 모든 그룹에서 일관되었다. 데이터는 조성물 300(BG-PEG-TAT)을 15일 동안 다른 용량 1, 3 및 10 ㎎/㎏으로 매일 처리하는 것이 대조군 동물 대비 동물 체중에 영향을 미치지 않음을 보여준다.
도 6은 SKNF2 세포주가 이식된 마우스의 종양 부피에 대한 조성물 300(BG-PEG-TAT) 처리의 효과를 대조군과 대조하여 보여준다. 나타난 바와 같이, 대조군은 치료 15일 동안 종양 부피가 약 825㎣에서 1050㎣로 증가한 것으로 나타났다. 조성물 300(BG-PEG-TAT)으로 치료를 받은 모든 그룹은 감소된 종양 크기를 나타냈다. 또한, 조성물 300(BG-PEG-TAT)으로 치료를 받은 그룹은 종양 크기의 용량 의존적 감소를 보였으며, 10 ㎎/㎏ 그룹은 종양 크기가 약 825㎣에서 100㎣로 감소한 것으로 나타났다.
도 7a 내지 도 7b는 피하 종양(70)을 시각적으로 비교할 수 있는 각 처리 그룹의 마우스 사진을 포함한다. 도 7a에 나타낸 바와 같이, 대조군은 크고 명확하게 보이는 종양(70)을 보여주었다. 대조군 동물은 또한 비정상적인 서클링(머리 회전)(79)을 보였는데, 이는 모든 처리군(실험군)에는 없었다. 비정상적인 서클링은 종양이 중추 신경계에 미치는 영향으로 여겨진다.
도 7b에 도시된 바와 같이, 처리군은 10 ㎎/㎏ 용량에서 종양(70)의 크기에 있어서 명확한 용량 의존적 감소 내지 완전한 부재를 보여준다. 표시된 바와 같이, 10 ㎎/㎏ 치료군에서는 종양 위치 70'에서 가시적인 종양이 없다.
도 8은 SKNF2 세포주가 이식된 마우스의 종양 중량에 대한 대조군 및 조성물 300(BG-PEG-TAT) 처리의 효과를 보여준다. 나타낸 바와 같이, 처리군은 대조군과 비교하여 종양 중량의 용량의존적 감소를 보여준다. 데이터는 각각 1, 3, 10 ㎎/㎏ 용량에서 60%, 80% 및 100% 종양 수축을 보여주었다.
도 9a 및 도 9b는 SKNF2 세포주가 이식된 마우스의 혈관화(vasculature) 및 종양 크기에 대한 대조군 및 조성물 300(BG-PEG-TAT) 처리의 효과를 보여준다. 보이는 바와 같이, 대조군은 혈관화가 증가함에 따라 종양(70)의 크기가 현저하게 증가함을 보여주었다. 대조군 종양(70)의 혈관화된 영역(90)이 명확하게 보인다. 대조적으로, 처리군은 10 ㎎/㎏ 용량에서 종양 수축을 포함하여 종양(70)의 크기에서 용량의존적 감소를 보여준다. 종양 혈관화도 나타난 바와 같이 분명히 감소하였다. 사실, 도 9b에 나타난 바와 같이, 10 ㎎/㎏ 그룹과 관련하여 이식된 종양 70'(도 7b 참조) 위치에 조직병리학적 검사를 위해 제거될 괴사성 피부(75)만 있었고, 상기 처리는 이 용량에서 종양 수축을 보여주었다.
도 10은 SKNF2 세포주가 이식된 마우스의 종양세포 생존능에 대한 대조군 및 조성물 300(BG-PEG-TAT) 처리의 효과를 보여준다. 보이는 바와 같이, 처리군은 종양세포 생존력의 용량의존적 감소를 보여준다. 대조군에서 종양 중앙에서 70 내지 75% 세포 생존능이 20 내지 30% 괴사와 함께 나타났다. 대조적으로, 상이한 용량에서 조성물 300(BG-PEG-TAT) 처리는 15일 동안 매일 처리되는 1, 3 및 10 ㎎/㎏에서 각각 50%, 20% 및 0.00%까지 세포 생존율의 손실을 보여주었다. 10 ㎎/㎏ 그룹은 십오(15)일 처리 후 생존 가능한 종양 세포가 전체적으로 결손된 것으로 나타났다.
도 11은 SKNF2 세포주가 이식된 마우스의 종양 세포 괴사에 대한 대조군 및 조성물 300(BG-PEG-TAT) 처리의 효과를 도시한다. 도시된 바와 같이, 처리군은 종양세포 괴사에서 용량의존적 증가를 보여준다. 10 ㎎/㎏ 그룹은 100%에 가까운 종양 세포 괴사율을 보여주고, 3 ㎎/㎏ 그룹은 약 80%의 종양 세포 괴사율을 보여주며, 1 ㎎/㎏ 그룹은 약 50%의 종양 세포 괴사율을 보여주었다.
실시예 3: 비교예
도 12a 및 도 12b는 SKNF2 세포주가 이식된 마우스의 종양세포 괴사에 대한 대조군 및 조성물 300(BG-P-TAT) 대비 BG, BG 유도체, TAT 유도체와 같은 티로인테그린 길항제 및 이들의 조합(공동 투여)을 처리한 효과를 보여준다.
요약하면, 종양 세포 치료를 위한 공지된 티로인테그린 길항제는 조성물 300(BG-P-TAT)과 비교할 때 실질적으로 열등한 결과를 달성한다. 예를 들어, 3 ㎎/㎏으로 3 주 동안 매일 피하로 전달되는 트라이아졸 테트락 유도체는 종양 성장을 약 40 내지 50% 감소시키고 종양 생존능을 약 40 내지 50% 감소시키는 것으로 나타났다. 유사하게, 트라이아졸 테트락 유도체는 종양 성장을 약 40 내지 50% 감소시키고 종양 생존능을 약 40 내지 50% 감소시키는 것으로 나타났다. 또한, 3 ㎎/㎏에서 3 주 동안 매일 피하로 전달되는 2개의 트라이아졸 테트락 유도체를 병용하여 조합 치료하더라도 종양 성장 및 종양 생존율이 40 내지 50% 감소할 뿐이었다. 벤질구아니딘 및 벤질구아니딘 유도체를 사용한 처리에서도 유사한 결과가 얻어진다. 더욱이 벤질구아니딘과 티로인테그린 길항제의 병용 투여조차도 40 내지 50% 넘어 증가된 효능을 보이지 못한다.
대조적으로, 조성물 300(BG-P-TAT) 처리는 종양의 80% 감소를 가져왔고, 잔존 종양의 생존율은 80% 감소하였다.
비교예 3a: 종양 중량에 대한 TAT 유도체의 효과
αvβ3 인테그린 수용체 길항제(티로인테그린 길항제)는 신경모세포종, 갈색세포종, 췌장 신경 내분비 종양 및 카르시노이드 종양과 같은 신경 내분비 종양의 경우 종양성장률 및 암생존율 억제 측면에서 제한된(40 내지 50%) 효능을 나타냈다. 예를 들어, 도 12b의 그래프는 대조군(인산염 완충 식염수 "PBS")과 비교할 때 종양 중량에 대한 트라이아졸 테트락 유도체(TAT로 지칭됨)의 효과를 포함한다. 시험된 특정 유도체는 베타시클로덱스트린 트라이아졸 테트락이었다. 나타낸 바와 같이, 3 ㎎/㎏ 투여량은 종양 중량을 약 40 내지 50% 감소시켰다.
비교예 3b: 종양 중량에 대한 벤질구아니딘 및 유도체의 효과:
유사하게, 벤질구아니딘 및 그 유도체는 신경모세포종, 갈색세포종, 췌장 신경 내분비 종양 및 카르시노이드 종양과 같은 신경 내분비 종양의 경우 종양 성장률 및 암생존율 억제 측면에서 제한된(40 내지 50%) 효능을 나타낸다. 예를 들어, 도 12a의 그래프에는 대조군(PBS)과 비교하여, 종양 중량에 대한 벤질구아니딘(BG) 및 벤질구아니딘 유도체(예: MIBG 및 중합체 접합 벤질구아니딘(특히 PLGA-PEG-BG, 중합체-BG라고 함))의 영향이 포함된다. 치료 화합물은 신경모세포종 및 기타 신경 내분비 종양으로의 최대(90-100%) 흡수에도 불구하고 신경모세포종의 제한된 항암 효능을 보여주었다.
비교예 3c: 별도의 노르에피네프린 수송체 표적 및 티로인테그린 길항제의 공동 투여 효과:
또한, 벤질구아니딘 또는 유도체와 같은 노르에피네프린 수송체 표적을 트라이아졸 테트라아이오도티로아세트산 유도체와 같은 티로인테그린 길항제와 함께 병용 투여하는 것을 포함하는 치료 조합은 신경모세포종 성장 및 생존력을 40 내지 50% 억제하는 것을 초과하지 않았다. 예를 들어, 테트락 유도체(BG + TAT)와 함께 공동 투여된 벤질구아니딘은 도 12b(BG + TAT)에 도시된 바와 같이 두 화합물을 개별적으로 처리했을 때 나타난 40 내지 50% 효능을 능가하지 못했다. 재차, 베타사이클로덱스트린 트라이아졸 테트락이 사용된 테트락 유도체였다.
비교예 3d: 조성물 300(BG-P-TAT)(PEG를 통해 TAT에 접합된 벤질구아니딘)의 효과
다시, 조성물 300(BG-P-TAT)을 사용한 치료는 도 12b에 도시된 바와 같이 대조군 및 다른 유형의 치료 둘 다에 비해 종양 중량에 대한 효과에서 상당한 개선을 가져왔다. 조성물 300은 종양에서 대략 80% 감소를 달성한다. 또한 잔류 종양의 생존능이 80% 감소했다. 실제로, 조성물 300(BG에 접합된 TAT)은 TAT 및 BG를 개별적으로 병용 투여(BG + TAT)하는 것보다 효능에서 상당한 증가를 보여주었다.
도 12a 및 도 12b의 비교예는 다음 표 3에 요약되어 있다.
Figure pct00015
실시예 4: 무흉선 암컷 마우스에서 피하 이식된 종양의 영상화.
무흉선 암컷 마우스에 이식당 106개 세포를 각각 2회 이식하였다. SKNF1 세포주는 피하 이종이식편과 함께 사용되었다.
그룹 1은 3마리의 마우스로 구성되었고 PEG-TAT-염료(Cy5)로 처리되었다. 그룹 2는 3마리의 마우스로 구성되었고 PEG-BG-염료(Cy5)로 처리되었다. 그룹 3은 3마리의 마우스로 구성되었으며 TAT-PEG-BG-염료(Cy5)로 처리되었으며, 여기서 화합물 300으로서 TAT 및 BG는 PEG 링커와 공유결합되었다. 처리군은 다음과 같다.
Figure pct00016
형광 영상화(Cy5)은 투여 후 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 24시간에 수행되었다. 영상화 결과는 도 13a 및 도 13b에 나타나 있으며, 여기서 종양 위치는 노란색 원으로 표시되고 Cy5 염료는 빨간색으로 표시된다. 이 도면에 도시된 바와 같이, TAT와 BG가 공유결합되었을 때 형광 신호가 급격히 증가했으며, 조성물 300은 SKNF1 신경모세포종 종양으로의 흡수 및 종양 내 체류 시간 모두에서 트라이아졸 테트락 유도체 단독 또는 벤질구아니딘 유도체 단독과 비교했을 때 현저한 개선을 나타냈다.
논의된 치료 실시예에서 신경모세포종 종양 세포를 사용하였다. 당업자는 이들 예가 다른 종양 유형, 특히 다른 신경 내분비 종양의 치료를 위한 유효한 모델임을 인식할 것이다. 추가로, 티로인테그린 완화된 항혈관신생 활성이 요망되는 노르에피네프린 수송체의 증가된 활성을 나타내는 임의의 종양 또는 질병 상태는 개시된 조성물에 의해 치료될 수 있다.
이들 실시예에 비추어, 본 명세서에 기재된 조성물은 종양 세포, 특히 신경 내분비 종양에 대해 증가된 효능을 나타낸다. 이러한 조성물은 신경모세포종, 갈색세포종, 췌장 신경 내분비 종양 및 카르시노이드 종양과 같은 신경 내분비 종양을, 주사가능한, 국소, 설하, 경구 및 기타 투여 경로 등에 의해 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시예에 대한 설명은 예시의 목적으로 제시되었고, 개시된 실시예에 한정되거나 배타적인 것으로 의도되지 않는다. 설명된 실시예의 범위 및 사상을 벗어나지 않고 많은 변형 및 변경이 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서에서 사용된 용어는 실시예의 원리, 실제 적용 또는 시장에서 발견되는 기술에 대한 기술적 개선을 가장 잘 설명하거나, 당업자가 본 명세서에 개시된 실시예를 이해할 수 있도록 선택되었다.

Claims (23)

  1. 조성물로서,
    N-벤질구아니딘; 및
    티로인테그린 αvβ3 수용체 길항제(thyrointegrin αvβ3 receptor antagonist)를 포함하되,
    상기 N-벤질구아니딘과 상기 티로인테그린 αvβ3 수용체 길항제는 링커에 의해 연결된, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 링커는 중합체를 포함하는, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 중합체가 폴리에틸렌글리콜(PEG)인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 분자량이 몰당 200 내지 4,000 그램인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 티로인테그린 αvβ3 수용체 길항제가 트라이아이오도티로아세트산, 트라이아이오도티로아세트산 유도체, 테트라아이오도티로아세트산 및 테트라아이오도 티로아세트산 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 신경 내분비 종양의 치료를 위한 유용성을 갖는, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 신경 내분비 종양이 신경모세포종(neuroblastoma), 갈색세포종(pheochromocytoma), 췌장 신경 내분비 종양(pancreatic neuroendocrine tumor) 및 카르시노이드 종양(carcinoid tumor) 중 하나인, 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 신경 내분비 종양의 치료를 위한 유용성이 상기 N-벤질구아니딘 및 상기 티로인테그린 αvβ3 수용체 길항제 둘 다에 의해 최대로 제공되는, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 노르에피네프린 수송체를 통해 신경 내분비 종양 세포를 표적으로 하는, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 인테그린 αvβ3 수용체와의 반응을 통해 신경 내분비 종양 세포를 표적으로 하는, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 a) 노르에피네프린 수송체 및 b) 인테그린 αvβ3 수용체와의 반응의 둘 다를 통해 신경 내분비 종양 세포를 표적으로 하는, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 노르에피네프린 수송체를 통한 표적화가 상기 N-벤질구아니딘에 의해 제공되고, 상기 인테그린 αvβ3와의 반응이 상기 티로인테그린 αvβ3 수용체 길항제에 의해 제공되는, 조성물.
  13. 하기 일반식 또는 이의 염을 포함하는, 조성물:
    Figure pct00017

    식 중, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 요오드, 플루오린, 브로민, 메톡시기, 나이트로기, 아민기 및 나이트릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 요오드 및 알칸기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1 ≥ 0이고;
    n2 ≥ 1이고;
    Y는
    Figure pct00018
    인, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 아이소프로필기 및 tert-부틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 조성물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는, 조성물:
    Figure pct00019

    Figure pct00020
    및
    Figure pct00021
    .
  16. 제13항에 있어서, 하기 화학식을 갖는, 조성물:
    Figure pct00022
    .
  17. 종양 세포의 이중 표적화를 위한 조성물로서,
    노르에피네프린 수송체 표적; 및
    티로인테그린 αvβ3 수용체 길항제를 포함하되,
    상기 노르에피네프린 수송체 표적과 상기 티로인테그린 αvβ3 수용체 길항제는 링커에 의해 연결되고,
    추가로, 상기 조성물은 a) 노르에피네프린 수송체 및 b) 인테그린 αvβ3 수용체와의 반응을 통해 종양 세포를 이중 표적화하도록 구성되는, 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 노르에피네프린 수송체 표적이 N-벤질구아니딘 및 N-벤질구아니딘 유도체 중 하나인, 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 티로인테그린 αvβ3 수용체 길항제가 트라이아이오도티로아세트산(triiodothyroacetic acid), 트라이아이오도티로아세트산 유도체, 테트라아이오도티로아세트산 및 테트라아이오도티로아세트산 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 노르에피네프린 수송체 표적은 다음의 구조를 갖는, 조성물:
    Figure pct00023

    식 중, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 요오드, 플루오린, 브로민, 메톡시기, 나이트로기, 아민기 및 나이트릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 I(123), I(131) 및 F(18)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  21. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 신경 내분비 종양의 영상화에 사용되는, 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 치료적 용량으로 투여함으로써 신경 내분비 종양의 치료에 사용되는, 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 신경 내분비 종양의 동시 영상화(simultaneous imaging) 및 치료에 사용되는, 조성물.
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