KR20200140830A

KR20200140830A - 에피네프린 스프레이 제제

Info

Publication number: KR20200140830A
Application number: KR1020207029413A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 하트만; 미셸 로벨; 매튜 피. 로벤; 케네스 엘. 드렛첸; 마이클 메사
Original assignee: 브린 파마, 엘엘씨
Priority date: 2018-03-19
Filing date: 2019-03-15
Publication date: 2020-12-16
Also published as: SG11202008811WA; US20200345629A1; US20230364036A1; EP4338804A2; US20210361594A1; BR112020018913A2; US11000489B2; WO2019182745A1; PH12020551427A1; MX2020009602A; US20200397722A1; EP3768250A4; US20190254962A1; CA3094147A1; JP2021518385A; US20200253866A1; MX2023007212A; US10925841B2; AU2019239640A1; US20190282518A1

Abstract

에피네프린 스프레이 제제가 본원에 제공된다. 또한 에피네프린 스프레이 제제를 아나필락시스의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 아나필락시스를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

에피네프린 스프레이 제제

상호 참조

본 출원은 2018년 3월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/644,834, 2018년 4월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/663,100, 2018년 7월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 62/712,678, 2018년 10월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/747,048, 및 2019년 2월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 62/810,261의 이익을 청구하며, 상기 출원들은 그의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

발명의 배경

에피네프린은 교감 신경계의 α-아드레날린성 수용체 및 β-아드레날린성 수용체를 자극하는 카테콜아민이다. 에피네프린은 이들 아드레날린성 수용체에 결합하여 생명을 위협하는 다수의 아나필락시스 증상의 완화 (예를 들어, 폐의 기관지에서 평활근을 이완시킴으로써 수축된 기도를 개방함, 혈관을 수축시켜 혀 및 인후의 종창의 감소 및 혈압 증가를 유도함, 및 심박수를 증가시킴으로써 심혈관 붕괴를 방지하거나 역전시킴)를 유도한다.

발명의 간단한 요약

한 측면에서, 제약 스프레이 제제가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 물 중 약 0.5% 내지 약 25% w/w의 에피네프린 또는 에피네프린의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 제제의 pH는 약 4.0 내지 약 6.5이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 0.5% 내지 약 25% w/w의 에피네프린 또는 에피네프린의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 0.5% 내지 약 25% w/w의 에피네프린 또는 에피네프린의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 0.5% 내지 약 10% w/w의 에피네프린 또는 에피네프린의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 4.0 내지 약 6.5이다.

한 측면에서, 물 중 약 0.5% 내지 약 25% w/w의 에피네프린 또는 에피네프린의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 스프레이 제제가 본원에 개시되며, 여기서 제제의 pH는 약 4.0 내지 약 6.5이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.5% 내지 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% 내지 약 5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 및 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 포함하는 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 약 0.05% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항미생물 보존제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 포함하는 항미생물 보존제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항미생물 보존제를 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항미생물 보존제를 약 0.01% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항미생물 보존제를 약 0.1% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항미생물 보존제를 약 0.21% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 등장화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 염화나트륨을 포함하는 등장화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 등장화제를 약 0.1% 내지 약 5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 등장화제를 약 0.1% 내지 약 1%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 등장화제를 약 0.4%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 흡수 증진제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 흡수 증진제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 흡수 증진제를 약 0.05% 내지 약 15%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 흡수 증진제를 약 0.1% 내지 약 5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 흡수 증진제를 약 1%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 점도 개질제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 히프로멜로스를 포함하는 점도 개질제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 점도 개질제를 약 0.001% 내지 약 0.5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 점도 개질제를 약 0.01% 내지 약 0.2%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 점도 개질제를 약 0.1%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 포함하는 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 완충제를 약 0.01% 내지 약 2%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 완충제를 약 0.1% 내지 약 1%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 완충제를 약 0.42%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨, 염화나트륨, 히프로멜로스, 시트르산 1수화물 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2%의 시트르산 1수화물 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산 1수화물 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2%의 시트르산 1수화물 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산 1수화물 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2%의 시트르산 1수화물 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산 1수화물 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2%의 시트르산 1수화물 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산 1수화물 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2%의 시트르산 1수화물 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산 1수화물 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.005% (w/v) 내지 약 10% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.01% (w/v) 내지 약 10% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.1% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.21% (w/v)의 농도로 포함한다. 또 다른 측면에서, 액적을 포함하는 스프레이가 본원에 개시되며, 여기서 액적은 본원에 기재된 제약 스프레이 제제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 및/또는 기관지 수축을 치료하는 방법이 본원에 개시되고, 제약 용액의 스프레이를 미리 발사준비된 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서: 장치는 비강 전달에 적합하고; 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고; 제약 용액은 본원에 기재된 제약 스프레이 제제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 아나필락시스- 또는 아나필락시성 쇼크-유도된 호흡 저하 또는 곤란을 치료하는 방법이 본원에 개시되고, 제약 용액의 스프레이를, 미리 발사준비된 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 분무 플룸(plume)으로 제약 용액을 전달하는 방식으로, 미리 발사준비된 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서: 장치는 비강 전달에 적합하고; 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고; 제약 용액은 본원에 기재된 제약 스프레이 제제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 개시되고, 제약 용액의 스프레이를 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서: 장치는 비강 전달에 적합하고; 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고; 제약 용액은 본원에 기재된 제약 스프레이 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 20분 미만 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 에피네프린의 약 0.5 ng/ml이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피네프린의 약 0.1 ng/mL 내지 약 1 ng/ml의 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적은 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 5 ng·h/mL이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 시간 곡선은 약 10분 내지 약 120분 미만의 t_max를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 이중-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제제의 약 20% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠난다. 일부 실시양태에서, 대상체의 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 2분 이내에 적어도 0.2 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 또 다른 측면에서, 안정한 제약 스프레이 제제가 본원에 개시되고, 물 중 약 1% 내지 약 25% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 1종 이상의 부형제, 비히클, 유화제, 안정화제, 보존제, 점막 접착제, 항박테리아제, 완충제 및/또는 다른 첨가제를 포함하며, 여기서 제제는 적어도 약 20℃의 온도 및 적어도 약 30%의 상대 습도에서 안정하고, 여기서 제제는 적어도 약 2개월의 기간 동안 안정하며, 여기서 안정한 제약 제제는 본원에 개시된 제약 스프레이 제제이다.

한 측면에서, 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 및/또는 기관지 수축을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 치료 유효량의 본원에 기재된 제약 스프레이 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 어린이이다. 일부 실시양태에서, 어린이는 약 10 lb 내지 약 80 lb의 체중이다.

한 측면에서, 액적을 포함하는 스프레이가 본원에 제공된다. 스프레이에서, 액적은 전체적으로 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 등장화제 및 벤즈알코늄 클로라이드 또는 클로로부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.005% (w/v) 내지 약 10% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드 또는 약 0.005% 내지 약 10% (w/v)의 클로로부탄올을 함유한다. 일부 실시양태에서 액적을 포함하는 스프레이가 본원에 제공되며, 여기서 액적은 전체적으로 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 등장화제, 및 약 0.005% (w/v) 내지 약 10% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드 또는 약 0.005% (w/v) 내지 약 10% (w/v)의 클로로부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 장치로부터 전달된다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 이중-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 장치로부터 전달되며, 여기서 장치는 미리 발사준비된 것이다. 일부 실시양태에서, 등장화제는 약 0.1% (w/v) 내지 약 5% (w/v)의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 등장화제는 염화나트륨이다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.5 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.3 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.2 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.1 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 난형도 비는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 10 cm의 거리에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 난형도 비는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 5 cm의 거리에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 난형도 비는 장치로부터 약 3 cm의 거리에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 10% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 40% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 50% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 60% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 중앙 액적 크기는 약 10 μm 내지 약 120 μm이다. 일부 실시양태에서, 액적의 약 10% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 5% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 2% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 50%는 약 10 μm 내지 약 120 μm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 50%는 약 10 μm 내지 약 60 μm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 90%는 약 120 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 안정화제 및 산을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 안정화제 및 산을 추가로 포함하며, 여기서 안정화제는 에데트산이나트륨이다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 안정화제 및 산을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 안정화제 및 산을 추가로 포함하며, 여기서 산은 염산 또는 시트르산 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중에 용해된다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 클로로부탄올을 약 0.005% (w/w) 내지 약 1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 혈관확장제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 혈관확장제를 추가로 포함하며, 여기서 혈관확장제는 니트로프루시드, 펜톨아민 또는 니페디핀이다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 투과성 증진제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 투과성 증진제를 추가로 포함하며, 여기서 투과성 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 점도 개질제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 투과성 증진제를 추가로 포함하며, 여기서 점도 개질제는 폴리에틸렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 히프로멜로스이다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 시트르산삼나트륨 또는 시트르산 1수화물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 장치로부터 전달되며, 여기서 장치는 적어도 1종의 산소 흡수제 또는 스캐빈저를 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 장치로부터 전달되며, 여기서 장치는 적어도 1종의 산소 흡수제 또는 스캐빈저를 포함하고, 여기서 적어도 1종의 산소 흡수제 또는 스캐빈저는 철, 제1철 카르보네이트, 아스코르베이트 또는 중탄산나트륨 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 용액 100 μL당: 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 약 0.1 mg 내지 약 2 mg의 염화나트륨; 약 0.01 mg 내지 약 1 mg의 벤즈알코늄 클로라이드; 약 0.1 mg 내지 약 2 mg의 에데트산이나트륨; 및 약 3.5 내지 약 6.5의 pH를 달성하기에 충분한 염산 또는 시트르산 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 미리 발사준비된 장치의 분무 노즐로부터 전달되고, 여기서 액적의 약 10% 이하가 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 분무 노즐로부터 3 cm 및 6 cm 둘 다에서 측정하는 빔을 사용한 레이저 회절에 의해 측정된다.

또 다른 측면에서, 안정한 제약 스프레이 제제가 본원에 제공되며, 여기서 제약 스프레이 제제는 적어도 약 20℃의 온도 및 적어도 약 30%의 상대 습도에서 적어도 약 2개월의 기간 동안 안정하다. 안정한 제약 스프레이 제제는:

(i) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

(ii) 1종 이상의 부형제, 비히클, 유화제, 안정화제, 보존제, 점막 접착제, 항박테리아제, 완충제 및/또는 다른 첨가제

를 포함하며, 여기서 제제는 적어도 약 20℃의 온도 및 적어도 약 30%의 상대 습도에서 안정하고, 여기서 제제는 적어도 약 2개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 25℃의 온도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 30℃의 온도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 35℃의 온도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 40℃의 온도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 45℃의 온도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 40%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 50%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 60%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 70%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 80%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 6개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 12개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 18개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 24개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 36개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 100 내지 약 2,500 cP의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 비경구 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 흡입에 의한 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 비강내 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)의 농도로 존재하는 등장화제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)의 농도로 존재하는 등장화제를 추가로 포함하며, 여기서 등장화제는 염화나트륨이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 안정화제를 포함하며, 여기서 안정화제는 에데트산이나트륨이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 3.5 내지 약 6.5의 pH를 달성하기에 충분한 산을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 3.5 내지 약 6.5의 pH를 달성하기에 충분한 산을 추가로 포함하며, 여기서 산은 염산 또는 시트르산 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 혈관확장제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 혈관확장제를 추가로 포함하며, 여기서 혈관확장제는 니트로프루시드, 펜톨아민 또는 니페디핀이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 투과성 증진제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 투과성 증진제를 추가로 포함하며, 여기서 투과성 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 점도 개질제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 점도 개질제를 추가로 포함하며, 여기서 점도 개질제는 폴리에틸렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 히프로멜로스이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 시트르산삼나트륨 또는 시트르산 1수화물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.1% 내지 약 2.0%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 염화나트륨, 약 0.05% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.5% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2.4% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2.0%의 시트르산 1수화물 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.05% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 장치로부터 전달된다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 이중-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 제1 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이 및 제2 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 장치로부터 전달되며, 여기서 장치는 미리 발사준비된 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 장치로부터 전달되며, 여기서 장치는 대상체의 비공 내로 제제를 전달하는 데 적합하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 장치로부터 전달되며, 여기서 장치는 적어도 1종의 산소 흡수제 또는 스캐빈저를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 장치로부터 전달되며, 여기서 장치는 적어도 1종의 산소 흡수제 또는 스캐빈저를 포함하고, 여기서 적어도 1종의 산소 흡수제 또는 스캐빈저는 철, 제1철 카르보네이트, 아스코르베이트 또는 중탄산나트륨 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.5 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.3 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.2 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.1 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 난형도 비는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 10 cm의 거리에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 난형도 비는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 5 cm의 거리에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 난형도 비는 장치로부터 약 3 cm의 거리에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 10% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 40% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 50% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 60% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 중앙 액적 크기는 약 10 μm 내지 약 120 μm이다. 일부 실시양태에서, 액적의 약 10% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 5% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 2% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 50%는 약 10 μm 내지 약 120 μm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 50%는 약 10 μm 내지 약 60 μm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 90%는 약 120 μm 미만의 직경을 갖는다.

아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 및/또는 기관지 수축을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 제약 용액의 스프레이를 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서:

(i) 장치는 비강 전달에 적합하고;

(ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고;

(iii) 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 등장화제, 및 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 이중-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 제1 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이 및 제2 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중에 용해된다. 일부 실시양태에서, 등장화제는 약 0.2% (w/v) 내지 약 1.2% (w/v)의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 0.1% (w/v) 내지 약 0.5% (w/v)의 안정화제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 3.5 내지 약 6.5의 pH를 달성하기에 충분한 양의 산을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 3.5 내지 약 6.5의 pH를 달성하기에 충분한 양의 산을 추가로 포함하며, 여기서 산은 염산 또는 시트르산 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 등장화제는 염화나트륨이고, 안정화제는 에데트산이나트륨이고, 산은 염산 또는 시트르산 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 시간 곡선은 약 10분 내지 약 120분 미만의 t_max를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 20분 미만 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 15분 미만 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 10분 미만 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 5분 미만 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 500 pg/mL의 에피네프린이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 450 pg/mL의 에피네프린이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 400 pg/mL의 에피네프린이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 350 pg/mL의 에피네프린이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 300 pg/mL의 에피네프린이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피네프린의 약 50 pg/mL 내지 약 500 pg/mL의 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적은 약 5 ng/분/mL 내지 약 50 ng/분/mL이다. 일부 실시양태에서, 장치는:

(i) 개구를 포함하는 바이알;

(ii) 캐뉼라; 및

(iii) 고무 마개

를 포함하는 용기 클로저를 수용하는 플런저를 포함하며, 여기서 마개는 바이알의 개구를 폐색하도록 구성되고, 여기서 캐뉼라는, 플런저가 캐뉼라에 충분한 힘을 가할 때 캐뉼라가 마개를 뚫을 수 있도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 미리 발사준비된 장치는 한손으로 작동가능하다. 일부 실시양태에서, 미리 발사준비된 장치는 대략 125 μL의 제약 용액을 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대략 100 μL의 제약 용액이 장치의 하나의 작동에 의해 전달된다. 일부 실시양태에서, 저장소의 부피는 약 140 μL 이하이다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 전달 시간은 약 25초 미만이다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 전달 시간은 약 20초 미만이다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 약 20% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠난다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 약 10% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠난다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 약 5% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 알레르겐에 대한 노출 또는 의사 노출로 인한 중증 알레르기 반응을 겪고 있다. 일부 실시양태에서, 알레르겐은 식품, 의약 또는 곤충 교상 또는 곤충 자상이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 증상을 나타낸다: 호흡 저하 또는 곤란, 기도 수축, 천명, 손, 발, 구강 또는 두피 저림, 숨가쁨, 얼굴, 눈, 입술, 혀 또는 인후의 종창 또는 염증, 심마진, 중추 신경계 저하, 심혈관 저하, 변화된 의식 수준, 산동 동공, 저산소혈증, 저혈압, 자극에 대한 무반응, 무의식, 호흡 정지, 불규칙 맥박 또는 맥박 정지, 및 구토. 일부 실시양태에서, 대상체는 호흡 저하 또는 곤란 또는 심혈관 저하를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 1시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 2시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 4시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 6시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 와위, 양와위 또는 회복 자세에 있다. 일부 실시양태에서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 2.5분 이내에 ≥0.2 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 5분 이내에 ≥1 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 10분 이내에 ≥3 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다.

한 측면에서, 아나필락시스- 또는 아나필락시성 쇼크-유도된 호흡 저하 또는 곤란을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 제약 용액의 스프레이를, 미리 발사준비된 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 분무 플룸으로 제약 용액을 전달하는 방식으로, 미리 발사준비된 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서:

(i) 장치는 비강 전달에 적합하고;

(ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고;

(iii) 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 등장화제, 및 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 이중-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 제1 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이 및 제2 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 난형도 비는 약 1.5 미만이다. 일부 실시양태에서, 난형도 비는 약 1.3 미만이다. 일부 실시양태에서, 난형도 비는 약 1.2 미만이다. 일부 실시양태에서, 난형도 비는 약 1.1 미만이다. 일부 실시양태에서, 스프레이의 난형도 비는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 5 cm의 거리에서 측정된다.

또 다른 측면에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 제약 용액의 스프레이를 전달하는 것을 포함하며, 여기서:

(i) 장치는 비강 전달에 적합하고;

(ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고;

(iii) 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 등장화제, 및 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 이중-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 제1 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이 및 제2 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 어린이이다. 일부 실시양태에서, 어린이는 약 10 lb 내지 약 80 lb의 체중이다.

또 다른 측면에서, 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 및/또는 기관지 수축을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 제약 스프레이 제제를 투여하거나 또는 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 비강 전달에 적합한 미리 발사준비된 장치로부터 대상체의 비공 내로 투여되거나 또는 전달된다. 일부 실시양태에서, 스프레이의 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피가 전달된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 시간 곡선은 약 10분 내지 약 120분 미만의 t_max를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피네프린의 약 50 pg/mL 내지 약 500 pg/mL의 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적은 약 5 ng/분/mL 내지 약 50 ng/분/mL이다. 일부 실시양태에서, 미리 발사준비된 장치는 한손으로 작동가능하다. 일부 실시양태에서, 미리 발사준비된 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대략 100 μL의 제약 용액이 장치의 하나의 작동에 의해 전달된다. 일부 실시양태에서, 저장소의 부피는 약 140 μL 이하이다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 전달 시간은 약 25초 미만이다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 전달 시간은 약 20초 미만이다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 약 20% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠난다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 약 10% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠난다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 약 5% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 알레르겐에 대한 노출 또는 의사 노출로 인한 중증 알레르기 반응을 겪고 있다. 일부 실시양태에서, 알레르겐은 식품, 의약 또는 곤충 교상 또는 곤충 자상이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 증상을 나타낸다: 호흡 저하 또는 곤란, 기도 수축, 천명, 손, 발, 구강 또는 두피 저림, 숨가쁨, 얼굴, 눈, 입술, 혀 또는 인후의 종창 또는 염증, 심마진, 중추 신경계 저하, 심혈관 저하, 변화된 의식 수준, 산동 동공, 저산소혈증, 저혈압, 자극에 대한 무반응, 무의식, 호흡 정지, 불규칙 맥박 또는 맥박 정지, 및 구토. 일부 실시양태에서, 대상체는 호흡 저하 또는 곤란 또는 심혈관 저하를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 1시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 2시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 4시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 6시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 와위, 양와위 또는 회복 자세에 있다. 일부 실시양태에서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 2.5분 이내에 ≥0.2 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 5분 이내에 ≥1 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 10분 이내에 ≥3 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다.

또 다른 측면에서, 아나필락시스- 또는 아나필락시성 쇼크-유도된 호흡 저하 또는 곤란을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 스프레이 제제를, 미리 발사준비된 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 분무 플룸으로 제제를 전달하는 방식으로, 미리 발사준비된 장치로부터 대상체의 비공 내로 투여하거나 또는 전달하는 것을 포함하며, 여기서:

(i) 장치는 비강 전달에 적합하고;

(ii) 스프레이의 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피가 전달된다.

일부 실시양태에서, 난형도 비는 약 1.5 미만이다. 일부 실시양태에서, 난형도 비는 약 1.3 미만이다. 일부 실시양태에서, 난형도 비는 약 1.2 미만이다. 일부 실시양태에서, 난형도 비는 약 1.1 미만이다. 일부 실시양태에서, 스프레이의 난형도 비는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 5 cm의 거리에서 측정된다.

또 다른 측면에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 본원에 기재된 제약 스프레이 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게, 장치로부터 대상체의 비공 내로 투여하거나 또는 전달하는 것을 포함하며, 여기서:

(i) 장치는 비강 전달에 적합하고;

(ii) 스프레이의 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피가 전달된다.

일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 어린이이다. 일부 실시양태에서, 어린이는 약 10 lb 내지 약 80 lb의 체중이다.

또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 장치가 본원에 제공되며, 여기서 장치는 적어도 하나의 프로세서, 실행 가능한 명령을 수행하도록 설정된 운영 체제, 메모리, 및 하기를 포함하는 애플리케이션을 생성하기 위한 디지털 처리 장치에 의해 실행 가능한 명령어를 포함하는 컴퓨터 프로그램을 포함한다:

a) 장치에서 제제 투여가 발생했을 때 제1 통지를 사용자의 휴대용 장치에 전송하는 소프트웨어 모듈;

b) 장치에서 제제 투여가 발생했을 때 제2 통지를 지정된 제3자의 제2 장치에 전송하는 소프트웨어 모듈;

c) 장치가 사용자의 휴대용 장치로부터 미리 결정된 범위 밖에 있을 때 제3 통지를 상기 휴대용 장치에 전송하는 소프트웨어 모듈;

d) 장치가 휴대용 장치로부터 미리 결정된 범위 밖에 있을 때 제4 통지를 상기 지정된 제3자의 제2 장치에 전송하는 소프트웨어 모듈;

e) 장치로 사용자 또는 제2 사용자에게 투여 중인 때 장치의 지리적 데이터를 수집하는 소프트웨어 모듈;

f) 장치의 지리적 데이터를 원격 또는 클라우드 데이터베이스에 저장하는 소프트웨어 모듈; 및

g) 사용자 또는 제2 사용자가 장치 또는 사용자의 휴대용 장치를 사용하여 신규 장치를 주문할 수 있는 소프트웨어 모듈.

일부 실시양태에서, 휴대용 장치 또는 제2 장치는 하기 중 1종 이상을 포함한다: 컴퓨터, 노트북 컴퓨터, 핸드헬드 컴퓨터, 모바일 스마트폰, 태블릿 컴퓨터 및 개인 정보 단말기. 일부 실시양태에서, 장치는 무선 데이터 전송 프로토콜을 사용하여 사용자의 휴대용 장치 및 디지털 처리 장치와의 양방향 데이터 통신을 가능하게 하도록 구성된 통신 요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1, 제2, 제3 또는 제4 통지는 애플리케이션 내에 전송된다. 일부 실시양태에서, 제1, 제2, 제3 또는 제4 통지는 자동적이다. 일부 실시양태에서, 제1, 제2, 제3 또는 제4 통지는 하기 중 하나 이상을 포함한다: 텍스트, 그래픽 정보, 사운드 및 진동.

본원에 기재된 방법의 또 다른 측면에서, 방법은 하기를 포함한다:

a) 장치에서 제제 투여가 발생했을 때 제1 통지를 사용자의 휴대용 장치에 전송하는 단계;

b) 장치에서 제제 투여가 발생했을 때 제2 통지를 지정된 제3자의 제2 장치에 전송하는 단계;

c) 장치가 사용자의 휴대용 장치로부터 미리 결정된 범위 밖에 있을 때 제3 통지를 상기 휴대용 장치로 전송하는 단계;

d) 장치가 휴대용 장치로부터 미리 결정된 범위 밖에 있을 때 제4 통지를 지정된 제3자의 제2 장치로 전송하는 단계;

e) 장치로 사용자 또는 제2 사용자에게 투여 중인 때 장치의 지리적 데이터를 수집하는 단계;

f) 장치의 지리적 데이터를 원격 또는 클라우드 데이터베이스에 저장하는 단계; 및

g) 사용자 또는 제2 사용자가 장치 또는 사용자의 휴대용 장치를 사용하여 신규 장치를 주문할 수 있는 단계.

또 다른 측면에서, 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 및/또는 기관지 수축을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 제약 용액의 스프레이를 미리 발사준비된 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하고, 여기서: 장치는 비강 전달에 적합하고, 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고, 제약 용액은 본원에 기재된 제약 스프레이 제제를 포함한다.

한 측면에서, 아나필락시스- 또는 아나필락시성 쇼크-유도된 호흡 저하 또는 곤란을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 제약 용액의 스프레이를, 미리 발사준비된 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 분무 플룸으로 제약 용액을 전달하는 방식으로, 미리 발사준비된 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서: 장치는 비강 전달에 적합하고, 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고, 제약 용액은 본원에 기재된 제약 스프레이 제제를 포함한다.

또 다른 측면에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 제약 용액의 스프레이를 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서: 장치는 비강 전달에 적합하고, 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고, 제약 용액은 본원에 기재된 제약 스프레이 제제를 포함한다.

한 측면에서, 안정한 제약 스프레이 제제가 본원에 제공되고, 물 중 약 1% 내지 약 25% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 부형제, 비히클, 유화제, 안정화제, 보존제, 점막 접착제, 항박테리아제, 완충제 및/또는 다른 첨가제 중 1종 이상을 포함하며, 여기서 제제는 적어도 약 20℃의 온도 및 적어도 약 30%의 상대 습도에서 안정하고, 여기서 제제는 적어도 약 2개월의 기간 동안 안정하며, 안정한 제약 제제는 본원에 기재된 제약 스프레이 제제이다.

또 다른 측면에서, 제약 스프레이 제제가 본원에 개시되고, (i) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며; 여기서 제제는 투여의 1분 이내에 적어도 0.5 ng/mL의 혈장 농도를 산출하는 비강 스프레이로서 대상체의 비공 내로 투여되도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 제제의 pH는 약 4.0 내지 약 6.5이다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항미생물 보존제는 클로로부탄올 또는 클로로부탄올 반수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 등장화제는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 히프로멜로스를 약 0.01% 내지 약 0.2% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충제는 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% 또는 약 5% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨, 염화나트륨, 히프로멜로스, 시트르산 1수화물, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 클로로부탄올 반수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2% (w/w)의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 시트르산 1수화물, 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 클로로부탄올 반수화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 안정한 제약 스프레이 제제가 본원에 개시되고, (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며; 여기서 제제는 적어도 약 20℃의 온도에서 적어도 약 1개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제제는 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 1개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제제는 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 약 1개월의 기간 동안의 저장 후에 약 2% 이하의 전체 불순물을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항미생물 보존제는 클로로부탄올 또는 클로로부탄올 반수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 등장화제는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도의 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충제는 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 스프레이 제제가 본원에 개시되고, (i) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며; 여기서 흡수 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 농도의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 흡수 증진제는 약 1% (w/w)의 농도의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

또 다른 측면에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 개시되고, 비강 스프레이 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 제약 스프레이 제제의 스프레이를 전달하는 것을 포함하며: 여기서 제약 스프레이 제제는 (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며; 여기서 제제는 투여의 1분 이내에 적어도 0.5 ng/mL의 혈장 농도를 산출하는 비강 스프레이로서 대상체의 비공 내로 투여되도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 알레르겐에 대한 노출 또는 의사 노출로 인한 중증 알레르기 반응을 겪고 있다. 일부 실시양태에서, 알레르겐은 식품, 의약 또는 곤충 교상 또는 곤충 자상이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 증상을 나타낸다: 호흡 저하 또는 곤란, 기도 수축, 천명, 손, 발, 구강 또는 두피 저림, 숨가쁨, 얼굴, 눈, 입술, 혀 또는 인후의 종창 또는 염증, 심마진, 중추 신경계 저하, 심혈관 저하, 변화된 의식 수준, 산동 동공, 저산소혈증, 저혈압, 자극에 대한 무반응, 무의식, 호흡 정지, 불규칙 맥박 또는 맥박 정지, 및 구토. 일부 실시양태에서, 대상체는 호흡 저하 또는 곤란 또는 심혈관 저하를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제약 스프레이 제제의 전달 후 적어도 약 1시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항미생물 보존제는 클로로부탄올 또는 클로로부탄올 반수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 등장화제는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 히프로멜로스 약 0.01% 내지 약 0.2% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충제는 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% 또는 약 5% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨, 염화나트륨, 히프로멜로스, 시트르산 1수화물, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 클로로부탄올 반수화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 또는 기관지 수축 중 적어도 1종을 치료하는 방법이 본원에 개시되고, 안정한 제약 스프레이 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하거나 또는 전달하는 것을 포함하며, 여기서 안정한 제약 스프레이 제제는 (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며; 여기서 제제는 적어도 약 20℃의 온도에서 적어도 약 1개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제제는 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 1개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제제는 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 약 1개월의 기간 동안의 저장 후에 2% 이하의 전체 불순물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 또는 기관지 수축 중 적어도 1종을 치료하는 방법이 본원에 개시되고, 제약 스프레이 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하거나 또는 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제약 스프레이 제제는 (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며; 여기서 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 15분 미만 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 흡수 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 1% (w/w)의 농도로 포함한다.

또 다른 측면에서, 대상체의 비공 내로의 제약 용액의 전달에 적합한 이중-용량 비강 전달 장치가 본원에 개시되고, (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 스프레이 제제로서 구성된 제약 용액; (b) 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 포함하는 저장소를 포함하며; 여기서 이중-용량 장치는 2회의 비강 스프레이로서 대상체의 비공 내로 제약 용액을 투여하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 장치는 한손으로 작동가능하도록 구성된 미리 발사준비된 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 장치의 매회 작동시에 저장소로부터 약 100 μL의 제약 용액을 전달하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 pH는 약 4.0 내지 약 6.5이다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 스프레이는 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 항미생물 보존제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항미생물 보존제는 클로로부탄올 또는 클로로부탄올 반수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 등장화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 등장화제는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 점도 개질제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 히프로멜로스를 약 0.01% 내지 약 0.2% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충제는 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 2% 또는 약 5% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 측면에서, 대상체의 하나 또는 양쪽 비공 내로의 제약 용액의 전달에 적합한 미리 발사준비된 장치가 본원에 기재되고, 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 저장소를 포함하며, 여기서 제약 용액이 (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며; 여기서 미리 발사준비된 장치는 대상체의 하나 또는 양쪽 비공 내로의 1회 이상의 스프레이로서 제약 용액을 투여하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 농도로 포함한다. 또 다른 측면에서, 대상체의 하나 또는 양쪽 비공 내로의 제약 용액의 전달에 적합한 이중-용량 장치가 본원에 기재되고, 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 저장소를 포함하며, 여기서 제약 용액이 (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며; 여기서 제약 용액은 적어도 약 20℃의 온도에서 적어도 약 1개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 적어도 약 20℃의 온도에서 적어도 약 3개월의 기간 동안 안정하다.

또 다른 측면에서, 제약 용액을 투여하는 방법이 본원에 개시되며, 여기서 제약 용액의 스프레이를, 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 1.4 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 분무 플룸으로 제약 용액을 전달하는 방식으로, 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며: 여기서 (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고; (iii) 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분무 플룸은 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 2.2 이하의 폭(span)을 갖는 입자 크기 분포를 갖는다. 일부 실시양태에서, 분무 플룸은 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 28 mm 미만의 Dmax를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달하도록 구성된 이중-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 (i) 개구를 포함하는 바이알; (ii) 캐뉼라; 및 (iii) 고무 마개를 포함하는 용기 클로저를 수용하는 플런저를 포함하며; 여기서 마개는 바이알의 개구를 폐색하도록 구성되고, 여기서 캐뉼라는, 플런저가 캐뉼라에 충분한 힘을 가할 때 캐뉼라가 마개를 뚫을 수 있도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 장치는 한손으로 작동가능하도록 구성된 미리 발사준비된 장치이다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 전달 시간은 약 25초 미만이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 알레르겐에 대한 노출 또는 의사 노출로 인한 중증 알레르기 반응을 겪고 있다. 일부 실시양태에서, 알레르겐은 식품, 의약 또는 곤충 교상 또는 곤충 자상이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 증상을 나타낸다: 호흡 저하 또는 곤란, 기도 수축, 천명, 손, 발, 구강 또는 두피 저림, 숨가쁨, 얼굴, 눈, 입술, 혀 또는 인후의 종창 또는 염증, 심마진, 중추 신경계 저하, 심혈관 저하, 변화된 의식 수준, 산동 동공, 저산소혈증, 저혈압, 자극에 대한 무반응, 무의식, 호흡 정지, 불규칙 맥박 또는 맥박 정지, 또는 구토. 일부 실시양태에서, 대상체는 호흡 저하 또는 곤란 또는 심혈관 저하를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 1시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 또 다른 측면에서, 제약 용액을 투여하는 방법이 본원에 개시되고, 제약 용액의 스프레이를, 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 2.2 이하의 폭을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 분무 플룸으로 제약 용액을 전달하는 방식으로, 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며: 여기서 (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고; (iii) 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 입자 크기 분포는 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 2.0 이하의 폭을 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달하도록 구성된 이중-용량 장치이다. 또 다른 측면에서, 제약 용액을 투여하기 위한 방법이 본원에 개시되고, 제약 용액의 스프레이를, 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 28 mm 미만의 Dmax를 갖는 분무 플룸으로 제약 용액을 전달하는 방식으로, 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며: 여기서 (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고; (iii) 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장치는 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달하도록 구성된 이중-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, Dmax는 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 26 mm 미만이다.

참조로 포함

본 명세서에 언급된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시된 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.

도면의 간단한 설명
특허 또는 출원 파일은 컬러로 제작된 적어도 1개의 도면을 함유한다. 컬러 도면(들)을 갖는 본 특허 또는 특허 출원 공개의 사본은 요청 및 필요한 요금의 납부 시 해당 관청에 의해 제공될 것이다.
본 주제의 특색 및 이점의 보다 우수한 이해는 예시적 실시양태 및 첨부 도면을 제시하는 하기 상세한 설명을 참조하여 획득될 것이다.
도 1은 단일 비공에 실시예 3에 기재된 제제 (제제 2) 5 mg이 투여된 개에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 에피펜(EpiPen) 성인 (0.3 mg/mL)이 투여된 개에서의 에피네프린의 혈장 농도를 도시한다.
도 2는 단일 비공에 실시예 3에 기재된 제제 (제제 2) 10 mg이 투여된 개에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 에피펜 성인 (0.3 mg/mL)이 투여된 개에서의 에피네프린의 혈장 농도를 도시한다.
도 3은 울혈 시험 시스템의 다이어그램을 보여준다.
도 4는 히스타민 유도된 비강 울혈의 에피네프린에 의한 억제의 결과를 보여준다.
도 5는 히스타민에 노출되고 에피네프린으로 처리된 비글에 대한 개별 심박수의 차트를 보여준다.
도 6은 염수 (대조군)에 노출되고 에피네프린으로 처리된 비글에 대한 개별 심박수의 차트를 보여준다.
도 7은 히스타민 및 염수에의 노출을 비교한 평균 심박수의 차트를 보여준다.
도 8은 1군에 속하는 개별 동물에 대한 시간에 따른 혈장 에피네프린 농도 프로파일을 보여준다.
도 9는 2군에 속하는 개별 동물에 대한 시간에 따른 혈장 에피네프린 농도 프로파일을 보여준다.
도 10은 상기 2개 연구군에 대한 시간에 따른 평균 에피네프린 농도 프로파일을 보여준다.
도 11은 2개 연구군 사이의 A) AUC, B) C_max 및 C) T_max를 비교한 스튜던트(Student) t-검정을 보여준다.
도 12는 투여전 및 투여후 CSF 중 에피네프린의 혈장 수준을 보여준다.
도 13은 전체 연구 (비강내 투여)에 대해 SD29-30 동안 기준선과 비교하여 4mg 에피네프린 투여 전후의 시간에 따른 평균 심박수를 보여준다.
도 14는 전체 연구 (비강내 투여)에 대해 SD29-30 동안 기준선과 비교하여 5mg 에피네프린 용량 전후의 시간에 따른 평균 심박수를 보여준다.
도 15는 전체 연구 (근육내 투여)에 대해 SD29-30 동안 기준선과 비교하여 0.3mg 에피네프린 용량 전후의 시간에 따른 평균 심박수를 보여준다.
도 16은 비강내 투여를 통해 에피네프린으로 처리된 동물 및 근육내 주사를 통해 에피네프린으로 처리된 동물을 비교한 개별 혈장 농도-시간 프로파일을 보여준다.
도 17은 비강 스프레이 전달 장치의 예시적인 다이어그램을 보여준다.

상세한 설명

예를 들어 아나필락시스를 치료하기 위한 에피네프린의 제약 스프레이 제제가 본원에 제공된다. 또한, 예를 들어 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크 및/또는 중증 알레르기 반응 또는 그의 적어도 1종의 증상을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

I. 정의

본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야에서의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.

본원에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은, 수치 값 또는 범위를 지칭하는 경우, 값 또는 범위에서 어느 정도, 예를 들어 언급된 값 또는 언급된 범위의 한계치의 10% 이내 또는 5% 이내의 가변성을 허용한다.

본원에 사용된 용어 "작동"은 그로부터 제약 조성물이 전달되게 되는 장치의 작업을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "AUC"는 약물 (예를 들어, 에피네프린) 혈장 농도-시간 곡선 하 면적을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "AUC_0-t"는 t=0에서부터 최종 측정가능한 농도까지 약물 혈장 농도-시간 곡선 하 면적을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "AUC_0-∞"는 ∞까지 외삽한 약물 혈장 농도-시간 곡선 하 면적을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "생체이용률 (F)"은 약물 (예를 들어, 에피네프린)의 용량 중 그의 투여 부위로부터 흡수되어 변하지 않은 형태로 체순환에 도달하는 분율을 지칭한다. 용어 "절대 생체이용률"은 흡수된 약물의 분율이 그의 I.V. 생체이용률과 관련된 경우 사용된다. 이는 하기 식을 사용하여 계산될 수 있다.

용어 상대 생체이용률 (F_rel)은 약물 투여의 두 가지 상이한 혈관외 경로를 비교하는 데 사용되고, 이는 하기 식을 사용하여 계산될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "클리어런스 (CL)"는 약물이 제거되는 속도를 약물의 혈장 농도로 나눈 것을 지칭하고, 시간 단위당 약물이 완전히 제거되는 혈장의 부피를 제공한다. CL은 제거 속도 상수 (λ)에 분포 부피 (V_d)를 곱한 것과 동등하며, 여기서 "V_d"는 신체 내에 존재하는 약물의 양을 혈장에서와 동일한 농도로 함유하는 데 필요할 유체 부피이다. 본원에 사용된 용어 "겉보기 클리어런스 (CL/F)"는 약물의 생체이용률을 고려하지 않은 클리어런스를 지칭한다. 이는 용량/AUC의 비이다.

본원에 사용된 용어 "C_max"는 최대 관찰된 혈장 농도를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "변동 계수 (CV)"는 샘플 평균에 대한 샘플 표준 편차의 비를 지칭한다. 이는 종종 백분율로 표현된다.

본원에 사용된 용어 "신뢰 구간"은 시간에 대한 명시된 백분율인, 파라미터의 참인 평균값을 포함할 값의 범위를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "장치"는 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달할 수 있는 장비를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "전달 시간"은 헬스케어 전문가 또는 에피네프린의 비강 전달을 필요로 하는 비훈련 개체에 의한 결정과 전달 완료 사이에 경과한 시간량을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "제거 속도 상수 (λ)"는 신체로부터의 약물 제거의 분수비를 지칭한다. 이 비율은 1차 동역학에서 상수이고, 신체 내 약물 농도와 관계없다. λ는 혈장 농도-시간 선 (로그 y 스케일)의 기울기이다. 본원에 사용된 용어 "λ_z"는 말기 제거 속도 상수를 지칭하며, 여기서 "말기"의 약물 혈장 농도-시간 곡선은 반-로그 그래프상에 플로팅될 때 직선이다. 말기 동안 약물 농도를 감소시키는 주요 메카니즘이 신체로부터의 약물 제거이기 때문에 말기는 종종 "제거기"로 불린다. 말기 제거기의 두드러진 특징은 혈장과 말초 분포 부피내 약물의 상대 비율이 일정하게 유지된다는 것이다. 이러한 "말기" 동안 약물은 빠른 및 느린 분포 부피로부터 혈장으로 되돌아가고, 대사 또는 신장 배출에 의해 혈장으로부터 영구적으로 제거된다.

본원에 사용된 용어 "에피네프린"은 하기 구조의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 그의 용매화물을 지칭한다.

에피네프린에 대한 CAS 등록 번호는 51-43-4이다. 에피네프린에 대한 다른 명칭은 (R)-4-(1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸)벤젠-1,2-디올 및 아드레날린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "비공(nostril)"은 "콧구멍(naris)"과 동의어이다.

본원에 개시된 용어 "투과 증진제", "투과성 증진제", "흡수 증진제" 및 "침투 증진제"는 등가인 것으로 의도되고, 네 가지 용어 모두 점막 장벽을 통한, 예컨대 비강 점막을 통한 화합물의 전달 및/또는 생체이용률 및 C_max의 증가를 보조하는 작용제를 지칭한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 투과 또는 흡수 증진제는 카프릴산, 올레산, 폴리소르베이트 80, 멘톨, EDTA, 에데트산나트륨, 세틸피리디늄 클로라이드, 소듐 라우릴 술페이트, 시트르산, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 데옥시글리콜레이트, 글리세릴 올레에이트, L-리신, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, α- β- 또는 γ-시클로덱스트린, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 포스파티딜콜린 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 흡수 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 경우에, 흡수 증진제의 사용은 T_max를 감소시킬 수 있다. 일부 경우에, 흡수 증진제의 사용은 투여 후에 활성 성분의 주어진 혈장 농도가 달성되는 시간을 감소시킨다. 흡수 증진제는 활성 성분의 AUC를 증가시키는 데 사용될 수 있다.

용어 "안정화제" 및 "안정화 작용제"는 등가인 것으로 의도되고 분해를 방지하는 데 사용되는 화학 물질을 지칭한다. 안정화제 또는 안정화 작용제의 예는 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 아스코르브산, 메티오닌, 아스코르브산나트륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 티오글리세롤, 알파 토코페롤 (비타민 E), 시스테인 히드로클로라이드, 시트르산, 에틸렌디아민테트라아세트산 ("EDTA"), 시트르산나트륨, 프로필 갈레이트, 8-히드록시퀴놀린, 붕산, 히스티딘, 비타민 A 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "점도 개질제"는 제약 성분 또는 제제의 두께 또는 텍스처를 바꾸기 위해 설계된 생성물 또는 생성물의 조합을 지칭한다. 점도 개질제는 증점제, 텍스쳐라이저, 겔화제 및 강화제와 같은 제품을 포함할 수 있다. 점도 개질제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 히프로멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 ("HPMC"), 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 글리세린, 폴리비닐 알콜, 크산탄 검, 키토산, 알기네이트 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에 사용하기 위해 적합한 용매는 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "미리 발사준비된"은 스프레이 펌프를 처음 작동시켜, 즉 투약 전에 펌프를, 예컨대 스프레이가 나올 때까지 펌프를 1회 이상에 작동시킴으로써 발사준비할 필요 없이 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달할 수 있는 비강 스프레이와 같은 장치를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "회복 자세"는 환자가 다리 또는 무릎을 앞으로 내밀고 (예를 들어, 그/그녀의 배로 구르는 것을 방지하기 위함) 적어도 한손으로 머리를 지지한 채 (예를 들어, 호흡을 용이하게 하고 구토의 흡입을 방지하기 위해 얼굴을 들어올리기 위함) 그/그녀의 측면으로 누운 인간 신체의 자세를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "저장-안정한"은 적어도 약 95%-예를 들어 적어도 약 99.5%-의 활성 성분이 지정된 시간 동안 지정된 온도 및 습도에서, 예를 들어 12개월 동안 25℃ 및 60% 상대 습도에서의 제약 조성물의 저장 후에 분해되지 않은 상태로 남아있는 제약 조성물을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "양와위"는 얼굴을 위로하고 누워있는 환자를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "t_1/2" 또는 "반감기"는 신체로부터 약물의 절반이 제거되는 데 필요한 시간 또는 약물 농도가 절반까지 감소하는 데 필요한 시간의 양을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "장성 작용제" 및 "등장화제"는 상호교환가능하고, 제제의 오스몰랄농도를, 예를 들어 등장성이 되게 하도록 개질하는 화합물을 지칭한다. 장성 작용제는 덱스트로스, 락토스, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 소르비톨, 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 라피노스, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시에틸 전분, 글리신 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "t_max"는 본원에 기재된 제약 조성물의 투여에서부터 최대 약물 혈장 농도까지의 시간을 지칭한다.

액체 비강 제제는 주로 수용액이지만, 현탁액 및 에멀젼도 또한 전달될 수 있다. 종래 스프레이 펌프 시스템에서, 액체 제제내 미생물학적 안정성을 유지하기 위해 항미생물 보존제가 전형적으로 요구된다.

비강 스프레이의 액적 크기 분포는 비강에서 약물의 생체내 침착에 영향을 미친다. 액적 크기는 장치의 작동 파라미터 및 제제에 의해 영향을 받는다. 일부 실시양태에서, 중앙 액적 크기는 약 30 내지 약 100 μm이다. 액적이 너무 큰 경우 (예를 들어, 약 120 μm 초과), 침착은 주로 코의 전방 부분에 발생하고, 액적이 너무 작은 경우 (예를 들어, 약 10 μm 미만), 그들은 흡입되고 폐에 도달할 가능성이 있다.

스프레이 이후에 전달된 플룸의 스프레이 특징화 (예를 들어, 플룸 기하구조, 스프레이 패턴, 펌프 전달, 액적 크기 분포, DSD)는 관련 기술분야에 공지된 검증되고/거나 보정된 적절한 분석 절차에 의해 명시된 실험 조건 및 기기 조건 하에 측정될 수 있다. 이들은 사진, 레이저 회절 및 충돌 시스템 (캐스케이드 충돌, 차세대 충돌 (NGI) 등)을 포함한다. 액적 크기 분포는 D10, D50, D90, 폭 [(D90-D10)/D50] 및 10 mm 미만인 액적의 백분율에 대한 범위의 측면에서 제어될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 좁은 DSD를 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 제제는 30-70 μm의 Dv(50) 및 <120 μm의 Dv(90)를 가질 것이다. 입자 직경 "(D)" 표기는 스프레이된 액체의 총 부피의 10% (D10), 50% (D50) 및 90% (D90)가 언급된 값 이하의 직경을 갖는 액적으로 구성된 것인 대표적인 직경을 지칭한다. 스프레이 특징은 복수의 스프레이 동안 수집된 평균(mean 또는 average) 또는 중앙값을 지칭할 수 있다. 복수의 스프레이는 적어도 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 또는 10회 이상의 스프레이일 수 있다.

모든 백분율 조성은 달리 언급되지 않는 한 중량%로서 제공된다.

중합체의 모든 평균 분자량은 달리 명시되지 않는 한 중량-평균 분자량이다.

본원에 사용된 (치료의 대상체로서의) "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물 둘 다를 의미한다. 포유동물은, 예를 들어 인간; 비-인간 영장류, 예를 들어 유인원 및 원숭이; 및 비-영장류, 예를 들어 개, 고양이, 소, 말, 양, 및 염소를 포함한다. 비-포유동물은, 예를 들어, 어류 및 조류를 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 동의어이고, 아나필락시스를 포함하는 제I형 알레르기를 경험하고 있는 사람을 지칭하나 이에 제한되지는 않는다. "환자" 또는 "이를 필요로 하는 대상체"는 본원에 제공된 바와 같은 제약 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 상태를 겪고 있거나 그럴 가능성이 있는 살아있는 유기체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다.

용어 "질환", "장애" 또는 "상태"는 상호교환가능하게 사용되고, 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 본래 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 질환은 아나필락시스일 수 있다. 질환은 중증 알레르기 반응 등일 수 있다. 질환은 암일 수 있다. 질환은 자가면역 질환일 수 있다. 질환은 염증성 질환일 수 있다. 질환은 감염성 질환일 수 있다.

본원에 사용된, "제I형 반응", 제I형 알레르기", 및 "중증 알레르기 반응"은 상호교환가능하게 사용되고 (즉, 즉시형 과민성 반응), 비만 세포 및 호염기구로부터의 히스타민 및 다른 매개자의 이뮤노글로불린 E (IgE)-매개 방출의 개입을 지칭한다. 예는 아나필락시스, 아나필락시스성 반응, 아나필락시스성 쇼크 및 알레르기성 비결막염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 중증 알레르기 반응은 알레르겐에 의해 유발된다. 알레르겐의 비-제한적 예는 곤충 교상 (예를 들어 벌 침), 의약 (예를 들어 항생제 예컨대 페니실린), 식품 (예컨대 계란, 견과류 또는 패류) 및 화학 물질 (예를 들어 라텍스)을 포함한다.

본원에 사용된 "추진제가 없는"은 압축 기체를 사용하여 투여되지 않는 제제를 지칭한다.

용어 "스프레이" 및 "미스트"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 공기를 통해 점적제 또는 액적 형태로 날리거나 불어보내지는 액체 (예를 들어, 비강내 투여를 위한 제제)를 지칭한다.

"약" 또는 "대략" 각각의 특정한 값으로서 규정되는 본원에 사용된 양, 중량 등과 관련된 모든 수치는 플러스 또는 마이너스 10%이다. 예를 들어, 어구 "약 10% w/w"은 "9% w/w 내지 11% w/w"으로 이해되어야 한다. 따라서, 청구된 값의 10% 내의 양은 청구범위의 범주에 포괄된다.

본원에 사용된 "% w/w" 및 "퍼센트 w/w"는 전체 제제에 대한 퍼센트 중량을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 데 필요한 양을 지칭한다.

용어 "치료하는" 또는 "치료"는 객관적 또는 주관적 파라미터, 예컨대 감소; 완화; 증상의 점감, 또는 손상, 병리상태 또는 상태를 환자에게 더욱 관용될 수 있도록 만듦; 퇴행 또는 저하의 속도 늦춤; 퇴행의 종점에서 덜 쇠약하게 만듦; 환자의 신체적 또는 정신적 복지 개선을 포함한 손상, 질환, 병리상태 또는 상태의 치료 또는 호전에서 성공의 임의의 표시를 지칭한다. 증상의 치료 또는 호전은 신체 검사, 신경정신 검사, 및/또는 정신 평가의 결과를 포함한 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다. 용어 "치료하는" 및 그의 활용형은 손상, 병리상태, 상태 또는 질환의 방지를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료하는 것은 예방하는 것이다. 일부 실시양태에서, 치료하는 것은 예방하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, "치료하다" "치료하는" 또는 "치료"는 아나필락시스를 포함한 제I형 알레르기의 증상을 호전시키거나 억제하는 것을 지칭한다.

또한 본원에 사용된 (및 관련 기술분야에 널리 이해되는 바와 같은) "치료하는" 또는 "치료"는 임상 결과를 포함한, 유익하거나 목적하는 결과를 대상체의 상태에서 획득하기 위한 임의의 접근법을 광범위하게 포함한다. 유익하거나 목적하는 임상적 결과는, 부분적인지 또는 전체적인지와 상관없이, 그리고 검출가능한지 또는 검출불가능한지와 상관없이, 1종 이상의 증상 또는 상태의 경감 또는 호전, 질환 정도의 감소, 질환 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질환의 전파 또는 확산 예방, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 호전 또는 완화, 질환 재발의 감소, 및 차도를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 다시 말해서, 본원에 사용된 "치료"는 질환의 임의의 치유, 호전 또는 예방을 포함한다. 치료는 질환이 발생하는 것을 예방하거나; 질환의 확장을 억제하거나; 질환의 증상 (예를 들어, 인후 또는 혀 종창, 가려운 발진, 숨가쁨, 저혈압, 염증, 기관지수축 등)을 경감시키거나, 완전히 또는 부분적으로 질환의 기저 원인을 제거하거나, 질환의 지속시간을 단축하거나, 또는 이들 상황을 조합할 수 있다.

본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 치료를 포함한다. 치료 방법은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 이루어질 수 있거나, 또는 일련의 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간의 길이는 다양한 인자, 예컨대 상태의 중증도, 환자의 연령, 화합물의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성, 또는 그의 조합에 따라 달라진다. 치료 또는 예방에 사용되는 화합물의 유효 투여량은 특정한 치료 또는 예방 요법의 경과에 걸쳐 증가되거나 또는 감소될 수 있음이 또한 인지될 것이다. 투여량의 변화가 유발될 수 있고, 관련 기술분야에 공지된 표준 진단 검정에 의해 분명해질 수 있다. 일부 경우에, 만성 투여가 요구될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양으로 및 기간 동안 대상체에게 투여된다.

용어 "예방하다"는 환자에서 질환 증상의 발생의 감소를 지칭한다. 상기 나타낸 바와 같이, 예방은 완전하거나 (발견가능한 증상이 없음) 또는 치료 부재시 발생할 것보다 더 적은 증상이 관찰되는 것과 같이 부분적이다. 일부 실시양태에서, "예방하다"는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 늦추거나 또는 유해하거나 또는 그렇지 않다면 원치않는 상태로의 진행을 억제하는 것을 지칭한다.

"유효량"은 화합물에 있어서 화합물의 부재에 비해 언급된 목적 (예를 들어, 그것이 투여된 효과를 달성하거나, 질환을 치료하거나, 효소 활성을 감소시키거나, 효소 활성을 증가시키거나, 신호전달 경로를 감소시키거나, 또는 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상을 감소시킴)을 달성하기 위한 충분한 양이다. "유효량"의 예는 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이며, 이는 또한 "치료 유효량"으로서 지칭될 수 있다. 증상 또는 증상들의 "감소" (및 이 어구의 문법적 등가물)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도를 감소시키는 것 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 약물의 "예방 유효량"은, 대상체에 투여될 때, 의도된 예방적 효과를 갖는, 예를 들어 손상, 질환, 병리상태 또는 상태의 발병 (또는 재발) 예방 또는 지연시키거나, 또는 손상, 질환, 병리상태 또는 상태 또는 그의 증상의 발병 (또는 재발)의 가능성을 감소시키는 약물의 양이다. 완전한 예방적 효과가 반드시 하나의 용량의 투여에 의해 나타나는 것은 아니며, 일련의 용량의 투여 후에만 나타날 수도 있다. 따라서, 예방 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 정확한 양은 치료의 목적에 의존할 것이며, 공지된 기술을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인가능할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins] 참조). 치료 유효량은 관련 생리학적 효과를 측정함으로써 확인될 수 있고, 이는 투여 요법 및 대상체의 상태 등의 진단 분석과 연계하여 조정될 수 있다.

본원에 기재된 임의의 화합물에 있어서, 치료 유효량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 결정될 수 있다. 본원에 기재되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 측정되는 바와 같이, 표적 농도는 본원에 기재된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 그러한 농도일 것이다.

관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 인간에서 사용하기 위한 치료 유효량은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 동물에서 유효한 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 인간을 위한 용량을 제제화할 수 있다. 인간에서의 투여량은 상기 기재된 바와 같이, 화합물 유효성을 모니터링하고 투여량을 상향 또는 하향 조정함으로써 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서 최대 효능을 달성하도록 용량을 조정하는 것은 충분히, 통상적으로 숙련된 통상의 기술자의 능력 내에 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서 최대 치료 범위 효능 또는 독성을 달성하도록 용량을 조정하는 것은 충분히, 통상적으로 숙련된 통상의 기술자의 능력 내에 있다.

본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 상기 기재된 바와 같이 장애를 개선시키는 데 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 파라미터에 대해, 치료 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, 또는 적어도 100%의 증가 또는 감소를 보여줄 것이다. 치료 효능은 "배" 증가 또는 감소로 표현될 수도 있다. 예를 들어, 치료 유효량은 대조군에 비해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 5배, 또는 그 초과의 효과를 가질 수 있다.

투여량은 환자의 요건 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 문맥에서 환자에게 투여된 용량은 시간 경과에 따라 환자에서의 이로운 치료적 반응에 영향을 미치기에 충분하여야 한다. 또한, 용량의 규모는 임의의 유해한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 진료의의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 보다 적은 투여량으로 개시된다. 그 후에, 상황에 따라 최적 효과에 도달할 때까지 투여량을 소량씩 증가시킨다. 투여량 및 투여 간격을 개별적으로 조정하여 치료할 특정 임상 적응증에 효과적인, 투여되는 화합물의 수준을 제공할 수 있다. 이는 개인의 질환 상태의 심각도에 적합한 치료적 요법을 제공할 것이다.

본원에 사용된 용어 "투여하는"은 흡입 또는 비강내 투여에 의한 투여를 의미한다. 용어 "비강내"는 비강 상피의 임의의 부분으로의 조성물의 투여를 지칭한다.

"투여하는"은 또한 대상체에의 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 척수강내, 두개내 또는 피하 투여, 또는 서방 장치, 예를 들어 소형-삼투 펌프의 이식을 의미할 수 있다. 투여는 비경구 및 경점막을 포함한 임의의 경로 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)에 의한다. 비경구 투여는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내 투여를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "공-투여하다"란 본원에 기재된 조성물이 1종 이상의 추가의 요법 (예를 들어 항염증제)의 투여와 동시에, 그의 직전에, 또는 그의 직후에 투여되는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 또는 공-투여될 수 있다. 공-투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합하여 (1종 초과의 화합물 또는 작용제) 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함하는 것으로 여겨진다. 따라서, 제제는 또한, 원하는 경우, 다른 활성 물질 (예를 들어 대사 분해를 감소시키기 위함)과 조합될 수 있다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액이다. 본 발명의 조성물은 지속 방출 및/또는 편안함을 제공하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다.

"공-투여하다"란 본원에 기재된 조성물이 1종 이상의 추가의 요법의 투여와 동시에, 그의 직전에, 또는 그의 직후에 투여되는 것을 의미한다. 본 개시내용의 화합물은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 또는 공-투여될 수 있다. 공-투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합하여 (1종 초과의 화합물) 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함하는 것으로 여겨진다.

일부 실시양태에서, 공-투여는 하나의 활성제를 제2 활성제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24시간, 2일, 4일, 1주 또는 1개월 이내에 투여하는 것을 포함한다. 공-투여는 2종의 활성제를 동시에, 대략 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 30분 이내에), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 공-투여는 공-제제화, 즉 둘 다의 활성제를 포함하는 단일 제약 조성물을 제조하는 것에 의해 달성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 활성제는 개별적으로 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 활성제 및/또는 보조제는 서로 연결 또는 접합될 수 있다.

"항염증제"는 그의 평범한 통상적인 의미에 따라 사용되고, 염증 또는 종창을 감소시키기 위한 임의의 방법에 사용되는 조성물 (예를 들어 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조정제)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에서 유용성을 가지고 있는 본원에 확인된 작용제이다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 종창 및 염증을 감소시키는 것에 있어, FDA 또는 미국외 국가의 유사한 규제 기관에 의해 승인받은 작용제이다.

관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 인간에서 사용하기 위한 치료 유효량은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 동물에서 유효한 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 인간을 위한 용량을 제제화할 수 있다. 인간에서의 투여량은 상기 기재된 바와 같이, 화합물 유효성을 모니터링하고 투여량을 상향 또는 하향 조정함으로써 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서 최대 효능을 달성하도록 용량을 조정하는 것은 충분히, 통상적으로 숙련된 통상의 기술자의 능력 내에 있다.

투여량은 환자의 요건 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 본 개시내용의 문맥에서 환자에게 투여된 용량은 시간 경과에 따라 환자에서의 이로운 치료적 반응에 영향을 미치기에 충분하여야 한다. 또한, 용량의 규모는 임의의 유해한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 진료의의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 보다 적은 투여량으로 개시된다. 그 후에, 상황에 따라 최적 효과에 도달할 때까지 투여량을 소량씩 증가시킨다.

투여량 및 투여 간격을 개별적으로 조정하여 치료할 특정 임상 적응증에 효과적인, 투여되는 화합물의 수준을 제공할 수 있다. 이는 개인의 질환 상태의 심각도에 적합한 치료적 요법을 제공할 것이다.

본원에 제공된 교시를 이용하여, 실질적인 독성을 유발하지 않고, 특정한 환자에 의해 입증된 임상 증상을 치료하는 데 그럼에도 효과적인, 효과적인 예방 또는 치유적 치료 요법을 계획할 수 있다. 이러한 계획은 인자, 예컨대 화합물 효력, 상대 생체이용률, 환자 체중, 유해 부작용의 존재 및 심각도, 바람직한 투여 방식 및 선택된 작용제의 독성 프로파일을 고려하여 활성 화합물을 주의 깊게 선택하는 것을 수반해야 한다.

본원에 사용된 용어 "아나필락시스"는 알레르겐과의 접촉시에 그 알레르겐이 식별가능하든 그렇지 않든, 대상체의 다수의 기관계와 연루된 알레르기 반응을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알레르겐"은 약물, 식품, 식물, 곤충 교상 및 곤충 자상에서 발견된 화학물질을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 대상체에서 면역계 반응의 원인이 될 수 있는 임의의 화학물질을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 살아 있는 대상체에의 투여에 대해 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌인 성분을 지칭한다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정한 치환기에 따라, 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 여겨진다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 산성 관능기를 함유하는 경우에, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 순수하게 또는 적합한 불활성 용매에서 접촉시킴으로써 염기 부가염이 수득될 수 있다. 제약상 허용되는 염기 부가염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사 염을 포함한다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 염기성 관능기를 함유하는 경우에, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 순수하게 또는 적합한 불활성 용매에서 접촉시킴으로써 산 부가염이 수득될 수 있다. 제약상 허용되는 산 첨가 염의 예는 염산, 브로민화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 아이오딘화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래한 것뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄술폰산 등과 같은 상대적으로 비독성 유기산으로부터 유래한 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 유기산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산의 염 등이 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 개시내용의 특정 구체적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 관능기 둘 다를 함유한다.

따라서, 본 개시내용의 화합물은 예컨대 제약상 허용되는 산과 함께 염으로서 존재할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 비-제한적 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 프로프리오네이트, 타르트레이트 (예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산의 염, 및 4급 암모늄 염 (예를 들어 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 등)을 포함한다. 이들 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화합물의 중성 형태는 바람직하게 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리시킴으로써 재생된다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도가 다양한 염 형태와 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 관능기 둘 다를 함유한다. 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도가 다양한 염 형태와 상이하지만, 구체적으로 나타내지 않는 한, 본원에 개시된 염은 본 개시내용의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 등가이다.

일부 실시양태에서, 에피네프린 염은 시트레이트, 히드로클로라이드, 술페이트, 타르트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 카르보네이트, 메실레이트 및 락테이트 염을 포함할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 제제 중에 다른 제약상 허용되는 에피네프린 염을 사용할 수 있다.

염 형태뿐만 아니라, 본 개시내용은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건 하에 화학적 변화가 용이하게 일어나 본 개시내용의 화합물을 제공하는 그러한 화합물이다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 투여 후에 생체내에서 전환될 수 있다. 추가적으로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해, 예컨대 예를 들어, 적합한 효소 또는 화학 시약과 접촉될 때, 본 개시내용의 화합물로 전환될 수 있다.

본 개시내용의 특정 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 수화 형태를 포함한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 등가이고, 본 개시내용의 범위 내에 포괄된다. 본 개시내용의 특정 화합물은 다수의 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시내용에서 고려되는 용도에 있어서 등가이고, 본 개시내용의 범주 내인 것으로 의도된다.

"제약상 허용되는 부형제" 및 "제약상 허용되는 담체"는 화합물의 대상체에게의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 보조하는 물질을 지칭하고 환자에 대한 유의한 독성학적 유해 효과를 유발하지 않으면서 본 개시내용의 조성물 중에 포함될 수 있다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우에, 본 개시내용의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 제약 부형제가 본 개시내용에 유용하다는 것을 인식할 것이다. 보존제의 예는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산나트륨, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 시사될 것이며, 이는 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.

II. 조성물

한 측면에서, 제약 스프레이 제제가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 에피네프린 또는 에피네프린의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 3.5 내지 약 6.5이다.

일부 측면에서, 제약 스프레이 제제는 활성 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 에피네프린이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.5% 내지 약 25% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.5% 내지 약 20% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.5% 내지 약 10% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1.0% 내지 약 25% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1.0% 내지 약 20% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1.0% 내지 약 10% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2.0% 내지 약 25% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2.0% 내지 약 20% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2.0% 내지 약 10% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 3.0% 내지 약 25% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 3.0% 내지 약 20% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 3.0% 내지 약 10% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 4.0% 내지 약 25% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 4.0% 내지 약 20% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 4.0% 내지 약 25% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 4.0% 내지 약 20% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 4.0% 내지 약 10% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5.0% 내지 약 25% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5.0% 내지 약 20% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5.0% 내지 약 10% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.5% 내지 약 5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1.0% 내지 약 5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2.0% 내지 약 5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 3% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 3.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 4% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 4.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 6.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 7% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 7.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 8% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 8.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 9% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 9.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 11% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 11.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 12% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 12.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 13% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 13.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 14% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 14.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 15% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 15.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 16% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 16.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 17% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 17.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 18% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 18.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 19% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 19.5% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 21% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 22% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 23% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 24% w/w의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 25% w/w의 에피네프린을 포함한다.

한 측면에서, 안정한 제약 스프레이 제제가 본원에 제공되고, 하기를 포함한다:

(ii) 1종 이상의 부형제, 비히클, 유화제, 안정화제, 보존제, 점막 접착제, 항박테리아제, 완충제 및/또는 다른 첨가제, 여기서 제제는 적어도 약 20℃의 온도 및 적어도 약 30%의 상대 습도에서 안정하고, 여기서 제제는 적어도 약 2개월의 기간 동안 안정함.

(i) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 25℃의 온도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 30℃의 온도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 35℃의 온도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 40℃의 온도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 45℃의 온도에서 안정하다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 40%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 50%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 60%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 70%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 80%의 상대 습도에서 안정하다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 6개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 12개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 18개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 24개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 30개월의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 36개월의 기간 동안 안정하다.

점도 개질제

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 점도 개질제를 포함한다. 점도 개질제는 증점제, 텍스쳐라이저, 겔화제 및 강화제와 같은 제품을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 폴리에틸렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 히프로멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 ("HPMC"), 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 글리세린, 폴리비닐 알콜, 크산탄 검, 키토산, 알기네이트 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 메틸셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 히프로멜로스이다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 폴리비닐피롤리돈이다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 카르복시메틸 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 메틸 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 히드록시에틸 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 글리세린이다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 폴리비닐 알콜이다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 크산탄 검이다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 키토산이다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 알기네이트이다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.001% (w/w) 내지 약 1% (w/w)의 점도 개질제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.5% (w/w)의 점도 개질제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.001% (w/w) 내지 약 1% (w/w)의 점도 개질제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.01% (w/w) 내지 약 1% (w/w)의 점도 개질제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.5% (w/w)의 점도 개질제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1% (w/w)의 점도 개질제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 0.001% (w/w), 적어도 약 0.01% (w/w), 또는 적어도 약 0.1% (w/w), 및/또는 약 5% (w/w) 이하, 약 1% (w/w) 이하, 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하 또는 약 0.1% (w/w) 이하의 점도 개질제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 점도 개질제를 약 0.001 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 점도 개질제를 약 0.001 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 점도 개질제를 최대 약 2 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 점도 개질제를 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.01 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.05 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.06 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.07 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.08 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.09 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 1.5 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.05 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.06 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.07 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.08 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.09 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 1.5 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.06 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.07 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.08 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.09 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 1.5 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.06 % (w/w) 내지 약 0.07 % (w/w), 약 0.06 % (w/w) 내지 약 0.08 % (w/w), 약 0.06 % (w/w) 내지 약 0.09 % (w/w), 약 0.06 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.06 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.06 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.06 % (w/w) 내지 약 1.5 % (w/w), 약 0.06 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.07 % (w/w) 내지 약 0.08 % (w/w), 약 0.07 % (w/w) 내지 약 0.09 % (w/w), 약 0.07 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.07 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.07 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.07 % (w/w) 내지 약 1.5 % (w/w), 약 0.07 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.08 % (w/w) 내지 약 0.09 % (w/w), 약 0.08 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.08 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.08 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.08 % (w/w) 내지 약 1.5 % (w/w), 약 0.08 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.09 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.09 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.09 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.09 % (w/w) 내지 약 1.5 % (w/w), 약 0.09 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 1.5 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 1.5 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 1 % (w/w) 내지 약 1.5 % (w/w), 약 1 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w) 또는 약 1.5 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 점도 개질제를 약 0.001 % (w/w), 약 0.01 % (w/w), 약 0.05 % (w/w), 약 0.06 % (w/w), 약 0.07 % (w/w), 약 0.08 % (w/w), 약 0.09 % (w/w), 약 0.1 % (w/w), 약 0.5 % (w/w), 약 1 % (w/w), 약 1.5 % (w/w) 또는 약 2 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 히프로멜로스이다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 100 cP, 적어도 약 250 cP, 적어도 약 500 cP, 적어도 약 750 cP, 적어도 약 1000 cP, 적어도 약 1250 cP, 적어도 약 1500 cP, 적어도 약 1750 cP, 적어도 약 2000년 cP, 적어도 약 2250 cP 또는 적어도 약 2500 cP 및/또는 약 100 cP 이하, 약 250 cP 이하, 약 500 cP 이하, 약 750 cP 이하, 약 1000 cP 이하, 약 1250 cP 이하, 약 1500 cP 이하, 약 1750 cP 이하, 약 2000 cP 이하, 약 2250 cP 이하 또는 약 2500 cP 이하의 점도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 100 cP 내지 약 2,500 cP의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 100 cP의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 2,500 cP의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 100 cP 내지 약 250 cP, 약 100 cP 내지 약 500 cP, 약 100 cP 내지 약 750 cP, 약 100 cP 내지 약 1,000 cP, 약 100 cP 내지 약 1,250 cP, 약 100 cP 내지 약 1,500 cP, 약 100 cP 내지 약 1,750 cP, 약 100 cP 내지 약 2,000 cP, 약 100 cP 내지 약 2,250 cP, 약 100 cP 내지 약 2,500 cP, 약 250 cP 내지 약 500 cP, 약 250 cP 내지 약 750 cP, 약 250 cP 내지 약 1,000 cP, 약 250 cP 내지 약 1,250 cP, 약 250 cP 내지 약 1,500 cP, 약 250 cP 내지 약 1,750 cP, 약 250 cP 내지 약 2,000 cP, 약 250 cP 내지 약 2,250 cP, 약 250 cP 내지 약 2,500 cP, 약 500 cP 내지 약 750 cP, 약 500 cP 내지 약 1,000 cP, 약 500 cP 내지 약 1,250 cP, 약 500 cP 내지 약 1,500 cP, 약 500 cP 내지 약 1,750 cP, 약 500 cP 내지 약 2,000 cP, 약 500 cP 내지 약 2,250 cP, 약 500 cP 내지 약 2,500 cP, 약 750 cP 내지 약 1,000 cP, 약 750 cP 내지 약 1,250 cP, 약 750 cP 내지 약 1,500 cP, 약 750 cP 내지 약 1,750 cP, 약 750 cP 내지 약 2,000 cP, 약 750 cP 내지 약 2,250 cP, 약 750 cP 내지 약 2,500 cP, 약 1,000 cP 내지 약 1,250 cP, 약 1,000 cP 내지 약 1,500 cP, 약 1,000 cP 내지 약 1,750 cP, 약 1,000 cP 내지 약 2,000 cP, 약 1,000 cP 내지 약 2,250 cP, 약 1,000 cP 내지 약 2,500 cP, 약 1,250 cP 내지 약 1,500 cP, 약 1,250 cP 내지 약 1,750 cP, 약 1,250 cP 내지 약 2,000 cP, 약 1,250 cP 내지 약 2,250 cP, 약 1,250 cP 내지 약 2,500 cP, 약 1,500 cP 내지 약 1,750 cP, 약 1,500 cP 내지 약 2,000 cP, 약 1,500 cP 내지 약 2,250 cP, 약 1,500 cP 내지 약 2,500 cP, 약 1,750 cP 내지 약 2,000 cP, 약 1,750 cP 내지 약 2,250 cP, 약 1,750 cP 내지 약 2,500 cP, 약 2,000 cP 내지 약 2,250 cP, 약 2,000 cP 내지 약 2,500 cP 또는 약 2,250 cP 내지 약 2,500 cP의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 100 cP, 약 250 cP, 약 500 cP, 약 750 cP, 약 1,000 cP, 약 1,250 cP, 약 1,500 cP, 약 1,750 cP, 약 2,000 cP, 약 2,250 cP 또는 약 2,500 cP의 점도를 갖는다.

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제는 점도 개질제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 폴리에틸렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 히프로멜로스이다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.5% 내지 약 50%의 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메틸셀룰로스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.001% 내지 약 5%의 메틸셀룰로스를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 히프로멜로스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.05% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.05% 내지 약 0.4%의 히프로멜로스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.05% 내지 약 0.3%의 히프로멜로스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.05% 내지 약 0.3%의 히프로멜로스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1%의 히프로멜로스를 추가로 포함한다.

완충제

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충제는 시트르산, 시트레이트, 시트르산 1수화물 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 완충제는 인산나트륨 또는 시트르산나트륨이다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 3.5 내지 약 6.5이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 3.5 내지 약 5.5이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 3.5 내지 약 4.5이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 4.0 내지 약 5.0이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 4.5 내지 약 5.5이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 4.5 내지 약 6.5이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 5.5 내지 약 6.5이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 3.5이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 4이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 4.5이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 4.7이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 5이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 5.5이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 6이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 6.5이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 적어도 약 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9 또는 약 6.0 및/또는 약 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9 또는 약 6.0 이하이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 pH는 약 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9 또는 약 6.0이다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 3.5 내지 약 7.5의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 3.5의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 7.5의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 3.5 내지 약 4, 약 3.5 내지 약 4.5, 약 3.5 내지 약 5, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 3.5 내지 약 6, 약 3.5 내지 약 6.5, 약 3.5 내지 약 7, 약 3.5 내지 약 7.5, 약 4 내지 약 4.5, 약 4 내지 약 5, 약 4 내지 약 5.5, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 6.5, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 7.5, 약 4.5 내지 약 5, 약 4.5 내지 약 5.5, 약 4.5 내지 약 6, 약 4.5 내지 약 6.5, 약 4.5 내지 약 7, 약 4.5 내지 약 7.5, 약 5 내지 약 5.5, 약 5 내지 약 6, 약 5 내지 약 6.5, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 7.5, 약 5.5 내지 약 6, 약 5.5 내지 약 6.5, 약 5.5 내지 약 7, 약 5.5 내지 약 7.5, 약 6 내지 약 6.5, 약 6 내지 약 7, 약 6 내지 약 7.5, 약 6.5 내지 약 7, 약 6.5 내지 약 7.5 또는 약 7 내지 약 7.5의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7 또는 약 7.5의 pH를 갖는다.

일부 실시양태에서, pH는 염산, 시트르산, 시트레이트, 시트르산 1수화물 또는 그의 조합의 첨가에 의해 조절된다. 일부 실시양태에서, pH는 염산의 첨가에 의해 조절된다. 일부 실시양태에서, pH는 시트르산의 첨가에 의해 조절된다. 일부 실시양태에서, pH는 시트레이트의 첨가에 의해 조절된다. 일부 실시양태에서, pH는 시트르산 1수화물의 첨가에 의해 조절된다. 일부 실시양태에서, pH는 염산과 시트르산, 시트레이트, 시트르산 1수화물 중 임의의 것의 조합의 첨가에 의해 조절된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 완충제를 약 0.01 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 완충제를 적어도 약 0.01 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 완충제를 최대 약 2 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 완충제를 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.2 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.2 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.6 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.6 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.6 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.6 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.6 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.7 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.7 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.7 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.7 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.8 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.8 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.8 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w), 약 0.9 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.9 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w) 또는 약 1 % (w/w) 내지 약 2 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 완충제를 약 0.01 % (w/w), 약 0.1 % (w/w), 약 0.2 % (w/w), 약 0.3 % (w/w), 약 0.4 % (w/w), 약 0.5 % (w/w), 약 0.6 % (w/w), 약 0.7 % (w/w), 약 0.8 % (w/w), 약 0.9 % (w/w), 약 1 % (w/w) 또는 약 2 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충제는 시트르산, 예를 들어, 시트르산 1수화물이다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 시트르산삼나트륨 또는 시트르산 1수화물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.01% 내지 약 2.0%의 시트르산삼나트륨 또는 시트르산 1수화물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1% 내지 약 2.0%의 시트르산삼나트륨 또는 시트르산 1수화물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1% 내지 약 1.0%의 시트르산삼나트륨 또는 시트르산 1수화물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.42%의 시트르산삼나트륨 또는 시트르산 1수화물을 추가로 포함한다.

항산화제

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 포함한다. 항산화제는 활성 성분 예컨대 에피네프린의 산화를 감소시키거나 완화할 수 있다. 항산화제의 예는 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 부틸화 히드록시톨루엔 및 토코페롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 중아황산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 메타중아황산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 보존제의 역할을 한다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 보존제이다. 일부 실시양태에서, 보존제는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는, 제약 스프레이 제제가 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 13개월, 적어도 14개월, 적어도 15개월, 적어도 16개월, 적어도 17개월, 적어도 18개월, 적어도 19개월, 적어도 20개월, 적어도 21개월, 적어도 22개월, 적어도 23개월 또는 적어도 24개월 동안 실온에서의 저장 후에 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 11% 이하, 12% 이하, 13% 이하, 14% 이하, 15% 이하의 불순물을 갖도록 활성 성분의 산화를 감소시키는 항산화제를 포함한다. 실온은 약 20 섭씨 온도 내지 약 25 섭씨 온도일 수 있다. 일부 실시양태에서, 실온은 약 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 섭씨 온도이다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 활성 성분의 산화 및/또는 불순물 (w/w)의 존재를 최소화한 안정하고/거나 순수한 제제이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 13개월, 적어도 14개월, 적어도 15개월, 적어도 16개월, 적어도 17개월, 적어도 18개월, 적어도 19개월, 적어도 20개월, 적어도 21개월, 적어도 22개월, 적어도 23개월 또는 적어도 24개월 동안의 저장 후에 0.1% 이하, 0.2% 이하, 0.3% 이하, 0.4% 이하, 0.5% 이하, 0.6% 이하, 0.7% 이하, 0.8% 이하, 0.9% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 11% 이하, 12% 이하, 13% 이하, 14% 이하, 15% 이하의 불순물을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 5 섭씨 온도, 적어도 약 10 섭씨 온도, 적어도 약 20 섭씨 온도, 적어도 약 25 섭씨 온도, 적어도 약 35 섭씨 온도, 적어도 약 40 섭씨 온도의 온도 및/또는 약 5 섭씨 온도 이하, 약 10 섭씨 온도 이하, 약 20 섭씨 온도 이하, 약 25 섭씨 온도 이하, 약 35 섭씨 온도 이하, 약 40 섭씨 온도 이하 또는 약 45 섭씨 온도 이하의 온도에 저장된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5 섭씨 온도, 약 10 섭씨 온도, 약 20 섭씨 온도, 약 25 섭씨 온도, 약 35 섭씨 온도 또는 약 40 섭씨 온도의 온도에 저장된다. 일부 실시양태에서, 제제의 불순물 함량은 0 개월 (t = 0)에서 측정된 초기 불순물 함량을 기준으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 제제의 불순물 함량은 절대 백분율로 결정된다.

일부 실시양태에서, 불순물은 에피네프린 술폰산, 아드레노크롬, 노르에피네프린 또는 아드레날론 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 13개월, 적어도 14개월, 적어도 15개월, 적어도 16개월, 적어도 17개월, 적어도 18개월, 적어도 19개월, 적어도 20개월, 적어도 21개월, 적어도 22개월, 적어도 23개월 또는 적어도 24개월 동안 약 5 섭씨 온도, 약 25 섭씨 온도 또는 약 40 섭씨 온도에서의 저장 후에 0.1% 이하, 0.2% 이하, 0.3% 이하, 0.4% 이하, 0.5% 이하, 0.6% 이하, 0.7% 이하, 0.8% 이하, 0.9% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하 또는 9% 이하의 에피네프린 술폰산 함량을 갖는다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 13개월, 적어도 14개월, 적어도 15개월, 적어도 16개월, 적어도 17개월, 적어도 18개월, 적어도 19개월, 적어도 20개월, 적어도 21개월, 적어도 22개월, 적어도 23개월 또는 적어도 24개월 동안 약 5 섭씨 온도, 약 25 섭씨 온도 또는 약 40 섭씨 온도에서의 저장 후에 0.1% 이하, 0.2% 이하, 0.3% 이하, 0.4% 이하, 또는 0.5% 이하의 아드레노크롬 함량을 갖는다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 13개월, 적어도 14개월, 적어도 15개월, 적어도 16개월, 적어도 17개월, 적어도 18개월, 적어도 19개월, 적어도 20개월, 적어도 21개월, 적어도 22개월, 적어도 23개월 또는 적어도 24개월 동안 약 5 섭씨 온도, 약 25 섭씨 온도 또는 약 40 섭씨 온도에서의 저장 후에 0.05% 이하, 0.1% 이하, 0.2% 이하, 0.3% 이하, 0.4% 이하, 0.5% 이하, 0.6% 이하, 0.7% 이하, 0.8% 이하, 0.9% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하 또는 4% 이하의 노르에피네프린 함량을 갖는다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 13개월, 적어도 14개월, 적어도 15개월, 적어도 16개월, 적어도 17개월, 적어도 18개월, 적어도 19개월, 적어도 20개월, 적어도 21개월, 적어도 22개월, 적어도 23개월 또는 적어도 24개월 동안 약 5 섭씨 온도, 약 25 섭씨 온도 또는 약 40 섭씨 온도에서의 저장 후에 0.05% 이하, 0.1% 이하, 0.2% 이하, 0.3% 이하, 0.4% 이하, 0.5% 이하, 0.6% 이하, 0.7% 이하, 0.8% 이하, 0.9% 이하, 1% 이하, 2% 이하 또는 3% 이하의 아드레날론 함량을 갖는다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%의 거울상이성질체 순도의 에피네프린의 L-이성질체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 13개월, 적어도 14개월, 적어도 15개월, 적어도 16개월, 적어도 17개월, 적어도 18개월, 적어도 19개월, 적어도 20개월, 적어도 21개월, 적어도 22개월, 적어도 23개월 또는 적어도 24개월 동안 약 5 섭씨 온도, 약 25 섭씨 온도 또는 약 40 섭씨 온도에서의 저장 후에 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%의 거울상이성질체 순도의 에피네프린의 L-이성질체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 약 0.0001 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 적어도 약 0.0001 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 최대 약 0.5 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 약 0.0001 % (w/w) 내지 약 0.001 % (w/w), 약 0.0001 % (w/w) 내지 약 0.01 % (w/w), 약 0.0001 % (w/w) 내지 약 0.02 % (w/w), 약 0.0001 % (w/w) 내지 약 0.03 % (w/w), 약 0.0001 % (w/w) 내지 약 0.04 % (w/w), 약 0.0001 % (w/w) 내지 약 0.05 % (w/w), 약 0.0001 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.0001 % (w/w) 내지 약 0.2 % (w/w), 약 0.0001 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.0001 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.0001 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.01 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.02 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.03 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.04 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.05 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.2 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.001 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.02 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.03 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.04 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.05 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.2 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.02 % (w/w) 내지 약 0.03 % (w/w), 약 0.02 % (w/w) 내지 약 0.04 % (w/w), 약 0.02 % (w/w) 내지 약 0.05 % (w/w), 약 0.02 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.02 % (w/w) 내지 약 0.2 % (w/w), 약 0.02 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.02 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.02 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.03 % (w/w) 내지 약 0.04 % (w/w), 약 0.03 % (w/w) 내지 약 0.05 % (w/w), 약 0.03 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.03 % (w/w) 내지 약 0.2 % (w/w), 약 0.03 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.03 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.03 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.04 % (w/w) 내지 약 0.05 % (w/w), 약 0.04 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.04 % (w/w) 내지 약 0.2 % (w/w), 약 0.04 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.04 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.04 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.2 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.2 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w) 또는 약 0.4 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 약 0.0001 % (w/w), 약 0.001 % (w/w), 약 0.01 % (w/w), 약 0.02 % (w/w), 약 0.03 % (w/w), 약 0.04 % (w/w), 약 0.05 % (w/w), 약 0.1 % (w/w), 약 0.2 % (w/w), 약 0.3 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 또는 약 0.5 % (w/w)의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.005% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.005% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.02% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.03% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.04% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 중아황산나트륨을 약 0.05% (w/w)의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.005% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.005% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.02% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.03% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.04% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.05% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.06% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.07% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.08% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.09% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨을 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 0.01 % (w/w) 내지 0.3 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 메타중아황산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 0.01 % (w/w) 내지 0.02 % (w/w), 0.01 % (w/w) 내지 0.03 % (w/w), 0.01 % (w/w) 내지 0.04 % (w/w), 0.01 % (w/w) 내지 0.05 % (w/w), 0.01 % (w/w) 내지 0.06 % (w/w), 0.01 % (w/w) 내지 0.07 % (w/w), 0.01 % (w/w) 내지 0.08 % (w/w), 0.01 % (w/w) 내지 0.09 % (w/w), 0.01 % (w/w) 내지 0.1 % (w/w), 0.01 % (w/w) 내지 0.2 % (w/w), 0.01 % (w/w) 내지 0.3 % (w/w), 0.02 % (w/w) 내지 0.03 % (w/w), 0.02 % (w/w) 내지 0.04 % (w/w), 0.02 % (w/w) 내지 0.05 % (w/w), 0.02 % (w/w) 내지 0.06 % (w/w), 0.02 % (w/w) 내지 0.07 % (w/w), 0.02 % (w/w) 내지 0.08 % (w/w), 0.02 % (w/w) 내지 0.09 % (w/w), 0.02 % (w/w) 내지 0.1 % (w/w), 0.02 % (w/w) 내지 0.2 % (w/w), 0.02 % (w/w) 내지 0.3 % (w/w), 0.03 % (w/w) 내지 0.04 % (w/w), 0.03 % (w/w) 내지 0.05 % (w/w), 0.03 % (w/w) 내지 0.06 % (w/w), 0.03 % (w/w) 내지 0.07 % (w/w), 0.03 % (w/w) 내지 0.08 % (w/w), 0.03 % (w/w) 내지 0.09 % (w/w), 0.03 % (w/w) 내지 0.1 % (w/w), 0.03 % (w/w) 내지 0.2 % (w/w), 0.03 % (w/w) 내지 0.3 % (w/w), 0.04 % (w/w) 내지 0.05 % (w/w), 0.04 % (w/w) 내지 0.06 % (w/w), 0.04 % (w/w) 내지 0.07 % (w/w), 0.04 % (w/w) 내지 0.08 % (w/w), 0.04 % (w/w) 내지 0.09 % (w/w), 0.04 % (w/w) 내지 0.1 % (w/w), 0.04 % (w/w) 내지 0.2 % (w/w), 0.04 % (w/w) 내지 0.3 % (w/w), 0.05 % (w/w) 내지 0.06 % (w/w), 0.05 % (w/w) 내지 0.07 % (w/w), 0.05 % (w/w) 내지 0.08 % (w/w), 0.05 % (w/w) 내지 0.09 % (w/w), 0.05 % (w/w) 내지 0.1 % (w/w), 0.05 % (w/w) 내지 0.2 % (w/w), 0.05 % (w/w) 내지 0.3 % (w/w), 0.06 % (w/w) 내지 0.07 % (w/w), 0.06 % (w/w) 내지 0.08 % (w/w), 0.06 % (w/w) 내지 0.09 % (w/w), 0.06 % (w/w) 내지 0.1 % (w/w), 0.06 % (w/w) 내지 0.2 % (w/w), 0.06 % (w/w) 내지 0.3 % (w/w), 0.07 % (w/w) 내지 0.08 % (w/w), 0.07 % (w/w) 내지 0.09 % (w/w), 0.07 % (w/w) 내지 0.1 % (w/w), 0.07 % (w/w) 내지 0.2 % (w/w), 0.07 % (w/w) 내지 0.3 % (w/w), 0.08 % (w/w) 내지 0.09 % (w/w), 0.08 % (w/w) 내지 0.1 % (w/w), 0.08 % (w/w) 내지 0.2 % (w/w), 0.08 % (w/w) 내지 0.3 % (w/w), 0.09 % (w/w) 내지 0.1 % (w/w), 0.09 % (w/w) 내지 0.2 % (w/w), 0.09 % (w/w) 내지 0.3 % (w/w), 0.1 % (w/w) 내지 0.2 % (w/w), 0.1 % (w/w) 내지 0.3 % (w/w) 또는 0.2 % (w/w) 내지 0.3 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 0.01 % (w/w), 0.02 % (w/w), 0.03 % (w/w), 0.04 % (w/w), 0.05 % (w/w), 0.06 % (w/w), 0.07 % (w/w), 0.08 % (w/w), 0.09 % (w/w), 0.1 % (w/w), 0.2 % (w/w) 또는 0.3 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 적어도 0.01 % (w/w), 0.02 % (w/w), 0.03 % (w/w), 0.04 % (w/w), 0.05 % (w/w), 0.06 % (w/w), 0.07 % (w/w), 0.08 % (w/w), 0.09 % (w/w), 0.1 % (w/w) 또는 0.2 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제를 최대 0.02 % (w/w), 0.03 % (w/w), 0.04 % (w/w), 0.05 % (w/w), 0.06 % (w/w), 0.07 % (w/w), 0.08 % (w/w), 0.09 % (w/w), 0.1 % (w/w), 0.2 % (w/w) 또는 0.3 % (w/w)의 농도로 포함한다.

보존제

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제는 보존제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 킬레이트화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 킬레이트화제는 에데트산이나트륨 (EDTA)이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 에데트산이나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 에데트산이나트륨을 약 0.0001% 내지 약 0.01%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 에데트산이나트륨을 약 0.0005% 내지 약 0.01%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 에데트산이나트륨을 약 0.001% 내지 약 0.01%의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 킬레이트화제를 약 0.0001 % 내지 약 0.05 %의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 킬레이트화제를 적어도 약 0.0001 %의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 킬레이트화제를 최대 약 0.05 %의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 킬레이트화제를 약 0.0001 % 내지 약 0.0002 %, 약 0.0001 % 내지 약 0.0003 %, 약 0.0001 % 내지 약 0.0004 %, 약 0.0001 % 내지 약 0.0005 %, 약 0.0001 % 내지 약 0.001 %, 약 0.0001 % 내지 약 0.005 %, 약 0.0001 % 내지 약 0.01 %, 약 0.0001 % 내지 약 0.02 %, 약 0.0001 % 내지 약 0.03 %, 약 0.0001 % 내지 약 0.04 %, 약 0.0001 % 내지 약 0.05 %, 약 0.0002 % 내지 약 0.0003 %, 약 0.0002 % 내지 약 0.0004 %, 약 0.0002 % 내지 약 0.0005 %, 약 0.0002 % 내지 약 0.001 %, 약 0.0002 % 내지 약 0.005 %, 약 0.0002 % 내지 약 0.01 %, 약 0.0002 % 내지 약 0.02 %, 약 0.0002 % 내지 약 0.03 %, 약 0.0002 % 내지 약 0.04 %, 약 0.0002 % 내지 약 0.05 %, 약 0.0003 % 내지 약 0.0004 %, 약 0.0003 % 내지 약 0.0005 %, 약 0.0003 % 내지 약 0.001 %, 약 0.0003 % 내지 약 0.005 %, 약 0.0003 % 내지 약 0.01 %, 약 0.0003 % 내지 약 0.02 %, 약 0.0003 % 내지 약 0.03 %, 약 0.0003 % 내지 약 0.04 %, 약 0.0003 % 내지 약 0.05 %, 약 0.0004 % 내지 약 0.0005 %, 약 0.0004 % 내지 약 0.001 %, 약 0.0004 % 내지 약 0.005 %, 약 0.0004 % 내지 약 0.01 %, 약 0.0004 % 내지 약 0.02 %, 약 0.0004 % 내지 약 0.03 %, 약 0.0004 % 내지 약 0.04 %, 약 0.0004 % 내지 약 0.05 %, 약 0.0005 % 내지 약 0.001 %, 약 0.0005 % 내지 약 0.005 %, 약 0.0005 % 내지 약 0.01 %, 약 0.0005 % 내지 약 0.02 %, 약 0.0005 % 내지 약 0.03 %, 약 0.0005 % 내지 약 0.04 %, 약 0.0005 % 내지 약 0.05 %, 약 0.001 % 내지 약 0.005 %, 약 0.001 % 내지 약 0.01 %, 약 0.001 % 내지 약 0.02 %, 약 0.001 % 내지 약 0.03 %, 약 0.001 % 내지 약 0.04 %, 약 0.001 % 내지 약 0.05 %, 약 0.005 % 내지 약 0.01 %, 약 0.005 % 내지 약 0.02 %, 약 0.005 % 내지 약 0.03 %, 약 0.005 % 내지 약 0.04 %, 약 0.005 % 내지 약 0.05 %, 약 0.01 % 내지 약 0.02 %, 약 0.01 % 내지 약 0.03 %, 약 0.01 % 내지 약 0.04 %, 약 0.01 % 내지 약 0.05 %, 약 0.02 % 내지 약 0.03 %, 약 0.02 % 내지 약 0.04 %, 약 0.02 % 내지 약 0.05 %, 약 0.03 % 내지 약 0.04 %, 약 0.03 % 내지 약 0.05 % 또는 약 0.04 % 내지 약 0.05 %의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 킬레이트화제를 약 0.0001 %, 약 0.0002 %, 약 0.0003 %, 약 0.0004 %, 약 0.0005 %, 약 0.001 %, 약 0.005 %, 약 0.01 %, 약 0.02 %, 약 0.03 %, 약 0.04 % 또는 약 0.05 %의 농도로 포함한다.

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제는 보존제를 포함한다. 보존제의 예는 파라벤, 페닐 에틸 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드, EDTA 및 벤조일 알콜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 항미생물 보존제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항미생물 보존제는 벤즈알코늄 소듐 또는 클로로부탄올이다. 일부 실시양태에서, 항미생물 보존제는 클로로부탄올이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 벤즈알코늄 소듐을 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 또는 클로로부탄올을 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항미생물 보존제를 약 0.01 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항미생물 보존제는 클로로부탄올, 예를 들어, 클로로부탄올 반수화물이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항미생물 보존제를 적어도 약 0.01 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항미생물 보존제를 최대 약 1 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항미생물 보존제를 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.05 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.2 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.01 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.1 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.2 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.05 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.2 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.1 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.3 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.2 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.4 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.3 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.4 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.5 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.6 % (w/w) 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.6 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.6 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.6 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.7 % (w/w) 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.7 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.7 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w), 약 0.8 % (w/w) 내지 약 0.9 % (w/w), 약 0.8 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w) 또는 약 0.9 % (w/w) 내지 약 1 % (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항미생물 보존제를 약 0.01 % (w/w), 약 0.05 % (w/w), 약 0.1 % (w/w), 약 0.2 % (w/w), 약 0.3 % (w/w), 약 0.4 % (w/w), 약 0.5 % (w/w), 약 0.6 % (w/w), 약 0.7 % (w/w), 약 0.8 % (w/w), 약 0.9 % (w/w) 또는 약 1 % (w/w)의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 벤즈알코늄 소듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 벤즈알코늄 소듐을 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 벤즈알코늄 소듐을 약 0.01% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 벤즈알코늄 소듐을 약 0.05% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 벤즈알코늄 소듐을 약 0.1% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클로로부탄올은 클로로부탄올 반수화물이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v) (또는 대안적으로 w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.01% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.05% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.1% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.1% (w/v) 내지 약 0.5% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.21% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.2% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.5% (w/v)의 농도로 포함한다.

등장화제

제약 스프레이 제제의 다양한 성분이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 등장화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 등장화제는 염화나트륨이다. 등장화제는 제제의 장성을 조정하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 저장성이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 고장성이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 등장성이다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 550 mOsm/kg 내지 약 800 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 550 mOsm/kg 내지 약 575 mOsm/kg, 약 550 mOsm/kg 내지 약 600 mOsm/kg, 약 550 mOsm/kg 내지 약 625 mOsm/kg, 약 550 mOsm/kg 내지 약 650 mOsm/kg, 약 550 mOsm/kg 내지 약 675 mOsm/kg, 약 550 mOsm/kg 내지 약 700 mOsm/kg, 약 550 mOsm/kg 내지 약 725 mOsm/kg, 약 550 mOsm/kg 내지 약 750 mOsm/kg, 약 550 mOsm/kg 내지 약 775 mOsm/kg, 약 550 mOsm/kg 내지 약 800 mOsm/kg, 약 575 mOsm/kg 내지 약 600 mOsm/kg, 약 575 mOsm/kg 내지 약 625 mOsm/kg, 약 575 mOsm/kg 내지 약 650 mOsm/kg, 약 575 mOsm/kg 내지 약 675 mOsm/kg, 약 575 mOsm/kg 내지 약 700 mOsm/kg, 약 575 mOsm/kg 내지 약 725 mOsm/kg, 약 575 mOsm/kg 내지 약 750 mOsm/kg, 약 575 mOsm/kg 내지 약 775 mOsm/kg, 약 575 mOsm/kg 내지 약 800 mOsm/kg, 약 600 mOsm/kg 내지 약 625 mOsm/kg, 약 600 mOsm/kg 내지 약 650 mOsm/kg, 약 600 mOsm/kg 내지 약 675 mOsm/kg, 약 600 mOsm/kg 내지 약 700 mOsm/kg, 약 600 mOsm/kg 내지 약 725 mOsm/kg, 약 600 mOsm/kg 내지 약 750 mOsm/kg, 약 600 mOsm/kg 내지 약 775 mOsm/kg, 약 600 mOsm/kg 내지 약 800 mOsm/kg, 약 625 mOsm/kg 내지 약 650 mOsm/kg, 약 625 mOsm/kg 내지 약 675 mOsm/kg, 약 625 mOsm/kg 내지 약 700 mOsm/kg, 약 625 mOsm/kg 내지 약 725 mOsm/kg, 약 625 mOsm/kg 내지 약 750 mOsm/kg, 약 625 mOsm/kg 내지 약 775 mOsm/kg, 약 625 mOsm/kg 내지 약 800 mOsm/kg, 약 650 mOsm/kg 내지 약 675 mOsm/kg, 약 650 mOsm/kg 내지 약 700 mOsm/kg, 약 650 mOsm/kg 내지 약 725 mOsm/kg, 약 650 mOsm/kg 내지 약 750 mOsm/kg, 약 650 mOsm/kg 내지 약 775 mOsm/kg, 약 650 mOsm/kg 내지 약 800 mOsm/kg, 약 675 mOsm/kg 내지 약 700 mOsm/kg, 약 675 mOsm/kg 내지 약 725 mOsm/kg, 약 675 mOsm/kg 내지 약 750 mOsm/kg, 약 675 mOsm/kg 내지 약 775 mOsm/kg, 약 675 mOsm/kg 내지 약 800 mOsm/kg, 약 700 mOsm/kg 내지 약 725 mOsm/kg, 약 700 mOsm/kg 내지 약 750 mOsm/kg, 약 700 mOsm/kg 내지 약 775 mOsm/kg, 약 700 mOsm/kg 내지 약 800 mOsm/kg, 약 725 mOsm/kg 내지 약 750 mOsm/kg, 약 725 mOsm/kg 내지 약 775 mOsm/kg, 약 725 mOsm/kg 내지 약 800 mOsm/kg, 약 750 mOsm/kg 내지 약 775 mOsm/kg, 약 750 mOsm/kg 내지 약 800 mOsm/kg 또는 약 775 mOsm/kg 내지 약 800 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 550 mOsm/kg, 약 575 mOsm/kg, 약 600 mOsm/kg, 약 625 mOsm/kg, 약 650 mOsm/kg, 약 675 mOsm/kg, 약 700 mOsm/kg, 약 725 mOsm/kg, 약 750 mOsm/kg, 약 775 mOsm/kg 또는 약 800 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 550 mOsm/kg, 약 575 mOsm/kg, 약 600 mOsm/kg, 약 625 mOsm/kg, 약 650 mOsm/kg, 약 675 mOsm/kg, 약 700 mOsm/kg, 약 725 mOsm/kg, 약 750 mOsm/kg 또는 약 775 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 575 mOsm/kg, 약 600 mOsm/kg, 약 625 mOsm/kg, 약 650 mOsm/kg, 약 675 mOsm/kg, 약 700 mOsm/kg, 약 725 mOsm/kg, 약 750 mOsm/kg, 약 775 mOsm/kg 또는 약 800 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 등장화제를 약 0.1 % 내지 약 4 %의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 등장화제를 적어도 약 0.1 %의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 등장화제를 최대 약 4 %의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 등장화제를 약 0.1 % 내지 약 0.2 %, 약 0.1 % 내지 약 0.4 %, 약 0.1 % 내지 약 0.5 %, 약 0.1 % 내지 약 0.6 %, 약 0.1 % 내지 약 0.8 %, 약 0.1 % 내지 약 1 %, 약 0.1 % 내지 약 1.5 %, 약 0.1 % 내지 약 2 %, 약 0.1 % 내지 약 2.5 %, 약 0.1 % 내지 약 3 %, 약 0.1 % 내지 약 4 %, 약 0.2 % 내지 약 0.4 %, 약 0.2 % 내지 약 0.5 %, 약 0.2 % 내지 약 0.6 %, 약 0.2 % 내지 약 0.8 %, 약 0.2 % 내지 약 1 %, 약 0.2 % 내지 약 1.5 %, 약 0.2 % 내지 약 2 %, 약 0.2 % 내지 약 2.5 %, 약 0.2 % 내지 약 3 %, 약 0.2 % 내지 약 4 %, 약 0.4 % 내지 약 0.5 %, 약 0.4 % 내지 약 0.6 %, 약 0.4 % 내지 약 0.8 %, 약 0.4 % 내지 약 1 %, 약 0.4 % 내지 약 1.5 %, 약 0.4 % 내지 약 2 %, 약 0.4 % 내지 약 2.5 %, 약 0.4 % 내지 약 3 %, 약 0.4 % 내지 약 4 %, 약 0.5 % 내지 약 0.6 %, 약 0.5 % 내지 약 0.8 %, 약 0.5 % 내지 약 1 %, 약 0.5 % 내지 약 1.5 %, 약 0.5 % 내지 약 2 %, 약 0.5 % 내지 약 2.5 %, 약 0.5 % 내지 약 3 %, 약 0.5 % 내지 약 4 %, 약 0.6 % 내지 약 0.8 %, 약 0.6 % 내지 약 1 %, 약 0.6 % 내지 약 1.5 %, 약 0.6 % 내지 약 2 %, 약 0.6 % 내지 약 2.5 %, 약 0.6 % 내지 약 3 %, 약 0.6 % 내지 약 4 %, 약 0.8 % 내지 약 1 %, 약 0.8 % 내지 약 1.5 %, 약 0.8 % 내지 약 2 %, 약 0.8 % 내지 약 2.5 %, 약 0.8 % 내지 약 3 %, 약 0.8 % 내지 약 4 %, 약 1 % 내지 약 1.5 %, 약 1 % 내지 약 2 %, 약 1 % 내지 약 2.5 %, 약 1 % 내지 약 3 %, 약 1 % 내지 약 4 %, 약 1.5 % 내지 약 2 %, 약 1.5 % 내지 약 2.5 %, 약 1.5 % 내지 약 3 %, 약 1.5 % 내지 약 4 %, 약 2 % 내지 약 2.5 %, 약 2 % 내지 약 3 %, 약 2 % 내지 약 4 %, 약 2.5 % 내지 약 3 %, 약 2.5 % 내지 약 4 % 또는 약 3 % 내지 약 4 %의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 등장화제를 약 0.1 %, 약 0.2 %, 약 0.4 %, 약 0.5 %, 약 0.6 %, 약 0.8 %, 약 1 %, 약 1.5 %, 약 2 %, 약 2.5 %, 약 3 % 또는 약 4 %의 농도로 포함한다.

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제는 염화나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 1%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 염화나트륨을 약 0.5% 내지 약 5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 염화나트륨을 약 1% 내지 약 5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 염화나트륨을 약 2% 내지 약 5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 염화나트륨을 약 3% 내지 약 5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 염화나트륨을 약 4% 내지 약 5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 3%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 2%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 1%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 염화나트륨을 약 0.4%의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월 또는 적어도 12개월 동안의 실온에서의 저장 후에 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 11% 이하, 12% 이하, 13% 이하, 14% 이하, 15% 이하의 불순물을 갖는 안정한 제약 스프레이 제제이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 저장 동안 활성 성분의 안정성을 개선하기 위해 (예를 들어, 에피네프린의 산화 또는 분해를 감소시킴) 1종 이상의 완충제 및/또는 보존제를 포함한다.

혈관확장제

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제는 혈관확장제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관확장제는 니트로프루시드, 펜톨아민 또는 니페디핀이다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.05 mg 내지 약 5 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.5 mg 내지 약 5 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 mg 내지 약 5 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 mg 내지 약 4 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.05 mg 내지 약 3 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.5 mg 내지 약 3 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.5 mg 내지 약 2 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 mg 내지 약 50 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 mg 내지 약 40 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 mg 내지 약 30 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 mg 내지 약 20 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 mg 내지 약 10 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5 mg 내지 약 50 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 50 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20 mg 내지 약 50 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20 mg 내지 약 40 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 500 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 450 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 400 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 350 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 300 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 250 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 200 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 150 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 100 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 75 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 50 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 40 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 mg 내지 약 30 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 50 mg 내지 약 500 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 100 mg 내지 약 500 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 100 mg 내지 약 400 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 100 mg 내지 약 350 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 100 mg 내지 약 300 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다.

흡수 증진제

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제는 흡수 증진제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 흡수 증진제는 카프릴산, 올레산, 폴리소르베이트 80, 멘톨, EDTA, 에데트산나트륨, 세틸피리디늄 클로라이드, 소듐 라우릴 술페이트, 시트르산, 소듐 데스옥시콜레이트, 소듐 데옥시글리콜레이트, 글리세릴 올레에이트, L-리신, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, α- β- 또는 γ-시클로덱스트린, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 포스파티딜콜린 또는 그의 조합을 포함한다. 흡수 증진제는 제약 스프레이 제제의 활성 성분(들)의 약동학을 개선할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개선된 약동학은 C_max, T_max 및 AUC 중 하나 이상을 포함한다. 일부 경우에, 흡수 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 경우에, 흡수 증진제의 사용은 T_max를 감소시킬 수 있다. 흡수 증진제는 활성 성분의 AUC를 증가시키는 데 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 흡수 증진제를 약 0.1 % 내지 약 2 %의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 흡수 증진제를 약 0.1 %의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 흡수 증진제를 약 2 %의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 흡수 증진제를 약 0.1 % 내지 약 0.2 %, 약 0.1 % 내지 약 0.3 %, 약 0.1 % 내지 약 0.4 %, 약 0.1 % 내지 약 0.5 %, 약 0.1 % 내지 약 0.6 %, 약 0.1 % 내지 약 0.7 %, 약 0.1 % 내지 약 0.8 %, 약 0.1 % 내지 약 0.9 %, 약 0.1 % 내지 약 1 %, 약 0.1 % 내지 약 1.5 %, 약 0.1 % 내지 약 2 %, 약 0.2 % 내지 약 0.3 %, 약 0.2 % 내지 약 0.4 %, 약 0.2 % 내지 약 0.5 %, 약 0.2 % 내지 약 0.6 %, 약 0.2 % 내지 약 0.7 %, 약 0.2 % 내지 약 0.8 %, 약 0.2 % 내지 약 0.9 %, 약 0.2 % 내지 약 1 %, 약 0.2 % 내지 약 1.5 %, 약 0.2 % 내지 약 2 %, 약 0.3 % 내지 약 0.4 %, 약 0.3 % 내지 약 0.5 %, 약 0.3 % 내지 약 0.6 %, 약 0.3 % 내지 약 0.7 %, 약 0.3 % 내지 약 0.8 %, 약 0.3 % 내지 약 0.9 %, 약 0.3 % 내지 약 1 %, 약 0.3 % 내지 약 1.5 %, 약 0.3 % 내지 약 2 %, 약 0.4 % 내지 약 0.5 %, 약 0.4 % 내지 약 0.6 %, 약 0.4 % 내지 약 0.7 %, 약 0.4 % 내지 약 0.8 %, 약 0.4 % 내지 약 0.9 %, 약 0.4 % 내지 약 1 %, 약 0.4 % 내지 약 1.5 %, 약 0.4 % 내지 약 2 %, 약 0.5 % 내지 약 0.6 %, 약 0.5 % 내지 약 0.7 %, 약 0.5 % 내지 약 0.8 %, 약 0.5 % 내지 약 0.9 %, 약 0.5 % 내지 약 1 %, 약 0.5 % 내지 약 1.5 %, 약 0.5 % 내지 약 2 %, 약 0.6 % 내지 약 0.7 %, 약 0.6 % 내지 약 0.8 %, 약 0.6 % 내지 약 0.9 %, 약 0.6 % 내지 약 1 %, 약 0.6 % 내지 약 1.5 %, 약 0.6 % 내지 약 2 %, 약 0.7 % 내지 약 0.8 %, 약 0.7 % 내지 약 0.9 %, 약 0.7 % 내지 약 1 %, 약 0.7 % 내지 약 1.5 %, 약 0.7 % 내지 약 2 %, 약 0.8 % 내지 약 0.9 %, 약 0.8 % 내지 약 1 %, 약 0.8 % 내지 약 1.5 %, 약 0.8 % 내지 약 2 %, 약 0.9 % 내지 약 1 %, 약 0.9 % 내지 약 1.5 %, 약 0.9 % 내지 약 2 %, 약 1 % 내지 약 1.5 %, 약 1 % 내지 약 2 % 또는 약 1.5 % 내지 약 2 %의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 흡수 증진제를 약 0.1 %, 약 0.2 %, 약 0.3 %, 약 0.4 %, 약 0.5 %, 약 0.6 %, 약 0.7 %, 약 0.8 %, 약 0.9 %, 약 1 %, 약 1.5 % 또는 약 2 %의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 흡수 증진제를 적어도 약 0.2%, 적어도 약 0.3%, 적어도 약 0.4%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 0.6%, 적어도 약 0.7%, 적어도 약 0.8%, 적어도 약 0.9%, 적어도 약 1.0%, 적어도 약 1.1%, 적어도 약 1.2%, 적어도 약 1.3%, 적어도 약 1.4%, 적어도 약 1.5%, 적어도 약 1.6%, 적어도 약 1.7%, 적어도 약 1.8%, 적어도 약 1.9%, 적어도 약 2.0%, 적어도 약 2.5%, 적어도 약 3.0%, 적어도 약 4.0%, 적어도 약 5.0%, 적어도 약 0.1% 및/또는 약 0.1% 이하, 약 0.2% 이하, 약 0.3% 이하, 약 0.4% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.6% 이하, 약 0.7% 이하, 약 0.8% 이하, 약 0.9% 이하, 약 1.0% 이하, 약 1.1% 이하, 약 1.2% 이하, 약 1.3% 이하, 약 1.4% 이하, 약 1.5% 이하, 약 1.6% 이하, 약 1.7% 이하, 약 1.8% 이하, 약 1.9% 이하, 약 2.0% 이하, 약 2.5% 이하, 약 3.0% 이하, 약 4.0% 이하, 또는 약 5.0% 이하의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 흡수 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제는 투과성 증진제 또는 흡수 증진제를 추가로 포함한다.

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.05% 내지 약 15%의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.5% 내지 약 10%의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.5% 내지 약 5%의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.5% 내지 약 4%의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.5% 내지 약 3%의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.5% 내지 약 2%의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 1%의 농도로 추가로 포함한다.

제제

일부 측면에서, 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 부형제, 비히클, 유화제, 안정화제, 보존제, 점막 접착제, 항박테리아제, 완충제 및/또는 다른 첨가제를 포함하는 제약 스프레이 제제가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 부형제, 비히클, 유화제, 안정화제, 보존제, 점막 접착제, 항박테리아제, 완충제 및/또는 다른 첨가제 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종 또는 적어도 8종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제, 킬레이트화제, 항미생물 보존제, 점도 개질제, 완충제, 또는 흡수 증진제 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종 또는 적어도 6종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항산화제, 킬레이트화제, 항미생물 보존제 또는 그의 임의의 조합인 적어도 1종의 보존제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 활성 성분 (예를 들어, 에피네프린) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항산화제, 등장화제, 점도 개질제, 완충제, 흡수 증진제 또는 항미생물 보존제 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종 또는 적어도 6종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 활성 성분 (예를 들어, 에피네프린) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 등장화제, 점도 개질제, 완충제, 흡수 증진제 및 항미생물 보존제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 항산화제, 약 0.1% 내지 약 5%의 등장화제, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 점도 개질제, 약 0.01% 내지 약 2.0%의 완충제 및 약 0.05% 내지 약 15%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 항산화제, 약 0.1% 내지 약 5%의 등장화제, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 점도 개질제, 약 0.01% 내지 약 2%의 완충제 및 약 0.05% 내지 약 15%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 항산화제, 약 0.1% 내지 약 1%의 등장화제, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 점도 개질제, 약 0.1% 내지 약 1%의 완충제 및 약 0.1% 내지 약 5%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 항산화제, 약 0.4%의 등장화제, 약 0.1%의 점도 개질제, 약 0.42%의 완충제 및 약 1%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 항산화제, 약 0.1% 내지 약 5%의 등장화제, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 점도 개질제, 약 0.01% 내지 약 2%의 완충제 및 약 0.05% 내지 약 15%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 항산화제, 약 0.1% 내지 약 1%의 등장화제, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 점도 개질제, 약 0.1% 내지 약 1%의 완충제 및 약 0.1% 내지 약 5%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 항산화제, 약 0.4%의 등장화제, 약 0.1%의 점도 개질제, 약 0.42%의 완충제 및 약 1%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 항산화제, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 등장화제, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 점도 개질제, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 완충제 및 약 0.1% 내지 약 2.0%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 항산화제, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 등장화제, 약 0.05% 내지 약 0.5%의 점도 개질제, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 완충제 및 약 0.5% 내지 약 5%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2.4% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 항산화제, 약 0.4%의 등장화제, 약 0.1%의 점도 개질제, 약 0.7%의 완충제 및 약 1%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 항산화제, 약 0.4%의 등장화제, 약 0.1%의 점도 개질제, 약 0.7%의 완충제 및 약 1%의 흡수 증진제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 항산화제, 약 0.4%의 등장화제, 약 0.1%의 점도 개질제, 약 0.7%의 완충제 및 약 1%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 항산화제, 약 0.4%의 등장화제, 약 0.1%의 점도 개질제, 약 0.7%의 완충제 및 약 1%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 항산화제, 약 0.1% 내지 약 5%의 등장화제, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 점도 개질제, 약 0.01% 내지 약 2%의 완충제 및 약 0.05% 내지 약 15%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 항산화제, 약 0.1% 내지 약 1%의 등장화제, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 점도 개질제, 약 0.1% 내지 약 1%의 완충제 시트레이트 및 약 0.1% 내지 약 5%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 항산화제, 약 0.1% 내지 약 1%의 등장화제, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 점도 개질제, 약 0.1% 내지 약 1%의 완충제 및 약 0.1% 내지 약 5%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 항산화제, 약 0.4%의 등장화제, 약 0.1%의 점도 개질제, 약 0.42%의 완충제 및 약 1%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 항산화제, 약 0.4%의 등장화제, 약 0.1%의 점도 개질제, 약 0.42%의 완충제 및 약 1%의 흡수 증진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 항미생물 보존제를 약 0.05% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2.4% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 항산화제, 약 0.4%의 등장화제, 약 0.1%의 점도 개질제, 약 0.7%의 완충제, 약 1%의 흡수 증진제 및 약 0.2%의 항미생물 보존제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 4.6% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 항산화제, 약 0.4%의 등장화제, 약 0.1%의 점도 개질제, 약 0.7%의 완충제, 약 1%의 흡수 증진제 및 약 0.2%의 항미생물 보존제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 항산화제, 약 0.4%의 등장화제, 약 0.1%의 점도 개질제, 약 0.42%의 완충제, 약 1%의 흡수 증진제 및 약 0.21%의 항미생물 보존제를 포함한다

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 항산화제, 약 0.4%의 등장화제, 약 0.1%의 점도 개질제, 약 0.42%의 완충제, 약 1%의 흡수 증진제 및 약 0.21%의 항미생물 보존제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2%의 시트르산 1수화물 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산 1수화물 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2%의 시트르산 1수화물 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산 1수화물 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.1% 내지 약 2.0%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 염화나트륨, 약 0.05% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.5% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2.4% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2%의 시트르산 1수화물 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산 1수화물 시트레이트 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산 1수화물 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.05% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2.4% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨, 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 약 0.2%의 클로로부탄올을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 4.6% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨, 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 약 0.2%의 클로로부탄올을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42% 시트르산 1수화물, 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 약 0.21%의 클로로부탄올을 포함한다

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42% 시트르산 1수화물, 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 약 0.21%의 클로로부탄올을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨, 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 약 0.2%의 클로로부탄올을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 4% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨, 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 약 0.2%의 클로로부탄올을 포함한다.

비강내 전달

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 마이크로미터 내지 약 60 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 마이크로미터 내지 약 40 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 마이크로미터 내지 약 20 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 30 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 40 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 50 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 60 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 70 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 80 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 90 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 100 마이크로미터의 D50의 액적 크기를 갖는다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 특정의 D10, D50, 또는 D90 값에 의해 특징화되는 액적 크기 분포를 갖는 1회 이상의 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 15 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 D10 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 15 마이크로미터 내지 약 16 마이크로미터, 약 15 마이크로미터 내지 약 17 마이크로미터, 약 15 마이크로미터 내지 약 18 마이크로미터, 약 15 마이크로미터 내지 약 19 마이크로미터, 약 15 마이크로미터 내지 약 20 마이크로미터, 약 15 마이크로미터 내지 약 21 마이크로미터, 약 15 마이크로미터 내지 약 22 마이크로미터, 약 15 마이크로미터 내지 약 25 마이크로미터, 약 15 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터, 약 16 마이크로미터 내지 약 17 마이크로미터, 약 16 마이크로미터 내지 약 18 마이크로미터, 약 16 마이크로미터 내지 약 19 마이크로미터, 약 16 마이크로미터 내지 약 20 마이크로미터, 약 16 마이크로미터 내지 약 21 마이크로미터, 약 16 마이크로미터 내지 약 22 마이크로미터, 약 16 마이크로미터 내지 약 25 마이크로미터, 약 16 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터, 약 17 마이크로미터 내지 약 18 마이크로미터, 약 17 마이크로미터 내지 약 19 마이크로미터, 약 17 마이크로미터 내지 약 20 마이크로미터, 약 17 마이크로미터 내지 약 21 마이크로미터, 약 17 마이크로미터 내지 약 22 마이크로미터, 약 17 마이크로미터 내지 약 25 마이크로미터, 약 17 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터, 약 18 마이크로미터 내지 약 19 마이크로미터, 약 18 마이크로미터 내지 약 20 마이크로미터, 약 18 마이크로미터 내지 약 21 마이크로미터, 약 18 마이크로미터 내지 약 22 마이크로미터, 약 18 마이크로미터 내지 약 25 마이크로미터, 약 18 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터, 약 19 마이크로미터 내지 약 20 마이크로미터, 약 19 마이크로미터 내지 약 21 마이크로미터, 약 19 마이크로미터 내지 약 22 마이크로미터, 약 19 마이크로미터 내지 약 25 마이크로미터, 약 19 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터, 약 20 마이크로미터 내지 약 21 마이크로미터, 약 20 마이크로미터 내지 약 22 마이크로미터, 약 20 마이크로미터 내지 약 25 마이크로미터, 약 20 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터, 약 21 마이크로미터 내지 약 22 마이크로미터, 약 21 마이크로미터 내지 약 25 마이크로미터, 약 21 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터, 약 22 마이크로미터 내지 약 25 마이크로미터, 약 22 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터 또는 약 25 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 D10 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 15 마이크로미터, 약 16 마이크로미터, 약 17 마이크로미터, 약 18 마이크로미터, 약 19 마이크로미터, 약 20 마이크로미터, 약 21 마이크로미터, 약 22 마이크로미터, 약 25 마이크로미터 또는 약 30 마이크로미터의 D10 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 15 마이크로미터, 약 16 마이크로미터, 약 17 마이크로미터, 약 18 마이크로미터, 약 19 마이크로미터, 약 20 마이크로미터, 약 21 마이크로미터, 약 22 마이크로미터 또는 약 25 마이크로미터의 D10 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 16 마이크로미터, 약 17 마이크로미터, 약 18 마이크로미터, 약 19 마이크로미터, 약 20 마이크로미터, 약 21 마이크로미터, 약 22 마이크로미터, 약 25 마이크로미터 또는 약 30 마이크로미터의 D10 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 35 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터의 D50 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 35 마이크로미터 내지 약 40 마이크로미터, 약 35 마이크로미터 내지 약 42 마이크로미터, 약 35 마이크로미터 내지 약 44 마이크로미터, 약 35 마이크로미터 내지 약 46 마이크로미터, 약 35 마이크로미터 내지 약 48 마이크로미터, 약 35 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 약 35 마이크로미터 내지 약 52 마이크로미터, 약 35 마이크로미터 내지 약 55 마이크로미터, 약 35 마이크로미터 내지 약 60 마이크로미터, 약 35 마이크로미터 내지 약 70 마이크로미터, 약 35 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터, 약 40 마이크로미터 내지 약 42 마이크로미터, 약 40 마이크로미터 내지 약 44 마이크로미터, 약 40 마이크로미터 내지 약 46 마이크로미터, 약 40 마이크로미터 내지 약 48 마이크로미터, 약 40 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 약 40 마이크로미터 내지 약 52 마이크로미터, 약 40 마이크로미터 내지 약 55 마이크로미터, 약 40 마이크로미터 내지 약 60 마이크로미터, 약 40 마이크로미터 내지 약 70 마이크로미터, 약 40 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터, 약 42 마이크로미터 내지 약 44 마이크로미터, 약 42 마이크로미터 내지 약 46 마이크로미터, 약 42 마이크로미터 내지 약 48 마이크로미터, 약 42 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 약 42 마이크로미터 내지 약 52 마이크로미터, 약 42 마이크로미터 내지 약 55 마이크로미터, 약 42 마이크로미터 내지 약 60 마이크로미터, 약 42 마이크로미터 내지 약 70 마이크로미터, 약 42 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터, 약 44 마이크로미터 내지 약 46 마이크로미터, 약 44 마이크로미터 내지 약 48 마이크로미터, 약 44 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 약 44 마이크로미터 내지 약 52 마이크로미터, 약 44 마이크로미터 내지 약 55 마이크로미터, 약 44 마이크로미터 내지 약 60 마이크로미터, 약 44 마이크로미터 내지 약 70 마이크로미터, 약 44 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터, 약 46 마이크로미터 내지 약 48 마이크로미터, 약 46 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 약 46 마이크로미터 내지 약 52 마이크로미터, 약 46 마이크로미터 내지 약 55 마이크로미터, 약 46 마이크로미터 내지 약 60 마이크로미터, 약 46 마이크로미터 내지 약 70 마이크로미터, 약 46 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터, 약 48 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 약 48 마이크로미터 내지 약 52 마이크로미터, 약 48 마이크로미터 내지 약 55 마이크로미터, 약 48 마이크로미터 내지 약 60 마이크로미터, 약 48 마이크로미터 내지 약 70 마이크로미터, 약 48 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터, 약 50 마이크로미터 내지 약 52 마이크로미터, 약 50 마이크로미터 내지 약 55 마이크로미터, 약 50 마이크로미터 내지 약 60 마이크로미터, 약 50 마이크로미터 내지 약 70 마이크로미터, 약 50 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터, 약 52 마이크로미터 내지 약 55 마이크로미터, 약 52 마이크로미터 내지 약 60 마이크로미터, 약 52 마이크로미터 내지 약 70 마이크로미터, 약 52 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터, 약 55 마이크로미터 내지 약 60 마이크로미터, 약 55 마이크로미터 내지 약 70 마이크로미터, 약 55 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터, 약 60 마이크로미터 내지 약 70 마이크로미터, 약 60 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터 또는 약 70 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터의 D50 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 35 마이크로미터, 약 40 마이크로미터, 약 42 마이크로미터, 약 44 마이크로미터, 약 46 마이크로미터, 약 48 마이크로미터, 약 50 마이크로미터, 약 52 마이크로미터, 약 55 마이크로미터, 약 60 마이크로미터, 약 70 마이크로미터 또는 약 80 마이크로미터의 D50 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 35 마이크로미터, 약 40 마이크로미터, 약 42 마이크로미터, 약 44 마이크로미터, 약 46 마이크로미터, 약 48 마이크로미터, 약 50 마이크로미터, 약 52 마이크로미터, 약 55 마이크로미터, 약 60 마이크로미터 또는 약 70 마이크로미터의 D50 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 40 마이크로미터, 약 42 마이크로미터, 약 44 마이크로미터, 약 46 마이크로미터, 약 48 마이크로미터, 약 50 마이크로미터, 약 52 마이크로미터, 약 55 마이크로미터, 약 60 마이크로미터, 약 70 마이크로미터 또는 약 80 마이크로미터의 D50 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 80 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터의 D90 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 80 마이크로미터 내지 약 90 마이크로미터, 약 80 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터, 약 80 마이크로미터 내지 약 110 마이크로미터, 약 80 마이크로미터 내지 약 115 마이크로미터, 약 80 마이크로미터 내지 약 120 마이크로미터, 약 80 마이크로미터 내지 약 130 마이크로미터, 약 80 마이크로미터 내지 약 140 마이크로미터, 약 80 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터, 약 80 마이크로미터 내지 약 160 마이크로미터, 약 80 마이크로미터 내지 약 170 마이크로미터, 약 80 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터, 약 90 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터, 약 90 마이크로미터 내지 약 110 마이크로미터, 약 90 마이크로미터 내지 약 115 마이크로미터, 약 90 마이크로미터 내지 약 120 마이크로미터, 약 90 마이크로미터 내지 약 130 마이크로미터, 약 90 마이크로미터 내지 약 140 마이크로미터, 약 90 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터, 약 90 마이크로미터 내지 약 160 마이크로미터, 약 90 마이크로미터 내지 약 170 마이크로미터, 약 90 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터, 약 100 마이크로미터 내지 약 110 마이크로미터, 약 100 마이크로미터 내지 약 115 마이크로미터, 약 100 마이크로미터 내지 약 120 마이크로미터, 약 100 마이크로미터 내지 약 130 마이크로미터, 약 100 마이크로미터 내지 약 140 마이크로미터, 약 100 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터, 약 100 마이크로미터 내지 약 160 마이크로미터, 약 100 마이크로미터 내지 약 170 마이크로미터, 약 100 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터, 약 110 마이크로미터 내지 약 115 마이크로미터, 약 110 마이크로미터 내지 약 120 마이크로미터, 약 110 마이크로미터 내지 약 130 마이크로미터, 약 110 마이크로미터 내지 약 140 마이크로미터, 약 110 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터, 약 110 마이크로미터 내지 약 160 마이크로미터, 약 110 마이크로미터 내지 약 170 마이크로미터, 약 110 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터, 약 115 마이크로미터 내지 약 120 마이크로미터, 약 115 마이크로미터 내지 약 130 마이크로미터, 약 115 마이크로미터 내지 약 140 마이크로미터, 약 115 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터, 약 115 마이크로미터 내지 약 160 마이크로미터, 약 115 마이크로미터 내지 약 170 마이크로미터, 약 115 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터, 약 120 마이크로미터 내지 약 130 마이크로미터, 약 120 마이크로미터 내지 약 140 마이크로미터, 약 120 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터, 약 120 마이크로미터 내지 약 160 마이크로미터, 약 120 마이크로미터 내지 약 170 마이크로미터, 약 120 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터, 약 130 마이크로미터 내지 약 140 마이크로미터, 약 130 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터, 약 130 마이크로미터 내지 약 160 마이크로미터, 약 130 마이크로미터 내지 약 170 마이크로미터, 약 130 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터, 약 140 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터, 약 140 마이크로미터 내지 약 160 마이크로미터, 약 140 마이크로미터 내지 약 170 마이크로미터, 약 140 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터, 약 150 마이크로미터 내지 약 160 마이크로미터, 약 150 마이크로미터 내지 약 170 마이크로미터, 약 150 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터, 약 160 마이크로미터 내지 약 170 마이크로미터, 약 160 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터 또는 약 170 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터의 D90 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 80 마이크로미터, 약 90 마이크로미터, 약 100 마이크로미터, 약 110 마이크로미터, 약 115 마이크로미터, 약 120 마이크로미터, 약 130 마이크로미터, 약 140 마이크로미터, 약 150 마이크로미터, 약 160 마이크로미터, 약 170 마이크로미터 또는 약 180 마이크로미터의 D90 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 80 마이크로미터, 약 90 마이크로미터, 약 100 마이크로미터, 약 110 마이크로미터, 약 115 마이크로미터, 약 120 마이크로미터, 약 130 마이크로미터, 약 140 마이크로미터, 약 150 마이크로미터, 약 160 마이크로미터 또는 약 170 마이크로미터의 D90 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 90 마이크로미터, 약 100 마이크로미터, 약 110 마이크로미터, 약 115 마이크로미터, 약 120 마이크로미터, 약 130 마이크로미터, 약 140 마이크로미터, 약 150 마이크로미터, 약 160 마이크로미터, 약 170 마이크로미터 또는 약 180 마이크로미터의 D90 액적 크기를 갖는 스프레이로서 전달된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.2 % 내지 약 5 %의 % 부피 < 10 마이크로미터를 갖는 스프레이로서 전달된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.2 % 내지 약 0.4 %, 약 0.2 % 내지 약 0.6 %, 약 0.2 % 내지 약 0.8 %, 약 0.2 % 내지 약 1 %, 약 0.2 % 내지 약 1.5 %, 약 0.2 % 내지 약 2 %, 약 0.2 % 내지 약 3 %, 약 0.2 % 내지 약 4 %, 약 0.2 % 내지 약 5 %, 약 0.4 % 내지 약 0.6 %, 약 0.4 % 내지 약 0.8 %, 약 0.4 % 내지 약 1 %, 약 0.4 % 내지 약 1.5 %, 약 0.4 % 내지 약 2 %, 약 0.4 % 내지 약 3 %, 약 0.4 % 내지 약 4 %, 약 0.4 % 내지 약 5 %, 약 0.6 % 내지 약 0.8 %, 약 0.6 % 내지 약 1 %, 약 0.6 % 내지 약 1.5 %, 약 0.6 % 내지 약 2 %, 약 0.6 % 내지 약 3 %, 약 0.6 % 내지 약 4 %, 약 0.6 % 내지 약 5 %, 약 0.8 % 내지 약 1 %, 약 0.8 % 내지 약 1.5 %, 약 0.8 % 내지 약 2 %, 약 0.8 % 내지 약 3 %, 약 0.8 % 내지 약 4 %, 약 0.8 % 내지 약 5 %, 약 1 % 내지 약 1.5 %, 약 1 % 내지 약 2 %, 약 1 % 내지 약 3 %, 약 1 % 내지 약 4 %, 약 1 % 내지 약 5 %, 약 1.5 % 내지 약 2 %, 약 1.5 % 내지 약 3 %, 약 1.5 % 내지 약 4 %, 약 1.5 % 내지 약 5 %, 약 2 % 내지 약 3 %, 약 2 % 내지 약 4 %, 약 2 % 내지 약 5 %, 약 3 % 내지 약 4 %, 약 3 % 내지 약 5 % 또는 약 4 % 내지 약 5 %의 % 부피 < 10 마이크로미터를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.2 %, 약 0.4 %, 약 0.6 %, 약 0.8 %, 약 1 %, 약 1.5 %, 약 2 %, 약 3 %, 약 4 % 또는 약 5 %의 % 부피 < 10 마이크로미터를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 0.2 %, 약 0.4 %, 약 0.6 %, 약 0.8 %, 약 1 %, 약 1.5 %, 약 2 %, 약 3 % 또는 약 4 %의 % 부피 < 10 마이크로미터를 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 0.4 %, 약 0.6 %, 약 0.8 %, 약 1 %, 약 1.5 %, 약 2 %, 약 3 %, 약 4 % 또는 약 5 %의 % 부피 < 10 마이크로미터를 갖는 스프레이로서 전달된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1.5 내지 약 2.5의 폭을 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1.5 내지 약 1.6, 약 1.5 내지 약 1.7, 약 1.5 내지 약 1.8, 약 1.5 내지 약 1.9, 약 1.5 내지 약 2, 약 1.5 내지 약 2.1, 약 1.5 내지 약 2.2, 약 1.5 내지 약 2.3, 약 1.5 내지 약 2.4, 약 1.5 내지 약 2.5, 약 1.6 내지 약 1.7, 약 1.6 내지 약 1.8, 약 1.6 내지 약 1.9, 약 1.6 내지 약 2, 약 1.6 내지 약 2.1, 약 1.6 내지 약 2.2, 약 1.6 내지 약 2.3, 약 1.6 내지 약 2.4, 약 1.6 내지 약 2.5, 약 1.7 내지 약 1.8, 약 1.7 내지 약 1.9, 약 1.7 내지 약 2, 약 1.7 내지 약 2.1, 약 1.7 내지 약 2.2, 약 1.7 내지 약 2.3, 약 1.7 내지 약 2.4, 약 1.7 내지 약 2.5, 약 1.8 내지 약 1.9, 약 1.8 내지 약 2, 약 1.8 내지 약 2.1, 약 1.8 내지 약 2.2, 약 1.8 내지 약 2.3, 약 1.8 내지 약 2.4, 약 1.8 내지 약 2.5, 약 1.9 내지 약 2, 약 1.9 내지 약 2.1, 약 1.9 내지 약 2.2, 약 1.9 내지 약 2.3, 약 1.9 내지 약 2.4, 약 1.9 내지 약 2.5, 약 2 내지 약 2.1, 약 2 내지 약 2.2, 약 2 내지 약 2.3, 약 2 내지 약 2.4, 약 2 내지 약 2.5, 약 2.1 내지 약 2.2, 약 2.1 내지 약 2.3, 약 2.1 내지 약 2.4, 약 2.1 내지 약 2.5, 약 2.2 내지 약 2.3, 약 2.2 내지 약 2.4, 약 2.2 내지 약 2.5, 약 2.3 내지 약 2.4, 약 2.3 내지 약 2.5 또는 약 2.4 내지 약 2.5의 폭을 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4 또는 약 2.5의 폭을 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3 또는 약 2.4의 폭을 갖는 스프레이로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4 또는 약 2.5의 폭을 갖는 스프레이로서 전달된다.

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제는 장치에 존재하고/거나 그로부터 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 미리 발사준비된 장치에 존재하고/거나 그로부터 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 제제를 대상체의 비공 내로 전달하는 데 적합한 장치에 존재하고/거나 그로부터 전달된다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 이중-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 75 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 100 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 150 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 단일-용량 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 75 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 75 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 100 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 100 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 225 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 225 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 200 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 175 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 175 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 175 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 150 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 150 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 제1 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이 및 제2 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 산소 흡수제 또는 스캐빈저를 갖는 장치에 존재하고/거나 그로부터 전달된다. 일부 실시양태에서, 산소 흡수제 또는 스캐빈저는 철, 제1철 카르보네이트, 아스코르베이트 또는 중탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 증가된 저장소를 갖는 장치에 존재하고/거나 그로부터 전달된다. 일부 실시양태에서, 장치는 적어도 1종의 산소 흡수제 또는 스캐빈저를 포함한다. 일부 실시양태에서, 산소 흡수제 또는 스캐빈저는 철, 제1철 카르보네이트, 아스코르베이트 또는 중탄산나트륨 또는 그의 조합이다.

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제는 흡입에 의한 투여에 적합하다.

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제는 비강내 투여에 적합하다.

한 측면에서, 액적을 포함하는 스프레이가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 장치로부터 전달된, 액적을 포함하는 스프레이가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 액적을 포함하는 스프레이가 본원에 제공되며, 여기서 액적이 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 등장화제 및 벤즈알코늄 클로라이드 또는 클로로부탄올을 포함한다.

일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.5 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 1 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 2 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 3 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 4 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 5 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 6 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 7 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 8 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 9 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 10 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 15 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 20 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 25 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 30 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 35 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 40 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 45 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 50 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 55 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 60 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 65 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 70 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 75 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 80 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 85 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 90 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 95 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 약 10% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 약 20% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 약 30% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 약 40% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 약 50% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 약 60% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 약 70% 생체이용가능하다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 적어도 약 80% 생체이용가능하다.

일부 실시양태에서, 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중에 용해된다. 일부 실시양태에서, 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 물 중에 용해된다. 일부 실시양태에서, 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 에탄올 중에 용해된다. 일부 실시양태에서, 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 프로필렌 글리콜 중에 용해된다. 일부 실시양태에서, 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 물과 에탄올의 조합 중에 용해된다. 일부 실시양태에서, 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 물과 프로필렌 글리콜의 조합 중에 용해된다. 일부 실시양태에서, 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 에탄올과 프로필렌 글리콜의 조합 중에 용해된다.

일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.005% 내지 약 10% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드 또는 클로로부탄올을 포함한다.

일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.005% 내지 약 10% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.01% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.05% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.01% 내지 약 10% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.05% 내지 약 10% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.5% 내지 약 10% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 1% 내지 약 10% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.005% 내지 약 5% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.01% 내지 약 2% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.005% 내지 약 10% (w/v)의 클로로부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.01% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.05% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 클로로부탄올을 약 0.1% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.01% 내지 약 10% (w/v)의 클로로부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.05% 내지 약 10% (w/v)의 클로로부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.5% 내지 약 10% (w/v)의 클로로부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 1% 내지 약 10% (w/v)의 클로로부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.005% 내지 약 5% (w/v)의 클로로부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 0.01% 내지 약 2% (w/v)의 클로로부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액적은 전체적으로 약 2.1% (w/v)의 클로로부탄올을 포함한다.

일부 실시양태에서, 등장화제는 약 0.1% 내지 약 5% (w/v)의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 등장화제는 염화나트륨이다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 장치로부터 전달된다. 일부 실시양태에서, 장치는 미리 발사준비된 것이다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.9 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.8 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.7 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.6 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.5 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.4 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.3 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.2 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.1 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이 적어도 약 1.1, 적어도 약 1.2, 적어도 약 1.3, 적어도 약 1.4, 적어도 약 1.5, 적어도 약 1.0 및/또는 약 2.0 이하, 약 1.9 이하, 약 1.8 이하, 약 1.7 이하, 약 1.6 이하, 약 1.5 이하, 약 1.4 이하, 약 1.4 이하, 약 1.3 이하, 약 1.2 이하, 또는 약 1.1 이하의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이의 난형도 비는 스프레이가 전달되는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 10 cm의 거리에서 측정된다. 본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이의 난형도 비는 스프레이가 전달되는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 5 cm의 거리에서 측정된다. 본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이의 난형도 비는 스프레이가 전달되는 장치로부터 약 3 cm 내지 약 6 cm의 거리에서 측정된다. 본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이의 난형도 비는 스프레이가 전달되는 장치로부터 약 3 cm의 거리에서 측정된다. 본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이의 난형도 비는 스프레이가 전달되는 장치로부터 약 5 cm의 거리에서 측정된다. 한 실시양태에서, 스프레이는 스프레이가 전달되는 장치 상에 노즐, 예컨대 분무 노즐로부터 측정된다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이의 액적은 약 10 μm 내지 약 120 μm의 중앙 액적 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 약 10% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 5% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 2% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 50%는 약 10 μm 내지 약 120 μm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 50%는 약 10 μm 내지 약 60 μm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액적의 대략 90%는 약 120 μm 미만의 직경을 갖는다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 안정화제 및 산을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 에데트산이나트륨이다. 일부 실시양태에서, 산은 염산 또는 시트르산 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 산은 염산이다. 일부 실시양태에서, 산은 시트르산이다. 일부 실시양태에서, 산은 염산 및 시트르산의 조합이다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 추가로 포함한다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05%(w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.001% 내지 약 0.05%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.01% 내지 약 0.05%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.01%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.02%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.03%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.04%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 중아황산나트륨을 약 0.05%의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.001% 내지 약 0.1%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% 내지 약 0.1%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.01%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.02%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.03%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.04%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.05%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.06%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.07%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.08%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.09%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 메타중아황산나트륨을 약 0.1%의 농도로 포함한다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 에데트산이나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 에데트산이나트륨을 약 0.0001% 내지 약 0.01%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 에데트산이나트륨을 약 0.001% 내지 약 0.01%의 농도로 포함한다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 항미생물 보존제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항미생물 보존제는 벤즈알코늄 소듐 또는 클로로부탄올이다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 벤즈알코늄 소듐을 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 또는 클로로부탄올을 약 0.005% 내지 약 1%의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 스프레이는 벤즈알코늄 소듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 벤즈알코늄 소듐을 약 0.005% 내지 약 1%의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 스프레이는 클로로부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 클로로부탄올을 약 0.005% 내지 약 1%의 농도로 포함한다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 염화나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 1%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 염화나트륨을 약 0.5% 내지 약 5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 염화나트륨을 약 1% 내지 약 5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 염화나트륨을 약 2% 내지 약 5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 염화나트륨을 약 3% 내지 약 5%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 염화나트륨을 약 4% 내지 약 5%의 농도로 포함한다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 혈관확장제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관확장제는 니트로프루시드, 펜톨아민 또는 니페디핀이다.

일부 실시양태에서, 스프레이는 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.05 mg 내지 약 5 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.5 mg 내지 약 5 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1 mg 내지 약 5 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1 mg 내지 약 4 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.05 mg 내지 약 3 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.5 mg 내지 약 3 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니트로프루시드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.5 mg 내지 약 2 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 스프레이는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1 mg 내지 약 50 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1 mg 내지 약 40 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1 mg 내지 약 30 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1 mg 내지 약 20 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1 mg 내지 약 10 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 5 mg 내지 약 50 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 50 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 20 mg 내지 약 50 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 펜톨아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 20 mg 내지 약 40 mg의 펜톨아민을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 500 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 450 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 400 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 350 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 300 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 250 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 200 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 150 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 100 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 75 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 50 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 40 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg 내지 약 30 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 50 mg 내지 약 500 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 100 mg 내지 약 500 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 100 mg 내지 약 400 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 100 mg 내지 약 350 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 니페디핀을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 100 mg 내지 약 300 mg의 니페디핀을 추가로 포함한다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 투과성 증진제를 추가로 포함한다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.05% 내지 약 15%의 농도로 추가로 포함한다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 점도 개질제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 점도 개질제는 폴리에틸렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 히프로멜로스이다.

일부 실시양태에서, 스프레이는 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.5% 내지 약 50%의 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 스프레이는 메틸셀룰로스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.001% 내지 약 5%의 메틸셀룰로스를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 스프레이는 히프로멜로스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.05% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스를 추가로 포함한다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 용액 100 μL당:

약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염;

약 0.1 mg 내지 약 2 mg의 염화나트륨;

약 0.01 mg 내지 약 1 mg의 벤즈알코늄 클로라이드;

약 0.1 mg 내지 약 2 mg의 에데트산이나트륨; 및

약 3.5 내지 약 6.5의 pH를 달성하기에 충분한 염산 또는 시트르산 또는 그의 조합을 포함한다.

일부 실시양태에서, 스프레이의 pH는 약 4이다. 일부 실시양태에서, 스프레이의 pH는 약 4.5이다. 일부 실시양태에서, 스프레이의 pH는 약 5이다. 일부 실시양태에서, 스프레이의 pH는 약 5.5이다. 일부 실시양태에서, 스프레이의 pH는 약 6이다. 일부 실시양태에서, 스프레이의 pH는 약 6.5이다.

본원에 제공된 한 측면에서, 스프레이는 미리 발사준비된 장치의 분무 노즐로부터 전달되고, 여기서 액적의 약 10% 이하가 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 분무 노즐로부터 3 cm 및 6 cm 둘 다에서 측정하는 빔을 사용한 레이저 회절에 의해 측정된다.

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제 또는 스프레이는 단위-용량 장치 또는 전달 시스템으로부터 투여된다. 본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제 또는 스프레이는 이중-용량 장치 또는 전달 시스템으로부터 투여된다. 본원에 제공된 한 측면에서, 제약 스프레이 제제 또는 스프레이는 다중-용량 장치 또는 전달 시스템으로부터 투여된다.

약동학

본원에 개시된 일부 측면에서, 제약 스프레이 제제는 개체에의 투여 후에 바람직한 약동학적 프로파일을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약동학적 프로파일은 C_max, T_max, 곡선 하면적 (AUC) 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 단일 스프레이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 2회의 스프레이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 각각의 비공에서의 스프레이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 단위-용량 장치 또는 전달 시스템으로부터의 1회 이상의 스프레이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 다중-용량 거나 이중-용량 장치 또는 전달 시스템으로부터의 1회 이상의 스프레이를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 바람직한 약동학적 프로파일을 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 투여는 바람직한 약동학적 프로파일을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 투여는 단일 스프레이 또는 2회 이상의 스프레이를 포함한다. 예를 들어, 이중-용량 전달은 개체의 각각의 비공에서의 단일 스프레이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바람직한 약동학적 프로파일은 제약 스프레이 제제, 제약 스프레이 제제의 전달 또는 둘 다에 기초하여 달성된다. 일부 실시양태에서, 전달 장치와 제약 스프레이 제제의 조합은 본원에 기재된 바와 같은 바람직한 난형도 비를 갖는 1회 이상의 스프레이를 달성한다. 난형도 비는 예를 들어, 스프레이(들)의 흡수 비율을 증가시키고, 그로 인해 활성 성분의 약동학적 파라미터 예컨대 혈장 농도, C_max, T_max 및/또는 AUC를 개선함으로써 약동학적 프로파일에 영향을 미칠 수 있다. 또한 제약 스프레이 제제는 예컨대 1종 이상의 흡수 증진제를 포함시킴으로써 흡수를 개선하도록 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 안정성 및/또는 제제의 장수명을 유지하는 것을 돕는 항산화제, 킬레이트화제, 항미생물 보존제 및 다른 유형의 보존제를 포함할 수 있는 1종 이상의 보존제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 제제의 안정성을 증진시키기 위한 적절한 pH를 유지하도록 1종 이상의 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 근육내 주사를 통한 투여의 약동학과 실질적으로 등가인 약동학을 제공하도록 제제화된다.

일부 실시양태에서, 제약 제제는 안정하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분 (예를 들어, 에피네프린)의 적어도 최소 백분율은 저장 후에 분해되지 않은 상태로 제약 제제 중에 남아있다. 일부 실시양태에서, 안정한 제약 제제는 주어진 온도 및/또는 습도에서의 저장 기간 후에 적어도 85% 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이상의 분해되지 않은 상태의 활성 성분을 갖는다. 일부 실시양태에서, 저장 기간은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월 또는 적어도 12개월 이상이다. 일부 실시양태에서, 습도는 적어도 10% 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90% 이상이다. 일부 실시양태에서, 안정한 제약 제제는 주어진 온도 및/또는 습도에서의 저장 기간 후에 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 15% 이하 또는 20% 이하 이상의 불순물을 갖는다. 일부 실시양태에서, 불순물은 활성 성분의 분해 산물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 15분 이하 이내에 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 ng/mL 및/또는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30 ng/mL 이하의 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 바람직한 약동학적 프로파일은 제약 스프레이 제제의 단일 스프레이의 투여 후에 달성된다. 일부 실시양태에서, 바람직한 약동학적 프로파일은 제약 스프레이 제제의 2회의 스프레이의 투여 후에 달성된다. 일부 실시양태에서, 바람직한 약동학적 프로파일은 제약 스프레이 제제의 2회 이상의 스프레이 예컨대 3회의 스프레이, 4회의 스프레이, 5회의 스프레이 또는 6회의 스프레이의 투여 후에 달성된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 투여 후 최소 시간 기간 내에 표적 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1 ng/mL 내지 약 1 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 내에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 최소 시간 기간은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10분이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 0.1 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 내에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 1 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 내에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.2 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.3 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.4 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.3 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.4 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.4 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.7 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.7 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.7 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.8 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.8 ng/mL 내지 약 1 ng/mL 또는 약 0.9 ng/mL 내지 약 1 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 내에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1 ng/mL, 약 0.2 ng/mL, 약 0.3 ng/mL, 약 0.4 ng/mL, 약 0.5 ng/mL, 약 0.6 ng/mL, 약 0.7 ng/mL, 약 0.8 ng/mL, 약 0.9 ng/mL 또는 약 1 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 내에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 ng/mL 내지 약 40 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 내에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 최소 시간 기간은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10분이다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 1 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 내에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 40 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 내에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 7 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 7 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 7 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 7 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 7 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 7 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 7 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 7 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 7 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 7 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 7 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 8 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 8 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 8 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 8 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 9 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 9 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 9 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 40 ng/mL 또는 약 20 ng/mL 내지 약 40 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 내에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 ng/mL, 약 2 ng/mL, 약 3 ng/mL, 약 4 ng/mL, 약 5 ng/mL, 약 6 ng/mL, 약 7 ng/mL, 약 8 ng/mL, 약 9 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 20 ng/mL 또는 약 40 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 내에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 투여 후 최소 시간 기간 후에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 최소 시간 기간은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4종, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90, 적어도 100, 적어도 110, 적어도 120, 적어도 130, 적어도 140 또는 적어도 150분이다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 ng/mL 내지 약 10 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 후에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 1 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 후에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 10 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 후에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 2.5 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 3.5 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 4.5 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 1.5 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 1.5 ng/mL 내지 약 2.5 ng/mL, 약 1.5 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 1.5 ng/mL 내지 약 3.5 ng/mL, 약 1.5 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 1.5 ng/mL 내지 약 4.5 ng/mL, 약 1.5 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 1.5 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 1.5 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 1.5 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 2.5 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 3.5 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 4.5 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 2.5 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 2.5 ng/mL 내지 약 3.5 ng/mL, 약 2.5 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 2.5 ng/mL 내지 약 4.5 ng/mL, 약 2.5 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 2.5 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 2.5 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 2.5 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 3.5 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 4.5 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 3.5 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 3.5 ng/mL 내지 약 4.5 ng/mL, 약 3.5 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 3.5 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 3.5 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 3.5 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 4.5 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 4.5 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 4.5 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 4.5 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 4.5 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 10 ng/mL 또는 약 8 ng/mL 내지 약 10 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 후에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 ng/mL, 약 1.5 ng/mL, 약 2 ng/mL, 약 2.5 ng/mL, 약 3 ng/mL, 약 3.5 ng/mL, 약 4 ng/mL, 약 4.5 ng/mL, 약 5 ng/mL, 약 6 ng/mL, 약 8 ng/mL 또는 약 10 ng/mL의 투여 후 최소 시간 기간 후에 혈장 농도를 달성하도록 제제화된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1 ng/mL 내지 약 1 ng/mL의 C_max를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 0.1 ng/mL의 C_max를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 1 ng/mL의 C_max를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.2 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.3 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.4 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.3 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.4 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.4 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.7 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.7 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.7 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.8 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.8 ng/mL 내지 약 1 ng/mL 또는 약 0.9 ng/mL 내지 약 1 ng/mL의 C_max를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1 ng/mL, 약 0.2 ng/mL, 약 0.3 ng/mL, 약 0.4 ng/mL, 약 0.5 ng/mL, 약 0.6 ng/mL, 약 0.7 ng/mL, 약 0.8 ng/mL, 약 0.9 ng/mL 또는 약 1 ng/mL의 C_max를 달성하도록 제제화된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 ng/mL 내지 약 40 ng/mL의 C_max를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 1 ng/mL의 C_max를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 40 ng/mL의 C_max를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 7 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 7 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 7 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 7 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 4 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 6 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 7 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 7 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 6 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 7 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 약 7 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 7 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 7 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 7 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 8 ng/mL 내지 약 9 ng/mL, 약 8 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 8 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 8 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 9 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 9 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 9 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 40 ng/mL 또는 약 20 ng/mL 내지 약 40 ng/mL의 C_max를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1 ng/mL, 약 2 ng/mL, 약 3 ng/mL, 약 4 ng/mL, 약 5 ng/mL, 약 6 ng/mL, 약 7 ng/mL, 약 8 ng/mL, 약 9 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 20 ng/mL 또는 약 40 ng/mL의 C_max를 달성하도록 제제화된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 10초, 20초, 30초, 40초, 50초, 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분 또는 20분 이하의 T_max를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 투여는 적어도 10초, 20초, 30초, 40초, 50초, 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분 또는 20분의 T_max를 달성한다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1분 내지 약 10분의 T_max를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 0.1분의 T_max를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 10분의 T_max를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1분 내지 약 0.2분, 약 0.1분 내지 약 0.4분, 약 0.1분 내지 약 0.6분, 약 0.1분 내지 약 0.8분, 약 0.1분 내지 약 1분, 약 0.1분 내지 약 2분, 약 0.1분 내지 약 4분, 약 0.1분 내지 약 5분, 약 0.1분 내지 약 6분, 약 0.1분 내지 약 8분, 약 0.1분 내지 약 10분, 약 0.2분 내지 약 0.4분, 약 0.2분 내지 약 0.6분, 약 0.2분 내지 약 0.8분, 약 0.2분 내지 약 1분, 약 0.2분 내지 약 2분, 약 0.2분 내지 약 4분, 약 0.2분 내지 약 5분, 약 0.2분 내지 약 6분, 약 0.2분 내지 약 8분, 약 0.2분 내지 약 10분, 약 0.4분 내지 약 0.6분, 약 0.4분 내지 약 0.8분, 약 0.4분 내지 약 1분, 약 0.4분 내지 약 2분, 약 0.4분 내지 약 4분, 약 0.4분 내지 약 5분, 약 0.4분 내지 약 6분, 약 0.4분 내지 약 8분, 약 0.4분 내지 약 10분, 약 0.6분 내지 약 0.8분, 약 0.6분 내지 약 1분, 약 0.6분 내지 약 2분, 약 0.6분 내지 약 4분, 약 0.6분 내지 약 5분, 약 0.6분 내지 약 6분, 약 0.6분 내지 약 8분, 약 0.6분 내지 약 10분, 약 0.8분 내지 약 1분, 약 0.8분 내지 약 2분, 약 0.8분 내지 약 4분, 약 0.8분 내지 약 5분, 약 0.8분 내지 약 6분, 약 0.8분 내지 약 8분, 약 0.8분 내지 약 10분, 약 1분 내지 약 2분, 약 1분 내지 약 4분, 약 1분 내지 약 5분, 약 1분 내지 약 6분, 약 1분 내지 약 8분, 약 1분 내지 약 10분, 약 2분 내지 약 4분, 약 2분 내지 약 5분, 약 2분 내지 약 6분, 약 2분 내지 약 8분, 약 2분 내지 약 10분, 약 4분 내지 약 5분, 약 4분 내지 약 6분, 약 4분 내지 약 8분, 약 4분 내지 약 10분, 약 5분 내지 약 6분, 약 5분 내지 약 8분, 약 5분 내지 약 10분, 약 6분 내지 약 8분, 약 6분 내지 약 10분 또는 약 8분 내지 약 10분의 T_max를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1분, 약 0.2분, 약 0.4분, 약 0.6분, 약 0.8분, 약 1분, 약 2분, 약 4분, 약 5분, 약 6분, 약 8분 또는 약 10분의 T_max를 달성하도록 제제화된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL의 AUC를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 적어도 약 0.1 ng·h/mL의 AUC를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 최대 약 50 ng·h/mL의 AUC를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 0.5 ng·h/mL, 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 1 ng·h/mL, 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 2 ng·h/mL, 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 4 ng·h/mL, 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 6 ng·h/mL, 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 8 ng·h/mL, 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 10 ng·h/mL, 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 20 ng·h/mL, 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 30 ng·h/mL, 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 40 ng·h/mL, 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL, 약 0.5 ng·h/mL 내지 약 1 ng·h/mL, 약 0.5 ng·h/mL 내지 약 2 ng·h/mL, 약 0.5 ng·h/mL 내지 약 4 ng·h/mL, 약 0.5 ng·h/mL 내지 약 6 ng·h/mL, 약 0.5 ng·h/mL 내지 약 8 ng·h/mL, 약 0.5 ng·h/mL 내지 약 10 ng·h/mL, 약 0.5 ng·h/mL 내지 약 20 ng·h/mL, 약 0.5 ng·h/mL 내지 약 30 ng·h/mL, 약 0.5 ng·h/mL 내지 약 40 ng·h/mL, 약 0.5 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL, 약 1 ng·h/mL 내지 약 2 ng·h/mL, 약 1 ng·h/mL 내지 약 4 ng·h/mL, 약 1 ng·h/mL 내지 약 6 ng·h/mL, 약 1 ng·h/mL 내지 약 8 ng·h/mL, 약 1 ng·h/mL 내지 약 10 ng·h/mL, 약 1 ng·h/mL 내지 약 20 ng·h/mL, 약 1 ng·h/mL 내지 약 30 ng·h/mL, 약 1 ng·h/mL 내지 약 40 ng·h/mL, 약 1 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL, 약 2 ng·h/mL 내지 약 4 ng·h/mL, 약 2 ng·h/mL 내지 약 6 ng·h/mL, 약 2 ng·h/mL 내지 약 8 ng·h/mL, 약 2 ng·h/mL 내지 약 10 ng·h/mL, 약 2 ng·h/mL 내지 약 20 ng·h/mL, 약 2 ng·h/mL 내지 약 30 ng·h/mL, 약 2 ng·h/mL 내지 약 40 ng·h/mL, 약 2 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL, 약 4 ng·h/mL 내지 약 6 ng·h/mL, 약 4 ng·h/mL 내지 약 8 ng·h/mL, 약 4 ng·h/mL 내지 약 10 ng·h/mL, 약 4 ng·h/mL 내지 약 20 ng·h/mL, 약 4 ng·h/mL 내지 약 30 ng·h/mL, 약 4 ng·h/mL 내지 약 40 ng·h/mL, 약 4 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL, 약 6 ng·h/mL 내지 약 8 ng·h/mL, 약 6 ng·h/mL 내지 약 10 ng·h/mL, 약 6 ng·h/mL 내지 약 20 ng·h/mL, 약 6 ng·h/mL 내지 약 30 ng·h/mL, 약 6 ng·h/mL 내지 약 40 ng·h/mL, 약 6 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL, 약 8 ng·h/mL 내지 약 10 ng·h/mL, 약 8 ng·h/mL 내지 약 20 ng·h/mL, 약 8 ng·h/mL 내지 약 30 ng·h/mL, 약 8 ng·h/mL 내지 약 40 ng·h/mL, 약 8 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL, 약 10 ng·h/mL 내지 약 20 ng·h/mL, 약 10 ng·h/mL 내지 약 30 ng·h/mL, 약 10 ng·h/mL 내지 약 40 ng·h/mL, 약 10 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL, 약 20 ng·h/mL 내지 약 30 ng·h/mL, 약 20 ng·h/mL 내지 약 40 ng·h/mL, 약 20 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL, 약 30 ng·h/mL 내지 약 40 ng·h/mL, 약 30 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL 또는 약 40 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL의 AUC를 달성하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 0.1 ng·h/mL, 약 0.5 ng·h/mL, 약 1 ng·h/mL, 약 2 ng·h/mL, 약 4 ng·h/mL, 약 6 ng·h/mL, 약 8 ng·h/mL, 약 10 ng·h/mL, 약 20 ng·h/mL, 약 30 ng·h/mL, 약 40 ng·h/mL 또는 약 50 ng·h/mL의 AUC를 달성하도록 제제화된다.

일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 비강내 투여는 투여 후 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14 또는 약 15분 후에 상업적으로 입수가능한 전달 장치 (예를 들어, 에피펜)을 사용한 주사에 의한 것보다 적어도 5% 더 높은, 적어도 10% 더 높은, 적어도 15% 더 높은, 적어도 20% 더 높은, 적어도 25% 더 높은, 적어도 30% 더 높은, 적어도 35% 더 높은, 적어도 40% 더 높은, 적어도 45% 더 높은, 적어도 50% 더 높은, 적어도 60% 더 높은, 적어도 70% 더 높은, 적어도 80% 더 높은, 적어도 90% 더 높은, 적어도 100% 더 높은, 적어도 150% 더 높은, 적어도 200% 더 높은, 적어도 250% 더 높은, 적어도 300% 더 높은, 적어도 350% 더 높은, 적어도 400% 더 높은, 적어도 450% 더 높은, 적어도 500% 더 높은, 적어도 600% 더 높은, 적어도 700% 더 높은, 적어도 800% 더 높은, 적어도 900% 더 높은 또는 적어도 1000% 더 높은 에피네프린 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 비강내 투여는 투여 후 15분 (포함) 이내에 측정된 혈장 농도에 기초하여 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 이하 또는 약 100% 이하의 상대 표준 편차를 갖는 에피네프린 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제의 비강내 투여는 투여 후 15분 (포함) 이내에 측정된 혈장 농도에 기초하여 상업적으로 입수가능한 전달 장치를 사용한 주사에 의한 것보다 더 낮은 상대 표준 편차를 갖는 에피네프린 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 혈장 농도는 1분 및 15분 (포함) 이내의 2개 이상의 나중 시점에서 측정된다.

III. 사용 방법

또 다른 측면에서 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 및/또는 기관지 수축을 치료하는 방법이 제공되고, 실시양태를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 제약 스프레이 제제 또는 스프레이를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

한 측면에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 실시양태를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 제약 스프레이 제제 또는 스프레이를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

한 측면에서, 아나필락시스- 또는 아나필락시성 쇼크-유도된 호흡 저하 또는 곤란을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 실시양태를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 제약 스프레이 제제 또는 스프레이를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 및/또는 기관지 수축을 치료하는 방법이 제공되고, 제약 용액의 스프레이를 미리 발사준비된 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서:

(i) 장치는 비강 전달에 적합하고;

(ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고;

(iii) 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 등장화제 및 약 0.005% 내지 약 1% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 0.5 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 1 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 2 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 3 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 4 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 5 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 6 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 7 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 8 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 9 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 10 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 15 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 20 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 25 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 30 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 35 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 40 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 45 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 50 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 55 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 60 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 65 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 70 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 75 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 80 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 85 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 90 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 95 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 0.5 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 1 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 2 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 3 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 4 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 5 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 6 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 7 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 8 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 9 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 10 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 15 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 20 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 25 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 30 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 35 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 40 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 45 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 50 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 55 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 60 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 65 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 70 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 75 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 80 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 85 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 90 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 95 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달한다.

일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 시간 곡선은 약 10분 내지 약 120분 미만의 t_max를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 시간 곡선은 약 5분 내지 약 50분의 t_max를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 시간 곡선은 약 5분 내지 약 10분, 약 5분 내지 약 15분, 약 5분 내지 약 20분, 약 5분 내지 약 25분, 약 5분 내지 약 30분, 약 5분 내지 약 40분, 약 5분 내지 약 50분, 약 10분 내지 약 15분, 약 10분 내지 약 20분, 약 10분 내지 약 25분, 약 10분 내지 약 30분, 약 10분 내지 약 40분, 약 10분 내지 약 50분, 약 15분 내지 약 20분, 약 15분 내지 약 25분, 약 15분 내지 약 30분, 약 15분 내지 약 40분, 약 15분 내지 약 50분, 약 20분 내지 약 25분, 약 20분 내지 약 30분, 약 20분 내지 약 40분, 약 20분 내지 약 50분, 약 25분 내지 약 30분, 약 25분 내지 약 40분, 약 25분 내지 약 50분, 약 30분 내지 약 40분, 약 30분 내지 약 50분 또는 약 40분 내지 약 50분의 t_max를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 시간 곡선은 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 40분 또는 약 50분의 t_max를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 시간 곡선은 적어도 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분 또는 약 40분의 t_max를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 시간 곡선은 최대 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 40분 또는 약 50분의 t_max를 갖는다.

일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 15분, 14분, 13분, 12분, 11분, 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 3분, 2분, 또는 1분 이내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 20분 미만 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 15분 미만 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 10분 미만 내에 달성된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 5분 미만 내에 달성된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 500 pg/mL의 에피네프린이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 450 pg/mL의 에피네프린이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 400 pg/mL의 에피네프린이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 350 pg/mL의 에피네프린이다. 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 300 pg/mL의 에피네프린이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 50 pg/mL 내지 약 500 pg/mL의 에피네프린의 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적은 약 5 ng/분/mL 내지 약 50 ng/분/mL이다.

일부 실시양태에서, 장치는:

(i) 개구를 포함하는 바이알;

(ii) 캐뉼라; 및

(iii) 고무 마개를 포함하는 용기 클로저를 수용하는 플런저를 포함하며; 여기서 마개는 바이알의 개구를 폐색하도록 구성되고, 여기서 캐뉼라는, 플런저가 캐뉼라에 충분한 힘을 가할 때 캐뉼라가 마개를 뚫을 수 있도록 구성된다.

일부 실시양태에서, 미리 발사준비된 장치는 한손으로 작동가능하다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 이중-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 저장소의 부피는 약 140 μL 이하이다. 일부 실시양태에서, 장치는 대략 125 μL의 제약 용액을 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대략 100 μL의 제약 용액이 장치의 하나의 작동에 의해 전달된다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 75 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 100 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 150 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 단일-용량 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 75 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 75 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 100 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 100 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 225 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 225 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 200 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 175 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 175 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 175 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 150 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 150 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 제1 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이 및 제2 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이를 전달한다.

일부 실시양태에서, 제약 용액의 전달 시간은 약 25초 미만이다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 전달 시간은 약 20초 미만이다.

일부 실시양태에서, 제약 용액의 약 20% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠난다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 약 10% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠난다. 일부 실시양태에서, 제약 용액의 약 5% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠난다.

일부 실시양태에서, 대상체는 알레르겐에 대한 노출 또는 의사 노출로 인한 중증 알레르기 반응을 겪고 있다. 일부 실시양태에서, 알레르겐은 식품, 의약 또는 곤충 교상 또는 곤충 자상이다. 일부 실시양태에서, 알레르겐은 공기매개 알레르겐이다.

일부 실시양태에서, 대상체는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 증상을 나타낸다: 호흡 저하 또는 곤란, 기도 수축, 천명, 손, 발, 구강 또는 두피 저림, 숨가쁨, 얼굴, 눈, 입술, 혀 또는 인후의 종창 또는 염증, 심마진, 중추 신경계 저하, 심혈관 저하, 변화된 의식 수준, 산동 동공, 저산소혈증, 저혈압, 자극에 대한 무반응, 무의식, 호흡 정지, 불규칙 맥박 또는 맥박 정지, 및 구토. 일부 실시양태에서, 대상체는 호흡 저하 또는 곤란 또는 심혈관 저하를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 호흡 저하를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 호흡 곤란을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 심혈관 저하를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 1시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 2시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 4시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 6시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어난다. 일부 실시양태에서, 대상체는 와위, 양와위 또는 회복 자세에 있다.

일부 실시양태에서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 2.5분 이내에 ≥0.2 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 5분 이내에 ≥1 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 10분 이내에 ≥3 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 2.5분 이내에 ≥0.2 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 5분 이내에 ≥1 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 5분 이내에 ≥1 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 비강 스프레이 투여는 에피네프린의 빠른 흡수를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 비강 스프레이 투여는 근육내 또는 피하 주사의 흡수와 실질적으로 등가인 에피네프린의 흡수를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 비강 스프레이 투여는 근육내 또는 피하 주사의 약동학과 실질적으로 등가인 약동학을 제공한다. 일부 실시양태에서, 울혈된 및/또는 충혈된 비강 통로를 갖는 대상체에게 비강 스프레이를 투여함으로써 에피네프린의 빠른 흡수를 제공하는 방법이 본원에 기재된다. 예를 들어, 본원에 제공된 실험 데이터는 울혈이 흡수를 증진시키면서 놀라운 이익을 제공한다는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 투여의 약 1, 2, 3, 4 또는 5분 이내에 비공에서의 단일 스프레이는 적어도 약 0.2 ng/mL 내지 약 3 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 투여의 약 1, 2, 3, 4 또는 5분 이내에 비공에서의 단일 스프레이는 적어도 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.3 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.4 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.4 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 0.7 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 0.7 ng/mL 내지 약 0.8 ng/mL, 약 0.7 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.7 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.7 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.7 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.7 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 0.8 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.8 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.8 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.8 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.8 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 0.9 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.9 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.9 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.9 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 1.5 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 1.5 ng/mL 내지 약 3 ng/mL 또는 약 2 ng/mL 내지 약 3 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 투여의 약 1, 2, 3, 4 또는 5분 이내에 비공에서의 단일 스프레이는 적어도 약 0.2 ng/mL, 약 0.3 ng/mL, 약 0.4 ng/mL, 약 0.5 ng/mL, 약 0.6 ng/mL, 약 0.7 ng/mL, 약 0.8 ng/mL, 약 0.9 ng/mL, 약 1 ng/mL, 약 1.5 ng/mL, 약 2 ng/mL 또는 약 3 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 투여의 약 1, 2, 3, 4 또는 5분 이내에 비공에서의 단일 스프레이는 적어도 적어도 약 0.2 ng/mL, 약 0.3 ng/mL, 약 0.4 ng/mL, 약 0.5 ng/mL, 약 0.6 ng/mL, 약 0.7 ng/mL, 약 0.8 ng/mL, 약 0.9 ng/mL, 약 1 ng/mL, 약 1.5 ng/mL 또는 약 2 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 투여의 약 1, 2, 3, 4 또는 5분 이내에 비공에서의 단일 스프레이는 적어도 최대 약 0.3 ng/mL, 약 0.4 ng/mL, 약 0.5 ng/mL, 약 0.6 ng/mL, 약 0.7 ng/mL, 약 0.8 ng/mL, 약 0.9 ng/mL, 약 1 ng/mL, 약 1.5 ng/mL, 약 2 ng/mL 또는 약 3 ng/mL의 혈장 농도를 산출한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 혈장 농도는 평균 혈장 농도 (예를 들어, 한 대상체에서 하나 또는 양쪽 비공에서의 다중 스프레이 또는 다중 대상체에서의 스프레이에 대해 결정된 평균 또는 중앙 농도)를 지칭한다.

(i) 장치는 비강 전달에 적합하고;

(ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고; 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 등장화제 및 약 0.005% 내지 약 1% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 둥근 분무 플룸은 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 둥근 분무 플룸은 약 1.9 미만의 난형도 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 둥근 분무 플룸은 약 1.8 미만의 난형도 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 둥근 분무 플룸은 약 1.7 미만의 난형도 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 둥근 분무 플룸은 약 1.6 미만의 난형도 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 둥근 분무 플룸은 약 1.5 미만의 난형도 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 둥근 분무 플룸은 약 1.4 미만의 난형도 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 둥근 분무 플룸은 약 1.3 미만의 난형도 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 둥근 분무 플룸은 약 1.2 미만의 난형도 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 둥근 분무 플룸은 약 1.1 미만의 난형도 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 둥근 분무 플룸은 약 1.0 미만의 난형도 비를 갖는다.

일부 실시양태에서, 스프레이의 난형도 비는 스프레이가 전달되는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 5 cm의 거리에서 측정된다.

한 측면에서는 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 제약 용액의 스프레이를 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서:

(i) 장치는 비강 전달에 적합하고;

(ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 부피의 스프레이가 전달되고;

일부 실시양태에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 제약 용액의 스프레이를 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제약 스프레이 제제가 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 제약 용액의 스프레이를 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제약 스프레이 제제는 약 5% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 염화나트륨, 약 0.05% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.5% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 제약 용액의 스프레이를 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 제약 용액의 스프레이를 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.05% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 시트르산 1수화물 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 제약 용액의 스프레이를 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 제약 용액의 스프레이를 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 제약 용액의 스프레이를 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제약 스프레이 제제는 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 제약 용액의 스프레이를 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제약 스프레이 제제는 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 어린이이다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 약 10 lb 내지 약 80 lb의 체중이다.

IV. 장치

본원에 제공된 한 측면에서, 제약 용액은 단위-용량 장치 또는 전달 시스템으로부터 투여된다. 본원에 제공된 한 측면에서, 제약 용액은 이중-용량 장치 또는 전달 시스템으로부터 투여된다. 본원에 제공된 한 측면에서, 제약 용액은 다중-용량 장치 또는 전달 시스템으로부터 투여된다.

일부 실시양태에서, 장치는 적어도 2회 용량의 유체를 함유하는 저장소; 분배기 부재, 예컨대 유체를 분배하기 위해 상기 저장소 내에 슬라이드하도록 장착된 피스톤; 분배기 오리피스를 구비한 분배기 헤드 (상기 헤드는 상기 저장소에 대해 이동가능하여 상기 저장소에서 상기 작동기 부재를 이동시키고 따라서 상기 분배기 오리피스를 통해 유체를 분배함)를 포함하고, 상기 분배기 헤드는 적어도 2개의 관찰 창을 포함하고, 상기 장치는 상기 저장소와 함께 이동가능한 표시기를 포함하고, 상기 표시기는 장치의 매회 작동 후에 각각의 관찰 창과 함께 작동한다. 일부 실시양태에서, 상기 표시기는 적어도 1개의 유색 표시 구역을 포함하고, 상기 표시 구역이 유체의 제1 용량이 분배된 후에 상기 제1 관찰 창에서 나타나고, 유체의 제2 용량이 분배된 후에 제2 관찰 창에서 나타난다. 일부 실시양태에서, 상기 표시기는 상기 분배기 헤드에 제공되는 유색 표시 구역을 차폐하도록 적합화되고, 상기 표시기는 유체의 제1 용량이 분배된 후에 상기 제1 관찰 창에서 유색 표시 구역을 차폐하고, 유체의 제2 용량이 분배된 후에 상기 제2 관찰 창에서 유색 표시 구역을 차폐한다. 일부 실시양태에서, 상기 표시기는, 적어도 1개의 관찰 창을 통해, 불완전한 용량이 분배된 것을 나타내도록 적합화된다. 일부 실시양태에서, 장치는 작동기 상에 엄지를 사용하여 두 번째 손가락과 세 번째 손가락 사이에 고정된다. 일부 실시양태에서, 작동력 및 방출된 플럼 특징의 재현성을 보장하기 위한 압력 점 메카니즘이 장치에 포함된다. 일부 실시양태에서, 캡이 장치에 포함된다. 일부 실시양태에서, 작동기 상의 제동기 안전 장치가 장치에 포함된다. 일부 실시양태에서, 저장소 내 유체를 보기 위한 창이 장치에 포함된다. 일부 실시양태에서, 용량 측정기가 장치에 포함된다. 일부 실시양태에서, 장치를 잠그고 장치의 제2 작동을 방지하기 위한 메카니즘이 장치에 포함된다. 일부 실시양태에서, 명시된 시간 기간 후에 장치를 잠그고 장치의 제2 작동을 방지하기 위한 타이밍 메카니즘이 장치에 포함된다.

장치의 예시적인 다이어그램은 도 17에 제시된다. 제시된 바와 같은 장치는 제약 스프레이 제제를 분배하기 위한 팁(1701), 팁과 커플링되고 제제 또는 용액을 저장소(1705)로부터 수송하는 캐뉼라(1702)를 갖는다. 장치가 작동하는 경우에, 바늘(1703)이 밀봉(예를 들어, 중합체성 또는 탄성중합체성 밀봉)(1704)을 뚫고 저장소(1705)에 진입하여 내부에 용액으로서 저장된 제약 스프레이 제제에 접근한다.

일부 실시양태에서, 장치는 단일-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 장치는 이중-용량 장치이다. 일부 실시양태에서, 저장소의 부피는 약 140 μL 이하이다. 일부 실시양태에서, 장치는 대략 125 μL의 제약 용액을 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대략 100 μL의 제약 용액이 장치의 하나의 작동에 의해 전달된다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 75 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 100 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 약 150 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 단일-용량 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달한다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 75 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 75 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 100 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 100 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 225 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 225 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 200 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 175 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 175 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 175 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 150 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 150 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 제1 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이 및 제2 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이를 전달한다.

본원에 기재된 일부 실시양태에서, 환자에의 제약 조성물의 비강 전달에 적합한 이중-용량 장치는 제1 저장소 내에 제1 부피의 제약 제제 및 제2 저장소 내에 제2 부피의 상기 제약 제제를 포함하며, 여기서 상기 치료 유효량의 상기 제약 제제가 본질적으로 상기 약물 전달 장치의 제1 작동에 의해 상기 제1 저장소로부터 환자의 비공 내로, 및 상기 약물 전달 장치의 제2 작동에 의해 상기 제2 저장소로부터 상기 환자의 비공 내로 전달된다. 일부 실시양태에서, 이중-용량 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자에의 제약 조성물의 비강 전달에 적합한 미리 발사준비된 이중-용량 장치의 각각의 저장소는 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린을 포함한다.

본원에 기재된 장치의 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

본원에 기재된 장치의 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2.0%의 시트르산 1수화물 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

본원에 기재된 장치의 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 염화나트륨, 약 0.05% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.5% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

본원에 기재된 장치의 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 시트르산 1수화물 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

본원에 기재된 장치의 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

본원에 기재된 장치의 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

본원에 기재된 장치의 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

본원에 기재된 장치의 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

본원에 기재된 장치의 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

본원에 기재된 장치의 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

본원에 기재된 장치의 일부 실시양태에서, 제약 스프레이 제제는 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제제 장치 및 방법은 디지털 처리 장치 또는 그의 사용을 포함한다. 추가 실시양태에서, 디지털 처리 장치는 이러한 장치의 기능을 수행하는 하나 이상의 하드웨어 중앙 처리 유닛 (CPU) 또는 범용 그래픽 처리 유닛 (GPGPU)을 포함한다. 또한 추가 실시양태에서, 디지털 처리 장치는 실행 가능한 명령을 수행하도록 설정된 운영 체제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 디지털 처리 장치는 컴퓨터 네트워크에 임의로 접속된다. 추가 실시양태에서, 디지털 처리 장치는 월드 와이드 웹에 액세스하도록 인터넷에 임의로 접속된다. 또한 추가 실시양태에서, 디지털 처리 장치는 클라우드 컴퓨팅 인프라 구조에 임의로 접속된다. 다른 실시양태에서, 디지털 처리 장치는 인트라넷에 임의로 접속된다. 다른 실시양태에서, 디지털 처리 장치는 데이터 저장 장치에 임의로 접속된다.

본원의 설명에 따라, 적합한 디지털 처리 장치는 비-제한적 예로써, 서버 컴퓨터, 데스크톱 컴퓨터, 랩톱 컴퓨터, 노트북 컴퓨터, 서브-노트북 컴퓨터, 넷북 컴퓨터, 넷패드 컴퓨터, 셋-톱 컴퓨터, 미디어 스트리밍 장치, 핸드헬드 컴퓨터, 인터넷 가전, 모바일 스마트폰, 태블릿 컴퓨터, 개인 정보 단말기, 비디오 게임 콘솔 및 차량을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다수의 스마트폰이 본원에 기재된 시스템에 사용하기에 적합하는 것을 인식할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 선택적 컴퓨터 네트워크 연결성을 갖는 셀렉트 텔레비전, 비디오 플레이어 및 디지털 음악 재생 장치가 본원에 기재된 시스템에 사용하기에 적합하는 것을 인식할 것이다. 적합한 태블릿 컴퓨터는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 북릿, 슬레이트, 및 컨버터블 구성을 갖는 것들을 포함한다.

일부 실시양태에서, 디지털 처리 장치는 실행 가능한 명령을 수행하도록 설정된 운영 체제를 포함한다. 이러한 운영 체제는, 예를 들어, 장치의 하드웨어를 관리하고 애플리케이션의 실행을 위한 서비스를 제공하는 프로그램 및 데이터를 포함한 소프트웨어이다.

일부 실시양태에서, 상기 장치는 저장 및/또는 메모리 장치를 포함한다. 저장 및/또는 메모리 장치는 일시적 또는 영구적으로 데이터 또는 프로그램을 저장하는 데 사용되는 하나 이상의 물리적 장비이다. 일부 실시양태에서, 상기 장치는 휘발성 메모리이고 저장된 정보를 유지하기 위한 전력을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 상기 장치는 비휘발성 메모리이고, 디지털 처리 장치에 전력이 공급되지 않을 때 저장된 정보를 보유한다. 추가 실시양태에서, 비휘발성 메모리는 플래시 메모리를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비휘발성 메모리는 동적 랜덤 액세스 메모리 (DRAM)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비휘발성 메모리는 강유전체 랜덤 액세스 메모리 (FRAM)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비휘발성 메모리는 상 변화 랜덤 액세스 메모리 (PRAM)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 장치는 비-제한적 예로서, CD-ROM, DVD, 플래시 메모리 장치, 자기 디스크 드라이브, 자기 테이프 드라이브, 광 디스크 드라이브 및 클라우드 컴퓨팅 기반 저장을 포함한 저장 장치이다. 추가 실시양태에서, 저장 및/또는 메모리 장치는 예컨대 본원에 개시된 것과 같은 장치의 조합이다.

일부 실시양태에서, 디지털 처리 장치는 시각적 정보를 사용자에게 전송하는 디스플레이를 포함한다.

일부 실시양태에서, 디지털 처리 장치는 사용자로부터 정보를 수신하기 위한 입력 장치를 포함한다. 일부 실시양태에서, 입력 장치는 키보드이다. 일부 실시양태에서, 입력 장치는 비-제한적 예로서, 마우스, 트랙볼, 트랙 패드, 조이스틱, 게임 컨트롤러 또는 스타일러스를 포함한 포인팅 장치이다. 일부 실시양태에서, 입력 장치는 터치 스크린 또는 멀티 터치 스크린이다. 다른 실시양태에서, 입력 장치는 음성 또는 다른 사운드 입력을 포착하기 위한 마이크로폰이다. 다른 실시양태에서, 입력 장치는 움직임 또는 시각적 입력을 포착하기 위한 비디오 카메라 또는 다른 센서이다. 추가 실시양태에서, 입력 장치는 키넥트(Kinect), 도약 모션(Leap Motion) 등이다. 또한 추가 실시양태에서, 입력 장치는 예컨대 본원에 개시된 것과 같은 장치의 조합이다.

컴퓨터 프로그램

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 플랫폼, 시스템, 매체, 및 방법은 적어도 하나의 컴퓨터 프로그램 또는 그의 사용을 포함한다. 컴퓨터 프로그램은 지정된 태스크를 수행하도록 작성된, 디지털 처리 장치의 CPU에서 실행 가능한 명령어들의 시퀀스를 포함한다. 컴퓨터 판독가능 명령어는 특정한 태스크를 수행하거나 또는 특정한 추상 데이터 유형을 구현하는 프로그램 모듈, 예컨대 함수, 객체, 애플리케이션 프로그래밍 인터페이스 (API), 데이터 구조 등으로서 구현될 수 있다. 본원에 제공된 개시내용의 관점에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 컴퓨터 프로그램이 다양한 언어의 다양한 버전으로 작성될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

컴퓨터 판독 가능 명령의 기능성은 다양한 환경에서 원하는 대로 조합되거나 또는 분산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 명령어들의 하나의 시퀀스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 명령어들의 복수 개의 시퀀스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 하나의 위치로부터 제공된다. 다른 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 복수 개의 위치로부터 제공된다. 다양한 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 하나 이상의 소프트웨어 모듈을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 부분적으로 또는 전체적으로 하나 이상의 웹 애플리케이션, 하나 이상의 모바일 애플리케이션, 하나 이상의 독립형 애플리케이션, 하나 이상의 웹 브라우저 플러그-인, 확장, 애드-인, 또는 애드-온, 또는 그의 조합을 포함한다.

모바일 애플리케이션

일부 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 디지털 처리 장치 또는 휴대용 장치에 제공되는 모바일 애플리케이션을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모바일 애플리케이션은 그것이 제조될 때 모바일 디지털 처리 장치에 제공된다. 다른 실시양태에서, 모바일 애플리케이션은 본원에 기재된 컴퓨터 네트워크를 통해 모바일 디지털 처리 장치에 제공된다.

소프트웨어 모듈

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 플랫폼들, 시스템들, 매체들, 및 방법들은 소프트웨어, 서버 및/또는 데이터베이스 모듈들, 또는 이들의 사용을 포함한다. 본원에 제공된 본 개시내용의 관점에서, 소프트웨어 모듈은 관련 기술분야에 공지된 기계, 소프트웨어, 및 언어를 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 생성된다. 본원에 개시된 소프트웨어 모듈은 다양한 방식으로 구현된다. 다양한 실시양태에서, 소프트웨어 모듈은 파일, 코드 섹션, 프로그래밍 객체, 프로그래밍 구조, 또는 그의 조합을 포함한다. 추가의 다양한 실시양태에서, 소프트웨어 모듈은 복수 개의 파일, 복수 개의 코드 섹션, 복수 개의 프로그래밍 객체, 복수 개의 프로그래밍 구조, 또는 그의 조합을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 하나 이상의 소프트웨어 모듈은 비-제한적 예로서, 웹 애플리케이션, 모바일 애플리케이션, 및 독립형 애플리케이션을 포함한다. 일부 실시양태에서, 소프트웨어 모듈은 하나의 컴퓨터 프로그램 또는 애플리케이션 내에 있다. 다른 실시양태에서, 소프트웨어 모듈은 하나 초과의 컴퓨터 프로그램 또는 애플리케이션 내에 있다. 일부 실시양태에서, 소프트웨어 모듈은 하나의 기계에서 호스팅된다. 다른 실시양태에서, 소프트웨어 모듈은 하나 초과의 기계에서 호스팅된다. 추가 실시양태에서, 소프트웨어 모듈은 클라우드 컴퓨팅 플랫폼에서 호스팅된다. 일부 실시양태에서, 소프트웨어 모듈은 하나의 위치 내의 하나 이상의 기계에서 호스팅된다. 다른 실시양태에서, 소프트웨어 모듈은 2개 이상의 위치 내의 하나 이상의 기계에서 호스팅된다.

데이터베이스

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 플랫폼들, 시스템들, 매체들, 및 방법들은 하나 이상의 데이터베이스, 또는 이들의 사용을 포함한다. 본원에 제공된 본 개시내용의 관점에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 많은 데이터베이스들이 지리 정보 및 행정 정보와 같은 정보의 저장 및 검색에 적합하다는 것을 인식할 것이다. 다양한 실시양태에서, 적합한 데이터베이스는 비-제한적 예로서, 관계형 데이터베이스, 비-관계형 데이터베이스, 객체 지향 데이터베이스, 객체 데이터베이스, 개체-관계 모델 데이터베이스, 연상 데이터베이스, 및 XML 데이터베이스를 포함한다. 추가의 비-제한적 예는 SQL, PostgreSQL, MySQL, 오라클(Oracle), DB2, 및 사이베이스(Sybase)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 데이터베이스는 인터넷 기반이다. 추가 실시양태에서, 데이터베이스는 웹 기반이다. 추가 실시양태에서, 데이터베이스는 클라우드 컴퓨팅 기반이다. 다른 실시양태에서, 데이터베이스는 하나 이상의 로컬 컴퓨터 저장 장치를 기반으로 한다.

넘버링된 실시양태

하기 실시양태는 본원에 개시된 특색의 조합의 비제한적 순열을 나열한다. 특색의 조합의 다른 순열이 또한 고려된다. 1. 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 0.5% 내지 약 25% w/w의 에피네프린 또는 에피네프린의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 스프레이 제제이며; 여기서 제제의 pH는 약 4.0 내지 약 6.5인 제약 스프레이 제제. 2. 실시양태 1에 있어서, 약 0.5% 내지 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 스프레이 제제. 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, pH가 염산, 시트르산 또는 그의 조합의 첨가에 의해 조절되는 것인 제약 스프레이 제제. 4. 실시양태 3에 있어서, pH는 염산의 첨가에 의해 조절되는 것인 제약 스프레이 제제. 5. 실시양태 3에 있어서, pH는 시트르산의 첨가에 의해 조절되는 것인 제약 스프레이 제제. 6. 실시양태 3에 있어서, pH는 염산과 시트르산의 조합의 첨가에 의해 조절되는 것인 제약 스프레이 제제. 7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 10. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 에데트산이나트륨을 약 0.0001% 내지 약 0.01%의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 항미생물 보존제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도의 벤즈알코늄 소듐 및 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도의 클로로부탄올으로부터 선택된 항미생물 보존제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 벤즈알코늄 소듐을 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 15. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 클로로부탄올을 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 5%의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 혈관확장제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg의 니트로프루시드, 약 1 mg 내지 약 50 mg의 펜톨아민, 및 약 10 mg 내지 약 500 mg의 니페디핀으로부터 선택된 혈관확장제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg의 니트로프루시드를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 20. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg 내지 약 50 mg의 펜톨아민을 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 21. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 약 10 mg 내지 약 500 mg의 니페디핀을 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 투과성 증진제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 23. 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.05% 내지 약 15%의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 24. 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 점도 개질제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 25. 실시양태 24에 있어서, 점도 개질제는 약 0.5% 내지 약 50%의 폴리에틸렌 글리콜, 약 0.001% 내지 약 5%의 메틸셀룰로스 또는 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스인 제약 스프레이 제제. 26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 약 0.5% 내지 약 50%의 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 27. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 약 0.001% 내지 약 5%의 메틸셀룰로스를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 28. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 29. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 약 0.01% 내지 약 2.0%의 시트르산삼나트륨을 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 30. 실시양태 1에 있어서, 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 31. 실시양태 30에 있어서, 약 1% 내지 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.1% 내지 약 2.0%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 32. 실시양태 30에 있어서, 약 5% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 염화나트륨, 약 0.05% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.5% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 33. 실시양태 30에 있어서, 약 2.4% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 34. 실시양태 30에 있어서, 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 35. 실시양태 30에 있어서, 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 36. 실시양태 30에 있어서, 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 37. 실시양태 30 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 클로로부탄올을 약 0.05% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 38. 실시양태 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, D50의 액적 크기는 약 10 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터인 제약 스프레이 제제. 39. 실시양태 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 장치 내에 존재하고/거나 장치로부터 전달되는 제약 스프레이 제제. 40. 실시양태 39에 있어서, 장치는 산소 흡수제 또는 스캐빈저를 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 41. 실시양태 40에 있어서, 산소 흡수제 또는 스캐빈저는 철, 제1철 카르보네이트, 아스코르베이트 또는 중탄산나트륨인 제약 스프레이 제제. 42. 실시양태 39 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 장치는 증가된 저장소를 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 43. 실시양태 39 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 장치는 단일-용량 장치인 제약 스프레이 제제. 44. 실시양태 39 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 장치는 이중-용량 장치인 제약 스프레이 제제. 45. 실시양태 39 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 46. 실시양태 44에 있어서, 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 47. 실시양태 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 흡입에 의한 투여에 적합한 제약 스프레이 제제. 48. 실시양태 1-47 중 어느 하나에 있어서, 비강내 투여에 적합한 제약 스프레이 제제. 49. 실시양태 1-37 중 어느 하나에 있어서, 비경구 투여에 적합한 제약 스프레이 제제. 50. 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 및/또는 기관지 수축을 치료하는 방법이고, 치료 유효량의 실시양태 1-49 중 어느 하나의 제약 스프레이 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법. 51. 액적을 포함하는 스프레이이며, 여기서 액적이 전체적으로 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 등장화제, 및 약 0.005% (w/v) 내지 약 10% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드 또는 약 0.005% (w/v) 내지 약 10% (w/v)의 클로로부탄올을 포함하는 것인 스프레이. 52. 실시양태 51에 있어서, 장치로부터 전달되는 스프레이. 53. 실시양태 52에 있어서, 장치는 단일-용량 장치인 스프레이. 54. 실시양태 52에 있어서, 장치는 이중-용량 장치인 스프레이. 55. 실시양태 52-54 중 어느 하나에 있어서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는 것인 스프레이. 56. 실시양태 54에 있어서, 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 제2 저장소를 갖는 것인 스프레이. 57. 실시양태 52-56 중 어느 하나에 있어서, 장치는 미리 발사준비된 것인 스프레이. 58. 실시양태 51-57 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 약 0.1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)의 농도로 존재하는 것인 스프레이. 59. 실시양태 51-58 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 염화나트륨인 스프레이. 60. 실시양태 51-59 중 어느 하나에 있어서, 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는 스프레이. 61. 실시양태 51-59 중 어느 하나에 있어서, 약 1.5 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는 스프레이. 62. 실시양태 51-59 중 어느 하나에 있어서, 약 1.3 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는 스프레이. 63. 실시양태 51-59 중 어느 하나에 있어서, 약 1.2 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는 스프레이. 64. 실시양태 51-59 중 어느 하나에 있어서, 약 1.1 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는 스프레이. 65. 실시양태 60-64 중 어느 하나에 있어서, 스프레이의 난형도 비는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 10 cm의 거리에서 측정되는 것인 스프레이. 66. 실시양태 60-64 중 어느 하나에 있어서, 스프레이의 난형도 비는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 5 cm의 거리에서 측정되는 것인 스프레이. 67. 실시양태 60-64 중 어느 하나에 있어서, 스프레이의 난형도 비는 장치로부터 약 3 cm의 거리에서 측정되는 것인 스프레이. 68. 실시양태 51-67 중 어느 하나에 있어서, 에피네프린은 적어도 10% 생체이용가능한 것인 스프레이. 69. 실시양태 51-68 중 어느 하나에 있어서, 에피네프린은 적어도 40% 생체이용가능한 것인 스프레이. 70. 실시양태 51-69 중 어느 하나에 있어서, 에피네프린은 적어도 50% 생체이용가능한 것인 스프레이. 71. 실시양태 51-70 중 어느 하나에 있어서, 에피네프린은 적어도 60% 생체이용가능한 것인 스프레이. 72. 실시양태 51-71 중 어느 하나에 있어서, 중앙 액적 크기는 약 10 μm 내지 약 120 μm인 스프레이. 73. 실시양태 50-71 중 어느 하나에 있어서, 액적의 약 10% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는 것인 스프레이. 74. 실시양태 51-72 중 어느 하나에 있어서, 액적의 대략 5% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는 것인 스프레이. 75. 실시양태 51-72 중 어느 하나에 있어서, 액적의 대략 2% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는 것인 스프레이. 76. 실시양태 51-72 중 어느 하나에 있어서, 액적의 대략 50%는 약 10 μm 내지 약 120 μm의 직경을 갖는 것인 스프레이. 77. 실시양태 51-72 중 어느 하나에 있어서, 액적의 대략 50%는 약 10 μm 내지 약 60 μm의 직경을 갖는 것인 스프레이. 78. 실시양태 51-72 중 어느 하나에 있어서, 액적의 대략 90%는 약 120 μm 미만의 직경을 갖는 것인 스프레이. 79. 실시양태 51-78 중 어느 하나에 있어서, 안정화제 및 산을 추가로 포함하는 스프레이. 80. 실시양태 79에 있어서, 안정화제는 에데트산이나트륨인 스프레이. 81. 실시양태 79 또는 80에 있어서, 산은 염산 또는 시트르산 또는 그의 조합인 스프레이. 82. 실시양태 51-81 중 어느 하나에 있어서, 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중에 용해되는 것인 스프레이. 83. 실시양태 51-82 중 어느 하나에 있어서, 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 추가로 포함하는 스프레이. 84. 실시양태 51-83 중 어느 하나에 있어서, 클로로부탄올을 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 추가로 포함하는 스프레이. 85. 실시양태 51-84 중 어느 하나에 있어서, 혈관확장제를 추가로 포함하는 스프레이. 86. 실시양태 85에 있어서, 혈관확장제는 니트로프루시드, 펜톨아민 또는 니페디핀인 스프레이. 87. 실시양태 51-86 중 어느 하나에 있어서, 투과성 증진제를 추가로 포함하는 스프레이. 88. 실시양태 87에 있어서, 투과성 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르인 스프레이. 89. 실시양태 51-88 중 어느 하나에 있어서, 점도 개질제를 추가로 포함하는 스프레이. 90. 실시양태 89에 있어서, 점도 개질제는 폴리에틸렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 히프로멜로스인 스프레이. 91. 실시양태 51-90 중 어느 하나에 있어서, 장치는 적어도 1종의 산소 흡수제 또는 스캐빈저를 포함하는 것인 스프레이. 92. 실시양태 91에 있어서, 적어도 1종의 산소 흡수제 또는 스캐빈저는 철, 제1철 카르보네이트, 아스코르베이트 또는 중탄산나트륨 또는 그의 조합인 스프레이. 93. 실시양태 51-92 중 어느 하나에 있어서, 용액 100 μL당: 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 약 0.1 mg 내지 약 2 mg의 염화나트륨; 약 0.01 mg 내지 약 1 mg의 벤즈알코늄 클로라이드; 약 0.1 mg 내지 약 2 mg의 에데트산이나트륨; 및 약 3.5 내지 약 6.5의 pH를 달성하기에 충분한 염산 또는 시트르산 또는 그의 조합을 포함하는 스프레이. 94. 실시양태 51-93 중 어느 하나에 있어서, 미리 발사준비된 장치의 분무 노즐로부터 전달되고, 여기서 액적의 약 10% 이하가 10 μm 미만의 직경을 갖는 것인 스프레이. 95. 실시양태 94에 있어서, 분무 노즐로부터 3 cm 및 6 cm 둘 다에서 측정하는 빔을 사용한 레이저 회절에 의해 측정되는 스프레이. 96. 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 및/또는 기관지 수축을 치료하는 방법이고, 제약 용액의 스프레이를 미리 발사준비된 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서: (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 스프레이의 부피가 전달되고; (iii) 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 등장화제, 및 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 것인 방법. 97. 실시양태 96에 있어서, 장치는 단일-용량 장치인 방법. 98. 실시양태 96에 있어서, 장치는 이중-용량 장치인 방법. 99. 실시양태 96-98 중 어느 하나에 있어서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 단일 저장소를 갖는 것인 방법. 100. 실시양태 99에 있어서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달하는 것인 방법. 101. 실시양태 98에 있어서, 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제2 저장소를 갖는 것인 방법. 102. 실시양태 101에 있어서, 장치는 제1 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이 및 제2 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이를 전달하는 것인 방법. 103. 실시양태 96-102 중 어느 하나에 있어서, 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중에 용해되는 것인 방법. 104. 실시양태 96-103 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 약 0.2% (w/w) 내지 약 1.2% (w/v)의 농도로 존재하는 것인 방법. 105. 실시양태 96-104 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액은 약 0.1% (w/v) 내지 약 0.5% (w/v)의 안정화제를 추가로 포함하는 것인 방법. 106. 실시양태 96-105 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액은 약 3.5 내지 약 6.5의 pH를 달성하기에 충분한 양의 산을 추가로 포함하는 것인 방법. 107. 실시양태 106에 있어서, 산은 염산 또는 시트르산 또는 그의 조합인 방법. 108. 실시양태 96-107 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 염화나트륨이고; 안정화제는 에데트산이나트륨이고; 산은 염산 또는 시트르산 또는 그의 조합인 방법. 109. 실시양태 96-108 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 시간 곡선이 약 10분 내지 약 120분 미만의 t_max를 갖는 것인 방법. 110. 실시양태 96-109 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 약 50 pg/mL 내지 약 500 pg/mL의 에피네프린의 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는 것인 방법. 111. 실시양태 96-110 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적은 약 5 ng/분/mL 내지 약 50 ng/분/mL인 방법. 112. 실시양태 96-111 중 어느 하나에 있어서, 장치는: (i) 개구를 포함하는 바이알; (ii) 캐뉼라; 및 (iii) 고무 마개를 포함하는 용기 클로저를 수용하는 플런저를 포함하며; 여기서 마개는 바이알의 개구를 폐색하도록 구성되고, 여기서 캐뉼라는, 플런저가 캐뉼라에 충분한 힘을 가할 때 캐뉼라가 마개를 뚫을 수 있도록 구성되는 것인 방법. 113. 실시양태 96-112 중 어느 하나에 있어서, 스프레이는 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달하는 것인 방법. 114. 실시양태 96-113 중 어느 하나에 있어서, 미리 발사준비된 장치는 한손으로 작동가능한 것인 방법. 115. 실시양태 96-114 중 어느 하나에 있어서, 미리 발사준비된 장치는 대략 125 μL의 제약 용액을 함유하는 단일 저장소를 갖는 것인 방법. 116. 실시양태 96-115 중 어느 하나에 있어서, 대략 100 μL의 제약 용액이 장치의 하나의 작동에 의해 전달되는 것인 방법. 117. 실시양태 96-116 중 어느 하나에 있어서, 저장소의 부피는 약 140 μL 이하인 방법. 118. 실시양태 96-117 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액의 전달 시간은 약 25초 미만인 방법. 119. 실시양태 96-117 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액의 전달 시간은 약 20초 미만인 방법. 120. 실시양태 96-119 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액의 약 20% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠나는 것인 방법. 121. 실시양태 96-120 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액의 약 10% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠나는 것인 방법. 122. 실시양태 96-121 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액의 약 5% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠나는 것인 방법. 123. 실시양태 96-122 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 알레르겐에 대한 노출 또는 의사 노출로 인한 중증 알레르기 반응을 겪고 있는 것인 방법. 124. 실시양태 123에 있어서, 알레르겐은 식품, 의약 또는 곤충 교상 또는 곤충 자상인 방법. 125. 실시양태 96-124 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 증상을 나타내는 것인 방법: 호흡 저하 또는 곤란, 기도 수축, 천명, 손, 발, 구강 또는 두피 저림, 숨가쁨, 얼굴, 눈, 입술, 혀 또는 인후의 종창 또는 염증, 심마진, 중추 신경계 저하, 심혈관 저하, 변화된 의식 수준, 산동 동공, 저산소혈증, 저혈압, 자극에 대한 무반응, 무의식, 호흡 정지, 불규칙 맥박 또는 맥박 정지, 및 구토. 126. 실시양태 96-125 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 호흡 저하 또는 곤란 또는 심혈관 저하를 나타내는 것인 방법. 127. 실시양태 96-126 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 1시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어나는 것인 방법. 128. 실시양태 96-127 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 2시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어나는 것인 방법. 129. 실시양태 96-128 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 4시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어나는 것인 방법. 130. 실시양태 96-129 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 6시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어나는 것인 방법. 131. 실시양태 96-130 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 와위, 양와위 또는 회복 자세에 있는 것인 방법. 132. 실시양태 96-131 중 어느 하나에 있어서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 2.5분 이내에 ≥0.2 ng/mL의 혈장 농도를 산출하는 것인 방법. 133. 실시양태 96-131 중 어느 하나에 있어서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 5분 이내에 ≥1 ng/mL의 혈장 농도를 산출하는 것인 방법. 134. 실시양태 96-131 중 어느 하나에 있어서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 10분 이내에 ≥3 ng/mL의 혈장 농도를 산출하는 것인 방법. 135. 아나필락시스- 또는 아나필락시성 쇼크-유도된 호흡 저하 또는 곤란을 치료하는 방법이고, 제약 용액의 스프레이를, 미리 발사준비된 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 분무 플룸으로 제약 용액을 전달하는 방식으로, 미리 발사준비된 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서: (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 스프레이의 부피가 전달되고; (iii) 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 등장화제, 및 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 것인 방법. 136. 실시양태 135에 있어서, 장치는 단일-용량 장치인 방법. 137. 실시양태 135 중 어느 하나에 있어서, 장치는 이중-용량 장치인 방법. 138. 실시양태 135-137 중 어느 하나에 있어서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 단일 저장소를 갖는 것인 방법. 139. 실시양태 138에 있어서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달하는 것인 방법. 140. 실시양태 138에 있어서, 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제2 저장소를 갖는 것인 방법. 141. 실시양태 140에 있어서, 장치는 제1 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이 및 제2 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이를 전달하는 것인 방법. 142. 실시양태 135-141 중 어느 하나에 있어서, 난형도 비는 약 1.5 미만인 방법. 143. 실시양태 135-141 중 어느 하나에 있어서, 난형도 비는 약 1.3 미만인 방법. 144. 실시양태 135-141 중 어느 하나에 있어서, 난형도 비는 약 1.2 미만인 방법. 145. 실시양태 135-141 중 어느 하나에 있어서, 난형도 비는 약 1.1 미만인 방법. 146. 실시양태 135-145 중 어느 하나에 있어서, 스프레이의 난형도 비는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 5 cm의 거리에서 측정되는 것인 방법. 147. 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이고, 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 제약 용액의 스프레이를 전달하는 것을 포함하며, 여기서: (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 스프레이의 부피가 전달되고; (iii) 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 등장화제, 및 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 것인 방법. 148. 실시양태 147에 있어서, 장치는 단일-용량 장치인 방법. 149. 실시양태 147 중 어느 하나에 있어서, 장치는 이중-용량 장치인 방법. 150. 실시양태 147-149 중 어느 하나에 있어서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 단일 저장소를 갖는 것인 방법. 151. 실시양태 150에 있어서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달하는 것인 방법. 152. 실시양태 149에 있어서, 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제2 저장소를 갖는 것인 방법. 153. 실시양태 152에 있어서, 장치는 제1 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이 및 제2 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이를 전달하는 것인 방법. 154. (i) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) 1종 이상의 부형제, 비히클, 유화제, 안정화제, 보존제, 점막 접착제, 항박테리아제, 완충제 및/또는 다른 첨가제를 포함하는 안정한 제약 스프레이 제제이며, 여기서 제제는 적어도 약 20℃의 온도 및 적어도 약 30%의 상대 습도에서 안정하고, 여기서 제제는 적어도 약 2개월의 기간 동안 안정한 안정한 제약 스프레이 제제. 155. 실시양태 154에 있어서, 약 1% 내지 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 스프레이 제제. 156. 실시양태 154 또는 155에 있어서, 적어도 약 25℃의 온도에서 안정한 제약 스프레이 제제. 157. 실시양태 154 또는 155에 있어서, 적어도 약 30℃의 온도에서 안정한 제약 스프레이 제제. 158. 실시양태 154-157 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 35℃의 온도에서 안정한 제약 스프레이 제제. 159. 실시양태 154-158 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 40℃의 온도에서 안정한 제약 스프레이 제제. 160. 실시양태 154-159 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 45℃의 온도에서 안정한 제약 스프레이 제제. 161. 실시양태 154-160 중 어느 하나에 있어서, 제제는 적어도 약 40%의 상대 습도에서 안정한 제약 스프레이 제제. 162. 실시양태 154-161 중 어느 하나에 있어서, 제제는 적어도 약 50%의 상대 습도에서 안정한 제약 스프레이 제제. 163. 실시양태 154-162 중 어느 하나에 있어서, 제제는 적어도 약 60%의 상대 습도에서 안정한 제약 스프레이 제제. 164. 실시양태 154-163 중 어느 하나에 있어서, 제제는 적어도 약 70%의 상대 습도에서 안정한 제약 스프레이 제제. 165. 실시양태 154-164 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 80%의 상대 습도에서 안정한 제약 스프레이 제제. 166. 실시양태 154-165 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 6개월의 기간 동안 안정한 제약 스프레이 제제. 167. 실시양태 154-166 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 12개월의 기간 동안 안정한 제약 스프레이 제제. 168. 실시양태 154-167 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 18개월의 기간 동안 안정한 제약 스프레이 제제. 169. 실시양태 154-168 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 24개월의 기간 동안 안정한 제약 스프레이 제제. 170. 실시양태 154-169 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 36개월의 기간 동안 안정한 제약 스프레이 제제. 171. 실시양태 154-170 중 어느 하나에 있어서, 약 100 내지 약 2,500 cP의 점도를 갖는 제약 스프레이 제제. 172. 실시양태 154-171 중 어느 하나에 있어서, 흡입에 의한 투여에 적합한 제약 스프레이 제제. 173. 실시양태 154-172 중 어느 하나에 있어서, 비강내 투여에 적합한 제약 스프레이 제제. 174. 실시양태 154-171 중 어느 하나에 있어서, 비경구 투여에 적합한 제약 스프레이 제제. 175. 실시양태 154-174 중 어느 하나에 있어서, 약 0.1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)의 농도로 존재하는 등장화제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 176. 실시양태 175에 있어서, 등장화제는 염화나트륨인 제약 스프레이 제제. 177. 실시양태 154-176 중 어느 하나에 있어서, 안정화제를 포함하는 제약 스프레이 제제. 178. 실시양태 177에 있어서, 안정화제는 에데트산이나트륨인 제약 스프레이 제제. 179. 실시양태 154-178 중 어느 하나에 있어서, 약 3.5 내지 약 6.5의 pH를 달성하기에 충분한 산을 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 180. 실시양태 179에 있어서, 산은 염산 또는 시트르산 또는 그의 조합인 제약 스프레이 제제. 181. 실시양태 154-180 중 어느 하나에 있어서, 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 182. 실시양태 154-181 중 어느 하나에 있어서, 중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.05% (w/w)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 183. 실시양태 154-182 중 어느 하나에 있어서, 클로로부탄올을 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 184. 실시양태 154-183 중 어느 하나에 있어서, 혈관확장제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 185. 실시양태 184에 있어서, 혈관확장제는 니트로프루시드, 펜톨아민 또는 니페디핀인 제약 스프레이 제제. 186. 실시양태 154-185 중 어느 하나에 있어서, 투과성 증진제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 187. 실시양태 186에 있어서, 투과성 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르인 제약 스프레이 제제. 188. 실시양태 154-187 중 어느 하나에 있어서, 점도 개질제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 189. 실시양태 188에 있어서, 점도 개질제는 폴리에틸렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 히프로멜로스인 제약 스프레이 제제. 190. 실시양태 154-189 중 어느 하나에 있어서, 시트르산삼나트륨을 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 191. 실시양태 154에 있어서, 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 192. 실시양태 191에 있어서, 약 1% 내지 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.1% 내지 약 2.0%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 193. 실시양태 191에 있어서, 약 5% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 염화나트륨, 약 0.05% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1.0%의 시트르산삼나트륨 및 약 0.5% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 194. 실시양태 191에 있어서, 약 2.4% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 195. 실시양태 191에 있어서, 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 196. 실시양태 191에 있어서, 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 197. 실시양태 191에 있어서, 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.7%의 시트르산삼나트륨 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 198. 실시양태 154-197 중 어느 하나에 있어서, 클로로부탄올을 약 0.05% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 199. 실시양태 154-198 중 어느 하나에 있어서, 제제는 장치로부터 전달되는 것인 제약 스프레이 제제. 200. 실시양태 199에 있어서, 장치는 단일-용량 장치인 제약 스프레이 제제. 201. 실시양태 199에 있어서, 장치는 이중-용량 장치인 제약 스프레이 제제. 202. 실시양태 199-201 중 어느 하나에 있어서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 단일 저장소를 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 203. 실시양태 202에 있어서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달하는 것인 제약 스프레이 제제. 204. 실시양태 201에 있어서, 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제2 저장소를 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 205. 실시양태 204에 있어서, 장치는 제1 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이 및 제2 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이를 전달하는 것인 제약 스프레이 제제. 206. 실시양태 196-205 중 어느 하나에 있어서, 장치는 미리 발사준비된 것인 제약 스프레이 제제. 207. 실시양태 199-206 중 어느 하나에 있어서, 장치는 대상체의 비공 내로 제제를 전달하는 데 적합한 것인 제약 스프레이 제제. 208. 실시양태 199-207 중 어느 하나에 있어서, 장치는 적어도 1종의 산소 흡수제 또는 스캐빈저를 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 209. 실시양태 208에 있어서, 적어도 1종의 산소 흡수제 또는 스캐빈저는 철, 제1철 카르보네이트, 아스코르베이트 또는 중탄산나트륨 또는 그의 조합인 제약 스프레이 제제. 210. 실시양태 154-209 중 어느 하나에 있어서, 스프레이로서 전달되는 제약 스프레이 제제. 211. 실시양태 210에 있어서, 스프레이는 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 212. 실시양태 210 또는 211에 있어서, 스프레이는 약 1.5 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 213. 실시양태 210-212 중 어느 하나에 있어서, 스프레이는 약 1.3 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 214. 실시양태 210-213 중 어느 하나에 있어서, 스프레이는 약 1.2 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 215. 실시양태 210-214 중 어느 하나에 있어서, 스프레이는 약 1.1 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 216. 실시양태 210-215 중 어느 하나에 있어서, 스프레이의 난형도 비는 제제가 투여되거나 또는 전달되는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 10 cm의 거리에서 측정되는 것인 제약 스프레이 제제. 217. 실시양태 210-216 중 어느 하나에 있어서, 스프레이의 난형도 비는 제제가 투여되거나 또는 전달되는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 5 cm의 거리에서 측정되는 것인 제약 스프레이 제제. 218. 실시양태 210-217 중 어느 하나에 있어서, 스프레이의 난형도 비는 제제가 투여되거나 또는 전달되는 장치로부터 약 3 cm의 거리에서 측정되는 것인 제약 스프레이 제제. 219. 실시양태 154-218 중 어느 하나에 있어서, 에피네프린은 적어도 10% 생체이용가능한 것인 제약 스프레이 제제. 220. 실시양태 154-219 중 어느 하나에 있어서, 에피네프린은 적어도 40% 생체이용가능한 것인 제약 스프레이 제제. 221. 실시양태 154-220 중 어느 하나에 있어서, 에피네프린은 적어도 50% 생체이용가능한 것인 제약 스프레이 제제. 222. 실시양태 154-221 중 어느 하나에 있어서, 에피네프린은 적어도 60% 생체이용가능한 것인 제약 스프레이 제제. 223. 실시양태 154-222 중 어느 하나에 있어서, 약 10 μm 내지 약 120 μm의 중앙 액적 크기를 갖는 액적을 포함하는 제약 스프레이 제제. 224. 실시양태 223에 있어서, 액적의 약 10% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 225. 실시양태 223 또는 224에 있어서, 액적의 대략 5% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 226. 실시양태 223-225 중 어느 하나에 있어서, 액적의 대략 2% 이하는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 227. 실시양태 223-226 중 어느 하나에 있어서, 액적의 대략 50%는 약 10 μm 내지 약 120 μm의 직경을 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 228. 실시양태 223-227 중 어느 하나에 있어서, 액적의 대략 50%는 약 10 μm 내지 약 60 μm의 직경을 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 229. 실시양태 223-228 중 어느 하나에 있어서, 액적의 대략 90%는 약 120 μm 미만의 직경을 갖는 것인 제약 스프레이 제제. 230. 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 및/또는 기관지 수축을 치료하는 방법이고, 실시양태 154-229 중 어느 하나의 제약 스프레이 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하거나 또는 전달하는 것을 포함하는 방법. 231. 실시양태 230에 있어서, 제약 스프레이 제제는 비강 전달에 적합한 미리 발사준비된 장치로부터 대상체의 비공 내로 투여되거나 또는 전달되는 것인 방법. 232. 실시양태 231에 있어서, 약 20 μL 내지 약 250 μL의 스프레이의 부피가 전달되는 것인 방법. 233. 실시양태 230-232 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 시간 곡선은 약 10분 내지 약 120분의 t_max를 갖는 것인 방법. 234. 실시양태 230-233 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 20분 미만 내에 달성되는 것인 방법. 235. 실시양태 230-234 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 15분 미만 내에 달성되는 것인 방법. 236. 실시양태 230-235 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 10분 미만 내에 달성되는 것인 방법. 237. 실시양태 230-236 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 5분 미만 내에 달성되는 것인 방법. 238. 실시양태 234-237 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 500 pg/mL의 에피네프린인 방법. 239. 실시양태 234-238 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 450 pg/mL의 에피네프린인 방법. 240. 실시양태 234-239 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 400 pg/mL의 에피네프린인 방법. 241. 실시양태 234-240 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 350 pg/mL의 에피네프린인 방법. 242. 실시양태 234-241 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 약 300 pg/mL의 에피네프린인 방법. 243. 실시양태 230-242 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 약 50 pg/mL 내지 약 500 pg/mL의 에피네프린의 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는 것인 방법. 244. 실시양태 230-243 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적은 약 5 ng/분/mL 내지 약 50 ng/분/mL인 방법. 245. 실시양태 231-244 중 어느 하나에 있어서, 미리 발사준비된 장치는 한손으로 작동가능한 것인 방법. 246. 실시양태 231-245 중 어느 하나에 있어서, 미리 발사준비된 장치는 단일-용량 장치인 방법. 247. 실시양태 231-245 중 어느 하나에 있어서, 미리 발사준비된 장치는 이중-용량 장치인 방법. 248. 실시양태 231-247 중 어느 하나에 있어서, 미리 발사준비된 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 제제를 함유하는 단일 저장소를 갖는 것인 방법. 249. 실시양태 248에 있어서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달하는 것인 방법. 250. 실시양태 247에 있어서, 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제2 저장소를 갖는 것인 방법. 251. 실시양태 250에 있어서, 장치는 제1 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이 및 제2 저장소로부터 제약 용액의 1회의 스프레이를 전달하는 것인 방법. 252. 실시양태 230-251 중 어느 하나에 있어서, 제약 제제의 대략 100 μL은 장치의 하나 작동에 의해 전달되는 것인 방법. 253. 실시양태 248에 있어서, 저장소의 부피는 약 140 μL 이하인 방법. 254. 실시양태 250에 있어서, 각각의 저장소의 부피는 약 140 μL 이하인 방법. 255. 실시양태 230-254 중 어느 하나에 있어서, 전달 시간은 약 25초 미만인 방법. 256. 실시양태 230-255 중 어느 하나에 있어서, 전달 시간은 약 20초 미만인 방법. 257. 실시양태 230-256 중 어느 하나에 있어서, 제제의 약 20% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠나는 것인 방법. 258. 실시양태 230-257 중 어느 하나에 있어서, 제제의 약 10% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠나는 것인 방법. 259. 실시양태 230-258 중 어느 하나에 있어서, 제제의 약 5% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠나는 것인 방법. 260. 실시양태 230-259 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 알레르겐에 대한 노출 또는 의사 노출로 인한 중증 알레르기 반응을 겪고 있는 것인 방법. 261. 실시양태 260에 있어서, 알레르겐은 식품, 의약 또는 곤충 교상 또는 곤충 자상인 방법. 262. 실시양태 230-261 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 증상을 나타내는 것인 방법: 호흡 저하 또는 곤란, 기도 수축, 천명, 손, 발, 구강 또는 두피 저림, 숨가쁨, 얼굴, 눈, 입술, 혀 또는 인후의 종창 또는 염증, 심마진, 중추 신경계 저하, 심혈관 저하, 의식 수준 변화, 산동 동공, 저산소혈증, 저혈압, 자극에 대한 무반응, 무의식, 호흡 정지, 불규칙 맥박 또는 맥박 정지, 및 구토. 263. 실시양태 230-262 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 호흡 저하 또는 곤란 또는 심혈관 저하를 나타내는 것인 방법. 264. 실시양태 230-263 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 1시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어나는 것인 방법. 265. 실시양태 230-264 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 2시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어나는 것인 방법. 266. 실시양태 230-265 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 4시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어나는 것인 방법. 267. 실시양태 230-266 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 6시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어나는 것인 방법. 268. 실시양태 230-267 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 와위, 양와위 또는 회복 자세에 있는 것인 방법. 269. 실시양태 230-268 중 어느 하나에 있어서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 2.5분 내에 ≥0.2 ng/mL의 혈장 농도를 산출하는 것인 방법. 270. 실시양태 230-268 중 어느 하나에 있어서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 5분 내에 ≥1 ng/mL의 혈장 농도를 산출하는 것인 방법. 271. 실시양태 230-268 중 어느 하나에 있어서, 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 10분 내에 ≥3 ng/mL의 혈장 농도를 산출하는 것인 방법. 272. 아나필락시스 또는 아나필락시성 쇼크-유도된 호흡 저하 또는 곤란을 치료하는 방법이고, 이를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 154-229 중 어느 하나의 스프레이 제제를, 미리 발사준비된 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 분무 플룸으로 제제를 전달하는 방식으로, 미리 발사준비된 장치로부터 대상체의 비공 내로 투여하거나 또는 전달하는 것을 포함하며, 여기서: (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; 및 (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 스프레이의 부피가 전달된다. 273. 실시양태 272에 있어서, 난형도 비는 약 1.5 미만인 방법. 274. 실시양태 272에 있어서, 난형도 비는 약 1.3 미만인 방법. 275. 실시양태 272에 있어서, 난형도 비는 약 1.2 미만인 방법. 276. 실시양태 272에 있어서, 난형도 비는 약 1.1 미만인 방법. 277. 실시양태 272-276 중 어느 하나에 있어서, 스프레이의 난형도 비는 장치로부터 약 1 cm 내지 약 5 cm의 거리에서 측정되는 것인 방법. 278. 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하는 방법이고, 이를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 154-229 중 어느 하나의 제약 스프레이 제제를 장치로부터 대상체의 비공 내로 투여하거나 또는 전달하는 것을 포함하며, 여기서: (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; 및 (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 스프레이의 부피가 전달되는 것인 방법. 279. 상기 실시양태 중 어느 하나의 장치에 있어서, 하기를 포함하는 장치: 적어도 하나의 프로세서, 실행 가능 명령을 수행하도록 설정된 운영 체제, 메모리, 및 하기를 포함하는 어플리케이션을 생성하기 위한 디지털 처리 장치에 의해 실행 가능한 명령을 포함하는 컴퓨터 프로그램: a) 장치에서 제제 투여가 발생했을 때 제1 통지를 사용자의 휴대용 장치에 전송하는 소프트웨어 모듈; b) 장치에서 제제 투여가 발생했을 때 제2 통지를 지정된 제3자의 제2 장치에 전송하는 소프트웨어 모듈; c) 장치가 사용자의 휴대용 장치로부터 미리 결정된 범위 밖에 있을 때 제3 통지를 상기 휴대용 장치에 전송하는 소프트웨어 모듈; d) 장치가 휴대용 장치로부터 미리 결정된 범위 밖에 있을 때 제4 통지를 상기 지정된 제3자의 제2 장치에 전송하는 소프트웨어 모듈; e) 장치로 사용자 또는 제2 사용자에게 투여 중인 때 장치의 지리적 데이터를 수집하는 소프트웨어 모듈; f) 장치의 지리적 데이터를 원격 또는 클라우드 데이터베이스에 저장하는 소프트웨어 모듈; g) 사용자 또는 제2 사용자가 장치 또는 사용자의 휴대용 장치를 사용하여 신규 장치를 주문할 수 있는 소프트웨어 모듈. 280. 상기 실시양태 중 어느 하나의 방법에 있어서, 하기를 포함하는 방법: a) 장치에서 제제 투여가 발생했을 때 제1 통지를 사용자의 휴대용 장치로 전송하는 단계; b) 장치에서 제제 투여가 발생했을 때 제2 통지를 지정된 제3자의 제2 장치로 전송하는 단계; c) 장치가 휴대용 장치로부터 미리 결정된 범위 밖에 있을 때 제3 통지를 사용자의 휴대용 장치로 전송하는 단계; d) 장치가 휴대용 장치로부터 미리 결정된 범위 밖에 있을 때 제4 통지를 지정된 제3자의 제2 장치로 전송하는 단계; e) 장치로 사용자 또는 제2 사용자에게 투여 중인 때 장치의 지리적 데이터를 수집하는 단계; f) 장치의 지리적 데이터를 원격 또는 클라우드 데이터베이스에 저장하는 단계; 및 g) 사용자 또는 제2 사용자가 장치 또는 사용자의 휴대용 장치를 사용하여 신규 장치를 주문할 수 있는 단계. 281. 실시양태 279에 있어서, 휴대용 장치 또는 제2 장치는 하기 중 1종 이상을 포함하는 장치: 컴퓨터, 노트북 컴퓨터, 핸드헬드 컴퓨터, 모바일 스마트폰, 태블릿 컴퓨터 및 개인 정보 단말기. 282. 실시양태 279에 있어서, 무선 데이터 전송 프로토콜을 사용하여 사용자의 휴대용 장치 및 디지털 처리 장치와의 양방향 데이터 통신을 가능하게 하도록 구성된 통신 요소를 추가로 포함하는 장치. 283. 실시양태 279에 있어서, 제1, 제2, 제3 또는 제4 통지는 애플리케이션 내에 전송되는 것인 장치. 284. 실시양태 279에 있어서, 제1, 제2, 제3 또는 제4 통지는 자동적인 것인 장치. 285. 실시양태 279에 있어서, 제1, 제2, 제3 또는 제4 통지는 하기 중 하나 이상을 포함하는 것인 장치: 텍스트, 그래픽 정보, 사운드 및 진동. 286. 물 중 약 0.5% 내지 약 25% w/w의 에피네프린 또는 에피네프린의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 스프레이 제제이며, 여기서 제제의 pH는 약 4.0 내지 약 6.5인 제약 스프레이 제제. 287. 실시양태 286에 있어서, 약 0.5% 내지 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 스프레이 제제. 288. 실시양태 286에 있어서, 약 2% 내지 약 5% w/w의 에피네프린을 포함하는 제약 스프레이 제제. 289. 실시양태 286에 있어서, 약 2% w/w의 에피네프린을 포함하는 제약 스프레이 제제. 290. 실시양태 286에 있어서, 약 5% w/w의 에피네프린을 포함하는 제약 스프레이 제제. 291. 실시양태 286-290 중 어느 하나에 있어서, 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 292. 실시양태 291에 있어서, 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 및 완충제를 포함하는 제약 스프레이 제제. 293. 실시양태 286-293 중 어느 하나에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 294. 실시양태 293에 있어서, 항산화제는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 295. 실시양태 293에 있어서, 항산화제를 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 296. 실시양태 293에 있어서, 항산화제를 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 297. 실시양태 293에 있어서, 항산화제를 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 298. 실시양태 293에 있어서, 항산화제를 약 0.05% (w/w)의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 299. 실시양태 286-298 중 어느 하나에 있어서, 항미생물 보존제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 300. 실시양태 299에 있어서, 항미생물 보존제는 클로로부탄올을 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 301. 실시양태 299에 있어서, 항미생물 보존제를 약 0.005% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 302. 실시양태 299에 있어서, 항미생물 보존제를 약 0.01% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 303. 실시양태 299에 있어서, 항미생물 보존제를 약 0.1% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 304. 실시양태 299에 있어서, 항미생물 보존제를 약 0.21% (w/v)의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 305. 실시양태 286에 있어서, 등장화제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 306. 실시양태 305에 있어서, 등장화제는 염화나트륨을 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 307. 실시양태 305에 있어서, 등장화제를 약 0.1% 내지 약 5%의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 308. 실시양태 305에 있어서, 등장화제를 약 0.1% 내지 약 1%의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 309. 실시양태 305에 있어서, 등장화제를 약 0.4%의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 310. 실시양태 286-309 중 어느 하나에 있어서, 흡수 증진제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 311. 실시양태 310에 있어서, 흡수 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 312. 실시양태 310에 있어서, 흡수 증진제를 약 0.05% 내지 약 15%의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 313. 실시양태 310에 있어서, 흡수 증진제를 약 0.1% 내지 약 5%의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 314. 실시양태 310에 있어서, 흡수 증진제를 약 1%의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 315. 실시양태 286-314 중 어느 하나에 있어서, 점도 개질제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 316. 실시양태 315에 있어서, 점도 개질제는 히프로멜로스를 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 317. 실시양태 315에 있어서, 점도 개질제를 약 0.001% 내지 약 0.5%의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 318. 실시양태 315에 있어서, 점도 개질제를 약 0.01% 내지 약 0.2%의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 319. 실시양태 315에 있어서, 점도 개질제를 약 0.1%의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 320. 실시양태 286-319 중 어느 하나에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 321. 실시양태 320에 있어서, 완충제는 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 322. 실시양태 320에 있어서, 완충제를 약 0.01% 내지 약 2%의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 323. 실시양태 320에 있어서, 완충제를 약 0.1% 내지 약 1%의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 324. 실시양태 320에 있어서, 완충제를 약 0.42%의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 325. 실시양태 286에 있어서, 메타중아황산나트륨, 염화나트륨, 히프로멜로스, 시트르산 1수화물 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 326. 실시양태 325에 있어서, 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2% 시트르산 1수화물, 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 327. 실시양태 325에 있어서, 약 1% 내지 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1% 시트르산 1수화물, 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 328. 실시양태 325에 있어서, 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2% 시트르산 1수화물, 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 329. 실시양태 325에 있어서, 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산 1수화물, 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 330. 실시양태 325에 있어서, 약 2% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물, 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 331. 실시양태 325에 있어서, 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2%의 시트르산 1수화물, 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 332. 실시양태 325에 있어서, 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산 1수화물, 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 333. 실시양태 325에 있어서, 약 5% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물, 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 334. 실시양태 325에 있어서, 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2%의 시트르산 1수화물, 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 335. 실시양태 325에 있어서, 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산 1수화물, 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 336. 실시양태 325에 있어서, 약 10% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물, 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 337. 실시양태 325에 있어서, 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.0001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 5%의 염화나트륨, 약 0.001% 내지 약 0.5%의 히프로멜로스, 약 0.01% 내지 약 2%의 시트르산 1수화물, 및 약 0.05% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 338. 실시양태 325에 있어서, 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1%의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2%의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산 1수화물, 및 약 0.1% 내지 약 5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 339. 실시양태 325에 있어서, 약 20% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.05% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.4%의 염화나트륨, 약 0.1%의 히프로멜로스, 약 0.42%의 시트르산 1수화물, 및 약 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 제약 스프레이 제제. 340. 실시양태 286-339 중 어느 하나에 있어서, 클로로부탄올을 약 0.005% (w/v) 내지 약 10% (w/v)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 341. 실시양태 286-339 중 어느 하나에 있어서, 클로로부탄올을 약 0.01% (w/v) 내지 약 10% (w/v)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 342. 실시양태 286-339 중 어느 하나에 있어서, 클로로부탄올을 약 0.1% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 343. 실시양태 286-339 중 어느 하나에 있어서, 클로로부탄올을 약 0.21% (w/v)의 농도로 추가로 포함하는 제약 스프레이 제제. 344. 액적을 포함하는 스프레이이며, 여기서 액적은 실시양태 286-343 중 어느 하나의 제약 스프레이 제제를 포함하는 것인 스프레이. 345. 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 및/또는 기관지 수축을 치료하는 방법이고, 제약 용액의 스프레이를 미리 발사준비된 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서: (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 스프레이의 부피가 전달되고; (iii) 제약 용액은 실시양태 286-343 중 어느 하나의 제약 스프레이 제제를 포함하는 것인 방법. 346. 아나필락시스- 또는 아나필락시성 쇼크-유도된 호흡 저하 또는 곤란을 치료하는 방법이고, 제약 용액의 스프레이를, 미리 발사준비된 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 분무 플룸으로 제약 용액을 전달하는 방식으로, 미리 발사준비된 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서: (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 스프레이의 부피가 전달되고; (iii) 제약 용액은 실시양태 286-343 중 어느 하나의 제약 스프레이 제제를 포함하는 것인 방법. 347. 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이고, 제약 용액의 스프레이를 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서: (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 스프레이의 부피가 전달되고; 제약 용액은 실시양태 286-343 중 어느 하나의 제약 스프레이 제제를 포함하는 것인 방법. 348. 실시양태 345-347 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 20분 미만 내에 달성되는 것인 방법. 349. 실시양태 345-347 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 에피네프린의 약 0.5 ng/ml인 방법. 350. 실시양태 345-347 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 약 0.1 ng/mL 내지 약 1 ng/mL의 에피네프린으로부터 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는 것인 방법. 351. 실시양태 345-347 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적은 약 0.1 ng·h/mL 내지 약 5 ng·h/mL인 방법. 352. 실시양태 345-347 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 에피네프린의 혈장 농도 대 시간 곡선은 약 10분 내지 약 120분의 t_max를 갖는 것인 방법. 353. 실시양태 345-352 중 어느 하나에 있어서, 장치는 단일-용량 장치인 방법. 354. 실시양태 345-352 중 어느 하나에 있어서, 장치는 이중-용량 장치인 방법. 355. 실시양태 345-354 중 어느 하나에 있어서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달하는 것인 방법. 356. 실시양태 345-354 중 어느 하나에 있어서, 장치는 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제1 저장소 및 약 50 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 제2 저장소를 갖는 것인 방법. 357. 실시양태 345-356 중 어느 하나에 있어서, 제제의 약 20% 미만이 비인두 내로 또는 외부로의 배액을 통해 비강을 떠나는 것인 방법. 358. 실시양태 345-357 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 비공에서의 단일 스프레이는 대상체에서 2분 내에 적어도 0.2 ng/mL의 혈장 농도를 산출하는 것인 방법. 359. (i) 물 중 약 1% 내지 약 25% w/w의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) 1종 이상의 부형제, 비히클, 유화제, 안정화제, 보존제, 점막 접착제, 항박테리아제, 완충제 및/또는 다른 첨가제를 포함하는 안정한 제약 스프레이 제제이며, 여기서 제제는 적어도 약 20℃의 온도 및 적어도 약 30%의 상대 습도에서 안정하고, 여기서 제제는 적어도 약 2개월의 주기 동안 안정하며, 여기서 안정한 제약 제제는 실시양태 286-343 중 어느 하나로부터의 제약 스프레이 제제인, 제약 스프레이 제제. 360. (i) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하는 제약 스프레이 제제이며; 여기서 제제는 투여의 1분 내에 적어도 0.5 ng/mL의 혈장 농도를 산출하는 비강 스프레이로서 대상체의 비공 내에 투여되도록 구성된 것인 제약 스프레이 제제. 361. 실시양태 360에 있어서, 제제의 pH는 약 4.0 내지 약 6.5인 제약 스프레이 제제. 362. 실시양태 360 또는 361에 있어서, 항산화제는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 363. 실시양태 360-362 중 어느 하나에 있어서, 항미생물 보존제는 클로로부탄올 또는 클로로부탄올 반수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 364. 실시양태 360-363 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 365. 실시양태 360-364 중 어느 하나에 있어서, 점도 개질제는 히프로멜로스를 약 0.01% 내지 약 0.2% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 366. 실시양태 360-365 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 367. 실시양태 360-366 중 어느 하나에 있어서, 약 2% 또는 약 5% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 스프레이 제제. 368. 실시양태 360-367 중 어느 하나에 있어서, 메타중아황산나트륨, 염화나트륨, 히프로멜로스, 시트르산 1수화물, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 클로로부탄올 반수화물을 포함하는 제약 스프레이 제제. 369. 실시양태 360-367 중 어느 하나에 있어서, 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2% (w/w)의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 시트르산 1수화물, 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 클로로부탄올 반수화물을 포함하는 제약 스프레이 제제. 370. (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하는 안정한 제약 스프레이 제제이며; 여기서 제제는 적어도 약 20℃의 온도에서 적어도 약 1개월의 기간 동안 안정한 안정한 제약 스프레이 제제. 371. 실시양태 370에 있어서, 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 1개월의 기간 동안 안정한 제약 스프레이 제제. 372. 실시양태 370 또는 371에 있어서, 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 약 1개월의 기간 동안의 저장 후에 약 2% 이하의 전체 불순물을 갖는 제약 스프레이 제제. 373. 실시양태 370-372 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 374. 실시양태 370-373 중 어느 하나에 있어서, 항미생물 보존제는 클로로부탄올 또는 클로로부탄올 반수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 375. 실시양태 370-374 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 376. 실시양태 370-375 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 377. (i) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하는 제약 스프레이 제제이며; 여기서 흡수 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르인 제약 스프레이 제제. 378. 실시양태 377에 있어서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제. 379. 실시양태 377 또는 378에 있어서, 흡수 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제. 380. 아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크의 적어도 1종의 증상을 치료하기 위한 방법이고, 제약 스프레이 제제의 스프레이를 비강 스프레이 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하고, 여기서 제약 스프레이 제제는: (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며; 여기서 제제는 투여의 1분 내에 적어도 0.5 ng/mL의 혈장 농도를 산출하는 비강 스프레이로서 대상체의 비공 내에 투여되도록 구성되는 것인 방법. 381. 실시양태 380에 있어서, 대상체는 알레르겐에 대한 노출 또는 의사 노출로 인한 중증 알레르기 반응을 겪고 있는 것인 방법. 382. 실시양태 381에 있어서, 알레르겐은 식품, 의약 또는 곤충 교상 또는 곤충 자상인 방법. 383. 실시양태 380-382 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 증상을 나타내는 것인 방법: 호흡 저하 또는 곤란, 기도 수축, 천명, 손, 발, 구강 또는 두피 저림, 숨가쁨, 얼굴, 눈, 입술, 혀 또는 인후의 종창 또는 염증, 심마진, 중추 신경계 저하, 심혈관 저하, 의식 수준 변화, 산동 동공, 저산소혈증, 저혈압, 자극에 대한 무반응, 무의식, 호흡 정지, 불규칙 맥박 또는 맥박 정지, 및 구토. 384. 실시양태 380-383 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 호흡 저하 또는 곤란 또는 심혈관 저하를 나타내는 것인 방법. 385. 실시양태 380-384 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 제약 스프레이 제제의 전달 후 적어도 약 1시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어나는 것인 방법. 386. 실시양태 380-385 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 방법. 387. 실시양태 380-386 중 어느 하나에 있어서, 항미생물 보존제는 클로로부탄올 또는 클로로부탄올 반수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 방법. 388. 실시양태 380-387 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 방법. 389. 실시양태 380-388 중 어느 하나에 있어서, 점도 개질제는 히프로멜로스를 약 0.01% 내지 약 0.2% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 방법. 390. 실시양태 380-389 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 방법. 391. 실시양태 380-390 중 어느 하나에 있어서, 약 2% 또는 약 5% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 방법. 392. 실시양태 380-391 중 어느 하나에 있어서, 제약 스프레이 제제는 메타중아황산나트륨, 염화나트륨, 히프로멜로스, 시트르산 1수화물, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 클로로부탄올 반수화물을 포함하는 것인 방법. 393. 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 또는 기관지 수축 중 적어도 1종을 치료하는 방법이고, 안정한 제약 스프레이 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하거나 또는 전달하는 것을 포함하며, 여기서 안정한 제약 스프레이 제제는: (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며; 여기서 제제는 적어도 약 20℃의 온도에서 적어도 약 1개월의 기간 동안 안정한 것인 방법. 394. 실시양태 393에 있어서, 제제는 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 1개월의 기간 동안 안정한 것인 방법. 395. 실시양태 393 또는 394에 있어서, 제제는 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 약 1개월의 기간 동안의 저장 후에 2% 이하의 전체 불순물을 포함하는 것인 방법. 396. 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크, 중증 알레르기 반응 또는 기관지 수축 중 적어도 1종을 치료하는 방법이고, 제약 스프레이 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하거나 또는 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제약 스프레이 제제는: (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며; 여기서 대상체에서의 에피네프린의 치료적 혈장 농도는 대상체에의 투여 후 15분 미만 내에 달성되는 것인 방법. 397. 실시양태 396에 있어서, 흡수 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르인 방법. 398. 실시양태 396 또는 397에 있어서, 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 방법. 399. 실시양태 396-398 중 어느 하나에 있어서, 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 방법. 400. 제약 용액의 대상체의 비공 내로의 전달에 적합한 이중-용량 비강 전달 장치이고, (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 스프레이 제제로서 구성된 제약 용액; (b) 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액의 포함하는 저장소를 포함하며; 여기서 이중-용량 장치는 제약 용액을 2회 비강 스프레이로서 대상체의 비공 내로 투여하도록 구성되는 것인 장치. 401. 실시양태 400에 있어서, 한손으로 작동가능하도록 구성된 미리 발사준비된 장치인 장치. 402. 실시양태 400 또는 401에 있어서, 장치의 매회 작동시에 저장소로부터 약 100 μL의 제약 용액을 전달하도록 구성된 장치. 403. 실시양태 400-402 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액의 pH는 약 4.0 내지 약 6.5인 장치. 404. 실시양태 400-403 중 어느 하나에 있어서, 1회 이상의 스프레이는 약 2.0 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 플룸의 형상을 갖는 것인 장치. 405. 실시양태 400-404 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액은 항산화제를 포함하는 것인 장치. 406. 실시양태 405에 있어서, 항산화제는 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 장치. 407. 실시양태 400-406 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액은 항미생물 보존제를 포함하는 것인 장치. 408. 실시양태 407에 있어서, 항미생물 보존제는 클로로부탄올 또는 클로로부탄올 반수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 장치. 409. 실시양태 400-408 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액은 등장화제를 포함하는 것인 장치. 410. 실시양태 409에 있어서, 등장화제는 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 장치. 411. 실시양태 400-410 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액은 점도 개질제를 포함하는 것인 장치. 412. 실시양태 411에 있어서, 점도 개질제는 히프로멜로스를 약 0.01% 내지 약 0.2% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 장치. 413. 실시양태 400-412 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액은 완충제를 포함하는 것인 장치. 414. 실시양태 413에 있어서, 완충제는 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 장치. 415. 실시양태 400-414 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액은 약 2% 또는 약 5% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 장치. 416. 제약 용액의 대상체의 하나 또는 양쪽 비공 내로의 전달에 적합한 미리 발사준비된 장치이고, 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 저장소를 포함하며, 여기서 제약 용액은: (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며; 여기서 미리 발사준비된 장치는 제약 용액을 대상체의 하나 또는 양쪽 비공 내로의 1회 이상의 스프레이로서 투여하도록 구성되는 것인 미리 발사준비된 장치. 417. 실시양태 416에 있어서, 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 장치. 418. 제약 용액의 대상체의 하나 또는 양쪽 비공 내로의 전달에 적합한 이중-용량 장치이고, 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을포함유하는 저장소를 포함하며, 여기서 제약 용액은: (a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며; 여기서 제약 용액은 적어도 약 20℃의 온도에서 적어도 약 1개월의 기간 동안 안정한 것인 장치. 419. 실시양태 418에 있어서, 제약 용액은 적어도 약 20℃의 온도에서 적어도 약 3개월의 기간 동안 안정한 것인 장치. 420. 제약 용액을 투여하는 방법이고, 제약 용액의 스프레이를, 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 1.4 미만의 난형도 비를 갖는 둥근 분무 플룸으로 제약 용액을 전달하는 방식으로, 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서: (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 스프레이의 부피가 전달되고; (iii) 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법. 421. 실시양태 420에 있어서, 분무 플룸은 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 2.2 이하의 폭을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 것인 방법. 422. 실시양태 420 또는 421에 있어서, 분무 플룸은 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 28 mm 미만의 Dmax를 갖는 것인 방법. 423. 실시양태 420-422 중 어느 하나에 있어서, 장치는 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달하도록 구성된 이중-용량 장치인 방법. 424. 실시양태 420-423 중 어느 하나에 있어서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 단일 저장소를 갖는 것인 방법. 425. 실시양태 420-424 중 어느 하나에 있어서, 장치는: (i) 개구를 포함하는 바이알; (ii) 캐뉼라; 및 (iii) 고무 마개를 포함하는 용기 클로저를 수용하는 플런저를 포함하며; 여기서 마개는 바이알의 개구를 폐색하도록 구성되고, 여기서 캐뉼라는, 플런저가 캐뉼라에 충분한 힘을 가할 때 캐뉼라가 마개를 뚫을 수 있도록 구성되는 것인 방법. 426. 실시양태 420-426 중 어느 하나에 있어서, 장치는 한손으로 작동가능하도록 구성된 미리 발사준비된 장치인 방법. 427. 실시양태 420-427 중 어느 하나에 있어서, 제약 용액의 전달 시간은 약 25초 미만인 방법. 428. 실시양태 420-427 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 알레르겐에 대한 노출 또는 의사 노출로 인한 중증 알레르기 반응을 겪고 있는 것인 방법. 429. 실시양태 428에 있어서, 알레르겐은 식품, 의약 또는 곤충 교상 또는 곤충 자상인 방법. 430. 실시양태 420-429 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 증상을 나타내는 것인 방법: 호흡 저하 또는 곤란, 기도 수축, 천명, 손, 발, 구강 또는 두피 저림, 숨가쁨, 얼굴, 눈, 입술, 혀 또는 인후의 종창 또는 염증, 심마진, 중추 신경계 저하, 심혈관 저하, 의식 수준 변화, 산동 동공, 저산소혈증, 저혈압, 자극에 대한 무반응, 무의식, 호흡 정지, 불규칙 맥박 또는 맥박 정지, 또는 구토. 431. 실시양태 420-430 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 호흡 저하 또는 곤란 또는 심혈관 저하를 나타내는 것인 방법. 432. 실시양태 431에 있어서, 대상체는 치료 유효량의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 포함하는 치료 후 적어도 약 1시간 동안 호흡 저하 또는 곤란으로부터 벗어나는 것인 방법. 433. 제약 용액을 투여하는 방법이고, 제약 용액의 스프레이를, 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 2.2 이하의 폭을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 분무 플룸으로 제약 용액을 전달하는 방식으로, 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서: (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 스프레이의 부피가 전달되고; (iii) 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법. 434. 실시양태 433에 있어서, 입자 크기 분포는 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 2.0 이하의 폭을 갖는 것인 방법. 435. 실시양태 433 또는 434에 있어서, 장치는 약 125 μL 내지 약 250 μL의 제약 용액을 함유하는 단일 저장소를 갖는 것인 방법. 436. 실시양태 433-435 중 어느 하나에 있어서, 장치는 단일 저장소로부터 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달하도록 구성된 이중-용량 장치인 방법. 437. 제약 용액을 투여하기 위한 방법이고, 제약 용액의 스프레이를, 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 28 mm 미만의 Dmax를 갖는 분무 플룸으로 제약 용액을 전달하는 방식으로, 장치로부터 이를 필요로 하는 대상체의 비공 내로 전달하는 것을 포함하며, 여기서: (i) 장치는 비강 전달에 적합하고; (ii) 약 20 μL 내지 약 250 μL의 스프레이의 부피가 전달되고; (iii) 제약 용액은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법. 438. 실시양태 437에 있어서, 장치는 제약 용액의 2회의 스프레이를 전달하도록 구성된 이중-용량 장치인 방법. 439. 실시양태 437 또는 438에 있어서, Dmax는 장치로부터 약 1 내지 약 10 cm의 거리에서 측정시 약 26 mm 이하인 방법.

실시예

실시예 1: 에피네프린 스프레이 제제 및 관련된 연구

표 1. 에피네프린 스프레이 제제

*묽은 HCl 용액을 진한 HCl 또는 발연 HCl로부터 제조하거나 공급업체로부터 직접 구입할 수 있다.

점도

점도는 점도 개질제 예컨대 메틸 셀룰로스를 사용하여 달라질 것이다. 점도는 소정 범위 내에서 조정될 것이고 10, 50 및 100 센티포아즈에서의 스프레이 특징이 분석될 것이다.

보존제

표 1의 제제는 0.05% 벤즈알코늄 클로라이드를 사용함으로써 개질될 것이다. 스프레이 특징에 대한 계면활성제의 영향이 분석될 것이다.

혈관확장제

표 1의 제제는 혈관확장제 예컨대 펜톨아민을 20 mg/mL로 첨가함으로써 개질될 것이다. 스프레이 특징에 대한 영향이 분석될 것이다.

투과 증진제

표 1의 제제는 투과 증진제 예컨대 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 사용함으로써 개질될 것이다. 스프레이 특징에 대한 영향이 분석될 것이다.

비타민 A

pH를 변화시키는 것을 포함하여, 비타민 A 및 에피네프린을 가용화시키기 위한 레시틴, 트윈 또는 다른 적합한 계면활성제의 첨가를 뒷받침하기 위한 제제 개발이 수행될 것이다. 초기 연구는 5-7일 후의 시각적 색 변화일 수 있다.

조성물은 제제화되고 낮은 O₂ 환경에 충전될 것이다. 질소를 오버레이하고 용액을 퍼징한다.

NaCl은 300 mosmol을 만들기 위해 추가될 것이다.

주요 용기 성분 (유리 및 플런저)과의 상용성이 조사될 것이다. 병행하여, 성분에 대한 옵션이 검정될 것이다 (예를 들어: 여러 플런저용 고무, 플런저 코팅 및/또는 유리 표면 처리).

제제화 시점에서의 pH 변화 및 안정성에 대한 영향이 조사될 것이다. pH 4.0, 4.5 및 5.0의 용액이 연구될 것이다.

25℃, 30℃, 40℃ 및 50℃에서의 안정성 연구가 수행될 것이다.

제제는 효력, 불순물, pH 및 오스몰랄농도에 대하여 시험될 것이다

스프레이의 특징화를 위한 연구가 수행될 것이다.

안정성

표 2. 25℃, 30℃ 및 40℃에서의 안정성

A=검정, 순도, pH, 오스몰랄농도 및 스프레이 특징.

B=검정 및 순도

표 3. 50℃에서의 안정성

실시예 2: 에피네프린 제제 1의 제조

표 4. 에피네프린 제제 1

주사용수 (USP) 중에 메타중아황산나트륨을 용해시키고, 이어서 염화나트륨 (USP)을 첨가하여 에피네프린 제제 1을 제조하였다. 에피네프린 (USP)을 건조 분말로서 첨가하고, 4.7의 pH가 달성될 때까지 HCl을 첨가하여 에피네프린의 용해를 보조하였다.

실시예 3: 에피네프린 제제 2의 제조

표 5. 에피네프린 제제 2

주사용수 (최종 제제 부피의 ~20%)를 깨끗한 건조 비커에 첨가하였다. 충분한 부피의 10 mg/mL 메타중아황산나트륨 용액 및 80 mg/mL 염화나트륨 용액을 첨가하고 잘 혼합하였다. 충분한 부피의 시트르산삼나트륨, 히프로멜로스 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 각각의 10% 용액을 개별적으로 첨가하고, 첨가 사이에 혼합하였다. 에피네프린을 난용성 분말로서 첨가하였다. 1.5M HCl을 거의 모든 에피네프린이 용해될 때까지 천천히 첨가하였다. 0.3M HCl을 4.7+/- 0.3의 pH가 달성될 때까지 천천히 첨가하였다. 물을 첨가하여 혼합물을 최종 부피로 만들었다.

실시예 4: 에피네프린 제제 3의 제조

표 6. 에피네프린 제제 3

주사용수 (최종 제제 부피의 ~20%)를 깨끗한 건조 비커에 첨가하였다. 충분한 부피의 10 mg/mL 메타중아황산나트륨 용액 및 80 mg/mL 염화나트륨 용액을 첨가하고 잘 혼합하였다. 충분한 부피의 시트르산삼나트륨 및 히프로멜로스 각각의 10% 용액을 개별적으로 첨가하고, 첨가 사이에 혼합하였다. 개별적으로, 물 중 10% 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 2% 클로로부탄올의 용액을 만들었다. 이어서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르/클로로부탄올 용액을 주요 혼합 용기에 첨가한 다음, 잘 혼합하였다. 에피네프린을 난용성 분말로서 주요 혼합 용기에 첨가하였다. 1.5M HCl을 거의 모든 에피네프린이 용해될 때까지 천천히 첨가하였다. 0.3M HCl을 4.7+/- 0.3의 pH가 달성될 때까지 천천히 첨가하였다. 물을 첨가하여 혼합물을 최종 부피로 만들었다.

실시예 5: 에피네프린 제제 4의 제조

표 7. 에피네프린 제제 4

주사용수 (최종 제제 부피의 ~20%)를 깨끗한 건조 비커에 첨가하였다. 충분한 부피의 10 mg/mL 메타중아황산나트륨 용액 및 80 mg/mL 염화나트륨 용액을 첨가하고 잘 혼합하였다. 충분한 부피의 시트르산 1수화물 및 히프로멜로스 각각의 10% 용액을 개별적으로 첨가하고, 첨가 사이에 혼합하였다. 개별적으로, 물 중 10% 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 2.1% 클로로부탄올 반수화물의 용액을 만들었다. 이어서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르/클로로부탄올 반수화물 용액을 주요 혼합 용기에 첨가한 다음, 잘 혼합하였다. 에피네프린을 난용성 분말로서 주요 혼합 용기에 첨가하였다. 1.5M HCl을 거의 모든 에피네프린이 용해될 때까지 천천히 첨가하였다. 0.3M HCl을 4.7+/- 0.3의 pH가 달성될 때까지 천천히 첨가하였다. 물을 첨가하여 혼합물을 최종 부피로 만들었다.

실시예 6: 생체내 연구

진정제 또는 마취제 약물을 제공받지 않은 의식있는 동물을 본 연구에 사용하였다. 투여 전에, 3개의 전극 리드를, 전극 리드로부터의 신호가 블루투스를 사용하여 수신 유닛으로 전송되는 원격측정법의 사용에 의한 심박수 및 표준 심전도의 연속적인 모니터링을 위해, 동물에 위치시켰다. 심혈관 파라미터를 전체 실험 전반에 걸쳐 연속적으로 기록하였다. 또한, 기준선 혈장 에피네프린 수준의 측정을 위해 투여전 60 내지 1분에 앞쪽 다리의 정맥으로부터 3개의 혈액 샘플을 수득하였다. 에피네프린의 명시된 용량 (에피네프린 제제 2)을 6마리 동물 각각의 우측 비공 내로 투여하였다. 이들 연구에 사용된 에피네프린의 용량은 2 내지 20 밀리그램 (mg)의 범위였다. 전달한 부피는 100 마이크로리터 (ul)이고, 100 ul 눈금매겨진 피펫에 부착된 200 ul 용량 캐뉼라로 전달하였다. 캐뉼라에 어떠한 사공간도 존재하지 않았고, 전체 양을 비공 내로 대략 3/4 인치의 깊이에 전달하였다. 에피네프린의 비강내 투여 후에, 투여후 1, 5, 10, 15, 20, 30, 60 & 90분에 혈액 샘플을 수득하였다. 혈액 샘플을 즉시 얼음 상에 유지시키고, 튜브를 원심분리하여 혈장을 보다 무거운 성분 예컨대 적혈구로부터 분리하였다. 메타중아황산나트륨을 혈장 샘플에 첨가하여 에피네프린의 산화를 방지하였다. 샘플을 HPLC의 사용에 의해 분석할 때까지 -70도에서 저장하였다.

3개의 약물 에피네프린 투여전 샘플의 평균을 기준선 수준으로 간주하였다. 이것을 투여후 1-90분 범위의 특정 시점에서 수득한 에피네프린 수준으로부터 감산하였다. 나노그램/밀리리터로 표현되는 생성된 에피네프린 농도를 시간에 따른 비강내 투여의 흡수를 나타내는 것으로 간주하였다.

개별 실험에서, 6마리 동물에게 좌측 다리의 상부 4분면 내로 투여되는 0.3 mg의 에피네프린의 근육내 주사를 제공하였다. 혈장 샘플을 비강내 실험과 동일한 시점에서 수득하였다. 생성된 혈장 에피네프린 시간 작용 곡선을 비강내 투여에 의해 수득한 것들과 비교하였다.

근육내 경로에 의해 제공된 성인 에피펜의 0.3 mg의 표준 용량과 비교하여, 비강내로 투여되는 5 mg 또는 10 mg의 투여 후에 관찰된 혈장 수준을 비교하는 두 가지 실험의 결과가 도 1 및 도 2에 나타난다. 모든 경우에서, 동물의 수는 군당 6마리였다. 도 1에 나타난 바와 같이, 5 mg의 에피네프린의 비강내 투여는 약물 전달 후 1 및 5분의 가장 이른 시점에서 에피펜에 의해서 달성한 혈장 수준보다 현저하게 더 높은 혈장 수준을 생성했다. 또한, 에피네프린의 혈장 농도는 30, 60 및 90분 시간 기간에서 실질적으로 동일한 수준으로 유지되었다. 이들 나중 시점에서, 에피펜 투여로부터 생성된 에피네프린의 수준은 15분에 관찰된 피크로부터 이미 현저하게 감소하였다. 도 2는 에피펜과 비교하여, 10 mg의 비강내 투여 후에 혈장 에피네프린 수준의 비교를 보여준다. 도 2에 나타난 바와 같이, 에피네프린의 혈장 수준은 비강내 투여 후 1 및 5분의 초기 시간 기간에서 훨씬 더 높다. 사실상, 비강내 투여 경로에 의해 달성된 혈장 수준은 투여 후 전체 90분 전반에 걸쳐 에피펜에 의해 관찰된 것들보다 더 높다.

에피네프린은 촉발제, 예컨대 견과류에 대한 예기치 않은 노출 후의 급성 아나필락시스에서 결정적 치유적 치료로 간주된다. 이는 투여 후 에피네프린의 신속한 흡수가 필수적인 생명 위협 상황이다. 도 1 및 도 2 둘 다에서 알 수 있는 바와 같이, 에피네프린의 비강내 전달은 촉발제에 대한 노출 후 결정적인 처음 몇 분 동안 에피펜보다 더 높은 혈장 수준을 생성한다. 게다가, 에피네프린의 혈장 수준은 에피펜과 비교하여, 보다 높은 용량의 10 mg 비강내 에피네프린에서의 전체 90분 시간-작용 곡선 전반에 걸쳐 더 높은 수준으로 상승된 채로 유지된다. 이러한 데이터는 비강내 경로가 아나필락시스의 보다 신속하면서 지속적인 치료를 제공할 것임을 시사한다. 최종적으로, 10 mg 후 혈장 수준은 5 mg의 혈장 수준보다 더 높으며, 이는 용량-반응 관계를 나타낸다.

실시예 7: 종래 근육내 에피네프린과 비교한 비강내 에피네프린의 흡수에 대한 연구

본 연구의 목적은 비강내 (IN) 경로를 통해 투여된 에피네프린의 약동학적 데이터를 수득하고, 이를 건강한 성인 지원자에서 근육내 (IM) 경로와 비교하는 것이다.

환자는 아마 잘못된 훈련, 망설임 및 바늘에 대한 공포 때문에 응급 상황에서 에피펜®을 사용하는 것을 주저한다. 비강내 경로와 같은 에피네프린 (EPI)의 다른 투여 경로가 보다 유익할 수 있다.

1차 결과 척도: 에피네프린의 복합 약동학 [ 시간 프레임: 투여전, 투여후 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180분]

에피네프린의 C_max, 곡선 하 면적, T_max를 0.3 mg 근육내 및 5 mg 비강내 경로 사이에서 비교한다.

2차 결과 척도: 안전성 및 내약성의 척도로서 유해 사건을 나타낸 참가자의 수 [ 시간 프레임 : 1 년 ]

실시예 8: 아나필락시스성 반응 환자에서의 효능 및 안전성 평가

이 연구는 하기 세 가지 1차 목적을 갖는다:

(1) 2개 용량 (3mg 및 6mg)에서 회사의 독점적 에피네프린 비강 스프레이의 수성 제제의 생체이용률과 히드로-알콜성 제제의 생체이용률을 비교하는 것;

(2) 제제 둘 다 (수성 및 히드로-알콜성)의 생체이용률을 표준 근육내 주사 - 특히, 에피펜® (0.30mg)의 생체이용률과 비교하는 것; 및

(3) 용량 둘 다에서 비강내 에피네프린 스프레이 제제 둘 다의 생체이용률에 대한 비강내 알레르겐 챌린지의 효과를 평가하는 것.

2차적으로, 연구는 용량 둘 다에서 제제 둘 다의 안전성 및 내약성을 평가할 것이다.

연구는 단일 임상 장소에서 5개의 12명-환자 코호트에 총 60명의 18-45세 성인 환자를 등록할 것이다. 등록의 자격을 얻기 위해, 모든 연구 환자를 계절성 알레르기의 병력을 갖는 건강한 대상체인지 확인할 것이고; 등록 후에, 그들을 프로토콜의 부분으로서 특정 시점에서 비강내 알레르겐에 대해 노출시킬 것이다. 혈장 에피네프린 수준의 결과를 간섭하는 현재 의약 (예컨대 슈도에페드린)을 사용하는 대상체는 연구에서 제외될 것이다.

환자는 연구 진입 전에 에피네프린에 노출된 적이 없어야 한다. 환자는 시험 시작의 2주 이내에 그의 알레르기/아나필락시스에 대한 치료를 받지 않았어야 한다. 치료는 에피네프린 I.V. 또는 I.M. 주사 및/또는 면역요법을 포함한다.

모든 대상체를 안전성에 대해 평가하고, 약동학적 분석을 위한 모든 혈액 수집물을 스케줄 대로 수집한다. 모든 연구는 제도적 윤리 위원회 승인 및 환자 동의 하에 수행한다.

실시예 9: 비글 개에서 비강내로 투여된 에피네프린의 전신 흡수에 있어서 이미 존재하는 비강 울혈에 대한 영향의 평가

본 연구는 울혈 동안 또는 울혈이 없는 동안 에피네프린 흡수 및 에어로졸화된 히스타민 노출 후 울혈에 대한 에피네프린의 효과를 평가하였다.

본 연구는 군당 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 비글 개 (n=6/군)를 포함하는 2개의 투여 군 (1군 - 히스타민 및 2군 - 염수)으로 이루어졌다. 본 연구를 1일당 3마리 개를 시험하여 4일 (연구 제0일-제3일)에 걸쳐 수행하였다. 연구일 (SD) 0 및 SD 2에, 1군으로부터의 3마리 개를 마취시키고, 5분의 기간에 걸쳐 네뷸라이저를 통해 단일 용량의 5% 히스타민 (염수 중에 용해됨)을 투여하였다. 에피네프린 (4 mg/100 mL)을 히스타민 투여후 15분에 동일한 비공 내에 제공하였다. SD 1 및 SD 3에, 2군으로부터의 3마리 개를 마취시키고, 5분의 기간에 걸쳐 네뷸라이저를 통해 염수를 투여하였다. 에피네프린 (4 mg/100 mL)을 염수 투여후 15분에 동일한 비공 내에 제공하였다. 연구 설계의 완전한 개요는 표 8에 제공된다.

표 8. 연구 설계

^a 개별 값에 대해서는 표 11 참조

에피네프린 제제

시험 물품 (에피네프린)을 위한 비히클은 5.0 ± 0.5의 최종 pH를 갖는, 5 mg/10 mL의 Na 메타비술파이트, 40 mg/10 mL의 염화나트륨, 0.7%의 시트르산삼나트륨, 0.1%의 히프로멜로스, 0.05%의 클로로부탄올 및 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 함유하는 멸균 주사용수로 구성되었다. 제제화된 시험 물품에서 각각의 화학 물질의 최종 농도에 관한 정보는 표 9를 참조한다.

표 9. 시험 물품 제제

비강내 에어로졸 전달 및 압력 측정 시스템

시험 시스템을 히스타민 및 염수 에어로졸의 비강내 전달을 위해, 및 비강 울혈 제한의 실시간 측정을 위해 설계하고 구성하였다. 사용한 시스템 및 방법은 문헌 [Tiniakov et al., 2003]에 의해 수행된 것들과 유사하다. 시스템은 에어로졸화된 히스타민을 종래 환자 약물 전달 네뷸라이저를 통해 개 모델에서 울혈을 도출하는 데 충분한 농도로 전달하였다. 울혈 시험 시스템의 다이어그램은 도 3에 도시된다.

히스타민 비강 노출

각각의 시험에 선행하여, 3 L/분 유동 조건에서의 시험 시스템의 기준선 주위 압력을 기록하였다. 히스타민 생성 네뷸라이저를 대략 5 mL의 5% 히스타민 용액 또는 0.9% 염수 용액으로 충전시켰다. 각각의 노출 전 및 후에 네뷸라이저를 칭량하여 생성된 히스타민/염수를 결정하였다 (표 11 참조). 개를 마취시키고, 캐뉼라를 염수로 윤활시키고 좌측 비공 내로 삽입하였다. 공기 흐름을 천천히 증가시켜 3 L/분의 신선한 공기를 개의 비공 내로 제공하였고, 캐뉼라가 위치해 있는 동안 5분마다 압력 측정을 수행하였다 (표 10 참조). 캐뉼라 삽입후 대략 10분에, 5% 히스타민 (5 mg/mL) 또는 0.9% 염수를 5분 동안 에어로졸을 통해 투여하였다.

에피네프린의 비강내 투여를 용이하게 하기 위해 히스타민/염수 투여를 중지하고 5분 후에 비강 캐뉼라를 제거하였다 (T = 20분). 비강 캐뉼라를 제거하고 대략 10분 후에, 비강내 에피네프린 (4 mg/100μL)을 투여하였다 (T = 30분). 비강 캐뉼라를 에피네프린 투여후 60분에 코 내로 재삽입하였다 (T = 90분). 캐뉼라를 시간 비강 제한 압력이 모니터링되는 40분 동안 코 내에 유지시켰다. 히스타민 및 염수 노출된 개 군에서 에피네프린 혈장 수준의 분석을 위해 각각의 시험의 경과에 걸쳐 혈액 채취를 다수회 수행하였다. 표 10은 각각의 시점에서 수행한 측정/취한 샘플을 포함하는 수분 이내의 시험 매트릭스 시간 경과를 보여준다.

표 10. 에어로졸 노출 시험 매트릭스

생체분석 분석

심박수 데이터를 실험 전반에 걸쳐 5분마다 수집하고 기록하였다. 혈장 샘플을 C18-PFP 칼럼을 사용하여 액체 크로마토그래피 텐덤-질량　분광측정법 (LC-MS/MS)에 의해 분석하였다. LC-MS/MS 분석을 다중 반응 모니터링 (MRM) 이온화를 사용하여 양성 전기분무 이온화 (ESI+) 모드에서 수행하엿다.

약동학적 분석

3개의 투여전 샘플의 평균 농도를 사용하고 각각의 개에 대한 투여후 값으로부터 그 값을 감산함으로써, 혈장 에피네프린 기준선을 고려하여 에피네프린 혈장 농도를 조정하였다. 기준선-감산이 음의 값을 생성하면, 이들 샘플에 0의 값을 할당하였다. 또한, 에피네프린 농도가 혈액 샘플링의 경과 (즉, 투여후 1 - 90분)에 걸쳐 각각의 동물의 기준선-감산된 투여후 에피네프린 혈장 농도의 평균으로부터의 표준 편차를 2배 초과하는 경우, 이상치로 간주하고 분석에서 제거하였다.

히스타민-유도된 비강 울혈

히스타민 투여는 모든 동물에서 다양한 정도로 울혈을 유도하였다. 데이터를 플로팅하여 에어로졸 투여 후 히스타민- 및 염수-유도된 울혈의 효과 및 비강 울혈을 감소시키는 데 대한 에피네프린 투여의 효과를 보여주었다. 기준선 히스타민 울혈 결과 (각 시점에서 최좌측 막대)를 갖는 파일럿 연구, 에피네프린 동반 히스타민 투여 시험 결과 (중심 막대), 및 에피네프린 동반 염수 투여 시험 결과 (최우측 막대)를 포함하는 플롯은 도 4에 나타난다.

표 11. 히스타민-유도된 울혈

a - 비강내 에피네프린이 투여되지 않음.

b - 수직 및 수평 비공 직경의 평균으로서 수득한 비공 측정치.

c - 좌측 비공 내로의 캐뉼라 삽입 5분 후에 수득한 노출전 비강 압력

d - 에어로졸 노출 종료 후 5분에 수득한 비강 압력

파일럿 연구에서뿐만 아니라 1군 및 2군에서의 평균 비강 압력 제한 수준이 도 4에 플로팅되어 있다. 주요 시점: 기준선, 히스타민/염수 에어로졸 투여후, 및 에피네프린 투여후에서의 제한 수준을 보여준다. 데이터는 히스타민 노출후 (1군) 5 및 10분에서 비강 울혈 및 유동 제한 압력의 점진적 상승을 나타낸다. 대조적으로, 염수 에어로졸 투여후 상기 동일한 시점에서 유동 제한 압력의 어떠한 증가도 관찰되지 않았다. 에피네프린을 히스타민 또는 염수 에어로졸 투여를 중지하고 15분 후에 좌측 비공 내에 마이크로피펫을 통해 투여하였다. 데이터는 에피네프린 투여가 60, 80 및 100분 시점에서 기준선 수준으로 감소한 비강 제한 압력을 가지면서, 히스타민에 의해 유도된 비강 울혈을 감소시키는 데에 유의한 효과를 가졌음을 나타낸다. 이 데이터는 에피네프린이 유의한 항-울혈 효과를 갖는다는 것을 보여준다. 파일럿 연구 데이터는 에피네프린이 투여되지 않는 경우, 히스타민 유도된 울혈이 60, 80 및 100분 시점까지 유의한 수준으로 상승된 채로 유지된다는 것을 보여준다.

원격측정법

1군 (5% 히스타민 + 4 mg/100 μL 에피네프린)

시험 물품-관련 심박수의 증가는 에피네프린의 비강내 (IN) 투여 후에 관찰되었고 전형적으로 에피네프린 투여 후에 기준선을 초과하여 지속되었다. 기준선 심박수 (적색 선, 도 5)를 투여전 측정치의 평균에 기초하여 104 bpm으로 설정하였다. 1군 동물의 개별 및 평균 심박수의 개요는 표 12에 제공된다.

표 12. 1군 - 5% 히스타민 + 4 mg/100 μL 에피네프린에서 개의 개별 및 평균 심박수

2군 (염수 + 4 mg/100 μL 에피네프린)

시험-물품 관련 HR의 증가는 2군 (도 6)에서 확인되었지만, 패턴은 1군과 현저하게 상이하였다. 기준선 심박수 (적색 선, 도 6)는 투여전 측정치의 평균에 기초하여 97 bpm으로 설정하였다. HR의 초기의 변화 (마취제 수준을 안정화시키는 것과 관련됨)가 2군에 존재하지만, HR의 명백한 증가는 에피네프린 투여후 30-60분까지 관찰되지 않았다. 이는 1군의 에피네프린 혈장 수준에서의 상승을 반영하지만, 2군에서는 30-60분 표시에서 지연된 효과를 갖는다 (이는 하기에서 추가로 논의된다). HR이 2군 동물에서 증가했다면, 전형적으로 실험의 종료시까지 상승된 채로 유지되었다. 2군 동물의 개별 및 평균 심박수의 개요는 표 13에 제공된다.

표 13. 2군 - 염수 + 4 mg/100 μL 에피네프린에서 개의 개별 및 평균 심박수

약동학 결과

혈장 샘플을 지정 시점에서 수집하고 분석하였다. 시간 경과에 따른 혈장 에피네프린 농도 프로파일을 군 내의 개별 동물에 대해 플로팅한다 (도 8, 도 9). AUC, T_max 및 C_max를 각각의 개별 동물에 대한 기준선-감산된 투여후 에피네프린 농도 및 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산하였다 (표 14-15).

표 14. 1군으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

^a 약어: C_max, 기준선 감산 전 최대 혈장 농도; T_max, C_max도달까지의 시간; AUC_1-90분, 기준선 감산 후 시간 1분에서 90분까지의 혈장 농도 시간 곡선 하 면적

표 15. 2군으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

표 14 및 15에서, 혈장 농도 대 시간 데이터를 개별 동물에 대해 먼저 분석하였고, 이어서 개별 동물로부터의 PK 측정치 (AUC, C_max, T_max)를 군 내에서 평균화하였다.

게다가, 시간 경과에 따른 군 평균 에피네프린 농도 프로파일을 2개 연구군에 대해 플로팅한다 (도 10). 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산한 AUC, T_max 및 C_max를 표 16에 나타낸다.

표 16. 개에서의 투여 후 에피네프린의 AUC, T_max 및 C_max (동일한 군의 모든 개로부터의 평균 혈장 농도)

^a 약어: C_max, 기준선 감산 전 최대 혈장 농도; T_max, C_max도달까지의 시간; AUC_1-90분, 기준선 감산 후 시간 1분에서 90분까지의 혈장 농도 시간 곡선 하 면적; NC, 투여후 농도보다 더 높은 투여전 농도로 인해 제거기 확립에 실패하여 계산되지 않음.

^b 값을 윈논린(WinNonlin) (빌드 8.1.0.3530)에 의한 NCA로부터 수득함

표 16에서, 혈장 농도 대 시간 데이터를 먼저 동일한 군 내의 모든 동물에 대해 평균화하였고, 이어서 PK 측정치를 평균 데이터로부터 수득하였다. 표 14 및 15에 기록된 값과 비교하여 (여기서 개별 T_max가 동물들 간에 다름), 이는 두 가지 유형의 분석 사이에 (표 14/15 대 표 16) 상이한 T_max 및 C_max 값을 초래하였다. 다른 한편으로 AUC는 이들 분석 둘 다에 대해 본질적으로 동일하게 유지되었다.

울혈 모델 (표 16)에서, T_max는 울혈된 개 대 염수 개에 대해 각각 1분 대 90분이었다. C_max는 울혈된 개 염수 개에 대해 각각 2.9 ng/mL 대 1.2 ng/mL였다. 최종적으로, AUC는 울혈된 개 대 염수 개에 대해 각각 117 ng/mL-분 대 60 ng/mL-분이었다. 이들 상기 언급된 값 모두에 대하여, 4 mg/100mL의 에피네프린의 IN 용량을, 히스타민 (울혈된 개) 또는 염수 (대조군)를 이전에 투여한 동일한 비공에 투여하였다. 분명히, 에피네프린은 울혈된 개에게 비강내로 전달될 때 보다 빠르게 흡수되었고, 염수를 단독으로 제공받은 울혈이 없는 개와 비교하여 더 높은 혈장 수준에 이르렀다. 울혈을 갖는 개는 흡수 효율을 감소시키는 수축된 비강 통로를 가질 것이라고 추정되기 때문에 이는 예상치 못한 놀라운 결과였다. 추가 조사에서, 블레스케(Bleske) 등이 비강내 투여 후에 에피네프린 혈장 수준이 알파 차단제인 펜톨아민의 병용 비강내 투여에 의해 증진된다는 것을 개에서 입증하였다는 것에 주목한다. 펜톨아민이 에피네프린 유도된 혈관수축을 방지했고, 따라서 에피네프린의 점막 흡수가 증가하였다는 설명이었다. 알레르기와 연관된 비강 울혈은 비강 조직에서 극심한 혈관확장을 유발하는 비만 세포로부터의 히스타민의 방출에 기인한다. 따라서, 히스타민 유도된 혈관확장은 비강내 에피네프린의 혈관수축 특성을 상쇄하고 증진된 흡수를 생성할 가능성이 있다. 최종적으로, 울혈된 에피네프린 투여된 개에서, 심박수가 분명히 상승된 염수 에피네프린 투여와 비교하여 심박수 수준에서의 차이가 있었으며, 이는 염수 공급된 개 대비 울혈된 개에서의 상승된 혈장 에피네프린 수준으로 인한 것이다.

비강 울혈이 IN 투여된 에피네프린의 전신 흡수에 영향을 미치는지 여부를 결정하기 위해, 먼저 스튜던트 t-검정을 사용하여 2개의 연구군 사이에서 AUC, T_max 및 C_max를 비교하였다 (도 11). 1군 및 2군의 AUC 및 C_max는 유의하게 상이하지 않았고, 반면에 1군 동물의 T_max는 2군 동물의 것보다 유의하게 더 낮았다.

게다가, 생물학적 동등성을 개별적 동물의 Ln-변환된 AUC, C_max 및 T_max를 사용하여 평가하였다 (표 17). 생물학적 동등성은 시험 (1군 - 울혈)과 참조물 (2군 - 염수) 사이에서 기하 평균 비의 90% 신뢰 구간 [CI]이 80-125% 이내에 속하는 경우로 규정된다. 결과는, 비가 100%에서 벗어나고 CI (90%) 값이 80-125% 범위를 훨씬 벗어나기 때문에, 비강내 (IN) 투여된 에피네프린이 1군과 2군 동물 사이에 생물학적 동등성을 나타내지 않는다는 것을 보여준다. 또한, 생물학적 동등성 분석은 상기 연구의 검정력이 낮다 (검정력 < 80%)는 것을 나타내며, 이는 큰 개체간 다양성 및 각각의 군 내의 적은 수의 동물로 인한 것일 가능성이 있다.

표 17. 염수 (참조물) 및 울혈 (시험) 개에게의 단일 IN 투여 후 에피네프린의 생물학적 동등성 분석

^a 약어: C_max, 기준선 감산 전 최대 혈장 농도; T_max, C_max도달까지의 시간; AUC_0-∞, 시간 0분에서 무한대 시간까지의 혈장 농도 시간 곡선 하 면적; CI, 신뢰 구간.

^b 최소 제곱 평균에서의 차이를 검출하기 위한 검정력은 참조물 최소 제곱 평균의 20%와 동등하고, 목적하는 결과는 검정력이 0.8 또는 80% 초과인 것임.

혈액 샘플을 약물 투여전 최대 35분 내지 약물 투여후 최대 90분까지 수집하여 에피네프린 혈장 농도를 결정하였다 (표 18 참조). 결과는 에피네프린 혈장 농도의 급증이 종종 비강내 투여의 1 또는 5분 이내에 달성된다는 것을 나타낸다.

표 18. 에피네프린 혈장 농도.

실시예 10: 에피네프린의 혈액 뇌 장벽 통과 여부의 평가

IN 에피네프린 (4 mg/0.1 mL IN) 전후 샘플의 혈장 및 CSF를 실시예 9의 연구에 대한 투여전 직전 (0분) 및 투여후 15분에 수집하였다. 혈액 샘플을 혈장으로 가공하였고; 혈장 및 CSF 샘플을 안정화시켰다. 샘플을 에피네프린 수준에 대해 검정하였다.

도 12에 나타난 바와 같이, 에피네프린의 투여전 및 투여후 혈장 수준은, 투여전 평균이 0.214 ng/mL였고 에피네프린 투여후 15분의 수준이 1.123 ng/mL였다. 투여전 및 투여후 시점 둘 다에 대하여, 에피네프린은 CSF에서 검출되지 않았다 (표 19 참조).

표 19. 에피네프린 혈장 농도.

개에 대한 에피네프린의 IN 투여는 용량 투여후 15분에 CSF 샘플에서 에피네프린이 검출되지 않았고, 반면에 혈장 수준은 이 동일한 시점에서 증가하였다. 따라서, 개에 대한 에피네프린의 IN 투여는 에피네프린이 혈액 뇌 장벽을 통과하도록 하지 않는다.

실시예 11 - 비글 개에서의 비강내 적용 대 현행 치료 접근법의 GLP 약동학 비교

비강내 에피네프린의 약동학 (PK)을 전달 및 용량 선택의 관점에서 최적화한 이전 연구에 기초한 본 GLP 연구에서, 하향선택된 용량을 개에서 1차 종점으로서 PK 평가를 위해 시험하였고, 또한 심혈관계에 대한 에피네프린의 효과를 입증하기 위해 심박수를 평가하였다.

에피네프린 제제는 5.0 ± 0.5의 최종 pH를 갖는, 5 mg/10 mL의 Na 메타비술파이트, 40 mg/10 mL의 염화나트륨, 0.7%의 시트르산삼나트륨, 0.1%의 히프로멜로스, 0.2%의 클로로부탄올 및 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 함유하는 멸균 주사용수로 구성되었다. 에피네프린을 표 20에 나타난 바와 같은 농도로 포함시켰다. 제제화된 시험 제제에서 각각의 화학 물질의 판매업체, 로트 번호 및 최종 농도에 관한 정보는 표 20을 참조한다.

표 20. 시험 제제에 사용된 화학물질

두 가지 투여 농도 (4 mg/100 μL 및 5 mg/100 μL)를 본 연구의 경과 동안 2회 제제화하였다. 제제화 일자, 각각의 제제화된 시험 물품과 연관된 배치 ID, 각각의 제제에 사용된 에피네프린의 양 (그램), 및 용량 투여에 사용된 각각의 제제화된 시험 물품의 최종 pH에 관한 완전한 정보는 표 21에 포함된다.

표 21. 시험 물품 제제 배치

에피펜® 자동-주사기 0.3 mg (밀란 스페셜티, 엘.피.(Mylan Specialty, L.P.), USP 등급)을 본 연구에서 대조군 물품으로서 이용하였다. 개별 에피펜®을 지역 약국으로부터 수득하고 광로부터 보호하여 실온 (20℃-25℃)에 저장하였다.

총 48마리의 개를 치료군당 16마리의 개 (8마리/성별)를 사용하여 본 연구에 참가시켰다. 표 22는 연구 설계를 약술한다.

표 22. 연구 설계

2가지의 개/성별/군은 4 mg 또는 5 mg의 IN 에피네프린의 단일 투여 (1군 및 2군) 또는 단일 에피펜® IM 주사 (3군)를 연구 제0일, 제1일, 제16일 및 제17일에 제공받았다. 각각의 군 내의 개별 개에게 본 연구의 경과 동안 오직 단일 횟수로 투여하였다는 것에 유의한다.

원격측정법 측정치를 본 연구의 치료기 동안 모든 동물로부터 수집하였다. 용량 투여전에, 원격측정 수집 재킷을 동물에게 배치하였다. 데이터 수집점은 용량 투여전 60분 (기준선)에서 120분 종점까지 총 180분의 수집 시간 동안 이루어졌다. 평가된 파라미터는 하기를 포함하였다: EKG (PR, QRS, QT 및 RR; 연속적 수집). 심박수 값을 용량 투여전에는 에피네프린 투여 60, 12 및 2-3분 전에, 및 에피네프린 투여후에는 하기 간격: 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 60, 90 및 120분에 수집하였다. 상기 열거한 EKG 파라미터를 평가하기 위해 각각의 개에 있어서 에피네프린에 대한 C_max에서의 6초 EKG를 기록하였다.

대략 2 mL의 전혈을 하기 시점에서 수집하였다: 투여 전 (투여전 60분, 15분, 2-3분) 및 용량 투여 후 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 60, 90 및 120분 (표적 시점의 ± 10%).

PK 데이터 분석전에, 각각의 개에 대한 3개의 투여 전 시점 (투여전 60분, 15분, 2-3분)의 에피네프린 혈장 값을 평균화하였고, 이어서, 이 평균을 연구의 모든 동물에 대해 용량 투여후 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 60, 90 및 120분 시점에서 기록한 에피네프린 혈장 값에서 감산하였다. 투여전 샘플 중 하나 이상이 정량 한계 (BLQ) 미만이면, 남아있는 정량화할 수 있는 값들의 평균을 기준선 보정에 사용하였다. 모든 3개의 투여전 샘플이 검출 한계 미만인 경우 (즉, 값이 측정되지 않음), 투여후 샘플에 대하여 기준선 보정을 수행하지 않았다. 기준선 보정 후에, 투여후 값이 음성인 경우 (즉, >0), 이들 값을 후속 PK 분석을 위해 0으로 변경하였다.

혈장 농도-시간 곡선의 약동학 (PK) 데이터 분석 및 평가를 수행하였다. 에피네프린 처리된 동물로부터의 개별 에피네프린 혈장 농도 시간 프로파일을 모델-비의존성 방법을 사용하여 분석하였다. 1군 및 2군 내 동물에게의 에피네프린의 단일 비강내 투여 후 또는 3군 내 동물에게의 에피네프린의 단일 IM 주사 후 각각의 동물에 대하여 약동학적 파라미터를 수득하였다. 정량 하한치 (LLOQ < 0.4 ng/mL) 미만의 농도는 약동학적 분석을 위해 0으로 설정하였다.

각각의 동물에 대해, 하기 약동학적 파라미터를 결정하였다: 최대 관찰 혈장 농도 (C_max), 최대 관찰 혈장 농도 시간 (T_max), 및 혈장 농도 시간 곡선 하 면적 (AUC). 시간 0에서 120분까지의 AUC (AUC_0-120분) 및 시간 0에서 무한대까지의 AUC (AUC_INF)를 적어도 3가지 연속 정량화할 수 있는 농도를 사용하여 모든 동물에 대해 선형 사다리꼴 방법에 의해 계산하였다. 제1일에는, 0을 0시간 농도의 추정치로서 사용하였다. 반감기 값 (T_1/2)을 말기 제거기에서 충분한 혈장 농도를 갖는, 즉 조정된 R²가 ≥ 0.9인 각각의 혈장 농도 시간 프로파일에 대해 기록하였고 (T_max를 포함하지 않는 적어도 3가지 샘플), 적어도 3개의 반감기 데이터로부터 반감기 값을 결정하였다. 계산된 추가의 약동학적 파라미터는 클리어런스를 흡수된 용량의 분율로 나눈 값 (Cl/F), 분포 부피를 흡수된 용량의 분율로 나눈 값 (Vz/F), 및 평균 체류 시간 (MRT_last)이었다. 암컷 대 수컷 노출 비 (F:M)를 하기 식을 사용하여 각각의 용량 군에 대해 계산하였다: F:M = 평균 AUC_0-120분 _암컷 ÷ 평균 AUC_0-120분 _수컷

% 외삽한 AUC (%AUCExtrap)는 하기와 같이 계산하였다: %AUCExtrap = [(AUC_INF - AUC_Tlast) / AUC_INF] x 100

1군 - 4mg IN 에피네프린

시험 제제-관련 심박수의 증가는 연구일 (SD) 0-1 및 SD 16-17에 에피네프린 (4 mg)의 비강내 (IN) 투여 후에 관찰되었다. 모든 동물에게 캐뉼라를 통해 에피네프린 (4 mg, 100 μL)을 IN 투여하였다. 에피네프린 4 mg을 투여받은 모든 동물의 시간 경과에 따른 평균 심박수를 도 13에 제공한다.

SD 16-17에, 심박수는 용량 투여 후 증가하였고, 최대 심박수 측정 (181 bpm)은 투여후 25분에 발생하였다. 투여후 120분에, 2마리 동물의 심박수는 정상 기준선 범위로 되돌아갔고, 반면 나머지 6마리 동물의 심박수는 상승된 채 유지되었다 (표 23).

SD 29-30에, 심박수는 용량 투여 후 증가하였고, 최대 심박수 측정 (226 bpm)은 투여후 15분에 발생하였다. 투여후 120분에, 7마리 개의 심박수는 정상 기준선 범위로 되돌아갔고, 반면 1마리 동물의 심박수는 기준선 값보다 다소 상승된 채 유지되었다 (표 23).

표 23. 1군-4 mg IN 에피네프린에서 개의 개별 및 평균 심박수

2군 - 5mg IN 에피네프린

시험 물품-관련 심박수의 증가는 연구일 (SD) 0-1 및 SD 16-17에 에피네프린 (5 mg)의 비강내 (IN) 투여 후에 관찰되었다. 모든 동물에게 캐뉼라를 통해 에피네프린 (5 mg, 100 μL)을 IN 투여하였다. 에피네프린 5 mg을 투여받은 모든 동물의 시간 경과에 따른 평균 심박수를 도 14에 제공한다.

SD 16-17에, 심박수는 용량 투여 후 증가하였고, 최대 심박수 측정 (174 bpm)은 투여후 60분에 발생하였다. 투여후 90분에, 모든 8마리 동물의 심박수는 정상 기준선 범위로 되돌아갔다 (표 24).

SD 29-30에, 심박수는 용량 투여 후 증가하였고, 최대 심박수 측정 (220 bpm)은 투여후 1분에 발생하였다. 투여후 120분에, 5마리 동물의 심박수는 정상 기준선 범위로 되돌아갔고, 반면 3마리 동물의 심박수는 정상 기준선 범위보다 상승된 채 유지되었다 (표 24).

표 24. 2군-5 mg IN 에피네프린에서 개의 개별 및 평균 심박수

군 - 에피펜® 0.3 mg IM 주사

에피펜® 0.3 mg의 근육내 (IM) 주사는 모든 동물에서 전체적으로 증가된 심박수를 발생시켰다. 모든 동물에게 에피펜® 0.3 mg IM 주사를 우측 뒷다리에 투여하였다. 에피펜® 성인이 투여된 모든 동물의 시간 경과에 따른 평균 심박수는 도 15에 제공된다.

SD 16-17에, 심박수는 용량 투여 후 증가하였고, 최대 심박수 측정 (222 bpm)은 투여후 20분에 발생하였다. SD 0-1로부터의 결과와 일치하게, 모든 8마리 개의 심박수는 용량 투여 후 120분에서 정상 기준선 범위보다 상승된 채로 유지되었다 (표 25).

SD 29-30에, 심박수는 용량 투여 후 증가하였고, 최대 심박수 측정 (222 bpm)은 투여후 20분에 발생하였다. SD 0-1로부터의 결과와 일치하게, 모든 8마리 개의 심박수는 용량 투여 후 120분에서 정상 기준선 범위보다 상승된 채로 유지되었다 (표 25).

표 25. 3군 - 에피펜® 0.3 mg 주사에서 개의 개별 및 평균 심박수

약동학적 분석

모든 에피네프린 혈장 농도를 평균 투여전 농도를 사용하여 내인성 에피네프린 수준에 대하여 기준선 보정하였고; 따라서, 에피네프린 전신 노출의 하기 논의는 내인성 수준을 초과하는 데이터에 기초한다.

에피네프린에 대한 전신 노출은 성별에 비의존성이었다. 수컷과 암컷 사이에 개별 혈장 농도 시간 프로파일, C_max 및 AUC 값에서 어떠한 일관된 차이가 없었고 (비강내 투여 후 F:M AUC_0-24시간 비는 1군 및 2군 각각에 대하여 0.711 및 1.20이었고, 근육내 투여 후 F:M AUC_0-24시간 비는 3군에 대하여 1.27이었음); 따라서, 하기 논의는 수컷과 암컷 조합에 대한 데이터에 기초한다.

CV 값에 의해 측정되는 바와 같은 평균 에피네프린 혈장 농도의 변동성은 1군 및 2군의 개에게의 에피네프린의 단일 IN 투여 후에는 53.4% 내지 170% 범위, 및 3군의 개에게의 0.3 mg 에피네프린의 단일 IM 주사 후에는 48.7% 내지 174% 범위였다. 에피네프린은 1군 (4 mg)에 대해 투여 후 120분까지, 2군 (5 mg)에 대해 투여 후 30 또는 120분까지, 그리고 3군 (0.3 mg)에 대해 투여 후 120분까지 정량화할 수 있었다. 개별 피크 에피네프린 혈장 농도는 1군 (4 mg)에 대해 투여 후 1 내지 30분 사이, 2군 (5 mg)에 대해 투여 후 1 내지 90분 사이, 그리고 3군 (0.3 mg)에 대해 투여 후 5 내지 60분 사이에 관찰되었다.

개에게의 에피네프린의 단일 IN 투여 후, 에피네프린에 대한 평균 C_max 및 AUC_0-120분 값은 용량을 4에서 5 mg으로 증가시키면서 다소 증가하였다. 에피네프린 용량의 1.25배 증가는 평균 에피네프린 C_max 값의 대략 1.22배 증가 (4 및 5 mg에서 각각 2.48 및 3.01 ng/mL) 및 평균 에피네프린 AUC_0-120분 값의 대략 1.09배 증가 (4 및 5 mg에서 각각 75.0 및 81.8 분*ng/mL)를 가져온다. 개에게의 0.3 mg 에피네프린의 단일 IM 주사 후, 에피네프린에 대한 평균 C_max 및 AUC_0-120분 값은 각각 2.76 ng/mL 및 110 분*ng/mL였다.

IN 투여 후 에피네프린에 대한 평균 MRT_last 값은 4 및 5 mg에서 각각 51.1 및 53.9분이었다. IM 주사 후 에피네프린에 대한 평균 MRT_last 값은 50.4분이었다. 상기 언급된 약동학적 파라미터의 완전한 개요는 표 26에 제공된다.

전체적으로, 개별 혈장 농도-시간 프로파일은 일반적으로 IN 투여를 통해 에피네프린으로 처리된 동물을 IM 주사를 통해 에피네프린으로 처리된 동물과 비교할 때 유사했다 (도 16).

표 26. 개 (수컷과 암컷 조합)에게의 4 또는 5 mg 에피네프린의 단일 IN 투여 또는 0.3 mg 에피네프린의 단일 IM 주사 후 에피네프린 약동학적 파라미터

NA - 해당 없음

a: 중앙값 (최소 - 최대), 실제 수집 간격인 경우 중앙값만 기록함.

8마리 수컷 및 8마리 암컷 비글 개의 3개의 군에 각각 4 mg/100 μL IN 에피네프린을 우측 비공으로 (1군), 5 mg/100 μL IN 에피네프린을 우측 비공으로 (2군), 또는 에피펜® (성인) IM 0.3 mg/0.3 mL를 넓적다리 근육으로 (3군) 투여하였고, 이어서 본 PK 연구를 위해 시한적으로 혈액 채취하였다. 추가적으로, 개를 원격측정하여 용량 투여 전후의 그의 심박수를 모니터링하였다.

심박수 데이터는 4 및 5 mg IN 1군 및 2군 (각각) 개에서 비슷했고, 1군 개의 투여 후 대략 5-10분에서, 그리고 2군 개의 투여 후 대략 1분에서 평균 심박수의 증가가 발생하였다. 평균 심박수의 피크 증가는 1군 및 2군 개에 대하여 IN 투여 후 각각 10분에서 132 bpm 및 1분에서 132 bpm이었다. 3군 에피펜® 투여받은 개의 심박수는 투여 후 1분에서 증가하기 시작했고, 용량 투여 후 대략 90분에서 평균 심박수의 피크 증가 (167 bpm)가 발생하였다.

에피네프린에 대한 전신 노출은 성별에 비의존성이었다. 개별 피크 에피네프린 혈장 농도는 1군 (4 mg)에 대해 투여 후 1 내지 30분 사이, 2군 (5 mg)에 대해 투여 후 1 내지 90분 사이, 그리고 및 3군 (0.3 mg)에 대해 투여 후 5 내지 60분 사이에 관찰되었다. 개에게의 에피네프린의 단일 IN 투여 후, 에피네프린에 대한 평균 C_max 및 AUC_0-120분 값은 용량을 4에서 5 mg으로 증가시키면서 다소 증가하였다. 에피네프린 용량의 1.25배 증가는 평균 에피네프린 C_max 값의 대략 1.22배 증가 (4 및 5 mg에서 각각 2.48 및 3.01 ng/mL) 및 평균 에피네프린 AUC_0-120분 값의 대략 1.09배 증가 (4 및 5 mg에서 각각 75.0 및 81.8 분*ng/mL)를 가져온다. 개에게의 0.3 mg 에피네프린의 단일 IM 주사 후, 에피네프린에 대한 평균 C_max 및 AUC_0-120분 값은 각각 2.76 ng/mL 및 110 분*ng/mL였다.

IN 투여 후 에피네프린에 대한 평균 MRT_last 값은 4 및 5 mg에서 각각 51.1 및 53.9분이었다. IM 주사 후 에피네프린에 대한 평균 MRT_last 값은 50.4분이었다.

전체적으로, 개별 혈장 농도-시간 프로파일은 일반적으로 IN 투여를 통해 에피네프린으로 처리된 동물을 IM 주사를 통해 에피네프린으로 처리된 동물과 비교할 때 유사했다.

실시예 12 - 하나 또는 2개의 비공을 통한 에피네프린의 용량 투여

본 연구는 에피네프린의 하나 또는 2개의 비공 투여가 최적 혈장 수준을 생성하는지를 평가하기 위해 비글 개에서의 에피네프린의 비강내 투여를 조사하였다.

사용된 에피네프린 제제는 표 27에서 규정된다. 연구는 군당 3마리 수컷 및 3마리 암컷 비글 개로 이루어졌다 (표 28). 1군-4군에 100 μl 비강내 장치를 통해 에피네프린을 비강내로 투여하였다. 용량 투여 후, 약동학적 분석을 위해 모든 동물에게 일련의 혈액 샘플을 수집하였다.

표 27. 시험 물품 제제

표 28. 연구 설계

1군, 2군, 3군 및 4군으로부터의 총 264개 PK 샘플을 C18-PFP 칼럼을 사용하여 액체 크로마토그래피 텐덤-질량 분광측정법 (LC-MS/MS)에 의해 분석하였다. LC-MS/MS 분석을 다중 반응 모니터링 (MRM) 이온화를 사용하여 양성 전기분무 이온화 (ESI+) 모드에서 수행하였다.

에피네프린 혈장 농도를 3개의 투여전 샘플의 평균 농도를 사용하여 기준선-감산하였다. 기준선-감산이 음의 값을 생성하면, 이들 샘플에 0의 값을 할당하였다. 일부 경우에 (예를 들어, 저용량 1군 및 3군), 여러 동물들의 투여 후 에피네프린 농도는 모두 투여 전 기준선 농도 미만이었다. 또한, 에피네프린 농도가 혈액 샘플링의 경과 (즉, 투여후 1 - 90분)에 걸쳐 각각의 동물의 기준선-감산된 투여후 에피네프린 혈장 농도의 평균으로부터의 표준 편차를 2배 초과하는 경우, 이상치로 간주하였다.

AUC, T_max 및 C_max를 사다리꼴 규칙 (그래프패드 프리즘 7.0c) 및 각각의 개별 동물에 대한 기준선-감산된 이상치-제거된 투여후 에피네프린 농도를 사용하여 계산하였다 (표 29-32).

표 29. 1군 (5mg x 1개 비공)으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

표 30. 2군 (5mg x 2개 비공)으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

표 31. 3군 (10mg x 1개 비공)으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

표 32. 4군 (10mg x 2개 비공)으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

실시예 13 - 비글 개에서의 에피네프린의 비강내 및 근육내 용량 범위-측정 투여

본 연구는 비글 개에서 다양한 용량 수준에서의 에피네프린의 비강내 투여를 조사하였다. 또한, 성인 에피펜 및 JR 에피펜을 근육내 주사를 통해 투여하여 비교를 위한 약동학적 프로파일을 제공하였다.

사용된 에피네프린 제제는 표 33에서 규정된다. 연구는 군당 3마리 수컷 및 3마리 암컷 비글 개로 이루어졌다 (표 34). 1군-4군에 100 μl의 에피네프린을 다양한 농도로 투여하였다. 용량 제제를 캐뉼라를 사용하여 비강내로 투여하였다. 5군 및 6군에 각각 성인 에피펜 또는 Jr. 에피펜을 사용하여 에피네프린을 근육내 주사를 통해 투여하였다. 용량 투여 후, 모든 동물에게서 일련의 혈액 샘플을 수집하였다.

표 33. 시험 물품 제제

표 34. 연구 설계

PK 샘플을 C18-PFP 칼럼을 사용하여 액체 크로마토그래피 텐덤-질량 분광측정법 (LC-MS/MS)에 의해 분석하였다. LC-MS/MS 분석을 다중 반응 모니터링 (MRM) 이온화를 사용하여 양성 전기분무 이온화 (ESI+) 모드에서 수행하였다.

AUC, T_max 및 C_max를 사다리꼴 규칙 (그래프패드 프리즘 7.0c) 및 각각의 개별 동물에 대한 기준선-감산된 이상치-제거된 투여후 에피네프린 농도를 사용하여 계산하였다 (표 35-40). 5군 및 6군 (에피펜 군)에 대해, AUC, T_max 및 C_max를 또한 비교를 위해 기준선-감산된 투여후 에피네프린 농도 (이상치 제거하지 않음)를 사용하여 계산하였다 (표 39 및 40에서 괄호 안의 숫자).

표 35. 1군 (10 mg x 2개 비공)으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

표 36. 2군 (10 mg x 1개 비공)으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

표 37. 3군 (5 mg x 1개 비공)으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

표 38. 4군 (10 mg x 1개 비공)으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

표 39. 5군 (에피펜 성인 0.3 mg IM)으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

표 40. 6군 (에피펜 주니어 0.15 mg IM)으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

실시예 14 - 비글 개에서의 에피네프린의 비강내 저용량 범위-설정 투여

비글 개에서 다양한 용량 수준 및 투여 간격에서의 에피네프린의 비강내 투여를 조사하는 연구이다. 이러한 비-GLP PK 연구는 근육내 주사를 통해 투여되는 성인 에피펜®를 이용하여 비교를 위한 약동학적 프로파일을 제공하였다.

증가하는 에피네프린 농도 (2 mg/100 μL, 3 mg/100 μL 및 4 mg/100 μL)의 비강내 투여에 의해 생성되는 혈장 수준 및 심박수 변화를 평가하였다 (1군-3군). 또한, 에피네프린 (4 mg/100 μL)의 2회 용량을 동일한 비공 또는 반대쪽 비공 (4군 및 8B군)에, 용량 사이에 20분 간격을 두고 비강내 투여한 후 혈장 에피네프린 농도 및 심박수의 변화를 평가하였다. 용량 사이에 20분 간격을 둔 에피펜® 성인 0.3 mg의 이중 근육내 주사를 약동학 비교 (5군/8A)에 사용하였다.

일련의 혈액 샘플을 생체분석 및 약동학 (PK) 분석을 위해 다수의 투여전 및 투여후 시점에 대해 수집하였다.

파트 I - 2 mg, 3 mg 및 4 mg 비강내 에피네프린 투여 후 혈장 에피네프린 농도의 평가

연구 4의 파트 I의 각각의 군은 3마리 수컷과 3마리 암컷 개 (n=6마리/군)로 이루어졌다. 각각의 개에게 에피네프린의 1회 용량을 우측 비공에 캐뉼라를 사용하여 투여하였다. 파트 I 연구 설계의 개관은 표 41에 제공된다. 혈장 샘플을 하기 에피네프린 투여 후 시점에서 수득하였다: 1, 5, 10, 15, 20, 30, 60 & 90분.

표 41. 연구 설계

시험 물품을 위한 비히클은 5.0 ± 0.5의 최종 pH를 갖는, 5 mg/10 mL의 Na 메타비술파이트, 40 mg/10 mL의 염화나트륨, 0.7%의 시트르산삼나트륨, 0.1%의 히프로멜로스, 0.2%의 클로로부탄올 및 1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 함유하는 멸균 주사용수로 구성되었다 (표 42 참조).

표 42. 시험 물품 제제

3개의 투여전 샘플의 평균 농도를 사용하고 각각의 개에 대한 투여후 값으로부터 그 값을 감산함으로써 혈장 에피네프린 기준선을 고려하여 에피네프린 혈장 농도를 조정하였다. 기준선-감산이 음의 값을 생성하면, 이들 샘플에 0의 값을 할당하였다. 또한, 스폰서의 지침에 따라, 에피네프린 농도가 혈액 샘플링의 경과 (즉, 투여후 1 - 90분)에 걸쳐 각각의 동물의 기준선-감산된 투여후 에피네프린 혈장 농도의 평균으로부터의 표준 편차를 2배 초과하는 경우, 이상치로 간주하고 분석에서 제거하였다.

표 43. 1군으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

표 44. 2군으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

표 45. 3군으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

3가지 용량의 에피네프린, 2, 3 및 4 mg IN (각각 100 μL 부피)을 평가하였고, 최저 용량을 에피펜 Jr.에 의한 PK 및 심박수 결과와 비교하였다. 2, 3 및 4의 C_max는 각각 2.7, 2.4 및 3.7 ng/mL이었고, 반면 AUC는 각각 96, 86 및 188 ng/mL·분이었다. 2개의 더 낮은 IN 에피네프린 용량이 비슷한 약동학을 나타냈던 반면, 더 높은 4 mg IN 용량은 용량-의존성으로 증가한 것으로 보인다.

2 mg/100 μL 용량은 에피펜® 주니어와 동등한 에피네프린 혈장 수준을 생성했다. 마지막으로, 4 mg IN 에피네프린 PK 결과는 성인 에피펜® PK 결과와 동등했다 (에피펜® 결과는 본 보고의 3군으로부터 4 mg IN PK 값과 비교하여 연구 3에서 보고됨; 4 mg IN 대 에피펜®에 대하여, 각각 3.7 및 2.8 ng/mL의 C_max 값 및 188 및 120 ng/mL·분의 AUC). 가장 중요하게는, 4 mg IN 에피네프린은 에피펜 IM 투여 (여기서 혈장 에피네프린 농도는 투여 후 5-10분까지 증가하기 시작하지 않았음)와 비교하여 훨씬 더 빠르게 (용량 투여 후 1분 이내에) 상승된 혈장 농도를 발생시켰다.

파트 II: 4 mg 에피네프린의 반복 비강내 투여 후 혈장 에피네프린 농도의 평가

본 연구는 제1 용량 후 20분에 제2 용량의 에피네프린을 비강내로 또는 근육내로 투여한 후 관찰된 혈장 수준 및 심박수 변화를 비교하였다. 반복된 비강내 투여의 잠재적 함정은 제1 비강내 투여가 비강 상피의 강한 혈관수축을 유발하고 따라서 제2 용량의 흡수에 현저하게 불리하게 영향을 미칠 수 있다는 것이다. 따라서, 본 연구는 또한 반대쪽 비공에 에피네프린의 제2 비강내 용량을 투여함으로써 이러한 가능성을 평가하였다. 제1 비강내 패러다임 (2회 용량, 동일한 비공)과 유사하게, 에피펜®의 반복된 근육내 주사를 약동학 비교를 위해 사용하였다.

4군 및 5군은 3마리 개/성별 (n=6마리/군)로 이루어진 반면, 8A군은 1마리 개/성별 (n=2마리 개)로 이루어졌고, 8B군은 2마리 개/성별 (n=4마리 개)로 이루어졌다. 4군 및 8B군의 각각의 개에게 용량 사이에 21분 간격을 두고 에피네프린의 2회 용량 (4 mg/100 μL)을 투여하였다. 모든 비강내 용량을 캐뉼라를 사용하여 투여하였다. 제1 용량을 우측 비공 내에 투여한 다음, 제2 비강내 용량을 우측 (4군, 동일한 비공) 또는 좌측 (8B군, 반대쪽 비공) 비공 내에 투여하였다. 5군 및 8A군의 개에게 주사 사이에 21분 간격을 두고 2회의 에피펜® 성인 (0.3 mg)의 근육내 주사를 투여하였다. 주사를, 제1 용량을 우측 넓적다리에 투여하고 제2 용량을 좌측 넓적다리에 투여하여 반대의 넓적다리로 투여하였다. 연구 설계의 완전한 개관은 표 46에 제공된다.

표 46. 연구 설계

사용된 시험 물품은 본 연구의 파트 I에 기재된 바와 같이 제제화된 것이다 (표 47 참조). 에피펜® 성인 (0.3 mg) 자동-주사기를 본 파트에서 약동학적 비교를 위한 대조군 물품으로서 이용하였다.

표 47. 시험 물품 제제

² 4군, 6군 및 7군을 위한 제제

³ 8B군을 위한 제제

3개의 투여전 샘플의 평균 농도를 사용하고 후속하는 투여후 혈장 에피네프린 값으로부터 그 평균을 감산함으로써 각각의 개의 혈장 에피네프린 기준선에 대하여 에피네프린 혈장 농도를 조정하였다. 이 조정이 음의 값으로 귀착되면, 이들 샘플은 0의 값을 할당받았다. 또한, 에피네프린 농도가 혈액 샘플링의 경과 (즉, 투여후 1 - 120분)에 걸쳐 각각의 동물의 기준선-감산된 투여후 에피네프린 혈장 농도의 평균으로부터의 표준 편차를 2배 초과하는 경우, 이상치로 간주하고 분석에서 제거하였다.

AUC, T_max 및 C_max를 사다리꼴 규칙 (그래프패드 프리즘 7.0c) 및 각각의 개별 동물에 대한 기준선-감산된 이상치-제거된 투여후 에피네프린 농도를 사용하여 계산하였다 (표 48-50).

5군/8A군에 대해, 제거기를 규정할 수 있었고, 따라서 AUC, T_max, C_max 및 반감기 (t_1/2)를 또한 비교를 위해 NCA를 사용하여 계산하였다 (AUC = 740 ng/mL·분; T_max = 30분; C_max = 15 ng/mL; t_1/2 = 38분).

표 48. 5군 및 8A군으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

¹ 동물은 8A군에서 실행됨.

표 49. 4군으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

표 50. 8B군으로부터의 개에서의 에피네프린의 AUC 및 C_max

제1 용량 후 21분에 제2 용량의 에피네프린을 비강내로 (동일한 비공으로), 비강내로 (반대쪽 비공으로) 또는 근육내로 투여한 후 혈장 수준 및 심박수 변화를 평가하였다. 4 mg IN에서의 에피네프린의 단일 용량과 비교하여 (파트 1 3군 참조), 4군 개 (동일한 비공에서 에피네프린의 2회의 IN 용량)의 C_max 및 AUC는 각각 10.7 ng/mL 및 407 ng/mL·분이었다. 21분 간격을 두고 전달된 2회의 에피펜® 용량은 또한 단일 용량과 비교하여, 20.6 ng/mL 및 765 ng/mL·분의 더 높은 C_max 및 AUC를 생성하였다.

실시예 15 - 제약 스프레이 제제의 안정성 시험

제약 스프레이 제제를 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 정량화하고 모니터링하였다. 검출된 불순물은 에피네프린 술폰산, 아드레노크롬, 노르에피네프린 및 아드레날론을 포함한다. 하기 표 51-58은 다양한 투여량, 저장 온도 및 저장 기간에서의 에피네프린 스프레이 제제에 대한 시험 결과를 보여준다.

표 51. 5C, 25C 및 40C에서의 20 mg/mL 또는 2 mg/용량 pH 4.7, 0.5% 클로로부탄올

표 52. 5C, 25C 및 40C에서의 60 mg/mL 또는 6 mg/용량 pH 4.7, 0.5% 클로로부탄올

표 53. 25C에서의 20 mg/mL 또는 2 mg/용량 pH 4.7, 0.2% 클로로부탄올

표 54. 40C에서의 20 mg/mL 또는 2 mg/용량 pH 4.7, 0.2% 클로로부탄올

표 55. 25C에서의 50 mg/mL 또는 5 mg/용량 pH 4.7, 0.2% 클로로부탄올

표 56. 40C에서의 50 mg/mL 또는 5 mg/용량 pH 4.7, 0.2% 클로로부탄올

표 57. 25C에서의 6 mg/mL 또는 6 mg/용량 pH 4.7, 0.2% 클로로부탄올

표 58. 40C에서의 6 mg/mL 또는 6 mg/용량 pH 4.7, 0.2% 클로로부탄올

실시예 16 - 스프레이 특징

비강 전달 장치를 사용한 에피네프린 스프레이 제제의 투여를 Dmax, 난형도, D10, D50, D90, % 부피 < 10 마이크로미터, 및 폭을 포함하는 스프레이 특징에 대하여 시험하였다. 시험의 결과를 표 59에 나타내었다.

표 59. 스프레이 특징

본 개시내용의 바람직한 실시양태가 본원에 제시 및 기재되어 있으나, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공되는 것임이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 개시내용을 벗어나지 않으면서 많은 변경, 변화 및 대체가 이제 통상의 기술자에게 일어날 것이다. 본원에 기재된 개시내용의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 개시내용의 실시에 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 개시내용의 범주를 규정하고 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조물 및 그의 등가물이 이에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

(a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하고,
투여의 1분 이내에 적어도 0.4 ng/mL의 혈장 농도를 산출하는 비강 스프레이로서 대상체의 비공 내로 투여되도록 구성된
제약 스프레이 제제.
제1항에 있어서, 제제의 pH가 약 4.0 내지 약 6.5인 제약 스프레이 제제.
제1항에 있어서, 항산화제가 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제.
제1항에 있어서, 항미생물 보존제가 클로로부탄올 또는 클로로부탄올 반수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제.
제1항에 있어서, 등장화제가 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제.
제1항에 있어서, 점도 개질제가 히프로멜로스를 약 0.01% 내지 약 0.2% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제.
제1항에 있어서, 완충제가 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제.
제1항에 있어서, 약 2% 또는 약 5% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 스프레이 제제.
제1항에 있어서, 메타중아황산나트륨, 염화나트륨, 히프로멜로스, 시트르산 1수화물, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 클로로부탄올 반수화물을 포함하는 제약 스프레이 제제.
제9항에 있어서, 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 0.01% 내지 약 0.1% (w/w)의 메타중아황산나트륨, 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 염화나트륨, 약 0.01% 내지 약 0.2% (w/w)의 히프로멜로스, 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 시트르산 1수화물, 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 클로로부탄올 반수화물을 포함하는 제약 스프레이 제제.
(a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하고,
적어도 약 20℃의 온도에서 적어도 약 1개월의 기간 동안 안정한
안정한 제약 스프레이 제제.
제11항에 있어서, 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 1개월의 기간 동안 안정한 제약 스프레이 제제.
제11항에 있어서, 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 약 1개월의 기간 동안의 저장 후에 약 2% 이하의 전체 불순물을 갖는 제약 스프레이 제제.
제11항에 있어서, 항산화제가 중아황산나트륨 또는 메타중아황산나트륨을 약 0.01% 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제.
제11항에 있어서, 항미생물 보존제가 클로로부탄올 또는 클로로부탄올 반수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제.
제11항에 있어서, 등장화제가 염화나트륨을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제.
제11항에 있어서, 완충제가 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제.
(a) 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 조합 중 약 1% 내지 약 25% (w/w)의 에피네프린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(b) 항산화제, 항미생물 보존제, 등장화제, 흡수 증진제, 점도 개질제 또는 완충제 중 1종 이상을 포함하며,
여기서 흡수 증진제가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르인
제약 스프레이 제제.
제1항에 있어서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 농도로 포함하는 제약 스프레이 제제.
제1항에 있어서, 흡수 증진제가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 1% (w/w)의 농도로 포함하는 것인 제약 스프레이 제제.