JP2024520888A - 神経内分泌腫瘍の治療における二重標的化のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、化学組成およびその合成方法に関する。本明細書に開示および記載された組成物は、ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）またはカテコールアミントランスポーターの標的に結合した甲状腺ホルモンαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬を対象とする。当該組成物は、神経内分泌腫瘍の治療および画像診断において二重標的化効果および増加した標的化効率を有する。【選択図】なし
Description
本発明は、概して、神経内分泌腫瘍を標的化し、当該腫瘍を治療するための組成物に関する。当該組成物は、特に、甲状腺ホルモンαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬（以下、「サイロインテグリン拮抗薬」という。）およびノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）またはカテコールアミントランスポーターの標的である化合物（例えばベンジルグアニジン（「ＢＧ」）またはその誘導体など）を含むことができる。
ノルエピネフリン／カテコールアミントランスポーター（以下、ノルエピネフリントランスポーター）は、シナプス終末や副腎クロマフィン細胞でのノルエピネフリンの取り込みに必須である。神経内分泌腫瘍では、ノルエピネフリントランスポーターは非常に活性が高く、画像診断や局所放射線治療の標的とすることができる。ノルエピネフリントランスポーターを標的とする最も広く使用されている治療薬の１つは、ノルエピネフリンのグアニジンアナログであるメタヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）である。１２３Ｉ／１３１Ｉ－ＭＩＢＧセラノスティクスは、神経内分泌腫瘍、特に神経芽腫、傍神経節腫、および褐色細胞腫の臨床評価ならびに管理に応用されている。１２３Ｉ－ＭＩＢＧ画像は、神経芽腫の評価に、１３１Ｉ－ＭＩＢＧは再発高リスク神経芽腫の治療に使用されているが、治療成績は依然として最適ではない。ノルエピネフリントランスポーターおよびその標的を標的とする陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーは、神経芽腫、傍神経節腫／褐色細胞腫およびカルチノイドの治療後の画像化ならびに評価のためのより良い選択肢である。
インテグリンは、細胞表面接着受容体のスーパーファミリーであり、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）や他の細胞との接着を制御する。接着は細胞にとって基本的に重要であり、固定、移動の合図、成長と分化のシグナルを提供する。インテグリンは多くの正常および病的状態に直接関与しており、治療介入の主要な標的となっている。インテグリンは、インテグラルな膜貫通タンパク質で、ヘテロダイマーであり、その結合特異性は、１４本のα鎖のどれが８本のβ鎖のどれかと結合しているかによって決まる。インテグリンは、β１、β２、β３またはαｖ鎖を含む４つの重複するサブファミリーに分類される。細胞は、各サブファミリーから数種類のインテグリンを発現している可能性がある。ここ数十年の間に、インテグリンは、細胞接着に関与する主要な受容体であり、治療的介入の標的として適していることが示されてきた。インテグリンαｖβ３は、細胞の増殖と生存を制御しており、この受容体のライゲーションは、状況によっては腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する。抗αｖβ３抗体、ＲＧＤペプチド、ペプチド模倣もしくは非ペプチド誘導体またはその他のインテグリン拮抗薬による細胞接着の阻害は、腫瘍の成長を遅らせることが示されている。
チロインテグリン拮抗薬は、インテグリンαｖβ３との相互作用によって、腫瘍血管新生に影響を及ぼすことが示されている。チロインテグリン拮抗薬の効果は、米国特許公開２０１７／０３４８４２５号公報（発明の名称：Ｎｏｎ－Ｃｌｅａｖａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＡｌｐｈａＶＢｅｔａ３（αｖβ３） Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）に記載されており、その内容は参照により組み込まれる。
チロインテグリン拮抗化合物とノルエピネフリントランスポーター標的化合物の両方を含む組成物は、当技術分野で好評であろう。
本発明は、癌、例えば、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、甲状腺癌および白血病を含む様々な疾患の治療に有用な新規な選択的ＰＩ３Ｋβ阻害剤を提供する。
本発明の一態様は、一般式
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素、フッ素、臭素、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基およびニトリル基からなる群から選択される基を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素およびアルカン基からなる群から選択される基を示し；
ｎ１は、０以上の整数；ｎ2は、１以上の整数；Ｙは、アミンを包含する）の化合物またはその塩を含有する組成物である。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素およびアルカン基からなる群から選択される基を示し；
ｎ１は、０以上の整数；ｎ2は、１以上の整数；Ｙは、アミンを包含する）の化合物またはその塩を含有する組成物である。
本発明の別の一態様は、一般式
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素、フッ素、臭素、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基およびニトリル基からなる群から選択される基を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素およびアルカン基からなる群から選択される基を示し；
ｎ１は、０以上の整数；ｎ2は、１以上の整数；Ｙは、アミンを包含する）の化合物またはその塩を含有する組成物を投与することを含む腫瘍細胞を二重に標的化する方法である。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素およびアルカン基からなる群から選択される基を示し；
ｎ１は、０以上の整数；ｎ2は、１以上の整数；Ｙは、アミンを包含する）の化合物またはその塩を含有する組成物を投与することを含む腫瘍細胞を二重に標的化する方法である。
本発明のさらに別の一態様は、Ｎ－ベンジルグアニジンおよびチロインテグリンαｖβ３受容体拮抗薬（ここにおいて、Ｎ－ベンジルグアニジンおよびチロインテグリンαｖβ３受容体拮抗薬は、リンカーで連結されている。）を包含する化合物である。
特許または出願ファイルには、カラーで作成された少なくとも１つの図面が含まれている。カラー図面を含むこの特許または特許出願公開公報のコピーは、要求と必要な手数料の支払いに応じて、特許庁によって提供される。
いくつかの実施形態は、以下の図を参照して詳細に説明されるが、図中、同様の符号は同様の部材を示す。
開示される組成物および方法の以下に記載される実施形態の詳細な説明は、図を参照して例示的に示されるものであり、限定するものではない。特定の実施形態が詳細に示され、記載されているが、添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正がなされ得ることが理解されるべきである。本開示の範囲は、構成部材の数、その材料、その形状、その色、その相対的配置などに決して限定されるものではなく、単に本開示の実施形態の一例として開示されるものである。本実施形態およびその利点のより完全な理解は、同様の参照番号が同様の特徴を示す添付の図面と併せて取られる以下の説明を参照することによって得ることができる。
詳細な説明の前置きとして、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないことが指示されない限り、複数の参照語を含むことに留意されたい。
本発明の実施形態は、新規な化学組成物およびその合成方法を記載する。本明細書に開示および記載される組成物は、抗血管新生剤、特に、インテグリンαｖβ３受容体ファミリーの１つ以上の細胞表面受容体と相互作用することが可能であり得るチロインテグリンアンタゴニストに向けられ得る。本明細書に開示および記載される組成物は、また、ノルエピネフリントランスポーター（カテコールアミントランスポーターとしても知られる）の標的にも向けられ得る。ノルエピネフリントランスポーターの標的は、神経内分泌腫瘍細胞標的化剤として作用し得る。
本明細書に開示および記載される組成物は、チロインテグリン拮抗薬およびノルエピネフリントランスポーター標的の両方を含む組成物に向けられることがある。さらに、その組成物は、チロインテグリン拮抗薬とノルエピネフリントランスポーターターゲットを連結するために、ポリマーまたは他のリンカーを使用してもよい。
ノルエピネフリントランスポーターは、正常生理におけるカテコールアミン取り込みの制御因子であり、神経芽腫のような神経内分泌腫瘍では高発現し、過剰に活性化している。ノルエピネフリンのアナログであるメタヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）は、ノルエピネフリントランスポーターの基質として確立されているが、（１２３）Ｉ／（１３１）Ｉ－ＭＩＢＧや、ヨウ化物（放射性）の代わりにフッ化物（Ｆ１８）を有するアナログなども、神経芽腫やその他の神経内分泌腫瘍の画像診断に使用できる。
様々な神経芽腫細胞株がαｖβ３インテグリン受容体を高発現している（９０～９５％）ことが、これまでの研究で証明されている。しかしながら、高親和性αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は、腫瘍増殖率およびがん生存率阻害という点で、限定的な効果（４０～５０％）を示した。同様に、ベンジルグアニジンおよびその誘導体は、神経芽細胞腫および他の神経内分泌腫瘍への取り込みが最大（９０～１００％）であるにもかかわらず、神経芽細胞腫に対する抗がん効果は限定的であった。さらに、ベンジルグアニジンまたはその誘導体のようなノルエピネフリントランスポーターターゲットとトリアゾールテトラヨードサイロ酢酸誘導体のようなサイロインテグリン拮抗薬との併用療法は、神経芽腫の増殖および生存率の５０％抑制を超えることはなかった。
対照的に、予想外にも、ベンジルグアニジン誘導体のようなノルエピネフリントランスポーター標的化合物と、トリアゾールテトラヨードトリオ酢酸誘導体のようなチロインテグリン拮抗薬とを、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような異なるポリマーリンカーを介して単一の新規な化学的実体に結合させると、神経芽細胞腫および他の神経内分泌腫瘍への最大取り込みと、異なる用量での腫瘍増殖および生存率の最大（８０～１００％）抑制がもたらされた。ノルエピネフリン／カテコールアミントランスポーター標的化合物とリンカーを介して結合したチロインテグリン拮抗薬は、神経内分泌腫瘍標的化のための二重標的化効果を有する組成物を提供し得る。例えば、組成物は、本発明の一実施形態に従って、ベンジルグアニジン（またはベンジルグアニジン誘導体）に連結されたα－Ｖ－β－３（αｖβ３）インテグリン－甲状腺ホルモン受容体拮抗薬を含み得る。
本明細書に記載の組成物は、例えば、ノルエピネフリントランスポーターの標的と共有結合して単一の化学的実体を形成するチロインテグリン拮抗薬またはその誘導体などの化合物から構成され得る。チロインテグリン拮抗薬とノルエピネフリン標的は、リンカーを介して結合していてもよい。
特定のチロインテグリン化合物およびノルエピネフリン化合物、例えば、テトラッ
ク、トリアックおよびベンジルグアニジンを参照することができる。これらの語句は、そのような誘導体が具体的に記載されていない場合でも、本開示の完全な教示に従って、そのような化合物の誘導体を含む。
ク、トリアックおよびベンジルグアニジンを参照することができる。これらの語句は、そのような誘導体が具体的に記載されていない場合でも、本開示の完全な教示に従って、そのような化合物の誘導体を含む。
図面を参照すると、図１は、リンカー１３０を介してノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０に結合したチロインテグリン拮抗薬１１０からなる一般式１００の実施形態を示す。この組成物は、リンカー１３０を介してベンジルグアニジン誘導体に結合したチロインテグリン拮抗薬誘導体またはリンカー１３０で修飾されたベンジルグアニジン誘導体に結合したチロインテグリン拮抗薬誘導体と称することができる。図１は、一般式１００のカルボン酸形態を示す。当業者には明らかなように、一般式１００の塩（例えばナトリウム塩）も使用することができる。
リンカー１３０は、スペーサー１３２とポリマー１３１を含有する。リンカー１３０は、生理学的条件下でリンカーが切断されずに残るように生分解に抵抗する。一実施形態において、スペーサー１３２は、ＣＨ２単位と、ｎ１反復によって定義され得るメチレン（ＣＨ２）単位の隣接反復連結とからなり、ｎ１は、０以上の整数である。他の実施形態において、ｎ１は、１以上の整数、２以上の整数または３以上の整数であってもよい。リンカー１３０は、部分”Ｙ”をさらに含む。部分”Ｙ”の実施形態は、いくつかの実施態様において、アミンであってもよい。例えば、一般式の部分Ｙは、図２ａおよび２ｂの一般式２００ａおよび２００ｂの例によって示されるように、１つのアミン基を有する２価のアルカンまたは２つのアミン基を有する２価のアルカンであってもよい。別の実施形態において、部分Ｙは、図２ｃに示す一般式２００ｃの例によって示されるように、トリアゾールであってもよい。ポリマー１３１は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のようなポリエーテルから構成されてもよい。キトサン、アルギン酸、ヒアルロン酸および他のポリマーを含む他のポリマーを使用してもよい。ポリマー１３１として、ＰＥＧを使用する実施形態において、ポリマーは、１モル当たり２００～４，０００ｇの分子量を有することができる。
甲状腺拮抗薬という用語は、例えば甲状腺ホルモン細胞表面レセプターαｖβ３のような甲状腺ホルモンレセプターのインテグリンファミリーのような、当業者に知られている １つ以上の甲状腺ホルモンレセプターを阻害または拮抗する能力を有する化合物を表す。 サイロインテグリン拮抗薬１１０は、抗血管新生甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモンレセプター拮抗薬であってもよい。例えば、サイロインテグリン拮抗薬１１０は、α－Ｖ－β－３（αｖβ３）インテグリン－甲状腺ホルモン受容体拮抗薬であってもよい。
チロインテグリン拮抗薬１１０の特定の実施形態は、テトラヨードチロ酢酸（ｔｅｔｒａｃ）、トリヨードチロ酢酸（ｔｒｉａｃ）、それらの誘導体およびそれらの変異体を含み得る。テトラックおよびトリアックからなるチロインテグリン拮抗薬の１つ以上のバリエーションの例としては、いくつかの実施形態において、ジアミノテトラック（ＤＡＴ）またはジアミノトリアック（ＤＡＴｒｉ）（以下、互換的に「ＤＡＴ」ということがある）が挙げられ得る、モノアミノテトラック（ＭＡＴ）もしくはモノアミノトリアック（ＭＡＴｒｉ）（以下、「ＭＡＴ」と互換可能である）、トリアゾレトラック（ＴＡＴ）もしくはトリアゾレトリアック（ＴＡＴｒｉ）（以下、「ＴＡＴ」と互換可能である）、それらの誘導体または当業者に公知の他の甲状腺拮抗薬を含み得る。サイロインテグリン拮抗薬は、米国特許第２０１７／０３４８４２５号（発明の名称：Ｎｏｎ－Ｃｌｅａｖａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＡｌｐａＶＢｅｔａ ３ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）に記載されており、その内容は参照により組み込まれる。
図１の一般式１００の構造に基づく例示的なチロインテグリン拮抗薬を以下の表１（ａ）、表１（ｂ）および表１（ｃ）に示す。
チロインテグリン拮抗薬１１０のいくつかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および
Ｒ８として描かれている変数は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素およびアルカンなどの分子で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルカンは、４個以下の炭素を有する。例えば、表１（ａ）、表１（ｂ）および表１（ｃ）に示されるように、チロインテグリン拮抗薬１１０のいくつかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８として描かれる変数は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素またはイソプロピルもしくはイソブチルのようなアルカン基の分子で置換されていてもよい。表１（ａ）、表１（ｂ）および表１（ｃ）の実施形態において、アルカンは４個以下の炭素を有する。
Ｒ８として描かれている変数は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素およびアルカンなどの分子で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルカンは、４個以下の炭素を有する。例えば、表１（ａ）、表１（ｂ）および表１（ｃ）に示されるように、チロインテグリン拮抗薬１１０のいくつかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８として描かれる変数は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素またはイソプロピルもしくはイソブチルのようなアルカン基の分子で置換されていてもよい。表１（ａ）、表１（ｂ）および表１（ｃ）の実施形態において、アルカンは４個以下の炭素を有する。
ノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０は、神経内分泌腫瘍細胞標的化剤であってもよい。一例として、ノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０は、ベンジルグアニジンまたはベンジルグアニジン誘導体であってもよい。さらなる例として、ノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０は、Ｎ－ベンジルグアニジンまたはその誘導体であってもよい。
図１の一般式１００に基づく例示的なノルエピネフリントランスポーターターゲット １２０を以下の表２（ａ）および表２（ｂ）に示す。
ノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０のいくつかの実施形態において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４として描かれる変数は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素、フッ素、臭素、メトキシ基、ニトロ基、アミン基およびニトリル基などの分子で置換されていてもよい。例えば、ノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４として描かれた変数は、それぞれ独立して、表２（ａ）および表２（ｂ）に上述したように、水素、ヨウ素、フッ素、臭素、メトキシ基、ニトロ基、アミン基、およびニトリル基の分子で置換されていてもよい。追加の実施形態および置換基もまた使用され得る。１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および Ｒ４のうちの少なくとも１つは、放射性標識である。適切な放射性標識の例としては、Ｉ（１２３）、Ｉ（１３１）およびＦ（１８）が挙げられる。本化合物は、ヒトまたは動物に投与することができる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４として描かれる変数は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素、フッ素、臭素、メトキシ基、ニトロ基、アミン基およびニトリル基などの分子で置換されていてもよい。例えば、ノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４として描かれた変数は、それぞれ独立して、表２（ａ）および表２（ｂ）に上述したように、水素、ヨウ素、フッ素、臭素、メトキシ基、ニトロ基、アミン基、およびニトリル基の分子で置換されていてもよい。追加の実施形態および置換基もまた使用され得る。１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および Ｒ４のうちの少なくとも１つは、放射性標識である。適切な放射性標識の例としては、Ｉ（１２３）、Ｉ（１３１）およびＦ（１８）が挙げられる。本化合物は、ヒトまたは動物に投与することができる。
例示的なチロインテグリン拮抗薬１１０のいずれか（本明細書で教示される他のチロインテグリン拮抗薬の実施形態のいずれかと共に）は、リンカー１３０を介して、例示的なノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０のいずれか（本明細書で教示される他のノルエピネフリントランスポーターターゲットの実施形態のいずれかと共に）に接合されて、組成物を形成し得る。
表１（ａ）、表１（ｂ）および表１（ｃ）ならびに表２（ａ）および表２（ｂ）から明らかなように、組成物において、チロインテグリン拮抗薬１１０として使用され得る多数の化合物およびノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０として使用され得る多数の化合物が存在する。さらに、様々なチロインテグリン拮抗薬１１０を様々なノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０と組み合わせることができ、その結果、本明細書に記載の組成物には多数の潜在的な化学構造が生じる。
本明細書に記載の各組成物の実施形態は、血管新生またはその阻害によって調節される複数の異なる疾患を治療するための複数のタイプの有用性を有し得る。本開示に記載される組成物のそれぞれは、記載される組成物中に存在するチロインテグリン拮抗薬１１０の存在の観点から、ヒトの身体および様々な動物の身体全体に見出される多数のタイプの細胞上に位置するインテグリン受容体αｖβ３を標的とするための親和性を有し得る。
さらに、本出願に記載の各組成物の実施形態は、ノルエピネフリントランスポーターの活性によって特徴付けられる複数の異なる疾患を治療するための有用性を有し得る。 本開示に記載される組成物の各々は、記載される組成物中に存在するノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０の存在の観点から、それぞれノルエピネフリントランスポーターを利用するヒトの身体および種々の動物の身体全体に見出される多数のタイプの細胞を標的とするための親和性を有し得る。本開示に記載される組成物の各々は、神経内分泌腫瘍細胞などの、ノルエピネフリントランスポーターの活性の増加または平均以上の活性を示す細胞を標的とするための親和性の増加を有し得る。より具体的な例として、組成物は、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、膵神経内分泌腫瘍およびカルチノイド腫瘍細胞を標的化するための増大した親和性を有し得る。
さらに、チロインテグリン拮抗薬１１０およびノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０の両方を使用する組成物のために、組成物は、特定の疾患および／または状態に対して増大した有用性および効力を有し得る。例えば、神経内分泌腫瘍は、チロインテグリン拮抗薬による治療に感受性であるが、同時にノルエピネフリントランスポーターの活性の増加も示す。本明細書に記載の組成物は、神経内分泌腫瘍細胞の治療において、二重の標的効果を得るために両方の化合物を利用する。さらに、増大した効果は、チロインテグリンアンタゴニストとノルエピネフリントランスポーターターゲットによる同時の別個の治療によって期待または達成されるいかなる増大をも凌駕する。有益な有用性に関するさらなる詳細は、実験的研究に関して後述する。
図１の一般式１００の化学構造によって示されるように、化学構造の実施形態は、一般式１００のチロインテグリン拮抗薬１１０の追加の特徴を定義する１つ以上の変数を含み得る。例えば、チロインテグリン拮抗薬１１０のいくつかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８として描かれる変数は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素および表１（ａ）、表１（ｂ）および表１（ｃ）に上述したようなアルカンであってもよい。
したがって、一般式１００のチロインテグリン拮抗薬１１０として使用され得るチロインテグリン拮抗薬化合物の範囲は広い。例えば、図２ａに示すように、チロインテグリン拮抗薬１１０ａは、Ｒ５～Ｒ８のためのヨウ素の置換を含んでなることができ、その結
果、３個の炭素リンカーおよびＹ部分としてのモノアミンを有するテトラヨードチロ酢酸（ｔｅｔｒａｃ）誘導体が形成される。一般式２００ａは、ベンジルグアニジンまたはベンジルグアニジン誘導体にＰＥＧを介して結合したモノアミン－テトラック（ＭＡＴ）と呼ばれることがある。同様に、図２ｂにおいて、テトラック分子は、炭素リンカーに連結されたジアミノＹ部分をさらに含む。この一般式２００ｂは、ベンジルグアニジンまたはベンジルグアニジン誘導体にＰＥＧを介して結合したジアミノテトラク（ＤＡＴ）と呼ぶことができる。図２ｃの代替実施形態では、一般式２００ｃは、炭素リンカーの単一炭素に連結されたトリアゾール部分を含んでなることができる。この一般式２００ｃは、ベンジルグアニジンまたはベンジルグアニジン誘導体にＰＥＧを介して結合したトリアゾールテトラック（ＴＡＴ）と呼ばれることがある。
果、３個の炭素リンカーおよびＹ部分としてのモノアミンを有するテトラヨードチロ酢酸（ｔｅｔｒａｃ）誘導体が形成される。一般式２００ａは、ベンジルグアニジンまたはベンジルグアニジン誘導体にＰＥＧを介して結合したモノアミン－テトラック（ＭＡＴ）と呼ばれることがある。同様に、図２ｂにおいて、テトラック分子は、炭素リンカーに連結されたジアミノＹ部分をさらに含む。この一般式２００ｂは、ベンジルグアニジンまたはベンジルグアニジン誘導体にＰＥＧを介して結合したジアミノテトラク（ＤＡＴ）と呼ぶことができる。図２ｃの代替実施形態では、一般式２００ｃは、炭素リンカーの単一炭素に連結されたトリアゾール部分を含んでなることができる。この一般式２００ｃは、ベンジルグアニジンまたはベンジルグアニジン誘導体にＰＥＧを介して結合したトリアゾールテトラック（ＴＡＴ）と呼ばれることがある。
他のチロインテグリン拮抗薬化合物もまた本明細書に記載される組成物を形成する際に使用され得る。例えば、チロインテグリン拮抗薬１１０ａ、１１０ｂおよび１１０ｃの一般的な構造は、Ｒ５～Ｒ７のみがヨウ素を含み、それによって類似のトリアック誘導体を与えるものを使用してもよい。さらに、上記の表１（ａ）、表１（ｂ）および表１（ｃ）に示されるように、チロインテグリン拮抗薬が Ｒ５～Ｒ８のいずれかおよび／またはすべてに対して他の元素または官能基の置換を含んでなる同様の構造を使用することができる。
ノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０は、ベンジルグアニジンまたはベンジルグアニジン誘導体からなり得る。ノルエピネフリントランスポーターターゲット １２０の化学構造の実施形態は、図１に示す一般式１００のノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０の追加の特徴を定義する１つ以上の変数を含み得る。例えば、ノルエピネフリントランスポーターターゲット１２０のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４として描かれた変数は、それぞれ独立して表２（ａ）および表２（ｂ）に上述したように、水素、ヨウ素、フッ素、臭素、メトキシ基、ニトロ基、アミン基およびニトリル基の分子に置換されていてもよい。
図３は、一般式１００の例示的な組成物３００を示す。組成物３００は、ベンジルグアニジン修飾ＰＥＧに結合したトリアゾールテトラックからなる。組成物３００は、ＢＧ－
ＰＥＧ－ＴＡＴまたはＢＧ－Ｐ－ＴＡＴとも呼ばれ得る。
ＰＥＧ－ＴＡＴまたはＢＧ－Ｐ－ＴＡＴとも呼ばれ得る。
本明細書に記載の組成物の合成を、主に図３に示す例示的な組成物、すなわち組成物 ３００を参照して以下に示す。同様の組成物、すなわち組成物２０１および組成物２０２（図４ｃ～４ｆを参照）の合成も、例として提供され、このような組成物に本開示を限定するものではない。
実施例１ａ：例示的組成物３００の合成
本実施例は、図３に示す組成物３００を調製するためのサンプル方法を提供する。 組成物３００は、ＢＧ－ＰＥＧ－ＴＡＴまたはＢＧ－Ｐ－ＴＡＴという。組成物３００ は、２－（４－（（１－（２０－（４－（グアニジノメチル）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－３，５－ジヨードフェノキシ）－３，５－ジヨードフェニル）酢酸または［４－（４－｛１－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（４－グアニジノメチル－フェノキシ）－エトキシ］－エトキシ｝エトキシ）－エトキシ］－エトキシ｝－エトキシ）－エチル］－１Ｈ－［１， ２，３］トリアゾール－４－イルメトキシ｝－３，５－ジヨード－フェノキシ）－３，５－ジヨード－フェニル］－酢酸の化学名を有する。組成物３００の分子量は、１２８４．４４ｇ／ｍｏｌである。
市販の化学薬品は、すべてさらに精製せずに使用した。溶媒は、すべて乾燥させ、活性化モレキュラーシーブ（溶媒の種類により０．３ｎｍまたは０．４ｎｍ）を用いて無水溶媒を得た。すべての反応（特に水を反応剤、溶媒、共溶媒として含まない場合）は、Ａｒ またはＮ２の雰囲気下、オーブン乾燥したガラス器具で行った。すべての新規化合物は、１ ＨＮＭＲと質量分析で満足のいく結果を得た。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＭＥＬ－ＴＥＭＰ（登録商標）融点測定装置で測定した後、Ｔｈｏｍａｓ ＨＯＯＶＥＲ Ｕｎｉ－ｍｅｌキャピラリー融点測定装置で測定した。赤外スペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３３０ＦＴ－ＩＲ装置で記録した。ＵＶスペクトルは、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＵＶ－１６５０ＰＣ ＵＶ－ｖｉｓ分光光度計で得た。溶液状態のＮＭＲ実験は、すべて、Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＩ、Ｔｒｏｙ、ＮＹ）のＣｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ（Ｚ 軸勾配付き低温冷却プローブ（ＴＣＩ）（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩ８００ＭＨｚ分光計で行った。使用したチューブはすべて外径５ｍｍであった。ＮＭＲデータは、クロロホルム（ＣＤＣｌ３ ； ７．２７ｐｐｍ１Ｈ， ７７．２０ｐｐｍ１３Ｃ）またはＤＭＳＯ－ｄ６（δ＝ ２．５０ｐｐｍ， ３８．９２ｐｐｍ１３Ｃ）を内部参照とした。化学シフトδは、ｐｐｍで示し、多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）で示し、結合定数Ｊは、Ｈｚで報告する。薄層クロマトグラフィーは、蛍光指示薬を用いてシリカゲルプレート上で行った。可視化は、ＵＶ光（２５４ｎｍおよび３６５ｎｍ）および／またはモリブデン酸セリウムアンモニウムまたは硫酸溶液による染色で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，１４，１９７８，２９２３－２９２５に示された手順に従って、２３０－４００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。高分解能質量分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ４０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＱＳＴＡＲ ＸＬ質量分析計で行った。
この例では、プロパルギル化テトラック（ＰＧＴ）を使用する。テトラックからのＰＧＴまたはその誘導体の調製は、米国特許公開２０１７／０３４８４２５号公報（発明の名称：Ｎｏｎ－Ｃｌｅａｖａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ａｌｐｈａ Ｖ Ｂｅｔａ ３ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）に記載されており、その内容は参照により組み込まれる。
図４ａは、組成物３００の合成経路の概要を示している。
図４ｂは、図４ａからの合成経路の詳細な概略図である。図４ａは、クリックケミストリーを介したテトラックアナログのベンジルグアニン修飾ＰＥＧへのコンジュゲーションの例として、組成物３００の合成スキームを示す。他の合成経路を用いてもよい。
図４ｂに示す組成物３００の合成スキームの個々のステップについて、以下により詳細に説明するが、その際、中間生成物はクリックケミストリーのスキームに示す番号で参照する。
ヘテロ二官能性ＰＥＧの合成： ヘテロ二官能性リンカーは、市販されているが、本実施例では以下の合成ルートで調製した。
生成物２ [ｔｅｒｔ－ブチル［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］カルバメート]の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］カルバメートは、既報の保護法に従って合成した｛１）ＡＣＳ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ８（１０）， １０２５－１０３０； ２０１７； ２）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １２６， ３８４－４０７； ２０１７； ３） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ４７（４６）， ８０３９－８０４２； ２００６｝の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。生成物１の４－ヒドロキシベンジルアミン（０．６２ｇ，５ｍｍｏｌ）を、室温で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を８時間撹拌した後、油状の残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）］で精製し、Ｎ－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシベンジルアミン０．８２ｇ（生成物２）を無色オイルとして収率７１％で得た。
生成物３（ブロモアジド変性ＰＥＧ（４００）３へのｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシベンジルアミンのエーテル化）の合成
ＣｓＣＯ３（８６７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、３当量）を、室温で、ＣＡＮ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシベンジルアミン（生成物２）（３００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、撹拌しながら加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、ブロモアジド変性ＰＥＧ（４００）（４４５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．２当量）を混合物に添加し、２４時間還流まで昇温した。濾過して過剰のＣｓＣＯ３を除去した。溶媒を減圧下で除去し、油状の残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：５）］で精製し、生成物３を黄色オイルとして得た（収量：４３３ ｍｇ，収率：８７％）。
生成物４の合成（ＢＯＣの脱保護）
生成物３（１００ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，３当量）を、３ｍｌの無水１，４－ジオキサンに溶解し、３ｍｌの塩酸（ジオキサン中４Ｎ）を加え、室温で撹拌した。２４時間後、溶媒を減圧下で除去し、油状の残渣を精製して、生成物４を黄色オイルとして定量的収率で得た（収量：７３ｍｇ、収率：９０％）。
生成物５の合成（生成物４のグアニジン化）
生成物４（８５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１当量）、Ｎ，Ｎ′－Ｄｉ－Ｂｏｃ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン（５４ｍｇ，１７ｍｇ，１当量）を３－４ｍｌの無水ジエチルカルボジイミド「ＤＣＭ」に溶解し、トリエチルアミン「ＴＥＡ」（４８μｌ， ０．３５ｍｍｏｌ，２当量）を溶液に加えた。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解した。有機相を５％塩酸（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｍｇ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）］で精製し、生成物５を得た（収量：９２ｍｇ、収率：８０％）。
生成物６の合成
生成物５（１００ｍｇ、１当量）と１当量のＰＧＴを２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、５ 分間撹拌した後、２ｍｌの水に０．５当量のＬ－アスコルビン酸ナトリウムと０．５当量 の硫酸銅を混合物に加え、６５℃で２４時間撹拌した。２４時間後、溶媒を減圧下で除去し、生成物６を収率６５％で精製した。
組成物３００（生成物７：２－（４－（１－（２０－（４－（グアニジノメチル）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－３，５－ジヨードフェノキシ）－３，５－ジヨードフェニル）酢酸）の合成
生成物６（５０ｍｇ）を３ｍｌの無水１，４－ジオキサンに溶解し、３ｍｌの塩酸（ジオキサン中４Ｎ）を加え、４０℃で撹拌した。２４時間後、溶媒を減圧下で除去し、油状残渣を精製して、組成物３００（生成物７）を黄色粉末として得た。
組成物３００に到達するため、または図１に示す一般式１００を有する他の組成物に到達するために、他の合成方法を使用することができる。
実施例１ｂ：追加の例示的組成物の合成
図４ｃおよび図４ｄは、トシレート基またはアルデヒドのいずれかを使用した、他の例示的な組成物、例えば一般式２００ａに従う組成物２０１および一般式２００ｂに従う組成物２０２の合成経路の概要を示す。
組成物２０１は、ＢＧ－Ｐ－ＭＡＴ、ＢＧ－ＰＥＧ－ＭＡＴまたはＰＥＧを介してモノアミノテトラクに結合したベンジルグアニジンと称され得る。組成物２０２は、ＢＧ－Ｐ－ＤＡＴ、ＢＧ－ＰＥＧ－ＤＡＴまたはＰＥＧを介してジアミノテトラクにコンジュゲートされたベンジルグアニジンと称され得る。ベンジルグアニジン誘導体または他のノルエピネフリントランスポーターターゲットは、本明細書に記載されるように使用され得る。 テトラック誘導体または他のチロインテグリン拮抗薬もまた、トリアックおよびトリアック誘導体を含むがこれらに限定されず、本明細書に記載されるように使用され得る。
図４ｅおよび図４ｆは、図４ｃおよび図４ｄからの合成経路の詳細な概略図を示す。 図４ｅおよび図４ｆは、クリックケミストリーを介したベンジルグアニン変性ＰＥＧへのテトラックアナログの共役のさらなる例として、組成物２０１および組成物２０２の合成スキームを示す。ここでも、他の合成経路を使用してもよい。
使用方法
本明細書に開示される組成物（組成物３００、組成物２０１および組成物２０２などの例示的組成物を含むが、これらに限定されない）は、癌細胞および腫瘍の治療において、特に神経芽細胞腫、褐色細胞腫、膵神経内分泌腫瘍およびカルチノイド腫瘍などの神経内分泌腫瘍の治療において、新規な二重標的化を示す。さらに、チロインテグリン拮抗薬またはノルエピネフリントランスポーターターゲットを別々に使用または投与した場合、すなわち、単一の組成物に結合していない場合と比較すると、組成物は神経内分泌腫瘍細胞に対して増大した効力を示す。
組成物はまた、癌細胞／腫瘍の画像化に使用することもできる。例えば、本明細書に記載の組成物は、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、膵神経内分泌腫瘍およびカルチノイド腫瘍の画像化に使用することができる。 画像化は、診断のためおよび／または治療モニタリングのために望ましい場合がある。さらに、組成物は、治療と画像化を同時に行うために使用され得る。例えば、組成物は、標的化された癌細胞／腫瘍において増加した保持を示し、強化された治療およびより効果的な画像化を可能にし得る。
実施例２：雌性ヌードマウス皮下移植腫瘍に対する効果
ヌード雌性マウスに移植した神経芽細胞腫ＳＫＮＦ２細胞を用いて、組成物３００（ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）の有効性を試験した。
１５匹の雌性ヌードマウスに１０６細胞／移植を２回移植した。ＳＫＮＦ２細胞株は皮下異種移植で使用した。
移植から８日後、マウスを４群に分け、以下の治療を１５日間行った。
１５日間の治療後、病理組織学を評価するために腫瘍を採取し、以下の結果を得た。
図５は、ＳＫＮＦ２細胞株を移植したマウスの体重に対する対照および組成物３００（ＢＧ－ＰＥＧ－ＴＡＴ）治療の効果を示す。示されるように、体重は全群で一定であった。データは、組成物３００（ＢＧ－ＰＥＧ－ＴＡＴ）を異なる用量１、３および１０ｍｇ／ｋｇで１５日間毎日投与しても、対照動物に対して動物の体重に影響を及ぼさないことを示している。
図６は、ＳＫＮＦ２細胞株を移植したマウスの腫瘍体積に対する組成物３００（ＢＧ－ＰＥＧ－ＴＡＴ）治療対対照の効果を示す。示されるように、対照群は、治療の１５日間で、腫瘍体積の約８２５ｍｍ３から１０５０ｍｍ３への増加を示した。組成物３００（ＢＧ－ＰＥＧ－ＴＡＴ）による治療を受けた全群は、腫瘍サイズの減少を示したさらに、組成物３００（ＢＧ－ＰＥＧ－ＴＡＴ）による治療を受けた群は、腫瘍サイズの用量依存的な減少を示し、１０ｍｇ／ｋｇ群は、腫瘍サイズの約８２５ｍｍ３から１００ｍｍ３への減少を示した。
図７ａ～図７ｂは、皮下腫瘍７０を視覚的に比較することができる各治療群のマウスの写真からなる。図７ａに示すように、対照群は、大きく、はっきりと見える腫瘍７０ を示す。対照動物はまた、異常な旋回（頭部の回転）７９を示したが、これは全ての治療群では見られなかった。異常な旋回運動は、中枢神経系に対する腫瘍の影響であると考えられる。
図７ｂに示されるように、治療群は、１０ｍｇ／ｋｇの用量において、腫瘍７０のサイズが完全に消失するまでの明確な用量依存性の減少を示す。示されるように、１０ｍｇ／ｋｇ 治療群では、腫瘍位置７０’に可視腫瘍が存在しない。
図８は、ＳＫＮＦ２細胞株を移植したマウスの腫瘍重量に対する対照および組成物３００（ＢＧ－ＰＥＧ－ＴＡＴ）治療の効果を示す。示されるように、治療群は対照群と比較して、腫瘍重量の用量依存的な減少を示した。データは、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ投与でそれぞれ６０％、８０％、１００％の腫瘍縮小を示した。
図９ａおよび図９ｂは、ＳＫＮＦ２細胞株を移植したマウスの血管系および腫瘍サイズに対する対照および組成物３００（ＢＧ－ＰＥＧ－ＴＡＴ）治療効果を示す。示されるように、対照群は、脈管形成の増加として腫瘍７０のサイズの有意な増加を示した。対照群の腫瘍７０の脈管形成領域９０がはっきりと見える。対照的に、治療群は、１０ｍｇ／ｋｇ用量での腫瘍縮小を含む、腫瘍７０の大きさの用量依存的減少を示した。腫瘍血管系もまた、示されるように明らかに減少した。実際、図９ｂに示されるように、１０ｍｇ／ｋｇ群に関しては、病理組織学的検査のために除去されるべき移植腫瘍７０’（図７ｂを参照のこと）の位置に壊死皮膚７５が存在するだけであった；治療は、この用量で腫瘍縮小を示した。
図１０は、ＳＫＮＦ２細胞株を移植したマウスの腫瘍細胞生存率に対する対照および組成物３００（ＢＧ－ＰＥＧ－ＴＡＴ）治療の効果を示す。示されるように、治療群は、腫瘍細胞生存率において用量依存的な減少を示す。対照では７０－７５％の細胞生存率が示され、腫瘍中心部では２０－３０％の壊死が認められた。対照的に、組成物３００（ＢＧ－ＰＥＧ－ＴＡＴ）を異なる用量で投与した場合、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ、１５日間連日投与で、それぞれ５０％、２０％、０．００％まで細胞生存率が低下した。１０ｍｇ／ｋｇ投与群では、１５日間の投与後、生存可能な腫瘍細胞が完全に消失した。
図１１は、ＳＫＮＦ２細胞株を移植したマウスの腫瘍細胞壊死に対する対照および組成物３００（ＢＧ－ＰＥＧ－ＴＡＴ）治療効果を示す。示されるように、治療群は、腫瘍細胞壊死において用量依存的な増加を示す。１０ｍｇ／ｋｇ群は、１００％に近い腫瘍細胞壊死率を示し、３ｍｇ／ｋｇ群は、約８０％の腫瘍細胞壊死率を示し、１ｍｇ／ｋｇ群は、約５０％の腫瘍細胞壊死率を示した。
実施例３：比較例
図１２ａおよび図１２ｂは、ＳＫＮＦ２細胞株を移植したマウスの腫瘍細胞壊死に対する、ＢＧ、ＢＧ誘導体、ＴＡＴ誘導体などのチロインテグリン拮抗薬およびそれらの組み合わせ（共投与）による対照および治療と、組成物３００（ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）との効果を示す。
要約すると、腫瘍細胞の治療のための公知のチロインテグリン拮抗薬は、組成物３００ （ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）と比較した場合、実質的に劣った結果を達成する。例えば、３ｍｇ／ｋｇで３週間毎日皮下投与されるトリアゾールテトラック誘導体は、腫瘍増殖を約４０～５０％減少させ、腫瘍生存率を約４０～５０％減少させることが示されている。同様に、トリアゾールテトラック誘導体も腫瘍増殖を約４０－５０％減少させ、腫瘍生存率を約４０－５０％減少させることが示されている。さらに、２種類のトリアゾールテトラカルボン酸誘導体を３ｍｇ／ｋｇで３週間毎日皮下投与する併用療法でさえ、腫瘍増殖および腫瘍生存率について ４０～５０％の減少しか達成できない。ベンジルグアニジンおよびベンジルグアニジン誘導体を用いた治療でも同様の結果が得られた。さらに、ベンジルグアニジンとチロインテグリン拮抗薬の同時投与でも、４０－５０％以上の有効性の増加は認められない。
対照的に、組成物３００（ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）による治療では、残存腫瘍の生存率が ８０％減少した。
比較例３ａ：腫瘍重量に対するＴＡＴ誘導体の効果：
αｖβ３ インテグリン受容体拮抗薬（チロインテグリン拮抗薬）は、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、膵神経内分泌腫瘍およびカルチノイド腫瘍などの神経内分泌腫瘍の場合、腫瘍増殖率および癌生存率阻害の点で限定的（４０～５０％）な有効性を示した。例えば、図１２ｂのグラフは、対照群（リン酸緩衝生理食塩水「ＰＢＳ」）と比較した場合の腫瘍重量に対するトリアゾールテトラック誘導体（ＴＡＴ と呼ばれる）の効果を含む。 試験された特定の誘導体は、βシクロデキストリントリアゾールテトラックであった。 示されたように、３ｍｇ／ｋｇの投与で腫瘍重量が約４０－５０％減少した。
比較例３ｂ：腫瘍重量に対するベンジルグアニジンおよび誘導体の効果：
同様に、ベンジルグアニジンおよびその誘導体は、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、膵神経内分泌腫瘍およびカルチノイド腫瘍のような神経内分泌腫瘍の場合、腫瘍増殖率および癌生存率阻害の点で限定的な（４０～５０％）有効性を示す。例えば、図１２ａのグラフには、対照群（ＰＢＳ）と比較した場合の、ベンジルグアニジン（ＢＧ）およびベンジルグアニジン誘導体（ＭＩＢＧ およびポリマー結合ベンジルグアニジン（具体的には ＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＢＧ、ポリマー－ＢＧと呼ばれる）など）の腫瘍重量に対する効果が含まれている。 この治療化合物は、神経芽細胞腫や他の神経内分泌腫瘍への取り込みが最大（９０～１００％）であるにもかかわらず、神経芽細胞腫の抗がん効果は限定的であることが示された。
比較例３ｃ：ノルエピネフリントランスポーターターゲットとチロインテグリン拮抗薬を別々に併用投与した場合の効果：
さらに、ベンジルグアニジンまたはその誘導体のようなノルエピネフリントランスポーター標的化合物と、トリアゾールテトラヨードサイロ酢酸誘導体のようなサイロインテグリン拮抗薬との共投与からなる治療の組み合わせは、神経芽細胞腫の増殖および生存率の４０～ ５０％の抑制を超えなかった。例えば、ベンジルグアニジンをテトラック誘導体（ＢＧ＋ＴＡＴ）と共投与しても、図１２ｂ（ＢＧ＋ＴＡＴ）に示すように、いずれかの化合物を単独で投与した場合に示された ４０－５０％の有効性を超えることはなかった。ここでも、β-シクロデキストリン・トリアゾール・テトラックがテトラック誘導体として使用された。
比較例３ｄ：組成物３００（ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）（ＰＥＧを介してＴＡＴに結合したベンジルグアニジン）の効果：
ここでも、組成物３００（ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）による治療は、図１２ｂに示すように、対照および他のタイプの治療の両方と比較して、腫瘍重量に対する効果に有意な改善をもたらした。組成物３００は、腫瘍の約８０％の減少を達成する。さらに、残存腫瘍の生存率は８０％減少した。実際、組成物３００（ＢＧに結合したＴＡＴ）は、ＴＡＴとＢＧ を別々に共投与した場合（ＢＧ＋ＴＡＴ）よりも有効性が有意に増加した。
図１２ａと図１２ｂの比較例を以下の表４にまとめた。
実施例４：無胸腺症雌マウスにおける皮下移植腫瘍の画像化
無胸腺症の雌性マウスに、１０６細胞／インプラントを２回ずつ移植した。ＳＫＮＦ１ 細胞株は皮下異種移植で使用した。
グループ１は、３匹のマウスで構成され、ＰＥＧ－ＴＡＴ－ｄｙｅ（Ｃｙ５）で治療された。グループ２は、３匹のマウスで構成され、ＰＥＧ－ＢＧ－色素（Ｃｙ５）で治療された。グループ３は、３匹のマウスで構成され、化合物３００として、ＴＡＴとＢＧが ＰＥＧリンカーで共有結合されたＴＡＴ－ＰＥＧ－ＢＧ色素（Ｃｙ５）で治療された。 治療群を以下の表５に示す。
投与１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、２４時間後に蛍光イメージング（Ｃｙ５）を行った。イメージングの結果は図１３ａおよび１３ｂに示されており、腫瘍の位置は黄色で囲まれており、Ｃｙ５色素は赤色で表示されている。これらの図に示すように、ＴＡＴとＢＧを共有結合させると蛍光シグナルが劇的に増加し、トリアゾールテトラ誘導体単独またはベンジルグアニジン誘導体単独と比較した場合、ＳＫＮＦ１神経芽腫腫瘍への取り込みと腫瘍内での滞留時間の両方で、組成物３００が顕著な改善を示した。
神経芽腫腫瘍細胞は、論じた治療例で使用された。当業者であれば、これらの例が他の腫瘍型、特に他の神経内分泌腫瘍の治療に有効なモデルであることを理解するであろう。 さらに、チロインテグリンの調節された血管新生阻害活性が所望されるノルエピネフリントランスポーターの活性の増加を示す任意の腫瘍または疾患状態は、開示された組成物によって治療され得る。
これらの例を考慮すると、本明細書に記載の組成物は、腫瘍細胞、特に神経内分泌腫瘍に対して増大した効力を示す。これらの組成物は、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、およびカルチノイド腫瘍などの神経内分泌腫瘍を治療するために、例えば、注射、局所、舌下、経口および他の投与経路によって使用され得る。
追加の例示化合物
上述したように、一般構造１００に基づく組成物は、Ｒ１～Ｒ８におけるバリエーション、および／またはリンカー１３０におけるバリエーション、例えば、スペーサー１３２、ポリマー１３１および／または部位Ｙにおけるバリエーションを含み得る。これらの例示的な実施形態は、具体的に提示された実施形態のいずれかに本開示を限定することを意味するものではない。代わりに、様々な実施形態の説明は、例示の目的で提示されており、網羅的であること、または開示された実施形態に限定されることは意図されていない。記載された実施形態の範囲および精神から逸脱することなく、多くの修正および変形が当業者には明らかであろう。
図１４は、一般式１００の例示的な組成物７ａを示す。組成物７ａは、ヨード基がベンジルグアニジン芳香環上の置換基として選択された、ベンジルグアニジン修飾ＰＥＧにコンジュゲートされたトリアゾールテトラックからなる。組成物７ａは、ｄＩ－ＢＧ－ＰＥＧ－ＴＡＴまたはｄＩ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴとも呼ばれ得る。
図１５は、一般式１００の例示的な組成物７ｂを示す。組成物７ｂは、ベンジルグアニジン芳香環上の置換基としてメトキシ基が選択された、ベンジルグアニジン修飾ＰＥＧ にコンジュゲートされたトリアゾールテトラックからなる。組成物７ｂは、ｄＭ－ＢＧ－ＰＥＧ－ＴＡＴまたはｄＭ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴとも呼ばれ得る。
図１６は、一般式１００の例示的な組成物１５を示す。組成物１５は、部分Ｙのアミンがピペラジンである、ベンジルグアニジン修飾ＰＥＧにコンジュゲートされたテトラックからなる。組成物１５は、ＢＧ－ＰＥＧ－ＰＡＴまたはＢＧ－Ｐ－ＰＡＴとも呼ばれ得、ここでＰＡＴはピペラジンテトラックを指す。
これらの組成物の合成を以下に示す。
実施例５：組成物７ａおよび７ｂの合成
ｄＩ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ（７ａ）およびｄＭ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ（７ｂ）の合成は、スキーム１に記載したように行った。ヨードおよびメトキシ置換４－ヒドロキシベンジルアミンのアミン基をジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートで保護した。化合物２ａおよび２ｂを１Ｈ－ＮＭＲで特性評価した。１．４９ｐｐｍ に観測されたピークはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）プロトンに割り当てられた。次の反応では、化合物２ａおよび２ｂを市販のＢｒ－ＰＥＧ６－Ｎ３、Ｋ２ＣＯ３およびＡＣＮの存在下、還流条件下で反応させ、化合物３ａおよび３ｂをそれぞれ９０％および８５％の収率で得た。化合物３ａおよび化合物３ｂの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、３．４０から３．９７ｐｐｍの間にＰＥＧプロトンのピークを示した。次に、アミノ基を４Ｎ塩酸（ジオキサン中）で脱保護し、化合物４ａおよび化合物４ｂの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルにおいて、１．４８および１．４９ｐｐｍのＢｏｃ－プロトンのシグナルが消失することで生成物を確認した。次の段階で、Ｎ，Ｎ′－ジ－Ｂｏｃ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジンを化合物４ａおよび化合物４ｂと反応させ、Ｂｏｃ保護グアニジン化合物５ａおよび化合物５ｂを得た。化合物５ａおよび化合物５ｂの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、それぞれ１．４９－１．５２および１．５０－１．５２ｐｐｍにピークを明瞭に示し、これは２つの別々のＢｏｃ基のプロトンに割り当てられる。
スキーム１は、化合物７ａおよび化合物７ｂの合成図である。ａは、Ｂｏｃ２Ｏ、６時間；ｂは、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、Ｂｒ－ＰＥＧ６－Ｎ３、還流、２４時間；ｃは、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ），室温、４時間；ｄは、ＤＣＭ、ＴＥＡ、Ｎ，Ｎ′－ｄｉ－Ｂｏｃ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－１－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ、室温、１２時間；ｅは、ＰＧＴ、ＴＨＦ：水４：１、ＣｕＳＯ４、アスコルビン酸Ｎａ、室温、２４時間；ｆは、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）、室温、２４時間である。スキーム１を図１７に示す。
次に、アジド基含有化合物５ａおよび化合物５ｂを、末端アルキン含有テトラカルボン酸であるプロパルギル化テトラカルボン酸（ＰＧＴ）とクリック反応で共役させ、トリアゾール環を形成させて化合物６ａおよび化合物６ｂを得た。（ＰＧＴ）３６とクリック反応させ、トリアゾール環を形成させ、化合物６ａと化合物６ｂを得た。ＣｕＳＯ４／Ｎａアスコルビン酸（０．３ｅｑ：０．６ｅｑ）をＴＨＦ：水（４：１）に溶解し、室温でその場でＣｕ＋を生成させた。化合物６ａおよび化合物６ｂの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルにおいて、トリアゾール環プロトンの特徴的な一重項ピークがそれぞれ８．５９および８．６０ｐｐｍに現れた。最後に、保護Ｂｏｃ基を４Ｎ塩酸（ジオキサン中）で除去し、得られた生成物をＭｅＯＨ：水（７０：３０）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物７ａおよび化合物７ｂを得た。化合物７ａおよび化合物７ｂの１Ｈ－ＮＭＲ（図Ｓ２１，図２３）、１３Ｃ－ＮＭＲおよびマススペクトルから、その構造が確認された。
実施例６：組成物１５の合成
ＢＧ－Ｐ－ＰＡＴ１５の合成は、スキーム２に記載されているように行った。まず、４－ヒドロキシベンジルアミン（化合物８）のアミノ基をＢｏｃ基で保護した。次に、Ｂｒ－ＰＥＧ７－ＯＨを、Ｋ２ＣＯ３およびＡＣＮの存在下、還流温度で化合物９のフェノール性ＯＨ基と反応させ、化合物１０を得た。１Ｈ－ＮＭＲで、３．６－３．８ｐｐｍにＰＥＧ プロトンピークを観測し、その特徴を調べた。
スキーム２は、化合物１５の合成図である。ａは、Ｂｏｃ２Ｏ、６時間；ｂは、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、Ｂｒ－ＰＥＧ７－ＯＨ、還流、２４時間；ｃは、Ｔｏｓ－Ｃｌ、ＤＣＭ、ＴＥＡ、０°Ｃ～室温，２時間；ｄは、化合物１９（スキーム３参照）、ＡＣＮ、Ｋ２ＣＯ３、６０°Ｃ、１８時間；ｅは、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）、室温、４時間；ｆは、ＤＣＭ、ＴＥＡ、Ｎ，Ｎ′－ジ－Ｂｏｃ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン、室温、１２時間；ｇは、ジオキサン・水、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ、室温、２４時間である。スキーム ２を図１８に示す。
ＰＥＧ上にテトラックユニットを導入するために、別の方法を用いた（スキーム３）。まず、テトラック１６のカルボン酸基をＭｅＯＨ中でメチルエステルに変換し、ＳＯＣｌ２、化合物１７を得た。次に、これをｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（メタンスルホニルオキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（化合物１８）と、塩基としてＣｓ２ＣＯ３とＡＣＮ中で反応させ、続いてＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）溶液で処理して Ｂｏｃ基を脱保護した。得られた化合物１９の構造を１Ｈ－ＮＭＲで特徴付けた。
テトラックの芳香族プロトンは、７．３２ｐｐｍと８．０４ｐｐｍに、ピペラジンプロトンは、２．７７ｐｐｍと２．９４ｐｐｍに観測された。
テトラックの芳香族プロトンは、７．３２ｐｐｍと８．０４ｐｐｍに、ピペラジンプロトンは、２．７７ｐｐｍと２．９４ｐｐｍに観測された。
スキーム３中、ａは、ＳＯＣｌ２、ＭｅＯＨ；ｂは、化合物１７，ＡＣＮ，Ｃｓ２ＣＯ３ ６０°Ｃ、１８ｈ；ｃは、ジオキサン中、４ＮＨＣｌ、２時間である。スキーム３を図１９に示す。
Ｋ２ＣＯ３およびＡＣＮの存在下、ＰＥＧ－ＯＨ１０をトシル化反応させた後、ＰＥＧ ユニットに化合物１９を導入し（スキーム２参照）、化合物１２を得た。１２の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（図Ｓ４０）は、それぞれ７．１８－７．７９および６．８８－７．２０にテトラックおよびＮ－Ｂｏｃベンジルアミンの芳香族プロトンピークを観測し、構造を確認した。化合物１２のＮ－Ｂｏｃ脱保護後、１３の遊離アミンをＤＣＭ中、Ｎ，Ｎ′－ジ－Ｂｏｃ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジンとＴＥＡを塩基として用い、Ｂｏｃ保護グアニジン基を導入し、化合物１４を得た。最後に、メチルエステルおよびＢｏｃ保護基を、ジオキサン：水中、濃塩酸で加水分解し、所望の化合物１５を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（図Ｓ４６）および質量スペクトルから、化合物１５の構造が確認された。最終合成物７ａ、７ｂおよび１５の純度は、ＨＰＬＣにより、９５％以上であることが確認された。
化合物ｄＩ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ（７ａ）、ｄＭ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ（７ｂ）およびＢＧ－Ｐ－ＰＡＴ（１５）は、精製インテグリンαｖβ３受容体に対して比較的高い結合親和性を示し、ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴの１０．３ｎＭと比較して、ＩＣ５０値はそれぞれ１．１ｎＭ、０．５ｎＭおよび０．３ｎＭと低かった。したがって、化合物１５のＢＧＰ－ＰＡＴは、ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴに対して約３０倍の結合親和性の増加を示している。図２０は、精製インテグリンαｖβ３受容体に対するそれぞれの結合率を示している。
さらに、当該化合物は、ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴと同様のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞取り込み（ＳＫ－Ｎ－Ｆ１神経芽腫細胞）を示した。取り込みを図２１Ａおよび２１Ｂにグラフで示す。
化合物７ａ、７ｂ、１５についても分子ドッキングを行った。分子ドッキングの結果、結合部位で分子が屈曲した構造を示した。相互作用とドッキング解析の結果、化合物１５ は、結合エネルギーが－１４．４ ｋｃａｌ／ｍｏｌと高く、インテグリンβ３サブユニット７ａと７ｂとの結合エネルギーがそれぞれ－６．１ｋｃａｌ／ｍｏｌと－７．８ｋｃａｌ／ｍｏｌで９個の水素結合を形成し、７ａは、６個の水素結合（αｖドメインと１ 個、β３ドメインと５個）、７ｂは、６個の水素結合（αｖドメインと１個、β３ドメインと４個、Ｍｎ原子と１個）を形成し、最も相互作用率が高いことが明らかになった。７ａ、７ｂおよび１５の結合エネルギーと相互作用に関与する残基のエネルギー値を表６に示す。ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴに比べ、１５のαｖβ３結合親和性が３０倍高いのは、１５のＢＧ部分がＡｓｐ－１２７およびＡｓｐ－１２６と水素結合しているためと考えられる。これは、ＢＧ－Ｐ－ＰＡＴのリンカー鎖が長いため、ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴのＢＧ部分よりもこのドメインにＢＧ部分がアクセスしやすくなっているためと考えられ、またピペラジン窒素の水素結合も追加されている。
使用方法
実施例７：雌性ヌードマウス皮下移植腫瘍に対する効果
組成物７ａ（ｄＩ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）、７ｂ（ｄＭ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）および１５（ＢＧ－Ｐ－ＰＡＴ）の有効性を、組成物３００（ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）について上述した実施例と同様に、ヌード雌マウスに移植した神経芽細胞腫ＳＫＮＦ１細胞を用いて試験した。
３ｍｇ／ｋｇで、２０日間（組成物７ａは、皮膚刺激と不快感のため７日間）投与した後、病理組織学を評価するために腫瘍を採取し、以下の結果を得た。
図２２は、ＳＫＮＦ１細胞株を移植したマウスの腫瘍体積に対する組成物７ａ（ｄＩ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）、７ｂ（ｄＭ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）および１５（ＢＧ－Ｐ－ＰＡＴ）の対照に対する効果を示す。示されるように、完了した治療群（組成物７ｂ（ｄＭ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）および１５（ＢＧ－Ｐ－ＰＡＴ））はいずれも、対照と比較して腫瘍体積の減少を示した。対照群では、２０日間で１７５ｍｍ３から１０００ｍｍ３への増加が見られたが、完了した治療群では腫瘍体積の実質的な増加は見られなかった。
図２３は、ＳＫＮＦ１細胞株を移植したマウスの腫瘍重量に対する組成物７ａ（ｄＩ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）、７ｂ（ｄＭ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）および１５（ＢＧ－Ｐ－ＰＡＴ）の対照に対する効果を示す。示されるように、完了した治療群は対照群と比較して腫瘍重量の減少を示した。データによると、組成物１５（ＢＧ－Ｐ－ＰＡＴ）では腫瘍重量が９０％減少し、組成物７ｂ（ｄＭ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）では腫瘍重量が８６％減少した。 組成物７ａ（ｄＩ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）の投与中止群でさえ、腫瘍重量の６７％減少を示した。
さらに、対照群と治療群の腫瘍の病理組織学的変化を比較するために、腫瘍を採取、固定し、ヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。図に示すように、化合物７ａ、７ｂおよび１５で治療した動物の腫瘍の低倍率での壊死が、対照群に対して明瞭に見られた。染色は、約９８％（組成物１５）（ＢＧ－Ｐ－ＰＡＴ）、８５％（組成物７ｂ）（ｄＭ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）および７０％（組成物７ａ）（ｄＩ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）の壊死、線維化および細胞破片の大きな領域を示した。一方、未治療群の腫瘍はほとんどが生存腫瘍細胞であった。より高倍率（４０倍）で見ると、組成物１５（ＢＧ－ＰＰＡＴ）で治療した腫瘍は、正常組織と置き換わった壊死の大きな領域を示した。（ここでも、化合物７ａ（ｄＩ－ＢＧ－Ｐ－ＴＡＴ）は７日間しか投与されなかったのに対し、他の２つのレジームでは２０日間投与された）。
神経芽腫腫瘍細胞は、議論された治療例で使用された。当業者であれば、これらの例が他の腫瘍型、特に他の神経内分泌腫瘍の治療に有効なモデルであることを理解するであろう。さらに、チロインテグリンの調節された血管新生阻害活性が望まれる、ノルエピネフリントランスポーターの活性の増加を示す任意の腫瘍または疾患状態は、開示された組成物によって治療され得る。
これらの例を考慮すると、本明細書に記載の組成物は、腫瘍細胞、特に神経内分泌腫瘍に対して増大した効力を示す。これらの組成物は、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、膵神経内分泌腫瘍およびカルチノイド腫瘍などの神経内分泌腫瘍を治療するために、例えば、注射、局所、舌下、経口および他の投与経路によって使用され得る。
本発明の様々な実施形態の説明は、例示の目的で提示されたが、開示された実施形態を網羅的または限定することを意図するものではない。説明した実施形態の範囲および精神から逸脱することなく、多くの修正および変形が当業者には明らかであろう。本明細書で使用される用語は、実施形態の原理、市場で見出される技術に対する実用化または技術的改良を最もよく説明するため、または当業者が本明細書で開示される実施形態を理解できるようにするために選択された。
Claims (20)
- 一般式
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素およびアルカン基からなる群から選択される基を示し；
ｎ１は、０以上の整数；ｎ2は、１以上の整数；Ｙは、アミンを包含する）の化合物またはその塩を含有する組成物。 - Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが、イソプロピル基およびtert-ブチル基からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
- Ｙが、モノアミン、ジアミン、トリアゾールおよびピペラジンからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
- Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２つが、ヨウ素である、請求項１に記載の組成物。
- Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２つが、メトキシ基である、請求項１に記載の組成物。
- 化学式
- 化学式
- 化学式
- 一般式
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヨウ素およびアルカン基からなる群から選択される基を示し；
ｎ１は、０以上の整数；ｎ2は、１以上の整数；Ｙは、アミンを包含する）の化合物またはその塩を含有する組成物を投与することを含む腫瘍細胞を二重に標的化する方法。 - 化合物が、Ｎ－ベンジルグアニジンおよびＮ－ベンジルグアニジン誘導体の１つを含む、請求項９に記載の方法。
- 組成物が、トリヨードチロ酢酸、トリヨードチロ酢酸誘導体、テトラヨードチロ酢酸、テトラヨードチロ酢酸誘導体からなる群から選択される、チロインテグリンαｖβ３受容体拮抗薬含有する、請求項９に記載の方法。
- Ｎ－ベンジルグアニジンおよびチロインテグリンαｖβ３受容体拮抗薬（ここにおいて、Ｎ－ベンジルグアニジンおよびチロインテグリンαｖβ３受容体拮抗薬は、リンカーで接続されている。）を包含する化合物。
- リンカーがポリマーを含む、請求項１２に記載の化合物。
- ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１２に記載の化合物。
- ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の分子量が、２００ないし４０００ｇ／ｍｏｌである、請求項１２に記載の化合物。
- チロインテグリンαｖβ３受容体拮抗薬が、トリヨードチロ酢酸、トリヨードチロ酢酸誘導体、テトラヨードチロ酢酸、テトラヨードチロ酢酸誘導体からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
- 組成物が、神経内分泌腫瘍の治療への有用性を有する、請求項１２に記載の化合物。
- 神経内分泌腫瘍が、神経芽腫、褐色細胞腫、膵臓神経内分泌腫瘍およびカルチノイド腫瘍の１つである、請求項１２に記載の化合物。
- 神経内分泌腫瘍の治療における有用性が、N-ベンジルグアニジンとチロインテグリンαvβ3受容体アンタゴニストの両方によって最大限に提供される、請求項１２に記載の化合物。
- 組成物が、ノルエピネフリントランスポーターを介して神経内分泌腫瘍細胞を標的する、請求項１２に記載の化合物。
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