JP2023085545A - エピネフリンのスプレー製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】エピネフリンのスプレー製剤の提供。【解決手段】本明細書で提供されるのは、エピネフリンのスプレー製剤である。また、本明細書で提供されるのは、エピネフリンのスプレー製剤を、このような処置を必要とする対象に投与することにより、アナフィラキシーを処置する方法である。本発明は例えば、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含む、医薬スプレー製剤であって、投与1分以内に少なくとも0.4ng/mLの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、医薬スプレー製剤を提供する。【選択図】なし
Description
相互参照
本出願は、2018年3月19日に出願された米国仮特許出願第62/644,834号、2018年4月26日に出願された米国仮特許出願第62/663,100号、2018年7月31日に出願された米国仮特許出願第62/712,678号、2018年10月17日に出願された米国仮特許出願第62/747,048号、および2019年2月25日に出願された米国仮特許出願第62/810,261号の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれている。
本出願は、2018年3月19日に出願された米国仮特許出願第62/644,834号、2018年4月26日に出願された米国仮特許出願第62/663,100号、2018年7月31日に出願された米国仮特許出願第62/712,678号、2018年10月17日に出願された米国仮特許出願第62/747,048号、および2019年2月25日に出願された米国仮特許出願第62/810,261号の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれている。
エピネフリンは、交感神経系のα-およびβ-アドレナリン受容体を刺激する、カテコールアミンである。エピネフリンは、多くの生命を脅かすアナフィラキシーの症状の軽減(例えば、肺の気管支での平滑筋の弛緩とこれによる狭窄した気道の開放、舌および喉の腫脹の減退ならびに血圧の上昇、ならびに心拍の上昇とこれによる心血管虚脱の予防および回復をもたらす血管の収縮)をもたらす、これらアドレナリン受容体に結合する。
一態様では、本明細書で提供されるのは、医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、水中に、約0.5%~約25%w/wのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含み、製剤のpHが、約4.0~約6.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に、約0.5%~約25%w/wのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に、約0.5%~約25%w/wのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に、約0.5%~約10%w/wのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約4.0~約6.5である。
一態様では、本明細書で開示されるのは、水中に、約0.5%~約25%w/wのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む、医薬スプレー製剤であって、製剤のpHが、約4.0~約6.5である、医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.5%~約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%~約5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、および緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.05%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを含む、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.21%(w/v)の濃度で、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを含む、等張性剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%~約5%の濃度で、等張性剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%~約1%の濃度で、等張性剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.4%の濃度で、等張性剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.05%~約15%の濃度で、吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%~約5%の濃度で、吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%の濃度で、吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ヒプロメロースを含む、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%~約0.5%の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%~約0.2%の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%~約2%の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%~約1%の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.42%の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.005%(w/v)~約10%(w/v)の濃度で、クロロブタノールを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%(w/v)~約10%(w/v)の濃度で、クロロブタノールを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.21%(w/v)の濃度で、クロロブタノールを含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、液滴を含む、スプレーであって、液滴が、本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、スプレーである。別の態様では、本明細書で開示されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支狭窄を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。別の態様では、本明細書で開示されるのは、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の楕円比が約2.0未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。別の態様では、本明細書で開示されるのは、アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも1
つの症状を処置するための方法であって、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から20分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約0.5ng/mLのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象は、約0.1ng/mL~約1ng/mLの最大血漿濃度(Cmax)のエピネフリンを有する。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積は、約0.1ng・h/mL~約5ng・h/mLである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のtmaxは、約10分~約120分未満である。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する。一部の実施形態では、デバイスは、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、約20%未満の製剤は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、対象の鼻孔での1回スプレーは、対象において、2分以内に少なくとも0.2ng/mLの血漿濃度をもたらす。別の態様では、本明細書で開示されるのは、水中の、約1%~約25%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および/または他の添加剤を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で安定であり、少なくとも約2か月の期間、安定であり、安定な医薬製剤が本明細書で開示される医薬スプレー製剤である、医薬スプレー製剤である。
つの症状を処置するための方法であって、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から20分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約0.5ng/mLのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象は、約0.1ng/mL~約1ng/mLの最大血漿濃度(Cmax)のエピネフリンを有する。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積は、約0.1ng・h/mL~約5ng・h/mLである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のtmaxは、約10分~約120分未満である。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する。一部の実施形態では、デバイスは、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、約20%未満の製剤は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、対象の鼻孔での1回スプレーは、対象において、2分以内に少なくとも0.2ng/mLの血漿濃度をもたらす。別の態様では、本明細書で開示されるのは、水中の、約1%~約25%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および/または他の添加剤を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で安定であり、少なくとも約2か月の期間、安定であり、安定な医薬製剤が本明細書で開示される医薬スプレー製剤である、医薬スプレー製剤である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支狭窄を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬スプレー製剤を投与することを含む、方法である。一部の実施形態では、対象は、成人である。一部の実施形態では、対象は、小児である。一部の実施形態では、小児の体重は、約10lbs~約80lbsである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、液滴を含むスプレーである。スプレーでは、液滴は、凝集体中に、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.005%~約10%(w/v)の塩化ベンザルコニウムまたは約0.005%~約10%(w/v)のクロロブタノールを含有する。一部の実施形態では、本明細書で提供されるのは、液滴を含むスプレーであって、液滴が、凝集体中に、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約10%(w/v)の塩化ベンザルコニウムまたは約0.005%(w/v)~約10%(w/v)のクロロブタノールを含む、スプレーである。一部の実施形態では、スプレーは、デバイスから送達される。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、スプレーは、デバイスから送達され、デバイスは、プレプライミングされる。一部の実施形態では、等張性剤は、約0.1%(w/v)~約5%(w/v)の濃度で存在する。一部の実施形態では、等張性剤は、塩化ナトリウムである。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約2.0未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約1.5未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約1.3未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約1.2未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約1.1未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約1cm~約10cmの距離で測定される。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約3cmの距離で測定される。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも10%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも40%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも50%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも60%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、液滴サイズの中央値は、約10μm~約120μmである。一部の実施形態では、約10%以下の液滴は、直径が約10μm未満である。一部の実施形態では、およそ5%以下の液滴は、直径が約10μm未満である。一部の実施形態では、およそ2%以下の液滴は、直径が約10μm未満である。一部の実施形態では、およそ50%の液滴は、直径が約10μm~約120μmである。一部の実施形態では、およそ50%の液滴は、直径が約10μm~約60μmである。一部の実施形態では、およそ90%の液滴は、直径が約120μm未満である。一部の実施形態では、スプレーは、安定化剤および酸をさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、安定化剤および酸をさらに含み、安定化剤は、エデト酸二ナトリウムである。一部の実施形態では、スプレーは、安定化剤および酸をさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、安定化剤および酸をさらに含み、酸は、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである。一部の実施形態では、エピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を、水、エタノール、もしくはプロピレングリコール、またはその組合せ中に溶解する。一部の実施形態では、スプレーは、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.005%(w/w)~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、血管拡張剤をさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、血管拡張剤をさらに含み、血管拡張剤は、ニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである。一部の実施形態では、スプレーは、透過性促進剤をさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、透過性促進剤をさらに含み、透過性促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。一部の実施形態では、スプレーは、粘性調整剤をさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、透過性促進剤をさらに含み、粘性調整剤は、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである。一部の実施形態では、スプレーは、クエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、デバイスから送達され、デバイスは、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含む。一部の実施形態では、スプレーは、デバイスから送達され、デバイスは、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含み、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーは、鉄、炭酸第一鉄、アスコルビン酸塩、もしくは炭酸水素ナトリウム、またはその組合せである。一部の実施形態では、スプレーは、100μLの溶液あたり、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.1mg~約2mgの塩化ナトリウム、約0.01mg~約1mgの塩化ベンザルコニウム、約0.1mg~約2mgのエデト酸二ナトリウム、およびpHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な塩酸もしくはクエン酸またはその組合せを含む。一部の実施形態では、スプレーは、プレプライミングされたデバイスのスプレーノズルから送達され、約10%以下の液滴が、直径10μm未満である。一部の実施形態では、スプレーは、スプレーノズルから3cmおよび6cmの両方で測定するビームを備えたレーザー回折により測定される。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で、少なくとも約2か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤である。安定な医薬スプレー製剤は、
(i)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに
(ii)1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および/または他の添加剤
を含み、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で安定であり、少なくとも約2か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約25℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約30℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約35℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約40℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約45℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約40%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約50%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約60%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約70%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約80%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約6か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約12か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約18か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約24か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約36か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、約100~約2,500cPである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、非経口投薬するために適合される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸入により投薬するために適合される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、鼻腔内投薬するために適合される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%(w/w)~約5%(w/w)の濃度で存在する等張性剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%(w/w)~約5%(w/w)の濃度で存在する等張性剤をさらに含み、等張性剤は、塩化ナトリウムである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、安定化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、安定化剤を含み、安定化剤は、エデト酸二ナトリウムである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な酸をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な酸をさらに含み、酸は、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである。一部の実施形態では、スプレーは、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、血管拡張剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、血管拡張剤をさらに含み、血管拡張剤は、ニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、透過性促進剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、透過性促進剤をさらに含み、透過性促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、粘性調整剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、粘性調整剤をさらに含み、粘性調整剤は、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.1%~約2.0%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.05%~約0.5%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.5%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2.4%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2.0%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.05%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達される。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達され、デバイスは、プレプライミングされる。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達され、デバイスは、対象の鼻孔に製剤を送達するのに好適である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達され、デバイスは、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達され、デバイスは、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含み、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーは、鉄、炭酸第一鉄、アスコルビン酸塩、もしくは炭酸水素ナトリウム、またはその組合せである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、スプレーとして送達される。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約2.0未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約1.5未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約1.3未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約1.2未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約1.1未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約1cm~約10cmの距離で測定される。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約3cmの距離で測定される。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも10%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも40%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも50%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも60%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、液滴サイズの中央値は、約10μm~約120μmである。一部の実施形態では、約10%以下の液滴は、直径が約10μm未満である。一部の実施形態では、およそ5%以下の液滴は、直径が約10μm未満である。一部の実施形態では、およそ2%以下の液滴は、直径が約10μm未満である。一部の実施形態では、およそ50%の液滴は、直径が約10μm~約120μmである。一部の実施形態では、およそ50
%の液滴は、直径が約10μm~約60μmである。一部の実施形態では、およそ90%の液滴は、直径が約120μm未満である。
(i)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに
(ii)1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および/または他の添加剤
を含み、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で安定であり、少なくとも約2か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約25℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約30℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約35℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約40℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約45℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約40%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約50%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約60%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約70%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約80%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約6か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約12か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約18か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約24か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約36か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、約100~約2,500cPである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、非経口投薬するために適合される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸入により投薬するために適合される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、鼻腔内投薬するために適合される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%(w/w)~約5%(w/w)の濃度で存在する等張性剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%(w/w)~約5%(w/w)の濃度で存在する等張性剤をさらに含み、等張性剤は、塩化ナトリウムである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、安定化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、安定化剤を含み、安定化剤は、エデト酸二ナトリウムである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な酸をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な酸をさらに含み、酸は、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである。一部の実施形態では、スプレーは、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、血管拡張剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、血管拡張剤をさらに含み、血管拡張剤は、ニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、透過性促進剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、透過性促進剤をさらに含み、透過性促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、粘性調整剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、粘性調整剤をさらに含み、粘性調整剤は、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.1%~約2.0%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.05%~約0.5%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.5%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2.4%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2.0%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.05%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達される。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達され、デバイスは、プレプライミングされる。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達され、デバイスは、対象の鼻孔に製剤を送達するのに好適である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達され、デバイスは、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達され、デバイスは、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含み、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーは、鉄、炭酸第一鉄、アスコルビン酸塩、もしくは炭酸水素ナトリウム、またはその組合せである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、スプレーとして送達される。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約2.0未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約1.5未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約1.3未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約1.2未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約1.1未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約1cm~約10cmの距離で測定される。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約3cmの距離で測定される。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも10%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも40%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも50%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも60%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、液滴サイズの中央値は、約10μm~約120μmである。一部の実施形態では、約10%以下の液滴は、直径が約10μm未満である。一部の実施形態では、およそ5%以下の液滴は、直径が約10μm未満である。一部の実施形態では、およそ2%以下の液滴は、直径が約10μm未満である。一部の実施形態では、およそ50%の液滴は、直径が約10μm~約120μmである。一部の実施形態では、およそ50
%の液滴は、直径が約10μm~約60μmである。一部の実施形態では、およそ90%の液滴は、直径が約120μm未満である。
本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支狭窄を処置する方法である。方法は、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、
(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、
(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、ならびに
(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する。一部の実施形態では、エピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に溶解する。一部の実施形態では、等張性剤は、約0.2%(w/v)~約1.2%(w/v)の濃度で存在する。一部の実施形態では、医薬溶液は、約0.1%(w/v)~約0.5%(w/v)の安定化剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な量の酸をさらに含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な量の酸をさらに含み、酸は、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである。一部の実施形態では、等張性剤は、塩化ナトリウムであり、安定化剤は、エデト酸二ナトリウムであり、酸は、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のtmaxは、約10分~約120分未満である。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から20分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から15分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から10分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から5分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約500pg/mLのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約450pg/mLのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約400pg/mLのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約350pg/mLのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約300pg/mLのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象は、約50pg/mL~約500pg/mLの最大血漿濃度(Cmax)のエピネフリンを有する。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積は、約5ng/分/mL~約50ng/分/mLである。一部の実施形態では、デバイスが、
(i)開口部を含むバイアル、
(ii)カニューレ、および
(iii)ゴム栓
を含む容器密封装置を収容するプランジャーを含み、栓は、バイアルの開口部を塞ぐように構成され、カニューレは、プランジャーがカニューレに十分な力を加える場合にカニューレが栓を穿孔できるように構成される。一部の実施形態では、スプレーは、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を送達する。一部の実施形態では、プレプライミングされたデバイスは、片手で操作可能である。一部の実施形態では、プレプライミングされたデバイスは、およそ125μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、およそ100μLの医薬溶液は、デバイスの1回の操作により送達される。一部の実施形態では、リザーバーの体積は、約140μL以下である。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約25秒未満である。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約20秒未満である。一部の実施形態では、約20%未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約10%未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約5%未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、対象は、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる。一部の実施形態では、アレルゲンは、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を呈する。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約1時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約2時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約4時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約6時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、臥位、仰臥位、または回復位置にある。一部の実施形態では、鼻孔での1回スプレーは、対象において、2.5分以内に≧0.2ng/mLの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、鼻孔での1回スプレーは、対象において、5分以内に≧1ng/mLの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、鼻孔での1回スプレーは、対象において、10分以内に≧3ng/mLの血漿濃度をもたらす。
(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、
(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、ならびに
(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する。一部の実施形態では、エピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に溶解する。一部の実施形態では、等張性剤は、約0.2%(w/v)~約1.2%(w/v)の濃度で存在する。一部の実施形態では、医薬溶液は、約0.1%(w/v)~約0.5%(w/v)の安定化剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な量の酸をさらに含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な量の酸をさらに含み、酸は、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである。一部の実施形態では、等張性剤は、塩化ナトリウムであり、安定化剤は、エデト酸二ナトリウムであり、酸は、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のtmaxは、約10分~約120分未満である。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から20分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から15分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から10分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から5分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約500pg/mLのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約450pg/mLのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約400pg/mLのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約350pg/mLのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約300pg/mLのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象は、約50pg/mL~約500pg/mLの最大血漿濃度(Cmax)のエピネフリンを有する。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積は、約5ng/分/mL~約50ng/分/mLである。一部の実施形態では、デバイスが、
(i)開口部を含むバイアル、
(ii)カニューレ、および
(iii)ゴム栓
を含む容器密封装置を収容するプランジャーを含み、栓は、バイアルの開口部を塞ぐように構成され、カニューレは、プランジャーがカニューレに十分な力を加える場合にカニューレが栓を穿孔できるように構成される。一部の実施形態では、スプレーは、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を送達する。一部の実施形態では、プレプライミングされたデバイスは、片手で操作可能である。一部の実施形態では、プレプライミングされたデバイスは、およそ125μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、およそ100μLの医薬溶液は、デバイスの1回の操作により送達される。一部の実施形態では、リザーバーの体積は、約140μL以下である。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約25秒未満である。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約20秒未満である。一部の実施形態では、約20%未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約10%未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約5%未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、対象は、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる。一部の実施形態では、アレルゲンは、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を呈する。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約1時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約2時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約4時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約6時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、臥位、仰臥位、または回復位置にある。一部の実施形態では、鼻孔での1回スプレーは、対象において、2.5分以内に≧0.2ng/mLの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、鼻孔での1回スプレーは、対象において、5分以内に≧1ng/mLの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、鼻孔での1回スプレーは、対象において、10分以内に≧3ng/mLの血漿濃度をもたらす。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の楕円比が約2.0未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、
(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、
(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、ならびに
(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む、方法である。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する。一部の実施形態では、楕円比は、約1.5未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.3未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.2未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.1未満である。一部の実施形態では、スプレーの楕円比は、デバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される。
(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、
(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、ならびに
(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む、方法である。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する。一部の実施形態では、楕円比は、約1.5未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.3未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.2未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.1未満である。一部の実施形態では、スプレーの楕円比は、デバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、それを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、
(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、
(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、ならびに
医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む、方法である。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する。一部の実施形態では、対象は、成人である。一部の実施形態では、対象は、小児である。一部の実施形態では、小児の体重は、約10lbs~約80lbsである。
(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、
(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、ならびに
医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む、方法である。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する。一部の実施形態では、対象は、成人である。一部の実施形態では、対象は、小児である。一部の実施形態では、小児の体重は、約10lbs~約80lbsである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支狭窄を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載の医薬スプレー製剤を投与または送達することを含む、方法である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、鼻腔送達に適合させたプレプライミングされたデバイスから対象の鼻孔に投与または送達される。一部の実施形態では、約20μL~約250μLの体積のスプレーが、送達される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のtmaxは、約10分~約120分未満である。一部の実施形態では、対象は、約50pg/mL~約500pg/mLの最大血漿濃度(Cmax)のエピネフリンを有する。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積は、約5ng/分/mL~約50ng/分/mLである。一部の実施形態では、プレプライミングされたデバイスは、片手で操作可能である。一部の実施形態では、プレプライミングされたデバイスは、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、およそ100μLの医薬溶液は、デバイスの1回の操作により送達される。一部の実施形態では、リザーバーの体積は、約140μL以下である。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約25秒未満である。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約20秒未満である。一部の実施形態では、約20%未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約10%未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約5%未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、対象は、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる。一部の実施形態では、アレルゲンは、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を呈する。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約1時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約2時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約4時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約6時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、臥位、仰臥位、または回復位置にある。一部の実施形態では、鼻孔での1回スプレーは、対象において、2.5分以内に≧0.2ng/mLの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、鼻孔での1回スプレーは、対象において、5分以内に≧1ng/mLの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、鼻孔での1回スプレーは、対象において、10分以内に≧3ng/mLの血漿濃度をもたらす。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の楕円比が約2.0未満である丸いスプレープルームにおいて製剤を送達するように、それを必要とする対象に対して、プレプライミングされたデバイスから対象の鼻孔に、本明細書に記載のスプレー製剤を投与または送達することを含み、
(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、および
(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達する
方法である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.5未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.3未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.2未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.1未満である。一部の実施形態では、スプレーの楕円比は、デバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される。
(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、および
(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達する
方法である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.5未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.3未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.2未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約1.1未満である。一部の実施形態では、スプレーの楕円比は、デバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、それを必要とする対象に対して、デバイスから対象の鼻孔に、本明細書に記載の医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、
(iii)デバイスを鼻腔送達に適合させ、および
(iv)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達する
方法である。一部の実施形態では、対象は、成人である。一部の実施形態では、対象は、小児である。一部の実施形態では、小児の体重は、約10lbs~約80lbsである。
(iii)デバイスを鼻腔送達に適合させ、および
(iv)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達する
方法である。一部の実施形態では、対象は、成人である。一部の実施形態では、対象は、小児である。一部の実施形態では、小児の体重は、約10lbs~約80lbsである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載のデバイスであって、少なくとも1つのプロセッサー、実行可能命令を実行するように構成されたオペレーティングシステム、メモリ、ならびに
a)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第1の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、
b)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第2の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、
c)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第3の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、
d)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第4の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、
e)デバイスが、ユーザーまたは第2のユーザーへの投与の状況にある場合、デバイスの地理的データを収集する、ソフトウェアモジュール、
f)デバイスの地理的データを、遠隔データベースまたはクラウドデータベースにセーブする、ソフトウェアモジュール、および
g)ユーザーまたは第2のユーザーが、ユーザーのデバイスまたは携帯デバイスを使用して新しいデバイスを注文するのを可能にする、ソフトウェアモジュール
を含む、アプリケーションを作成するためのデジタル処理デバイスにより実行可能な命令を含むコンピュータープログラムを含む、デバイスである。
a)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第1の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、
b)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第2の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、
c)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第3の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、
d)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第4の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、
e)デバイスが、ユーザーまたは第2のユーザーへの投与の状況にある場合、デバイスの地理的データを収集する、ソフトウェアモジュール、
f)デバイスの地理的データを、遠隔データベースまたはクラウドデータベースにセーブする、ソフトウェアモジュール、および
g)ユーザーまたは第2のユーザーが、ユーザーのデバイスまたは携帯デバイスを使用して新しいデバイスを注文するのを可能にする、ソフトウェアモジュール
を含む、アプリケーションを作成するためのデジタル処理デバイスにより実行可能な命令を含むコンピュータープログラムを含む、デバイスである。
一部の実施形態では、携帯デバイスまたは第2のデバイスは、コンピューター、ノートブックコンピューター、ハンドヘルドコンピューター、モバイルスマートフォン、タブレットコンピューター、および携帯情報端末の1つまたは複数を含む。一部の実施形態では、デバイスは、ユーザーの携帯デバイス、および無線データ転送プロトコールを使用するデジタル処理デバイスでの双方向データ通信を可能にするように構成された通信素子をさらに含む。一部の実施形態では、第1、第2、第3、または第4の通知は、アプリケーション内に送信される。一部の実施形態では、第1、第2、第3、または第4の通知は、自動である。一部の実施形態では、第1、第2、第3、または第4の通知は、文字、画像情報、音声、および振動の1つまたは複数を含む。
本明細書に記載の方法の別の態様では、方法は、以下を含む:
a)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第1の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信すること、
b)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第2の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信すること、
c)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第3の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信すること、
d)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第4の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信すること、
e)デバイスが、ユーザーまたは第2のユーザーへの投与の状況にある場合、デバイスの地理的データを収集すること、
f)デバイスの地理的データを、遠隔データベースまたはクラウドデータベースにセーブすること、および
g)ユーザーまたは第2のユーザーが、ユーザーのデバイスまたは携帯デバイスを使用して新しいデバイスを注文するのを可能にすること。
a)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第1の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信すること、
b)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第2の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信すること、
c)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第3の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信すること、
d)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第4の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信すること、
e)デバイスが、ユーザーまたは第2のユーザーへの投与の状況にある場合、デバイスの地理的データを収集すること、
f)デバイスの地理的データを、遠隔データベースまたはクラウドデータベースにセーブすること、および
g)ユーザーまたは第2のユーザーが、ユーザーのデバイスまたは携帯デバイスを使用して新しいデバイスを注文するのを可能にすること。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支狭窄を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支狭窄を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の楕円比が約2.0未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、水中の、約1%~約25%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および/または他の添加剤を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で安定であり、少なくとも約2か月の期間、安定であり、安定な医薬製剤が本明細書に記載の医薬スプレー製剤である、医薬スプレー製剤である。
別の態様では、本明細書で開示されるのは、(i)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(ii)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含む、医薬スプレー製剤であって、投与1分以内に少なくとも0.5ng/mLの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、製剤のpHは、約4.0~約6.5である。一部の実施形態では、抗酸化剤は、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む。一部の実施形態では、等張性剤は、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、粘性調整剤は、約0.01%~約0.2%(w/w)の濃度で、ヒプロメロースを含む。一部の実施形態では、緩衝化剤は、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%もしくは約5%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびクロロブタノール半水和物を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約10%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%(w/w)の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%(w/w)のヒプロメロース、約0.1%~約1%(w/w)のクエン酸一水和物、約0.1%~約5%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約0.1%~約1%(w/w)のクロロブタノール半水和物を含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約1か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも約40℃の温度で、少なくとも1か月の期間、安定である。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも約40℃の温度で、少なくとも約1か月間の保存後に、約2%以下の全不純物を有する。一部の実施形態では、抗酸化剤は、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む。一部の実施形態では、等張性剤は、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、緩衝化剤は、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、(i)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(ii)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含む、医薬スプレー製剤であって、吸収促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、製剤は、約0.1%~約5%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、吸収促進剤は、約1%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
別の態様では、本明細書で開示されるのは、アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、鼻腔スプレーデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬スプレー製剤のスプレーを送達することを含み、医薬スプレー製剤が、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、投与1分以内に少なくとも0.5ng/mLの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、方法である。一部の実施形態では、対象は、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる。一部の実施形態では、アレルゲンは、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を呈する。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する。一部の実施形態では、対象は、医薬スプレー製剤の送達の後、少なくとも約1時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、抗酸化剤は、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む。一部の実施形態では、等張性剤は、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、粘性調整剤は、約0.01%~約0.2%(w/w)の濃度で、ヒプロメロースを含む。一部の実施形態では、緩衝化剤は、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%もしくは約5%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびクロロブタノール半水和物を含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、または気管支狭窄の少なくとも1つを処置する方法であって、それを必要とする対象に、安定な医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、安定な医薬スプレー製剤が、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約1か月の期間、安定である、方法である。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも約40℃の温度で、少なくとも1か月の期間、安定である。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも約40℃の温度で、少なくとも約1か月間の保存後に、2%以下の全不純物を含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、または気管支狭窄の少なくとも1つを処置する方法であって、それを必要とする対象に、医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、医薬スプレー製剤が、(c)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(d)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から15分未満後に達成される、方法である。一部の実施形態では、吸収促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。一部の実施形態では、製剤は、約0.1%~約5%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、製剤は、約1%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
別の態様では、本明細書で開示されるのは、対象の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、2回投薬の鼻腔送達デバイスであって、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬スプレー製剤として構成されている、医薬溶液、(b)約125μL~約250μLの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液を対象の鼻孔に2回の鼻腔スプレーとして投与するように構成されている、デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、片手で操作可能であるように構成されている、プレプライミングされたデバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、デバイスの操作ごとに、リザーバーから約100μLの医薬溶液を送達するように構成されている。一部の実施形態では、医薬溶液のpHは、約4.0~約6.5である。一部の実施形態では、1つまたは複数のスプレーは、楕円比が約2.0未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、医薬溶液は、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、等張性剤を含む。一部の実施形態では、等張性剤は、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、粘性調整剤は、約0.01%~約0.2%(w/w)の濃度で、ヒプロメロースを含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、緩衝化剤は、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約2%もしくは約5%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、対象の片方または両方の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、プレプライミングされたデバイスであって、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液が、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、プレプライミングされたデバイスが、医薬溶液を、対象の片方または両方の鼻孔に1回または複数回のスプレーとして投与するように構成されている、デバイスである。一部の実施形態では、製剤は、約0.1%~約5%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、対象の片方または両方の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、2回投薬デバイスであって、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液が、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、医薬溶液が、少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約1か月の期間、安定である、デバイスである。一部の実施形態では、医薬溶液は、少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約3か月の期間、安定である。
別の態様では、本明細書で開示されるのは、医薬溶液を投与する方法であって、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の楕円比が約1.4未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法である。一部の実施形態では、スプレープルームの粒径分布は、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合、約2.2以下のスパンである。一部の実施形態では、スプレープルームのDmaxは、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合、約28mm未満である。一部の実施形態では、デバイスは、医薬溶液のスプレー2回を送達するように構成されている2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、(i)開口部を含むバイアル、(ii)カニューレ、および(iii)ゴム栓を含む、容器密封装置を収容するプランジャーを含み、栓は、バイアルの開口部を塞ぐように構成され、カニューレは、プランジャーがカニューレに十分な力を加える場合にカニューレが栓を穿孔できるように構成される。一部の実施形態では、デバイスは、片手で操作可能であるように構成されている、プレプライミングされたデバイスである。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約25秒未満である。一部の実施形態では、対象は、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる。一部の実施形態では、アレルゲンは、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、または嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を呈する。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約1時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。別の態様では、本明細書で開示されるのは、医薬溶液を投与する方法であって、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の粒径分布が約2.2以下のスパンであるスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法である。一部の実施形態では、粒径分布は、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合、約2.0以下のスパンを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達するように構成されている2回投薬デバイスである。別の態様では、本明細書で開示されるのは、医薬溶液を投与するための方法であって、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合のDmaxが約28mm未満であるスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法である。一部の実施形態では、デバイスは、医薬溶液のスプレー2回を送達するように構成されている2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、Dmaxは、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合、約26mm未満である。
参照による組込み
参照による組込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示したのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
特許または出願ファイルは、カラーによる少なくとも1つの図面を含む。カラーの図面を含むこの特許または特許出願公開のコピーは、要求および必要な料金の支払いに応じて官庁から提供されると予想される。
本発明の主題の特徴および利点のより良好な理解は、例示の実施形態および添付の図面を示す以下の発明を実施するための形態を参照することによって得られるであろう。
本明細書で提供されるのは、例えば、アナフィラキシーを処置するためのエピネフリンの医薬スプレー製剤である。本明細書で提供されるのはまた、例えば、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、および/もしくは重度のアレルギー反応、または少なくとも1つのその症状を処置する方法である。
I.定義
I.定義
本明細書で使用される略語は、化学および生物学の分野におけるその従来の意味を有する。本明細書で説明される化学構造および式は、化学技術において公知である化学的な原子価の標準的な規則に従って構築される。
本明細書で使用される場合、用語「約」または「およそ」は、数値または範囲を指す場合、例えば、記載される値または記載される範囲の限界の10%以内、または5%以内の値または範囲でのバラツキの程度を考慮に入れる。
用語「操作」とは、本明細書で使用される場合、医薬組成物をそこから送達するようなデバイスの作動を指す。
用語「AUC」とは、本明細書で使用される場合、薬物(例えばエピネフリン)血漿濃度対時間曲線下面積を指す。用語「AUC0-t」とは、本明細書で使用される場合、t=0から測定可能な最終濃度までの薬物血漿濃度対時間曲線下面積を指す。用語「AUC0-∞」とは、本明細書で使用される場合、無限大まで外挿した場合の薬物血漿濃度対時間曲線下面積を指す。
用語「生物学的利用能(F)」とは、本明細書で使用される場合、投与の部位から吸収されて、形態が変化しないまま全身循環に達する薬物(例えばエピネフリン)の用量の画分を指す。用語「絶対生物学的利用能」は、吸収された薬物の画分が、そのI.V.生物学的利用能に関する場合に使用される。これは、以下の式を使用して、計算することができる:
用語「クリアランス(CL)」とは、本明細書で使用される場合、その血漿濃度で除算した薬物を排出する速度を指し、薬物が時間の単位当たりで完全に除去される血漿の体積が得られる。CLは、分布体積(Vd)を乗算した排出速度定数(λ)と等しく、「Vd」は、血漿と同じ濃度で体内に存在する量の薬物を含有するために必要な液体体積である。用語「見かけのクリアランス(CL/F)」とは、本明細書で使用される場合、薬物の生物学的利用能を考慮に入れないクリアランスを指す。これは、用量のAUCに対する比である。
用語「Cmax」とは、本明細書で使用される場合、観察された最大血漿濃度を指す。
用語「変動係数(CV)」とは、本明細書で使用される場合、試料の標準偏差の試料の平均に対する比を指す。多くの場合、パーセンテージとして表現される。
用語「信頼区間」とは、本明細書で使用される場合、時間の指定されたパーセンテージであるパラメーターの真平均値を含む値の範囲を指す。
用語「デバイス」とは、本明細書で使用される場合、薬物を、それを必要とする患者に送達することが可能な装置を指す。
用語「送達時間」とは、本明細書で使用される場合、個体が、エピネフリンの鼻腔送達が必要な状況であるという医療専門家または訓練を積んでいない個体によってなされる決定と、送達の完了との間に経過する時間の量を指す。
用語「排出速度定数(λ)」とは、本明細書で使用される場合、体内からの薬物除去の速度分率を指す。この速度は、一次速度式で一定であり、体内の薬物濃度から独立である。λは、(対数yスケールで)血漿濃度対時間直線の勾配である。用語「λz」とは、本明細書で使用される場合、末端相の排出速度定数であり、薬物血漿濃度対時間曲線の「末端相」は、片対数グラフにプロットされる場合に直線である。末端相は、多くの場合、「排出相」と呼ばれるが、それは、末端相の間の薬物濃度を低下させるための一次機構が体内からの薬物排出であるからである。末端の排出相の顕著な特徴は、血漿中の薬物の相対比率および分布の周辺体積が一定を保つことである。この「末端相」の間、薬物は、急速で遅い分布体積から血漿に戻り、代謝または腎排出により血漿から恒久的に除去される。
用語「エピネフリン」とは、本明細書で使用される場合、以下の構造の化合物:
または、薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を指す。エピネフリンのCAS登録番号は、51-43-4である。エピネフリンの他の名称は、限定されないが、(R)-4-(1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル)ベンゼン-1,2-ジオール、およびアドレナリンを含む。
用語「鼻孔(nostril)」とは、本明細書で使用される場合、「鼻孔(naris)」と同義である。
用語「透過促進剤」、「透過性促進剤」、「吸収促進剤」、および「浸透促進剤」は、本明細書に開示される場合、同意義であることを意図し、4つ全ては、粘膜バリアを通して、例えば鼻粘膜を通して、化合物を送達する、ならびに/または、化合物の生物学的利用能およびCmaxを高めることを助ける薬剤を指す。本発明での使用に好適な透過または吸収促進剤は、限定されないが、カプリル酸、オレイン酸、ポリソルベート80、メントール、EDTA、エデト酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸、デスオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、L-リシン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、α- β-またはγ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、ホスファチジルコリン、およびその組合せを含む。一部の場合では、吸収促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の場合では、吸収促進剤の使用により、Tmaxを下げることができる。一部の場合では、吸収促進剤の使用により、有効成分の所定の血漿濃度が投与の後に達成される時間が短縮される。吸収促進剤は、有効成分のAUCを増大させるために使用することができる。
用語「安定剤」および「安定化剤」は、同意義であることを意図し、分解を防ぐために使用される化学物質を指す。安定剤または安定化剤の例としては、限定されないが、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、アスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、チオグリセロール、アルファトコフェロール(ビタミンE)、システイン塩酸塩、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(「EDTA」)、クエン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、8-ヒドロキシキノリン、ホウ酸、ヒスチジン、ビタミンA、およびその組合せが挙げられる。
用語「粘性調整剤」とは、医薬成分または製剤の厚さまたはテクスチャを変更するように設計された製品または製品の組合せを指す。粘性調整剤は、増粘剤、テクスチャライザー、ゲル化剤、および硬化剤のような製品を含むことができる。粘性調整剤の例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(「HPMC」)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、グリセリン、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、キトサン、アルギン酸塩、およびその組合せが挙げられる。
本発明での使用に好適な溶媒は、限定されないが、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、およびその組合せを含む。
用語「プレプライミングされた」とは、本明細書で使用される場合、スプレーポンプの最初の操作で、すなわち、例えばスプレーが出るまで1回または複数回ポンプを操作することにより、投薬する前にポンプをプライミングする必要がなく、医薬組成物を、それを必要とする患者に送達することが可能な鼻腔スプレーのような、デバイスを指す。
用語「回復位置」とは、本明細書で使用される場合、患者が横向きになり、(例えば胃が丸まるのを防ぐために)片方の足または膝を前方に出し、(例えば頭を高くして呼吸しやすくし、吐物の吸引を防ぐために)少なくとも片手で頭を支える、ヒトの位置を意味する。
用語「保存安定性」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも約95%、例えば少なくとも約99.5%の有効成分が、指定された温度および湿度で、指定された時間、例えば、25℃、相対湿度60%で12か月間の医薬組成物の保存後に、分解されない状態のままである医薬組成物を指す。
用語「仰臥位」とは、本明細書で使用される場合、仰向けに横たわる患者を指す。
用語「t1/2」または「半減期」とは、本明細書で使用される場合、薬物の半分が体内から排出されるのに必要な時間、または、薬物濃度が半分に減少するのに必要な時間の量を指す。
用語「等張化剤」および「等張性剤」は、本明細書で使用される場合、互換性があり、例えば製剤を等張にするために製剤の重量モル浸透圧濃度を変更する化合物を指す。等張化剤としては、限定されないが、デキストロース、ラクトース、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、グリシンなどを含む。
用語「tmax」とは、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の医薬組成物の投与から、最大薬物血漿濃度までの時間を指す。
液体鼻腔製剤は、主に水溶液であるが、懸濁剤および乳剤もまた送達することができる。従来のスプレーポンプシステムでは、抗菌性防腐剤は、典型的には、液体製剤において微生物学的な安定性を維持するのに必要である。
鼻腔スプレーの液滴サイズ分布は、鼻腔内の薬物のin vivo沈着に影響する。液滴サイズは、デバイスの操作パラメーター、および製剤により影響を受ける。一部の実施形態では、液滴サイズの中央値は、約30~約100μmである。液滴が大きすぎる(例えば約120μmより大きい)場合、沈着は主に鼻の前方部で起こり、液滴が小さすぎる(例えば約10μmより小さい)場合、液滴は吸入され、肺に達する可能性がある。
スプレーした後の送達されたプルームのスプレー特徴(例えば、プルームの幾何形状、スプレーパターン、ポンプ送達、液滴サイズ分布、DSD)は、当該技術分野において公知である適切で実証および/または較正された分析手順により、指定された実験的および機器的な条件下で測定することができる。これらは、写真、レーザー回折、およびインパクションシステム(カスケードインパクション、次世代インパクション(NGI)等)を含む。液滴サイズ分布は、D10、D50、D90、スパン[(D90-D10)/D50]、および10mm未満の液滴のパーセンテージの範囲に関して制御することができる。一部の実施形態では、製剤のDSDは狭い。一部の実施形態では、製剤のDv(50)は、30~70μmであり、Dv(90)は、<120μmである。粒径「(D)」の名称は、代表的な直径を指し、スプレーされた液体の総体積の10%(D10)、50%(D50)、および90%(D90)は、記述された値より小さいまたは等しい直径の液滴からなる。スプレー特徴とは、複数のスプレーに対して収集された中間値(平均値)または中央値を指し得る。複数のスプレーは、少なくとも2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、もしくは10回、またはそれより多い回数のスプレーであり得る。
全パーセントの組成物は、別段の記述がない限り、重量パーセンテージとして与えられる。
ポリマーの全ての平均分子量は、別段の定めがない限り、重量平均分子量である。
本明細書で使用される場合、「対象」または(処置の対象としての)「患者」とは、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物は、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例として類人猿、およびサル、ならびに非霊長類、例としてイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヤギを含む。非哺乳動物は、例えば、魚類および鳥類を含む。用語「対象」および「患者」は、同義であり、限定されないが、アナフィラキシーを含むI型アレルギーを経験している人物を指す。「患者」または「それを必要とする対象」とは、本明細書で提供される医薬組成物の投与により処置することができる疾患または状態で苦しんでいるか、または疾患または状態になりやすい生体を指す。一部の実施形態では、患者は、ヒトである。
用語「疾患」、「障害」、または「状態」は、互換的に使用され、本明細書で提供される化合物または方法で処置することが可能な患者または対象の状態または健康状態を指す。疾患は、アナフィラキシーであり得る。疾患は、重度のアレルギー反応などであり得る。疾患は、がんであり得る。疾患は、自己免疫疾患であり得る。疾患は、炎症性疾患であり得る。疾患は、感染症であり得る。
本明細書で使用される場合、「I型反応」、「I型アレルギー」および「重度のアレルギー反応」は、互換的に使用され(すなわち即時型過敏反応)、肥満細胞および好塩基球からヒスタミンおよび他のメディエーターの、免疫グロブリンE(IgE)媒介性放出の関与を指す。例としては、限定されないが、アナフィラキシー、アナフィラキシー反応、アナフィラキシーショック、およびアレルギー性鼻結膜炎が挙げられる。重度のアレルギー反応は、アレルゲンにより引き起こされる。アレルゲンの非限定例としては、昆虫による咬傷(例えばハチ刺傷)、医薬(例えばペニシリンのような抗生物質)、食物(例えば卵、ナッツ、または貝)、および化学物質(例えばラテックス)が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「噴霧剤を含まない」とは、圧縮ガスを使用せずに投与する製剤を指す。
用語「スプレー」および「ミスト」は、本明細書で互換的に使用され、滴または液滴の形態で空気を通して吹き出されるか、または駆動される液体(例えば鼻腔内投与用の製剤)を指す。
本明細書で使用される場合、各特定値の「約」または「およそ」として定義される量、重量などに関する全ての数値は、±10%である。例えば、成句「約10%w/w」は、「9%w/w~11%w/w」として理解されるべきである。したがって、主張する値の10%以内の量は、特許請求の範囲に包含される。
本明細書で使用される場合、「%w/w」および「パーセントw/w」とは、全製剤のパーセント重量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」とは、それを必要とする患者を処置するのに必要な量を指す。
用語「処置すること」または「処置」とは、任意の客観的または主観的パラメーターを含む、療法における成功、または傷害、疾患、病変、もしくは状態の改善の何らかの印、例えば、緩和、緩解、症状を減退すること、または傷害、病変、もしくは状態を患者にとってさらに認容化させること、変性もしくは衰退の速度を緩慢化すること、変性の最終点を衰弱しないようにすること、患者の肉体的もしくは精神的満足度を改善することを指す。症状の処置または改善は、身体検査、神経精神検査、および/または精神医学的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメーターに基づくことができる。用語「処置すること」およびその活用形は、傷害、病変、状態、または疾患の予防を含むことができる。一部の実施形態では、処置することは、予防することである。一部の実施形態では、処置することは、予防することを含まない。一部の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」とは、アナフィラキシーを含むI型アレルギーの症状を改善または阻害することを指す。
「処置すること」、または「処置」は、本明細書で使用される場合(および、当該技術分野で十分に理解される場合)、臨床結果を含む、対象の状態において有益なまたは所望の結果を得るための任意の手法も広範に含む。有益なまたは所望の臨床結果は、限定されないが、1つまたは複数の症状または状態の寛解または改善、疾患の程度の減退、疾患の状態の安定化(すなわち悪化させないこと)、疾患の伝染または伝播の予防、疾患進行の遅延または緩慢化、疾患状態の改善または緩和、疾患の再発の減退、および緩解(一部または完全のいずれも)(検出可能なもの、または検出可能でないものいずれも)を含むことができる。換言すると、「処置」は、本明細書で使用される場合、疾患のいかなる治癒、改善、または予防も含む。処置は、疾患が発症するのを防ぐ、疾患の伝播を阻害する、疾患の症状(例えば喉もしくは舌の腫脹、掻痒性皮疹、息切れ、低血圧、炎症、気管支狭窄など)を軽減する、疾患の根本原因を完全にもしくは部分的に除去する、疾患の期間を短縮する、または、これらの事柄を組み合わせることができる。
「処置すること」および「処置」は、本明細書で使用される場合、予防的処置を含む。処置方法は、対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。投与するステップは、単回投与からなっていても、一連の投与を含んでいてもよい。処置期間の長さは、様々な要因、例えば、状態の重症度、患者の年齢、化合物の濃度、処置で使用される組成物の活性、またはその組合せに依存する。処置または予防で使用される薬剤の有効投与量を、特定の処置または予防レジームの過程にわたって増減することができることも理解されよう。投与量の変更は、当該技術分野で公知の標準的な診断アッセイに起因し、明らかになり得る。一部の場合では、長期投与を必要とすることもある。例えば、組成物は、患者を処置するのに十分な量と期間で、対象に投与される。
用語「防ぐ」とは、患者において疾患症状の発生を低減することを指す。上に示した通り、予防は、完全(検出可能な症状がない)、または、処置なしで起こり得る症状より少ない症状が観察されるような部分的でよい。一部の実施形態では、防ぐとは、疾患、障害、もしくは状態の進行を緩慢化すること、あるいは有害であるか、または望まれない状態へのその進行を阻害することを指す。
「有効量」とは、化合物が存在しない場合と比較して、記述した目的を化合物が達成する(例えば、投与される目的の効果を達成する、疾患を処置する、酵素活性を低減する、酵素活性を高める、シグナル伝達経路を縮小する、または疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状を低減する)のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の1つまたは複数の症状の処置、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも称される。1つまたは複数の症状の「低減」(および、この成句の文法的等価物)とは、症状(複数可)の重症度もしくは頻度の低下、または症状(複数可)の排出を意味する。薬物の「予防的有効量」とは、対象に投与する場合、意図した予防的効果、例えば、傷害、疾患、病変、もしくは状態の開始(もしくは再発)を予防もしくは遅延すること、あるいは傷害、疾患、病変、もしくは状態の開始(もしくは再発)、または症状の可能性を低減することを有する、薬物の量である。十分な予防的効果は、1用量の投与により必ずしも生じるわけではなく、一連の用量の投与後にのみ生じる場合がある。ゆえに、予防的有効量は、1回または複数回の投与において投与され得る。正確な量は、処置の目的に依存し、公知の技術を使用して当業者により確認できるであろう(例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)、Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999)、および、Remington: The Science and Practice
of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照のこと)。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することにより確認することができ、投与レジメン、対象の状態の診断分析などに関して調整することができる。
of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照のこと)。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することにより確認することができ、投与レジメン、対象の状態の診断分析などに関して調整することができる。
本明細書に記載の任意の化合物に対して、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法を達成することが可能な活性化合物の濃度であり、本明細書に記載の方法、または当該技術分野で公知の方法を使用して測定される。
当該技術分野で周知の通り、ヒトでの使用に対する治療有効量はまた、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であると認められた濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける投与量は、上述した通り、化合物の有効性をモニタリングし、投与量を上下に調整することにより調整することができる。本明細書に記載の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大限の有効性を達成するように用量を調整することは、当業者が十分なし得る範囲内にある。本明細書に記載の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大限の治療域有効性または毒性を達成するように用量を調整することは、当業者が十分なし得る範囲内にある。
用語「治療有効量」とは、本明細書で使用される場合、上述した通り、障害を改善するのに十分な治療剤の量を指す。例えば、所定のパラメーターに対して、治療有効量は、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90%、または少なくとも100%の増減を示す。治療有効性はまた、「~倍」の増減として表現することもできる。例えば、治療有効量は、対照に対して、少なくとも1.2倍、1.5倍、2倍、5倍、またはそれより大きい効果を有することができる。
投与量は、患者の要件、および利用する化合物に応じて変動し得る。本発明の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者において有益な治療応答をもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、何らかの有害な副作用の存在、性質、および程度により決定される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、開業医の技術の範囲内にある。一般的に、処置は、化合物の最適な用量より少ない、より小さい投与量で開始される。したがって、投与量は、状況により最適な効果に達するまで、少しずつ増加させる。投与量および投与間隔を個別に調整して、投与される化合物のレベルが、処置される特定の臨床兆候に対して効果的となるようにすることができる。これは、個体の疾患状態の重症度に応じた治療レジメンを提供する。
本明細書で使用される場合、用語「投与すること」とは、吸入または鼻腔内投与による投与を意味する。用語「鼻腔内」とは、鼻腔上皮の任意の部分への組成物の投与を意味する。
投与することとはまた、対象に対する、経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病変内、髄腔内、頭蓋内、もしくは皮下の投与、または、徐放性デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの移植も意味する。投与は、非経口および経粘膜(例えば、バッカル、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、経膣、直腸、または経皮)を含む、いずれかの経路によるものである。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、および頭蓋内を含む。送達の他の様式は、限定されないが、リポソーム製剤、静脈内注入剤、経皮貼付剤等の使用を含む。「同時投与」とは、本明細書に記載の組成物が、1つまたは複数のさらなる療法(例えば、抗炎症剤)の投与と、同時に、直前に、または直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に、単独で投与してもよく、同時投与してもよい。同時投与とは、個別に、または(1つより多い化合物または薬剤と)組み合わせて、化合物の同時または逐次的な投与を含むことを意味する。ゆえに、調製物はまた、所望の場合、(例えば代謝分解を減らすために)他の活性物質と組み合わせることもできる。液体形態製剤は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を含む。一部の実施形態では、組成物は、水、または水/プロピレングリコール溶液である。本発明の組成物は、さらに、徐放および/または安楽を与える成分を含むことができる。
「同時投与」とは、本明細書に記載の組成物が、1つまたは複数のさらなる療法の投与と、同時に、直前に、または直後に投与されることを意味する。本開示の化合物は、患者に、単独で投与してもよく、同時投与してもよい。同時投与とは、個別に、または(1つより多い化合物と)組み合わせて、化合物の同時または逐次的な投与を含むことを意味する。
一部の実施形態では、同時投与は、1つの活性剤を、第2の活性剤の0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、24時間以内、2日以内、4日以内、1週間以内、または1か月以内に投与することを含む。同時投与は、2つの活性剤を、同時に、およそ同時に(例えば互いに約1、5、10、15、20、もしくは30分以内に)、または任意の順序で逐次的に投与することを含む。一部の実施形態では、同時投与は、共製剤、すなわち、両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することにより達成することができる。他の実施形態では、活性剤は、別々に製剤化することができる。別の実施形態では、活性剤および/または補助剤は、互いに結合またはコンジュゲートすることができる。
「抗炎症剤」は、単純に通常の意味に従って使用し、炎症または腫脹を減らすために何らかの方法で使用される組成物(例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター)を指す。一部の実施形態では、抗炎症剤は、炎症性の疾患または障害を処置する方法において効用を有する、本明細書で同定された薬剤である。一部の実施形態では、抗炎症剤は、腫脹および炎症を減らすために、FDAまたは米国以外の国の類似の規制当局により承認された薬剤である。
本明細書に記載の任意の化合物に対して、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法を達成することが可能な活性化合物の濃度であり、本明細書に記載の方法、または当該技術分野で公知の方法を使用して測定される。
当該技術分野で周知の通り、ヒトでの使用に対する治療有効量はまた、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であると認められた濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける投与量は、上述した通り、化合物の有効性をモニタリングし、投与量を上下に調整することにより調整することができる。本明細書に記載の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大限の有効性を達成するように用量を調整することは、当業者が十分なし得る範囲内にある。
投与量は、患者の要件、および利用する化合物に応じて変動し得る。本開示の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者において有益な治療応答に影響を及ぼすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、何らかの有害な副作用の存在、性質、および程度により決定される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、開業医の技術の範囲内にある。一般的に、処置は、化合物の最適な用量より少ない、より小さい投与量で開始される。したがって、投与量は、状況により最適な効果に達するまで、少しずつ増加させる。
投与量および投与間隔を個別に調整して、投与される化合物のレベルが、処置される特定の臨床兆候に対して効果的となるようにすることができる。これは、個体の疾患状態の重症度に応じた治療レジメンを提供する。
本明細書で提供される教示を利用して、効果的な予防的または治療的な処置レジメンは、実質的な毒性を引き起こさないが、特定の患者が示した臨床症状を処置するのに効果的であるように計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、投与の好ましい様式、ならびに選択する薬剤の毒性プロファイルのような要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択を含むべきである。
本明細書で使用される場合、用語「アナフィラキシー」とは、アレルゲンが認識されようとされまいと、アレルゲンに接触することで、対象において、多数の臓器系に関与するアレルギー反応を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アレルゲン」とは、対象において、免疫系応答を引き起こすことが可能な任意の化学物質を指し、限定されないが、薬物、食物、植物、昆虫による咬傷、および虫刺されに見出される化学物質を含む。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」とは、生きた対象への投与に対して、生物学的に、またはその他の点で望まれないものではない成分を指す。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書に記載の化合物で見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を、そのままで、または好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウムの塩、または類似の塩が挙げられる。本開示の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を、そのままで、または好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、またはホスホン酸などの無機酸由来の塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸由来の酸を含む。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、グルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge et al., ”Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと)。本開示のある特定の具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに転換することができる、塩基性および酸性の両方の官能基を含有する。
ゆえに、本開示の化合物は、例えば薬学的に許容される酸との塩として存在し得る。本開示は、このような塩を含む。このような塩の非限定例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩、または、ラセミ混合物を含むその混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸のようなアミノ酸との塩、ならびに第四級アンモニウム塩(例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。
化合物の中性形態は、好ましくは、塩基または酸との塩と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生成させる。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度のような、ある特定の物理的特性が種々の塩形態と異なり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに転換することができる、塩基性および酸性の両方の官能基を含有する。化合物の中性形態は、塩基または酸との塩と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生成することができる。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度のような、ある特定の物理的特性が種々の塩形態と異なるが、具体的に示されない限り、本明細書で開示される塩は、本開示の目的での化合物の親形態と同等である。
一部の実施形態では、エピネフリン塩は、クエン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、メシル酸塩、および乳酸塩を含むことができる。当業者は、本明細書で開示される製剤において、他の薬学的に許容されるエピネフリン塩を使用することができる。
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして、本開示の化合物を提供するこれらの化合物である。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、投与後にin vivoで転換することができる。さらに、プロドラッグは、例えば好適な酵素または化学試薬と接触する場合のような、ex vivo環境での化学的または生化学的方法により本開示の化合物に転換することができる。
本開示のある特定の化合物は、水和形態を含む、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同意義であり、本開示の範囲内に包含される。本開示のある特定の化合物は、多数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本開示により企図される使用について同等であり、本開示の範囲内であることが意図される。
「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」とは、化合物の対象への投与、および対象による吸収を助ける物質を指し、患者に対して著しく有害な毒性効果を引き起こすことなく、本開示の組成物中に含むことができる。このような調製物は、殺菌され、所望により、補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤化剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色および/または芳香物質などと混合することができ、これらは、本開示の化合物と有害な反応を起こさない。当業者は、他の医薬賦形剤が、本開示に有用であることを理解するであろう。防腐剤の例としては、限定されないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、およびその組合せが挙げられる。
本明細書に記載の例および実施形態が、例示の目的のために過ぎず、その観点における様々な改変または変更が、当業者には示唆されており、本出願の精神および範囲内、ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることを理解されたい。
II.組成物
II.組成物
一態様では、本明細書で提供されるのは、医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に、エピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約3.5~約6.5である。
一部の態様では、医薬スプレー製剤は、有効成分を含む。一部の実施形態では、有効成分は、エピネフリンである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.5%~約25%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.5%~約20%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.5%~約10%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1.0%~約25%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1.0%~約20%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1.0%~約10%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2.0%~約25%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2.0%~約20%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2.0%~約10%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約3.0%~約25%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約3.0%~約20%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約3.0%~約10%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約4.0%~約25%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約4.0%~約20%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約4.0%~約25%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約4.0%~約20%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約4.0%~約10%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5.0%~約25%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5.0%~約20%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5.0%~約10%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.5%~約5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1.0%~約5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2.0%~約5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約3%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約3.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約4%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約4.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約6.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約7%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約7.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約8%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約8.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約9%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約9.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約11%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約11.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約12%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約12.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約13%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約13.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約14%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約14.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約15%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約15.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約16%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約16.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約17%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約17.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約18%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約18.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約19%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約19.5%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約21%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約22%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約23%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約24%w/wのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約25%w/wのエピネフリンを含む。
一態様では、本明細書で提供されるのは、安定な医薬スプレー製剤であって、
(i)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに
(ii)1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および/または他の添加剤
を含み、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で安定であり、少なくとも約2か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤である。
(i)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに
(ii)1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および/または他の添加剤
を含み、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で安定であり、少なくとも約2か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、安定な医薬スプレー製剤であって、
(iii)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに
(iv)1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および/または他の添加剤
を含み、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で安定であり、少なくとも約2か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤である。
(iii)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに
(iv)1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および/または他の添加剤
を含み、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で安定であり、少なくとも約2か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約25℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約30℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約35℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約40℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約45℃の温度で安定である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約40%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約50%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約60%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約70%の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約80%の相対湿度で安定である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約6か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約12か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約18か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約24か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約30か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約36か月の期間、安定である。粘性調整剤
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、粘性調整剤を含む。粘性調整剤は、増粘剤、テクスチャライザー、ゲル化剤、および硬化剤のような製品を含むことができる。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(「HPMC」)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、グリセリン、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、キトサン、アルギン酸塩、または任意のその組合せである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ポリエチレングリコールである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、メチルセルロースである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ヒプロメロースである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ポリビニルピロリドンである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、カルボキシメチルセルロースである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、メチルセルロースである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ヒドロキシエチルセルロースである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、グリセリンである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ポリビニルアルコールである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、キサンタンガムである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、キトサンである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、アルギン酸塩である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%(w/w)~約1%(w/w)の粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%(w/w)~約0.5%(w/w)の粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%(w/w)~約1%(w/w)の粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%(w/w)~約1%(w/w)の粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%(w/w)~約0.5%(w/w)の粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%(w/w)の粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約0.001%(w/w)、少なくとも約0.01%(w/w)、もしくは少なくとも約0.1%(w/w)、および/または約5%(w/w)以上、約1%(w/w)以上、約0.5%(w/w)以上、約0.4%(w/w)以上、約0.3%(w/w)以上、約0.2%(w/w)以上、もしくは約0.1%(w/w)以上の粘性調整剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%(w/w)~約2%(w/w)の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約0.001%(w/w)の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約2%(w/w)の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%(w/w)~約0.01%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.05%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.06%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.07%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.08%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.09%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.001%(w/w)~約1%(w/w)、約0.001%(w/w)~約1.5%(w/w)、約0.001%(w/w)~約2%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.06%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.07%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.08%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.09%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.01%(w/w)~約1%(w/w)、約0.01%(w/w)~約1.5%(w/w)、約0.01%(w/w)~約2%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.06%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.07%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.08%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.09%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.05%(w/w)~約1%(w/w)、約0.05%(w/w)~約1.5%(w/w)、約0.05%(w/w)~約2%(w/w)、約0.06%(w/w)~約0.07%(w/w)、約0.06%(w/w)~約0.08%(w/w)、約0.06%(w/w)~約0.09%(w/w)、約0.06%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.06%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.06%(w/w)~約1%(w/w)、約0.06%(w/w)~約1.5%(w/w)、約0.06%(w/w)~約2%(w/w)、約0.07%(w/w)~約0.08%(w/w)、約0.07%(w/w)~約0.09%(w/w)、約0.07%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.07%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.07%(w/w)~約1%(w/w)、約0.07%(w/w)~約1.5%(w/w)、約0.07%(w/w)~約2%(w/w)、約0.08%(w/w)~約0.09%(w/w)、約0.08%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.08%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.08%(w/w)~約1%(w/w)、約0.08%(w/w)~約1.5%(w/w)、約0.08%(w/w)~約2%(w/w)、約0.09%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.09%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.09%(w/w)~約1%(w/w)、約0.09%(w/w)~約1.5%(w/w)、約0.09%(w/w)~約2%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.1%(w/w)~約1%(w/w)、約0.1%(w/w)~約1.5%(w/w)、約0.1%(w/w)~約2%(w/w)、約0.5%(w/w)~約1%(w/w)、約0.5%(w/w)~約1.5%(w/w)、約0.5%(w/w)~約2%(w/w)、約1%(w/w)~約1.5%(w/w)、約1%(w/w)~約2%(w/w)、または約1.5%(w/w)~約2%(w/w)の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%(w/w)、約0.01%(w/w)、約0.05%(w/w)、約0.06%(w/w)、約0.07%(w/w)、約0.08%(w/w)、約0.09%(w/w)、約0.1%(w/w)、約0.5%(w/w)、約1%(w/w)、約1.5%(w/w)、または約2%(w/w)の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ヒプロメロースである。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、少なくとも約100cP、少なくとも約250cP、少なくとも約500cP、少なくとも約750cP、少なくとも約1000cP、少なくとも約1250cP、少なくとも約1500cP、少なくとも約1750cP、少なくとも約2000cP、少なくとも約2250cP、もしくは少なくとも約2500cP、および/または約100cP以下、約250cP以下、約500cP以下、約750cP以下、約1000cP以下、約1250cP以下、約1500cP以下、約1750cP以下、約2000cP以下、約2250cP以下、もしくは約2500cP以下である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、約100cP~約2,500cPである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、少なくとも約100cPである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、最大で約2,500cPである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、約100cP~約250cP、約100cP~約500cP、約100cP~約750cP、約100cP~約1,000cP、約100cP~約1,250cP、約100cP~約1,500cP、約100cP~約1,750cP、約100cP~約2,000cP、約100cP~約2,250cP、約100cP~約2,500cP、約250cP~約500cP、約250cP~約750cP、約250cP~約1,000cP、約250cP~約1,250cP、約250cP~約1,500cP、約250cP~約1,750cP、約250cP~約2,000cP、約250cP~約2,250cP、約250cP~約2,500cP、約500cP~約750cP、約500cP~約1,000cP、約500cP~約1,250cP、約500cP~約1,500cP、約500cP~約1,750cP、約500cP~約2,000cP、約500cP~約2,250cP、約500cP~約2,500cP、約750cP~約1,000cP、約750cP~約1,250cP、約750cP~約1,500cP、約750cP~約1,750cP、約750cP~約2,000cP、約750cP~約2,250cP、約750cP~約2,500cP、約1,000cP~約1,250cP、約1,000cP~約1,500cP、約1,000cP~約1,750cP、約1,000cP~約2,000cP、約1,000cP~約2,250cP、約1,000cP~約2,500cP、約1,250cP~約1,500cP、約1,250cP~約1,750cP、約1,250cP~約2,000cP、約1,250cP~約2,250cP、約1,250cP~約2,500cP、約1,500cP~約1,750cP、約1,500cP~約2,000cP、約1,500cP~約2,250cP、約1,500cP~約2,500cP、約1,750cP~約2,000cP、約1,750cP~約2,250cP、約1,750cP~約2,500cP、約2,000cP~約2,250cP、約2,000cP~約2,500cP、または約2,250cP~約2,500cPである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、約100cP、約250cP、約500cP、約750cP、約1,000cP、約1,250cP、約1,500cP、約1,750cP、約2,000cP、約2,250cP、または約2,500cPである。
本明細書で提供される一態様では、医薬スプレー製剤は、粘性調整剤をさらに含む。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ポリエチレングリコールをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.5%~約50%のポリエチレングリコールをさらに含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、メチルセルロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%~約5%のメチルセルロースをさらに含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%~約0.5%のヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.05%~約0.5%のヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.05%~約0.4%のヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.05%~約0.3%のヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.05%~約0.3%のヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%のヒプロメロースをさらに含む。
緩衝化剤
緩衝化剤
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、緩衝化剤は、クエン酸、クエン酸塩、クエン酸一水和物、またはその組合せである。一部の実施形態では、緩衝化剤は、リン酸ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムである。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約3.5~約6.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約3.5~約5.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約3.5~約4.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約4.0~約5.0である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約4.5~約5.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約4.5~約6.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約5.5~約6.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約3.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約4である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約4.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約4.7である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約5.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約6である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約6.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、少なくとも4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、もしくは約6.0、および/または、約4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、もしくは約6.0以下である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、または約6.0である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約3.5~約7.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、少なくとも約3.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、最大で約7.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約3.5~約4、約3.5~約4.5、約3.5~約5、約3.5~約5.5、約3.5~約6、約3.5~約6.5、約3.5~約7、約3.5~約7.5、約4~約4.5、約4~約5、約4~約5.5、約4~約6、約4~約6.5、約4~約7、約4~約7.5、約4.5~約5、約4.5~約5.5、約4.5~約6、約4.5~約6.5、約4.5~約7、約4.5~約7.5、約5~約5.5、約5~約6、約5~約6.5、約5~約7、約5~約7.5、約5.5~約6、約5.5~約6.5、約5.5~約7、約5.5~約7.5、約6~約6.5、約6~約7、約6~約7.5、約6.5~約7、約6.5~約7.5、または約7~約7.5である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のpHは、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、または約7.5である。
一部の実施形態では、pHは、塩酸、クエン酸、クエン酸塩、クエン酸一水和物、またはその組合せの添加により制御される。一部の実施形態では、pHは、塩酸の添加により制御される。一部の実施形態では、pHは、クエン酸の添加により制御される。一部の実施形態では、pHは、クエン酸塩の添加により制御される。一部の実施形態では、pHは、クエン酸一水和物の添加により制御される。一部の実施形態では、pHは、塩酸と、クエン酸、クエン酸塩、クエン酸一水和物のいずれかとの組合せの添加により制御される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%(w/w)~約2%(w/w)の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約0.01%(w/w)の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約2%(w/w)の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.2%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.6%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.01%(w/w)~約1%(w/w)、約0.01%(w/w)~約2%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.2%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.6%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.1%(w/w)~約1%(w/w)、約0.1%(w/w)~約2%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.6%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.2%(w/w)~約1%(w/w)、約0.2%(w/w)~約2%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.6%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.3%(w/w)~約1%(w/w)、約0.3%(w/w)~約2%(w/w)、約0.4%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.4%(w/w)~約0.6%(w/w)、約0.4%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.4%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.4%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.4%(w/w)~約1%(w/w)、約0.4%(w/w)~約2%(w/w)、約0.5%(w/w)~約0.6%(w/w)、約0.5%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.5%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.5%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.5%(w/w)~約1%(w/w)、約0.5%(w/w)~約2%(w/w)、約0.6%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.6%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.6%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.6%(w/w)~約1%(w/w)、約0.6%(w/w)~約2%(w/w)、約0.7%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.7%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.7%(w/w)~約1%(w/w)、約0.7%(w/w)~約2%(w/w)、約0.8%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.8%(w/w)~約1%(w/w)、約0.8%(w/w)~約2%(w/w)、約0.9%(w/w)~約1%(w/w)、約0.9%(w/w)~約2%(w/w)、または約1%(w/w)~約2%(w/w)の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%(w/w)、約0.1%(w/w)、約0.2%(w/w)、約0.3%(w/w)、約0.4%(w/w)、約0.5%(w/w)、約0.6%(w/w)、約0.7%(w/w)、約0.8%(w/w)、約0.9%(w/w)、約1%(w/w)、または約2%(w/w)の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、緩衝化剤は、クエン酸、例えば、クエン酸一水和物である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%~約2.0%のクエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%~約2.0%のクエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.42%のクエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。
抗酸化剤
抗酸化剤
本明細書で提供される一態様では、医薬スプレー製剤は、抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、エピネフリンのような有効成分の酸化を低減または軽減することができる。抗酸化剤の例としては、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびトコフェロールが挙げられる。一部の実施形態では、抗酸化剤は、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、防腐剤として作用する。一部の実施形態では、抗酸化剤は、防腐剤である。一部の実施形態では、防腐剤は、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、医薬スプレー製剤が室温で少なくとも1か月、少なくとも2か月、少なくとも3か月、少なくとも4か月、少なくとも5か月、少なくとも6か月、少なくとも7か月、少なくとも8か月、少なくとも9か月、少なくとも10か月、少なくとも11か月、少なくとも12か月、少なくとも13か月、少なくとも14か月、少なくとも15か月、少なくとも16か月、少なくとも17か月、少なくとも18か月、少なくとも19か月、少なくとも20か月、少なくとも21か月、少なくとも22か月、少なくとも23か月、または少なくとも24か月の保存後に1%以下、2%以下、3%以下、4%以下、5%以下、6%以下、7%以下、8%以下、9%以下、10%以下、11%以下、12%以下、13%以下、14%以下、15%以下の不純物を有するように、有効成分の酸化を低減する抗酸化剤を含む。室温は、約20℃~約25℃であり得る。一部の実施形態では、室温は、約20、21、22、23、24、または25℃である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、安定である、ならびに/または、有効成分の酸化、および/もしくは不純物の存在(w/w)を最低限にする純粋な製剤である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも1か月、少なくとも2か月、少なくとも3か月、少なくとも4か月、少なくとも5か月、少なくとも6か月、少なくとも7か月、少なくとも8か月、少なくとも9か月、少なくとも10か月、少なくとも11か月、少なくとも12か月、少なくとも13か月、少なくとも14か月、少なくとも15か月、少なくとも16か月、少なくとも17か月、少なくとも18か月、少なくとも19か月、少なくとも20か月、少なくとも21か月、少なくとも22か月、少なくとも23か月、または少なくとも24か月の保存後に0.1%以下、0.2%以下、0.3%以下、0.4%以下、0.5%以下、0.6%以下、0.7%以下、0.8%以下、0.9%以下、1%以下、2%以下、3%以下、4%以下、5%以下、6%以下、7%以下、8%以下、9%以下、10%以下、11%以下、12%以下、13%以下、14%以下、15%以下の不純物を有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約5℃、少なくとも約10℃、少なくとも約20℃、少なくとも約25℃、少なくとも約35℃、もしくは少なくとも約40℃の温度、および/または約5℃以下、約10℃以下、約20℃以下、約25℃以下、約35℃以下、約40℃以下、もしくは約45℃以下の温度で保存される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5℃、約10℃、約20℃、約25℃、約35℃、または約40℃の温度で保存される。一部の実施形態では、製剤の不純物含有量は、0か月(t=0)で測定される初期の不純物含有量に対して決定される。一部の実施形態では、製剤の不純物含有量は、絶対パーセンテージとして決定される。
一部の実施形態では、不純物は、エピネフリンスルホン酸、アドレノクローム、ノルエピネフリン、またはアドレナロンの1つまたは複数を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のエピネフリンスルホン酸含有量は、約5℃、約25℃、または約40℃で、少なくとも1か月、少なくとも2か月、少なくとも3か月、少なくとも4か月、少なくとも5か月、少なくとも6か月、少なくとも7か月、少なくとも8か月、少なくとも9か月、少なくとも10か月、少なくとも11か月、少なくとも12か月、少なくとも13か月、少なくとも14か月、少なくとも15か月、少なくとも16か月、少なくとも17か月、少なくとも18か月、少なくとも19か月、少なくとも20か月、少なくとも21か月、少なくとも22か月、少なくとも23か月、または少なくとも24か月の保存後に、0.1%以下、0.2%以下、0.3%以下、0.4%以下、0.5%以下、0.6%以下、0.7%以下、0.8%以下、0.9%以下、1%以下、2%以下、3%以下、4%以下、5%以下、6%以下、7%以下、8%以下、または9%以下である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のアドレノクローム含有量は、約5℃、約25℃、または約40℃で、少なくとも1か月、少なくとも2か月、少なくとも3か月、少なくとも4か月、少なくとも5か月、少なくとも6か月、少なくとも7か月、少なくとも8か月、少なくとも9か月、少なくとも10か月、少なくとも11か月、少なくとも12か月、少なくとも13か月、少なくとも14か月、少なくとも15か月、少なくとも16か月、少なくとも17か月、少なくとも18か月、少なくとも19か月、少なくとも20か月、少なくとも21か月、少なくとも22か月、少なくとも23か月、または少なくとも24か月の保存後に、0.1%以下、0.2%以下、0.3%以下、0.4%以下、または0.5%以下である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のノルエピネフリン含有量は、約5℃、約25℃、または約40℃で、少なくとも1か月、少なくとも2か月、少なくとも3か月、少なくとも4か月、少なくとも5か月、少なくとも6か月、少なくとも7か月、少なくとも8か月、少なくとも9か月、少なくとも10か月、少なくとも11か月、少なくとも12か月、少なくとも13か月、少なくとも14か月、少なくとも15か月、少なくとも16か月、少なくとも17か月、少なくとも18か月、少なくとも19か月、少なくとも20か月、少なくとも21か月、少なくとも22か月、少なくとも23か月、または少なくとも24か月の保存後に、0.05%以下、0.1%以下、0.2%以下、0.3%以下、0.4%以下、0.5%以下、0.6%以下、0.7%以下、0.8%以下、0.9%以下、1%以下、2%以下、3%以下、または4%以下である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のアドレナロン含有量は、約5℃、約25℃、または約40℃で、少なくとも1か月、少なくとも2か月、少なくとも3か月、少なくとも4か月、少なくとも5か月、少なくとも6か月、少なくとも7か月、少なくとも8か月、少なくとも9か月、少なくとも10か月、少なくとも11か月、少なくとも12か月、少なくとも13か月、少なくとも14か月、少なくとも15か月、少なくとも16か月、少なくとも17か月、少なくとも18か月、少なくとも19か月、少なくとも20か月、少なくとも21か月、少なくとも22か月、少なくとも23か月、または少なくとも24か月の保存後に、0.05%以下、0.1%以下、0.2%以下、0.3%以下、0.4%以下、0.5%以下、0.6%以下、0.7%以下、0.8%以下、0.9%以下、1%以下、2%以下、または3%以下である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%のエナンチオマー純度で、エピネフリンのL異性体を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5℃、約25℃、または約40℃で、少なくとも1か月、少なくとも2か月、少なくとも3か月、少なくとも4か月、少なくとも5か月、少なくとも6か月、少なくとも7か月、少なくとも8か月、少なくとも9か月、少なくとも10か月、少なくとも11か月、少なくとも12か月、少なくとも13か月、少なくとも14か月、少なくとも15か月、少なくとも16か月、少なくとも17か月、少なくとも18か月、少なくとも19か月、少なくとも20か月、少なくとも21か月、少なくとも22か月、少なくとも23か月、または少なくとも24か月の保存後に、少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%のエナンチオマー純度で、エピネフリンのL異性体を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.0001%(w/w)~約0.5%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約0.0001%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約0.5%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.0001%(w/w)~約0.001%(w/w)、約0.0001%(w/w)~約0.01%(w/w)、約0.0001%(w/w)~約0.02%(w/w)、約0.0001%(w/w)~約0.03%(w/w)、約0.0001%(w/w)~約0.04%(w/w)、約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.0001%(w/w)~約0.2%(w/w)、約0.0001%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.0001%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.0001%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.01%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.02%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.03%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.04%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.05%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.2%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.001%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.02%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.03%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.04%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.2%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.02%(w/w)~約0.03%(w/w)、約0.02%(w/w)~約0.04%(w/w)、約0.02%(w/w)~約0.05%(w/w)、約0.02%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.02%(w/w)~約0.2%(w/w)、約0.02%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.02%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.02%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.03%(w/w)~約0.04%(w/w)、約0.03%(w/w)~約0.05%(w/w)、約0.03%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.03%(w/w)~約0.2%(w/w)、約0.03%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.03%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.03%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.04%(w/w)~約0.05%(w/w)、約0.04%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.04%(w/w)~約0.2%(w/w)、約0.04%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.04%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.04%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.2%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.2%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.5%(w/w)、または約0.4%(w/w)~約0.5%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.0001%(w/w)、約0.001%(w/w)、約0.01%(w/w)、約0.02%(w/w)、約0.03%(w/w)、約0.04%(w/w)、約0.05%(w/w)、約0.1%(w/w)、約0.2%(w/w)、約0.3%(w/w)、約0.4%(w/w)、または約0.5%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.005%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.005%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.02%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.03%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.04%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.005%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.005%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.01%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.02%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.03%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.04%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.05%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.06%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.07%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.08%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.09%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、0.01%(w/w)~0.3%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、0.01%(w/w)~0.02%(w/w)、0.01%(w/w)~0.03%(w/w)、0.01%(w/w)~0.04%(w/w)、0.01%(w/w)~0.05%(w/w)、0.01%(w/w)~0.06%(w/w)、0.01%(w/w)~0.07%(w/w)、0.01%(w/w)~0.08%(w/w)、0.01%(w/w)~0.09%(w/w)、0.01%(w/w)~0.1%(w/w)、0.01%(w/w)~0.2%(w/w)、0.01%(w/w)~0.3%(w/w)、0.02%(w/w)~0.03%(w/w)、0.02%(w/w)~0.04%(w/w)、0.02%(w/w)~0.05%(w/w)、0.02%(w/w)~0.06%(w/w)、0.02%(w/w)~0.07%(w/w)、0.02%(w/w)~0.08%(w/w)、0.02%(w/w)~0.09%(w/w)、0.02%(w/w)~0.1%(w/w)、0.02%(w/w)~0.2%(w/w)、0.02%(w/w)~0.3%(w/w)、0.03%(w/w)~0.04%(w/w)、0.03%(w/w)~0.05%(w/w)、0.03%(w/w)~0.06%(w/w)、0.03%(w/w)~0.07%(w/w)、0.03%(w/w)~0.08%(w/w)、0.03%(w/w)~0.09%(w/w)、0.03%(w/w)~0.1%(w/w)、0.03%(w/w)~0.2%(w/w)、0.03%(w/w)~0.3%(w/w)、0.04%(w/w)~0.05%(w/w)、0.04%(w/w)~0.06%(w/w)、0.04%(w/w)~0.07%(w/w)、0.04%(w/w)~0.08%(w/w)、0.04%(w/w)~0.09%(w/w)、0.04%(w/w)~0.1%(w/w)、0.04%(w/w)~0.2%(w/w)、0.04%(w/w)~0.3%(w/w)、0.05%(w/w)~0.06%(w/w)、0.05%(w/w)~0.07%(w/w)、0.05%(w/w)~0.08%(w/w)、0.05%(w/w)~0.09%(w/w)、0.05%(w/w)~0.1%(w/w)、0.05%(w/w)~0.2%(w/w)、0.05%(w/w)~0.3%(w/w)、0.06%(w/w)~0.07%(w/w)、0.06%(w/w)~0.08%(w/w)、0.06%(w/w)~0.09%(w/w)、0.06%(w/w)~0.1%(w/w)、0.06%(w/w)~0.2%(w/w)、0.06%(w/w)~0.3%(w/w)、0.07%(w/w)~0.08%(w/w)、0.07%(w/w)~0.09%(w/w)、0.07%(w/w)~0.1%(w/w)、0.07%(w/w)~0.2%(w/w)、0.07%(w/w)~0.3%(w/w)、0.08%(w/w)~0.09%(w/w)、0.08%(w/w)~0.1%(w/w)、0.08%(w/w)~0.2%(w/w)、0.08%(w/w)~0.3%(w/w)、0.09%(w/w)~0.1%(w/w)、0.09%(w/w)~0.2%(w/w)、0.09%(w/w)~0.3%(w/w)、0.1%(w/w)~0.2%(w/w)、0.1%(w/w)~0.3%(w/w)、また0.2%(w/w)~0.3%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、0.01%(w/w)、0.02%(w/w)、0.03%(w/w)、0.04%(w/w)、0.05%(w/w)、0.06%(w/w)、0.07%(w/w)、0.08%(w/w)、0.09%(w/w)、0.1%(w/w)、0.2%(w/w)、または0.3%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも0.01%(w/w)、0.02%(w/w)、0.03%(w/w)、0.04%(w/w)、0.05%(w/w)、0.06%(w/w)、0.07%(w/w)、0.08%(w/w)、0.09%(w/w)、0.1%(w/w)、または0.2%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で0.02%(w/w)、0.03%(w/w)、0.04%(w/w)、0.05%(w/w)、0.06%(w/w)、0.07%(w/w)、0.08%(w/w)、0.09%(w/w)、0.1%(w/w)、0.2%(w/w)、または0.3%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む。
防腐剤
防腐剤
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、防腐剤を含む。一部の実施形態では、防腐剤は、キレート化剤を含む。一部の実施形態では、キレート化剤はエデト酸ジナトリウム(EDTA)である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はエデト酸ジナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、エデト酸ジナトリウムを約0.0001%~約0.01%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、エデト酸ジナトリウムを約0.0005%~約0.01%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、エデト酸ジナトリウムを約0.001%~約0.01%の濃度で含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、キレート化剤を約0.0001%~約0.05%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、キレート化剤を少なくとも約0.0001%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、キレート化剤を最大約0.05%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、キレート化剤を約0.0001%~約0.0002%、約0.0001%~約0.0003%、約0.0001%~約0.0004%、約0.0001%~約0.0005%、約0.0001%~約0.001%、約0.0001%~約0.005%、約0.0001%~約0.01%、約0.0001%~約0.02%、約0.0001%~約0.03%、約0.0001%~約0.04%、約0.0001%~約0.05%、約0.0002%~約0.0003%、約0.0002%~約0.0004%、約0.0002%~約0.0005%、約0.0002%~約0.001%、約0.0002%~約0.005%、約0.0002%~約0.01%、約0.0002%~約0.02%、約0.0002%~約0.03%、約0.0002%~約0.04%、約0.0002%~約0.05%、約0.0003%~約0.0004%、約0.0003%~約0.0005%、約0.0003%~約0.001%、約0.0003%~約0.005%、約0.0003%~約0.01%、約0.0003%~約0.02%、約0.0003%~約0.03%、約0.0003%~約0.04%、約0.0003%~約0.05%、約0.0004%~約0.0005%、約0.0004%~約0.001%、約0.0004%~約0.005%、約0.0004%~約0.01%、約0.0004%~約0.02%、約0.0004%~約0.03%、約0.0004%~約0.04%、約0.0004%~約0.05%、約0.0005%~約0.001%、約0.0005%~約0.005%、約0.0005%~約0.01%、約0.0005%~約0.02%、約0.0005%~約0.03%、約0.0005%~約0.04%、約0.0005%~約0.05%、約0.001%~約0.005%、約0.001%~約0.01%、約0.001%~約0.02%、約0.001%~約0.03%、約0.001%~約0.04%、約0.001%~約0.05%、約0.005%~約0.01%、約0.005%~約0.02%、約0.005%~約0.03%、約0.005%~約0.04%、約0.005%~約0.05%、約0.01%~約0.02%、約0.01%~約0.03%、約0.01%~約0.04%、約0.01%~約0.05%、約0.02%~約0.03%、約0.02%~約0.04%、約0.02%~約0.05%、約0.03%~約0.04%、約0.03%~約0.05%、または約0.04%~約0.05%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、キレート化剤を約0.0001%、約0.0002%、約0.0003%、約0.0004%、約0.0005%、約0.001%、約0.005%、約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、または約0.05%の濃度で含む。
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、防腐剤を含む。防腐剤の例としては、パラベン、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、EDTA、およびベンゾイルアルコールがある。一部の実施形態では、防腐剤は、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、ベンザルコニウムナトリウムまたはクロロブタノールである。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤はクロロブタノールである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ベンザルコニウムナトリウムを約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度でまたはクロロブタノールを約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を約0.01%(w/w)~約1%(w/w)の濃度で含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、クロロブタノール、例えばクロロブタノール半水和物である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を少なくとも約0.01%(w/w)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を最大約1%(w/w)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.2%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.6%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.01%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.01%(w/w)~約1%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.1%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.2%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.6%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.05%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.05%(w/w)~約1%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.2%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.6%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.1%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.1%(w/w)~約1%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.3%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.6%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.2%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.2%(w/w)~約1%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.4%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.6%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.3%(w/w)~約1%(w/w)、約0.4%(w/w)~約0.5%(w/w)、約0.4%(w/w)~約0.6%(w/w)、約0.4%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.4%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.4%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.4%(w/w)~約1%(w/w)、約0.5%(w/w)~約0.6%(w/w)、約0.5%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.5%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.5%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.5%(w/w)~約1%(w/w)、約0.6%(w/w)~約0.7%(w/w)、約0.6%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.6%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.6%(w/w)~約1%(w/w)、約0.7%(w/w)~約0.8%(w/w)、約0.7%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.7%(w/w)~約1%(w/w)、約0.8%(w/w)~約0.9%(w/w)、約0.8%(w/w)~約1%(w/w)、または約0.9%(w/w)~約1%(w/w)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を約0.01%(w/w)、約0.05%(w/w)、約0.1%(w/w)、約0.2%(w/w)、約0.3%(w/w)、約0.4%(w/w)、約0.5%(w/w)、約0.6%(w/w)、約0.7%(w/w)、約0.8%(w/w)、約0.9%(w/w)、または約1%(w/w)の濃度で含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ベンザルコニウムナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ベンザルコニウムナトリウムを約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ベンザルコニウムナトリウムを約0.01%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ベンザルコニウムナトリウムを約0.05%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ベンザルコニウムナトリウムを約0.1%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを含む。一部の実施形態では、クロロブタノールはクロロブタノール半水和物である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約0.005%(w/v)~約1%(w/v)(あるいはw/w)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約0.01%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約0.05%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約0.1%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約0.1%(w/v)~約0.5%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約0.21%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約0.2%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約0.5%(w/v)の濃度で含む。
等張性剤
等張性剤
医薬スプレー製剤の様々な成分が、本明細書において開示される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を含む。一部の実施形態では、等張性剤は塩化ナトリウムである。等張性剤は、製剤の張度を調整するために使用してもよい。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は低張である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は高張である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は等張である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約550mOsm/kg~約800mOsm/kgのオスモル濃度を有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約550mOsm/kg~約575mOsm/kg、約550mOsm/kg~約600mOsm/kg、約550mOsm/kg~約625mOsm/kg、約550mOsm/kg~約650mOsm/kg、約550mOsm/kg~約675mOsm/kg、約550mOsm/kg~約700mOsm/kg、約550mOsm/kg~約725mOsm/kg、約550mOsm/kg~約750mOsm/kg、約550mOsm/kg~約775mOsm/kg、約550mOsm/kg~約800mOsm/kg、約575mOsm/kg~約600mOsm/kg、約575mOsm/kg~約625mOsm/kg、約575mOsm/kg~約650mOsm/kg、約575mOsm/kg~約675mOsm/kg、約575mOsm/kg~約700mOsm/kg、約575mOsm/kg~約725mOsm/kg、約575mOsm/kg~約750mOsm/kg、約575mOsm/kg~約775mOsm/kg、約575mOsm/kg~約800mOsm/kg、約600mOsm/kg~約625mOsm/kg、約600mOsm/kg~約650mOsm/kg、約600mOsm/kg~約675mOsm/kg、約600mOsm/kg~約700mOsm/kg、約600mOsm/kg~約725mOsm/kg、約600mOsm/kg~約750mOsm/kg、約600mOsm/kg~約775mOsm/kg、約600mOsm/kg~約800mOsm/kg、約625mOsm/kg~約650mOsm/kg、約625mOsm/kg~約675mOsm/kg、約625mOsm/kg~約700mOsm/kg、約625mOsm/kg~約725mOsm/kg、約625mOsm/kg~約750mOsm/kg、約625mOsm/kg~約775mOsm/kg、約625mOsm/kg~約800mOsm/kg、約650mOsm/kg~約675mOsm/kg、約650mOsm/kg~約700mOsm/kg、約650mOsm/kg~約725mOsm/kg、約650mOsm/kg~約750mOsm/kg、約650mOsm/kg~約775mOsm/kg、約650mOsm/kg~約800mOsm/kg、約675mOsm/kg~約700mOsm/kg、約675mOsm/kg~約725mOsm/kg、約675mOsm/kg~約750mOsm/kg、約675mOsm/kg~約775mOsm/kg、約675mOsm/kg~約800mOsm/kg、約700mOsm/kg~約725mOsm/kg、約700mOsm/kg~約750mOsm/kg、約700mOsm/kg~約775mOsm/kg、約700mOsm/kg~約800mOsm/kg、約725mOsm/kg~約750mOsm/kg、約725mOsm/kg~約775mOsm/kg、約725mOsm/kg~約800mOsm/kg、約750mOsm/kg~約775mOsm/kg、約750mOsm/kg~約800mOsm/kg、または約775mOsm/kg~約800mOsm/kgのオスモル濃度を有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約550mOsm/kg、約575mOsm/kg、約600mOsm/kg、約625mOsm/kg、約650mOsm/kg、約675mOsm/kg、約700mOsm/kg、約725mOsm/kg、約750mOsm/kg、約775mOsm/kg、または約800mOsm/kgのオスモル濃度を有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約550mOsm/kg、約575mOsm/kg、約600mOsm/kg、約625mOsm/kg、約650mOsm/kg、約675mOsm/kg、約700mOsm/kg、約725mOsm/kg、約750mOsm/kg、または約775mOsm/kgのオスモル濃度を有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約575mOsm/kg、約600mOsm/kg、約625mOsm/kg、約650mOsm/kg、約675mOsm/kg、約700mOsm/kg、約725mOsm/kg、約750mOsm/kg、約775mOsm/kg、または約800mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を約0.1%~約4%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を少なくとも約0.1%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を最大約4%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を約0.1%~約0.2%、約0.1%~約0.4%、約0.1%~約0.5%、約0.1%~約0.6%、約0.1%~約0.8%、約0.1%~約1%、約0.1%~約1.5%、約0.1%~約2%、約0.1%~約2.5%、約0.1%~約3%、約0.1%~約4%、約0.2%~約0.4%、約0.2%~約0.5%、約0.2%~約0.6%、約0.2%~約0.8%、約0.2%~約1%、約0.2%~約1.5%、約0.2%~約2%、約0.2%~約2.5%、約0.2%~約3%、約0.2%~約4%、約0.4%~約0.5%、約0.4%~約0.6%、約0.4%~約0.8%、約0.4%~約1%、約0.4%~約1.5%、約0.4%~約2%、約0.4%~約2.5%、約0.4%~約3%、約0.4%~約4%、約0.5%~約0.6%、約0.5%~約0.8%、約0.5%~約1%、約0.5%~約1.5%、約0.5%~約2%、約0.5%~約2.5%、約0.5%~約3%、約0.5%~約4%、約0.6%~約0.8%、約0.6%~約1%、約0.6%~約1.5%、約0.6%~約2%、約0.6%~約2.5%、約0.6%~約3%、約0.6%~約4%、約0.8%~約1%、約0.8%~約1.5%、約0.8%~約2%、約0.8%~約2.5%、約0.8%~約3%、約0.8%~約4%、約1%~約1.5%、約1%~約2%、約1%~約2.5%、約1%~約3%、約1%~約4%、約1.5%~約2%、約1.5%~約2.5%、約1.5%~約3%、約1.5%~約4%、約2%~約2.5%、約2%~約3%、約2%~約4%、約2.5%~約3%、約2.5%~約4%、または約3%~約4%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を約0.1%、約0.2%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.8%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、または約4%の濃度で含む。
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約0.1%~約5%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約0.1%~約1%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約0.5%~約5%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約1%~約5%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約2%~約5%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約3%~約5%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約4%~約5%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約0.1%~約3%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約0.1%~約2%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約0.1%~約1%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約0.4%の濃度で含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも1か月間、少なくとも2か月間、少なくとも3か月間、少なくとも4か月間、少なくとも5か月間、少なくとも6か月間、少なくとも7か月間、少なくとも8か月間、少なくとも9か月間、少なくとも10か月間、少なくとも11か月間、または少なくとも12か月間室温で保存した後、1%以下、2%以下、3%以下、4%以下、5%以下、6%以下、7%以下、8%以下、9%以下、10%以下、11%以下、12%以下、13%以下、14%以下、15%以下の不純物を有する安定な医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、保存中の活性成分の安定性を改善する(例えば、エピネフリンの酸化または分解を減少させる)ための1つまたは複数の緩衝化剤および/または防腐剤を含む。
血管拡張剤
血管拡張剤
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、血管拡張剤をさらに含む。一部の実施形態では、血管拡張剤はニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.05mg~約5mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1mg~約5mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.5mg~約5mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1mg~約5mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1mg~約4mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.05mg~約3mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.5mg~約3mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.5mg~約2mgのニトロプルシドをさらに含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1mg~約50mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1mg~約40mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1mg~約30mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1mg~約20mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1mg~約10mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5mg~約50mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約50mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20mg~約50mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20mg~約40mgのフェントラミンをさらに含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約500mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約450mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約400mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約350mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約300mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約250mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約200mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約150mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約100mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約75mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約50mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約40mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10mg~約30mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約50mg~約500mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約100mg~約500mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約100mg~約400mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約100mg~約350mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約100mg~約300mgのニフェジピンをさらに含む。
吸収促進剤
吸収促進剤
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、吸収促進剤は、カプリル酸、オレイン酸、ポリソルベート80、メントール、EDTA、エデト酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸、デスオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、L-リシン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、α-β-またはγ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、ホスファチジルコリン、またはこれらの組合せを含む。吸収促進剤は、医薬スプレー製剤の活性成分の薬物動態を改善することができる。一部の実施形態では、改善される薬物動態は、Cmax、Tmax、およびAUCのうちの1つまたは複数を含む。一部の場合において、吸収促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の場合において、吸収促進剤を使用すると、Tmaxが減少する場合がある。吸収促進剤は、活性成分のAUCを増加させるために使用してもよい。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を約0.1%~約2%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を少なくとも約0.1%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を最大約2%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を約0.1%~約0.2%、約0.1%~約0.3%、約0.1%~約0.4%、約0.1%~約0.5%、約0.1%~約0.6%、約0.1%~約0.7%、約0.1%~約0.8%、約0.1%~約0.9%、約0.1%~約1%、約0.1%~約1.5%、約0.1%~約2%、約0.2%~約0.3%、約0.2%~約0.4%、約0.2%~約0.5%、約0.2%~約0.6%、約0.2%~約0.7%、約0.2%~約0.8%、約0.2%~約0.9%、約0.2%~約1%、約0.2%~約1.5%、約0.2%~約2%、約0.3%~約0.4%、約0.3%~約0.5%、約0.3%~約0.6%、約0.3%~約0.7%、約0.3%~約0.8%、約0.3%~約0.9%、約0.3%~約1%、約0.3%~約1.5%、約0.3%~約2%、約0.4%~約0.5%、約0.4%~約0.6%、約0.4%~約0.7%、約0.4%~約0.8%、約0.4%~約0.9%、約0.4%~約1%、約0.4%~約1.5%、約0.4%~約2%、約0.5%~約0.6%、約0.5%~約0.7%、約0.5%~約0.8%、約0.5%~約0.9%、約0.5%~約1%、約0.5%~約1.5%、約0.5%~約2%、約0.6%~約0.7%、約0.6%~約0.8%、約0.6%~約0.9%、約0.6%~約1%、約0.6%~約1.5%、約0.6%~約2%、約0.7%~約0.8%、約0.7%~約0.9%、約0.7%~約1%、約0.7%~約1.5%、約0.7%~約2%、約0.8%~約0.9%、約0.8%~約1%、約0.8%~約1.5%、約0.8%~約2%、約0.9%~約1%、約0.9%~約1.5%、約0.9%~約2%、約1%~約1.5%、約1%~約2%、または約1.5%~約2%の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、または約2%の濃度で含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を少なくとも約0.1%、少なくとも約0.2%、少なくとも約0.3%、少なくとも約0.4%、少なくとも約0.5%、少なくとも約0.6%、少なくとも約0.7%、少なくとも約0.8%、少なくとも約0.9%、少なくとも約1.0%、少なくとも約1.1%、少なくとも約1.2%、少なくとも約1.3%、少なくとも約1.4%、少なくとも約1.5%、少なくとも約1.6%、少なくとも約1.7%、少なくとも約1.8%、少なくとも約1.9%、少なくとも約2.0%、少なくとも約2.5%、少なくとも約3.0%、少なくとも約4.0%、少なくとも約5.0%、および/または約0.1%以下、約0.2%以下、約0.3%以下、約0.4%以下、約0.5%以下、約0.6%以下、約0.7%以下、約0.8%以下、約0.9%以下、約1.0%以下、約1.1%以下、約1.2%以下、約1.3%以下、約1.4%以下、約1.5%以下、約1.6%以下、約1.7%以下、約1.8%以下、約1.9%以下、約2.0%以下、約2.5%以下、約3.0%以下、約4.0%以下、もしくは約5.0%以下の濃度で含む。一部の実施形態では、吸収促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、1%ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、浸透促進剤または吸収促進剤をさらに含む。
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約0.05%~約15%の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約0.5%~約10%の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約0.5%~約5%の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約0.5%~約4%の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約0.5%~約3%の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約0.5%~約2%の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約1%の濃度でさらに含む。
製剤
製剤
一部の態様では、活性成分またはその薬学的に許容される塩、ならびに1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗菌剤、緩衝化剤、および/または他の添加物を含む医薬スプレー製剤が、本明細書において開示される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗菌剤、緩衝化剤、および/または他の添加物のうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、または少なくとも8つを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗酸化剤、キレート化剤、抗菌性防腐剤、粘性調節剤、緩衝化剤、または吸収促進剤のうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも1つの防腐剤を含み、それは、抗酸化剤、キレート化剤、抗菌性防腐剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、活性成分(例えば、エピネフリン)、またはその薬学的に許容される塩、および抗酸化剤、等張性剤、粘性調節剤、緩衝化剤、吸収促進剤、または抗菌性防腐剤のうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、活性成分(例えば、エピネフリン)、またはその薬学的に許容される塩、抗酸化剤、等張性剤、粘性調節剤、緩衝化剤、吸収促進剤、および抗菌性防腐剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の抗酸化剤、約0.1%~約5%の等張性剤、約0.001%~約0.5%の粘性調節剤、約0.01%~約2.0%の緩衝化剤、および約0.05%~約15%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の抗酸化剤、約0.1%~約5%の等張性剤、約0.001%~約0.5%の粘性調節剤、約0.01%~約2%の緩衝化剤、および約0.05%~約15%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の抗酸化剤、約0.1%~約1%の等張性剤、約0.01%~約0.2%の粘性調整剤、約0.1%~約1%の緩衝化剤、および約0.1%~約5%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調節剤、約0.42%の緩衝化剤、および約1%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の抗酸化剤、約0.1%~約5%の等張性剤、約0.001%~約0.5%の粘性調整剤、約0.01%~約2%の緩衝化剤、および約0.05%~約15%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の抗酸化剤、約0.1%~約1%の等張性剤、約0.01%~約0.2%の粘性調整剤、約0.1%~約1%の緩衝化剤、および約0.1%~約5%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調整剤、約0.42%の緩衝化剤、および約1%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の抗酸化剤、約0.1%~約1.0%の等張性剤、約0.01%~約0.2%の粘性調整剤、約0.1%~約1.0%の緩衝化剤、および約0.1%~約2.0%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の抗酸化剤、約0.1%~約1.0%の等張性剤、約0.05%~約0.5%の粘性調整剤、約0.1%~約1.0%の緩衝化剤、および約0.5%~約5%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2.4%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調整剤、約0.7%の緩衝化剤、および約1%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調節剤、約0.7%の緩衝化剤、および約1%の吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調節剤、約0.7%の緩衝化剤、および約1%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調整剤、約0.7%の緩衝化剤、および約1%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の抗酸化剤、約0.1%~約5%の等張性剤、約0.001%~約0.5%の粘性調整剤、約0.01%~約2%の緩衝化剤、および約0.05%~約15%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約5%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の抗酸化剤、約0.1%~約1%の等張性剤、約0.01%~約0.2%の粘性調節剤、約0.1%~約1%の緩衝化剤クエン酸塩、および約0.1%~約5%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の抗酸化剤、約0.1%~約1%の等張性剤、約0.01%~約0.2%の粘性調整剤、約0.1%~約1%の緩衝化剤、および約0.1%~約5%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調整剤、約0.42%の緩衝化剤、および約1%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調整剤、約0.42%の緩衝化剤、および約1%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調整剤、約0.42%の緩衝化剤、および約1%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調整剤、約0.42%の緩衝化剤、および約1%の吸収促進剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を約0.05%(w/v)~約1%(w/v)の濃度でさらに含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2.4%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調節剤、約0.7%の緩衝化剤、約1%の吸収促進剤、および約0.2%の抗菌性防腐剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約4.6%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調整剤、約0.7%の緩衝化剤、約1%の吸収促進剤、および約0.2%の抗菌性防腐剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調整剤、約0.42%の緩衝化剤、約1%の吸収促進剤、および約0.21%の抗菌性防腐剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)の抗酸化剤、約0.4%の等張性剤、約0.1%の粘性調整剤、約0.42%の緩衝化剤、約1%の吸収促進剤、および約0.21%の抗菌性防腐剤を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約5%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.1%~約2.0%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.05%~約0.5%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.5%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2.4%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約5%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物クエン酸塩、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%~約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約0.05%(w/v)~約1%(w/v)の濃度でさらに含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2.4%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約0.2%のクロロブタノールを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約4.6%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸一水和物、約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約0.2%のクロロブタノールを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約0.21%のクロロブタノールを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約0.21%のクロロブタノールを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約0.2%のクロロブタノールを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約4%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約0.2%のクロロブタノールを含む。
鼻腔内送達
鼻腔内送達
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、約10ミクロン~約100ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10ミクロン~約80ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10ミクロン~約60ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10ミクロン~約40ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10ミクロン~約20ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約30ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約40ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約50ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約60ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約70ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約80ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約90ミクロンのD50の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約100ミクロンのD50の液滴サイズを有する。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ある特定のD10、D50、またはD90値によって特徴付けられる液滴サイズ分布を有する1回または複数回のスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約15ミクロン~約30ミクロンのD10液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約15ミクロン~約16ミクロン、約15ミクロン~約17ミクロン、約15ミクロン~約18ミクロン、約15ミクロン~約19ミクロン、約15ミクロン~約20ミクロン、約15ミクロン~約21ミクロン、約15ミクロン~約22ミクロン、約15ミクロン~約25ミクロン、約15ミクロン~約30ミクロン、約16ミクロン~約17ミクロン、約16ミクロン~約18ミクロン、約16ミクロン~約19ミクロン、約16ミクロン~約20ミクロン、約16ミクロン~約21ミクロン、約16ミクロン~約22ミクロン、約16ミクロン~約25ミクロン、約16ミクロン~約30ミクロン、約17ミクロン~約18ミクロン、約17ミクロン~約19ミクロン、約17ミクロン~約20ミクロン、約17ミクロン~約21ミクロン、約17ミクロン~約22ミクロン、約17ミクロン~約25ミクロン、約17ミクロン~約30ミクロン、約18ミクロン~約19ミクロン、約18ミクロン~約20ミクロン、約18ミクロン~約21ミクロン、約18ミクロン~約22ミクロン、約18ミクロン~約25ミクロン、約18ミクロン~約30ミクロン、約19ミクロン~約20ミクロン、約19ミクロン~約21ミクロン、約19ミクロン~約22ミクロン、約19ミクロン~約25ミクロン、約19ミクロン~約30ミクロン、約20ミクロン~約21ミクロン、約20ミクロン~約22ミクロン、約20ミクロン~約25ミクロン、約20ミクロン~約30ミクロン、約21ミクロン~約22ミクロン、約21ミクロン~約25ミクロン、約21ミクロン~約30ミクロン、約22ミクロン~約25ミクロン、約22ミクロン~約30ミクロン、または約25ミクロン~約30ミクロンのD10液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約15ミクロン、約16ミクロン、約17ミクロン、約18ミクロン、約19ミクロン、約20ミクロン、約21ミクロン、約22ミクロン、約25ミクロン、または約30ミクロンのD10液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約15ミクロン、約16ミクロン、約17ミクロン、約18ミクロン、約19ミクロン、約20ミクロン、約21ミクロン、約22ミクロン、または約25ミクロンのD10液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約16ミクロン、約17ミクロン、約18ミクロン、約19ミクロン、約20ミクロン、約21ミクロン、約22ミクロン、約25ミクロン、または約30ミクロンのD10液滴サイズを有するスプレーとして送達される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約35ミクロン~約80ミクロンのD50液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約35ミクロン~約40ミクロン、約35ミクロン~約42ミクロン、約35ミクロン~約44ミクロン、約35ミクロン~約46ミクロン、約35ミクロン~約48ミクロン、約35ミクロン~約50ミクロン、約35ミクロン~約52ミクロン、約35ミクロン~約55ミクロン、約35ミクロン~約60ミクロン、約35ミクロン~約70ミクロン、約35ミクロン~約80ミクロン、約40ミクロン~約42ミクロン、約40ミクロン~約44ミクロン、約40ミクロン~約46ミクロン、約40ミクロン~約48ミクロン、約40ミクロン~約50ミクロン、約40ミクロン~約52ミクロン、約40ミクロン~約55ミクロン、約40ミクロン~約60ミクロン、約40ミクロン~約70ミクロン、約40ミクロン~約80ミクロン、約42ミクロン~約44ミクロン、約42ミクロン~約46ミクロン、約42ミクロン~約48ミクロン、約42ミクロン~約50ミクロン、約42ミクロン~約52ミクロン、約42ミクロン~約55ミクロン、約42ミクロン~約60ミクロン、約42ミクロン~約70ミクロン、約42ミクロン~約80ミクロン、約44ミクロン~約46ミクロン、約44ミクロン~約48ミクロン、約44ミクロン~約50ミクロン、約44ミクロン~約52ミクロン、約44ミクロン~約55ミクロン、約44ミクロン~約60ミクロン、約44ミクロン~約70ミクロン、約44ミクロン~約80ミクロン、約46ミクロン~約48ミクロン、約46ミクロン~約50ミクロン、約46ミクロン~約52ミクロン、約46ミクロン~約55ミクロン、約46ミクロン~約60ミクロン、約46ミクロン~約70ミクロン、約46ミクロン~約80ミクロン、約48ミクロン~約50ミクロン、約48ミクロン~約52ミクロン、約48ミクロン~約55ミクロン、約48ミクロン~約60ミクロン、約48ミクロン~約70ミクロン、約48ミクロン~約80ミクロン、約50ミクロン~約52ミクロン、約50ミクロン~約55ミクロン、約50ミクロン~約60ミクロン、約50ミクロン~約70ミクロン、約50ミクロン~約80ミクロン、約52ミクロン~約55ミクロン、約52ミクロン~約60ミクロン、約52ミクロン~約70ミクロン、約52ミクロン~約80ミクロン、約55ミクロン~約60ミクロン、約55ミクロン~約70ミクロン、約55ミクロン~約80ミクロン、約60ミクロン~約70ミクロン、約60ミクロン~約80ミクロン、または約70ミクロン~約80ミクロンのD50液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約35ミクロン、約40ミクロン、約42ミクロン、約44ミクロン、約46ミクロン、約48ミクロン、約50ミクロン、約52ミクロン、約55ミクロン、約60ミクロン、約70ミクロン、または約80ミクロンのD50液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約35ミクロン、約40ミクロン、約42ミクロン、約44ミクロン、約46ミクロン、約48ミクロン、約50ミクロン、約52ミクロン、約55ミクロン、約60ミクロン、または約70ミクロンのD50液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約40ミクロン、約42ミクロン、約44ミクロン、約46ミクロン、約48ミクロン、約50ミクロン、約52ミクロン、約55ミクロン、約60ミクロン、約70ミクロン、または約80ミクロンのD50液滴サイズを有するスプレーとして送達される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約80ミクロン~約180ミクロンのD90液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約80ミクロン~約90ミクロン、約80ミクロン~約100ミクロン、約80ミクロン~約110ミクロン、約80ミクロン~約115ミクロン、約80ミクロン~約120ミクロン、約80ミクロン~約130ミクロン、約80ミクロン~約140ミクロン、約80ミクロン~約150ミクロン、約80ミクロン~約160ミクロン、約80ミクロン~約170ミクロン、約80ミクロン~約180ミクロン、約90ミクロン~約100ミクロン、約90ミクロン~約110ミクロン、約90ミクロン~約115ミクロン、約90ミクロン~約120ミクロン、約90ミクロン~約130ミクロン、約90ミクロン~約140ミクロン、約90ミクロン~約150ミクロン、約90ミクロン~約160ミクロン、約90ミクロン~約170ミクロン、約90ミクロン~約180ミクロン、約100ミクロン~約110ミクロン、約100ミクロン~約115ミクロン、約100ミクロン~約120ミクロン、約100ミクロン~約130ミクロン、約100ミクロン~約140ミクロン、約100ミクロン~約150ミクロン、約100ミクロン~約160ミクロン、約100ミクロン~約170ミクロン、約100ミクロン~約180ミクロン、約110ミクロン~約115ミクロン、約110ミクロン~約120ミクロン、約110ミクロン~約130ミクロン、約110ミクロン~約140ミクロン、約110ミクロン~約150ミクロン、約110ミクロン~約160ミクロン、約110ミクロン~約170ミクロン、約110ミクロン~約180ミクロン、約115ミクロン~約120ミクロン、約115ミクロン~約130ミクロン、約115ミクロン~約140ミクロン、約115ミクロン~約150ミクロン、約115ミクロン~約160ミクロン、約115ミクロン~約170ミクロン、約115ミクロン~約180ミクロン、約120ミクロン~約130ミクロン、約120ミクロン~約140ミクロン、約120ミクロン~約150ミクロン、約120ミクロン~約160ミクロン、約120ミクロン~約170ミクロン、約120ミクロン~約180ミクロン、約130ミクロン~約140ミクロン、約130ミクロン~約150ミクロン、約130ミクロン~約160ミクロン、約130ミクロン~約170ミクロン、約130ミクロン~約180ミクロン、約140ミクロン~約150ミクロン、約140ミクロン~約160ミクロン、約140ミクロン~約170ミクロン、約140ミクロン~約180ミクロン、約150ミクロン~約160ミクロン、約150ミクロン~約170ミクロン、約150ミクロン~約180ミクロン、約160ミクロン~約170ミクロン、約160ミクロン~約180ミクロン、または約170ミクロン~約180ミクロンのD90液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約80ミクロン、約90ミクロン、約100ミクロン、約110ミクロン、約115ミクロン、約120ミクロン、約130ミクロン、約140ミクロン、約150ミクロン、約160ミクロン、約170ミクロン、または約180ミクロンのD90液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約80ミクロン、約90ミクロン、約100ミクロン、約110ミクロン、約115ミクロン、約120ミクロン、約130ミクロン、約140ミクロン、約150ミクロン、約160ミクロン、または約170ミクロンのD90液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約90ミクロン、約100ミクロン、約110ミクロン、約115ミクロン、約120ミクロン、約130ミクロン、約140ミクロン、約150ミクロン、約160ミクロン、約170ミクロン、または約180ミクロンのD90液滴サイズを有するスプレーとして送達される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、10ミクロン未満の体積%が約0.2%~約5%であるスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、10ミクロン未満の体積%が約0.2%~約0.4%、約0.2%~約0.6%、約0.2%~約0.8%、約0.2%~約1%、約0.2%~約1.5%、約0.2%~約2%、約0.2%~約3%、約0.2%~約4%、約0.2%~約5%、約0.4%~約0.6%、約0.4%~約0.8%、約0.4%~約1%、約0.4%~約1.5%、約0.4%~約2%、約0.4%~約3%、約0.4%~約4%、約0.4%~約5%、約0.6%~約0.8%、約0.6%~約1%、約0.6%~約1.5%、約0.6%~約2%、約0.6%~約3%、約0.6%~約4%、約0.6%~約5%、約0.8%~約1%、約0.8%~約1.5%、約0.8%~約2%、約0.8%~約3%、約0.8%~約4%、約0.8%~約5%、約1%~約1.5%、約1%~約2%、約1%~約3%、約1%~約4%、約1%~約5%、約1.5%~約2%、約1.5%~約3%、約1.5%~約4%、約1.5%~約5%、約2%~約3%、約2%~約4%、約2%~約5%、約3%~約4%、約3%~約5%、または約4%~約5%であるスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、10ミクロン未満の体積%が約0.2%、約0.4%、約0.6%、約0.8%、約1%、約1.5%、約2%、約3%、約4%、または約5%であるスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、10ミクロン未満の体積%が少なくとも約0.2%、約0.4%、約0.6%、約0.8%、約1%、約1.5%、約2%、約3%、または約4%であるスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、10ミクロン未満の体積%が最大で約0.4%、約0.6%、約0.8%、約1%、約1.5%、約2%、約3%、約4%、または約5%であるスプレーとして送達される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1.5~約2.5のスパンを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1.5~約1.6、約1.5~約1.7、約1.5~約1.8、約1.5~約1.9、約1.5~約2、約1.5~約2.1、約1.5~約2.2、約1.5~約2.3、約1.5~約2.4、約1.5~約2.5、約1.6~約1.7、約1.6~約1.8、約1.6~約1.9、約1.6~約2、約1.6~約2.1、約1.6~約2.2、約1.6~約2.3、約1.6~約2.4、約1.6~約2.5、約1.7~約1.8、約1.7~約1.9、約1.7~約2、約1.7~約2.1、約1.7~約2.2、約1.7~約2.3、約1.7~約2.4、約1.7~約2.5、約1.8~約1.9、約1.8~約2、約1.8~約2.1、約1.8~約2.2、約1.8~約2.3、約1.8~約2.4、約1.8~約2.5、約1.9~約2、約1.9~約2.1、約1.9~約2.2、約1.9~約2.3、約1.9~約2.4、約1.9~約2.5、約2~約2.1、約2~約2.2、約2~約2.3、約2~約2.4、約2~約2.5、約2.1~約2.2、約2.1~約2.3、約2.1~約2.4、約2.1~約2.5、約2.2~約2.3、約2.2~約2.4、約2.2~約2.5、約2.3~約2.4、約2.3~約2.5、または約2.4~約2.5のスパンを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、または約2.5のスパンを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.1、約2.2、約2.3、または約2.4のスパンを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、または約2.5のスパンを有するスプレーとして送達される。
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、デバイスに存在するおよび/またはそこから送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、プレプライミングされたデバイスに存在するおよび/またはそこから送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、対象の鼻孔中に製剤を送達するのに好適なデバイスに存在するおよび/またはそこから送達される。一部の実施形態では、デバイスは単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約75μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約100μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約150μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の2回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、単回投薬デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の2回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の2回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含む第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約75μL~約250μLの医薬製剤を含む第1のリザーバー、および約75μL~約250μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約100μL~約250μLの医薬製剤を含む第1のリザーバー、および約100μL~約250μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含む第1のリザーバー、および約125μL~約250μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約225μLの医薬製剤を含む第1のリザーバー、および約50μL~約225μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約200μLの医薬製剤を含む第1のリザーバー、および約50μL~約175μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約175μLの医薬製剤を含む第1のリザーバー、および約50μL~約175μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約150μLの医薬製剤を含む第1のリザーバー、および約50μL~約150μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、第1のリザーバーからの医薬溶液の1回のスプレーおよび第2のリザーバーからの医薬溶液の1回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、酸素吸収剤またはスカベンジャーを含むデバイスに存在するおよび/またはそこから送達される。一部の実施形態では、酸素吸収剤またはスカベンジャーは、鉄、炭酸第一鉄、アスコルベート、または重炭酸ナトリウムである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスに存在しおよび/またはそこから送達され、デバイスはリザーバーが増加されている。一部の実施形態では、デバイスは、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含む。一部の実施形態では、酸素吸収剤またはスカベンジャーは、鉄、炭酸第一鉄、アスコルベート、または重炭酸ナトリウム、またはこれらの組合せである。
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、吸入による投薬に適合する。
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、鼻腔内投薬に適合する。
本明細書において提供する態様では、スプレーは液滴を含んでいる。本明細書において提供する態様では、スプレーは液滴を含むデバイスから送達される。本明細書において提供する態様では、スプレーは液滴を含んでおり、液滴はエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、等張性剤、および塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノールを含む。
一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.5mg~約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.5mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約1mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約2mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約3mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約4mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約5mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約6mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約7mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約8mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約9mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約10mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約15mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約20mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約25mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約30mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約35mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約40mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約45mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約50mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約55mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約60mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約65mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約70mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約75mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約80mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約85mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約90mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約95mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約10%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約20%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約30%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約40%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約50%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約60%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約70%生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約80%生物学的に利用可能である。
一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、水、エタノール、もしくはプロピレングリコール、またはこれらの組合せ中に溶解されている。一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、水中に溶解されている。一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、エタノール中に溶解されている。一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、プロピレングリコール中に溶解されている。一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、水およびエタノールの組合せ中に溶解されている。一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、水およびプロピレングリコールの組合せ中に溶解されている。一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、エタノールおよびプロピレングリコールの組合せ中に溶解されている。
一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.005%~約10%(w/v)の塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノールを含む。
一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.005%~約10%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ベンザルコニウムを約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ベンザルコニウムを約0.01%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ベンザルコニウムを約0.05%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ベンザルコニウムを約0.1%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.01%~約10%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.05%~約10%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.5%~約10%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約1%~約10%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.005%~約5%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.01%~約2%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む。
一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.005%~約10%(w/v)のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約0.01%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約0.05%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約0.1%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.01%~約10%(w/v)のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.05%~約10%(w/v)のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.5%~約10%(w/v)のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約1%~約10%(w/v)のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.005%~約5%(w/v)のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約0.01%~約2%(w/v)のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約2.1%(w/v)のクロロブタノールを含む。
一部の実施形態では、等張性剤は、約0.1%~約5%(w/v)の濃度で存在する。一部の実施形態では、等張性剤は塩化ナトリウムである。
本明細書において提供する態様では、スプレーはデバイスから送達される。一部の実施形態では、デバイスは、プレプライミングされている。
本明細書において提供する態様では、スプレーは、丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は2.0未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は1.9未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は1.8未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は1.7未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は1.6未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は1.5未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は1.4未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は1.3未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は1.2未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は1.1未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は1.0未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は少なくとも約1.0、少なくとも約1.1、少なくとも約1.2、少なくとも約1.3、少なくとも約1.4、少なくとも約1.5、および/または約2.0以下、約1.9以下、約1.8以下、約1.7以下、約1.6以下、約1.5以下、約1.4以下、約1.4以下、約1.3以下、約1.2以下、もしくは約1.1以下である。
本明細書において提供する態様では、スプレーの楕円比は、スプレーが送達されるデバイスから約1cm~約10cmの距離で測定される。本明細書において提供する態様では、スプレーの楕円比は、スプレーが送達されるデバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される。本明細書において提供する態様では、スプレーの楕円比は、スプレーが送達されるデバイスから約3cm~約6cmの距離で測定される。本明細書において提供する態様では、スプレーの楕円比は、スプレーが送達されるデバイスから約3cmの距離で測定される。本明細書において提供する態様では、スプレーの楕円比は、スプレーが送達されるデバイスから約5cmの距離で測定される。ある実施形態では、スプレーは、スプレーが送達されるデバイスのノズル、例えばスプレーノズルから測定される。
本明細書において提供する態様では、スプレーの液滴は、約10μm~約120μmの液滴サイズの中央値を有する。一部の実施形態では、液滴の約10%以下が、約10μm未満の直径を有する。一部の実施形態では、液滴のおよそ5%以下が、約10μm未満の直径を有する。一部の実施形態では、液滴のおよそ2%以下が、約10μm未満の直径を有する。一部の実施形態では、液滴のおよそ50%が、約10μm~約120μmの直径を有する。一部の実施形態では、液滴のおよそ50%が、約10μm~約60μmの直径を有する。一部の実施形態では、液滴のおよそ90%が、約120μm未満の直径を有する。
本明細書において提供する態様では、スプレーは安定化剤および酸をさらに含む。一部の実施形態では、安定化剤はエデト酸ジナトリウムである。一部の実施形態では、酸は、塩酸もしくはクエン酸、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、酸は、塩酸である。一部の実施形態では、酸は、クエン酸である。一部の実施形態では、酸は、塩酸およびクエン酸の組合せである。
本明細書において提供する態様では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。
本明細書において提供する態様では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、またはメタ重亜硫酸ナトリウムを約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、またはメタ重亜硫酸ナトリウムを約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、またはメタ重亜硫酸ナトリウムを約0.001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、またはメタ重亜硫酸ナトリウムを約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、またはメタ重亜硫酸ナトリウムを約0.001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、またはメタ重亜硫酸ナトリウムを約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度でさらに含む。
一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.001%~約0.05%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.01%~約0.05%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.01%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.02%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.03%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.04%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約0.05%の濃度で含む。
一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.001%~約0.1%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.01%~約0.1%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.01%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.02%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.03%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.04%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.05%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.06%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.07%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.08%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.09%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約0.1%の濃度で含む。
本明細書において提供する態様では、スプレーは、エデト酸ジナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、エデト酸ジナトリウムを約0.0001%~約0.01%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、エデト酸ジナトリウムを約0.001%~約0.01%の濃度で含む。
本明細書において提供する態様では、スプレーは、抗菌性防腐剤をさらに含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、ベンザルコニウムナトリウムまたはクロロブタノールである。一部の実施形態では、スプレーは、ベンザルコニウムナトリウムを約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度でまたはクロロブタノールを約0.005%~約1%の濃度で含む。
一部の実施形態では、スプレーは、ベンザルコニウムナトリウムを含む。一部の実施形態では、スプレーは、ベンザルコニウムナトリウムを約0.005%~約1%の濃度で含む。
一部の実施形態では、スプレーは、クロロブタノールを含む。一部の実施形態では、スプレーは、クロロブタノールを約0.005%~約1%の濃度で含む。
本明細書において提供する態様では、スプレーは、塩化ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約0.1%~約5%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約0.1%~約1%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約0.5%~約5%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約1%~約5%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約2%~約5%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約3%~約5%の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約4%~約5%の濃度で含む。
本明細書において提供する態様では、スプレーは血管拡張剤をさらに含む。一部の実施形態では、血管拡張剤は、ニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである。
一部の実施形態では、スプレーは、ニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.05mg~約5mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.1mg~約5mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.5mg~約5mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約1mg~約5mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約1mg~約4mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.05mg~約3mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.5mg~約3mgのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.5mg~約2mgのニトロプルシドをさらに含む。
一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約1mg~約50mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約1mg~約40mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約1mg~約30mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約1mg~約20mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約1mg~約10mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約5mg~約50mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約50mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約20mg~約50mgのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約20mg~約40mgのフェントラミンをさらに含む。
一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約500mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約450mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約400mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約350mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約300mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約250mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約200mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約150mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約100mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約75mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約50mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約40mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約10mg~約30mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約50mg~約500mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約100mg~約500mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約100mg~約400mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約100mg~約350mgのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約100mg~約300mgのニフェジピンをさらに含む。
本明細書において提供する態様では、スプレーは浸透促進剤をさらに含む。
本明細書において提供する態様では、スプレーは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約0.05%~約15%の濃度でさらに含む。
本明細書において提供する態様では、スプレーは、粘性調節剤をさらに含む。一部の実施形態では、粘性調節剤は、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである。
一部の実施形態では、スプレーは、ポリエチレングリコールをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.5%~約50%のポリエチレングリコールをさらに含む。
一部の実施形態では、スプレーはメチルセルロースをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.001%~約5%のメチルセルロースをさらに含む。
一部の実施形態では、スプレーはヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.001%~約0.5%のヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.05%~約0.5%のヒプロメロースをさらに含む。
本明細書において提供する態様では、スプレーは、溶液100μL当たり:
約0.5mg~約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩;
約0.1mg~約2mgの塩化ナトリウム;
約0.01mg~約1mgの塩化ベンザルコニウム;
約0.1mg~約2mgのエデト酸ジナトリウム;および
pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な塩酸もしくはクエン酸、またはこれらの組合せを含む。
約0.5mg~約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩;
約0.1mg~約2mgの塩化ナトリウム;
約0.01mg~約1mgの塩化ベンザルコニウム;
約0.1mg~約2mgのエデト酸ジナトリウム;および
pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な塩酸もしくはクエン酸、またはこれらの組合せを含む。
一部の実施形態では、スプレーのpHは約4である。一部の実施形態では、スプレーのpHは約4.5である。一部の実施形態では、スプレーのpHは約5である。一部の実施形態では、スプレーのpHは約5.5である。一部の実施形態では、スプレーのpHは約6である。一部の実施形態では、スプレーのpHは約6.5である。
本明細書において提供する態様では、スプレーは、プレプライミングされたデバイスのスプレーノズルから送達され、液滴の約10%以下が10μm未満の直径を有する。一部の実施形態では、スプレーは、スプレーノズルから3cmと6cmの両方で測定するビームを用いたレーザー回折によって測定される。
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤またはスプレーは、単位投薬デバイスまたは送達システムから投与される。本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤またはスプレーは、2回投薬デバイスまたは送達システムから投与される。本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤またはスプレーは、多回投薬デバイスまたは送達システムから投与される。
薬物動態
薬物動態
本明細書において開示する一部の態様では、医薬スプレー製剤は、個体へ投与した後に望ましい薬物動態プロファイルを提供する。一部の実施形態では、薬物動態プロファイルは、Cmax、Tmax、曲線下面積(AUC)、またはこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、投与は、1回スプレーすることを含む。一部の実施形態では、投与は、2回スプレーすることを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、各鼻孔へのスプレーを含む。一部の実施形態では、投与は、単位投薬デバイスまたは送達システムから1回または複数回スプレーすることを含む。一部の実施形態では、投与は、多回投薬または2回投薬デバイスまたは送達システムから1回または複数回スプレーすることを含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、所望の薬物動態プロファイルを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の投与によって所望の薬物動態プロファイルが達成される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の投与は、1回スプレーすること、または2回もしくはそれより多い回数スプレーすることを含む。例えば、2回用量の送達は、個体の各鼻孔へ1回スプレーすることを含む。一部の実施形態では、所望の薬物動態プロファイルは、医薬スプレー製剤、医薬スプレー製剤の送達、またはその両方に基づいて達成される。一部の実施形態では、送達デバイスおよび医薬スプレー製剤を組み合わせることによって、本明細書において記載する所望の楕円比を有する1回または複数回のスプレーが達成される。楕円比は、例えば、スプレーの吸収速度を増加させることによって薬物動態プロファイルに影響を与え、その結果、薬物動態パラメーター、例えば活性成分の血液血漿濃度、Cmax、Tmax、および/またはAUCを改善することができる。医薬スプレー製剤はまた、例えば1つまたは複数の吸収促進剤を含むことによって吸収を改善するように製剤化されてもよい。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、1つまたは複数の防腐剤を含み、それらとしては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、ならびに製剤の安定性および/または寿命を維持するのを助ける他のタイプの防腐剤があり得る。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、製剤の安定性を強化するのに適切なpHを維持するための1つまたは複数の緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、筋肉内注射を介して投与されるものと実質的に同等の薬物動態を提供するように製剤化される。
一部の実施形態では、医薬製剤は、安定するように製剤化される。一部の実施形態では、活性成分(例えば、エピネフリン)の少なくとも最小百分率が、保存した後に分解されていない状況で医薬製剤中に残存する。一部の実施形態では、安定な医薬製剤は、所与の温度および/または湿度である期間保存した後に分解されていない状況で活性成分の少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、もしくは少なくとも約99%またはそれを超える%を有する。一部の実施形態では、保存期間は、少なくとも1か月、少なくとも2か月、少なくとも3か月、少なくとも4か月、少なくとも5か月、少なくとも6か月、少なくとも7か月、少なくとも8か月、少なくとも9か月、少なくとも10か月、少なくとも11か月、もしくは少なくとも12か月またはそれを超える期間である。一部の実施形態では、湿度は、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%またはそれを超える%である。一部の実施形態では、安定な医薬製剤は、所与の温度および/または湿度である期間保存した後、1%以下、2%以下、3%以下、4%以下、5%以下、6%以下、7%以下、8%以下、9%以下、10%以下、15%以下、もしくは20%以下またはそれを超える%の不純物を有する。一部の実施形態では、不純物は、活性成分の分解生成物を含む。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、または15分以内に、少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、または50ng/mL、および/または0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、5、10、15、20、25、または30ng/mL以下の血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、所望の薬物動態プロファイルは、医薬スプレー製剤の1回のスプレーを投与した後に達成される。一部の実施形態では、所望の薬物動態プロファイルは、医薬スプレー製剤の2回のスプレーを投与した後に達成される。一部の実施形態では、所望の薬物動態プロファイルは、医薬スプレー製剤の2回もしくはそれより多い回数のスプレー、例えば3回のスプレー、4回のスプレー、5回のスプレー、または6回のスプレーを投与した後に達成される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、投与後、最短期間内で目標血液血漿濃度を達成するように製剤化される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1ng/mL~約1ng/mLを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、最短期間は約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、または10分である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約0.1ng/mLを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約1ng/mLを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1ng/mL~約0.2ng/mL、約0.1ng/mL~約0.3ng/mL、約0.1ng/mL~約0.4ng/mL、約0.1ng/mL~約0.5ng/mL、約0.1ng/mL~約0.6ng/mL、約0.1ng/mL~約0.7ng/mL、約0.1ng/mL~約0.8ng/mL、約0.1ng/mL~約0.9ng/mL、約0.1ng/mL~約1ng/mL、約0.2ng/mL~約0.3ng/mL、約0.2ng/mL~約0.4ng/mL、約0.2ng/mL~約0.5ng/mL、約0.2ng/mL~約0.6ng/mL、約0.2ng/mL~約0.7ng/mL、約0.2ng/mL~約0.8ng/mL、約0.2ng/mL~約0.9ng/mL、約0.2ng/mL~約1ng/mL、約0.3ng/mL~約0.4ng/mL、約0.3ng/mL~約0.5ng/mL、約0.3ng/mL~約0.6ng/mL、約0.3ng/mL~約0.7ng/mL、約0.3ng/mL~約0.8ng/mL、約0.3ng/mL~約0.9ng/mL、約0.3ng/mL~約1ng/mL、約0.4ng/mL~約0.5ng/mL、約0.4ng/mL~約0.6ng/mL、約0.4ng/mL~約0.7ng/mL、約0.4ng/mL~約0.8ng/mL、約0.4ng/mL~約0.9ng/mL、約0.4ng/mL~約1ng/mL、約0.5ng/mL~約0.6ng/mL、約0.5ng/mL~約0.7ng/mL、約0.5ng/mL~約0.8ng/mL、約0.5ng/mL~約0.9ng/mL、約0.5ng/mL~約1ng/mL、約0.6ng/mL~約0.7ng/mL、約0.6ng/mL~約0.8ng/mL、約0.6ng/mL~約0.9ng/mL、約0.6ng/mL~約1ng/mL、約0.7ng/mL~約0.8ng/mL、約0.7ng/mL~約0.9ng/mL、約0.7ng/mL~約1ng/mL、約0.8ng/mL~約0.9ng/mL、約0.8ng/mL~約1ng/mL、または約0.9ng/mL~約1ng/mLを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1ng/mL、約0.2ng/mL、約0.3ng/mL、約0.4ng/mL、約0.5ng/mL、約0.6ng/mL、約0.7ng/mL、約0.8ng/mL、約0.9ng/mL、または約1ng/mLを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1ng/mL~約40ng/mLを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、最短期間は約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、または10分である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約1ng/mLを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約40ng/mLを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1ng/mL~約2ng/mL、約1ng/mL~約3ng/mL、約1ng/mL~約4ng/mL、約1ng/mL~約5ng/mL、約1ng/mL~約6ng/mL、約1ng/mL~約7ng/mL、約1ng/mL~約8ng/mL、約1ng/mL~約9ng/mL、約1ng/mL~約10ng/mL、約1ng/mL~約20ng/mL、約1ng/mL~約40ng/mL、約2ng/mL~約3ng/mL、約2ng/mL~約4ng/mL、約2ng/mL~約5ng/mL、約2ng/mL~約6ng/mL、約2ng/mL~約7ng/mL、約2ng/mL~約8ng/mL、約2ng/mL~約9ng/mL、約2ng/mL~約10ng/mL、約2ng/mL~約20ng/mL、約2ng/mL~約40ng/mL、約3ng/mL~約4ng/mL、約3ng/mL~約5ng/mL、約3ng/mL~約6ng/mL、約3ng/mL~約7ng/mL、約3ng/mL~約8ng/mL、約3ng/mL~約9ng/mL、約3ng/mL~約10ng/mL、約3ng/mL~約20ng/mL、約3ng/mL~約40ng/mL、約4ng/mL~約5ng/mL、約4ng/mL~約6ng/mL、約4ng/mL~約7ng/mL、約4ng/mL~約8ng/mL、約4ng/mL~約9ng/mL、約4ng/mL~約10ng/mL、約4ng/mL~約20ng/mL、約4ng/mL~約40ng/mL、約5ng/mL~約6ng/mL、約5ng/mL~約7ng/mL、約5ng/mL~約8ng/mL、約5ng/mL~約9ng/mL、約5ng/mL~約10ng/mL、約5ng/mL~約20ng/mL、約5ng/mL~約40ng/mL、約6ng/mL~約7ng/mL、約6ng/mL~約8ng/mL、約6ng/mL~約9ng/mL、約6ng/mL~約10ng/mL、約6ng/mL~約20ng/mL、約6ng/mL~約40ng/mL、約7ng/mL~約8ng/mL、約7ng/mL~約9ng/mL、約7ng/mL~約10ng/mL、約7ng/mL~約20ng/mL、約7ng/mL~約40ng/mL、約8ng/mL~約9ng/mL、約8ng/mL~約10ng/mL、約8ng/mL~約20ng/mL、約8ng/mL~約40ng/mL、約9ng/mL~約10ng/mL、約9ng/mL~約20ng/mL、約9ng/mL~約40ng/mL、約10ng/mL~約20ng/mL、約10ng/mL~約40ng/mL、または約20ng/mL~約40ng/mLを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1ng/mL、約2ng/mL、約3ng/mL、約4ng/mL、約5ng/mL、約6ng/mL、約7ng/mL、約8ng/mL、約9ng/mL、約10ng/mL、約20ng/mL、または約40ng/mLを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、投与した後の最短期間の後に、血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、最短期間は、少なくとも1分、少なくとも2分、少なくとも3分、少なくとも4分、少なくとも5分、少なくとも6分、少なくとも7分、少なくとも8分、少なくとも9分、少なくとも10分、少なくとも15分、少なくとも20分、少なくとも30分、少なくとも40分、少なくとも50分、少なくとも60分、少なくとも70分、少なくとも80分、少なくとも90分、少なくとも100分、少なくとも110分、少なくとも120分、少なくとも130分、少なくとも140分、または少なくとも150分である。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1ng/mL~約10ng/mLを投与した後の最短期間の後に、血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約1ng/mLを投与した後の最短期間の後に、血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約10ng/mLを投与した後の最短期間の後に、血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1ng/mL~約1.5ng/mL、約1ng/mL~約2ng/mL、約1ng/mL~約2.5ng/mL、約1ng/mL~約3ng/mL、約1ng/mL~約3.5ng/mL、約1ng/mL~約4ng/mL、約1ng/mL~約4.5ng/mL、約1ng/mL~約5ng/mL、約1ng/mL~約6ng/mL、約1ng/mL~約8ng/mL、約1ng/mL~約10ng/mL、約1.5ng/mL~約2ng/mL、約1.5ng/mL~約2.5ng/mL、約1.5ng/mL~約3ng/mL、約1.5ng/mL~約3.5ng/mL、約1.5ng/mL~約4ng/mL、約1.5ng/mL~約4.5ng/mL、約1.5ng/mL~約5ng/mL、約1.5ng/mL~約6ng/mL、約1.5ng/mL~約8ng/mL、約1.5ng/mL~約10ng/mL、約2ng/mL~約2.5ng/mL、約2ng/mL~約3ng/mL、約2ng/mL~約3.5ng/mL、約2ng/mL~約4ng/mL、約2ng/mL~約4.5ng/mL、約2ng/mL~約5ng/mL、約2ng/mL~約6ng/mL、約2ng/mL~約8ng/mL、約2ng/mL~約10ng/mL、約2.5ng/mL~約3ng/mL、約2.5ng/mL~約3.5ng/mL、約2.5ng/mL~約4ng/mL、約2.5ng/mL~約4.5ng/mL、約2.5ng/mL~約5ng/mL、約2.5ng/mL~約6ng/mL、約2.5ng/mL~約8ng/mL、約2.5ng/mL~約10ng/mL、約3ng/mL~約3.5ng/mL、約3ng/mL~約4ng/mL、約3ng/mL~約4.5ng/mL、約3ng/mL~約5ng/mL、約3ng/mL~約6ng/mL、約3ng/mL~約8ng/mL、約3ng/mL~約10ng/mL、約3.5ng/mL~約4ng/mL、約3.5ng/mL~約4.5ng/mL、約3.5ng/mL~約5ng/mL、約3.5ng/mL~約6ng/mL、約3.5ng/mL~約8ng/mL、約3.5ng/mL~約10ng/mL、約4ng/mL~約4.5ng/mL、約4ng/mL~約5ng/mL、約4ng/mL~約6ng/mL、約4ng/mL~約8ng/mL、約4ng/mL~約10ng/mL、約4.5ng/mL~約5ng/mL、約4.5ng/mL~約6ng/mL、約4.5ng/mL~約8ng/mL、約4.5ng/mL~約10ng/mL、約5ng/mL~約6ng/mL、約5ng/mL~約8ng/mL、約5ng/mL~約10ng/mL、約6ng/mL~約8ng/mL、約6ng/mL~約10ng/mL、または約8ng/mL~約10ng/mLを投与した後の最短期間の後に、血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1ng/mL、約1.5ng/mL、約2ng/mL、約2.5ng/mL、約3ng/mL、約3.5ng/mL、約4ng/mL、約4.5ng/mL、約5ng/mL、約6ng/mL、約8ng/mL、または約10ng/mLを投与した後の最短期間の後に、血液血漿濃度を達成するように製剤化される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1ng/mL~約1ng/mLのCmaxを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約0.1ng/mLのCmaxを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約1ng/mLのCmaxを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1ng/mL~約0.2ng/mL、約0.1ng/mL~約0.3ng/mL、約0.1ng/mL~約0.4ng/mL、約0.1ng/mL~約0.5ng/mL、約0.1ng/mL~約0.6ng/mL、約0.1ng/mL~約0.7ng/mL、約0.1ng/mL~約0.8ng/mL、約0.1ng/mL~約0.9ng/mL、約0.1ng/mL~約1ng/mL、約0.2ng/mL~約0.3ng/mL、約0.2ng/mL~約0.4ng/mL、約0.2ng/mL~約0.5ng/mL、約0.2ng/mL~約0.6ng/mL、約0.2ng/mL~約0.7ng/mL、約0.2ng/mL~約0.8ng/mL、約0.2ng/mL~約0.9ng/mL、約0.2ng/mL~約1ng/mL、約0.3ng/mL~約0.4ng/mL、約0.3ng/mL~約0.5ng/mL、約0.3ng/mL~約0.6ng/mL、約0.3ng/mL~約0.7ng/mL、約0.3ng/mL~約0.8ng/mL、約0.3ng/mL~約0.9ng/mL、約0.3ng/mL~約1ng/mL、約0.4ng/mL~約0.5ng/mL、約0.4ng/mL~約0.6ng/mL、約0.4ng/mL~約0.7ng/mL、約0.4ng/mL~約0.8ng/mL、約0.4ng/mL~約0.9ng/mL、約0.4ng/mL~約1ng/mL、約0.5ng/mL~約0.6ng/mL、約0.5ng/mL~約0.7ng/mL、約0.5ng/mL~約0.8ng/mL、約0.5ng/mL~約0.9ng/mL、約0.5ng/mL~約1ng/mL、約0.6ng/mL~約0.7ng/mL、約0.6ng/mL~約0.8ng/mL、約0.6ng/mL~約0.9ng/mL、約0.6ng/mL~約1ng/mL、約0.7ng/mL~約0.8ng/mL、約0.7ng/mL~約0.9ng/mL、約0.7ng/mL~約1ng/mL、約0.8ng/mL~約0.9ng/mL、約0.8ng/mL~約1ng/mL、または約0.9ng/mL~約1ng/mLのCmaxを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1ng/mL、約0.2ng/mL、約0.3ng/mL、約0.4ng/mL、約0.5ng/mL、約0.6ng/mL、約0.7ng/mL、約0.8ng/mL、約0.9ng/mL、または約1ng/mLのCmaxを達成するように製剤化される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1ng/mL~約40ng/mLのCmaxを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約1ng/mLのCmaxを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約40ng/mLのCmaxを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1ng/mL~約2ng/mL、約1ng/mL~約3ng/mL、約1ng/mL~約4ng/mL、約1ng/mL~約5ng/mL、約1ng/mL~約6ng/mL、約1ng/mL~約7ng/mL、約1ng/mL~約8ng/mL、約1ng/mL~約9ng/mL、約1ng/mL~約10ng/mL、約1ng/mL~約20ng/mL、約1ng/mL~約40ng/mL、約2ng/mL~約3ng/mL、約2ng/mL~約4ng/mL、約2ng/mL~約5ng/mL、約2ng/mL~約6ng/mL、約2ng/mL~約7ng/mL、約2ng/mL~約8ng/mL、約2ng/mL~約9ng/mL、約2ng/mL~約10ng/mL、約2ng/mL~約20ng/mL、約2ng/mL~約40ng/mL、約3ng/mL~約4ng/mL、約3ng/mL~約5ng/mL、約3ng/mL~約6ng/mL、約3ng/mL~約7ng/mL、約3ng/mL~約8ng/mL、約3ng/mL~約9ng/mL、約3ng/mL~約10ng/mL、約3ng/mL~約20ng/mL、約3ng/mL~約40ng/mL、約4ng/mL~約5ng/mL、約4ng/mL~約6ng/mL、約4ng/mL~約7ng/mL、約4ng/mL~約8ng/mL、約4ng/mL~約9ng/mL、約4ng/mL~約10ng/mL、約4ng/mL~約20ng/mL、約4ng/mL~約40ng/mL、約5ng/mL~約6ng/mL、約5ng/mL~約7ng/mL、約5ng/mL~約8ng/mL、約5ng/mL~約9ng/mL、約5ng/mL~約10ng/mL、約5ng/mL~約20ng/mL、約5ng/mL~約40ng/mL、約6ng/mL~約7ng/mL、約6ng/mL~約8ng/mL、約6ng/mL~約9ng/mL、約6ng/mL~約10ng/mL、約6ng/mL~約20ng/mL、約6ng/mL~約40ng/mL、約7ng/mL~約8ng/mL、約7ng/mL~約9ng/mL、約7ng/mL~約10ng/mL、約7ng/mL~約20ng/mL、約7ng/mL~約40ng/mL、約8ng/mL~約9ng/mL、約8ng/mL~約10ng/mL、約8ng/mL~約20ng/mL、約8ng/mL~約40ng/mL、約9ng/mL~約10ng/mL、約9ng/mL~約20ng/mL、約9ng/mL~約40ng/mL、約10ng/mL~約20ng/mL、約10ng/mL~約40ng/mL、または約20ng/mL~約40ng/mLのCmaxを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1ng/mL、約2ng/mL、約3ng/mL、約4ng/mL、約5ng/mL、約6ng/mL、約7ng/mL、約8ng/mL、約9ng/mL、約10ng/mL、約20ng/mL、または約40ng/mLのCmaxを達成するように製剤化される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、10秒、20秒、30秒、40秒、50秒、1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分、10分、15分、または20分以下のTmaxを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤を投与することによって、少なくとも10秒、20秒、30秒、40秒、50秒、1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分、10分、15分、または20分のTmaxが達成される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1分~約10分のTmaxを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約0.1分のTmaxを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約10分のTmaxを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1分~約0.2分、約0.1分~約0.4分、約0.1分~約0.6分、約0.1分~約0.8分、約0.1分~約1分、約0.1分~約2分、約0.1分~約4分、約0.1分~約5分、約0.1分~約6分、約0.1分~約8分、約0.1分~約10分、約0.2分~約0.4分、約0.2分~約0.6分、約0.2分~約0.8分、約0.2分~約1分、約0.2分~約2分、約0.2分~約4分、約0.2分~約5分、約0.2分~約6分、約0.2分~約8分、約0.2分~約10分、約0.4分~約0.6分、約0.4分~約0.8分、約0.4分~約1分、約0.4分~約2分、約0.4分~約4分、約0.4分~約5分、約0.4分~約6分、約0.4分~約8分、約0.4分~約10分、約0.6分~約0.8分、約0.6分~約1分、約0.6分~約2分、約0.6分~約4分、約0.6分~約5分、約0.6分~約6分、約0.6分~約8分、約0.6分~約10分、約0.8分~約1分、約0.8分~約2分、約0.8分~約4分、約0.8分~約5分、約0.8分~約6分、約0.8分~約8分、約0.8分~約10分、約1分~約2分、約1分~約4分、約1分~約5分、約1分~約6分、約1分~約8分、約1分~約10分、約2分~約4分、約2分~約5分、約2分~約6分、約2分~約8分、約2分~約10分、約4分~約5分、約4分~約6分、約4分~約8分、約4分~約10分、約5分~約6分、約5分~約8分、約5分~約10分、約6分~約8分、約6分~約10分、または約8分~約10分のTmaxを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1分、約0.2分、約0.4分、約0.6分、約0.8分、約1分、約2分、約4分、約5分、約6分、約8分、または約10分のTmaxを達成するように製剤化される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1ng・h/mL~約50ng・h/mLのAUCを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約0.1ng・h/mLのAUCを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約50ng・h/mLのAUCを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1ng・h/mL~約0.5ng・h/mL、約0.1ng・h/mL~約1ng・h/mL、約0.1ng・h/mL~約2ng・h/mL、約0.1ng・h/mL~約4ng・h/mL、約0.1ng・h/mL~約6ng・h/mL、約0.1ng・h/mL~約8ng・h/mL、約0.1ng・h/mL~約10ng・h/mL、約0.1ng・h/mL~約20ng・h/mL、約0.1ng・h/mL~約30ng・h/mL、約0.1ng・h/mL~約40ng・h/mL、約0.1ng・h/mL~約50ng・h/mL、約0.5ng・h/mL~約1ng・h/mL、約0.5ng・h/mL~約2ng・h/mL、約0.5ng・h/mL~約4ng・h/mL、約0.5ng・h/mL~約6ng・h/mL、約0.5ng・h/mL~約8ng・h/mL、約0.5ng・h/mL~約10ng・h/mL、約0.5ng・h/mL~約20ng・h/mL、約0.5ng・h/mL~約30ng・h/mL、約0.5ng・h/mL~約40ng・h/mL、約0.5ng・h/mL~約50ng・h/mL、約1ng・h/mL~約2ng・h/mL、約1ng・h/mL~約4ng・h/mL、約1ng・h/mL~約6ng・h/mL、約1ng・h/mL~約8ng・h/mL、約1ng・h/mL~約10ng・h/mL、約1ng・h/mL~約20ng・h/mL、約1ng・h/mL~約30ng・h/mL、約1ng・h/mL~約40ng・h/mL、約1ng・h/mL~約50ng・h/mL、約2ng・h/mL~約4ng・h/mL、約2ng・h/mL~約6ng・h/mL、約2ng・h/mL~約8ng・h/mL、約2ng・h/mL~約10ng・h/mL、約2ng・h/mL~約20ng・h/mL、約2ng・h/mL~約30ng・h/mL、約2ng・h/mL~約40ng・h/mL、約2ng・h/mL~約50ng・h/mL、約4ng・h/mL~約6ng・h/mL、約4ng・h/mL~約8ng・h/mL、約4ng・h/mL~約10ng・h/mL、約4ng・h/mL~約20ng・h/mL、約4ng・h/mL~約30ng・h/mL、約4ng・h/mL~約40ng・h/mL、約4ng・h/mL~約50ng・h/mL、約6ng・h/mL~約8ng・h/mL、約6ng・h/mL~約10ng・h/mL、約6ng・h/mL~約20ng・h/mL、約6ng・h/mL~約30ng・h/mL、約6ng・h/mL~約40ng・h/mL、約6ng・h/mL~約50ng・h/mL、約8ng・h/mL~約10ng・h/mL、約8ng・h/mL~約20ng・h/mL、約8ng・h/mL~約30ng・h/mL、約8ng・h/mL~約40ng・h/mL、約8ng・h/mL~約50ng・h/mL、約10ng・h/mL~約20ng・h/mL、約10ng・h/mL~約30ng・h/mL、約10ng・h/mL~約40ng・h/mL、約10ng・h/mL~約50ng・h/mL、約20ng・h/mL~約30ng・h/mL、約20ng・h/mL~約40ng・h/mL、約20ng・h/mL~約50ng・h/mL、約30ng・h/mL~約40ng・h/mL、約30ng・h/mL~約50ng・h/mL、または約40ng・h/mL~約50ng・h/mLのAUCを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約0.1ng・h/mL、約0.5ng・h/mL、約1ng・h/mL、約2ng・h/mL、約4ng・h/mL、約6ng・h/mL、約8ng・h/mL、約10ng・h/mL、約20ng・h/mL、約30ng・h/mL、約40ng・h/mL、または約50ng・h/mLのAUCを達成するように製剤化される。
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤を鼻腔内投与することによって、投与してから約0.1分、約0.2分、約0.3分、約0.4分、約0.5分、約0.6分、約0.7分、約0.8分、約0.9分、約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約6分、約7分、約8分、約9分、約10分、約11分、約12分、約13分、約14分、または約15分後に、市販されている送達デバイス(例えば、EpiPen)を使用する注射によるものよりも少なくとも5%高い、少なくとも10%高い、少なくとも15%高い、少なくとも20%高い、少なくとも25%高い、少なくとも30%高い、少なくとも35%高い、少なくとも40%高い、少なくとも45%高い、少なくとも50%高い、少なくとも60%高い、少なくとも70%高い、少なくとも80%高い、少なくとも90%高い、少なくとも100%高い、少なくとも150%高い、少なくとも200%高い、少なくとも250%高い、少なくとも300%高い、少なくとも350%高い、少なくとも400%高い、少なくとも450%高い、少なくとも500%高い、少なくとも600%高い、少なくとも700%高い、少なくとも800%高い、少なくとも900%高い、または少なくとも1000%高いエピネフリン血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤を鼻腔内投与することによって、投与してから15分(それを含む)以内に測定した血漿濃度を基準として、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%以下、または約100%以下の相対標準偏差を有するエピネフリン血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤を鼻腔内投与することによって、投与してから15分以内(それを含む)に測定した血漿濃度を基準として、市販されている送達デバイスを使用した注射によるものよりも低い相対標準偏差を有するエピネフリン血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、血漿濃度は、1分およびその後15分以内(それを含む)の2つまたはそれを超える時点で測定する。
III.使用方法
III.使用方法
別の態様では、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支収縮を処置する方法であって、治療有効量の医薬スプレー製剤または実施形態を含む本明細書において記載するスプレーを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
一態様では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、治療有効量の医薬スプレー製剤または実施形態を含む本明細書において記載するスプレーを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を本明細書において提供する。
一態様では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショック誘発性の呼吸抑制または呼吸困難を処置する方法であって、治療有効量の医薬スプレー製剤または実施形態を含む本明細書において記載するスプレーを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を本明細書において提供する。
別の態様では、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支収縮を処置する方法であって、医薬溶液のスプレーを、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み:
(i)デバイスが経鼻送達に適合し;
(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーが送達され;
(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、等張性剤、および約0.005%~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む
方法を提供する。
(i)デバイスが経鼻送達に適合し;
(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーが送達され;
(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、等張性剤、および約0.005%~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む
方法を提供する。
一部の実施形態では、医薬溶液は、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約0.5mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約1mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約2mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約3mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約4mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約5mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約6mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約7mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約8mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約9mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約10mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約15mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約20mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約25mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約30mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約35mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約40mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約45mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約50mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約55mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約60mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約65mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約70mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約75mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約80mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約85mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約90mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約95mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態では、スプレーは、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、医薬溶液は、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、スプレーは、約0.5mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約1mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約2mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約3mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約4mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約5mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約6mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約7mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約8mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約9mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約10mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約15mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約20mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約25mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約30mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約35mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約40mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約45mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約50mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約55mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約60mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約65mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約70mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約75mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約80mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約85mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約90mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約95mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。
一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度対時間曲線は、約10分~約120分未満のtmaxを有する。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度対時間曲線は、約5分~約50分のtmaxを有する。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度対時間曲線は、約5分~約10分、約5分~約15分、約5分~約20分、約5分~約25分、約5分~約30分、約5分~約40分、約5分~約50分、約10分~約15分、約10分~約20分、約10分~約25分、約10分~約30分、約10分~約40分、約10分~約50分、約15分~約20分、約15分~約25分、約15分~約30分、約15分~約40分、約15分~約50分、約20分~約25分、約20分~約30分、約20分~約40分、約20分~約50分、約25分~約30分、約25分~約40分、約25分~約50分、約30分~約40分、約30分~約50分、または約40分~約50分のtmaxを有する。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度対時間曲線は、約5分、約10分、約15分、約20分、約25分、約30分、約40分、または約50分のtmaxを有する。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度対時間曲線は、少なくとも約5分、約10分、約15分、約20分、約25分、約30分、または約40分のtmaxを有する。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度対時間曲線は、最大で約10分、約15分、約20分、約25分、約30分、約40分、または約50分のtmaxを有する。
一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は、対象に投与してから15分、14分、13分、12分、11分、10分、9分、8分、7分、6分、5分、4分、3分、2分、または1分以内に達成される。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は、対象に投与してから20分未満で達成される。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は、対象に投与してから15分未満で達成される。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は、対象に投与してから10分未満で達成される。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は、対象に投与してから5分未満で達成される。
一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約500pg/mLエピネフリンである。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約450pg/mLエピネフリンである。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約400pg/mLエピネフリンである。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約350pg/mLエピネフリンである。実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約300pg/mLエピネフリンである。一部の実施形態では、対象は、約50pg/mL~約500pg/mLエピネフリンの最大血漿濃度(Cmax)を有する。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度-時間曲線下面積は約5ng/分/mL~約50ng/分/mLである。
一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約500pg/mLエピネフリンである。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約450pg/mLエピネフリンである。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約400pg/mLエピネフリンである。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約350pg/mLエピネフリンである。実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約300pg/mLエピネフリンである。一部の実施形態では、対象は、約50pg/mL~約500pg/mLエピネフリンの最大血漿濃度(Cmax)を有する。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度-時間曲線下面積は約5ng/分/mL~約50ng/分/mLである。
一部の実施形態では、デバイスは:
(i)開口部を含むバイアル;
(ii)カニューレ;および
(iii)ゴムストッパーを含む容器クロージャーを収容するプランジャーを含み;ストッパーは、バイアルの開口部を閉塞するように構成され、カニューレは、プランジャーがカニューレに十分な力を適用した場合に、カニューレがストッパーを貫通することができるように構成される。
(i)開口部を含むバイアル;
(ii)カニューレ;および
(iii)ゴムストッパーを含む容器クロージャーを収容するプランジャーを含み;ストッパーは、バイアルの開口部を閉塞するように構成され、カニューレは、プランジャーがカニューレに十分な力を適用した場合に、カニューレがストッパーを貫通することができるように構成される。
一部の実施形態では、プレプライミングされたデバイスは片手で作動可能である。一部の実施形態では、デバイスは単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、リザーバーの体積は約140μL以下である。一部の実施形態では、デバイスは、およそ125μLの医薬溶液を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、およそ100μLの医薬溶液が、デバイスの1回の作動によって送達される。一部の実施形態では、デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約75μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約100μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約150μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の2回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、単回投薬デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の2回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の2回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約50μL~約250μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約75μL~約250μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約75μL~約250μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約100μL~約250μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約100μL~約250μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約125μL~約250μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約225μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約50μL~約225μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約200μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約50μL~約175μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約175μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約50μL~約175μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約150μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約50μL~約150μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、第1のリザーバーからの医薬溶液の1回のスプレーおよび第2のリザーバーからの医薬溶液の1回のスプレーを送達する。
一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約25秒未満である。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は約20秒未満である。
一部の実施形態では、約20%未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約10%未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約5%未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。
一部の実施形態では、対象は、アレルゲンに曝露したかまたは曝露した疑いがあるため重度のアレルギー反応に罹患している。一部の実施形態では、アレルゲンは、食品、医薬、または虫のかみ傷もしくは刺傷である。一部の実施形態では、アレルゲンは空気媒介性アレルゲンである。
一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制または呼吸困難、気道狭窄、喘鳴、手、足、口、または頭皮のヒリヒリ感、息切れ、顔、眼、口唇、舌、または咽喉の膨潤または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳、低酸素血症、低血圧、刺激に対する無反応、意識喪失、呼吸停止、脈拍の不安定または停止、および嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を示す。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制または呼吸困難、または心血管抑制を示す。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制を示す。一部の実施形態では、対象は、呼吸困難を示す。一部の実施形態では、対象は、心血管抑制を示す。
一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達することを含む処置の後、少なくとも約1時間は呼吸抑制または呼吸困難はない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達することを含む処置の後、少なくとも約2時間は呼吸抑制または呼吸困難はない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達することを含む処置の後、少なくとも約4時間は呼吸抑制または呼吸困難はない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達することを含む処置の後、少なくとも約6時間は呼吸抑制または呼吸困難はない。一部の実施形態では、対象は、横臥、仰臥、または回復体位をとっている。
一部の実施形態では、鼻孔に1回スプレーすると、対象において2.5分以内に0.2ng/mL以上の血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、鼻孔に1回スプレーすると、対象において5分以内に1ng/mL以上の血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、鼻孔に1回スプレーすると、対象において10分以内に3ng/mL以上の血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、鼻孔に1回スプレーすると、対象において2.5分以内に0.2ng/mL以上の血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、鼻孔に1回スプレーすると、対象において5分以内に1ng/mL以上の血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、鼻孔に1回スプレーすると、対象において5分以内に1ng/mL以上の血漿濃度が得られる。
一部の実施形態では、本明細書において記載する鼻腔スプレーを投与すると、エピネフリンの即効性の吸収が得られる。一部の実施形態では、本明細書において記載する鼻腔スプレーを投与すると、筋肉内または皮下注射のものと実質的に同等のエピネフリンの吸収が得られる。一部の実施形態では、本明細書において記載する鼻腔スプレーを投与すると、筋肉内または皮下注射のものと実質的に同等の薬物動態が得られる。一部の実施形態では、鼻腔スプレーを、うっ血したおよび/または炎症を起こした鼻経路を有する対象に投与し、その結果エピネフリンの即効性の吸収を得る方法が本明細書において記載される。例えば、本明細書において提供する実験データによって、うっ血が吸収を促進し、予想外の利点を提供することが示される。一部の実施形態では、投与してから約1、2、3、4、または5分以内に鼻孔に1回スプレーすると、少なくとも約0.2ng/mL~約3ng/mLの血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、投与してから約1、2、3、4、または5分以内に鼻孔に1回スプレーすると少なくとも約0.2ng/mL~約0.3ng/mL、約0.2ng/mL~約0.4ng/mL、約0.2ng/mL~約0.5ng/mL、約0.2ng/mL~約0.6ng/mL、約0.2ng/mL~約0.7ng/mL、約0.2ng/mL~約0.8ng/mL、約0.2ng/mL~約0.9ng/mL、約0.2ng/mL~約1ng/mL、約0.2ng/mL~約1.5ng/mL、約0.2ng/mL~約2ng/mL、約0.2ng/mL~約3ng/mL、約0.3ng/mL~約0.4ng/mL、約0.3ng/mL~約0.5ng/mL、約0.3ng/mL~約0.6ng/mL、約0.3ng/mL~約0.7ng/mL、約0.3ng/mL~約0.8ng/mL、約0.3ng/mL~約0.9ng/mL、約0.3ng/mL~約1ng/mL、約0.3ng/mL~約1.5ng/mL、約0.3ng/mL~約2ng/mL、約0.3ng/mL~約3ng/mL、約0.4ng/mL~約0.5ng/mL、約0.4ng/mL~約0.6ng/mL、約0.4ng/mL~約0.7ng/mL、約0.4ng/mL~約0.8ng/mL、約0.4ng/mL~約0.9ng/mL、約0.4ng/mL~約1ng/mL、約0.4ng/mL~約1.5ng/mL、約0.4ng/mL~約2ng/mL、約0.4ng/mL~約3ng/mL、約0.5ng/mL~約0.6ng/mL、約0.5ng/mL~約0.7ng/mL、約0.5ng/mL~約0.8ng/mL、約0.5ng/mL~約0.9ng/mL、約0.5ng/mL~約1ng/mL、約0.5ng/mL~約1.5ng/mL、約0.5ng/mL~約2ng/mL、約0.5ng/mL~約3ng/mL、約0.6ng/mL~約0.7ng/mL、約0.6ng/mL~約0.8ng/mL、約0.6ng/mL~約0.9ng/mL、約0.6ng/mL~約1ng/mL、約0.6ng/mL~約1.5ng/mL、約0.6ng/mL~約2ng/mL、約0.6ng/mL~約3ng/mL、約0.7ng/mL~約0.8ng/mL、約0.7ng/mL~約0.9ng/mL、約0.7ng/mL~約1ng/mL、約0.7ng/mL~約1.5ng/mL、約0.7ng/mL~約2ng/mL、約0.7ng/mL~約3ng/mL、約0.8ng/mL~約0.9ng/mL、約0.8ng/mL~約1ng/mL、約0.8ng/mL~約1.5ng/mL、約0.8ng/mL~約2ng/mL、約0.8ng/mL~約3ng/mL、約0.9ng/mL~約1ng/mL、約0.9ng/mL~約1.5ng/mL、約0.9ng/mL~約2ng/mL、約0.9ng/mL~約3ng/mL、約1ng/mL~約1.5ng/mL、約1ng/mL~約2ng/mL、約1ng/mL~約3ng/mL、約1.5ng/mL~約2ng/mL、約1.5ng/mL~約3ng/mL、または約2ng/mL~約3ng/mLの血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、投与してから約1、2、3、4、または5分以内に鼻孔に1回スプレーすると、少なくとも約0.2ng/mL、約0.3ng/mL、約0.4ng/mL、約0.5ng/mL、約0.6ng/mL、約0.7ng/mL、約0.8ng/mL、約0.9ng/mL、約1ng/mL、約1.5ng/mL、約2ng/mL、または約3ng/mLの血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、投与してから約1、2、3、4、または5分以内に鼻孔に1回スプレーすると、少なくとも約0.2ng/mL、約0.3ng/mL、約0.4ng/mL、約0.5ng/mL、約0.6ng/mL、約0.7ng/mL、約0.8ng/mL、約0.9ng/mL、約1ng/mL、約1.5ng/mL、または約2ng/mLの血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、投与してから約1、2、3、4、または5分以内に鼻孔に1回スプレーすると、少なくとも最大で約0.3ng/mL、約0.4ng/mL、約0.5ng/mL、約0.6ng/mL、約0.7ng/mL、約0.8ng/mL、約0.9ng/mL、約1ng/mL、約1.5ng/mL、約2ng/mL、または約3ng/mLの血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、本明細書において記載する血漿濃度は、平均血漿濃度(例えば、対象の片方または両方の鼻孔への複数のスプレー、または複数の対象へのスプレーに関して判定された平均または中央値の濃度)を指す。
一態様では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショック誘発性の呼吸抑制または呼吸困難を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから医薬溶液のスプレーを、プレプライミングされたデバイスから約1~約10cmの距離で測定した場合、約2.0未満の楕円比を有する円形のスプレープルームとして医薬溶液を送達する様式で、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み:
(i)デバイスが経鼻送達に適合し;
(ii)スプレーの約20μL~約250μLの体積が送達され;医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、等張性剤、および約0.005%~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む
方法を本明細書において提供する。
(i)デバイスが経鼻送達に適合し;
(ii)スプレーの約20μL~約250μLの体積が送達され;医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、等張性剤、および約0.005%~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む
方法を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約2.0未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約1.9未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約1.8未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約1.7未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約1.6未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約1.5未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約1.4未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約1.3未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約1.2未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約1.1未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約1.0未満の楕円比を有する。
一部の実施形態では、スプレーの楕円比は、スプレーが送達されるデバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される。
一態様では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み:
(i)デバイスが経鼻送達に適合し;
(ii)スプレーの約20μL~約250μLの体積が送達され;
(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、等張性剤、および約0.005%~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む
方法を本明細書において提供する。
(i)デバイスが経鼻送達に適合し;
(ii)スプレーの約20μL~約250μLの体積が送達され;
(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、等張性剤、および約0.005%~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む
方法を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約1%~約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約5%~約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.05%~約0.5%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.5%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約5%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約1%~約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.05%~約0.5%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約2%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約5%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約10%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、それを必要とする対象は成人である。一部の実施形態では、それを必要とする対象は小児である。一部の実施形態では、それを必要とする対象の体重は、約10ポンド~約80ポンドである。
IV.デバイス
IV.デバイス
本明細書において提供する態様では、医薬溶液は、単位-投薬デバイスまたは送達システムから投与される。本明細書において提供する態様では、医薬溶液は、2回投薬デバイスまたは送達システムから投与される。本明細書において提供する態様では、医薬溶液は、多回投薬デバイスまたは送達システムから投与される。
一部の実施形態では、デバイスが、少なくとも2回用量の流体を含むリザーバー;ディスペンサー部材、例えば、前記リザーバーでスライドし、その結果、流体が分注されるように取り付けられたピストン;ディスペンサーオリフィスが設けられたディスペンサーヘッドであって、前記ヘッドが前記リザーバーと関連して移動可能であり、その結果、前記リザーバーにおいて前記アクチュエータ部材が移動し、したがって流体が前記ディスペンサーオリフィスを通して分注される、ヘッドを含み;前記ディスペンサーヘッドは少なくとも2つの観察窓(viewing window)を含み、前記デバイスは前記リザーバーとともに移動可能なインジゲーターを含み、前記インジゲーターは、デバイスがそれぞれ作動した後に、個別の観察窓と協動する。一部の実施形態では、前記インジゲーターは、少なくとも1つの着色された表示ゾーンを含み、前記表示ゾーンは、1回目の用量の流体が分注された後、前記第1の観察窓に、および2回目の用量の流体が分注された後、第2の観察窓に出現する。一部の実施形態では、前記インジゲーターは、前記ディスペンサーヘッドに提供される着色された表示ゾーンを覆うように適用され、前記インジゲーターは、1回目の用量の流体が分注された後、前記第1の観察窓において着色された表示ゾーンを多い、2回目の用量の流体が分注された後に、前記第2の観察窓において着色された表示ゾーンを覆う。一部の実施形態では、前記インジゲーターは、少なくとも1つの観察窓を通して不十分な用量が分注されていることを示すように適合している。一部の実施形態では、デバイスは、アクチュエータに親指を置いた状態で第2指と第3指との間で保持する。一部の実施形態では、作動力および放出されたプルーム特性の再現性を確保するために、圧力点機構がデバイスに組み込まれている。一部の実施形態では、キャップがデバイスに組み込まれている。一部の実施形態では、アクチュエータ上のトリガーガードが、デバイスに組み込まれている。一部の実施形態では、リザーバー中の流体を観察するために、窓がデバイスに組み込まれている。一部の実施形態では、用量メーターが、デバイスに組み込まれている。一部の実施形態では、デバイスをロックし、デバイスの第2の作動を阻止するために、機構がデバイスに組み込まれている。一部の実施形態では、特定の時間の後にデバイスをロックし、デバイスの第2の作動を阻止するために、タイミング機構がデバイスに組み込まれている。
デバイスの例示的な略図を図17に示す。示されるデバイスは、医薬スプレー製剤を分注するためのチップ1701、チップと結合し、リザーバー1705から製剤または溶液を輸送するカニューレ1702を有する。デバイスが作動すると、針1703がシール(例えば、高分子または弾性シール)1704を貫通し、リザーバー1705に侵入し、その中に溶液として保存された医薬スプレー製剤にアクセスする。
一部の実施形態では、デバイスは単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは2回投薬デバイスである。一部の実施形態では、リザーバーの体積は約140μL以下である。一部の実施形態では、デバイスは、およそ125μLの医薬溶液を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、およそ100μLの医薬溶液が、デバイスの1回の作動によって送達される。一部の実施形態では、デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約75μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約100μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約150μL~約250μLの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の2回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、単回投薬デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の2回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の2回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約50μL~約250μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約75μL~約250μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約75μL~約250μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約100μL~約250μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約100μL~約250μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約125μL~約250μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約125μL~約250μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約225μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約50μL~約225μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約200μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約50μL~約175μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約175μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約50μL~約175μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約150μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約50μL~約150μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、第1のリザーバーからの医薬溶液の1回のスプレーおよび第2のリザーバーからの医薬溶液の1回のスプレーを送達する。
本明細書において記載する一部の実施形態では、医薬組成物の患者への経鼻送達に適合させた2回投薬デバイスは、第1のリザーバー中の第1の体積の医薬製剤、および第2のリザーバー中の第2の体積の前記医薬製剤を含み、前記治療有効量の前記医薬製剤は、前記薬物送達デバイスの第1の作動によって前記第1のリザーバーから患者の鼻孔中に、前記薬物送達デバイスの第2の作動によって前記第2のリザーバーから前記患者の鼻孔中に実質的に送達される。一部の実施形態では、2回投薬デバイスは、約50μL~約250μLの医薬製剤を含む第1のリザーバーおよび約50μL~約250μLの医薬製剤を含む第2のリザーバーを有する。一部の実施形態では、医薬組成物の患者への経鼻送達に適合させたプレプライミングされた2回投薬デバイスの各リザーバーは、約0.5mg~約100mgの間のエピネフリンを含む。
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約1%~約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2.0%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%~約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.05%~約0.5%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.5%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%~約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約2%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約5%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約10%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約20%w/wのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
一部の実施形態では、本明細書において記載する製剤デバイスおよび方法は、デジタル処理デバイスまたはその使用を含む。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、デバイスの機能を実行する1つまたは複数のハードウェア中央処理ユニット(CPU)または汎用グラフィックス処理ユニット(GPGPU)を含む。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、実行可能命令を実行するように構成されたオペレーティングシステムをさらに含む。一部の実施形態では、デジタル処理デバイスは、コンピューターネットワークに必要に応じて接続されている。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、ワールドワイドウェブにアクセスするようにインターネットに必要に応じて接続されている。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、クラウドコンピューティングインフラストラクチャに必要に応じて接続されている。他の実施形態では、デジタル処理デバイスは、イントラネットに必要に応じて接続されている。他の実施形態では、デジタル処理デバイスは、データストレージデバイスに必要に応じて接続されている。
本明細書における記載によれば、好適なデジタル処理デバイスとしては、非限定的な例として、サーバーコンピューター、デスクトップコンピューター、ラップトップコンピューター、ノートブックコンピューター、サブノートブックコンピューター、ネットブックコンピューター、ネットパッドコンピューター、セットトップコンピューター、メディアストリーミングデバイス、ハンドヘルドコンピューター、インターネット機器、モバイルスマートフォン、タブレットコンピューター、携帯情報端末、ビデオゲームコンソール、およびビークル(vehicle)がある。当業者であれば、多くのスマートフォンが、本明細書において記載するシステムにおける使用に好適であることは認識しているものと予想される。当業者であれば、任意のコンピューターネットワーク接続を備えた選択するテレビ、ビデオプレーヤー、およびデジタル音楽プレーヤーが、本明細書において記載するシステムにおける使用に好適であることも認識するであろう。好適なタブレットコンピューターとしては、ブックレット、スレート、およびコンバーチブル型の機器構成を備えたものがあり、当業者に公知である。
一部の実施形態では、デジタル処理デバイスとしては、実行可能命令を実行するように構成されているオペレーティングシステムがある。オペレーティングシステムは、例えば、プログラムおよびデータを含むソフトウェアであり、これはデバイスのハードウェアを管理し、アプリケーションを実行するためのサービスを提供する。
一部の実施形態では、デバイスとしては、ストレージおよび/またはメモリデバイスがある。ストレージおよび/またはメモリデバイスは、一時的または永久的にデータまたはプログラムを保存するために使用される1つまたは複数の物理的装置である。一部の実施形態では、デバイスは揮発性メモリであり、保存された情報を維持するための電力を必要とする。一部の実施形態では、デバイスは不揮発性メモリであり、デジタル処理デバイスに電力が供給さていない時に保存された情報を保持する。さらなる実施形態では、不揮発性メモリは、フラッシュメモリを含む。一部の実施形態では、不揮発性メモリは、ダイナミックランダムアクセスメモリ(DRAM)を含む。一部の実施形態では、不揮発性メモリは、強誘電体ランダムアクセスメモリ(FRAM(登録商標))を含む。一部の実施形態では、不揮発性メモリは、相変化ランダムアクセスメモリ(PRAM)を含む。他の実施形態では、デバイスは、保存デバイスであり、それらとしては、非限定的な例として、CD-ROM、DVD、フラッシュメモリデバイス、磁気ディスクドライブ、磁性テープドライブ、光学ディスクドライブ、およびクラウドコンピューティングベースのストレージがある。さらなる実施形態では、ストレージおよび/またはメモリデバイスは、デバイス、例えば本明細書において開示するものの組合せである。
一部の実施形態では、デジタル処理デバイスは、視覚的な情報をユーザーに伝えるためのディスプレイを含む。
一部の実施形態では、デジタル処理デバイスは、ユーザーからの情報を受け取るための入力デバイスを含む。一部の実施形態では、入力デバイスはキーボードである。一部の実施形態では、入力デバイスはポインティングデバイスであり、それらとしては、非限定的な例として、マウス、トラックボール、トラックパッド、ジョイスティック、ゲームコントローラ、またはスタイラスがある。一部の実施形態では、入力デバイスは、タッチスクリーンまたはマルチタッチスクリーンである。他の実施形態では、入力デバイスは、音声または他の音入力を捕捉するためのマイクロフォンである。他の実施形態では、入力デバイスは、ビデオカメラ、またはモーションもしくは視覚的な入力を捕捉するための他のセンサーである。さらなる実施形態では、入力デバイスは、Kinect、Leap Motionなどである。さらなる実施形態では、入力デバイスは、デバイス、例えば本明細書において開示するものの組合せである。
コンピュータープログラム
コンピュータープログラム
一部の実施形態では、本明細書において開示するプラットフォーム、システム、メディア、および方法は、少なくとも1つのコンピュータープログラム、またはその使用を含む。コンピュータープログラムは、デジタル処理デバイスのCPUで実行可能な、指定されたタスクを実行するために書き出された、一連の指令を含む。コンピューター可読指令は、特定のタスクを実行するか、または特定の抽象データ型を実装する、プログラムモジュール、例えば関数、オブジェクト、アプリケーションプログラミングインターフェース(API)、データ構造などとして実装されていてもよい。本明細書において提供する開示を考慮すると、当業者であれば、コンピュータープログラムは、様々な言語の様々なバージョンで書き出される場合があることは認識しているものと予想される。
コンピューター可読指令の機能性は、様々な環境で必要に応じて組み合わせても、分布させてもよい。一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、一連の指令を含む。一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、複数の一連の指令を含む。一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、1つの位置から提供される。他の実施形態では、コンピュータープログラムは、複数の位置から提供される。様々な実施形態では、コンピュータープログラムは、1つまたは複数のソフトウェアモジュールを含む。様々な実施形態では、コンピュータープログラムは、1つもしくは複数のウェブアプリケーション、1つもしくは複数のモバイルアプリケーション、1つもしくは複数のスタンドアロンアプリケーション、1つもしくは複数のブラウザプラグイン、拡張機能、アドイン、またはアドオンの一部もしくは全体、またはこれらの組合せを含む。
モバイルアプリケーション
モバイルアプリケーション
一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、デジタル処理デバイスまたはポータブルデバイスに提供されるモバイルアプリケーションを含む。一部の実施形態では、モバイルアプリケーションは、その製造時にモバイルデジタル処理デバイスに提供される。他の実施形態では、モバイルアプリケーションは、本明細書において記載するコンピューターネットワークを介してモバイルデジタル処理デバイスに提供される。
ソフトウェアモジュール
ソフトウェアモジュール
一部の実施形態では、本明細書において開示するプラットフォーム、システム、メディア、および方法は、ソフトウェア、サーバー、および/またはデータベースモジュール、またはその使用を含む。本明細書において提供する開示を考慮して、ソフトウェアモジュールは、当技術分野で公知の機械、ソフトウェア、および言語を使用して、当業者に公知の技術によって作成される。本明細書において開示するソフトウェアモジュールは、多数の方法で実装される。様々な実施形態では、ソフトウェアモジュールは、ファイル、コードのセクション、プログラミングオブジェクト、プログラミング構造、またはこれらの組合せを含む。さらなる様々な実施形態では、ソフトウェアモジュールは、複数のファイル、コードの複数のセクション、複数のプログラミングオブジェクト、複数のプログラミング構造、またはこれらの組合せを含む。様々な実施形態では、1つまたは複数のソフトウェアモジュールとしては、非限定的な例として、ウェブアプリケーション、モバイルアプリケーション、およびスタンドアロンアプリケーションがある。一部の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、1つのコンピュータープログラムまたはアプリケーションにある。他の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、1つを超えるコンピュータープログラムまたはアプリケーションにある。一部の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、1つの機械上でホストされる。他の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、1つを超える機械上でホストされる。さらなる実施形態では、ソフトウェアモジュールは、クラウドコンピューティングプラットフォーム上でホストされる。一部の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、1つの位置で1つまたは複数の機械上でホストされる。他の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、1つを超える位置で1つまたは複数の機械上でホストされる。
データベース
データベース
一部の実施形態では、本明細書において開示するプラットフォーム、システム、メディア、および方法は、1つまたは複数のデータベース、またはその使用を含む。本明細書において提供する開示を考慮して、多くのデータベースが、情報、例えば地質情報および管理情報の保存および検索に好適であることは当業者であれば認識するであろう。様々な実施形態では、好適なデータベースとしては、非限定的な例として、リレーショナルデータベース、非リレーショナルデータベース、オブジェクト指向データベース、オブジェクトデータベース、エンティティ関連モデルデータベース、連想データベース、およびXMLデータベースがある。さらなる非限定的な例としては、SQL、PostgreSQL、MySQL、Oracle、DB2、およびSybaseがある。一部の実施形態では、データベースはインターネットベースである。さらなる実施形態では、データベースはウェブベースである。さらなる実施形態では、データベースは、クラウドコンピューティングべースである。他の実施形態では、データベースは、1つまたは複数のローカルコンピューターストレージデバイスに基づく。
番号付き実施形態
番号付き実施形態
以下の実施形態は、本明細書に開示される特徴の組合せの非限定的な変更を記載する。特徴の組合せの他の変更もまた、考慮される。1.水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に、約0.5%~約25%w/wのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む、医薬スプレー製剤であって、製剤のpHが、約4.0~約6.5である、医薬スプレー製剤。2.約0.5%~約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態1に記載の医薬スプレー製剤。3.pHが、塩酸、クエン酸、またはその組合せの添加により制御される、実施形態1または2に記載の医薬スプレー製剤。4.pHが、塩酸の添加により制御される、実施形態3に記載の医薬スプレー製剤。5.pHが、クエン酸の添加により制御される、実施形態3に記載の医薬スプレー製剤。6.pHが、塩酸およびクエン酸の組合せの添加により制御される、実施形態3に記載の医薬スプレー製剤。7.約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態1から6のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。8.約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態1から7のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。9.約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態1から8のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。10.約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態1から8のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。11.約0.0001%~約0.01%の濃度で、エデト酸二ナトリウムをさらに含む、実施形態1から10のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。12.抗菌性防腐剤をさらに含む、実施形態1から11のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。13.約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度のベンザルコニウムナトリウム、および約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度のクロロブタノールから選択される抗菌性防腐剤をさらに含む、実施形態1から12のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。14.約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、ベンザルコニウムナトリウムをさらに含む、実施形態1から13のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。15.約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態1から13のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。16.約0.1%~約5%の濃度で、塩化ナトリウムをさらに含む、実施形態1から15のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。17.血管拡張剤をさらに含む、実施形態1から16のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。18.約0.05mg~約5mgのニトロプルシド、約1mg~約50mgのフェントラミン、および約10mg~約500mgのニフェジピンから選択される、血管拡張剤をさらに含む、実施形態1から17のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。19.約0.05mg~約5mgのニトロプルシドをさらに含む、実施形態1から18のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。20.約1mg~約50mgのフェントラミンをさらに含む、実施形態1から18のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。21.約10mg~約500mgのニフェジピンをさらに含む、実施形態1から18のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。22.透過性促進剤をさらに含む、実施形態1から21のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。23.約0.05%~約15%の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルをさらに含む、実施形態1から22のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。24.粘性調整剤をさらに含む、実施形態1から23のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。25.粘性調整剤が、約0.5%~約50%のポリエチレングリコール、約0.001%~約5%のメチルセルロース、または約0.001%~約0.5%のヒプロメロースである、実施形態24に記載の医薬スプレー製剤。26.約0.5%~約50%のポリエチレングリコールをさらに含む、実施形態1から25のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。27.約0.001%~約5%のメチルセルロースをさらに含む、実施形態1から25のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。28.約0.001%~約0.5%のヒプロメロースをさらに含む、実施形態1から25のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。29.約0.01%~約2.0%のクエン酸三ナトリウムをさらに含む、実施形態1から28のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。30.約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態1に記載の医薬スプレー製剤。31.約1%~約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.1%~約2.0%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態30に記載の医薬スプレー製剤。32.約5%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.05%~約0.5%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.5%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態30に記載の医薬スプレー製剤。33.約2.4%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態30に記載の医薬スプレー製剤。34.約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態30に記載の医薬スプレー製剤。35.約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態30に記載の医薬スプレー製剤。36.約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態30に記載の医薬スプレー製剤。37.約0.05%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態30から36のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。38.D50の液滴サイズが、約10ミクロン~約100ミクロンである、実施形態1から37のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。39.デバイス中に存在する、および/またはデバイスから送達される、実施形態1から38のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。40.デバイスが、酸素吸収剤またはスカベンジャーを有する、実施形態39に記載の医薬スプレー製剤。41.酸素吸収剤またはスカベンジャーが、鉄、炭酸第一鉄、アスコルビン酸塩、または炭酸水素ナトリウムである、実施形態40に記載の医薬スプレー製剤。42.デバイスが、より大きなリザーバーを有する、実施形態39から41のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。43.デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態39から41のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。44.デバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態39から41のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。45.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態39から44のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。46.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態44に記載の医薬スプレー製剤。47.吸入により投薬するために適合される、実施形態1から46のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。48.鼻腔内投薬するために適合される、実施形態1から47のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。49.非経口投薬するために適合させる、実施形態1から37のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。50.アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支狭窄を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態1から49のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤を投与することを含む、方法。51.液滴を含む、スプレーであって、液滴が、凝集体中に、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約10%(w/v)の塩化ベンザルコニウムまたは約0.005%(w/v)~約10%(w/v)のクロロブタノールを含む、スプレー。52.デバイスから送達される、実施形態51に記載のスプレー。53.デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態52に記載のスプレー。54.デバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態52に記載のスプレー。55.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態52から54のいずれか1つに記載のスプレー。56.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬製剤を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態54に記載のスプレー。57.デバイスが、プレプライミングされている、実施形態52から56のいずれか1つに記載のスプレー。58.等張性剤が、約0.1%(w/w)~約5%(w/w)の濃度で存在する、実施形態51から57のいずれか1つに記載のスプレー。59.等張性剤が、塩化ナトリウムである、実施形態51から58のいずれか1つに記載のスプレー。60.楕円比が約2.0未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態51から59のいずれか1つに記載のスプレー。61.楕円比が約1.5未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態51から59のいずれか1つに記載のスプレー。62.楕円比が約1.3未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態51から59のいずれか1つに記載のスプレー。63.楕円比が約1.2未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態51から59のいずれか1つに記載のスプレー。64.楕円比が約1.1未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態51から59のいずれか1つに記載のスプレー。65.スプレーの楕円比が、デバイスから約1cm~約10cmの距離で測定される、実施形態60から64のいずれか1つに記載の
スプレー。66.スプレーの楕円比が、デバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される、実施形態60から64のいずれか1つに記載のスプレー。67.スプレーの楕円比が、デバイスから約3cmの距離で測定される、実施形態60から64のいずれか1つに記載のスプレー。68.エピネフリンが、少なくとも10%生物学的に利用可能である、実施形態51から67のいずれか1つに記載のスプレー。69.エピネフリンが、少なくとも40%生物学的に利用可能である、実施形態51から68のいずれか1つに記載のスプレー。70.エピネフリンが、少なくとも50%生物学的に利用可能である、実施形態51から69のいずれか1つに記載のスプレー。71.エピネフリンが、少なくとも60%生物学的に利用可能である、実施形態51から70のいずれか1つに記載のスプレー。72.液滴サイズの中央値が、約10μm~約120μmである、実施形態51から71のいずれか1つに記載のスプレー。73.約10%以下の液滴は、直径が約10μm未満である、実施形態50から71のいずれか1つに記載のスプレー。74.およそ5%以下の液滴は、直径が約10μm未満である、実施形態51から72のいずれか1つに記載のスプレー。75.およそ2%以下の液滴は、直径が約10μm未満である、実施形態51から72のいずれか1つに記載のスプレー。76.およそ50%の液滴は、直径が約10μm~約120μmである、実施形態51から72のいずれか1つに記載のスプレー。77.およそ50%の液滴は、直径が約10μm~約60μmである、実施形態51から72のいずれか1つに記載のスプレー。78.およそ90%の液滴は、直径が約120μm未満である、実施形態51から72のいずれか1つに記載のスプレー。79.安定化剤および酸をさらに含む、実施形態51から78のいずれか1つに記載のスプレー。80.安定化剤が、エデト酸二ナトリウムである、実施形態79に記載のスプレー。81.酸が、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである、実施形態79または80に記載のスプレー。82.エピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を、水、エタノール、もしくはプロピレングリコール、またはその組合せ中に溶解する、実施形態51から81のいずれか1つに記載のスプレー。83.約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態51から82のいずれか1つに記載のスプレー。84.約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態51から83のいずれか1つに記載のスプレー。85.血管拡張剤をさらに含む、実施形態51から84のいずれか1つに記載のスプレー。86.血管拡張剤が、ニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである、実施形態85に記載のスプレー。87.透過性促進剤をさらに含む、実施形態51から86のいずれか1つに記載のスプレー。88.透過性促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、実施形態87に記載のスプレー。89.粘性調整剤をさらに含む、実施形態51から88のいずれか1つに記載のスプレー。90.粘性調整剤が、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである、実施形態89に記載のスプレー。91.デバイスが、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含む、実施形態51から90のいずれか1つに記載のスプレー。92.少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーが、鉄、炭酸第一鉄、アスコルビン酸塩、もしくは炭酸水素ナトリウム、またはその組合せである、実施形態91に記載のスプレー。93.100μLの溶液あたり、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.1mg~約2mgの塩化ナトリウム、約0.01mg~約1mgの塩化ベンザルコニウム、約0.1mg~約2mgのエデト酸二ナトリウム、およびpHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な塩酸もしくはクエン酸またはその組合せを含む、実施形態51から92のいずれか1つに記載のスプレー。94.スプレーが、プレプライミングされたデバイスのスプレーノズルから送達され、約10%以下の液滴が、直径10μm未満である、実施形態51から93のいずれか1つに記載のスプレー。95.スプレーノズルから3cmおよび6cmの両方で測定するビームを備えたレーザー回折により測定される、実施形態94に記載のスプレー。96.アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支狭窄を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、ならびに(iii)医薬溶液が約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む、方法。97.デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態96に記載の方法。98.デバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態96に記載の方法。99.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態96から98のいずれか1つに記載の方法。100.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する、実施形態99に記載の方法。101.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態98に記載の方法。102.デバイスが、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する、実施形態101に記載の方法。103.エピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に溶解する、実施形態96から102のいずれか1つに記載の方法。104.等張性剤が、約0.2%(w/w)~約1.2%(w/v)の濃度で存在する、実施形態96から103のいずれか1つに記載の方法。105.医薬溶液が、約0.1%(w/v)~約0.5%(w/v)の安定化剤をさらに含む、実施形態96から104のいずれか1つに記載の方法。106.医薬溶液が、pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な量の酸をさらに含む、実施形態96から105のいずれか1つに記載の方法。107.酸が、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである、実施形態106に記載の方法。108.等張性剤が、塩化ナトリウムであり、安定化剤が、エデト酸二ナトリウムであり、酸が、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである、実施形態96から107のいずれか1つに記載の方法。109.対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のtmaxが、約10分~約120分未満である、実施形態96から108のいずれか1つに記載の方法。110.対象が、約50pg/mL~約500pg/mLの最大血漿濃度(Cmax)のエピネフリンを有する、実施形態96から109のいずれか1つに記載の方法。111.対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積が、約5ng/分/mL~約50ng/分/mLである、実施形態96から110のいずれか1つに記載の方法。112.デバイスが、(i)開口部を含むバイアル、(ii)カニューレ、および(iii)ゴム栓を含む容器密封装置を収容するプランジャーを含み、栓が、バイアルの開口部を塞ぐように構成され、カニューレが、プランジャーがカニューレに十分な力を加える場合にカニューレが栓を穿孔できるように構成されている、実施形態96から111のいずれか1つに記載の方法。113.スプレーが、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を送達する、実施形態96から112のいずれか1つに記載の方法。114.プレプライミングされたデバイスが、片手で操作可能である、実施形態96から113のいずれか1つに記載の方法。115.プレプライミングされたデバイスが、およそ125μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態96から114のいずれか1つに記載の方法。116.およそ100μLの医薬溶液が、デバイスの1回の操作により送達される、実施形態96から115のいずれか1つに記載の方法。117.リザーバーの体積が、約140μL以下である、実施形態96から116のいずれか1つに記載の方法。118.医薬溶液の送達時間が、約25秒未満である、実施形態96から117のいずれか1つに記載の方法。119.医薬溶液の送達時間が、約20秒未満である、実施形態96から117のいずれか1つに記載の方法。120.約20%未満の医薬溶液が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態96から119のいずれか1つに記載の方法。121.約10%未満の医薬溶液が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態96から120のいずれか1つに記載の方法。122.約5%未満の医薬溶液が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態96から121のいずれか1つに記載の方法。123.対象が、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる、実施形態96から122のいずれか1つに記載の方法。124.アレルゲンが、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである、実施形態123に記載の方法。125.対象が、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を呈する、実施形態96から124のいずれか1つに記載の方法。126.対象が、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する、実施形態96から125のいずれか1つに記載の方法。127.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約1時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態96から126のいずれか1つに記載の方法。128.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約2時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態96から127のいずれか1つに記載の方法。129.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約4時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態96から128のいずれか1つに記載の方法。130.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約6時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態96から129のいずれか1つに記載の方法。131.対象が、臥位、仰臥位、または回復位置にある、実施形態96から130のいずれか1つに記載の方法。132.鼻孔での1回スプレーが、対象において、2.5分以内に≧0.2ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態96から131のいずれか1つに記載の方法。133.鼻孔での1回スプレーが、対象において、5分以内に≧1ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態96から131のいずれか1つに記載の方法。134.鼻孔での1回スプレーが、対象において、10分以内に≧3ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態96から131のいずれか1つに記載の方法。135.アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、
プレプライミングされたデバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の楕円比が約2.0未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、ならびに(iii)医薬溶液が約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む、方法。136.デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態135に記載の方法。137.デバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態135のいずれか1つに記載の方法。138.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態135から137のいずれか1つに記載の方法。139.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する、実施形態138に記載の方法。140.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態138に記載の方法。141.デバイスが、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する、実施形態140に記載の方法。142.楕円比が、約1.5未満である、実施形態135から141のいずれか1つに記載の方法。143.楕円比が、約1.3未満である、実施形態135から141のいずれか1つに記載の方法。144.楕円比が、約1.2未満である、実施形態135から141のいずれか1つに記載の方法。145.楕円比が、約1.1未満である、実施形態135から141のいずれか1つに記載の方法。146.スプレーの楕円比が、デバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される、実施形態135から145のいずれか1つに記載の方法。147.アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、ならびに(iii)医薬溶液が約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む、方法。148.デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態147に記載の方法。149.デバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態147のいずれか1つに記載の方法。150.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態147から149のいずれか1つに記載の方法。151.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する、実施形態150に記載の方法。152.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態149に記載の方法。153.デバイスが、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する、実施形態152に記載の方法。154.(i)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに(ii)1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および/または他の添加剤を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で安定であり、少なくとも約2か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤。155.約1%~約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態154に記載の医薬スプレー製剤。156.少なくとも約25℃の温度で安定である、実施形態154または155に記載の医薬スプレー製剤。157.少なくとも約30℃の温度で安定である、実施形態154または155に記載の医薬スプレー製剤。158.少なくとも約35℃の温度で安定である、実施形態154から157のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。159.少なくとも約40℃の温度で安定である、実施形態154から158のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。160.少なくとも約45℃の温度で安定である、実施形態154から159のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。161.少なくとも約40%の相対湿度で安定である、実施形態154から160のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。162.少なくとも約50%の相対湿度で安定である、実施形態154から161のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。163.少なくとも約60%の相対湿度で安定である、実施形態154から162のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。164.少なくとも約70%の相対湿度で安定である、実施形態154から163のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。165.少なくとも約80%の相対湿度で安定である、実施形態154から164のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。166.少なくとも約6か月の期間、安定である、実施形態154から165のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。167.少なくとも約12か月の期間、安定である、実施形態154から166のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。168.少なくとも約18か月の期間、安定である、実施形態154から167のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。169.少なくとも約24か月の期間、安定である、実施形態154から168のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。170.少なくとも約36か月の期間、安定である、実施形態154から169のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。171.約100~約2,500cPの粘度を有する、実施形態154から170のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。172.吸入により投薬するために適合される、実施形態154から171のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。173.鼻腔内投薬するために適合される、実施形態154から172のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。174.非経口投薬するために適合される、実施形態154から171のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。175.約0.1%(w/w)~約5%(w/w)の濃度で存在する等張性剤をさらに含む、実施形態154から174のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。176.等張性剤が、塩化ナトリウムである、実施形態175に記載の医薬スプレー製剤。177.安定化剤を含む、実施形態154から176のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。178.安定化剤が、エデト酸二ナトリウムである、実施形態177に記載の医薬スプレー製剤。179.pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な酸をさらに含む、実施形態154から178のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。180.酸が、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである、実施形態179に記載の医薬スプレー製剤。181.約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態154から180のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。182.約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態154から181のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。183.約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態154から182のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。184.血管拡張剤をさらに含む、実施形態154から183のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。185.血管拡張剤が、ニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである、実施形態184に記載の医薬スプレー製剤。186.透過性促進剤をさらに含む、実施形態154から185のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。187.透過性促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、実施形態186に記載の医薬スプレー製剤。188.粘性調整剤をさらに含む、実施形態154から187のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。189.粘性調整剤が、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである、実施形態188に記載の医薬スプレー製剤。190.クエン酸三ナトリウムをさらに含む、実施形態154から189のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。191.約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態154に記載の医薬スプレー製剤。192.約1%~約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.1%~約2.0%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態191に記載の医薬スプレー製剤。193.約5%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.05%~約0.5%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.5%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態191に記載の医薬スプレー製剤。194.約2.4%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態191に記載の医薬スプレー製剤。195.約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態191に記載の医薬スプレー製剤。196.約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態191に記載の医薬スプレー製剤。197.約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態191に記載の医薬スプレー製剤。198.約0.05%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態154から197のいずれか1つに記載の医薬
スプレー製剤。199.デバイスから送達される、実施形態154から198のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。200.デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態199に記載の医薬スプレー製剤。201.デバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態199に記載の医薬スプレー製剤。202.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態199から201のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。203.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する、実施形態202に記載の医薬スプレー製剤。204.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態201に記載の医薬スプレー製剤。205.デバイスが、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する、実施形態204に記載の医薬スプレー製剤。206.デバイスが、プレプライミングされている、実施形態196から205のいずれか1つに記載のスプレー。207.デバイスが、対象の鼻孔に製剤を送達するのに好適である、実施形態199から206のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。208.デバイスが、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含む、実施形態199から207のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。209.少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーが、鉄、炭酸第一鉄、アスコルビン酸塩、もしくは炭酸水素ナトリウム、またはその組合せである、実施形態208に記載の医薬スプレー製剤。210.スプレーとして送達される、実施形態154から209のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。211.スプレーが、楕円比が約2.0未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態210に記載の医薬スプレー製剤。212.スプレーが、楕円比が約1.5未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態210または211に記載の医薬スプレー製剤。213.スプレーが、楕円比が約1.3未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態210から212のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。214.スプレーが、楕円比が約1.2未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態210から213のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。215.スプレーが、楕円比が約1.1未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態210から214のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。216.スプレーの楕円比が、製剤が投与または送達されるデバイスから約1cm~約10cmの距離で測定される、実施形態210から215のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。217.スプレーの楕円比が、製剤が投与または送達されるデバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される、実施形態210から216のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。218.スプレーの楕円比が、製剤が投与または送達されるデバイスから約3cmの距離で測定される、実施形態210から217のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。219.エピネフリンが、少なくとも10%生物学的に利用可能である、実施形態154から218のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。220.エピネフリンが、少なくとも40%生物学的に利用可能である、実施形態154から219のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。221.エピネフリンが、少なくとも50%生物学的に利用可能である、実施形態154から220のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。222.エピネフリンが、少なくとも60%生物学的に利用可能である、実施形態154から221のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。223.約10μm~約120μmの液滴サイズの中央値である液滴を含む、実施形態154から222のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。224.約10%以下の液滴が、直径約10μm未満である、実施形態223に記載の医薬スプレー製剤。225.およそ5%以下の液滴が、直径約10μm未満である、実施形態223または224に記載の医薬スプレー製剤。226.およそ2%以下の液滴が、直径約10μm未満である、実施形態223から225のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。227.およそ50%の液滴が、直径約10μm~約120μmである、実施形態223から226のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。228.およそ50%の液滴が、直径約10μm~約60μmである、実施形態223から227のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。229.およそ90%の液滴が、直径約120μm未満である、実施形態223から228のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。230.アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支狭窄を処置する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態154から229のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤を投与または送達することを含む、方法。231.医薬スプレー製剤が、鼻腔送達に適合させたプレプライミングされたデバイスから対象の鼻孔に投与または送達される、実施形態230に記載の方法。232.約20μL~約250μLの体積のスプレーが送達される、実施形態231に記載の方法。233.対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のtmaxが、約10分~約120分未満である、実施形態230から232のいずれか1つに記載の方法。234.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から20分未満後に達成される、実施形態230から233のいずれか1つに記載の方法。235.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から15分未満後に達成される、実施形態230から234のいずれか1つに記載の方法。236.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から10分未満後に達成される、実施形態230から235のいずれか1つに記載の方法。237.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から5分未満後に達成される、実施形態230から236のいずれか1つに記載の方法。238.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約500pg/mLのエピネフリンである、実施形態234から237のいずれか1つに記載の方法。239.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約450pg/mLのエピネフリンである、実施形態234から238のいずれか1つに記載の方法。240.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約400pg/mLのエピネフリンである、実施形態234から239のいずれか1つに記載の方法。241.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約350pg/mLのエピネフリンである、実施形態234から240のいずれか1つに記載の方法。242.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約300pg/mLのエピネフリンである、実施形態234から241のいずれか1つに記載の方法。243.対象が、約50pg/mL~約500pg/mLの最大血漿濃度(Cmax)のエピネフリンを有する、実施形態230から242のいずれか1つに記載の方法。244.対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積が、約5ng/分/mL~約50ng/分/mLである、実施形態230から243のいずれか1つに記載の方法。245.プレプライミングされたデバイスが、片手で操作可能である、実施形態231から244のいずれか1つに記載の方法。246.プレプライミングされたデバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態231から245のいずれか1つに記載の方法。247.プレプライミングされたデバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態231から245のいずれか1つに記載の方法。248.プレプライミングされたデバイスが、約125μL~約250μLの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態231から247のいずれか1つに記載の方法。249.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する、実施形態248に記載の方法。250.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態247に記載の方法。251.デバイスが、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する、実施形態250に記載の方法。252.およそ100μLの医薬製剤が、デバイスの1回の操作により送達される、実施形態230から製剤251のいずれか1つに記載の方法。253.リザーバーの体積が、約140μL以下である、実施形態248に記載の方法。254.各リザーバーの体積が、約140μL以下である、実施形態250に記載の方法。255.送達時間が、約25秒未満である、実施形態230から254のいずれか1つに記載の方法。256.送達時間が、約20秒未満である、実施形態230から255のいずれか1つに記載の方法。257.約20%未満の製剤が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態230から256のいずれか1つに記載の方法。258.約10%未満の製剤が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態230から257のいずれか1つに記載の方法。259.約5%未満の製剤が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態230から258のいずれか1つに記載の方法。260.対象が、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる、実施形態230から259のいずれか1つに記載の方法。261.アレルゲンが、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである、実施形態260に記載の方法。262.対象が、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を呈する、実施形態230から261のいずれか1つに記載の方法。263.対象が、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する、実施形態230から262のいずれか1つに記載の方法。264.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約1時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態230から263のいずれか1つに記載の方法。265.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約2時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態230から264のいずれか1つに記載の方法。266.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約4時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態230から265のいずれか1つに記載の方法。267.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約6時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態230から266のいずれか1つに記載の方法。268.対象が、臥位、仰臥位、または回復位置にある、実施形態230から267のいずれか1つに記載の方法。269.鼻孔での1回スプレーが、対象において、2.5分以内に≧0.2ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態230から268のいずれか1つに記載の方法。270.鼻孔での1回スプレーが、対象において、5分以内に≧1ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態230から268のいずれか1つに記載の方法。271.鼻孔での1回スプレーが、対象において、10分以内に≧3ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態230から268のいずれか1つに記載の方法。272.
アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の楕円比が約2.0未満である丸いスプレープルームにおいて製剤を送達するように、それを必要とする対象に対して、プレプライミングされたデバイスから対象の鼻孔に、実施形態154から229のいずれか1つに記載のスプレー製剤を投与または送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、および(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達する、方法。273.楕円比が、約1.5未満である、実施形態272に記載の方法。274.楕円比が、約1.3未満である、実施形態272に記載の方法。275.楕円比が、約1.2未満である、実施形態272に記載の方法。276.楕円比が、約1.1未満である、実施形態272に記載の方法。277.スプレーの楕円比が、デバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される、実施形態272から276のいずれか1つに記載の方法。278.アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、それを必要とする対象に対して、デバイスから対象の鼻孔に、実施形態154から229のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、および(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達する、方法。279.少なくとも1つのプロセッサー、実行可能命令を実行するように構成されたオペレーティングシステム、メモリ、ならびにa)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第1の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、b)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第2の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、c)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第3の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、d)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第4の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、e)デバイスが、ユーザーまたは第2のユーザーへの投与の状況にある場合、デバイスの地理的データを収集する、ソフトウェアモジュール、f)デバイスの地理的データを、遠隔データベースまたはクラウドデータベースにセーブする、ソフトウェアモジュール、およびg)ユーザーまたは第2のユーザーが、ユーザーのデバイスまたは携帯デバイスを使用して新しいデバイスを注文するのを可能にする、ソフトウェアモジュールを含む、アプリケーションを作成するためのデジタル処理デバイスにより実行可能な命令を含むコンピュータープログラムを含む、先行する実施形態のいずれか1つに記載のデバイス。280.a)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第1の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信すること、b)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第2の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信すること、c)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第3の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信すること、d)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第4の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信すること、e)デバイスが、ユーザーまたは第2のユーザーへの投与の状況にある場合、デバイスの地理的データを収集すること、f)デバイスの地理的データを、遠隔データベースまたはクラウドデータベースにセーブすること、およびg)ユーザーまたは第2のユーザーが、ユーザーのデバイスまたは携帯デバイスを使用して新しいデバイスを注文するのを可能にすることを含む、先行する実施形態のいずれか1つに記載の方法。281.携帯デバイスまたは第2のデバイスが、コンピューター、ノートブックコンピューター、ハンドヘルドコンピューター、モバイルスマートフォン、タブレットコンピューター、および携帯情報端末の1つまたは複数を含む、実施形態279に記載のデバイス。282.ユーザーの携帯デバイス、および無線データ転送プロトコールを使用するデジタル処理デバイスでの双方向データ通信を可能にするように構成された通信素子をさらに含む、実施形態279に記載のデバイス。283.第1、第2、第3、または第4の通知が、アプリケーション内に送信される、実施形態279に記載のデバイス。284.第1、第2、第3、または第4の通知が、自動である、実施形態279に記載のデバイス。285.第1、第2、第3、または第4の通知が、文字、画像情報、音声、および振動の1つまたは複数を含む、実施形態279に記載のデバイス。286.水中に、約0.5%~約25%w/wのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む、医薬スプレー製剤であって、製剤のpHが、約4.0~約6.5である、医薬スプレー製剤。287.約0.5%~約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態286に記載の医薬スプレー製剤。288.約2%~約5%w/wのエピネフリンを含む、実施形態286に記載の医薬スプレー製剤。289.約2%w/wのエピネフリンを含む、実施形態286に記載の医薬スプレー製剤。290.約5%w/wのエピネフリンを含む、実施形態286に記載の医薬スプレー製剤。291.抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数をさらに含む、実施形態286から290のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。292.医薬製剤が、抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、および緩衝化剤を含む、実施形態291に記載の医薬スプレー製剤。293.抗酸化剤をさらに含む、実施形態286から293のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。294.抗酸化剤が、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態293に記載の医薬スプレー製剤。295.約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む、実施形態293に記載の医薬スプレー製剤。296.約0.001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む、実施形態293に記載の医薬スプレー製剤。297.約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む、実施形態293に記載の医薬スプレー製剤。298.約0.05%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む、実施形態293に記載の医薬スプレー製剤。299.抗菌性防腐剤をさらに含む、実施形態286から298のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。300.抗菌性防腐剤が、クロロブタノールを含む、実施形態299に記載の医薬スプレー製剤。301.約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、抗菌性防腐剤を含む、実施形態299に記載の医薬スプレー製剤。302.約0.01%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、抗菌性防腐剤を含む、実施形態299に記載の医薬スプレー製剤。303.約0.1%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、抗菌性防腐剤を含む、実施形態299に記載の医薬スプレー製剤。304.約0.21%(w/v)の濃度で、抗菌性防腐剤を含む、実施形態299に記載の医薬スプレー製剤。305.等張性剤をさらに含む、実施形態286に記載の医薬スプレー製剤。306.等張性剤が、塩化ナトリウムを含む、実施形態305に記載の医薬スプレー製剤。307.約0.1%~約5%の濃度で、等張性剤を含む、実施形態305に記載の医薬スプレー製剤。308.約0.1%~約1%の濃度で、等張性剤を含む、実施形態305に記載の医薬スプレー製剤。309.約0.4%の濃度で、等張性剤を含む、実施形態305に記載の医薬スプレー製剤。310.吸収促進剤をさらに含む、実施形態286から309のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。311.吸収促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態310に記載の医薬スプレー製剤。312.約0.05%~約15%の濃度で、吸収促進剤を含む、実施形態310に記載の医薬スプレー製剤。313.約0.1%~約5%の濃度で、吸収促進剤を含む、実施形態310に記載の医薬スプレー製剤。314.約1%の濃度で、吸収促進剤を含む、実施形態310に記載の医薬スプレー製剤。315.粘性調整剤をさらに含む、実施形態286から314のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。316.粘性調整剤が、ヒプロメロースを含む、実施形態315に記載の医薬スプレー製剤。317.約0.001%~約0.5%の濃度で、粘性調整剤を含む、実施形態315に記載の医薬スプレー製剤。318.約0.01%~約0.2%の濃度で、粘性調整剤を含む、実施形態315に記載の医薬スプレー製剤。319.約0.1%の濃度で、粘性調整剤を含む、実施形態315に記載の医薬スプレー製剤。320.緩衝化剤をさらに含む、実施形態286から319のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。321.緩衝化剤が、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態320に記載の医薬スプレー製剤。322.約0.01%~約2%の濃度で、緩衝化剤を含む、実施形態320に記載の医薬スプレー製剤。323.約0.1%~約1%の濃度で、緩衝化剤を含む、実施形態320に記載の医薬スプレー製剤。324.約0.42%の濃度で、緩衝化剤を含む、実施形態320に記載の医薬スプレー製剤。325.メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルをさらに含む、請求項286に記載の医薬スプレー製剤。326.約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。327.約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。328.約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。329.約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。330.約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。331.約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重
亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。332.約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。333.約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。334.約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。335.約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。336.約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。337.約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。338.約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。339.約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。340.約0.005%(w/v)~約10%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態286から339のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。341.約0.01%(w/v)~約10%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態286から339のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。342.約0.1%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態286から339のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。343.約0.21%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態286から339のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。344.液滴を含む、スプレーであって、液滴が、実施形態286から343のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤を含む、スプレー。345.アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支狭窄を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および(iii)医薬溶液が実施形態286から343のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤を含む、方法。346.アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の楕円比が約2.0未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および(iii)医薬溶液が実施形態286から343のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤を含む、方法。347.アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が実施形態286から343のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤を含む、方法。348.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から20分未満後に達成される、実施形態345から347のいずれか1つに記載の方法。349.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約0.5ng/mLのエピネフリンである、実施形態345から347のいずれか1つに記載の方法。350.対象が、約0.1ng/mL~約1ng/mLの最大血漿濃度(Cmax)のエピネフリンを有する、実施形態345から347のいずれか1つに記載の方法。351.対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積が、約0.1ng・h/mL~約5ng・h/mLである、実施形態345から347のいずれか1つに記載の方法。352.対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のtmaxが、約10分~約120分未満である、実施形態345から347のいずれか1つに記載の方法。353.デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態345から352のいずれか1つに記載の方法。354.デバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態345から352のいずれか1つに記載の方法。355.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する、実施形態345から354のいずれか1つに記載の方法。356.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態345から354のいずれか1つに記載の方法。357.約20%未満の製剤が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態345から356のいずれか1つに記載の方法。358.対象の鼻孔での1回スプレーが、対象において、2分以内に少なくとも0.2ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態345から357のいずれか1つに記載の方法。359.(i)水中の、約1%~約25%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに(ii)1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および/または他の添加剤を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で安定であり、少なくとも約2か月の期間、安定であり、安定な医薬製剤が実施形態286から343のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤である、医薬スプレー製剤。360.(i)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(ii)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含む、医薬スプレー製剤であって、投与1分以内に少なくとも0.5ng/mLの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、医薬スプレー製剤。361.製剤のpHが、約4.0~約6.5である、実施形態360に記載の医薬スプレー製剤。362.抗酸化剤が、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態360または361に記載の医薬スプレー製剤。363.抗菌性防腐剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、実施形態360から362のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。364.等張性剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む、実施形態360から363のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。365.粘性調整剤が、約0.01%~約0.2%(w/w)の濃度で、ヒプロメロースを含む、実施形態360から364のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。366.緩衝化剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態360から365のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。367.約2%もしくは約5%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態360から366のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。368.メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびクロロブタノール半水和物を含む、実施形態360から367のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。369.約1%~約10%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%(w/w)の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%(w/w)のヒプロメロース、約0.1%~約1%(w/w)のクエン酸一水和物、約0.1%~約5%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約0.1%~約1%(w/w)のクロロブタノール半水和物を含む、実施形態360から367のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。370.(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約1か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤。371.少なくとも約40℃の温度で、少なくとも1か月の期間、安定である、実施形態370に記載の医薬スプレー製剤。372.少なくとも約40℃の温度で、少なくとも約1か月間の保存後に、約2%以下の全不純物を有する、実施形態370または371に記載の医薬スプレー製剤。373.抗酸化剤が、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態370から372のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。374.抗菌性防腐剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたは
クロロブタノール半水和物を含む、実施形態370から373のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。375.等張性剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む、実施形態370から374のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。376.緩衝化剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態370から375のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。377.(i)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(ii)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含む、医薬スプレー製剤であって、吸収促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、医薬スプレー製剤。378.約0.1%~約5%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態377に記載の医薬スプレー製剤。379.吸収促進剤が、約1%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態377または378に記載の医薬スプレー製剤。380.アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、鼻腔スプレーデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬スプレー製剤のスプレーを送達することを含み、医薬スプレー製剤が、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、投与1分以内に少なくとも0.5ng/mLの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、方法。381.対象が、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる、実施形態380に記載の方法。382.アレルゲンが、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである、実施形態381に記載の方法。383.対象が、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を呈する、実施形態380から382のいずれか1つに記載の方法。384.対象が、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する、実施形態380から383のいずれか1つに記載の方法。385.対象が、医薬スプレー製剤の送達の後、少なくとも約1時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態380から384のいずれか1つに記載の方法。386.抗酸化剤が、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態380から385のいずれか1つに記載の方法。387.抗菌性防腐剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、実施形態380から386のいずれか1つに記載の方法。388.等張性剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む、実施形態380から387のいずれか1つに記載の方法。389.粘性調整剤が、約0.01%~約0.2%(w/w)の濃度で、ヒプロメロースを含む、実施形態380から388のいずれか1つに記載の方法。390.緩衝化剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態380から389のいずれか1つに記載の方法。391.約2%もしくは約5%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態380から390のいずれか1つに記載の方法。392.医薬スプレー製剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびクロロブタノール半水和物を含む、実施形態380から391のいずれか1つに記載の方法。393.アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、または気管支狭窄の少なくとも1つを処置する方法であって、それを必要とする対象に、安定な医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、安定な医薬スプレー製剤が、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約1か月の期間、安定である、方法。394.製剤が、少なくとも約40℃の温度で、少なくとも1か月の期間、安定である、実施形態393に記載の方法。395.製剤が、少なくとも約40℃の温度で、少なくとも約1か月間の保存後に、2%以下の全不純物を有する、実施形態393または394に記載の方法。396.アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、または気管支狭窄の少なくとも1つを処置する方法であって、それを必要とする対象に、医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、医薬スプレー製剤が、(c)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(d)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から15分未満後に達成される、方法。397.吸収促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、実施形態396に記載の方法。398.製剤が、約0.1%~約5%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態396または397に記載の方法。399.製剤が、約1%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態396から398のいずれか1つに記載の方法。400.対象の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、2回投薬の鼻腔送達デバイスであって、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬スプレー製剤として構成されている、医薬溶液、(b)約125μL~約250μLの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液を対象の鼻孔に2回の鼻腔スプレーとして投与するように構成されている、デバイス。401.片手で操作可能であるように構成されている、プレプライミングされたデバイスである、実施形態400に記載のデバイス。402.デバイスの操作ごとに、リザーバーから約100μLの医薬溶液を送達するように構成されている、実施形態400または401に記載のデバイス。403.医薬溶液のpHが、約4.0~約6.5である、実施形態400から402のいずれか1つに記載のデバイス。404.1つまたは複数のスプレーが、楕円比が約2.0未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態400から403のいずれか1つに記載のデバイス。405.医薬溶液が、抗酸化剤を含む、実施形態400から404のいずれか1つに記載のデバイス。406.抗酸化剤が、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態405に記載のデバイス。407.医薬溶液が、抗菌性防腐剤を含む、実施形態400から406のいずれか1つに記載のデバイス。408.抗菌性防腐剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、実施形態407に記載のデバイス。409.医薬溶液が、等張性剤を含む、実施形態400から408のいずれか1つに記載のデバイス。410.等張性剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む、実施形態409に記載のデバイス。411.医薬溶液が、粘性調整剤を含む、実施形態400から410のいずれか1つに記載のデバイス。412.粘性調整剤が、約0.01%~約0.2%(w/w)の濃度で、ヒプロメロースを含む、実施形態411に記載のデバイス。413.医薬溶液が、緩衝化剤を含む、実施形態400から412のいずれか1つに記載のデバイス。414.緩衝化剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態413に記載のデバイス。415.医薬溶液が、約2%もしくは約5%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態400から414のいずれか1つに記載のデバイス。416.対象の片方または両方の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、プレプライミングされたデバイスであって、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液が、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、プレプライミングされたデバイスが、医薬溶液を、対象の片方または両方の鼻孔に1回または複数回のスプレーとして投与するように構成されている、デバイス。417.製剤が、約0.1%~約5%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態416に記載のデバイス。418.対象の片方または両方の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、2回投薬デバイスであって、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液が、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、医薬溶液が、少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約1か月の期間、安定である、デバイス。419.医薬溶液が、少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約3か月の期間、安定である、実施形態418に記載のデバイス。420.医薬溶液を投与する方法であって、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の楕円比が約1.4未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法。421.スプレープルームの粒径分布が、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合、約2.2以下のスパンである、実施形態420に記載の方法。422.スプレープルームのDmaxが、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合、約28mm未満である、実施形態420または421に記載の方法。423.デバイスが、医薬溶液のスプレー2回を送達するように構成されている2回投薬デバイスである、実施形態420から422のいずれか1つに記載の方法。424.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態420から423のいずれか1つに記載の方法。425.デバイスが、(i)開口部を含むバイアル、(ii)カニューレ、および(iii)ゴム栓を含む、容器密封装置を収容するプランジャーを含み、栓が、バイアルの開口部を塞ぐように構成され、カニューレが、プランジ
ャーがカニューレに十分な力を加える場合にカニューレが栓を穿孔できるように構成されている、実施形態420から424のいずれか1つに記載の方法。426.デバイスが、片手で操作可能であるように構成されている、プレプライミングされたデバイスである、実施形態420から426のいずれか1つに記載の方法。427.医薬溶液の送達時間が、約25秒未満である、実施形態420から427のいずれか1つに記載の方法。428.対象が、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる、実施形態420から427のいずれか1つに記載の方法。429.アレルゲンが、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである、実施形態428に記載の方法。430.対象が、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、または嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を呈する、実施形態420から429のいずれか1つに記載の方法。431.対象が、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する、実施形態420から430のいずれか1つに記載の方法。432.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約1時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態431に記載の方法。433.医薬溶液を投与する方法であって、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の粒径分布が約2.2以下のスパンであるスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法。434.粒径分布が、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合、約2.0以下のスパンである、実施形態433に記載の方法。435.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態433または434に記載の方法。436.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達するように構成されている2回投薬デバイスである、実施形態433から435のいずれか1つに記載の方法。437.医薬溶液を投与するための方法であって、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合のDmaxが約28mm未満であるスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法。438.デバイスが、医薬溶液のスプレー2回を送達するように構成されている2回投薬デバイスである、実施形態437に記載の方法。439.Dmaxが、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合、約26mm未満である、実施形態437または438に記載の方法。
スプレー。66.スプレーの楕円比が、デバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される、実施形態60から64のいずれか1つに記載のスプレー。67.スプレーの楕円比が、デバイスから約3cmの距離で測定される、実施形態60から64のいずれか1つに記載のスプレー。68.エピネフリンが、少なくとも10%生物学的に利用可能である、実施形態51から67のいずれか1つに記載のスプレー。69.エピネフリンが、少なくとも40%生物学的に利用可能である、実施形態51から68のいずれか1つに記載のスプレー。70.エピネフリンが、少なくとも50%生物学的に利用可能である、実施形態51から69のいずれか1つに記載のスプレー。71.エピネフリンが、少なくとも60%生物学的に利用可能である、実施形態51から70のいずれか1つに記載のスプレー。72.液滴サイズの中央値が、約10μm~約120μmである、実施形態51から71のいずれか1つに記載のスプレー。73.約10%以下の液滴は、直径が約10μm未満である、実施形態50から71のいずれか1つに記載のスプレー。74.およそ5%以下の液滴は、直径が約10μm未満である、実施形態51から72のいずれか1つに記載のスプレー。75.およそ2%以下の液滴は、直径が約10μm未満である、実施形態51から72のいずれか1つに記載のスプレー。76.およそ50%の液滴は、直径が約10μm~約120μmである、実施形態51から72のいずれか1つに記載のスプレー。77.およそ50%の液滴は、直径が約10μm~約60μmである、実施形態51から72のいずれか1つに記載のスプレー。78.およそ90%の液滴は、直径が約120μm未満である、実施形態51から72のいずれか1つに記載のスプレー。79.安定化剤および酸をさらに含む、実施形態51から78のいずれか1つに記載のスプレー。80.安定化剤が、エデト酸二ナトリウムである、実施形態79に記載のスプレー。81.酸が、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである、実施形態79または80に記載のスプレー。82.エピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を、水、エタノール、もしくはプロピレングリコール、またはその組合せ中に溶解する、実施形態51から81のいずれか1つに記載のスプレー。83.約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態51から82のいずれか1つに記載のスプレー。84.約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態51から83のいずれか1つに記載のスプレー。85.血管拡張剤をさらに含む、実施形態51から84のいずれか1つに記載のスプレー。86.血管拡張剤が、ニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである、実施形態85に記載のスプレー。87.透過性促進剤をさらに含む、実施形態51から86のいずれか1つに記載のスプレー。88.透過性促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、実施形態87に記載のスプレー。89.粘性調整剤をさらに含む、実施形態51から88のいずれか1つに記載のスプレー。90.粘性調整剤が、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである、実施形態89に記載のスプレー。91.デバイスが、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含む、実施形態51から90のいずれか1つに記載のスプレー。92.少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーが、鉄、炭酸第一鉄、アスコルビン酸塩、もしくは炭酸水素ナトリウム、またはその組合せである、実施形態91に記載のスプレー。93.100μLの溶液あたり、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.1mg~約2mgの塩化ナトリウム、約0.01mg~約1mgの塩化ベンザルコニウム、約0.1mg~約2mgのエデト酸二ナトリウム、およびpHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な塩酸もしくはクエン酸またはその組合せを含む、実施形態51から92のいずれか1つに記載のスプレー。94.スプレーが、プレプライミングされたデバイスのスプレーノズルから送達され、約10%以下の液滴が、直径10μm未満である、実施形態51から93のいずれか1つに記載のスプレー。95.スプレーノズルから3cmおよび6cmの両方で測定するビームを備えたレーザー回折により測定される、実施形態94に記載のスプレー。96.アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支狭窄を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、ならびに(iii)医薬溶液が約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む、方法。97.デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態96に記載の方法。98.デバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態96に記載の方法。99.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態96から98のいずれか1つに記載の方法。100.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する、実施形態99に記載の方法。101.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態98に記載の方法。102.デバイスが、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する、実施形態101に記載の方法。103.エピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に溶解する、実施形態96から102のいずれか1つに記載の方法。104.等張性剤が、約0.2%(w/w)~約1.2%(w/v)の濃度で存在する、実施形態96から103のいずれか1つに記載の方法。105.医薬溶液が、約0.1%(w/v)~約0.5%(w/v)の安定化剤をさらに含む、実施形態96から104のいずれか1つに記載の方法。106.医薬溶液が、pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な量の酸をさらに含む、実施形態96から105のいずれか1つに記載の方法。107.酸が、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである、実施形態106に記載の方法。108.等張性剤が、塩化ナトリウムであり、安定化剤が、エデト酸二ナトリウムであり、酸が、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである、実施形態96から107のいずれか1つに記載の方法。109.対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のtmaxが、約10分~約120分未満である、実施形態96から108のいずれか1つに記載の方法。110.対象が、約50pg/mL~約500pg/mLの最大血漿濃度(Cmax)のエピネフリンを有する、実施形態96から109のいずれか1つに記載の方法。111.対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積が、約5ng/分/mL~約50ng/分/mLである、実施形態96から110のいずれか1つに記載の方法。112.デバイスが、(i)開口部を含むバイアル、(ii)カニューレ、および(iii)ゴム栓を含む容器密封装置を収容するプランジャーを含み、栓が、バイアルの開口部を塞ぐように構成され、カニューレが、プランジャーがカニューレに十分な力を加える場合にカニューレが栓を穿孔できるように構成されている、実施形態96から111のいずれか1つに記載の方法。113.スプレーが、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を送達する、実施形態96から112のいずれか1つに記載の方法。114.プレプライミングされたデバイスが、片手で操作可能である、実施形態96から113のいずれか1つに記載の方法。115.プレプライミングされたデバイスが、およそ125μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態96から114のいずれか1つに記載の方法。116.およそ100μLの医薬溶液が、デバイスの1回の操作により送達される、実施形態96から115のいずれか1つに記載の方法。117.リザーバーの体積が、約140μL以下である、実施形態96から116のいずれか1つに記載の方法。118.医薬溶液の送達時間が、約25秒未満である、実施形態96から117のいずれか1つに記載の方法。119.医薬溶液の送達時間が、約20秒未満である、実施形態96から117のいずれか1つに記載の方法。120.約20%未満の医薬溶液が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態96から119のいずれか1つに記載の方法。121.約10%未満の医薬溶液が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態96から120のいずれか1つに記載の方法。122.約5%未満の医薬溶液が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態96から121のいずれか1つに記載の方法。123.対象が、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる、実施形態96から122のいずれか1つに記載の方法。124.アレルゲンが、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである、実施形態123に記載の方法。125.対象が、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を呈する、実施形態96から124のいずれか1つに記載の方法。126.対象が、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する、実施形態96から125のいずれか1つに記載の方法。127.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約1時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態96から126のいずれか1つに記載の方法。128.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約2時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態96から127のいずれか1つに記載の方法。129.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約4時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態96から128のいずれか1つに記載の方法。130.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約6時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態96から129のいずれか1つに記載の方法。131.対象が、臥位、仰臥位、または回復位置にある、実施形態96から130のいずれか1つに記載の方法。132.鼻孔での1回スプレーが、対象において、2.5分以内に≧0.2ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態96から131のいずれか1つに記載の方法。133.鼻孔での1回スプレーが、対象において、5分以内に≧1ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態96から131のいずれか1つに記載の方法。134.鼻孔での1回スプレーが、対象において、10分以内に≧3ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態96から131のいずれか1つに記載の方法。135.アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、
プレプライミングされたデバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の楕円比が約2.0未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、ならびに(iii)医薬溶液が約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む、方法。136.デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態135に記載の方法。137.デバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態135のいずれか1つに記載の方法。138.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態135から137のいずれか1つに記載の方法。139.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する、実施形態138に記載の方法。140.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態138に記載の方法。141.デバイスが、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する、実施形態140に記載の方法。142.楕円比が、約1.5未満である、実施形態135から141のいずれか1つに記載の方法。143.楕円比が、約1.3未満である、実施形態135から141のいずれか1つに記載の方法。144.楕円比が、約1.2未満である、実施形態135から141のいずれか1つに記載の方法。145.楕円比が、約1.1未満である、実施形態135から141のいずれか1つに記載の方法。146.スプレーの楕円比が、デバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される、実施形態135から145のいずれか1つに記載の方法。147.アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、ならびに(iii)医薬溶液が約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の塩化ベンザルコニウムを含む、方法。148.デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態147に記載の方法。149.デバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態147のいずれか1つに記載の方法。150.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態147から149のいずれか1つに記載の方法。151.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する、実施形態150に記載の方法。152.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態149に記載の方法。153.デバイスが、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する、実施形態152に記載の方法。154.(i)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに(ii)1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および/または他の添加剤を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で安定であり、少なくとも約2か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤。155.約1%~約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態154に記載の医薬スプレー製剤。156.少なくとも約25℃の温度で安定である、実施形態154または155に記載の医薬スプレー製剤。157.少なくとも約30℃の温度で安定である、実施形態154または155に記載の医薬スプレー製剤。158.少なくとも約35℃の温度で安定である、実施形態154から157のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。159.少なくとも約40℃の温度で安定である、実施形態154から158のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。160.少なくとも約45℃の温度で安定である、実施形態154から159のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。161.少なくとも約40%の相対湿度で安定である、実施形態154から160のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。162.少なくとも約50%の相対湿度で安定である、実施形態154から161のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。163.少なくとも約60%の相対湿度で安定である、実施形態154から162のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。164.少なくとも約70%の相対湿度で安定である、実施形態154から163のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。165.少なくとも約80%の相対湿度で安定である、実施形態154から164のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。166.少なくとも約6か月の期間、安定である、実施形態154から165のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。167.少なくとも約12か月の期間、安定である、実施形態154から166のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。168.少なくとも約18か月の期間、安定である、実施形態154から167のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。169.少なくとも約24か月の期間、安定である、実施形態154から168のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。170.少なくとも約36か月の期間、安定である、実施形態154から169のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。171.約100~約2,500cPの粘度を有する、実施形態154から170のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。172.吸入により投薬するために適合される、実施形態154から171のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。173.鼻腔内投薬するために適合される、実施形態154から172のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。174.非経口投薬するために適合される、実施形態154から171のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。175.約0.1%(w/w)~約5%(w/w)の濃度で存在する等張性剤をさらに含む、実施形態154から174のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。176.等張性剤が、塩化ナトリウムである、実施形態175に記載の医薬スプレー製剤。177.安定化剤を含む、実施形態154から176のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。178.安定化剤が、エデト酸二ナトリウムである、実施形態177に記載の医薬スプレー製剤。179.pHが約3.5~約6.5を達成するのに十分な酸をさらに含む、実施形態154から178のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。180.酸が、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである、実施形態179に記載の医薬スプレー製剤。181.約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態154から180のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。182.約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約0.0001%(w/w)~約0.05%(w/w)の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態154から181のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。183.約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態154から182のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。184.血管拡張剤をさらに含む、実施形態154から183のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。185.血管拡張剤が、ニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである、実施形態184に記載の医薬スプレー製剤。186.透過性促進剤をさらに含む、実施形態154から185のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。187.透過性促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、実施形態186に記載の医薬スプレー製剤。188.粘性調整剤をさらに含む、実施形態154から187のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。189.粘性調整剤が、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである、実施形態188に記載の医薬スプレー製剤。190.クエン酸三ナトリウムをさらに含む、実施形態154から189のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。191.約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態154に記載の医薬スプレー製剤。192.約1%~約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.1%~約2.0%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態191に記載の医薬スプレー製剤。193.約5%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1.0%の塩化ナトリウム、約0.05%~約0.5%のヒプロメロース、約0.1%~約1.0%のクエン酸三ナトリウム、および約0.5%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態191に記載の医薬スプレー製剤。194.約2.4%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態191に記載の医薬スプレー製剤。195.約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態191に記載の医薬スプレー製剤。196.約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態191に記載の医薬スプレー製剤。197.約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.7%のクエン酸三ナトリウム、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態191に記載の医薬スプレー製剤。198.約0.05%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態154から197のいずれか1つに記載の医薬
スプレー製剤。199.デバイスから送達される、実施形態154から198のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。200.デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態199に記載の医薬スプレー製剤。201.デバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態199に記載の医薬スプレー製剤。202.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態199から201のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。203.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する、実施形態202に記載の医薬スプレー製剤。204.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態201に記載の医薬スプレー製剤。205.デバイスが、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する、実施形態204に記載の医薬スプレー製剤。206.デバイスが、プレプライミングされている、実施形態196から205のいずれか1つに記載のスプレー。207.デバイスが、対象の鼻孔に製剤を送達するのに好適である、実施形態199から206のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。208.デバイスが、少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含む、実施形態199から207のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。209.少なくとも1つの酸素吸収剤またはスカベンジャーが、鉄、炭酸第一鉄、アスコルビン酸塩、もしくは炭酸水素ナトリウム、またはその組合せである、実施形態208に記載の医薬スプレー製剤。210.スプレーとして送達される、実施形態154から209のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。211.スプレーが、楕円比が約2.0未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態210に記載の医薬スプレー製剤。212.スプレーが、楕円比が約1.5未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態210または211に記載の医薬スプレー製剤。213.スプレーが、楕円比が約1.3未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態210から212のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。214.スプレーが、楕円比が約1.2未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態210から213のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。215.スプレーが、楕円比が約1.1未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態210から214のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。216.スプレーの楕円比が、製剤が投与または送達されるデバイスから約1cm~約10cmの距離で測定される、実施形態210から215のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。217.スプレーの楕円比が、製剤が投与または送達されるデバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される、実施形態210から216のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。218.スプレーの楕円比が、製剤が投与または送達されるデバイスから約3cmの距離で測定される、実施形態210から217のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。219.エピネフリンが、少なくとも10%生物学的に利用可能である、実施形態154から218のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。220.エピネフリンが、少なくとも40%生物学的に利用可能である、実施形態154から219のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。221.エピネフリンが、少なくとも50%生物学的に利用可能である、実施形態154から220のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。222.エピネフリンが、少なくとも60%生物学的に利用可能である、実施形態154から221のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。223.約10μm~約120μmの液滴サイズの中央値である液滴を含む、実施形態154から222のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。224.約10%以下の液滴が、直径約10μm未満である、実施形態223に記載の医薬スプレー製剤。225.およそ5%以下の液滴が、直径約10μm未満である、実施形態223または224に記載の医薬スプレー製剤。226.およそ2%以下の液滴が、直径約10μm未満である、実施形態223から225のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。227.およそ50%の液滴が、直径約10μm~約120μmである、実施形態223から226のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。228.およそ50%の液滴が、直径約10μm~約60μmである、実施形態223から227のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。229.およそ90%の液滴が、直径約120μm未満である、実施形態223から228のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。230.アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支狭窄を処置する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態154から229のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤を投与または送達することを含む、方法。231.医薬スプレー製剤が、鼻腔送達に適合させたプレプライミングされたデバイスから対象の鼻孔に投与または送達される、実施形態230に記載の方法。232.約20μL~約250μLの体積のスプレーが送達される、実施形態231に記載の方法。233.対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のtmaxが、約10分~約120分未満である、実施形態230から232のいずれか1つに記載の方法。234.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から20分未満後に達成される、実施形態230から233のいずれか1つに記載の方法。235.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から15分未満後に達成される、実施形態230から234のいずれか1つに記載の方法。236.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から10分未満後に達成される、実施形態230から235のいずれか1つに記載の方法。237.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から5分未満後に達成される、実施形態230から236のいずれか1つに記載の方法。238.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約500pg/mLのエピネフリンである、実施形態234から237のいずれか1つに記載の方法。239.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約450pg/mLのエピネフリンである、実施形態234から238のいずれか1つに記載の方法。240.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約400pg/mLのエピネフリンである、実施形態234から239のいずれか1つに記載の方法。241.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約350pg/mLのエピネフリンである、実施形態234から240のいずれか1つに記載の方法。242.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約300pg/mLのエピネフリンである、実施形態234から241のいずれか1つに記載の方法。243.対象が、約50pg/mL~約500pg/mLの最大血漿濃度(Cmax)のエピネフリンを有する、実施形態230から242のいずれか1つに記載の方法。244.対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積が、約5ng/分/mL~約50ng/分/mLである、実施形態230から243のいずれか1つに記載の方法。245.プレプライミングされたデバイスが、片手で操作可能である、実施形態231から244のいずれか1つに記載の方法。246.プレプライミングされたデバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態231から245のいずれか1つに記載の方法。247.プレプライミングされたデバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態231から245のいずれか1つに記載の方法。248.プレプライミングされたデバイスが、約125μL~約250μLの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態231から247のいずれか1つに記載の方法。249.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する、実施形態248に記載の方法。250.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態247に記載の方法。251.デバイスが、第1のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回、および第2のリザーバーから医薬溶液のスプレー1回を送達する、実施形態250に記載の方法。252.およそ100μLの医薬製剤が、デバイスの1回の操作により送達される、実施形態230から製剤251のいずれか1つに記載の方法。253.リザーバーの体積が、約140μL以下である、実施形態248に記載の方法。254.各リザーバーの体積が、約140μL以下である、実施形態250に記載の方法。255.送達時間が、約25秒未満である、実施形態230から254のいずれか1つに記載の方法。256.送達時間が、約20秒未満である、実施形態230から255のいずれか1つに記載の方法。257.約20%未満の製剤が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態230から256のいずれか1つに記載の方法。258.約10%未満の製剤が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態230から257のいずれか1つに記載の方法。259.約5%未満の製剤が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態230から258のいずれか1つに記載の方法。260.対象が、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる、実施形態230から259のいずれか1つに記載の方法。261.アレルゲンが、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである、実施形態260に記載の方法。262.対象が、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を呈する、実施形態230から261のいずれか1つに記載の方法。263.対象が、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する、実施形態230から262のいずれか1つに記載の方法。264.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約1時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態230から263のいずれか1つに記載の方法。265.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約2時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態230から264のいずれか1つに記載の方法。266.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約4時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態230から265のいずれか1つに記載の方法。267.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約6時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態230から266のいずれか1つに記載の方法。268.対象が、臥位、仰臥位、または回復位置にある、実施形態230から267のいずれか1つに記載の方法。269.鼻孔での1回スプレーが、対象において、2.5分以内に≧0.2ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態230から268のいずれか1つに記載の方法。270.鼻孔での1回スプレーが、対象において、5分以内に≧1ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態230から268のいずれか1つに記載の方法。271.鼻孔での1回スプレーが、対象において、10分以内に≧3ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態230から268のいずれか1つに記載の方法。272.
アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の楕円比が約2.0未満である丸いスプレープルームにおいて製剤を送達するように、それを必要とする対象に対して、プレプライミングされたデバイスから対象の鼻孔に、実施形態154から229のいずれか1つに記載のスプレー製剤を投与または送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、および(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達する、方法。273.楕円比が、約1.5未満である、実施形態272に記載の方法。274.楕円比が、約1.3未満である、実施形態272に記載の方法。275.楕円比が、約1.2未満である、実施形態272に記載の方法。276.楕円比が、約1.1未満である、実施形態272に記載の方法。277.スプレーの楕円比が、デバイスから約1cm~約5cmの距離で測定される、実施形態272から276のいずれか1つに記載の方法。278.アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、それを必要とする対象に対して、デバイスから対象の鼻孔に、実施形態154から229のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、および(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達する、方法。279.少なくとも1つのプロセッサー、実行可能命令を実行するように構成されたオペレーティングシステム、メモリ、ならびにa)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第1の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、b)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第2の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、c)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第3の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、d)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第4の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、e)デバイスが、ユーザーまたは第2のユーザーへの投与の状況にある場合、デバイスの地理的データを収集する、ソフトウェアモジュール、f)デバイスの地理的データを、遠隔データベースまたはクラウドデータベースにセーブする、ソフトウェアモジュール、およびg)ユーザーまたは第2のユーザーが、ユーザーのデバイスまたは携帯デバイスを使用して新しいデバイスを注文するのを可能にする、ソフトウェアモジュールを含む、アプリケーションを作成するためのデジタル処理デバイスにより実行可能な命令を含むコンピュータープログラムを含む、先行する実施形態のいずれか1つに記載のデバイス。280.a)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第1の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信すること、b)デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第2の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信すること、c)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第3の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信すること、d)デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第4の通知を、指定された第三者の第2のデバイスに送信すること、e)デバイスが、ユーザーまたは第2のユーザーへの投与の状況にある場合、デバイスの地理的データを収集すること、f)デバイスの地理的データを、遠隔データベースまたはクラウドデータベースにセーブすること、およびg)ユーザーまたは第2のユーザーが、ユーザーのデバイスまたは携帯デバイスを使用して新しいデバイスを注文するのを可能にすることを含む、先行する実施形態のいずれか1つに記載の方法。281.携帯デバイスまたは第2のデバイスが、コンピューター、ノートブックコンピューター、ハンドヘルドコンピューター、モバイルスマートフォン、タブレットコンピューター、および携帯情報端末の1つまたは複数を含む、実施形態279に記載のデバイス。282.ユーザーの携帯デバイス、および無線データ転送プロトコールを使用するデジタル処理デバイスでの双方向データ通信を可能にするように構成された通信素子をさらに含む、実施形態279に記載のデバイス。283.第1、第2、第3、または第4の通知が、アプリケーション内に送信される、実施形態279に記載のデバイス。284.第1、第2、第3、または第4の通知が、自動である、実施形態279に記載のデバイス。285.第1、第2、第3、または第4の通知が、文字、画像情報、音声、および振動の1つまたは複数を含む、実施形態279に記載のデバイス。286.水中に、約0.5%~約25%w/wのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む、医薬スプレー製剤であって、製剤のpHが、約4.0~約6.5である、医薬スプレー製剤。287.約0.5%~約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態286に記載の医薬スプレー製剤。288.約2%~約5%w/wのエピネフリンを含む、実施形態286に記載の医薬スプレー製剤。289.約2%w/wのエピネフリンを含む、実施形態286に記載の医薬スプレー製剤。290.約5%w/wのエピネフリンを含む、実施形態286に記載の医薬スプレー製剤。291.抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数をさらに含む、実施形態286から290のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。292.医薬製剤が、抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、および緩衝化剤を含む、実施形態291に記載の医薬スプレー製剤。293.抗酸化剤をさらに含む、実施形態286から293のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。294.抗酸化剤が、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態293に記載の医薬スプレー製剤。295.約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む、実施形態293に記載の医薬スプレー製剤。296.約0.001%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む、実施形態293に記載の医薬スプレー製剤。297.約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む、実施形態293に記載の医薬スプレー製剤。298.約0.05%(w/w)の濃度で、抗酸化剤を含む、実施形態293に記載の医薬スプレー製剤。299.抗菌性防腐剤をさらに含む、実施形態286から298のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。300.抗菌性防腐剤が、クロロブタノールを含む、実施形態299に記載の医薬スプレー製剤。301.約0.005%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、抗菌性防腐剤を含む、実施形態299に記載の医薬スプレー製剤。302.約0.01%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、抗菌性防腐剤を含む、実施形態299に記載の医薬スプレー製剤。303.約0.1%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、抗菌性防腐剤を含む、実施形態299に記載の医薬スプレー製剤。304.約0.21%(w/v)の濃度で、抗菌性防腐剤を含む、実施形態299に記載の医薬スプレー製剤。305.等張性剤をさらに含む、実施形態286に記載の医薬スプレー製剤。306.等張性剤が、塩化ナトリウムを含む、実施形態305に記載の医薬スプレー製剤。307.約0.1%~約5%の濃度で、等張性剤を含む、実施形態305に記載の医薬スプレー製剤。308.約0.1%~約1%の濃度で、等張性剤を含む、実施形態305に記載の医薬スプレー製剤。309.約0.4%の濃度で、等張性剤を含む、実施形態305に記載の医薬スプレー製剤。310.吸収促進剤をさらに含む、実施形態286から309のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。311.吸収促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態310に記載の医薬スプレー製剤。312.約0.05%~約15%の濃度で、吸収促進剤を含む、実施形態310に記載の医薬スプレー製剤。313.約0.1%~約5%の濃度で、吸収促進剤を含む、実施形態310に記載の医薬スプレー製剤。314.約1%の濃度で、吸収促進剤を含む、実施形態310に記載の医薬スプレー製剤。315.粘性調整剤をさらに含む、実施形態286から314のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。316.粘性調整剤が、ヒプロメロースを含む、実施形態315に記載の医薬スプレー製剤。317.約0.001%~約0.5%の濃度で、粘性調整剤を含む、実施形態315に記載の医薬スプレー製剤。318.約0.01%~約0.2%の濃度で、粘性調整剤を含む、実施形態315に記載の医薬スプレー製剤。319.約0.1%の濃度で、粘性調整剤を含む、実施形態315に記載の医薬スプレー製剤。320.緩衝化剤をさらに含む、実施形態286から319のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。321.緩衝化剤が、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態320に記載の医薬スプレー製剤。322.約0.01%~約2%の濃度で、緩衝化剤を含む、実施形態320に記載の医薬スプレー製剤。323.約0.1%~約1%の濃度で、緩衝化剤を含む、実施形態320に記載の医薬スプレー製剤。324.約0.42%の濃度で、緩衝化剤を含む、実施形態320に記載の医薬スプレー製剤。325.メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルをさらに含む、請求項286に記載の医薬スプレー製剤。326.約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。327.約1%~約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。328.約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。329.約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。330.約2%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。331.約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重
亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。332.約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。333.約5%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。334.約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。335.約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。336.約10%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。337.約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.0001%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約5%の塩化ナトリウム、約0.001%~約0.5%のヒプロメロース、約0.01%~約2%のクエン酸一水和物、および約0.05%~約15%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。338.約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%のヒプロメロース、約0.1%~約1%のクエン酸一水和物、および約0.1%~約5%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。339.約20%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.05%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.4%の塩化ナトリウム、約0.1%のヒプロメロース、約0.42%のクエン酸一水和物、および約1%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態325に記載の医薬スプレー製剤。340.約0.005%(w/v)~約10%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態286から339のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。341.約0.01%(w/v)~約10%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態286から339のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。342.約0.1%(w/v)~約1%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態286から339のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。343.約0.21%(w/v)の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態286から339のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。344.液滴を含む、スプレーであって、液滴が、実施形態286から343のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤を含む、スプレー。345.アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および/または気管支狭窄を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および(iii)医薬溶液が実施形態286から343のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤を含む、方法。346.アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の楕円比が約2.0未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および(iii)医薬溶液が実施形態286から343のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤を含む、方法。347.アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が実施形態286から343のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤を含む、方法。348.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から20分未満後に達成される、実施形態345から347のいずれか1つに記載の方法。349.対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約0.5ng/mLのエピネフリンである、実施形態345から347のいずれか1つに記載の方法。350.対象が、約0.1ng/mL~約1ng/mLの最大血漿濃度(Cmax)のエピネフリンを有する、実施形態345から347のいずれか1つに記載の方法。351.対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積が、約0.1ng・h/mL~約5ng・h/mLである、実施形態345から347のいずれか1つに記載の方法。352.対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のtmaxが、約10分~約120分未満である、実施形態345から347のいずれか1つに記載の方法。353.デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態345から352のいずれか1つに記載の方法。354.デバイスが、2回投薬デバイスである、実施形態345から352のいずれか1つに記載の方法。355.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達する、実施形態345から354のいずれか1つに記載の方法。356.デバイスが、約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第1のリザーバー、および約50μL~約250μLの医薬溶液を含有する第2のリザーバーを有する、実施形態345から354のいずれか1つに記載の方法。357.約20%未満の製剤が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態345から356のいずれか1つに記載の方法。358.対象の鼻孔での1回スプレーが、対象において、2分以内に少なくとも0.2ng/mLの血漿濃度をもたらす、実施形態345から357のいずれか1つに記載の方法。359.(i)水中の、約1%~約25%w/wのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに(ii)1つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および/または他の添加剤を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約20℃の温度、少なくとも約30%の相対湿度で安定であり、少なくとも約2か月の期間、安定であり、安定な医薬製剤が実施形態286から343のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤である、医薬スプレー製剤。360.(i)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(ii)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含む、医薬スプレー製剤であって、投与1分以内に少なくとも0.5ng/mLの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、医薬スプレー製剤。361.製剤のpHが、約4.0~約6.5である、実施形態360に記載の医薬スプレー製剤。362.抗酸化剤が、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態360または361に記載の医薬スプレー製剤。363.抗菌性防腐剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、実施形態360から362のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。364.等張性剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む、実施形態360から363のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。365.粘性調整剤が、約0.01%~約0.2%(w/w)の濃度で、ヒプロメロースを含む、実施形態360から364のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。366.緩衝化剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態360から365のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。367.約2%もしくは約5%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態360から366のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。368.メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびクロロブタノール半水和物を含む、実施形態360から367のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。369.約1%~約10%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%(w/w)の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%(w/w)のヒプロメロース、約0.1%~約1%(w/w)のクエン酸一水和物、約0.1%~約5%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約0.1%~約1%(w/w)のクロロブタノール半水和物を含む、実施形態360から367のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。370.(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約1か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤。371.少なくとも約40℃の温度で、少なくとも1か月の期間、安定である、実施形態370に記載の医薬スプレー製剤。372.少なくとも約40℃の温度で、少なくとも約1か月間の保存後に、約2%以下の全不純物を有する、実施形態370または371に記載の医薬スプレー製剤。373.抗酸化剤が、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態370から372のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。374.抗菌性防腐剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたは
クロロブタノール半水和物を含む、実施形態370から373のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。375.等張性剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む、実施形態370から374のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。376.緩衝化剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態370から375のいずれか1つに記載の医薬スプレー製剤。377.(i)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(ii)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含む、医薬スプレー製剤であって、吸収促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、医薬スプレー製剤。378.約0.1%~約5%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態377に記載の医薬スプレー製剤。379.吸収促進剤が、約1%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態377または378に記載の医薬スプレー製剤。380.アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも1つの症状を処置するための方法であって、鼻腔スプレーデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬スプレー製剤のスプレーを送達することを含み、医薬スプレー製剤が、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、投与1分以内に少なくとも0.5ng/mLの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、方法。381.対象が、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる、実施形態380に記載の方法。382.アレルゲンが、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである、実施形態381に記載の方法。383.対象が、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を呈する、実施形態380から382のいずれか1つに記載の方法。384.対象が、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する、実施形態380から383のいずれか1つに記載の方法。385.対象が、医薬スプレー製剤の送達の後、少なくとも約1時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態380から384のいずれか1つに記載の方法。386.抗酸化剤が、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態380から385のいずれか1つに記載の方法。387.抗菌性防腐剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、実施形態380から386のいずれか1つに記載の方法。388.等張性剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む、実施形態380から387のいずれか1つに記載の方法。389.粘性調整剤が、約0.01%~約0.2%(w/w)の濃度で、ヒプロメロースを含む、実施形態380から388のいずれか1つに記載の方法。390.緩衝化剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態380から389のいずれか1つに記載の方法。391.約2%もしくは約5%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態380から390のいずれか1つに記載の方法。392.医薬スプレー製剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびクロロブタノール半水和物を含む、実施形態380から391のいずれか1つに記載の方法。393.アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、または気管支狭窄の少なくとも1つを処置する方法であって、それを必要とする対象に、安定な医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、安定な医薬スプレー製剤が、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約1か月の期間、安定である、方法。394.製剤が、少なくとも約40℃の温度で、少なくとも1か月の期間、安定である、実施形態393に記載の方法。395.製剤が、少なくとも約40℃の温度で、少なくとも約1か月間の保存後に、2%以下の全不純物を有する、実施形態393または394に記載の方法。396.アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、または気管支狭窄の少なくとも1つを処置する方法であって、それを必要とする対象に、医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、医薬スプレー製剤が、(c)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(d)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から15分未満後に達成される、方法。397.吸収促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、実施形態396に記載の方法。398.製剤が、約0.1%~約5%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態396または397に記載の方法。399.製剤が、約1%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態396から398のいずれか1つに記載の方法。400.対象の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、2回投薬の鼻腔送達デバイスであって、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬スプレー製剤として構成されている、医薬溶液、(b)約125μL~約250μLの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液を対象の鼻孔に2回の鼻腔スプレーとして投与するように構成されている、デバイス。401.片手で操作可能であるように構成されている、プレプライミングされたデバイスである、実施形態400に記載のデバイス。402.デバイスの操作ごとに、リザーバーから約100μLの医薬溶液を送達するように構成されている、実施形態400または401に記載のデバイス。403.医薬溶液のpHが、約4.0~約6.5である、実施形態400から402のいずれか1つに記載のデバイス。404.1つまたは複数のスプレーが、楕円比が約2.0未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態400から403のいずれか1つに記載のデバイス。405.医薬溶液が、抗酸化剤を含む、実施形態400から404のいずれか1つに記載のデバイス。406.抗酸化剤が、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態405に記載のデバイス。407.医薬溶液が、抗菌性防腐剤を含む、実施形態400から406のいずれか1つに記載のデバイス。408.抗菌性防腐剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、実施形態407に記載のデバイス。409.医薬溶液が、等張性剤を含む、実施形態400から408のいずれか1つに記載のデバイス。410.等張性剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む、実施形態409に記載のデバイス。411.医薬溶液が、粘性調整剤を含む、実施形態400から410のいずれか1つに記載のデバイス。412.粘性調整剤が、約0.01%~約0.2%(w/w)の濃度で、ヒプロメロースを含む、実施形態411に記載のデバイス。413.医薬溶液が、緩衝化剤を含む、実施形態400から412のいずれか1つに記載のデバイス。414.緩衝化剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態413に記載のデバイス。415.医薬溶液が、約2%もしくは約5%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態400から414のいずれか1つに記載のデバイス。416.対象の片方または両方の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、プレプライミングされたデバイスであって、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液が、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、プレプライミングされたデバイスが、医薬溶液を、対象の片方または両方の鼻孔に1回または複数回のスプレーとして投与するように構成されている、デバイス。417.製剤が、約0.1%~約5%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態416に記載のデバイス。418.対象の片方または両方の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、2回投薬デバイスであって、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液が、(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数を含み、医薬溶液が、少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約1か月の期間、安定である、デバイス。419.医薬溶液が、少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約3か月の期間、安定である、実施形態418に記載のデバイス。420.医薬溶液を投与する方法であって、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の楕円比が約1.4未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法。421.スプレープルームの粒径分布が、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合、約2.2以下のスパンである、実施形態420に記載の方法。422.スプレープルームのDmaxが、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合、約28mm未満である、実施形態420または421に記載の方法。423.デバイスが、医薬溶液のスプレー2回を送達するように構成されている2回投薬デバイスである、実施形態420から422のいずれか1つに記載の方法。424.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態420から423のいずれか1つに記載の方法。425.デバイスが、(i)開口部を含むバイアル、(ii)カニューレ、および(iii)ゴム栓を含む、容器密封装置を収容するプランジャーを含み、栓が、バイアルの開口部を塞ぐように構成され、カニューレが、プランジ
ャーがカニューレに十分な力を加える場合にカニューレが栓を穿孔できるように構成されている、実施形態420から424のいずれか1つに記載の方法。426.デバイスが、片手で操作可能であるように構成されている、プレプライミングされたデバイスである、実施形態420から426のいずれか1つに記載の方法。427.医薬溶液の送達時間が、約25秒未満である、実施形態420から427のいずれか1つに記載の方法。428.対象が、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる、実施形態420から427のいずれか1つに記載の方法。429.アレルゲンが、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである、実施形態428に記載の方法。430.対象が、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、または嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を呈する、実施形態420から429のいずれか1つに記載の方法。431.対象が、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する、実施形態420から430のいずれか1つに記載の方法。432.対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約1時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態431に記載の方法。433.医薬溶液を投与する方法であって、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合の粒径分布が約2.2以下のスパンであるスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法。434.粒径分布が、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合、約2.0以下のスパンである、実施形態433に記載の方法。435.デバイスが、約125μL~約250μLの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態433または434に記載の方法。436.デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー2回を送達するように構成されている2回投薬デバイスである、実施形態433から435のいずれか1つに記載の方法。437.医薬溶液を投与するための方法であって、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合のDmaxが約28mm未満であるスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、(i)デバイスを鼻腔送達に適合させ、(ii)約20μL~約250μLの体積のスプレーを送達し、および(iii)医薬溶液が、約0.5mg~約100mgのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法。438.デバイスが、医薬溶液のスプレー2回を送達するように構成されている2回投薬デバイスである、実施形態437に記載の方法。439.Dmaxが、デバイスから約1~約10cmの距離で測定される場合、約26mm未満である、実施形態437または438に記載の方法。
粘度は、粘性調節剤、例えばメチルセルロースを使用して変更される。10、50、および100センチポアズのスプレー特性の範囲内で調整された粘度が分析される。
防腐剤
防腐剤
表1における製剤は、0.05%塩化ベンザルコニウムを使用することによって改良される。界面活性剤のスプレー特性に対する影響が分析される。
血管拡張剤
血管拡張剤
表1における製剤は、血管拡張剤、例えばフェントラミンを20mg/mLで添加することによって改良される。スプレー特性に対する影響が分析される。
透過促進剤
透過促進剤
表1における製剤は、透過促進剤、例えば1%ジエチレングリコールモノエチルエーテルを使用することによって改良される。スプレー特性に対する影響が分析される。
ビタミンA
ビタミンA
製剤開発は、レシチン、ツイーン(tween)、またはビタミンAおよびエピネフリンを可溶化するための他の好適な界面活性剤の添加を補助するために行われ、pHの変更を含む。初期研究は、5~7日後の視覚的な色の変化であってもよい。
組成物は、低O2環境で製剤化され、充填される。窒素を重ね、溶液をパージする。
NaClを添加し、300ミリオスモルにする。
主要容器の構成部分(ガラスおよびプランジャー)との適合性を調査する。並行して、構成部分に関する選択肢をアッセイする(例えば、プランジャー用の異なるゴム、プランジャーコーティング、および/またはガラス表面処置)。
製剤化時のpHの変動および安定性に対する影響を調査する。pH4.0、4.5、および5.0の溶液を研究する。
25℃、30℃、40℃、および50℃での安定性研究が行われる。
製剤は、効力、不純物、pH、およびオスモル濃度に関して試験される。
研究は、スプレーの特性評価に関して行われる。
安定性
表2. 25℃、30℃および40℃での安定性
A=アッセイ、純度、pH、オスモル濃度およびスプレー特性
B=アッセイおよび純度
表3. 50℃での安定性
(実施例2)
エピネフリン製剤1の調製
表4. エピネフリン製剤1
*pHを4.7±0.3に調整する
**目標300mOsm
安定性
表2. 25℃、30℃および40℃での安定性
B=アッセイおよび純度
表3. 50℃での安定性
エピネフリン製剤1の調製
表4. エピネフリン製剤1
**目標300mOsm
エピネフリン製剤1は、メタ重亜硫酸ナトリウムを注射用水(USP)中に溶解し、続いて塩化ナトリウム(USP)を添加することによって調製した。エピネフリン(USP)を乾燥粉末のまま添加し、エピネフリンの溶解を、pHが4.7に達するまでHClを添加することによって補助した。
(実施例3)
エピネフリン製剤2の調製
表5. エピネフリン製剤2
*pHを4.7±0.3に調整する
**目標300mOsm
(実施例3)
エピネフリン製剤2の調製
表5. エピネフリン製剤2
**目標300mOsm
注射用水(最終製剤体積の約20%)を、洗浄済みの乾燥ビーカーに添加した。十分な体積の10mg/mLのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液および80mg/mLの塩化ナトリウム溶液を添加し、よく混合した。十分な体積のクエン酸三ナトリウム、ヒプロメロースおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルの各10%溶液を個別に添加し、添加と添加との間に混合した。エピネフリンを、難溶解性粉末のまま添加した。1.5M HClを、ほぼ全てのエピネフリンが溶解するまでゆっくりと添加した。0.3M HClを、pHが4.7+/-0.3に達するまでゆっくりと添加した。水を添加し、混合物を最終体積にした。
(実施例4)
エピネフリン製剤3の調製
表6. エピネフリン製剤3
*pHを4.7±0.3に調整する
**目標300mOsm
(実施例4)
エピネフリン製剤3の調製
表6. エピネフリン製剤3
**目標300mOsm
注射用水(最終製剤体積の約20%)を、洗浄済みの乾燥ビーカーに添加した。十分な体積の10mg/mLのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液および80mg/mLの塩化ナトリウム溶液を添加し、よく混合した。十分な体積のクエン酸三ナトリウムおよびヒプロメロースの各10%溶液を個別に添加し、添加と添加との間に混合した。個別に、10%ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび2%クロロブタノールの溶液を水中で作製した。次いで、ジエチレングリコールモノエチルエーテル/クロロブタノール溶液を、メインの混合容器に添加し、次いで、よく混合した。エピネフリンを難溶解性粉末のままメインの混合容器に添加した。1.5M HClを、ほぼ全てのエピネフリンが溶解するまでゆっくりと添加した。0.3M HClを、pHが4.7+/-0.3に達するまでゆっくりと添加した。水を添加し、混合物を最終体積にした。
(実施例5)
エピネフリン製剤4の調製物
表7. エピネフリン製剤4
*pHを4.7±0.3に調整する
**目標300mOsm
(実施例5)
エピネフリン製剤4の調製物
表7. エピネフリン製剤4
**目標300mOsm
注射用水(最終製剤体積の約20%)を、洗浄済みの乾燥ビーカーに添加した。十分な体積の10mg/mLのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液および80mg/mLの塩化ナトリウム溶液を添加し、よく混合した。十分な体積のクエン酸一水和物およびヒプロメロースの各10%溶液を個別に添加し、添加と添加との間に混合した。個別に、10%ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび2.1%クロロブタノール半水和物の溶液を水中で作製した。次いで、ジエチレングリコールモノエチルエーテル/クロロブタノール半水和物溶液を、メインの混合容器に添加し、次いで、よく混合した。エピネフリンを難溶解性粉末のままメインの混合容器に添加した。1.5M HClを、ほぼ全てのエピネフリンが溶解するまでゆっくりと添加した。0.3M HClを、pHが4.7+/-0.3に達するまでゆっくりと添加した。水を添加し、混合物を最終体積にした。
(実施例6)
in vivo研究
(実施例6)
in vivo研究
鎮静薬も麻酔薬も与えられていない意識下の動物を研究に使用した。投薬の前に、3つの電極リードを動物に配置して、電極リードからのシグナルがブルートゥース(登録商標)を使用することによって受信ユニットに送信されるテレメトリを使用することにより、心拍数および標準心電図を継続的にモニタリングした。心血管パラメーターを、実験全体にわたって継続的に記録した。さらに、3つの血液サンプルを、投薬の60から1分前の間に前脚の静脈から得て、ベースライン血漿エピネフリンレベルを測定した。特定の用量のエピネフリン(エピネフリン製剤2)を、6匹の動物のそれぞれの右鼻孔中に投与した。これらの研究で用いたエピネフリンの用量は、2から20ミリグラム(mg)の範囲であった。送達された体積は100マイクロリットル(μl)であり、100μlの目盛付きピペットに取り付けられた200μlの容量のカニューレで送達された。カニューレにはデッドスペースはなく、全量がおよそ3/4インチの深さで鼻孔中に送達された。エピネフリンの鼻腔内投与後、血液サンプルを、投薬してから1、5、10、15、20、30、60および90分後に得た。血液サンプルをただちに氷上で維持し、試験管を遠心分離し、血漿を重い要素、例えば赤血球から分離した。メタ重亜硫酸ナトリウムを血漿サンプルに添加し、エピネフリンの酸化を阻止した。サンプルは、HPLCを使用することによって分析するまで-70度で保存した。
3つのプレドラッグエピネフリンサンプルの平均を、ベースラインレベルとみなした。これを、投薬してから1~90分の範囲の特定の時点で得られたエピネフリンレベルから差し引いた。得られたエピネフリン濃度は、ナノグラム/ミリリットルとして示され、鼻腔内投与の経時的な吸収とみなした。
別の実験では、6匹の動物に、エピネフリン0.3mgの筋肉内注射を行い、左足の上部1/4へ投与した。血漿サンプルを、鼻腔内実験と同じ時点で得た。得られた血漿エピネフリン時間作用曲線を、鼻腔内投与によって得られたものと比較した。
筋肉内経路によって与えられた成人EpiPen0.3mgの標準用量と比較して、5mgまたは10mgの経鼻腔投与後に観察された血漿レベルを比較した2つの実験の結果を、図1および図2に示す。全ての場合において、動物の数は1群当たり6匹であった。図1で示すように、エピネフリン5mgの鼻腔内投与は、薬物送達してから最も早い時点の1および5分後においてEpiPenで達成されたものよりも有意に高い血漿レベルをもたらした。さらに、エピネフリンの血漿濃度は、30、60および90分の期間で実質的に同じレベルで維持された。これらよりも後の時点では、EpiPen投与に起因するエピネフリンレベルは、15分において観察されたピークからすでに有意に減少していた。図2は、10mgの鼻腔内投与後の、EpiPenと比較した血漿エピネフリンレベルの比較を示す。図2で示すように、エピネフリンの血漿レベルは、鼻腔内投薬後の1および5分の初期の期間ではるかに高い。実際に、鼻腔内投与経路によって達成された血漿レベルは、投与後90分全体にわたってEpiPenで観察されたものよりも高い。
エピネフリンは、誘引物質、例えばナッツへの不注意な曝露後の急性アナフィラキシーにおける重要な治療的処置として考えられる。これは生命にかかわる状況であり、投与後、エピネフリンの迅速な吸収が必須である。図1と図2の両方で認めることができるように、エピネフリンの鼻腔内送達は、誘引物質へ曝露後の重要な最初の数分の間に、EpiPenよりも高い血漿レベルをもたらす。さらに、エピネフリンの血漿レベルは、EpiPenと比較して、鼻腔内エピネフリンの10mgの高用量において90分の時間作用曲線全体にわたって高レベルで依然として上昇したままである。このデータは、鼻腔内経路が、アナフィラキシーのより迅速でより持続的な両方の処置を提供するであろうことを示唆する。最後に、10mg後の血漿レベルは、5mgのものよりも高く、用量-応答関係を示している。
(実施例7)
従来の筋肉内エピネフリンと比較した鼻腔内エピネフリンの吸収に関する研究
(実施例7)
従来の筋肉内エピネフリンと比較した鼻腔内エピネフリンの吸収に関する研究
この研究の目的は、鼻腔内経路(IN)を介して投与されたエピネフリンの薬物動態データを得て、それを健常成人ボランティアにおける筋肉内(IM)経路と比較することである。
患者は、おそらく不適切なトレーニング、躊躇および針への恐怖のために、非常時の体制においてEpipen(登録商標)の使用に消極的である。鼻腔内経路などのエピネフリン(EPI)の他の投与経路がより有益な場合がある。
主要転帰エンドポイント:エピネフリンの薬物動態の複合[タイムフレーム:投薬前、投薬してから5、10、15、20、30、45、60、90、120、180分後]
エピネフリンのCmax、曲線下面積、Tmaxを、筋肉内経路0.3mgと鼻腔内経路5mgと間で比較する。
この研究は3つの主要目的を有する:
(1)水性製剤のバイオアベイラビリティを、当社独自のエピネフリン鼻腔スプレーの水アルコール製剤のものと、2つの用量(3mgおよび6mg)において比較すること;
(2)両製剤(水性および水アルコール)のバイオアベイラビリティを、標準的な筋肉内注射-具体的にはEpiPen(登録商標)(0.30mg)のものと比較すること;および
(3)両方の用量の両鼻腔内エピネフリンスプレー製剤のバイオアベイラビリティに対する鼻腔内アレルゲンチャレンジの影響を評価すること。
(1)水性製剤のバイオアベイラビリティを、当社独自のエピネフリン鼻腔スプレーの水アルコール製剤のものと、2つの用量(3mgおよび6mg)において比較すること;
(2)両製剤(水性および水アルコール)のバイオアベイラビリティを、標準的な筋肉内注射-具体的にはEpiPen(登録商標)(0.30mg)のものと比較すること;および
(3)両方の用量の両鼻腔内エピネフリンスプレー製剤のバイオアベイラビリティに対する鼻腔内アレルゲンチャレンジの影響を評価すること。
次に、研究は、両製剤の両方の用量における安全性および忍容性を評価する。
研究では、単一の臨床現場において、18~45歳の合計60名の成人患者が12名の患者の5集団のコホートで登録される。登録資格を得るために、全ての研究患者は、季節的なアレルギーの既往を有する健常対象であることを確認され;登録後、患者は、プロトコールの一部として特定の時点で鼻腔内アレルゲンに曝露される。血漿エピネフリンレベルの結果に干渉する現在の医薬(例えばプソイドエフェドリン)を使用している対象は、研究から除外される。
患者は、研究にエントリーする前に、エピネフリンに曝露されていてはならない。患者は、トライアル開始から2週間以内に自身のアレルギー/アナフィラキシーの処置を受けていてはならない。処置は、エピネフリンI.V.またはI.M.注射および/または免疫療法を含む。
全ての対象が安全性に関して評価され、薬物動態分析用の全ての血液採取は、スケジュールどおりに採取された。全ての研究は、倫理委員会(institutional ethics committee)の承認および患者の同意と共に行われる。
(実施例9)
ビーグル犬において経鼻腔で投与されたエピネフリンの全身性吸収に対する既存の鼻うっ血の影響の評価
(実施例9)
ビーグル犬において経鼻腔で投与されたエピネフリンの全身性吸収に対する既存の鼻うっ血の影響の評価
この研究では、うっ血している間またはうっ血していない間のエピネフリンの吸収、およびエアロゾル化ヒスタミンに曝露した後のうっ血に対するエピネフリンの効果を評価した。
この研究は、2つの投薬群(群1-ヒスタミンおよび群2-生理食塩水)からなり、1群当たり3匹の雄および3匹の雌ビーグル犬(n=6匹/群)を含んでいた。この研究は4日にわたって行い(研究0~3日)、1日当たり3匹のイヌを試験した。研究日(SD)0および2日目に、群1から3匹のイヌに麻酔をかけ、ネブライザー介して5%ヒスタミンの単回用量(生理食塩水中に溶解した)を5分にわたって投与した。エピネフリン(4mg/100mL)は、ヒスタミンを投与してから15分後に同じ鼻孔に与えた。SD1およびSD3目に、群2からの3匹のイヌに麻酔をかけ、ネブライザーを介して生理食塩水を5分にわたって投与した。エピネフリン(4mg/100mL)を、生理食塩水を投与してから15分後に同じ鼻孔に与えた。研究デザインの完全な概要を表8に提供する。
表8. 研究デザイン
表8. 研究デザイン
a個々の値に関しては表11を参照されたい
エピネフリン製剤
被検物品(エピネフリン)用のビヒクルは、5mg/10mLのメタ重亜硫酸Na、40mg/10mLの塩化ナトリウム、0.7%クエン酸三ナトリウム、0.1%ヒプロメロース、0.05%クロロブタノールおよび1%ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む滅菌水注射から構成され、最終pHを5.0±0.5とした。製剤化された被検物品中の各化学物質の最終濃度に関する情報は、表9を参照されたい。
表9. 被検物品製剤
表9. 被検物品製剤
鼻腔内エアロゾル送達および圧力測定システム
ヒスタミンおよび生理食塩水エアロゾルの鼻腔内送達用、およびリアルタイムでの鼻うっ血制限の測定用の試験システムをデザインし、構築した。使用したシステムおよび方法は、Tiniakovら、2003年によって行われたものと同様である。システムによって、従来の患者用薬物送達ネブライザーを介して、イヌモデルにおいてうっ血を誘発するのに十分な濃度でエアロゾル化ヒスタミンを送達した。うっ血試験システムの略図を図3に図示する。
ヒスタミンの鼻腔曝露
各試験の前に、3L/分流量条件での試験システムのベースライン周囲圧力を記録した。ヒスタミン生成ネブライザーに、およそ5mLの5%ヒスタミン溶液または0.9%生理食塩水溶液を充填した。各曝露の前後でネブライザーを秤量し、生成されたヒスタミン/生理食塩水を判定した(表11を参照のこと)。イヌに麻酔をかけ、カニューレを、生理食塩水を用いて潤滑にし、左鼻孔へ挿入した。気流をゆっくりと増加させ、3L/分で新鮮な空気をイヌの鼻孔中に供給し、カニューレを設置しながら圧力測定を5分ごとに行った(表10を参照のこと)。カニューレを挿入してからおよそ10分後、5%ヒスタミン(5mg/mL)または0.9%生理食塩水を、エアロゾルを介して5分間投与した。
ヒスタミン/生理食塩水投与を中断してから5分後に経鼻カニューレを除去し(T=20分)、エピネフリンの鼻腔内投与を容易にした。経鼻カニューレを除去してからおよそ10分後、鼻腔内エピネフリン(4mg/100μL)を投与した(T=30分)。経鼻カニューレを、エピネフリンを投与してから60分後に鼻に再挿入した(T=90分)。カニューレを鼻中に40分間残存させ、その時間に鼻の制限圧力をモニターした。各試験の経過にわたって採血を複数回行って、ヒスタミンおよび生理食塩水に曝露されたイヌ群におけるエピネフリン血漿レベルを分析した。表10は、テストマトリックス時間経過を、各時点で得た測定/サンプルと共に分単位で示す。
表10. エアロゾル曝露テストマトリックス
表10. エアロゾル曝露テストマトリックス
生物学的分析
心拍数データを、実験全体にわたって5分ごとに収集および記録した。血漿サンプルを、C18-PFPカラムを使用した液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC-MS/MS)によって分析した。LC-MS/MS分析を、多重反応モニタリング(MRM)イオン化を使用したポジティブエレクトロスプレーイオン化(ESI+)モードで行った。
薬物動態分析
エピネフリン血漿濃度を、3つの投薬前サンプルの平均濃度を使用し、その値を各イヌの投薬後の値から差し引くことによって、血漿エピネフリンベースラインを考慮して調整した。ベースライン減算によってマイナスの値になる場合、これらのサンプルには0の値を割り当てた。さらに、それらが、血液サンプリングの過程にわたって(すなわち、投薬してから1~90分後)、各動物のベースラインを差し引いた投薬後のエピネフリン血漿濃度の平均から標準偏差の2倍を超えた場合、エピネフリン濃度を外れ値とみなし、分析から除外した。
ヒスタミン誘発性鼻うっ血
ヒスタミンを投与すると、全ての動物において様々な程度でうっ血が誘発された。エアロゾル投与後のヒスタミンおよび生理食塩水誘発性うっ血効果の影響、および鼻うっ血の減少におけるエピネフリン投与の効果を示すために、データをプロットした。パイロット研究およびベースラインヒスタミンうっ血の結果(各時点における最も左のバー)ヒスタミンおよびエピネフリン投与試験結果(中心のバー)、ならびに生理食塩水およびエピネフリン投与試験結果(最も右のバー)を含むプロットを、図4に示す。
表11. ヒスタミン誘発性うっ血
表11. ヒスタミン誘発性うっ血
a -鼻腔内エピネフリンは投与されなかった
b -鼻孔測定値は、垂直および水平鼻孔直径の平均として取得される
c -曝露前の鼻圧力は、左鼻孔中へカニューレを挿入してから5分後に取得した
d -鼻圧力は、エアロゾル曝露が終了してから5分後に取得した
群1および群2における平均鼻圧力制限レベル、ならびにパイロット研究を図4にプロットする。制限レベルを、重要な時点:ベースライン、ヒスタミン/生理食塩水エアロゾル投与後、およびエピネフリン投与後において示す。データによって、ヒスタミンに曝露してから5および10分後の鼻うっ血および流量制限圧力において累進的な増加が示される(群1)。対照的に、これらの同じ時点での生理食塩水エアロゾル投与後に、流量制限圧力における増加は、観察されなかった。エピネフリンを、ヒスタミンまたは生理食塩水エアロゾル投与を中断してから15分後に、マイクロピペットを介して左鼻孔に投与した。データによって、エピネフリン投与は、60、80、および100分の時点で、ヒスタミンによって誘発された鼻うっ血の減少に有意な効果を有し、鼻の制限圧力は、ベースラインレベルに減少したことが示される。このデータによって、エピネフリンは有意な抗うっ血効果を有することが示される。パイロット研究データによって、エピネフリン投与がなければ、ヒスタミン誘発うっ血は、60、80、および100分の時点まで有意なレベルで上昇したままであることが示される。
テレメトリ
群1(5%ヒスタミン+4mg/100μLエピネフリン)
心拍数における被検物品関連の増加が、エピネフリンの鼻腔内(IN)投与後に観察され、典型的には、エピネフリンを投与した後にベースラインを上回ったままであった。ベースライン心拍数(赤線、図5)を、投薬前の測定値の平均に基づいて104bpmに設定した。群1の動物の個々のおよび平均の心拍数の概要を表12に提供する。
表12. 群1- 5%ヒスタミン+4mg/100μlエピネフリンにおけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
表12. 群1- 5%ヒスタミン+4mg/100μlエピネフリンにおけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
群2(生理食塩水+4mg/100μLエピネフリン)
HRにおける被検物品関連の増加が群2において認められたが(図6)、パターンは群1と有意差があった。ベースライン心拍数(赤線、図6)を、投薬前の測定値の平均に基づいて97bpmに設定した。HRにおける初期の変化(麻酔面の安定化に関連する)が群2で認められたが、HRにおける明白な増加はエピネフリンを投与してから30~60分後まで観察されなかった。これは、群1のエピネフリン血液血漿レベルにおける上昇を反映するが、群2では30~60分のマークで効果が遅延する(これは以下でさらに考察する)。群2の動物において一度HRが増加すると、典型的には、実験の最後まで上昇したままである。群2の動物の個々のおよび平均の心拍数の要約を表13に提供する。
表13. 群2-生理食塩水+4mg/100μlエピネフリンにおけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
表13. 群2-生理食塩水+4mg/100μlエピネフリンにおけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
薬物動態の結果
血漿サンプルを示された時点で採取し、分析した。経時的な血漿エピネフリン濃度プロファイルを、群内の個々の動物に関してプロットした(図8、図9)。AUC、TmaxおよびCmaxを、投薬後ベースラインを差し引いた個々の動物に関するエピネフリン濃度および台形公式を使用して算出した(表14~15)。
表14. 群1からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表14. 群1からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
a略語: Cmax、ベースラインを差し引く前の最大血漿濃度; Tmax、Cmaxに達する時間; AUC1-90分、ベースラインを差し引いた後の1分から90分の血漿濃度時間曲線下面積
表15. 群2からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表15. 群2からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
a略語: Cmax、ベースラインを差し引く前の最大血漿濃度; Tmax、Cmaxに達する時間; AUC1-90分、ベースラインを差し引いた後の1分から90分の血漿濃度時間曲線下面積
表14および15では、血漿濃度対時間データを個々の動物に関して最初に分析し、次いで個々の動物からのPK測定値(AUC、Cmax、Tmax)を群内で平均化した。
さらに、経時的な群平均エピネフリン濃度プロファイルを、2つの研究群に関してプロットする(図10)。台形公式を使用して算出されたAUC、TmaxおよびCmaxを表16に示す。
表16. イヌにおける投与後のエピネフリンのAUC、TmaxおよびCmax(同じ群中の全てのイヌからの平均血漿濃度)
表16. イヌにおける投与後のエピネフリンのAUC、TmaxおよびCmax(同じ群中の全てのイヌからの平均血漿濃度)
a略語: Cmax、ベースラインを差し引く前の最大血漿濃度; Tmax、Cmaxに達する時間; AUC1-90分、ベースラインを差し引いた後の1分から90分の血漿濃度時間曲線下面積; NC、投薬の前の濃度が投薬後の濃度よりも高いために算出されず、消失相を確立することができなかった
b値を、WinNonlin (ビルド8.1.0.3530)によってNCAから得た
表16では、血漿濃度対時間データを、全ての動物に関して同じ群内で最初に平均化し、次いでPK測定値を平均データから得た。個々のTmaxが動物ごとに異なる表14および15で報告された値と比較して、これは2つのタイプの分析間で異なるTmaxおよびCmax値をもたらした(表14/15対表16)。一方、AUCは、これらの分析の両方に関して実質的に同じままであった。
うっ血モデルでは(表16)、Tmaxは、うっ血したイヌ対生理食塩水のイヌに関しては、それぞれ1分対90分であった。Cmaxは、うっ血したイヌ対生理食塩水のイヌに関しては、それぞれ2.9ng/mL対1.2ng/mLであった。最終的に、AUCは、うっ血したイヌ対生理食塩水のイヌに関しては、それぞれ117ng/mL-分対60ng/mL-分であった。これらの前述の値の全てに関しては、INエピネフリンの用量4mg/100・Lを、ヒスタミン(うっ血したイヌ)または生理食塩水(対照)のいずれかがあらかじめ投与された同じ鼻孔へ投与した。明らかに、うっ血したイヌへ経鼻腔で送達されたエピネフリンは、より迅速に吸収され、生理食塩水単独が与えられたうっ血していないイヌと比較して高い血漿レベルをもたらした。うっ血を呈するイヌは、吸収効率が低下する収縮した経鼻経路を有することになる点が仮定され得るために、これは予想外であり、驚くべき結果であった。さらなる調査で、Bleskeらによって、鼻腔内投与後に、アルファブロッカー、フェントラミンの同時鼻腔内投与によってエピネフリン血漿レベルがイヌにおいて強化されたことが立証された点に留意されたい。フェントラミンはエピネフリン誘発性血管収縮を阻止し、したがってエピネフリンの粘膜吸収が増加すると解釈された。アレルギーと関連する鼻うっ血は、肥満細胞からのヒスタミンの放出に起因し、鼻組織に強力な血管拡張をもたらす。その結果、ヒスタミン誘発性血管拡張が鼻腔内エピネフリンの血管収縮特性を相殺し、吸収の促進をもたらすと思われる。最後に、心拍数が明らかに上昇した生理食塩水エピネフリン投与と比較して、うっ血したエピネフリン投与のイヌにおいて心拍数レベルに違いが認められ、それは、生理食塩水が投与されたイヌに対してうっ血したイヌの血漿エピネフリンレベルが高いことに起因した。
鼻うっ血が、IN投与されたエピネフリンの全身性吸収に影響を与えるかどうかを判定するために、スチューデントt-検定を最初に使用し、2つの研究群間のAUC、TmaxおよびCmaxを比較した(図11)。群1および群2のAUCおよびCmaxは有意差がなかったが、群1の動物のTmaxは群2の動物のものよりも有意に低かった。
さらに、生物学的同等性を、個々の動物のLn変換AUC、CmaxおよびTmaxを使用して評価した(表17)。生物学的同等性は、被検(群1-うっ血)と参照(群2-生理食塩水)との間の幾何平均比の90%信頼区間[CI]が、80~125%内に入る場合として定義される。結果から、鼻腔内(IN)投与されたエピネフリンは、比率は100%から逸脱し、CI(90%)値は80~125%の範囲を大きく外れるために、群1の動物と群2の動物との間の生物学的同等性を実証しないことが示される。さらに、生物学的同等性分析によって、研究は検出力が低い(検出力<80%)ことが示され、個体間の変動が大きく、各群における動物の数が少ないことにおそらく起因する。
表17. 生理食塩水(参照)およびうっ血(被検)イヌへ単回IN投薬した後のエピネフリンの生物学的同等性分析
表17. 生理食塩水(参照)およびうっ血(被検)イヌへ単回IN投薬した後のエピネフリンの生物学的同等性分析
a略語: Cmax、ベースラインを差し引く前の最大血漿濃度; Tmax、Cmaxに達する時間; AUC0-∞、0分から無限時間までの血漿濃度時間曲線下面積; CI、信頼区間
b参照最小二乗平均の20%に等しい最小二乗平均の差を検出するための検出力であり、所望の結果は、検出力が0.8または80%を超えることである。
血液サンプルを、薬物を投与の最大35分前および最大90分後に採取し、エピネフリン血漿濃度を判定した(表18を参照のこと)。結果から、エピネフリン血漿濃度におけるスパイクは、鼻腔内投与してから1または5分以内に達成されることが多かったことが示される。
表18. エピネフリン血漿濃度
(実施例10)
エピネフリンが血液脳関門を通過するかどうかの評価
表18. エピネフリン血漿濃度
エピネフリンが血液脳関門を通過するかどうかの評価
血漿およびCSFのINエピネフリン(4mg/0.1mL IN)前後のサンプルを、投薬直前(0分)および投薬してから15分後に実施例9の研究用に採取した。血液サンプルを処理し、血漿とし;血漿およびCSFサンプルを安定化させた。サンプルをエピネフリンレベルに関してアッセイした。
図12で示すように、エピネフリンの投薬前後の血漿レベルは、投薬前平均で0.214ng/mLであり、投薬15分後のエピネフリンレベルは1.123ng/mLであった。投薬前と投薬後の両方の時点に関しては、エピネフリンは、CSFにおいて検出されなかった(表19を参照のこと)。
表19. エピネフリン血液血漿濃度
表19. エピネフリン血液血漿濃度
エピネフリンをイヌへIN投与すると、用量を投薬してから15分後のCSFサンプルにおいてエピネフリンは検出されず、同時にこの同じ時点で血漿レベルは増加した。したがって、エピネフリンをイヌへIN投与しても、エピネフリンは血液脳関門を通過しない。
(実施例11)
ビーグル犬における鼻腔内適用対現在の治療的アプローチのGLP薬物動態比較
(実施例11)
ビーグル犬における鼻腔内適用対現在の治療的アプローチのGLP薬物動態比較
送達および用量選択に関して鼻腔内エピネフリンの薬物動態(PK)を最適化した以前の研究に基づいたこのGLP研究では、選択が狭められた用量を試験して、イヌにおける主要評価項目としてPKを評価し、心拍数も評価し、心血管系に対するエピネフリンの効果を実証した。
エピネフリン製剤は、5mg/10mLのメタ重亜硫酸Na、40mg/10mLの塩化ナトリウム、0.7%クエン酸三ナトリウム、0.1%ヒプロメロース、0.2%クロロブタノールおよび1%ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む滅菌注射水から構成され、最終pHは5.0±0.5であった。エピネフリンは、表20で示すような濃度で含まれていた。販売会社、ロット番号、および製剤化された被検製剤における各化学物質の最終濃度についての情報に関しては表20を参照されたい。
表20. 被検製剤において使用した化学物質
表20. 被検製剤において使用した化学物質
2つの投薬濃度(4mg/100μLおよび5mg/100μL)を、この研究の過程の中で2回製剤化した。製剤の日付、各製剤化された被検物品と関連するバッチID、各製剤において使用したエピネフリンの量(グラム)、および用量を投与するために使用した各製剤化された被検物品の最終pHについての完全な情報は、表21に含まれる。
表21. 被検物品製剤のバッチ
表21. 被検物品製剤のバッチ
EpiPen(登録商標)自己注射器0.3mg(Mylan Specialty、L.P.、USPグレード)を、本研究において対照物品として利用した。個々のEpiPen(登録商標)を地元の薬局から入手し、室温(20℃~25℃)で保存し、光から保護した。
研究0、1、16、および17日目に、2匹のイヌ/性別/群に、INエピネフリン4mgもしくは5mg(群1および群2)の単回投与、または単回EpiPen(登録商標)IM注射(群3)のいずれかが与えられた。各群内の個々のイヌの投薬は、この研究の過程の中で1回のみであることに留意されたい。
テレメトリ測定値を、この研究の処置段階中に全ての動物から収集した。用量を投与するより前に、遠隔測定値収集ジャケットを動物の上に置いた。データ収集点は、120分エンドポイントを介して用量投与の60分より前(ベースライン)に発生して、合計収集時間は180分であった。評価したパラメーターとしては、EKG(PR、QRS、QT、およびRR;継続的な収集)がある。心拍数の値を、用量投与の60、12、および2~3分前に収集してから、エピネフリンを投与し、エピネフリン投与後の間隔は、1、5、10、15、20、25、30、60、90、および120分であった。各イヌのエピネフリンに関するCmaxで6秒のEKGが報告され、上記のEKGパラメーターを評価した。
およそ2mLの全血を以下の時点:投薬の前(投薬の60分、15分、2~3分前)および用量を投与してから1、5、10、15、20、25、30、60、90、および120分後(目標時点の±10%)で採取した。
PKデータを分析するより前に、投薬前の3つの時点(投薬の60分、15分、2~3分前)の各イヌに関するエピネフリン血漿値を平均化し、次いでこの平均を、研究時の全ての動物に関して、用量を投与してから1、5、10、15、20、25、30、60、90および120分後の時点で報告されたエピネフリン血漿値から差し引いた。投薬前サンプルの1つまたは複数が定量限界(BLQ)を下回った場合、残りの定量可能な値の平均を使用して、ベースライン補正を行った。全ての3つの投薬前サンプルが、検出限界を下回る(すなわち、値が判定されない)場合、投薬後サンプルに対してベースライン補正は行わなかった。ベースライン補正後、投薬後の値がマイナス(すなわち、>0)である場合、これらの値を0に変更して、その後のPK分析を行った。
薬物動態(PK)データ分析および血漿濃度-時間曲線の評価を行った。エピネフリン処置動物からの個々のエピネフリン血漿濃度時間プロファイルを、モデルに依存しない方法を使用して分析した。薬物動態パラメーターを、群1および群2におけるエピネフリンの動物への単回鼻腔内投与後に、または群3におけるエピネフリンの動物への単回IM注射後に各動物に関して得た。薬物動態分析に関しては、定量下限値未満の濃度(LLOQ<0.4ng/mL)を0に設定した。
各動物に関しては、以下の薬物動態パラメーターを判定した:観察された最大血漿濃度(Cmax)、観察された最大血漿濃度の時間(Tmax)、および血漿濃度時間曲線下面積(AUC)。0から120分の時間のAUC(AUC0-120分)および0から無限大の時間のAUC(AUCINF)を、少なくとも3つの連続した定量可能な濃度を用いて線形台形法によって全ての動物に関して計算した。1日目に関しては、0を0時間の濃度の推定値として使用した。半減期の値(T1/2)を、最終消失相において十分な血漿濃度を有し(Tmaxを含まない少なくとも3つのサンプル)、調整されたR2が0.9以上である各血漿濃度時間プロファイルに関して報告し、データの少なくとも3つの半減期から判定した。計算された追加の薬物動態パラメーターは、吸収された用量のフラクションで割ったクリアランス(Cl/F)、吸収された用量のフラクションで割った分布体積(Vz/F)、および平均滞留時間(MRTlast)であった。曝露された雌対雄の比率(F:M)は、以下の式を使用して各用量群に関して計算した:F:M=平均AUC0-120分雌÷平均AUC0-120分雄
外挿されたAUC%(%AUCExtrap)を以下のように計算した:%AUCExtrap=[(AUCINF-AUCTlast)/AUCINF]×100
群1-4mg INエピネフリン
研究日(SD)0~1日目およびSD16~17日目に、エピネフリン(4mg)を鼻腔内(IN)投与した後、心拍数における被検製剤関連の増加が観察された。全ての動物に、カニューレを介してINエピネフリン(4mg、100μl)を投与した。4mgエピネフリンが投薬された全ての動物の経時的な平均心拍数を図13に提供する。
SD16~17日目に、心拍数は用量投与後に増加し、最大心拍数の測定値(181bpm)は、投薬してから25分後に発生した。投薬後120分で、2匹の動物の心拍数は正常ベースライン範囲に戻っており、同時に残りの6匹の動物の心拍数は依然として上昇したままであった(表23)。
SD29~30日目に、心拍数は用量投与後に増加し、最大心拍数の測定値(226bpm)は、投薬してから15分後に発生した。投薬後120分で、7匹のイヌの心拍数は正常ベースライン範囲に戻っており、同時に1匹の動物の心拍数はわずかにベースライン値を上回って上昇したままであった(表23)。
表23. 群1- 4mg INエピネフリンにおけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
表23. 群1- 4mg INエピネフリンにおけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
群2-5mg INエピネフリン
心拍数における被検物品関連の増加が、研究日(SD)0~1日目およびSD16~17日目にエピネフリン(5mg)の鼻腔内(IN)を投与した後に観察された。全ての動物にカニューレを介してINエピネフリン(5mg、100μL)を投与した。5mgエピネフリンが投薬された全ての動物の経時的な平均心拍数を図14に提供する。
SD16~17日目に、心拍数は用量投与後に増加し、最大心拍数の測定値(174bpm)は投薬してから60分後に発生した。投薬後90分で、8匹の動物全ての心拍数は正常ベースライン範囲に戻っていた(表24)。
SD29~30日目に、心拍数は用量投与後に増加し、最大心拍数の測定値(220bpm)は、投薬してから1分後に発生した。投薬後120分で、5匹の動物の心拍数は正常ベースライン範囲に戻っており、同時に3匹の動物の心拍数は正常ベースライン範囲を上回って上昇したままであった(表24)。
表24. 群2- 5mg INエピネフリンにおけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
表24. 群2- 5mg INエピネフリンにおけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
群-EpiPen(登録商標)0.3mg IM注射
EpiPen(登録商標)0.3mgの筋肉内(IM)注射によって、全ての動物において心拍数が全体的に増加した。全ての動物の右後脚にEpiPen(登録商標)0.3mg IM注射を投与した。EpiPen(登録商標)成人用が投薬された全ての動物の経時的な平均心拍数を図15に提供する。
SD16~17日目に、心拍数は用量投与後に増加し、最大心拍数の測定値(222bpm)は投薬してから20分後に発生した。SD0~1日目の結果と一致し、8匹全てのイヌの心拍数は、用量を投与してから120分後において正常ベースライン範囲を上回って上昇したままであった(表25)。
SD29~30日目に、心拍数は用量投与後に増加し、最大心拍数の測定値(222bpm)は投薬してから20分後に発生した。SD0~1日目の結果と一致し、8匹全てのイヌの心拍数は、用量を投与してから120分後において正常ベースライン範囲を上回って上昇したままであった(表25)。
表25. 群3- EpiPen(商標登録)0.3mg注射におけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
表25. 群3- EpiPen(商標登録)0.3mg注射におけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
薬物動態分析
全てのエピネフリン血漿濃度は、投薬前の平均濃度を使用して内因性エピネフリンレベルに関して補正されたベースラインであり、したがって、以下のエピネフリン全身性曝露の考察は、内因的レベルを上回るデータに基づく。
エピネフリンに対する全身性曝露は、性別と無関係であった。雄と雌との間の個々の血漿濃度時間プロファイル、Cmax、およびAUC値に一貫した違いはなかった(鼻腔内投与後のF:M AUC0-24時間比率は、群1および群2に関してそれぞれ0.711および1.20であり、筋肉内投与後のF:M AUC0-24時間比率は、群3に関して1.27であった)。その結果、以下の考察は、雄および雌の組合せに関するデータに基づく。
CV値によって測定した平均エピネフリン血漿濃度における変動は、群1および群2におけるイヌへのエピネフリンの単回IN投与後は53.4%から170%、群3におけるイヌへのエピネフリン0.3mgの単回IM注射後は48.7%から174%の範囲であった。エピネフリンは、群1(4mg)に関しては投薬してから最大120分後、群2(5mg)に関しては投薬してから最大30または120分後、群3(0.3mg)に関しては投薬してから最大120分後に定量可能であった。個々のピークエピネフリン血漿濃度を、群1(4mg)に関しては投薬してから1から30分の間、群2(5mg)に関しては投薬してから1から90分の間、群3(0.3mg)に関しては投薬してから5から60分の間に観察した。
エピネフリンをイヌへ単回IN投与した後、エピネフリンに関する平均CmaxおよびAUC0-120分値は、4から5mgへの用量増加に伴ってわずかに増加した。エピネフリン用量を1.25倍増加させると、平均エピネフリンCmax値においておよそ1.22倍の増加(4および5mgでそれぞれ2.48および3.01ng/mL)、平均エピネフリンAUC0-120分値においておよそ1.09倍の増加(4および5mgでそれぞれ75.0および81.8分*ng/mL)をもたらした。エピネフリン0.3mgをイヌへ単回IM注射した後、エピネフリンに関する平均CmaxおよびAUC0-120分値はそれぞれ2.76ng/mLおよび110分*ng/mLであった。
IN投与した後のエピネフリンに関する平均MRTlast値は、4および5mgでそれぞれ51.1および53.9分であった。IM注射後のエピネフリンに関する平均MRTlast値は、50.4分であった。前述の薬物動態パラメーターの完全な要約を表26に提供する。
全体的に、個々の血漿濃度-時間プロファイルは、IM注射を介してエピネフリンで処置した動物と比較すると、IN投与を介してエピネフリンで処置した動物間で全般的に類似していた(図16)。
表26. イヌへ、エピネフリン4または5mgを単回IN投与またはエピネフリン0.3mgを単回IM注射した後のエピネフリン薬物動態パラメーター(雄および雌の組合せ)
表26. イヌへ、エピネフリン4または5mgを単回IN投与またはエピネフリン0.3mgを単回IM注射した後のエピネフリン薬物動態パラメーター(雄および雌の組合せ)
NA -適用不可能
a:中央値(最小~最大)、中央値は、実際の採取間隔の場合にのみ報告された
このPK研究に関しては、8匹の雄および8匹の雌ビーグル犬の3つの群に、4mg/100μL INエピネフリンを右鼻孔へ(群1)、5mg/100μL INエピネフリンを右鼻孔へ(群2)、または0.3mL EpiPen(登録商標)(成人用)IM中の0.3mgを大腿筋へ(群3)それぞれ投与し、続いて時間を指定した採血を行った。さらに、イヌを遠隔測定し、用量投薬前後のそれらの心拍数をモニターした。
心拍数データは、4および5mg INの群1および群2(それぞれ)のイヌのものに相当し、平均心拍数における増加は、群1のイヌでは投薬してからおよそ5~10分後、群2のイヌでは投薬してからおよそ1分後に発生した。平均心拍数における増加のピークは、群1および群2のイヌに関して、IN投与してからそれぞれ10分後に132bpm、1分後に132bpmであった。群3のEpiPen(登録商標)が投与されたイヌにおける心拍数は、投薬してから1分後に増加し始め、平均心拍数(167bpm)におけるピーク増加は、用量を投与してからおよそ90分後に発生した。
エピネフリンに対する全身性曝露は、性別と無関係であった。個々のピークエピネフリン血漿濃度は、群1(4mg)に関しては投薬してから1から30分の間、群2(5mg)に関しては投薬してから1から90分の間、群3(0.3mg)に関しては投薬してから5から60分の間に観察された。エピネフリンをイヌへ単回IN投与した後、エピネフリンに関する平均CmaxおよびAUC0-120分値は、4から5mgへの用量増加に伴ってわずかに増加した。エピネフリン用量を1.25倍増加させると、平均エピネフリンCmax値においておよそ1.22倍の増加(4および5mgでそれぞれ2.48および3.01ng/mL)、平均エピネフリンAUC0-120分値においておよそ1.09倍の増加(4および5mgでそれぞれ75.0および81.8分*ng/mL)をもたらした。0.3mgエピネフリンをイヌへ単回IM注射した後、エピネフリンに関する平均CmaxおよびAUC0-120分値は、それぞれ2.76ng/mLおよび110分*ng/mLであった。
IN投与した後のエピネフリンに関する平均MRTlast値は、4および5mgでそれぞれ51.1および53.9分であった。IM注射後のエピネフリンに関する平均MRTlast値は、50.4分であった。
全体的に、個々の血漿濃度-時間プロファイルは、IM注射を介してエピネフリンで処置した動物と比較すると、IN投与を介してエピネフリンで処置した動物間で全般的に類似していた。
(実施例12)
1つまたは2つの鼻孔を介したエピネフリンの用量投与
(実施例12)
1つまたは2つの鼻孔を介したエピネフリンの用量投与
この研究では、ビーグル犬におけるエピネフリンの鼻腔内投与を調査し、エピネフリンの1つまたは2つの鼻孔投与が最適な血漿レベルをもたらすかどうかを評価した。
使用したエピネフリン製剤は、表27で定義する。研究は、1群当たり3匹の雄および3匹の雌ビーグル犬からなる(表28)。群1~群4は、100μlの鼻腔内デバイスを介して経鼻腔でエピネフリンが投与された。用量を投与した後、全ての動物の一連の血液サンプルを採取して、薬物動態分析を行った。
表27. 被検物品製剤
表28. 研究デザイン
表27. 被検物品製剤
群1、2、3、および4から合計264個のPKサンプルを、C18-PFPカラムを使用した液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC-MS/MS)によって分析した。LC-MS/MS分析を、多重反応モニタリング(MRM)イオン化を使用したポジティブエレクトロスプレーイオン化(ESI+)モードで行った。
エピネフリン血漿濃度は、3つの投薬前サンプルの平均濃度を使用し、ベースラインを差し引いた。ベースライン減算によってマイナスの値になる場合、これらのサンプルには0の値を割り当てた。一部の場合(例えば、低用量の群1および群3)において、いくつかの動物の投薬後のエピネフリン濃度は、投薬前ベースライン濃度を全て下回っていた。さらに、それらが、血液サンプリングの過程にわたって(すなわち、投薬してから1~90分後)、各動物のベースラインを差し引いた投薬後のエピネフリン血漿濃度の平均から標準偏差の2倍を超えた場合、エピネフリン濃度を外れ値とみなした。
AUC、TmaxおよびCmaxを、台形公式(GraphPad Prism 7.0c)、および投薬後ベースラインを差し引き、外れ値を除外した個々の動物に関するエピネフリン濃度を使用して算出した(表29~32)。
表29. 群1(5mg×1鼻孔)からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表30. 群2(5mg×2鼻孔)からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表31. 群3(10mg×1鼻孔)からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表32. 群4(10mg×2鼻孔)からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
(実施例13)
鼻腔内および筋肉内用量範囲-ビーグル犬におけるエピネフリンの投与の知見
表29. 群1(5mg×1鼻孔)からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
鼻腔内および筋肉内用量範囲-ビーグル犬におけるエピネフリンの投与の知見
この研究では、ビーグル犬における様々な用量レベルでのエピネフリンの鼻腔内投与を調査した。さらに、成人用および小児用EpiPenを、筋肉内注射を介して投与し、薬物動態プロファイルを得て、比較した。
使用したエピネフリン製剤は、表33で定義する。研究は、1群当たり3匹の雄および3匹の雌ビーグル犬からなる(表34)。群1~群4には、エピネフリン100μlを異なる濃度で投与した。用量製剤は、カニューレを使用して経鼻腔で投与した。群5および群6には、成人用EpiPenまたは小児用EpiPenをそれぞれ使用した筋肉内注射を介してエピネフリンを投与した。用量を投与した後、全ての動物の一連の血液サンプルを採取した。
表33. 被検物品製剤
表34. 研究デザイン
表33. 被検物品製剤
PKサンプルを、C18-PFPカラムを使用した液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC-MS/MS)によって分析した。LC-MS/MS分析を多重反応モニタリング(MRM)イオン化を使用したポジティブエレクトロスプレーイオン化(ESI+)モードで行った。
AUC、TmaxおよびCmaxを、台形公式(GraphPad Prism 7.0c)、および投薬後ベースラインを差し引き、外れ値を除外した個々の動物に関するエピネフリン濃度を使用して算出した(表35~40)。群5および群6(EpiPen群)に関しても、比較のために、AUC、TmaxおよびCmaxを、投薬後ベースラインを差し引いたエピネフリン濃度(外れ値を除外することなく)を使用して算出した(表39および40のカッコ内の数)。
表35. 群1(10mg×2鼻孔)からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表36. 群2(10mg×1鼻孔)からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表37. 群3(5mg×1鼻孔)からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表38. 群4(10mg×1鼻孔)からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表39. 群5(EpiPen成人用0.3mg IM)からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表40. 群6(EpiPen小児用0.15mg IM)からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
(実施例14)
鼻腔内低用量範囲-ビーグル犬におけるエピネフリンの投与の知見
表35. 群1(10mg×2鼻孔)からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
鼻腔内低用量範囲-ビーグル犬におけるエピネフリンの投与の知見
これは、ビーグル犬における様々な用量レベルおよび投薬間隔でエピネフリンの鼻腔内投与を調査した研究である。この非GLP PK研究では、筋肉内注射を介して投与された成人用EpiPen(登録商標)を利用し、薬物動態プロファイルを得て、比較した。
漸増エピネフリン濃度(2mg/100μL、3mg/100μL、および4mg/100μL)の鼻腔内投与によってもたらされる血漿レベルおよび心拍数の変化を評価した(群1~群3)。さらに、血漿エピネフリン濃度および心拍数における変化を、用量間で20分の間隔を空けながら、同じまたは反対の鼻孔(群4および群8B)にエピネフリンの2回の用量(4mg/100μL)を鼻腔内投与した後に評価した。EpiPen(登録商標)成人用0.3mgの2回の筋肉内注射を、用量間で20分の間隔を空けながら使用して、薬物動態を比較した(群5/8A)。
一連の血液サンプルを採取して、生物分析および薬物動態(PK)分析を投薬前後のいくつかの時点で行った。
パートI-鼻腔内エピネフリン2mg、3mg、および4mgを投与した後の血漿エピネフリン濃度の評価
研究4のパートIにおける各群は、3匹の雄および3匹の雌のイヌ(n=6匹/群)からなる。各イヌに、カニューレを使用して1回のエピネフリンの用量を右鼻孔に投与した。パートI研究デザインの概要を表41に提供する。血漿サンプルを、エピネフリンを投与してから以下の時点:1、5、10、15、20、30、60および90分後に得た。表41. 研究デザイン
被検物品用のビヒクルは、5mg/10mLのメタ重亜硫酸Na、40mg/10mLの塩化ナトリウム、0.7%クエン酸三ナトリウム、0.1%ヒプロメロース、0.2%クロロブタノールおよび1%ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む滅菌注射水からなっており、最終pHは5.0±0.5であった(表42を参照のこと)。
表42. 被検物品製剤
表42. 被検物品製剤
エピネフリン血漿濃度を、3つの投薬前サンプルの平均濃度を使用することによって血漿エピネフリンベースラインを考慮して調整し、その値を各イヌの投薬後の値から差し引いた。ベースライン減算によってマイナスの値になる場合、これらのサンプルには0の値を割り当てた。さらに、スポンサーの取扱説明書に従って、血液サンプリングの過程にわたって(すなわち、投薬してから1~90分後)、各動物のベースラインを差し引いた投薬後のエピネフリン血漿濃度の平均から標準偏差の2倍を超えた場合、エピネフリン濃度を外れ値とみなし、分析から除外した。
表43. 群1からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表44. 群2からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表45. 群3からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表43. 群1からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
2、3、および4mg IN(それぞれ100μLの体積)の3つのエピネフリンの用量を評価し、最も低い用量を、EpiPen小児用のPKおよび心拍数結果と比較した。2、3、および4のCmaxは、それぞれ2.7、2.4および3.7ng/mLであり、同時にAUCは、それぞれ96、86、および188ng/mL・分であった。2つの低用量のINエピネフリンは、同様の薬物動態を示し、同時に高用量の4mg INは用量依存様式で増加したように見えた。
2mg/100μLの用量では、EpiPen(登録商標)小児用に相当するエピネフリン血漿レベルが得られた。最後に、4mg INエピネフリンのPKの結果は、成人用EpiPen(登録商標)のPKの結果に相当した(EpiPen(登録商標)の結果は、この報告の群3からの4mg INのPK値と比較した研究3において報告している;4mg IN対EpiPen(登録商標)それぞれに関するCmax値は3.7および2.8ng/mLであり、AUCは188および120ng/mL・分である)。最も重要なことには、4mg INエピネフリンによって、投与してから5~10分後までに血漿エピネフリン濃度が増加し始めなかったEpiPen IM投与と比較して、より早く(用量を投与後1分以内に)血漿濃度が上昇した。
パートII:エピネフリン4mgを鼻腔内反復投与した後の血漿エピネフリン濃度の評価
この研究では、最初の投薬から20分後に経鼻腔または筋肉内のいずれかで2回目のエピネフリンの用量を投与した後に観察された血漿レベルおよび心拍数変化を比較した。鼻腔内繰り返し投薬の1つの潜在的な危険は、第1の鼻腔内投与が、鼻上皮の強力な血管収縮をもたらし、したがって2回目の用量の吸収に顕著で不利な影響を与える場合があることである。その結果、この研究では、2回目の鼻腔内エピネフリンの用量を反対側の鼻孔に投与することによってこの可能性も評価した。最初の鼻腔内パラダイム(2用量、同じ鼻孔)と同様に、EpiPen(登録商標)の筋肉内繰り返し注射を使用して、薬物動態を比較した。
群4および群5は、3匹のイヌ/性別(n=6匹/群)からなり、同時に群8Aは、1匹のイヌ/性別(n=2匹のイヌ)からなり、群8Bは、性別当たり2匹のイヌ(n=4匹のイヌ)からなっていた。群4および群8Bにおける各イヌに、エピネフリン2用量(4mg/100μL)を用量間で21分の間隔を空けながら投与した。全ての鼻腔内用量はカニューレを使用して投与した。1回目の用量を、右鼻孔に、続いて2回目の鼻腔内用量を右(群4、同じ鼻孔)または左(群8B、反対側の鼻孔)鼻孔に投与した。群5および群8Aのイヌに、EpiPen(登録商標)成人用(0.3mg)の2回の筋肉内注射を注射間で21分の間隔を空けながら投与した。注射は反対側の大腿部に投与し、1回目の用量は右大腿部に投与し、2回目の用量は左大腿部に投与した。研究デザインの完全な概要を表46に提供する。
表46. 研究デザイン
表46. 研究デザイン
使用した被検物品を、この研究のパートIにおいて記載したように製剤化した(表47を参照のこと)。EpiPen(登録商標)成人用(0.3mg)自己注射器を対照物品として使用して、このパートにおいて薬物動態を比較した。
表47. 被検物品製剤
2 群4、6、および7用の製剤
3 群8B用の製剤
表47. 被検物品製剤
3 群8B用の製剤
エピネフリン血漿濃度を、3つの投薬前サンプルの平均濃度を使用することによって、各イヌの血漿エピネフリンベースライン用に調整し、その平均を、その後の投薬後血漿エピネフリン値から差し引いた。この調整によってマイナスの値になった場合、これらのサンプルには0の値を割り当てた。さらに、血液サンプリングの過程にわたって(すなわち、投薬してから1~120分後)、各動物のベースラインを差し引いた投薬後のエピネフリン血漿濃度の平均から標準偏差の2倍を超えた場合、エピネフリン濃度を外れ値とみなし、分析から除外した。
AUC、TmaxおよびCmaxを、台形公式(GraphPad Prism 7.0c)、および個々の動物に関する、投薬後ベースラインを差し引いた外れ値が除外されたエピネフリン濃度を使用して算出した(表48~50)。
群5/8Aに関しては、消失相を定義することができ、その結果AUC、Tmax、Cmax、および半減期(t1/2)もNCAを使用して計算して、比較を行った(AUC=740ng/mL・分;Tmax=30分;Cmax=15ng/mL;t1/2=38分)。
表48. 群5および群8AからのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
1動物は群8Aで行う
表49. 群4からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表50. 群8BからのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表48. 群5および群8AからのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
表49. 群4からのイヌにおけるエピネフリンのAUCおよびCmax
血漿レベルおよび心拍数変化は、1回目の投薬から21分後に、経鼻腔(同じ鼻孔)、経鼻腔(反対側の鼻孔)または筋肉内のいずれかで投与したエピネフリンの2回目の投薬の後に評価した。4mg INでのエピネフリンの単回投薬(パート1、群3を参照のこと)と比較して、群4イヌ(同じ鼻孔における2回のINエピネフリンの用量)のCmaxおよびAUCは、それぞれ10.7ng/mLおよび407ng/mL・分であった。21分間隔で送達した2回のEpiPen(登録商標)用量も、単回投薬と比較してCmaxおよびAUCが20.6ng/mLおよび765ng/mL・分に上昇した。
(実施例15)
医薬スプレー製剤の安定性試験
(実施例15)
医薬スプレー製剤の安定性試験
医薬スプレー製剤を定量化し、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によってモニターした。検出された不純物は、エピネフリンスルホン酸、アドレノクロム、ノルエピネフリン、およびアドレナロンを含む。以下の表51~58は、様々な投薬量、保存温度、および保存期間でのエピネフリンスプレー製剤に関する試験結果を示す。
表51. pH4.7、0.5%クロロブタノール、5C、25C、および40Cでの20mg/mLまたは2mg/用量
表52. pH4.7、0.5%クロロブタノール、5C、25C、および40Cでの60mg/mLまたは6mg/用量
表53. pH4.7、0.2%クロロブタノール、25Cでの20mg/mLまたは2mg/用量
表54. pH4.7、0.2%クロロブタノール、40Cでの20mg/mLまたは2mg/用量
表55. pH4.7、0.2%クロロブタノール、25Cでの50mg/mLまたは5mg/用量
表56. pH4.7、0.2%クロロブタノール、40Cでの50mg/mLまたは5mg/用量
表57. pH4.7、0.2%クロロブタノール、25Cでの6mg/mLまたは6mg/用量
表58. pH4.7、0.2%クロロブタノール、40Cでの6mg/mLまたは6mg/用量
(実施例16)
スプレー特性
表51. pH4.7、0.5%クロロブタノール、5C、25C、および40Cでの20mg/mLまたは2mg/用量
スプレー特性
経鼻送達デバイスを使用したエピネフリンスプレー製剤の投与を、Dmax、楕円比、D10、D50、D90、%体積<10ミクロン、およびスパンを含むスプレー特性に関して試験した。試験結果を表59に示す。
表59. スプレー特性
表59. スプレー特性
本開示の好ましい実施形態を本明細書において示し、記載してきたが、そのような実施形態は、一例として提供されているにすぎないことは当業者であれば自明であろう。多くの変形形態、変更、および置換は当業者であれば本開示から逸脱することなく通常思いつくであろう。本明細書において記載する開示の実施形態に対する様々な代替物を、本開示の実施において使用してもよいことは理解されるべきである。以下の請求項は、本開示の範囲を定義し、これらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにこれらの等価物がそれによってカバーされることを意図する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および
(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数
を含む、医薬スプレー製剤であって、
投与1分以内に少なくとも0.4ng/mLの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、医薬スプレー製剤。
(項目2)
前記製剤のpHが、約4.0~約6.5である、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目3)
前記抗酸化剤が、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目4)
前記抗菌性防腐剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目5)
前記等張性剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目6)
前記粘性調整剤が、約0.01%~約0.2%(w/w)の濃度で、ヒプロメロースを含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目7)
前記緩衝化剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目8)
約2%もしくは約5%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目9)
メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびクロロブタノール半水和物を含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目10)
約1%~約10%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%(w/w)の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%(w/w)のヒプロメロース、約0.1%~約1%(w/w)のクエン酸一水和物、約0.1%~約5%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約0.1%~約1%(w/w)のクロロブタノール半水和物を含む、項目9に記載の医薬スプレー製剤。
(項目11)
(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および
(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数
を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、
少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約1か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤。
(項目12)
少なくとも約40℃の温度で、少なくとも1か月の期間、安定である、項目11に記載の医薬スプレー製剤。
(項目13)
少なくとも約40℃の温度で、少なくとも約1か月間の保存後に、約2%以下の全不純物を有する、項目11に記載の医薬スプレー製剤。
(項目14)
前記抗酸化剤が、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目11に記載の医薬スプレー製剤。
(項目15)
前記抗菌性防腐剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、項目11に記載の医薬スプレー製剤。
(項目16)
前記等張性剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む、項目11に記載の医薬スプレー製剤。
(項目17)
前記緩衝化剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、項目11に記載の医薬スプレー製剤。
(項目18)
(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および
(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数
を含む、医薬スプレー製剤であって、
前記吸収促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、医薬スプレー製剤。
(項目19)
約0.1%~約5%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目20)
前記吸収促進剤が、約1%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および
(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数
を含む、医薬スプレー製剤であって、
投与1分以内に少なくとも0.4ng/mLの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、医薬スプレー製剤。
(項目2)
前記製剤のpHが、約4.0~約6.5である、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目3)
前記抗酸化剤が、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目4)
前記抗菌性防腐剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目5)
前記等張性剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目6)
前記粘性調整剤が、約0.01%~約0.2%(w/w)の濃度で、ヒプロメロースを含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目7)
前記緩衝化剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目8)
約2%もしくは約5%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目9)
メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびクロロブタノール半水和物を含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目10)
約1%~約10%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約0.01%~約0.1%(w/w)のメタ重亜硫酸ナトリウム、約0.1%~約1%(w/w)の塩化ナトリウム、約0.01%~約0.2%(w/w)のヒプロメロース、約0.1%~約1%(w/w)のクエン酸一水和物、約0.1%~約5%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約0.1%~約1%(w/w)のクロロブタノール半水和物を含む、項目9に記載の医薬スプレー製剤。
(項目11)
(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および
(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数
を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、
少なくとも約20℃の温度で、少なくとも約1か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤。
(項目12)
少なくとも約40℃の温度で、少なくとも1か月の期間、安定である、項目11に記載の医薬スプレー製剤。
(項目13)
少なくとも約40℃の温度で、少なくとも約1か月間の保存後に、約2%以下の全不純物を有する、項目11に記載の医薬スプレー製剤。
(項目14)
前記抗酸化剤が、約0.01%~約0.1%(w/w)の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目11に記載の医薬スプレー製剤。
(項目15)
前記抗菌性防腐剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、項目11に記載の医薬スプレー製剤。
(項目16)
前記等張性剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、塩化ナトリウムを含む、項目11に記載の医薬スプレー製剤。
(項目17)
前記緩衝化剤が、約0.1%~約1%(w/w)の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、項目11に記載の医薬スプレー製剤。
(項目18)
(a)水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約1%~約25%(w/w)のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および
(b)抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の1つまたは複数
を含む、医薬スプレー製剤であって、
前記吸収促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、医薬スプレー製剤。
(項目19)
約0.1%~約5%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
(項目20)
前記吸収促進剤が、約1%(w/w)の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、項目1に記載の医薬スプレー製剤。
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- 明細書に記載の発明。
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