EA045992B1 - Составы эпинефрина в виде спрея - Google Patents

Составы эпинефрина в виде спрея Download PDF

Info

Publication number
EA045992B1
EA045992B1 EA202091968 EA045992B1 EA 045992 B1 EA045992 B1 EA 045992B1 EA 202091968 EA202091968 EA 202091968 EA 045992 B1 EA045992 B1 EA 045992B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
approximately
pharmaceutical
spray
epinephrine
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
EA202091968
Other languages
English (en)
Inventor
Стивен Хартман
Мишель Лобел
Мэттью П. Роббен
Кеннет Л. Дретчен
Майкл Меса
Original Assignee
Брин Фарма
ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Брин Фарма, ЭлЭлСи filed Critical Брин Фарма
Publication of EA045992B1 publication Critical patent/EA045992B1/ru

Links

Description

Ссылка на родственные заявки
Согласно изобретению испрашивается преимущество в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/644834, поданной 19 марта 2018 г., предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/663100, поданной 26 апреля 2018 г., предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/712678, поданной в июле. 31 августа 2018 г., предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/747048, поданная 17 октября 2018 г., и предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/810261, поданная 25 февраля 2019 г., которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения Эпинефрин (адреналин) представляет собой катехоламин, который стимулирует а- и β-адренорецепторы симпатической нервной системы. Эпинефрин связывается с этими адренорецепторами, что приводит к облегчению многих опасных для жизни симптомов анафилаксии (например, расслабление гладкой мускулатуры в бронхах легких, открывая суженные дыхательные пути, сужение кровеносных сосудов, что приводит к уменьшению отека языка и горла, и повышение артериального давления, а также учащение пульса, тем самым предотвращая или вызывая регрессию сердечнососудистого коллапса).
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен фармацевтический состав в виде спрея. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея включает в себя примерно 0,5% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина или фармацевтически приемлемой соли эпинефрина в воде, причем рН состава составляет примерно 4,0 - примерно 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея включает в себя примерно 0,5% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина или фармацевтически приемлемой соли эпинефрина в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея включает в себя примерно 0,5% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина или фармацевтически приемлемой соли эпинефрина в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея включает в себя примерно 0,5% примерно 10% мас./мас. эпинефрина или фармацевтически приемлемой соли эпинефрина в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 4,0 - примерно 6,5.
Согласно одному аспекту в настоящем документе раскрыт фармацевтический состав в виде спрея, содержащий примерно 0,5% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина или фармацевтически приемлемой соли эпинефрина в воде, причем рН состава составляет примерно 4,0 - примерно 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 0,5% - примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% - примерно 5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости и буферное средство. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант содержит бисульфит натрия или метабисульфит натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации примерно 0,001% (мас./мас.) примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации, составляющей примерно 0,05% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антимикробный консервант. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антимикробный консервант содержит хлорбутанол. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антимикробный консервант в концентрации примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антимикробный консервант в концентрации примерно 0,01% (мас./об.) примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антимикробный консервант в концентрации примерно 0,1% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содер
- 1 045992 жит антимикробный консервант в концентрации, составляющей примерно 0,21% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит изотоническое средство. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит изотоническое средство содержит хлорид натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит изотоническое средство в концентрации примерно 0,1% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит изотоническое средство в концентрации примерно 0,1% - примерно 1%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит изотоническое средство в концентрации, составляющей примерно 0,4%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит усилитель абсорбции. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит усилитель абсорбции содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит усилитель абсорбции в концентрации примерно 0,05% - примерно 15%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит усилитель абсорбции в концентрации примерно 0,1% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит усилитель абсорбции в концентрации, составляющей примерно 1%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит модификатор вязкости. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит модификатор вязкости содержит гипромеллозу. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит модификатор вязкости в концентрации примерно 0,001% - примерно 0,5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит модификатор вязкости в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,2%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит модификатор вязкости в концентрации, составляющей примерно 0,1%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит буферное средство. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит буферное средство содержит лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит буферное средство в концентрации примерно 0,01% примерно 2%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит буферное средство в концентрации примерно 0,1% - примерно 1%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит буферное средство в концентрации, составляющей примерно 0,42%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия, хлорид натрия, гипромеллозу, моногидрат лимонной кислоты и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно
- 2 045992 некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% примерно 1% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 10% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./об.) - примерно 10% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,1% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации примерно 0,21% (мас./об.). Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт спрей, содержащий капли, причем капли содержат фармацевтический состав в виде спрея, описанный в настоящем документе. Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт способ лечения анафилаксии, анафилактического шока, тяжёлой аллергической реакции и/или бронхоконстрикции, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из предварительно заполненного устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем: устройство выполнено с возможностью назальной доставки; доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и фармацевтический раствор содержит фармацевтический состав в виде спрея, описанный в настоящем документе. Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт способ лечения вызванного анафилаксией или анафилактическим шоком угнетения или расстройства дыхания, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из предварительно заполненного устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта таким способом, который доставляет фармацевтический раствор в виде круглой струи спрея с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от предварительно заполненного устройства, причем: устройство выполнено с возможностью назальной доставки; доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и фармацевтический раствор содержит фармацевтический состав в виде спрея, описанный в настоящем документе. Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем: уст
- 3 045992 ройство выполнено с возможностью назальной доставки; доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и фармацевтический раствор содержит фармацевтический состав в виде спрея, описанный в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 20 мин после введения субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 0,5 нг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект характеризуется максимальной концентрацией в плазме (Cmax), составляющей примерно 0,1 нг/мл - примерно 1 нг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта составляет примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 5 нг-ч/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления кривая зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта характеризуется tmax, составляющим меньше чем примерно 10 мин - примерно 120 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой однодозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой двухдозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. Согласно некоторым вариантам осуществления меньше чем примерно 20% состава покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю субъекта обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую по меньшей мере 0,2 нг/мл в пределах 2 мин у субъекта. Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт стабильный фармацевтический состав в виде спрея, содержащий: примерно 1% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде; и одно или несколько из следующего: вспомогательные вещества, несущие среды, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, обеспечивающие адгезию к слизистой оболочке средства, антибактериальные средства, буферы и/или другие вспомогательные средства, причем состав является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C и при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 30%, и причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно два месяца, причем стабильный фармацевтический состав представляет собой фармацевтический состав в виде спрея, раскрытый в настоящем документе.
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения анафилаксии, анафилактического шока, тяжёлой аллергической реакции и/или бронхоконстрикции, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтического состава в виде спрея, описанного в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект является взрослым. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой ребенка. Согласно некоторым вариантам осуществления масса ребенка составляет примерно 10 фунтов - примерно 80 фунтов.
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен спрей, включающий в себя капли. В спрее капли включают в себя суммарно примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, изотоническое средство, и хлорид бензалкония или хлорбутанол. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит примерно 0,005% - примерно 10% (мас./об.) хлорида бензалкония или примерно 0,005% - примерно 10% (мас./об.) хлорбутанола. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе предусмотрен спрей, содержащий капли, причем капли содержат суммарно примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, изотоническое средство, и примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 10% (мас./об.) хлорида бензалкония или примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 10% (мас./об.) хлорбутанола. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляется из устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой однодозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой двухдозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляется из устройства, причем устройство является предварительно заполненным. Согласно некоторым вариантам осуществления изотоническое средство присутствует в концентрации примерно 0,1% (мас./об.) - примерно 5% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления изотоническое средство представляет собой хлорид натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,5. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом
- 4 045992 овальности, составляющим меньше чем примерно 1,3. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,2. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,1. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности измеряют на расстоянии, составляющем примерно 1 см - примерно 10 см от устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности измеряют на расстоянии, составляющем примерно 1 см - примерно 5 см от устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности измеряют на расстоянии, составляющем примерно 3 см от устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере на 10% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере на 40% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере на 50% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере на 60% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления средний размер капли составляет примерно 10 мкм - примерно 120 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления не более чем примерно 10% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления не более чем примерно 5% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления не более чем примерно 2% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления примерно 50% капель характеризуются диаметром, составляющим примерно 10 мкм - примерно 120 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления примерно 50% капель характеризуются диаметром, составляющим примерно 10 мкм - примерно 60 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления примерно 90% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 120 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит стабилизатор и кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит стабилизатор и кислоту, причем стабилизатор представляет собой эдетат динатрия. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит стабилизатор и кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит стабилизатор и кислоту, причем кислота представляет собой соляную кислоту или лимонную кислоту или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин или его фармацевтически приемлемая соль растворены в воде, этаноле или пропиленгликоле или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит сосудорасширяющее средство. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит сосудорасширяющее средство, причем сосудорасширяющее средство представляет собой нитропруссид, фентоламин или нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит усилитель проницаемости. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит усилитель проницаемости, причем усилитель проницаемости представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит модификатор вязкости. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит усилитель проницаемости, причем модификатор вязкости представляет собой полиэтиленгликоль, метилцеллюлозу или гипромеллозу. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит тринатрийцитрат или моногидрат лимонной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляется из устройства, причем устройство содержит по меньшей мере один абсорбент или поглотитель кислорода. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляется из устройства, причем устройство содержит по меньшей мере один абсорбент или поглотитель кислорода, и причем по меньшей мере один абсорбент или поглотитель кислорода представляет собой железо, карбонат железа, аскорбат или бикарбонат натрия, или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит на 100 мкл раствора: примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли; примерно 0,1 мг - примерно 2 мг хлорида натрия; примерно 0,01 мг - примерно 1 мг хлорида бензалко
- 5 045992 ния; примерно 0,1 мг - примерно 2 мг эдетата динатрия; и соляную кислоту или лимонную кислоту или их комбинацию в количестве, достаточном для достижения значения рН, составляющего примерно 3,5 примерно 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляется из распылительной насадки предварительно заполненного устройства, и причем не более чем примерно 10% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем 10 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления распыление измеряют с помощью лазерной дифракции с пучками, измеренными на расстоянии как 3 см, так и 6 см от распылительной насадки.
Согласно другому аспекту в настоящем документе предусмотрен стабильный фармацевтический состав в виде спрея, причем фармацевтический состав в виде спрея является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно два месяца при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C, и при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 30%. Стабильный фармацевтический состав в виде спрея включает в себя следующее:
(i) примерно 1% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (ii) одно или несколько из следующего: вспомогательные вещества, несущие среды, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, обеспечивающие адгезию к слизистой оболочке средства, антибактериальные средства, буферы и/или другие вспомогательные средства, причем состав является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C, и при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 30%, и причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно два месяца. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 25°C. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 30°C. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 35°C. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 40°C. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 45°C. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 40%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 50%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 60%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 70%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 80%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно шесть месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 12 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 18 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 24 месяца. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 36 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется вязкостью, составляющей примерно 100 - примерно 2500 сП. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея выполнен с возможностью парентерального введения доз. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея выполнен с возможностью введения доз путем ингаляции. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея выполнен с возможностью интраназального введения доз. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит изотоническое средство, присутствующее в концентрации примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 5% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит изотоническое средство, присутствующее в концентрации примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 5% (мас./мас.), причем изотоническое средство представляет собой хлорид натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит стабилизатор. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит стабилизатор, причем стабилизатор представляет собой эдетат динатрия. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический
- 6 045992 состав в виде спрея дополнительно содержит кислоту, достаточную для достижения значения рН, составляющего примерно 3,5 - примерно 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит кислоту, достаточную для достижения значения рН, составляющего примерно 3,5 - примерно 6,5, причем кислота представляет собой соляную кислоту или лимонную кислоту или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит сосудорасширяющее средство. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит сосудорасширяющее средство, причем сосудорасширяющее средство представляет собой нитропруссид, фентоламин или нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит усилитель проницаемости. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит усилитель проницаемости, причем усилитель проницаемости представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит модификатор вязкости. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит модификатор вязкости, причем модификатор вязкости представляет собой полиэтиленгликоль, метилцеллюлозу или гипромеллозу. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит тринатрийцитрат или моногидрат лимонной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2,0% тринатрийцитрата и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1,0% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1,0% тринатрийцитрата и примерно 0,1% - примерно 2,0% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% примерно 1,0% хлорида натрия, примерно 0,05% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1,0% тринатрийцитрата и примерно 0,5% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2,4% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно
- 7 045992
1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2,0% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,05% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется из устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой однодозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой двухдозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство доставляет одно впрыскивание фармацевтического раствора из первого резервуара, и одно впрыскивание фармацевтического раствора из второго резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется из устройства, причем устройство является предварительно заполненным. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется из устройства, причем устройство является подходящим для доставки состава в ноздрю субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется из устройства, причем устройство содержит по меньшей мере один абсорбент или поглотитель кислорода. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется из устройства, причем устройство содержит по меньшей мере один абсорбент или поглотитель кислорода, и причем по меньшей мере один абсорбент или поглотитель кислорода представляет собой железо, карбонат железа, аскорбат или бикарбонат натрия, или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,5. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,3. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,2. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,1. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности измеряют на расстоянии, составляющем примерно 1 см - примерно 10 см от устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности измеряют на расстоянии, составляющем примерно 1 см - примерно 5 см от устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности измеряют на расстоянии, составляющем примерно 3 см от устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере 10% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере 40% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере 50% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере 60% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления средний размер капли составляет примерно 10 мкм - примерно 120 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления не более чем примерно 10% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления не более чем примерно 5% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления не более чем примерно 2% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления примерно 50% капель характеризуются диаметром, составляющим примерно 10 мкм - примерно 120 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления примерно 50% капель характеризуются диаметром, составляющим примерно 10 мкм - примерно 60 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления примерно 90% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 120 мкм.
- 8 045992
В настоящем документе предусмотрен способ лечения анафилаксии, анафилактического шока, тяжёлой аллергической реакции и/или бронхоконстрикции. Способ предусматривает доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем:
(i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки;
(ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, изотоническое средство, и примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.) хлорида бензалкония. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой однодозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой двухдозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство доставляет одно впрыскивание фармацевтического раствора из первого резервуара, и одно впрыскивание фармацевтического раствора из второго резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин или его фармацевтически приемлемая соль растворены в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления изотоническое средство присутствует в концентрации, составляющей примерно 0,2% (мас./об.) - примерно 1,2% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор дополнительно содержит примерно 0,1% (мас./об.) - примерно 0,5% (мас./об.) стабилизатора. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор дополнительно содержит количество кислоты, достаточное для достижения значения рН, составляющего примерно 3,5 примерно 6,5.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор дополнительно содержит количество кислоты, достаточное для достижения значения рН, составляющего примерно 3,5 - примерно 6,5, причем кислота представляет собой соляную кислоту или лимонную кислоту или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления изотоническое средство представляет собой хлорид натрия, стабилизатор представляет собой эдетат динатрия, и кислота представляет собой соляную кислоту или лимонную кислоту или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления кривая зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта характеризуется tmax, составляющим меньше чем примерно 10 мин - примерно 120 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 20 мин после введения субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 15 мин после введения субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 10 мин после введения субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 5 мин после введения субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 500 пг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 450 пг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 400 пг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 350 пг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 300 пг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект характеризуется максимальной концентрацией в плазме (Cmax), составляющей примерно 50 пг/мл - примерно 500 пг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта составляет примерно 5 нг/мин/мл - примерно 50 нг/мин/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит поршень, в котором находится крышка контейнера, содержащая:
(i) флакон, содержащий отверстие;
(ii) канюля; и (iii) резиновая пробка;
причем пробка выполнена с возможностью закупоривать отверстие флакона, и причем канюля выполнена с возможностью того, что канюля может проткнуть пробку, когда поршень прикладывает достаточное усилие к канюле. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления предварительно заполненное устройство приводится в действие одной рукой. Согласно некоторым вариантам осуществления предварительно заполненное устройство содержит один
- 9 045992 резервуар, содержащий примерно 125 мкл фармацевтического раствора. Согласно некоторым вариантам осуществления примерно 100 мкл фармацевтического раствора доставляется с помощью одного приведения устройства в действие. Согласно некоторым вариантам осуществления объем резервуара составляет не больше чем примерно 140 мкл. Согласно некоторым вариантам осуществления время доставки фармацевтического раствора составляет меньше чем примерно 25 с. Согласно некоторым вариантам осуществления время доставки фармацевтического раствора составляет меньше чем примерно 20 с. Согласно некоторым вариантам осуществления меньше чем примерно 20% фармацевтического раствора покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. Согласно некоторым вариантам осуществления меньше чем примерно 10% фармацевтического раствора покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. Согласно некоторым вариантам осуществления меньше чем примерно 5% фармацевтического раствора покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект страдает от тяжёлой аллергической реакции от воздействия или предполагаемого воздействия аллергена. Согласно некоторым вариантам осуществления аллерген представляет собой пищевой продукт, лекарственное средство или укус или ужаление насекомого. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект проявляет один или несколько симптомов, выбранных из следующего: угнетение или расстройство дыхания, сужение дыхательных путей, свистящее дыхание, покалывание в руках, ногах, рту или коже черепа, одышка, отек или воспаление лица, глаз, губ, языка или горла, крапивница, угнетение центральной нервной системы, угнетение сердечно-сосудистой системы, нарушение уровня сознания, расширенные зрачки, гипоксемия, гипотензия, невосприимчивость к раздражителям, потеря сознания, остановка дыхания, неустойчивый или остановленный пульс и рвота. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект проявляет угнетение или расстройство дыхания, или угнетение сердечно-сосудистой системы. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 1 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 2 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 4 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 6 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект находится в положении лежа, лежа на спине или спасительном положении. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую =0,2 нг/мл в пределах 2,5 мин у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую = 1 нг/мл в пределах 5 мин у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую =3 нг/мл в пределах 10 мин у субъекта.
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения вызванного анафилаксией или анафилактическим шоком угнетения или расстройства дыхания, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из предварительно заполненного устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта таким способом, который доставляет фармацевтический раствор в виде круглой струи спрея с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от предварительно заполненного устройства, причем:
(i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки;
(ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, изотоническое средство, и примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.) хлорида бензалкония. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой однодозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой двухдозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство доставляет одно впрыскивание фармацевтического раствора из первого резервуара, и одно впрыскивание фармацевтического раствора из второго резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности составляет
- 10 045992 меньше чем примерно 1,5. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,3. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,2. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,1. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии примерно 1 см - примерно 5 см от устройства.
Согласно другому аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем:
(i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки;
(ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, изотоническое средство, и примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.) хлорида бензалкония. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой однодозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой двухдозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство доставляет одно впрыскивание фармацевтического раствора из первого резервуара, и одно впрыскивание фармацевтического раствора из второго резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект является взрослым. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой ребенка. Согласно некоторым вариантам осуществления масса ребенка составляет примерно 10 фунтов - примерно 80 фунтов.
Согласно другому аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения анафилаксии, анафилактического шока, тяжёлой аллергической реакции и/или бронхоконстрикции, предусматривающий введение или доставку нуждающемуся в этом субъекту фармацевтического состава в виде спрея, описанного в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея вводят или доставляют в ноздрю субъекта из предварительно заполненного устройства, выполненного с возможностью назальной доставки. Согласно некоторым вариантам осуществления доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея. Согласно некоторым вариантам осуществления кривая зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта характеризуется tmax, составляющим меньше чем примерно 10 мин - примерно 120 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект характеризуется максимальной концентрацией в плазме (Cmax), составляющей примерно 50 пг/мл - примерно 500 пг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта составляет примерно 5 нг/мин/мл - примерно 50 нг/мин/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления предварительно заполненное устройство приводится в действие одной рукой. Согласно некоторым вариантам осуществления предварительно заполненное устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. Согласно некоторым вариантам осуществления примерно 100 мкл фармацевтического раствора доставляется с помощью одного приведения устройства в действие. Согласно некоторым вариантам осуществления объем резервуара составляет не больше чем примерно 140 мкл. Согласно некоторым вариантам осуществления время доставки фармацевтического раствора составляет меньше чем примерно 25 с. Согласно некоторым вариантам осуществления время доставки фармацевтического раствора составляет меньше чем примерно 20 с. Согласно некоторым вариантам осуществления меньше чем примерно 20% фармацевтического раствора покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. Согласно некоторым вариантам осуществления меньше чем примерно 10% фармацевтического раствора покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. Согласно некоторым вариантам осуществления меньше чем примерно 5% фармацевтического раствора покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект страдает от тяжёлой аллергической реакции от воздействия или предполагаемого воздействия аллергена. Согласно некоторым вариантам осуществления аллерген представляет собой пищевой продукт, лекарственное средство или укус или ужаление насекомого. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект проявляет один или несколько симптомов, выбранных из следующего: угнетение или расстройство дыхания, сужение дыхательных путей, свистящее дыхание, покалывание в руках, ногах, рту или коже черепа, одышка, отек или воспаление лица, глаз, губ, языка или горла, крапивница, угнетение центральной нервной системы, угнетение сердечно-сосудистой системы, нарушение уровня сознания, расширенные зрачки, гипоксемия, гипотензия, невосприимчивость к раздражителям, потеря сознания, остановка дыхания, неустойчивый или остановленный пульс и рвота. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект проявляет угнетение или расстройство дыхания, или угнетение сердечно-сосудистой системы. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта
- 11 045992 не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 1 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 2 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 4 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 6 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект находится в положении лежа, лежа на спине или спасительном положении. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую =0,2 нг/мл в пределах 2,5 мин у субъекта.
Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую =1 нг/мл в пределах 5 мин у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую =3 нг/мл в пределах 10 мин у субъекта.
Согласно другому аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения вызванного анафилаксией или анафилактическим шоком угнетения или расстройства дыхания, предусматривающий введение или доставку нуждающемуся в этом субъекту состава в виде спрея, описанного в настоящем документе из предварительно заполненного устройства в ноздрю субъекта таким способом, который доставляет состав в виде круглой струи спрея с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от предварительно заполненного устройства, причем:
(i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; и (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея.
Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,5. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,3. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,2. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,1. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии примерно 1 см - примерно 5 см от устройства.
Согласно другому аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий введение или доставку нуждающемуся в этом субъекту фармацевтического состава в виде спрея, описанного в настоящем документе, из устройства в ноздрю субъекта, причем:
(iii) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; и (iv) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея.
Согласно некоторым вариантам осуществления субъект является взрослым. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой ребенка. Согласно некоторым вариантам осуществления масса ребенка составляет примерно 10 фунтов - примерно 80 фунтов.
Согласно другому аспекту в настоящем документе предусмотрен устройство, как описано в настоящем документе, причем устройство содержит следующее: по меньшей мере один процессор, операционная система, выполненная с возможностью выполнения исполняемых инструкций, запоминающее устройство и компьютерная программа, включая в себя инструкции, выполняемые устройством цифровой обработки для создания приложения, содержащая следующее:
a) программный модуль, отправляющий первое уведомление на портативное устройство пользователя, когда устройство было запущено для введения состава;
b) программный модуль, отправляющий второе уведомление на второе устройство назначенной третьей стороны, когда устройство было запущено для введения состава;
c) программный модуль, отправляющий третье уведомление на портативное устройство пользователя, когда устройство находится за пределами заранее определенного диапазона от портативного устройства;
d) программный модуль, отправляющий четвертое уведомление на второе устройство назначенной третьей стороны, когда устройство находится за пределами заранее определенного диапазона от портативного устройства;
e) программный модуль, собирающий географические данные об устройстве, когда устройство находится в ведении пользователя или второго пользователя;
f) программный модуль, сохраняющий географические данные устройства в удаленную или облачную базу данных; и
- 12 045992
g) программный модуль, позволяющий пользователю или второму пользователю заказать новое устройство с использованием устройства или портативного устройства пользователя.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройство или второе устройство содержит одно или несколько из следующего: компьютер, ноутбук, портативный компьютер, мобильные смартфоны, планшетный компьютер и персональный цифровой помощник. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство дополнительно содержит элемент связи, выполненный с возможностью обеспечения двусторонней передачи данных с портативным устройством пользователя и устройством цифровой обработки с использованием протокола беспроводной передачи данных. Согласно некоторым вариантам осуществления первое, второе, третье или четвертое уведомление отправляется в приложении. Согласно некоторым вариантам осуществления первое, второе, третье или четвертое уведомление является автоматическим. Согласно некоторым вариантам осуществления первое, второе, третье или четвертое уведомление содержит одно или несколько из следующего: текст, графическая информация, звук и вибрация.
Согласно другому аспекту способов, описанных в настоящем документе, способ предусматривает следующее:
a) отправка первого уведомления на портативное устройство пользователя, когда устройство было запущено для введения состава;
b) отправка второго уведомления на второе устройство назначенной третьей стороны, когда устройство было запущено для введения состава;
c) отправка третьего уведомления на портативное устройство пользователя, когда устройство находится за пределами заранее определенного диапазона от портативного устройства;
d) отправка четвертого уведомления на второе устройство назначенной третьей стороны, когда устройство находится за пределами заранее определенного диапазона от портативного устройства;
e) сбор географических данных об устройстве, когда устройство находится в ведении пользователя или второго пользователя;
f) сохранение географических данных устройства в удаленной или облачной базе данных; и
g) предоставление пользователю или второму пользователю возможности заказать новое устройство с использованием устройства или портативного устройства пользователя.
Согласно другому аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения анафилаксии, анафилактического шока, тяжёлой аллергической реакции и/или бронхоконстрикции, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из предварительно заполненного устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем: устройство выполнено с возможностью назальной доставки, доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея, и фармацевтический раствор содержит фармацевтический состав в виде спрея, описанный в настоящем документе.
Согласно другому аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения анафилаксии, анафилактического шока, тяжёлой аллергической реакции и/или бронхоконстрикции, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из предварительно заполненного устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем: устройство выполнено с возможностью назальной доставки, доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея, и фармацевтический раствор содержит фармацевтический состав в виде спрея, описанный в настоящем документе.
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения вызванного анафилаксией или анафилактическим шоком угнетения или расстройства дыхания, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из предварительно заполненного устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта таким способом, который доставляет фармацевтический раствор в виде круглой струи спрея с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от предварительно заполненного устройства, причем: устройство выполнено с возможностью назальной доставки, доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея, и фармацевтический раствор содержит фармацевтический состав в виде спрея, описанный в настоящем документе.
Согласно другому аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем: устройство выполнено с возможностью назальной доставки, доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея, и фармацевтический раствор содержит фармацевтический состав в виде спрея, описанный в настоящем документе.
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен стабильный фармацевтический состав в виде спрея, содержащий: примерно 1% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде; и одно или несколько из следующего: вспомогательные вещества, несущие среды, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, обеспечивающие адгезию к слизистой оболочке средства, антибактериальные средства, буферы и/или другие вспомогательные средства, причем состав является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C, и при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 30%, и причем состав является стабильным в те
- 13 045992 чение периода, составляющего по меньшей мере примерно два месяца, причем стабильный фармацевтический состав представляет собой фармацевтический состав в виде спрея, описанный в настоящем документе.
Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт фармацевтический состав в виде спрея, содержащий: (i) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (ii) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем состав составлен с возможностью введения в ноздрю субъекта в виде назального спрея, который обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую по меньшей мере 0,5 нг/мл в пределах 1 мин после введения. Согласно некоторым вариантам осуществления рН состава составляет примерно 4,0 - примерно 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант содержит бисульфит натрия или метабисульфит натрия в концентрации примерно 0,01% примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления антимикробный консервант содержит хлорбутанол или гемигидрат хлорбутанола в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления изотоническое средство содержит хлорид натрия в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости содержит гипромеллозу в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,2% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления буферное средство содержит лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% или примерно 5% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия, хлорид натрия, гипромеллоза, моногидрат лимонной кислоты, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и гемигидрат хлорбутанола. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 10% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.) хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% (мас./мас.) гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.) моногидрата лимонной кислоты, примерно 0,1% - примерно 5% (мас./мас.) моноэтилового эфира диэтиленгликоля, и примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.) гемигидрата хлорбутанола. Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт стабильный фармацевтический состав в виде спрея, содержащий: (a) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (b) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C. Согласно некоторым вариантам осуществления состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 40°C. Согласно некоторым вариантам осуществления состав содержит не более чем примерно 2% общего количества примесей после хранения в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 40°C. Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант содержит бисульфит натрия или метабисульфит натрия в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления антимикробный консервант содержит хлорбутанол или гемигидрат хлорбутанола в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления изотоническое средство содержит хлорид натрия в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления буферное средство содержит лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт фармацевтический состав в виде спрея, содержащий: (i) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (ii) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем усилитель абсорбции представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления состав содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации примерно 0,1% - примерно 5% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления усилитель абсорбции содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей примерно 1% (мас./мас.).
Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического состава в виде спрея из устройства для назального спрея в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем фармацевтический состав в виде спрея содержит: (а) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (b) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консер
- 14 045992 вант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем состав адаптирован для введения в ноздрю субъекта в виде назального спрея, который обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую по меньшей мере 0,5 нг/мл в пределах 1 мин после введения. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект страдает от тяжёлой аллергической реакции от воздействия или предполагаемого воздействия аллергена. Согласно некоторым вариантам осуществления аллерген представляет собой пищевой продукт, лекарственное средство или укус или ужаление насекомого. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект проявляет один или несколько симптомов, выбранных из следующего: угнетение или расстройство дыхания, сужение дыхательных путей, свистящее дыхание, покалывание в руках, ногах, рту или коже черепа, одышка, отек или воспаление лица, глаз, губ, языка или горла, крапивница, угнетение центральной нервной системы, угнетение сердечно-сосудистой системы, нарушение уровня сознания, расширенные зрачки, гипоксемия, гипотензия, невосприимчивость к раздражителям, потеря сознания, остановка дыхания, неустойчивый или остановленный пульс и рвота. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект проявляет угнетение или расстройство дыхания, или угнетение сердечно-сосудистой системы. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 1 ч после доставки фармацевтического состава в виде спрея. Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант содержит бисульфит натрия или метабисульфит натрия в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления антимикробный консервант содержит хлорбутанол или гемигидрат хлорбутанола в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления изотоническое средство содержит хлорид натрия в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости содержит гипромеллозу в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,2% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления буферное средство содержит лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% или примерно 5% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия, хлорид натрия, гипромеллоза, моногидрат лимонной кислоты, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и гемигидрат хлорбутанола. Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт способ лечения по меньшей мере одного из следующего: анафилаксия, анафилактический шок, тяжёлая аллергическая реакция или бронхоконстрикция, предусматривающий введение или доставку нуждающемуся в этом субъекту стабильного фармацевтического состава в виде спрея, причем стабильный фармацевтический состав в виде спрея содержит: (а) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (b) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C. Согласно некоторым вариантам осуществления состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 40°C. Согласно некоторым вариантам осуществления состав содержит не более чем 2% общего количества примесей после хранения в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 40°C. Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт способ лечения по меньшей мере одного из следующего: анафилаксия, анафилактический шок, тяжёлая аллергическая реакция или бронхоконстрикция, предусматривающий введение или доставку нуждающемуся в этом субъекту фармацевтического состава в виде спрея, причем фармацевтический состав в виде спрея содержит: (с) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (d) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 15 минут после введения субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления усилитель абсорбции представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления состав содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации примерно 0,1% - примерно 5% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления состав содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей примерно 1% (мас./мас.).
Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыто двухдозовое устройство для назальной доставки, выполненное с возможностью доставки фармацевтического раствора в ноздрю субъекта, содержащее: (а) фармацевтический раствор в форме фармацевтического состава в виде спрея, содержащий примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; (b) резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора; и причем двухдозовое устройство выполнено с возможностью вводить фармацевтический раствор в ноздрю субъекта в виде двух назальных впрыскиваний. Согласно
- 15 045992 некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой предварительно заполненное устройство, которое выполнено с возможностью приводиться в действие одной рукой. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство выполнено с возможностью доставлять примерно 100 мкл фармацевтического раствора из резервуара при каждом приведении устройства в действие. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического раствора составляет примерно 4,0 - примерно 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления одно или несколько впрыскиваний принимают форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит антиоксидант. Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант содержит бисульфит натрия или метабисульфит натрия в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит антимикробный консервант. Согласно некоторым вариантам осуществления антимикробный консервант содержит хлорбутанол или гемигидрат хлорбутанола в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит изотоническое средство. Согласно некоторым вариантам осуществления изотоническое средство содержит хлорид натрия в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит модификатор вязкости. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости содержит гипромеллозу в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,2% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит буферное средство. Согласно некоторым вариантам осуществления причем буферное средство содержит лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 2% или примерно 5% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт предварительно заполненное устройство, выполненное с возможностью доставки фармацевтического раствора в одну или обе ноздри субъекта, содержащее резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора, причем фармацевтический раствор содержит: (а) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (b) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем предварительно заполненное устройство выполнено с возможностью вводить фармацевтический раствор в виде одного или нескольких впрыскиваний в одну или обе ноздри субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления состав содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации примерно 0,1% - примерно 5% (мас./мас.). Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыто двухдозовое устройство, выполненное с возможностью доставки фармацевтического раствора в одну или обе ноздри субъекта, содержащее резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора, причем фармацевтический раствор содержит: (а) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (b) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем фармацевтический раствор является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно три месяцев при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C.
Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт способ введения фармацевтического раствора, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта таким способом, который доставляет фармацевтический раствор в виде круглой струи спрея с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,4 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от устройства, причем: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления струя спрея характеризуется распределением частиц по размеру с разбросом, составляющим не более чем примерно 2,2 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления струя спрея характеризует Dmax, составляющим меньше чем примерно 28 мм при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой двухдозовое устройство, выполненное с возможностью доставлять два впрыскивания фармацевтического раствора. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит поршень, в котором находится крышка контейнера, содержащая следующее: (i) флакон, содержащий отверстие; (ii) канюля; и (iii) резиновая пробка; причем пробка
- 16 045992 выполнена с возможностью закупоривать отверстие флакона, и причем канюля выполнена с возможностью того, что канюля может проткнуть пробку, когда поршень прикладывает достаточное усилие к канюле. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой предварительно заполненное устройство, которое выполнено с возможностью приводиться в действие одной рукой. Согласно некоторым вариантам осуществления время доставки фармацевтического раствора составляет меньше чем примерно 25 с. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект страдает от тяжёлой аллергической реакции от воздействия или предполагаемого воздействия аллергена. Согласно некоторым вариантам осуществления аллерген представляет собой пищевой продукт, лекарственное средство или укус или ужаление насекомого. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект проявляет один или несколько симптомов, выбранных из следующего: угнетение или расстройство дыхания, сужение дыхательных путей, свистящее дыхание, покалывание в руках, ногах, рту или коже черепа, одышка, отек или воспаление лица, глаз, губ, языка или горла, крапивница, угнетение центральной нервной системы, угнетение сердечно-сосудистой системы, нарушение уровня сознания, расширенные зрачки, гипоксемия, гипотензия, невосприимчивость к раздражителям, потеря сознания, остановка дыхания, неустойчивый или остановленный пульс или рвота. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект проявляет угнетение или расстройство дыхания, или угнетение сердечно-сосудистой системы. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 1 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт способ введения фармацевтического раствора, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта таким способом, который доставляет фармацевтический раствор в струе спрея с распределением частиц по размерам, характеризующимся разбросом, составляющим не более чем примерно 2,2 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от устройства, причем: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления распределение частиц по размерам характеризуется разбросом, составляющим не более чем примерно 2,0 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой двухдозовое устройство, выполненное с возможностью доставлять два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно другому аспекту в настоящем документе раскрыт способ введения фармацевтического раствора, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта таким способом, который доставляет фармацевтический раствор в струе спрея с Dmax, составляющим меньше чем примерно 28 мм при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 примерно 10 см от устройства, причем: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой двухдозовое устройство, выполненное с возможностью доставлять два впрыскивания фармацевтического раствора. Согласно некоторым вариантам осуществления Dmax составляет меньше чем примерно 26 мм при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от устройства.
Включение посредством ссылки
Все публикации, патенты и заявки на выдачу патентов, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящий документ посредством ссылки в той же степени, как если бы было указано, что каждая отдельная публикация, патент или заявка на выдачу патента специально и индивидуально включены посредством ссылки.
Краткое описание графических материалов
Лучшее понимание признаков и преимуществ настоящего предмета изобретения будет получено при обращении к следующему подробному описанию, в котором изложены иллюстративные варианты осуществления и сопроводительные графические материалы.
На фиг. 1 показаны концентрации эпинефрина в плазме у собак, которым вводили в одну ноздрю дозу 5 мг состава, описанного в примере 3 (состав 2), в сравнении с концентрациями эпинефрина в плазме у собак, которым вводили дозу EpiPen для взрослых (0,3 мг/мл).
На фиг. 2 показаны концентрации эпинефрина в плазме у собак, которым вводили в одну ноздрю дозу 10 мг состава, описанного в примере 3 (состав 2), в сравнении с концентрациями эпинефрина в плазме у собак, которым вводили дозу EpiPen для взрослых (0,3 мг/мл).
На фиг. 3 показан диаграмма тест-системы заложенности.
На фиг. 4 показаны результаты ингибирования эпинефрином индуцированной гистамином заложенности носа.
- 17 045992
На фиг. 5 показана диаграмма индивидуальной частоты сердечных сокращений для собак породы бигль, подвергшихся действию гистамина и получивших лечение с помощью эпинефрина.
На фиг. 6 показана диаграмма индивидуальной частоты сердечных сокращений для собак породы бигль, подвергшихся воздействию физиологического раствора (контроль) и получивших лечение с помощью эпинефрина.
На фиг. 7 показана диаграмма средней частоты сердечных сокращений, сравнивающую воздействие гистамина и физиологического раствора.
На фиг. 8 показаны профили концентрации эпинефрина в плазме с течением времени для отдельных животных в группе 1.
На фиг. 9 показаны профили концентрации эпинефрина в плазме с течением времени для отдельных животных в группе 2.
На фиг. 10 показаны профили средней концентрации эпинефрина в группе с течением времени для двух исследуемых групп.
На фиг. 11 показано сравнение t-критерия Стьюдента: A) AUC, В) Cmax и С) Tmax между двумя исследуемыми группами.
На фиг. 12 показаны уровни эпинефрина в плазме до и после введения дозы в CSF.
На фиг. 13 показана средняя частота сердечных сокращений во времени до и после дозы эпинефрина 4 мг по сравнению с исходным уровнем для SD29-30 для общего исследования (интраназальное введение).
На фиг. 14 показана средняя частота сердечных сокращений во времени до и после дозы эпинефрина 5 мг по сравнению с исходным уровнем для SD29-30 для общего исследования (интраназальное введение).
На фиг. 15 показана средняя частота сердечных сокращений во времени до и после дозы эпинефрина 0,3 мг по сравнению с исходным уровнем для SD29-30 для общего исследования (внутримышечное введение)
На фиг. 16 показаны индивидуальные профили концентрации в плазме от времени, сравнивающие животных, получавших эпинефрин посредством интраназального введения, и животных, получавших эпинефрин посредством внутримышечной инъекции.
На фиг. 17 показана иллюстративная схема устройства для доставки назального спрея.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
В настоящем документе предусмотрены, например, фармацевтические составы в виде спрея эпинефрина для лечения анафилаксии. Кроме того, в настоящем документе предусмотрены, например, способы лечения анафилаксии, анафилактического шока и/или тяжёлой аллергической реакции или по меньшей мере одного их симптома.
I. Определения.
Используемые в настоящем документе сокращения имеют общепринятые значения в области химии и биологии. Приведенные в настоящем документе химические структуры и формулы построены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в химической области.
Используемые в настоящем документе термины примерно или примерно, когда относятся к числовому значению или диапазону, допускают степень изменчивости значения или диапазона, например, в пределах 10% или 5% от установленного значения или установленного предела диапазона.
Используемый в настоящем документе термин приведение в действие относится к работе устройства таким образом, что фармацевтическая композиция доставляется оттуда.
Используемый в настоящем документе термин AUC относится к площади под кривой зависимости концентрации лекарственного средства (например, эпинефрина) в плазме от времени. Используемый в настоящем документе термин AUC0-t относится к площади под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени от t=0 до последней измеряемой концентрации. Используемый в настоящем документе термин AUC0-/ относится к площади под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени, экстраполированной до да.
Используемый в настоящем документе термин биодоступность (F) относится к той части дозы лекарственного средства (например, эпинефрина), которая всасывается из места его введения и достигает в неизменной форме большого круга кровообращения. Термин абсолютная биодоступность используется, когда доля абсорбированного лекарственного средства относится к его в/в биодоступности. Ее можно рассчитать по следующей формуле:
A UС внесосуд. Доза внутривенн.
внутривенн. Д°за внесосуд.
Термин относительная биодоступность (Foth.) используется для сравнения двух различных внесосудистых путей введения лекарственного средства и может быть рассчитана с использованием следующей формулы:
- 18 045992
AU С внесосуд.1 Доза внесосуд.2
FomH. — ----------- X ---------------внесосуд.2 Доза внес0СуД д
Используемый в настоящем документе термин клиренс (CL) относится к скорости, с которой лекарственное средство выводится, деленной на его концентрацию в плазме, что дает объем плазмы, из которого лекарственное средство полностью удаляется за единицу времени. CL равен константе скорости выведения (λ), умноженной на объем распределения (Vd), где Vd - это объем жидкости, который потребуется для содержания количества лекарственного средства, присутствующего в организме в той же концентрации, что и в плазме. Используемый в настоящем документе термин кажущийся клиренс (CL/F) относится к клиренсу, который не учитывает биодоступность лекарственного средства. Это отношение дозы к AUC.
Используемый в настоящем документе термин Cmax относится к максимальной наблюдаемой концентрации в плазме.
Используемый в настоящем документе термин коэффициент вариации (CV) относится к отношению стандартного отклонения выборки к среднему значению выборки. Часто выражается в процентах.
Используемый в настоящем документе термин доверительный интервал относится к диапазону значений, который будет включать в себя истинное среднее значение параметра при указанном проценте случаев.
Используемый в настоящем документе термин устройство относится к устройству, способному доставлять лекарственное средство нуждающемуся в этом пациенту.
Используемый в настоящем документе термин время доставки относится к количеству времени, которое проходит между определением, сделанным медицинским работником или необученным лицом, того, что человек нуждается в назальной доставке эпинефрина и завершением доставки.
Используемый в настоящем документе термин константа скорости выведения (λ) относится к парциальной скорости удаления лекарственного средства из организма. Эта скорость постоянна в кинетике первого порядка и не зависит от концентрации лекарственного средства в организме. λ представляет собой наклон кривой зависимости концентрации в плазме от времени (в логарифмической шкале у). Используемый в настоящем документе термин λ/ относится к константе скорости выведения в конечной фазе, где конечная фаза кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени представляет собой прямую линию при нанесении на полулогарифмический график. Конечную фазу часто называют фазой выведения, потому что основным механизмом снижения концентрации лекарственного средства во время конечной фазы является выведение лекарственного средства из организма. Отличительной особенностью конечной фазы выведения является то, что относительная доля лекарственного средства в плазме и периферических объемах распределения остается постоянной. Во время этой конечной фазы лекарственное средство возвращается из объемов быстрого и медленного распределения в плазму и окончательно удаляется из плазмы путем метаболизма или почечной экскреции.
Используемый в настоящем документе термин эпинефрин относится к соединению со следующей структурой:
ОН или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату. Регистрационный номер согласно CAS для эпинефрина представляет собой 51-43-4. Другие названия эпинефрина включают в себя без ограничения ^)-4-(1-гидрокси-2-(метиламино)этил)бензол-1,2-диол и адреналин.
Используемый в настоящем документе термин ноздря синонимичен термину носовое отверстие.
Подразумевается, что раскрытые в настоящем документе термины усилитель проникновения, усилитель проницаемости, усилитель абсорбции являются эквивалентными, все четыре относятся к средству, которое способствует доставке и/или увеличению биодоступность и Cmax соединения через слизистую оболочку, например через слизистую оболочку носа. Усилители проницаемости или абсорбции, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают в себя без ограничения следующее: каприловая кислота, олеиновая кислота, полисорбат 80, ментол, EDTA, эдетат натрия, хлорид цетилпиридиния, лаурилсульфат натрия, лимонная кислота, дезоксихолат натрия, дезоксигликолят натрия, глицерилолеат, L-лизин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, α- β- или γ-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин, фосфатидилхолин и их комбинации. В некоторых случаях усилитель абсорбции содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. В некоторых случаях применение усилителей абсорбции может снижать Tmax. В некоторых случаях применение усилителей абсорбции уменьшает время, в течение которого после введения достигается заданная концентрация активного ингредиента в плазме. Усилители абсорбции можно использовать для увеличения AUC активного ингредиента.
Подразумевается, что термины стабилизатор и стабилизирующее средство являются эквива
- 19 045992 лентными и относятся к химическому веществу, которое используют для предотвращения разложения. Примеры стабилизаторов или стабилизирующих средств включают в себя без ограничения бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), аскорбиновую кислоту, метионин, аскорбат натрия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, аскорбилпальмитат, тиоглицерин, альфа-токоферол (витамин Е), гидрохлорид цистеина, лимонную кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), цитрат натрия, пропилгаллат, 8-гидроксихинолин, борную кислоту, гистидин, витамин А и их комбинации.
Термин модификатор вязкости относится к продукту или комбинации продуктов, предназначенных для изменения толщины или текстуры фармацевтических ингредиентов или составов. Модификаторы вязкости могут включать в себя такие продукты, как загустители, средства, улучшающие текстуру, гелеобразователи и средства, повышающие жесткость. Примеры модификаторов вязкости включают в себя без ограничения следующее: полиэтиленгликоль, метилцеллюлоза, гипромеллоза, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, глицерин, поливиниловый спирт, ксантановая камедь, хитозан, альгинат и их комбинации.
Растворители, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, включают в себя без ограничения воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400 и их комбинации.
Используемый в настоящем документе термин предварительно заполненный относится к устройству, такому как назальный спрей, которое способно доставить фармацевтическую композицию пациенту, нуждающемуся в этом, при первом приведение в действие распылительного насоса, т.е. без необходимости заполнения насоса перед введением дозы, например, приведя в действие насос один или несколько раз, пока не появится спрей.
Используемый в настоящем документе термин спасительное положение означает положение человеческого тела, в котором пациент лежит на боку, выдвинув ногу или колено вперед (например, для предотвращения перекатывания на живот) и по крайней мере одной рукой, поддерживающей голову (например, чтобы приподнять лицо, чтобы облегчить дыхание и предотвратить вдыхание рвоты).
Используемый в настоящем документе термин стабильный при хранении относится к фармацевтической композиции, в которой по меньшей мере примерно 95% -например, по меньшей мере примерно 99,5% - активного ингредиента остается в неразложившемся состоянии после хранения фармацевтической композиции при заданной температуре и влажности в течение заданного времени, например, в течение 12 месяцев при 25°C и относительной влажности 60%.
Используемый в настоящем документе термин лежа на спине относится к пациенту, который лежит лицом вверх.
Используемый в настоящем документе термин t1/2 или период полувыведения относится к количеству времени, необходимому для выведения половины лекарственного средства из организма, или времени, необходимому для снижения концентрации лекарственного средства на половину.
Используемые в настоящем документе термины регулятор тоничности и изотоническое средство являются взаимозаменяемыми и относятся к соединению, которое модифицирует осмоляльность состава, например, чтобы сделать его изотоническим. Регуляторы тоничности включают в себя без ограничения декстрозу, лактозу, хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид магния, сорбит, сахарозу, маннит, трегалозу, рафинозу, полиэтиленгликоль, гидроксиэтилкрахмал, глицин и т.п.
Используемый в настоящем документе термин tmax относится ко времени от введения описанных в настоящем документе фармацевтических композиций до максимальной концентрации лекарственного средства в плазме.
Жидкие назальные составы в основном представляют собой водные растворы, но также могут быть доставлены суспензии и эмульсии. В традиционных системах распылительных насосов антимикробные консерванты, как правило, требуются для поддержания микробиологической стабильности жидких составов.
Распределение капель назального спрея по размерам влияет на осаждение лекарственного средства в носовой полости in vivo. На размер капель влияют параметры приведения устройства в действие и состав. Согласно некоторым вариантам осуществления средний размер капель составляет примерно 30 примерно 100 мкм. Если капли слишком большие (например, более примерно 120 мкм), осаждение происходит в основном в передних частях носа, а если капли слишком маленькие (например, меньше чем примерно 10 мкм), их можно вдохнуть, и они достигают легких.
Характеристики распыления (например, геометрия струи, форма распыления, подача насоса, распределение капель по размерам, DSD) доставленной струи после распыления можно измерить в определенных экспериментальных и инструментальных условиях с помощью соответствующих и утвержденных и/или калиброванных аналитических процедур, известных в настоящей области техники. К ним относятся фотографии, лазерная дифракция и системы импактора (метод каскадного импактора, метод импактора нового поколения (NGI) и т.д.). Распределение капель по размерам можно контролировать в значениях диапазонов для D10, D50, D90, разброса [(D90-D10)/D50] и процентного содержания капель менее 10 мм. Согласно некоторым вариантам осуществления состав будет характеризоваться узким DSD.
- 20 045992
Согласно некоторым вариантам осуществления состав будет характеризоваться Dv(50), составляющим 30-70 мкм и Dv(90) < 120 мкм. Обозначения диаметра частиц (D) относятся к репрезентативному диаметру, где 10% (D10), 50% (D50) и 90% (D90) от общего объема распыляемой жидкости состоят из капель с диаметром меньше или равным заявленному значению. Характеристики распыления могут относиться к среднему или медианному значению, полученному для множества впрыскиваний. Множество распылений может составлять по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более впрыскиваний.
Все процентные составы даны в процентах по массе, если не указано иное.
Все средние молекулярные массы полимеров являются среднемассовыми молекулярными массами, если не указано иное.
Используемые в настоящем документе термины субъект или пациент (как в отношении субъекта лечения) означает как млекопитающих, так и животных, не являющихся млекопитающими. К млекопитающим относятся, например, люди; не являющиеся человеком приматы, например человекообразные обезьяны и низшие приматы; и млекопитающие, не являющиеся приматами, например собаки, кошки, крупный рогатый скот, лошади, овцы и козы. Животные, не являющиеся млекопитающими, включают в себя, например, рыбу и птиц. Термины субъект и пациент являются синонимами и относятся без ограничения к человеку, страдающему аллергией I типа, включая в себя анафилаксию. Пациент или субъект, нуждающийся в этом относится к живому организму, страдающему или склонному к заболеванию или состоянию, которое можно лечить путем введения фармацевтической композиции, как предусмотрено в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления пациентом является человек.
Термины заболевание, нарушение или состояние используются взаимозаменяемо и относятся к состоянию или состоянию здоровья пациента или субъекта, которое можно лечить с помощью соединений или способов, представленных в настоящем документе. Заболевание может представлять собой анафилаксию. Заболевание может представлять собой тяжелую аллергическую реакцию и тому подобное. Заболевание может представлять собой рак. Заболевание может представлять собой аутоиммунное заболевание. Заболевание может представлять собой воспалительное заболевание. Заболевание может представлять собой инфекционное заболевание.
Используемые в настоящем документе термины реакции типа I, аллергии типа I и тяжелые аллергические реакции используются взаимозаменяемо (т.е. реакции гиперчувствительности немедленного типа) и относятся к вовлечению опосредованного иммуноглобулином Е (IgE) высвобождения гистамина и других медиаторов из тучных клеток и базофилов. Примеры включают в себя без ограничения анафилаксию, анафилактическую реакцию, анафилактический шок и аллергический риноконъюнктивит. Тяжелые аллергические реакции вызывают аллергены. Неограничивающие примеры аллергенов включают в себя укус насекомого (например, укус пчелы), лекарственное средство (например, антибиотик, такой как пенициллин), пищевой продукт (например, яйца, орехи или моллюски) и химическое вещество (например, латекс).
Используемый в настоящем документе термин не содержит пропеллент относится к составу, который не вводится с использованием сжатого газа.
Термины спрей и аэрозоль используются настоящем документе взаимозаменяемо и относятся к жидкости (например, состав для интраназального введения), которая передаваться по воздуху или перемещается по воздуху в форме капель.
Используемые в настоящем документе все числовые значения, относящиеся к количеству, массе и т.п., которые определены как примерно или примерно, каждое конкретное значение составляет плюс или минус 10%. Например, фразу примерно 10 мас.% следует понимать как от 9% мас./мас. до 11% мас./мас.. Таким образом, количества в пределах 10% от заявленного значения предусмотрены объемом настоящей формулы изобретения.
Используемые в настоящем документе термины % мас./мас. и мас./мас. в % относятся к массе в % от всего состава.
Используемый в настоящем документе термин эффективное количество относится к количеству, необходимому для лечения нуждающегося в этом пациента.
Термины осуществление лечения или лечение относятся к любым признакам успеха в терапии или уменьшению интенсивности травмы, заболевания, патологии или состояния, включая в себя любой объективный или субъективный параметр, такой как ослабление; ремиссия; уменьшение симптомов или повышение переносимости травмы, патологии или состояния для пациента; замедление скорости дегенерации или ухудшения здоровья; способность сделать конечную точку дегенерации менее изнурительной; улучшение физического или психического благополучия пациента. Лечение или уменьшение интенсивности симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах; включая в себя результаты медицинского обследования, психоневрологического обследования и/или психиатрической экспертизы. Термин лечение и его сочетания могут включать в себя профилактику травмы, патологии, состояния или заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления лечение представляет собой профилактику. Согласно некоторым вариантам осуществления лечение не включает в себя профилактику. Согласно некоторым вариантам осуществления лечить, осуществление лечения или лечение
- 21 045992 относятся к уменьшению интенсивности или подавлению симптомов аллергии типа I, включая в себя анафилаксию.
Используемые в настоящем документе (и хорошо понимаемые в настоящей области техники) термины осуществление лечения или лечение также в широком смысле включают в себя любой подход для получения благоприятных или желательных результатов в состоянии субъекта, включая в себя клинические результаты. Благоприятные или желательные клинические результаты могут включать в себя без ограничения облегчение или уменьшение интенсивности одного или нескольких симптомов или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (то есть не ухудшение) состояния заболевания, предотвращение передачи или распространения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, уменьшение интенсивности или смягчение болезненного состояния, уменьшение повторного появления заболевания и ремиссию, частичную или полную, обнаруживаемую или необнаруживаемую. Другими словами, используемый в настоящем документе термин лечение включает в себя любое из лечения, уменьшения интенсивности или профилактики заболевания. Лечение может предотвратить возникновение заболевания; сдерживать распространение заболевания; облегчить симптомы заболевания (например, отек горла или языка, зудящую сыпь, одышку, низкое артериальное давление, воспаление, бронхоспазм и т.д.), полностью или частично устранить основную причину заболевания, сократить продолжительность заболевания или выполнить сочетание этих аспектов.
Используемые в настоящем документе термины осуществление лечения и лечение включают в себя профилактическое лечение. Способы лечения включают в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе. Стадия введения может состоять из однократного введения или может включать в себя серию введений. Продолжительность периода лечения зависит от множества факторов, таких как тяжесть состояния, возраст пациента, концентрация соединения, активность композиций, используемых в лечении, или их комбинации. Также будет понятно, что эффективная дозировка средства, используемого для лечения или профилактики, может увеличиваться или уменьшаться в течение курса конкретной схемы лечения или профилактики. Изменения в дозировке могут стать очевидными с помощью стандартных диагностических анализов, известных в настоящей области техники. В некоторых случаях может потребоваться постоянное введение. Например, композиции вводят субъекту в количестве и в течение периода времени, достаточных для лечения пациента.
Термин предотвращать относится к уменьшению возникновения симптомов заболевания у пациента. Как указано выше, профилактика может быть полной (симптомы не обнаруживаются) или частичной, так что наблюдается меньше симптомов, чем это могло бы произойти без лечения. Согласно некоторым вариантам осуществления предотвращать относится к замедлению прогрессирования заболевания, нарушения или состояния или к подавлению их прогрессирования до вредного или иного нежелательного состояния.
Эффективное количество представляет собой количество, достаточное для того, чтобы соединение достигло заявленной цели относительно отсутствия соединения (например, достигло эффекта, для которого оно вводится, лечило заболевание, уменьшало активность фермента, увеличивало активность фермента, уменьшало сигнальный путь или уменьшало один или несколько симптомов заболевания или состояния). Примером эффективного количества является количество, достаточное для того, чтобы способствовать лечению, профилактике или снижению симптома или симптомов заболевания, которое также можно назвать терапевтически эффективным количеством. Снижение симптома или симптомов (и грамматических эквивалентов этой фразы) означает уменьшение серьезности или частоты симптома(ов) или устранение симптома(ов). Профилактически эффективное количество лекарственного средства представляет собой количество лекарственного средства, которое при введении субъекту будет оказывать предусмотренный профилактический эффект, например, предотвращение или задержку начала (или повторного возникновения) травмы, заболевания, патологии или состояния, или снижение вероятности возникновения (или повторного возникновения) травмы, заболевания, патологии или состояния или их симптомов. Полный профилактический эффект не обязательно наступает при введении одной дозы и может проявляться только после введения серии доз. Таким образом, профилактически эффективное количество можно вводить за одно или несколько введений. Точные количества будут зависеть от цели лечения и могут быть установлены специалистом в настоящей области техники с использованием известных методик (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins). Терапевтически эффективное количество можно установить путем измерения соответствующих физиологических эффектов, и его можно отрегулировать в связи со схемой введения доз, диагностическим анализом состояния субъекта и т.п.
Для любого соединения, описанного в настоящем документе, терапевтически эффективное количество может быть первоначально определено с помощью анализов на клеточных культурах. Целевыми концентрациями будут такие концентрации активного(ых) соединения(й), которые позволяют осуществить описанные в настоящем документе способы, как измерено с использованием способов, описанных в
- 22 045992 настоящем документе или известных в настоящей области техники.
Как хорошо известно в настоящей области техники, терапевтически эффективные количества для применения у людей также можно определить на моделях с использованием животных. Например, дозу для людей можно разработать для достижения концентрации, которая, как было установлено, является эффективной для животных. Дозировку для людей можно скорректировать путем мониторинга эффективности соединений и корректировки дозировки в сторону увеличения или уменьшения, как описано выше. Регулировка дозы для достижения максимальной эффективности у людей на основе способов, описанных выше, и других способов находится в пределах возможностей среднего специалиста в настоящей области техники. Регулировка дозы для достижения максимального терапевтического окна эффективности или токсичности для людей на основе способов, описанных выше, и других способов находится в пределах возможностей среднего специалиста в настоящей области техники.
Используемый в настоящем документе термин терапевтически эффективное количество относится к количеству терапевтического средства, достаточному для уменьшения интенсивности нарушения, как описано выше. Например, для заданного параметра терапевтически эффективное количество покажет увеличение или уменьшение по меньшей мере на 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 80, 90 или по меньшей мере на 100%. Терапевтическая эффективность также может быть выражена как кратное увеличение или уменьшение. Например, терапевтически эффективное количество может характеризоваться по меньшей мере 1,2-кратным, 1,5-кратным, 2-кратным, 5-кратным или более эффектом по сравнению с контролем.
Дозировки могут варьироваться в зависимости от требований пациента и применяемого соединения. Доза, вводимая пациенту, в контексте настоящего изобретения должна быть достаточной для обеспечения благоприятного терапевтического ответа у пациента с течением времени. Размер дозы также будет зависеть от наличия, характера и степени любых нежелательных побочных эффектов. Определение правильной дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции практикующего врача. Как правило, лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозировку увеличивают небольшими приращениями, пока не будет достигнут оптимальный эффект при определенных обстоятельствах. Количества доз и интервалы могут быть отрегулированы индивидуально для обеспечения уровней вводимого соединения, эффективных для конкретного клинического показания, которое подлежит лечению. Это обеспечит схему лечения, соразмерную тяжести болезненного состояния индивидуума.
Используемый в настоящем документе термин введение означает введение путем ингаляции или интраназального введения. Термин интраназальное относится к введению композиции в любую часть назального эпителия.
Введение может также означать пероральное введение, введение в виде суппозитория, местный контакт, внутривенное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутриочаговое, интратекальное, внутричерепное или подкожное введение или имплантацию устройства с медленным высвобождением, например, осмотический мининасос, субъекту. Введение осуществляется любым путем, включая в себя парентеральный и трансмукозальный (например, трансбуккальный, сублингвальный, небный, десневой, назальный, вагинальный, ректальный или трансдермальный). Парентеральное введение включает в себя, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериольное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное введение. Другие способы доставки включают в себя без ограничения использование липосомных составов, внутривенную инфузию, трансдермальные пластыри и т.д. Под совместным введением подразумевается, что описанную в настоящем документе композицию вводят одновременно, непосредственно перед или сразу после введения одной или нескольких дополнительных видов терапии (например, противовоспалительного средства). Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или можно вводить совместно пациенту. Под совместным введением подразумевается одновременное или последовательное введение соединения по отдельности или в комбинации (более одного соединения или средства). Таким образом, при желании препараты можно комбинировать с другими активными веществами (например, для уменьшения метаболического разложения). Препараты в жидкой форме включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Согласно некоторым вариантам осуществления композиции представляют собой воду или растворы воды/пропиленгликоля. Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно включать в себя компоненты для обеспечения замедленного высвобождения и/или удобства.
Под совместным введением подразумевается, что описанную в настоящем документе композицию вводят одновременно, непосредственно перед или сразу после введения одного или нескольких дополнительных видов лечения. Соединения согласно настоящему описанию можно вводить отдельно или можно вводить совместно пациенту. Под совместным введением подразумевается одновременное или последовательное введение соединений по отдельности или в комбинации (более одного соединения).
Согласно некоторым вариантам осуществления совместное введение включает в себя введение одного активного средства в течение 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 ч, 2 дней, 4 дней, 1 недели или 1 месяца от введения второго активного средства. Совместное введение включает в себя введение двух активных средств одновременно, примерно одновременно (например, в пределах примерно 1, 5, 10, 15, 20
- 23 045992 или 30 мин друг от друга) или последовательно в любом порядке. Согласно некоторым вариантам осуществления совместное введение можно выполнить путем совместного составления, т.е. получения единой фармацевтической композиции, включающей в себя оба активных средства. Согласно другим вариантам осуществления активные средства могут быть составлены отдельно. Согласно другому варианту осуществления активные и/или дополнительные средства могут быть связаны или конъюгированы друг с другом.
Термин противовоспалительное средство используется в соответствии с его простым обычным значением и относится к композиции (например, соединению, лекарственному средству, антагонисту, ингибитору, модулятору), используемым любым способом для уменьшения воспаления или отека. Согласно некоторым вариантам осуществления противовоспалительное средство представляет собой средство, идентифицированное в настоящем документе, характеризующееся применением в способах лечения воспалительного заболевания или нарушения. Согласно некоторым вариантам осуществления противовоспалительное средство представляет собой средство, одобренное FDA или аналогичным регулирующим органом страны, отличной от США, для уменьшения отека и воспаления.
Для любого соединения, описанного в настоящем документе, терапевтически эффективное количество можно первоначально определить с помощью анализов на культуре клеток. Целевыми концентрациями будут такие концентрации активного(ых) соединения(й), которые позволяют осуществить описанные в настоящем документе способы, как измерено с использованием способов, описанных в настоящем документе или известных в настоящей области техники.
Как хорошо известно в настоящей области техники, терапевтически эффективные количества для применения на людях также можно определить на моделях с использованием животных. Например, дозу для людей можно разработать для достижения концентрации, которая, как было установлено, эффективна для животных. Дозировку для людей можно скорректировать путем мониторинга эффективности соединений и корректировки дозировки в сторону увеличения или уменьшения, как описано выше. Регулировка дозы для достижения максимальной эффективности у людей на основе способов, описанных выше, и других способов находится в пределах возможностей среднего специалиста в настоящей области техники.
Дозировки могут варьироваться в зависимости от требований пациента и применяемого соединения. Доза, вводимая пациенту, в контексте настоящего изобретения должна быть достаточной для обеспечения благоприятного терапевтического ответа у пациента с течением времени. Размер дозы также будет зависеть от наличия, характера и степени любых нежелательных побочных эффектов. Определение правильной дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции практикующего врача. Как правило, лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозировку увеличивают небольшими приращениями, пока не будет достигнут оптимальный эффект при определенных обстоятельствах.
Дозировки и интервалы можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней вводимого соединения, эффективных для конкретного клинического показания, подлежащего лечению. Это обеспечит схему лечения, соразмерную тяжести болезненного состояния индивидуума.
Используя идеи, предусмотренные в настоящем документе, можно спланировать эффективную схему профилактического или терапевтического лечения, которая не вызывает значительной токсичности и при этом является эффективной для лечения клинических симптомов, продемонстрированных конкретным пациентом. Это планирование должно включать в себя тщательный выбор активного соединения с учетом таких факторов, как эффективность соединения, относительная биодоступность, масса тела пациента, наличие и тяжесть нежелательных побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного средства.
Используемый в настоящем документе термин анафилаксия относится к аллергической реакции, затрагивающей несколько систем органов у субъекта при контакте с аллергеном, независимо от того, является ли этот аллерген идентифицируемым или нет.
Используемый в настоящем документе термин аллерген относится к любому химическому веществу, способному вызывать ответ иммунной системы у субъекта, включая в себя без ограничения химические вещества, содержащиеся в лекарственных средствах, продуктах питания, растениях, укусах и ужалениях насекомых.
Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый относится к ингредиентам, которые не являются биологически или иным образом нежелательными для введения живому субъекту.
Термин фармацевтически приемлемые соли включает в себя соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруженных в соединениях, описанных в настоящем документе. Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения оснований можно получить путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством требуемого основания либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают в
- 24 045992 себя соль натрия, калия, кальция, аммония, органической аминогруппы или магния или аналогичные соли. Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты можно получить путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством требуемой кислоты либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодоводородная или фосфорная кислоты и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичные органические кислоты, такие как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, щавелевая, метансульфоновая и т.п. Также включены соли аминокислот, таких как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуновая кислоты и т.п. (см., например, Berge et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения согласно настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли присоединения либо основания, либо кислоты.
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде солей, например, с фармацевтически приемлемыми кислотами. Согласно настоящему изобретению предусмотрены такие соли. Неограничивающие примеры таких солей включают в себя гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, пропионаты, тартраты (например, (+) - тартраты, (-) - тартраты или их смеси, включая в себя рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота, и соли четвертичного аммония (например, метилйодид, этилиодид и тому подобное). Эти соли можно получить способами, известными специалистам в настоящей области техники.
Нейтральные формы соединений предпочтительно регенерируют путем приведения в контакт соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения общепринятым способом. Исходная форма соединения может отличаться от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения согласно настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют соединениям превращаться в соли присоединения либо основания, либо кислоты. Нейтральные формы соединений можно регенерировать путем приведения в контакт соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения общепринятым способом. Исходная форма соединений отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но, если специально не указано, соли, раскрытые в настоящем документе, эквивалентны исходной форме соединения для целей настоящего изобретения.
Согласно некоторым вариантам осуществления соли эпинефрина могут включать в себя соли цитрата, гидрохлорида, сульфата, тартрата, фосфата, ацетата, малата, малеата, сукцината, аскорбата, карбоната, мезилата и лактата. Специалист в настоящей области техники может использовать другие фармацевтически приемлемые соли эпинефрина в составах, раскрытых в настоящем документе.
В дополнение к солевым формам в настоящем изобретении представлены соединения, которые находятся в форме пролекарственного средства. Пролекарственные средства соединений, описанных в настоящем документе, представляют собой те соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, обеспечивая соединения согласно настоящему изобретению. Пролекарственные средства описанных в настоящем документе соединений могут подвергаться превращениям in vivo после введения. Кроме того, пролекарственные средства можно превратить в соединения согласно настоящему изобретению химическими или биохимическими способами в среде ex vivo, например, при контакте с подходящим ферментом или химическим реагентом.
Определенные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая в себя гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и входят в объем настоящего изобретения. Определенные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать во множестве кристаллических или аморфных форм. В общем, все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных настоящим изобретением, и предполагается, что они находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и фармацевтически приемлемый носитель относятся к веществу, которое способствует введению соединения и абсорбции субъектом, и может быть включено в композиции согласно настоящему изобретению, не вызывая значительного неблагоприятного токсикологического воздействия на пациента. Такие препараты можно стерилизовать и, при желании, смешивать с такими вспомогательными средствами, как смазывающие средства, консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферы, красители и/или ароматические вещества и тому подобное, которые не вступают в неблагоприятную реакцию с соединениями согласно настоящему изобретению. Специалисту в настоящей области техники
- 25 045992 понятно, что в настоящем раскрытии можно использовать другие фармацевтические вспомогательные вещества. Примеры консервантов включают в себя без ограничения бутилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия, хлорбутанол, хлорид бензалкония, бензойную кислоту и их комбинации.
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем документе, предназначены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения в их свете будут предложены специалистам в настоящей области техники и должны быть включены в сущность и область применения настоящего изобретения и объем прилагаемой формулы изобретения.
II. Композиции.
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен фармацевтический состав в виде спрея. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит эпинефрин или фармацевтически приемлемую соль эпинефрина в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 3,5 - примерно 6,5.
Согласно некоторым аспектам фармацевтический состав в виде спрея содержит активный ингредиент. Согласно некоторым вариантам осуществления активный ингредиент представляет собой эпинефрин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 0,5% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 0,5% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 0,5% - примерно 10% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1,0% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1,0% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1,0% - примерно 10% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2,0% примерно 25% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2,0% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2,0% - примерно 10% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 3,0% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 3,0% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 3,0% - примерно 10% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 4,0% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 4,0% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 4,0% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 4,0% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 4,0% - примерно 10% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5,0% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5,0% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5,0% - примерно 10% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 0,5% - примерно 5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1,0% - примерно 5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2,0% - примерно 5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 0,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 0,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 3% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 3,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 4% мас./мас. эпинефрина.
- 26 045992
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 4,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 6,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 7% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 7,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 8% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 8,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 9% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 9,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 10% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 10,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 11% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 11,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 12% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 12,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 13% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 13,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 14% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 14,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 15% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 15,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 16% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 16,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 17% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 17,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 18% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 18,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 19% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 19,5% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 20% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 21% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 22% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 23% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 24% мас./мас. эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 25% мас./мас. эпинефрина.
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен стабильный фармацевтический состав в виде спрея, содержащий:
(i) примерно 1% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (ii) одно или несколько из следующего: вспомогательные вещества, несущие среды, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, обеспечивающие адгезию к слизистой оболочке средства, антибактериальные средства, буферы и/или другие вспомогательные средства, причем состав является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C, и при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 30%, и причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно два месяца.
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен стабильный фармацевтический состав в виде спрея, содержащий:
(iii) примерно 1% - примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (iv) одно или несколько из следующего: вспомогательные вещества, несущие среды, эмульгаторы,
- 27 045992 стабилизаторы, консерванты, обеспечивающие адгезию к слизистой оболочке средства, антибактериальные средства, буферы и/или другие вспомогательные средства, причем состав является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C, и при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 30%, и причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно два месяца.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 25°C. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 30°C. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 35°C. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 40°C. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 45°C.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 40%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 50%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 60%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 70%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 80%.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно шесть месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 12 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 18 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 24 месяца. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 30 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 36 месяцев.
Модификаторы вязкости.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит модификатор вязкости. Модификаторы вязкости могут включать в себя такие продукты, как загустители, средства, улучшающие текстуру, гелеобразователи и средства, повышающие жесткость. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой следующее: полиэтиленгликоль, метилцеллюлоза, гипромеллоза, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, глицерин, поливиниловый спирт, ксантановая камедь, хитозан, альгинат или любые их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой полиэтиленгликоль. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой метилцеллюлозу. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой гипромеллозу. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой поливинилпирролидон. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой карбоксиметилцеллюлозу. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой гидроксипропилметилцеллюлоза. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой метилцеллюлозу. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой гидроксиэтилцеллюлоза. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой глицерин. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой поливиниловый спирт. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой ксантановую камедь. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой хитозан. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой альгинат.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.) модификатора вязкости. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.) модификатора вязкости. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.)
- 28 045992 модификатора вязкости. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.) модификатора вязкости. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.) модификатора вязкости. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 0,1% (мас./мас.) модификатора вязкости. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит по меньшей мере примерно 0,001% (мас./мас.), по меньшей мере примерно 0,01% (мас./мас.) или по меньшей мере примерно 0,1% (мас./мас.), и/или не более чем примерно 5% (мас./мас.), не более чем примерно 1% (мас./мас.), не более чем примерно 0,5% (мас./мас.), не более чем примерно 0,4% (мас./мас.), не более чем примерно 0,3% (мас./мас.), не более чем примерно 0,2% (мас./мас.) или не более чем примерно 0,1% (мас./мас.) модификатора вязкости.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит модификатор вязкости в концентрации, составляющей примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит модификатор вязкости в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 0,001% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит модификатор вязкости в концентрации, составляющей не более чем примерно 2% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит модификатор вязкости в концентрации, составляющей примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,01% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) примерно 0,06% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,07% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,08% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,09% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,06% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,07% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,08% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,09% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,06% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,07% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,08% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,09% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,06% (мас./мас.) - примерно 0,07% (мас./мас.), примерно 0,06% (мас./мас.) - примерно 0,08% (мас./мас.), примерно 0,06% (мас./мас.) - примерно 0,09% (мас./мас.), примерно 0,06% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,06% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,06% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,06% (мас./мас.) - примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 0,06% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,07% (мас./мас.) - примерно 0,08% (мас./мас.), примерно 0,07% (мас./мас.) - примерно 0,09% (мас./мас.), примерно 0,07% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,07% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,07% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,07% (мас./мас.) - примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 0,07% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,08% (мас./мас.) примерно 0,09% (мас./мас.), примерно 0,08% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,08% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,08% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,08% (мас./мас.) - примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 0,08% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,09% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,09% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,09% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,09% (мас./мас.) - примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 0,09% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 1% (мас./мас.) - примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 1% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.) или примерно 1,5% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит модификатор вязкости в концентрации, составляющей примерно 0,001% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.), примерно 0,06% (мас./мас.), примерно 0,07% (мас./мас.), примерно 0,08% (мас./мас.), примерно 0,09% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 1% (мас./мас.), примерно 1,5% (мас./мас.) или примерно 2% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой гипромеллозу.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характери
- 29 045992 зуется вязкостью, составляющей по меньшей мере примерно 100 сП, по меньшей мере примерно 250 сП, по меньшей мере примерно 500 сП, по меньшей мере примерно 750 сП, по меньшей мере примерно 1000 сП, по меньшей мере примерно 1250 сП, по меньшей мере примерно 1500 сП, по меньшей мере примерно 1750 сП, по меньшей мере примерно 2000 сП, по меньшей мере примерно 2250 сП или по меньшей мере примерно 2500 сП, и/или не более чем примерно 100 сП, не более чем примерно 250 сП, не более чем примерно 500 сП, не более чем примерно 750 сП, не более чем примерно 1000 сП, не более чем примерно 1250 сП, не более чем примерно 1500 сП, не более чем примерно 1750 сП, не более чем примерно 2000 сП, не более чем примерно 2250 сП или не более чем примерно 2500 сП.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется вязкостью, составляющей примерно 100 сП - примерно 2500 сП. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется вязкостью, составляющей по меньшей мере примерно 100 сП. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется вязкостью, составляющей не более чем примерно 2500 сП. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется вязкостью, составляющей примерно 100 сП - примерно 250 сП, примерно 100 сП - примерно 500 сП, примерно 100 сП - примерно 750 сП, примерно 100 сП - примерно 1000 сП, примерно 100 сП - примерно 1250 сП, примерно 100 сП - примерно 1500 сП, примерно 100 сП - примерно 1750 сП, примерно 100 сП - примерно 2000 сП, примерно 100 сП - примерно 2250 сП, примерно 100 сП - примерно 2500 сП, примерно 250 сП примерно 500 сП, примерно 250 сП - примерно 750 сП, примерно 250 сП - примерно 1000 сП, примерно 250 сП - примерно 1250 сП, примерно 250 сП - примерно 1500 сП, примерно 250 сП - примерно 1750 сП, примерно 250 сП - примерно 2000 сП, примерно 250 сП - примерно 2250 сП, примерно 250 сП - примерно 2500 сП, примерно 500 сП - примерно 750 сП, примерно 500 сП - примерно 1000 сП, примерно 500 сП - примерно 1250 сП, примерно 500 сП - примерно 1500 сП, примерно 500 сП - примерно 1750 сП, примерно 500 сП - примерно 2000 сП, примерно 500 сП - примерно 2250 сП, примерно 500 сП - примерно 2500 сП, примерно 750 сП - примерно 1000 сП, примерно 750 сП - примерно 1250 сП, примерно 750 сП примерно 1500 сП, примерно 750 сП - примерно 1750 сП, примерно 750 сП - примерно 2000 сП, примерно 750 сП - примерно 2250 сП, примерно 750 сП - примерно 2500 сП, примерно 1000 сП - примерно 1250 сП, примерно 1000 сП - примерно 1500 сП, примерно 1000 сП - примерно 1750 сП, примерно 1000 сП примерно 2000 сП, примерно 1000 сП - примерно 2250 сП, примерно 1000 сП - примерно 2500 сП, примерно 1250 сП - примерно 1500 сП, примерно 1250 сП - примерно 1750 сП, примерно 1250 сП - примерно 2000 сП, примерно 1250 сП - примерно 2250 сП, примерно 1250 сП - примерно 2500 сП, примерно 1500 сП - примерно 1750 сП, примерно 1500 сП - примерно 2000 сП, примерно 1500 сП - примерно 2250 сП, примерно 1500 сП - примерно 2500 сП, примерно 1750 сП - примерно 2000 сП, примерно 1750 сП примерно 2250 сП, примерно 1750 сП - примерно 2500 сП, примерно 2000 сП - примерно 2250 сП, примерно 2000 сП - примерно 2500 сП или примерно 2250 сП - примерно 2500 сП. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется вязкостью, составляющей примерно 100 сП, примерно 250 сП, примерно 500 сП, примерно 750 сП, примерно 1000 сП, примерно 1250 сП, примерно 1500 сП, примерно 1750 сП, примерно 2000 сП, примерно 2250 сП или примерно 2500 сП.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит модификатор вязкости. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой полиэтиленгликоль, метилцеллюлозу или гипромеллозу.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит полиэтиленгликоль. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,5% - примерно 50% полиэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит метилцеллюлоза. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,001% - примерно 5% метилцеллюлозы.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит гипромеллозу. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,05% - примерно 0,5% гипромеллозы. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,05% - примерно 0,4% гипромеллозы. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,05% - примерно 0,3% гипромеллозы. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,05% - примерно 0,3% гипромеллозы. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,1% гипромеллозы.
Буферные средства.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит буферное средство. Согласно некоторым вариантам осуществления буферное средство представляет со
- 30 045992 бой лимонную кислоту, цитрат, моногидрат лимонной кислоты или любую их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления буферное средство представляет собой фосфат натрия или цитрат натрия.
Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 3,5 - примерно 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 3,5 - примерно 5,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 3,5 - примерно 4,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 4,0 - примерно 5,0. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 4,5 - примерно 5,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 4,5 - примерно 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 5,5 - примерно 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 3,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 4. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 4,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 4,7. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 5,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 6. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет по меньшей мере примерно 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или примерно 6,0 и/или не более чем примерно 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или примерно 6,0. Согласно некоторым вариантам осуществления рН фармацевтического состава в виде спрея составляет примерно 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или примерно 6,0.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется значением рН, составляющим примерно 3,5 - примерно 7,5. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется значением рН, составляющим по меньшей мере примерно 3,5. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется значением рН, составляющим не более чем примерно 7,5. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется значением рН, составляющим примерно 3,5 - примерно 4, примерно 3,5 - примерно 4,5, примерно 3,5 - примерно 5, примерно 3,5 - примерно 5,5, примерно 3,5 - примерно 6, примерно 3,5 - примерно 6,5, примерно 3,5 примерно 7, примерно 3,5 - примерно 7,5, примерно 4 - примерно 4,5, примерно 4 - примерно 5, примерно 4 - примерно 5,5, примерно 4 - примерно 6, примерно 4 - примерно 6,5, примерно 4 - примерно 7, примерно 4 - примерно 7,5, примерно 4,5 - примерно 5, примерно 4,5 - примерно 5,5, примерно 4,5 - примерно 6, примерно 4,5 - примерно 6,5, примерно 4,5 - примерно 7, примерно 4,5 - примерно 7,5, примерно 5 примерно 5,5, примерно 5 - примерно 6, примерно 5 - примерно 6,5, примерно 5 - примерно 7, примерно 5 - примерно 7,5, примерно 5,5 - примерно 6, примерно 5,5 - примерно 6,5, примерно 5,5 - примерно 7, примерно 5,5 - примерно 7,5, примерно 6 - примерно 6,5, примерно 6 - примерно 7, примерно 6 - примерно 7,5, примерно 6,5 - примерно 7, примерно 6,5 - примерно 7,5 или примерно 7 - примерно 7,5. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется значением рН, составляющим примерно 3,5, примерно 4, примерно 4,5, примерно 5, примерно 5,5, примерно 6, примерно 6,5, примерно 7 или примерно 7,5.
Согласно некоторым вариантам осуществления рН контролируют путем добавления соляной кислоты, лимонной кислоты, цитрата, моногидрата лимонной кислоты или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления рН контролируют путем добавления соляной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления рН контролируют путем добавления лимонной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления рН контролируют путем добавления цитрата. Согласно некоторым вариантам осуществления рН контролируют путем добавления моногидрата лимонной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления рН контролируют путем добавления комбинации соляной кислоты и любого из лимонной кислоты, цитрата или моногидрата лимонной кислоты.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит буферное средство в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит буферное средство в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 0,01% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит буферное средство в концентрации, составляющей не более чем примерно 2% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит буферное средство в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,01%
- 31 045992 (мас./мас.) - примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) - примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,6% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,6% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,6% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,6% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,6% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,7% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,7% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,7% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,7% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,8% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,8% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,8% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.), примерно 0,9% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,9% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.) или примерно 1% (мас./мас.) - примерно 2% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит буферное средство в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 1% (мас./мас.) или примерно 2% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления буферное средство представляет собой лимонную кислоту, например, моногидрат лимонной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит тринатрийцитрат или моногидрат лимонной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,01% - примерно 2,0% тринатрийцитрата или моногидрата лимонной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,1% - примерно 2,0% тринатрийцитрата или моногидрата лимонной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,1% - примерно 1,0% тринатрийцитрата или моногидрата лимонной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,42% тринатрийцитрата или моногидрата лимонной кислоты.
Антиоксиданты.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант. Антиоксиданты могут снижать или уменьшать окисление активного ингредиента, такого как эпинефрин. Примеры антиоксидантов включают в себя бисульфит натрия, метабисульфит натрия, бутилированный гидрокситолуол и токоферол. Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант содержит бисульфит натрия или метабисульфит натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант содержит бисульфит натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант содержит метабисульфит натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант действует как консервант. Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант представляет собой консервант. Согласно некоторым вариантам осуществления консервант представляет собой бисульфит натрия или метабисульфит натрия. Согласно некоторым вариантам осуществ
- 32 045992 ления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант, который снижает окисление активного ингредиента так, что фармацевтический состав в виде спрея содержит не более чем 1%, не более чем 2%, не более чем 3%, не более чем 4%, не более чем 5%, не более чем 6%, не более чем 7%, не более чем 8%, не более чем 9%, не более чем 10%, не более чем 11%, не более чем 12%, не более чем 13%, не более чем 14%, не более чем 15% примесей после хранения при комнатной температуре в течение по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 7 месяцев, по меньшей мере 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 10 месяцев, по меньшей мере 11 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 13 месяцев, по меньшей мере 14 месяцев, по меньшей мере 15 месяцев, по меньшей мере 16 месяцев, по меньшей мере 17 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 19 месяцев, по меньшей мере 20 месяцев, по меньшей мере 21 месяца, по меньшей мере 22 месяцев, по меньшей мере 23 месяцев или по меньшей мере 24 месяцев. Комнатная температура может составлять примерно 20 градусов Цельсия - примерно 25 градусов Цельсия. Согласно некоторым вариантам осуществления комнатная температура составляет примерно 20, 21, 22, 23, 24 или 25 градусов Цельсия.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея представляет собой стабильный и/или чистый состав, который минимизирует окисление активного ингредиента и/или присутствие примесей (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит не более чем 0,1%, не более чем 0,2%, не более чем 0,3%, не более чем 0,4%, не более чем 0,5%, не более чем 0,6%, не более чем 0,7%, не более чем 0,8%, не более чем 0,9%, не более чем 1%, не более чем 2%, не более чем 3%, не более чем 4%, не более чем 5%, не более чем 6%, не более чем 7%, не более чем 8%, не более чем 9%, не более чем 10%, не более чем 11%, не более чем 12%, не более чем 13%, не более чем 14%, не более чем 15% примесей после хранения в течение по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 7 месяцев, по меньшей мере 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 10 месяцев, по меньшей мере 11 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 13 месяцев, по меньшей мере 14 месяцев, по меньшей мере 15 месяцев, по меньшей мере 16 месяцев, по меньшей мере 17 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 19 месяцев, по меньшей мере 20 месяцев, по меньшей мере 21 месяца, по меньшей мере 22 месяцев, по меньшей мере 23 месяцев или по меньшей мере 24 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея хранят при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 5 градусов Цельсия, по меньшей мере примерно 10 градусов Цельсия, по меньшей мере примерно 20 градусов Цельсия, по меньшей мере примерно 25 градусов Цельсия, по меньшей мере примерно 35 градусов Цельсия, или по меньшей мере примерно 40 градусов Цельсия и/или температуре, составляющей не более чем примерно 5 градусов Цельсия, не более чем примерно 10 градусов Цельсия, не более чем примерно 20 градусов Цельсия, не более чем примерно 25 градусов Цельсия, не более чем примерно 35 градусов Цельсия, не более чем примерно 40 градусов Цельсия или не более чем примерно 45 градусов Цельсия. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея хранят при температуре, составляющей примерно 5 градусов Цельсия, примерно 10 градусов Цельсия, примерно 20 градусов Цельсия, примерно 25 градусов Цельсия, примерно 35 градусов Цельсия или примерно 40 градусов Цельсия. Согласно некоторым вариантам осуществления содержание примесей в составе определяют относительно начального содержания примесей, измеренного в момент времени 0 месяцев (t=0). Согласно некоторым вариантам осуществления содержание примесей в составе определяют как абсолютное процентное содержание.
Согласно некоторым вариантам осуществления примеси включают в себя одно или несколько из следующего: эпинефрин сульфокислота, адренохром, норэпинефрин или адреналон. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется содержанием эпинефрина-сульфокислоты, составляющим не более чем 0,1%, не более чем 0,2%, не более чем 0,3%, не более чем 0,4%, не более чем 0,5%, не более чем 0,6%, не более чем 0,7%, не более чем 0,8%, не более чем 0,9%, не более чем 1%, не более чем 2%, не более чем 3%, не более чем 4%, не более чем 5%, не более чем 6%, не более чем 7%, не более чем 8% или не более чем 9%, после хранения при примерно 5 градусов Цельсия, примерно 25 градусов Цельсия или примерно 40 градусов Цельсия в течение по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 7 месяцев, по меньшей мере 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 10 месяцев, по меньшей мере 11 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 13 месяцев, по меньшей мере 14 месяцев, по меньшей мере 15 месяцев, по меньшей мере 16 месяцев, по меньшей мере 17 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 19 месяцев, по меньшей мере 20 месяцев, по меньшей мере 21 месяца, по меньшей мере 22 месяцев, по меньшей мере 23 месяцев или по меньшей мере 24 месяцев.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется содержанием адренохрома, составляющим не более чем 0,1%, не более чем 0,2%, не более чем 0,3%, не более чем 0,4% или не более чем 0,5% после хранения при примерно 5 градусов Цельсия, при
- 33 045992 мерно 25 градусов Цельсия или примерно 40 градусов Цельсия в течение по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 7 месяцев, по меньшей мере 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 10 месяцев, по меньшей мере 11 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 13 месяцев, по меньшей мере 14 месяцев, по меньшей мере 15 месяцев, по меньшей мере 16 месяцев, по меньшей мере 17 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 19 месяцев, по меньшей мере 20 месяцев, по меньшей мере 21 месяца, по меньшей мере 22 месяцев, по меньшей мере 23 месяцев или по меньшей мере 24 месяцев.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется содержанием норэпинефрина, составляющим не более чем 0,05%, не более чем 0,1%, не более чем 0,2%, не более чем 0,3%, не более чем 0,4%, не более чем 0,5%, не более чем 0,6%, не более чем 0,7%, не более чем 0,8%, не более чем 0,9%, не более чем 1%, не более чем 2%, не более чем 3% или не более чем 4% после хранения при примерно 5 градусов Цельсия, примерно 25 градусов Цельсия или примерно 40 градусов Цельсия в течение по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 7 месяцев, по меньшей мере 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 10 месяцев, по меньшей мере 11 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 13 месяцев, по меньшей мере 14 месяцев, по меньшей мере 15 месяцев, по меньшей мере 16 месяцев, по меньшей мере 17 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 19 месяцев, по меньшей мере 20 месяцев, по меньшей мере 21 месяца, по меньшей мере 22 месяцев, по меньшей мере 23 месяцев или по меньшей мере 24 месяцев.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется содержанием адреналона, составляющим не более чем 0,05%, не более чем 0,1%, не более чем 0,2%, не более чем 0,3%, не более чем 0,4%, не более чем 0,5%, не более чем 0,6%, не более чем 0,7%, не более чем 0,8%, не более чем 0,9%, не более чем 1%, не более чем 2% или не более чем 3% после хранения при примерно 5 градусов Цельсия, примерно 25 градусов Цельсия или примерно 40 градусов Цельсия в течение по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 7 месяцев, по меньшей мере 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 10 месяцев, по меньшей мере 11 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 13 месяцев, по меньшей мере 14 месяцев, по меньшей мере 15 месяцев, по меньшей мере 16 месяцев, по меньшей мере 17 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 19 месяцев, по меньшей мере 20 месяцев, по меньшей мере 21 месяца, по меньшей мере 22 месяцев, по меньшей мере 23 месяцев или по меньшей мере 24 месяцев.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит Lизомер эпинефрина при энантиомерной чистоте, составляющей по меньшей мере 95, 96, 97, 98, 99 или 99,5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит L-изомер эпинефрина при энантиомерной чистоте, составляющей по меньшей мере 95, 96, 97, 98, 99 или 99,5% после хранения при примерно 5 градусов Цельсия, примерно 25 градусов Цельсия или примерно 40 градусов Цельсия в течение по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 7 месяцев, по меньшей мере 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 10 месяцев, по меньшей мере 11 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 13 месяцев, по меньшей мере 14 месяцев, по меньшей мере 15 месяцев, по меньшей мере 16 месяцев, по меньшей мере 17 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 19 месяцев, по меньшей мере 20 месяцев, по меньшей мере 21 месяца, по меньшей мере 22 месяцев, по меньшей мере 23 месяцев или по меньшей мере 24 месяцев.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 0,0001% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации, составляющей не более чем примерно 0,5% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,001% (мас./мас.), примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,01% (мас./мас.), примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,02% (мас./мас.), примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,03% (мас./мас.), примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,04% (мас./мас.), примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,01% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,02% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) примерно 0,03% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,04% (мас./мас.), примерно 0,001%
- 34 045992 (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,02% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,03% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,04% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,02% (мас./мас.) - примерно 0,03% (мас./мас.), примерно 0,02% (мас./мас.) - примерно 0,04% (мас./мас.), примерно 0,02% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), примерно 0,02% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,02% (мас./мас.) - примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,02% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,02% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,02% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,03% (мас./мас.) - примерно 0,04% (мас./мас.), примерно 0,03% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), примерно 0,03% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,03% (мас./мас.) - примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,03% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,03% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,03% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,04% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), примерно 0,04% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,04% (мас./мас.) - примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,04% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,04% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,04% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.) или примерно 0,4% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.), примерно 0,001% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.), примерно 0,02% (мас./мас.), примерно 0,03% (мас./мас.), примерно 0,04% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) или примерно 0,5% (мас./мас.).
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) примерно 0,1% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.).
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осу
- 35 045992 ществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,02% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,03% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,04% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,05% (мас./мас.).
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,02% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,03% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,04% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,05% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,06% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,07% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,08% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,09% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,1% (мас./мас.).
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации, составляющей 0,01% (мас./мас.) - 0,3% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант представляет собой метабисульфит натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации, составляющей 0,01 - 0,02% (мас./мас.), 0,01 - 0,03% (мас./мас.), 0,01 - 0,04% (мас./мас.), 0,01 - 0,05% (мас./мас.), 0,01 - 0,06% (мас./мас.), 0,01 - 0,07% (мас./мас.), 0,01 - 0,08% (мас./мас.), 0,01 - 0,09% (мас./мас.), 0,01 - 0,1% (мас./мас.), 0,01 - 0,2% (мас./мас.), 0,01 - 0,3% (мас./мас.), 0,02 - 0,03% (мас./мас.), 0,02% (мас./мас.) - 0,04% (мас./мас.), 0,02% (мас./мас.) - 0,05% (мас./мас.), 0,02% (мас./мас.) - 0,06% (мас./мас.), 0,02 - 0,07% (мас./мас.), 0,02 - 0,08% (мас./мас.), 0,02 - 0,09% (мас./мас.), 0,02 - 0,1% (мас./мас.), 0,02 - 0,2% (мас./мас.), 0,02 - 0,3% (мас./мас.), 0,03 - 0,04% (мас./мас.), 0,03 - 0,05% (мас./мас.), 0,03 - 0,06% (мас./мас.), 0,03 - 0,07% (мас./мас.), 0,03 - 0,08% (мас./мас.), 0,03 - 0,09% (мас./мас.), 0,03 0,1% (мас./мас.), 0,03 - 0,2% (мас./мас.), 0,03 - 0,3% (мас./мас.), 0,04 - 0,05% (мас./мас.), 0,04 - 0,06% (мас./мас.), 0,04 - 0,07% (мас./мас.), 0,04 - 0,08% (мас./мас.), 0,04 - 0,09% (мас./мас.), 0,04 - 0,1% (мас./мас.), 0,04 - 0,2% (мас./мас.), 0,04 - 0,3% (мас./мас.), 0,05 - 0,06% (мас./мас.), 0,05 - 0,07% (мас./мас.), 0,05 - 0,08% (мас./мас.), 0,05 - 0,09% (мас./мас.), 0,05 - 0,1% (мас./мас.), 0,05 - 0,2% (мас./мас.), 0,05 - 0,3% (мас./мас.), 0,06 - 0,07% (мас./мас.), 0,06 - 0,08% (мас./мас.), 0,06 - 0,09% (мас./мас.), 0,06 - 0,1% (мас./мас.), 0,06 - 0,2% (мас./мас.), 0,06 - 0,3% (мас./мас.), 0,07 - 0,08% (мас./мас.), 0,07 - 0,09% (мас./мас.), 0,07 - 0,1% (мас./мас.), 0,07 - 0,2% (мас./мас.), 0,07 - 0,3% (мас./мас.), 0,08 - 0,09% (мас./мас.), 0,08 - 0,1% (мас./мас.), 0,08 - 0,2% (мас./мас.), 0,08 - 0,3% (мас./мас.), 0,09 - 0,1% (мас./мас.), 0,09 - 0,2% (мас./мас.), 0,09 - 0,3% (мас./мас.), 0,1 - 0,2% (мас./мас.), 0,1 - 0,3% (мас./мас.) или 0,2 - 0,3% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации, составляющей 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2 или 0,3% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,01% (мас./мас.), 0,02% (мас./мас.), 0,03% (мас./мас.), 0,04% (мас./мас.), 0,05% (мас./мас.), 0,06% (мас./мас.), 0,07% (мас./мас.), 0,08% (мас./мас.), 0,09% (мас./мас.), 0,1% (мас./мас.) или 0,2% (мас./мас.). Согласно некоторым вариан
- 36 045992 там осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антиоксидант в концентрации, составляющей не более чем 0,02% (мас./мас.), 0,03% (мас./мас.), 0,04% (мас./мас.), 0,05% (мас./мас.), 0,06% (мас./мас.), 0,07% (мас./мас.), 0,08% (мас./мас.), 0,09% (мас./мас.), 0,1% (мас./мас.), 0,2% (мас./мас.) или 0,3% (мас./мас.).
Консерванты.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит консервант. Согласно некоторым вариантам осуществления консервант содержит хелатирующее средство. Согласно некоторым вариантам осуществления хелатирующее средство представляет собой эдетат динатрия (EDTA). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит эдетат динатрия. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит эдетат динатрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% - примерно 0,01%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит эдетат динатрия в концентрации, составляющей примерно 0,0005% - примерно 0,01%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит эдетат динатрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% - примерно 0,01%.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хелатирующее средство в концентрации, составляющей примерно 0,0001% - примерно 0,05%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хелатирующее средство в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 0,0001%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хелатирующее средство в концентрации, составляющей не более чем примерно 0,05%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хелатирующее средство в концентрации, составляющей примерно 0,0001% - примерно 0,0002%, примерно 0,0001% - примерно 0,0003%, примерно 0,0001% примерно 0,0004%, примерно 0,0001% - примерно 0,0005%, примерно 0,0001% - примерно 0,001%, примерно 0,0001% - примерно 0,005%, примерно 0,0001% - примерно 0,01%, примерно 0,0001% - примерно 0,02%, примерно 0,0001% - примерно 0,03%, примерно 0,0001% - примерно 0,04%, примерно 0,0001% примерно 0,05%, примерно 0,0002% - примерно 0,0003%, примерно 0,0002% - примерно 0,0004%, примерно 0,0002% - примерно 0,0005%, примерно 0,0002% - примерно 0,001%, примерно 0,0002% - примерно 0,005%, примерно 0,0002% - примерно 0,01%, примерно 0,0002% - примерно 0,02%, примерно 0,0002% - примерно 0,03%, примерно 0,0002% - примерно 0,04%, примерно 0,0002% - примерно 0,05%, примерно 0,0003% - примерно 0,0004%, примерно 0,0003% - примерно 0,0005%, примерно 0,0003% примерно 0,001%, примерно 0,0003% - примерно 0,005%, примерно 0,0003% - примерно 0,01%, примерно 0,0003% - примерно 0,02%, примерно 0,0003% - примерно 0,03%, примерно 0,0003% - примерно 0,04%, примерно 0,0003% - примерно 0,05%, примерно 0,0004% - примерно 0,0005%, примерно 0,0004% - примерно 0,001%, примерно 0,0004% - примерно 0,005%, примерно 0,0004% - примерно 0,01%, примерно 0,0004% - примерно 0,02%, примерно 0,0004% - примерно 0,03%, примерно 0,0004% - примерно 0,04%, примерно 0,0004% - примерно 0,05%, примерно 0,0005% - примерно 0,001%, примерно 0,0005% примерно 0,005%, примерно 0,0005% - примерно 0,01%, примерно 0,0005% - примерно 0,02%, примерно 0,0005% - примерно 0,03%, примерно 0,0005% - примерно 0,04%, примерно 0,0005% - примерно 0,05%, примерно 0,001% - примерно 0,005%, примерно 0,001% - примерно 0,01%, примерно 0,001% - примерно 0,02%, примерно 0,001% - примерно 0,03%, примерно 0,001% - примерно 0,04%, примерно 0,001% примерно 0,05%, примерно 0,005% - примерно 0,01%, примерно 0,005% - примерно 0,02%, примерно 0,005% - примерно 0,03%, примерно 0,005% - примерно 0,04%, примерно 0,005% - примерно 0,05%, примерно 0,01% - примерно 0,02%, примерно 0,01% - примерно 0,03%, примерно 0,01% - примерно 0,04%, примерно 0,01% - примерно 0,05%, примерно 0,02% - примерно 0,03%, примерно 0,02% - примерно 0,04%, примерно 0,02% - примерно 0,05%, примерно 0,03% - примерно 0,04%, примерно 0,03% - примерно 0,05% или примерно 0,04% - примерно 0,05%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хелатирующее средство в концентрации, составляющей примерно 0,0001%, примерно 0,0002%, примерно 0,0003%, примерно 0,0004%, примерно 0,0005%, примерно 0,001%, примерно 0,005%, примерно 0,01%, примерно 0,02%, примерно 0,03%, примерно 0,04% или примерно 0,05%.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит консервант. Примеры консервантов включают в себя парабены, фенилэтиловый спирт, хлорид бензалкония, EDTA и бензиловый спирт. Согласно некоторым вариантам осуществления консервант содержит антимикробный консервант. Согласно некоторым вариантам осуществления антимикробный консервант представляет собой бензалконий натрия или хлорбутанол. Согласно некоторым вариантам осуществления антимикробный консервант представляет собой хлорбутанол. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бензалконий натрия в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.) или хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.).
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антимикробный консервант в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 1%
- 37 045992 (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления антимикробный консервант представляет собой хлорбутанол, например, гемигидрат хлорбутанола. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антимикробный консервант в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 0,01% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антимикробный консервант в концентрации, составляющей не более чем примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антимикробный консервант в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) - примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) - примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,6% (мас./мас.) - примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,6% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,6% (мас./мас.) примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,6% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,7% (мас./мас.) - примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,7% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,7% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.), примерно 0,8% (мас./мас.) - примерно 0,9% (мас./мас.), примерно 0,8% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.) или примерно 0,9% (мас./мас.) - примерно 1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит антимикробный консервант в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.), примерно 0,05% (мас./мас.), примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,2% (мас./мас.), примерно 0,3% (мас./мас.), примерно 0,4% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 0,6% (мас./мас.), примерно 0,7% (мас./мас.), примерно 0,8% (мас./мас.), примерно 0,9% (мас./мас.) или примерно 1% (мас./мас.).
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бензалконий натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бензалконий натрия в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бензалконий натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бензалконий натрия в концентрации, составляющей примерно 0,05% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит бензалконий натрия в концентрации, составляющей примерно 0,1% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.).
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол. Согласно некоторым вариантам осуществления хлорбутанол представляет собой гемигидрат хлорбутанола. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1%
- 38 045992 (мас./об.) (или альтернативно мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,05% (мас./об.) примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,1% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,1% (мас./об.) - примерно 0,5% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,21% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,2% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,5% (мас./об.).
Изотонические средства.
В настоящем документе раскрыты различные ингредиенты фармацевтического состава в виде спрея. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит изотоническое средство. Согласно некоторым вариантам осуществления изотоническое средство представляет собой хлорид натрия. Изотоническое средство можно использовать для регуляции тоничности состава. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является гипотоническим. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является гипертоническим. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея является изотоническим.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характери зуется осмоляльностью, составляющей примерно 550 мОсм/кг - примерно 800 мОсм/кг. Согласно неко торым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется осмоляльностью, составляющей примерно 550 мОсм/кг - примерно 575 мОсм/кг, примерно 550 мОсм/кг - примерно
600 мОсм/кг, примерно 550 мОсм/кг - примерно 625 мОсм/кг, примерно 550 мОсм/кг - примерно 650 мОсм/кг, примерно 550 мОсм/кг - примерно 675 мОсм/кг, примерно 550 мОсм/кг - примерно700 мОсм/кг, примерно 550 мОсм/кг - примерно 725 мОсм/кг, примерно 550 мОсм/кг - примерно750 мОсм/кг, примерно 550 мОсм/кг - примерно 775 мОсм/кг, примерно 550 мОсм/кг - примерно800 мОсм/кг, примерно 575 мОсм/кг - примерно 600 мОсм/кг, примерно 575 мОсм/кг - примерно625 мОсм/кг, примерно 575 мОсм/кг - примерно 650 мОсм/кг, примерно 575 мОсм/кг - примерно675 мОсм/кг, примерно 575 мОсм/кг - примерно 700 мОсм/кг, примерно 575 мОсм/кг - примерно725 мОсм/кг, примерно 575 мОсм/кг - примерно 750 мОсм/кг, примерно 575 мОсм/кг - примерно775 мОсм/кг, примерно 575 мОсм/кг - примерно 800 мОсм/кг, примерно 600 мОсм/кг - примерно625 мОсм/кг, примерно 600 мОсм/кг - примерно 650 мОсм/кг, примерно 600 мОсм/кг - примерно675 мОсм/кг, примерно 600 мОсм/кг - примерно 700 мОсм/кг, примерно 600 мОсм/кг - примерно725 мОсм/кг, примерно 600 мОсм/кг - примерно 750 мОсм/кг, примерно 600 мОсм/кг - примерно775 мОсм/кг, примерно 600 мОсм/кг - примерно 800 мОсм/кг, примерно 625 мОсм/кг - примерно650 мОсм/кг, примерно 625 мОсм/кг - примерно 675 мОсм/кг, примерно 625 мОсм/кг - примерно700 мОсм/кг, примерно 625 мОсм/кг - примерно 725 мОсм/кг, примерно 625 мОсм/кг - примерно750 мОсм/кг, примерно 625 мОсм/кг - примерно 775 мОсм/кг, примерно 625 мОсм/кг - примерно800 мОсм/кг, примерно 650 мОсм/кг - примерно 675 мОсм/кг, примерно 650 мОсм/кг - примерно700 мОсм/кг, примерно 650 мОсм/кг - примерно 725 мОсм/кг, примерно 650 мОсм/кг - примерно750 мОсм/кг, примерно 650 мОсм/кг - примерно 775 мОсм/кг, примерно 650 мОсм/кг - примерно800 мОсм/кг, примерно 675 мОсм/кг - примерно 700 мОсм/кг, примерно 675 мОсм/кг - примерно725 мОсм/кг, примерно 675 мОсм/кг - примерно 750 мОсм/кг, примерно 675 мОсм/кг - примерно775 мОсм/кг, примерно 675 мОсм/кг - примерно 800 мОсм/кг, примерно 700 мОсм/кг - примерно725 мОсм/кг, примерно 700 мОсм/кг - примерно 750 мОсм/кг, примерно 700 мОсм/кг - примерно775 мОсм/кг, примерно 700 мОсм/кг - примерно 800 мОсм/кг, примерно 725 мОсм/кг - примерно750 мОсм/кг, примерно 725 мОсм/кг - примерно 775 мОсм/кг, примерно 725 мОсм/кг - примерно800 мОсм/кг, примерно 750 мОсм/кг - примерно 775 мОсм/кг, примерно 750 мОсм/кг - примерно800 мОсм/кг или примерно 775 мОсм/кг - примерно 800 мОсм/кг. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется осмоляльностью, составляющей примерно 550 мОсм/кг, примерно 575 мОсм/кг, примерно 600 мОсм/кг, примерно 625 мОсм/кг, примерно 650 мОсм/кг, примерно 675 мОсм/кг, примерно 700 мОсм/кг, примерно 725 мОсм/кг, примерно 750 мОсм/кг, примерно 775 мОсм/кг или примерно 800 мОсм/кг. Согласно некоторым вариантам осуществления фар мацевтический состав в виде спрея характеризуется осмоляльностью, составляющей по меньшей мере примерно 550 мОсм/кг, примерно 575 мОсм/кг, примерно 600 мОсм/кг, примерно 625 мОсм/кг, примерно 650 мОсм/кг, примерно 675 мОсм/кг, примерно 700 мОсм/кг, примерно 725 мОсм/кг, примерно 750 мОсм/кг или примерно 775 мОсм/кг. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется осмоляльностью, составляющей не более чем примерно 575
- 39 045992 мОсм/кг, примерно 600 мОсм/кг, примерно 625 мОсм/кг, примерно 650 мОсм/кг, примерно 675 мОсм/кг, примерно 700 мОсм/кг, примерно 725 мОсм/кг, примерно 750 мОсм/кг, примерно 775 мОсм/кг или примерно 800 мОсм/кг.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит изотоническое средство в концентрации, составляющей примерно 0,1% - примерно 4%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит изотоническое средство в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 0,1%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит изотоническое средство в концентрации, составляющей не более чем примерно 4%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит изотоническое средство в концентрации, составляющей примерно 0,1% - примерно 0,2%, примерно 0,1% - примерно 0,4%, примерно 0,1% - примерно 0,5%, примерно 0,1% - примерно 0,6%, примерно 0,1% - примерно 0,8%, примерно 0,1% - примерно 1%, примерно 0,1% - примерно 1,5%, примерно 0,1% - примерно 2%, примерно 0,1% - примерно 2,5%, примерно 0,1% примерно 3%, примерно 0,1% - примерно 4%, примерно 0,2% - примерно 0,4%, примерно 0,2% - примерно 0,5%, примерно 0,2% - примерно 0,6%, примерно 0,2% - примерно 0,8%, примерно 0,2% - примерно 1%, примерно 0,2% - примерно 1,5%, примерно 0,2% - примерно 2%, примерно 0,2% - примерно 2,5%, примерно 0,2% - примерно 3%, примерно 0,2% - примерно 4%, примерно 0,4% - примерно 0,5%, примерно 0,4% - примерно 0,6%, примерно 0,4% - примерно 0,8%, примерно 0,4% - примерно 1%, примерно 0,4% - примерно 1,5%, примерно 0,4% - примерно 2%, примерно 0,4% - примерно 2,5%, примерно 0,4% примерно 3%, примерно 0,4% - примерно 4%, примерно 0,5% - примерно 0,6%, примерно 0,5% - примерно 0,8%, примерно 0,5% - примерно 1%, примерно 0,5% - примерно 1,5%, примерно 0,5% - примерно 2%, примерно 0,5% - примерно 2,5%, примерно 0,5% - примерно 3%, примерно 0,5% - примерно 4%, примерно 0,6% - примерно 0,8%, примерно 0,6% - примерно 1%, примерно 0,6% - примерно 1,5%, примерно 0,6% - примерно 2%, примерно 0,6% - примерно 2,5%, примерно 0,6% - примерно 3%, примерно 0,6% примерно 4%, примерно 0,8% - примерно 1%, примерно 0,8% - примерно 1,5%, примерно 0,8% - примерно 2%, примерно 0,8% - примерно 2,5%, примерно 0,8% - примерно 3%, примерно 0,8% - примерно 4%, примерно 1% - примерно 1,5%, примерно 1% - примерно 2%, примерно 1% - примерно 2,5%, примерно 1% - примерно 3%, примерно 1% - примерно 4%, примерно 1,5% - примерно 2%, примерно 1,5% - примерно 2,5%, примерно 1,5% - примерно 3%, примерно 1,5% - примерно 4%, примерно 2% - примерно 2,5%, примерно 2% - примерно 3%, примерно 2% - примерно 4%, примерно 2,5% - примерно 3%, примерно 2,5% - примерно 4% или примерно 3% - примерно 4%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит изотоническое средство в концентрации, составляющей примерно 0,1%, примерно 0,2%, примерно 0,4%, примерно 0,5%, примерно 0,6%, примерно 0,8%, примерно 1%, примерно 1,5%, примерно 2%, примерно 2,5%, примерно 3% или примерно 4%.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 0,1% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 0,1% - примерно 1%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 0,5% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 1% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 2% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 3% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 4% примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 0,1% - примерно 3%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 0,1% - примерно 2%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 0,1% - примерно 1%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 0,4%.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея представляет собой стабильный фармацевтический состав в виде спрея, который содержит не более чем 1%, не более чем 2%, не более чем 3%, не более чем 4%, не более чем 5%, не более чем 6%, не более чем 7%, не более чем 8%, не более чем 9%, не более чем 10%, не более чем 11%, не более чем 12%, не более чем 13%, не более чем 14%, не более чем 15% примесей после хранения при комнатной температуре в течение по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 7 месяцев, по меньшей мере 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 10 месяцев, по меньшей мере 11
- 40 045992 месяцев или по меньшей мере 12 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит одно или несколько буферных средств и/или консервантов для улучшения стабильности активного ингредиента (например, снижения окисления или разложения эпинефрина) во время хранения.
Сосудорасширяющие средства.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит сосудорасширяющее средство. Согласно некоторым вариантам осуществления сосудорасширяющее средство представляет собой нитропруссид, фентоламин или нифедипин.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нитропруссид. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,05 мг - примерно 5 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,1 мг - примерно 5 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,5 мг - примерно 5 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 1 мг - примерно 5 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 1 мг - примерно 4 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нитропруссид. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,05 мг - примерно 3 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нитропруссид. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,5 мг - примерно 3 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нитропруссид. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 0,5 мг - примерно 2 мг нитропруссида.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 1 мг - примерно 50 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 1 мг - примерно 40 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 1 мг - примерно 30 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 1 мг - примерно 20 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 1 мг - примерно 10 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 5 мг - примерно 50 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 50 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 20 мг - примерно 50 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 20 мг - примерно 40 мг фентоламина.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 500 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 450 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 400 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осущест
- 41 045992 вления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 350 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 300 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 250 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 200 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 150 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 100 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 75 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 50 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг примерно 40 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 30 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 50 мг - примерно 500 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 100 мг - примерно 500 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 100 мг - примерно 400 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 100 мг - примерно 350 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит примерно 100 мг - примерно 300 мг нифедипина.
Усилители абсорбции.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит усилитель абсорбции. Согласно некоторым вариантам осуществления усилитель абсорбции содержит следующее: каприловая кислота, олеиновая кислота, полисорбат 80, ментол, EDTA, эдетат натрия, хлорид цетилпиридиния, лаурилсульфат натрия, лимонная кислота, дезоксихолат натрия, дезоксигликолят натрия, глицерилолеат, L-лизин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, α- β- или γциклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин, фосфатидилхолин или их комбинации. Усилители абсорбции могут улучшать фармакокинетику активного(ых) ингредиента(ов) фармацевтического состава в виде спрея. Согласно некоторым вариантам осуществления улучшенная фармакокинетика включает в себя одно или несколько из Cmax, Tmax и AUC. В некоторых случаях усилитель абсорбции содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. В некоторых случаях применение усилителей абсорбции может снижать Tmax. Усилители абсорбции можно использовать для увеличения AUC активного ингредиента.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит усилитель абсорбции в концентрации, составляющей примерно 0,1% - примерно 2%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит усилитель абсорбции в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 0,1%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит усилитель абсорбции в концентрации, составляющей не более чем примерно 2%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит усилитель абсорбции в концентрации, составляющей примерно 0,1% примерно 0,2%, примерно 0,1% - примерно 0,3%, примерно 0,1% - примерно 0,4%, примерно 0,1% - примерно 0,5%, примерно 0,1% - примерно 0,6%, примерно 0,1% - примерно 0,7%, примерно 0,1% - пример
- 42 045992 но 0,8%, примерно 0,1% - примерно 0,9%, примерно 0,1% - примерно 1%, примерно 0,1% - примерно 1,5%, примерно 0,1% - примерно 2%, примерно 0,2% - примерно 0,3%, примерно 0,2% - примерно 0,4%, примерно 0,2% - примерно 0,5%, примерно 0,2% - примерно 0,6%, примерно 0,2% - примерно 0,7%, примерно 0,2% - примерно 0,8%, примерно 0,2% - примерно 0,9%, примерно 0,2% - примерно 1%, примерно 0,2% - примерно 1,5%, примерно 0,2% - примерно 2%, примерно 0,3% - примерно 0,4%, примерно 0,3% примерно 0,5%, примерно 0,3% - примерно 0,6%, примерно 0,3% - примерно 0,7%, примерно 0,3% - примерно 0,8%, примерно 0,3% - примерно 0,9%, примерно 0,3% - примерно 1%, примерно 0,3% - примерно 1,5%, примерно 0,3% - примерно 2%, примерно 0,4% - примерно 0,5%, примерно 0,4% - примерно 0,6%, примерно 0,4% - примерно 0,7%, примерно 0,4% - примерно 0,8%, примерно 0,4% - примерно 0,9%, примерно 0,4% - примерно 1%, примерно 0,4% - примерно 1,5%, примерно 0,4% - примерно 2%, примерно 0,5% - примерно 0,6%, примерно 0,5% - примерно 0,7%, примерно 0,5% - примерно 0,8%, примерно 0,5% - примерно 0,9%, примерно 0,5% - примерно 1%, примерно 0,5% - примерно 1,5%, примерно 0,5% - примерно 2%, примерно 0,6% - примерно 0,7%, примерно 0,6% - примерно 0,8%, примерно 0,6% - примерно 0,9%, примерно 0,6% - примерно 1%, примерно 0,6% - примерно 1,5%, примерно 0,6% - примерно 2%, примерно 0,7% - примерно 0,8%, примерно 0,7% - примерно 0,9%, примерно 0,7% - примерно 1%, примерно 0,7% - примерно 1,5%, примерно 0,7% - примерно 2%, примерно 0,8% - примерно 0,9%, примерно 0,8% - примерно 1%, примерно 0,8% - примерно 1,5%, примерно 0,8% - примерно 2%, примерно 0,9% примерно 1%, примерно 0,9% - примерно 1,5%, примерно 0,9% - примерно 2%, примерно 1% - примерно 1,5%, примерно 1% - примерно 2% или примерно 1,5% - примерно 2%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит усилитель абсорбции в концентрации, составляющей примерно 0,1%, примерно 0,2%, примерно 0,3%, примерно 0,4%, примерно 0,5%, примерно 0,6%, примерно 0,7%, примерно 0,8%, примерно 0,9%, примерно 1%, примерно 1,5% или примерно 2%.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит усилитель абсорбции в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 0,1%, по меньшей мере примерно 0,2%, по примерно 0,5%, по примерно 0,8%, по примерно 1,1%, по примерно 1,4%, по примерно 1,7%, по примерно 2,0%, по меньшей мере примерно меньшей мере примерно меньшей мере примерно меньшей мере примерно меньшей мере примерно меньшей мере примерно меньшей мере примерно
0,3%, по меньшей
0,6%, по меньшей
0,9%, по меньшей
1,2%, по меньшей
1,5%, по меньшей
1,8%, по меньшей
2,5%, по меньшей мере примерно 0,4%, мере примерно 0,7%, мере примерно 1,0%, мере примерно 1,3%, мере примерно 1,6%, мере примерно 1,9%, мере примерно 3,0%, примерно 4,0%, по меньшей мере примерно 5,0%, и/или не более чем примерно 0,1%, по меньшей мере по меньшей мере по меньшей мере по меньшей мере по меньшей мере по меньшей мере по меньшей мере не более чем примерно 0,2%, не более чем примерно 0,3%, не более чем примерно 0,4%, не более чем примерно 0,5%, не более чем примерно 0,6%, не более чем примерно 0,7%, не более чем примерно 0,8%, не более чем примерно 0,9%, не более чем примерно 1,0%, не более чем примерно 1,1%, не более чем примерно 1,2%, не более чем примерно 1,3%, не более чем примерно 1,4%, не более чем примерно 1,5%, не более чем примерно 1,6%, не более чем примерно 1,7%, не более чем примерно 1,8%, не более чем примерно 1,9%, не более чем примерно 2,0%, не более чем примерно 2,5%, не более чем примерно 3,0%, не более чем примерно 4,0% или не более чем примерно 5,0%. Согласно некоторым вариантам осуществления усилитель абсорбции представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит 1% моноэтилового эфира диэтиленгли коля.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит усилитель проницаемости или усилитель абсорбции.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей примерно 0,05% - примерно 15%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей примерно 0,5% - примерно 10%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей примерно 0,5% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей примерно 0,5% - примерно 4%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей примерно 0,5% - примерно 3%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей примерно 0,5% - примерно 2%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей примерно 1%.
- 43 045992
Составы.
Согласно некоторым аспектам в настоящем документе раскрыты фармацевтические составы в виде спрея, содержащие активный ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль, и одно или несколько из следующего: вспомогательные вещества, несущие среды, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, обеспечивающие адгезию к слизистой оболочке средства, антибактериальные средства, буферы и/или другие вспомогательные средства. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит по меньшей мере одно, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть, по меньшей мере семь или по меньшей мере восемь из следующего: вспомогательное вещество, несущая среда, эмульгатор, стабилизатор, консервант, мукозальное адгезивное средство, антибактериальное средство, буфер и/или другое вспомогательное средство. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит по меньшей мере одно, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть из следующего: антиоксидант, хелатирующее средство, антимикробный консервант, модификатор вязкости, буферное средство или усилитель абсорбции. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит по меньшей мере один консервант, который представляет собой антиоксидант, хелатирующее средство, антимикробный консервант или любую их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит активный ингредиент (например, эпинефрин) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть из следующего: антиоксидант, изотоническое средство, модификатор вязкости, буферное средство, усилитель абсорбции или антимикробный консервант. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит активный ингредиент (например, эпинефрин) или его фармацевтически приемлемую соль, антиоксидант, изотоническое средство, модификатор вязкости, буферное средство, усилитель абсорбции и антимикробный консервант.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,1% - примерно 5% изотонического средства, примерно 0,001% - примерно 0,5% модификатора вязкости, примерно 0,01% примерно 2,0% буферного средства и примерно 0,05% - примерно 15% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,1% - примерно 5% изотонического средства, примерно 0,001% - примерно 0,5% модификатора вязкости, примерно 0,01% - примерно 2% буферного средства и примерно 0,05% - примерно 15% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,1% - примерно 1% изотонического средства, примерно 0,01% - примерно 0,2% модификатора вязкости, примерно 0,1% - примерно 1% буферного средства и примерно 0,1% - примерно 5% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,42% буферного средства и примерно 1% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,1% - примерно 5% изотонического средства, примерно 0,001% - примерно 0,5% модификатора вязкости, примерно 0,01% - примерно 2% буферного средства и примерно 0,05% - примерно 15% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,1% - примерно 1% изотонического средства, примерно 0,01% - примерно 0,2% модификатора вязкости, примерно 0,1% - примерно 1% буферного средства и примерно 0,1% - примерно 5% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,42% буферного средства и примерно 1% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,1% - примерно 1,0% изотонического средства, примерно 0,01% - примерно 0,2% модификатора вязкости, примерно 0,1% - пример
- 44 045992 но 1,0% буферного средства и примерно 0,1% - примерно 2,0% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,1% - примерно 1,0% изотонического средства, примерно 0,05% - примерно 0,5% модификатора вязкости, примерно 0,1% - примерно 1,0% буферного средства и примерно 0,5% - примерно 5% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2,4% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,7% буферного средства и примерно 1% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,7% буферного средства и примерно 1% усилителя абсорбции. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,7% буферного средства и примерно 1% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,7% буферного средства и примерно 1% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,1% - примерно 5% изотонического средства, примерно 0,001% - примерно 0,5% модификатора вязкости, примерно 0,01% примерно 2% буферного средства и примерно 0,05% - примерно 15% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,1% - примерно 1% изотонического средства, примерно 0,01% - примерно 0,2% модификатора вязкости, примерно 0,1% - примерно 1% буферного средства цитрат, и примерно 0,1% - примерно 5% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,1% - примерно 1% изотонического средства, примерно 0,01% - примерно 0,2% модификатора вязкости, примерно 0,1% - примерно 1% буферного средства и примерно 0,1% - примерно 5% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,42% буферного средства и примерно 1% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,42% буферного средства и примерно 1% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,42% буферного средства и примерно 1% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,42% буферного средства и примерно 1% усилителя абсорбции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит антимикробный консервант в концентрации, составляющей примерно 0,05% (мас./об.) примерно 1% (мас./об.).
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2,4% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,7% буферного средства, примерно 1% усилителя абсорбции и примерно 0,2% антимикробного консерванта.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит
- 45 045992 примерно 4,6% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,7% буферного средства, примерно 1% усилителя абсорбции и примерно 0,2% антимикробного консерванта.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,42% буферного средства, примерно 1% усилителя абсорбции и примерно 0,21% антимикробного консерванта.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) антиоксиданта, примерно 0,4% изотонического средства, примерно 0,1% модификатора вязкости, примерно 0,42% буферного средства, примерно 1% усилителя абсорбции и примерно 0,21% антимикробного консерванта.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2,0% тринатрийцитрата и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1,0% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1,0% тринатрийцитрата и примерно 0,1% - примерно 2,0% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1,0% хлорида натрия, примерно 0,05% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1,0% тринатрийцитрата и примерно 0,5% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2,4% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит
- 46 045992 примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% моногидрата лимонной кислоты цитрат, и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея дополнительно содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,05% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.).
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2,4% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата, примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля и примерно 0,2% хлорбутанола.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 4,6% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата, примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля и примерно 0,2% хлорбутанола.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты, примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля и примерно 0,21% хлорбутанола.
- 47 045992
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты, примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля и примерно 0,21% хлорбутанола.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата, примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля и примерно 0,2% хлорбутанола.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 4% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата, примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля и примерно 0,2% хлорбутанола.
Интраназальная доставка.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 10 мкм - примерно 100 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 10 мкм - примерно 80 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 10 мкм - примерно 60 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 10 мкм - примерно 40 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 10 мкм - примерно 20 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 10 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 20 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 30 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 40 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 50 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 60 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 70 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 80 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 90 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея характеризуется размером капель D50, составляющим примерно 100 мкм.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде одного или нескольких впрыскиваний с распределением капель по размерам, характеризующимся определенными значениями D10, D50 или D90. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D10, составляющим примерно 15 мкм - примерно 30 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D10, составляющим примерно 15 мкм - примерно 16 мкм, примерно 15 мкм - примерно 17 мкм, примерно 15 мкм - примерно 18 мкм, примерно 15 мкм - примерно 19 мкм, примерно 15 мкм - примерно 20 мкм, примерно 15 мкм - примерно 21 мкм, примерно 15 мкм - примерно 22 мкм, примерно 15 мкм - примерно 25 мкм, примерно 15 мкм - примерно 30 мкм, примерно 16 мкм - примерно 17 мкм, примерно 16 мкм примерно 18 мкм, примерно 16 мкм - примерно 19 мкм, примерно 16 мкм - примерно 20 мкм, примерно 16 мкм - примерно 21 мкм, примерно 16 мкм - примерно 22 мкм, примерно 16 мкм - примерно 25 мкм, примерно 16 мкм - примерно 30 мкм, примерно 17 мкм - примерно 18 мкм, примерно 17 мкм - примерно 19 мкм, примерно 17 мкм - примерно 20 мкм, примерно 17 мкм - примерно 21 мкм, примерно 17 мкм примерно 22 мкм, примерно 17 мкм - примерно 25 мкм, примерно 17 мкм - примерно 30 мкм, примерно 18 мкм - примерно 19 мкм, примерно 18 мкм - примерно 20 мкм, примерно 18 мкм - примерно 21 мкм, примерно 18 мкм - примерно 22 мкм, примерно 18 мкм - примерно 25 мкм, примерно 18 мкм - примерно 30 мкм, примерно 19 мкм - примерно 20 мкм, примерно 19 мкм - примерно 21 мкм, примерно 19 мкм примерно 22 мкм, примерно 19 мкм - примерно 25 мкм, примерно 19 мкм - примерно 30 мкм, примерно 20 мкм - примерно 21 мкм, примерно 20 мкм - примерно 22 мкм, примерно 20 мкм - примерно 25 мкм, примерно 20 мкм - примерно 30 мкм, примерно 21 мкм - примерно 22 мкм, примерно 21 мкм - примерно
- 48 045992 мкм, примерно 21 мкм - примерно 30 мкм, примерно 22 мкм - примерно 25 мкм, примерно 22 мкм примерно 30 мкм или примерно 25 мкм - примерно 30 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D10, составляющим примерно 15 мкм, примерно 16 мкм, примерно 17 мкм, примерно 18 мкм, примерно 19 мкм, примерно 20 мкм, примерно 21 мкм, примерно 22 мкм, примерно 25 мкм или примерно 30 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D10, составляющим по меньшей мере примерно 15 мкм, примерно 16 мкм, примерно 17 мкм, примерно 18 мкм, примерно 19 мкм, примерно 20 мкм, примерно 21 мкм, примерно 22 мкм или примерно 25 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D10, составляющим не более чем примерно 16 мкм, примерно 17 мкм, примерно 18 мкм, примерно 19 мкм, примерно 20 мкм, примерно 21 мкм, примерно 22 мкм, примерно 25 мкм или примерно 30 мкм.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D50, составляющим примерно 35 мкм - примерно 80 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D50, составляющим примерно 35 мкм - примерно 40 мкм, примерно 35 мкм - примерно 42 мкм, примерно 35 мкм - примерно 44 мкм, примерно 35 мкм - примерно 46 мкм, примерно 35 мкм - примерно 48 мкм, примерно 35 мкм - примерно 50 мкм, примерно 35 мкм - примерно 52 мкм, примерно 35 мкм - примерно 55 мкм, примерно 35 мкм - примерно 60 мкм, примерно 35 мкм - примерно 70 мкм, примерно 35 мкм - примерно 80 мкм, примерно 40 мкм - примерно 42 мкм, примерно 40 мкм - примерно 44 мкм, примерно 40 мкм - примерно 46 мкм, примерно 40 мкм - примерно 48 мкм, примерно 40 мкм - примерно 50 мкм, примерно 40 мкм - примерно 52 мкм, примерно 40 мкм - примерно 55 мкм, примерно 40 мкм - примерно 60 мкм, примерно 40 мкм - примерно 70 мкм, примерно 40 мкм - примерно 80 мкм, примерно 42 мкм - примерно 44 мкм, примерно 42 мкм - примерно 46 мкм, примерно 42 мкм - примерно 48 мкм, примерно 42 мкм - примерно 50 мкм, примерно 42 мкм - примерно 52 мкм, примерно 42 мкм - примерно 55 мкм, примерно 42 мкм - примерно 60 мкм, примерно 42 мкм - примерно 70 мкм, примерно 42 мкм - примерно 80 мкм, примерно 44 мкм - примерно 46 мкм, примерно 44 мкм - примерно 48 мкм, примерно 44 мкм - примерно 50 мкм, примерно 44 мкм - примерно 52 мкм, примерно 44 мкм - примерно 55 мкм, примерно 44 мкм - примерно 60 мкм, примерно 44 мкм - примерно 70 мкм, примерно 44 мкм - примерно 80 мкм, примерно 46 мкм - примерно 48 мкм, примерно 46 мкм - примерно 50 мкм, примерно 46 мкм - примерно 52 мкм, примерно 46 мкм - примерно 55 мкм, примерно 46 мкм - примерно 60 мкм, примерно 46 мкм - примерно 70 мкм, примерно 46 мкм - примерно 80 мкм, примерно 48 мкм - примерно 50 мкм, примерно 48 мкм - примерно 52 мкм, примерно 48 мкм - примерно 55 мкм, примерно 48 мкм - примерно 60 мкм, примерно 48 мкм - примерно 70 мкм, примерно 48 мкм - примерно 80 мкм, примерно 50 мкм - примерно 52 мкм, примерно 50 мкм - примерно 55 мкм, примерно 50 мкм - примерно 60 мкм, примерно 50 мкм - примерно 70 мкм, примерно 50 мкм - примерно 80 мкм, примерно 52 мкм - примерно 55 мкм, примерно 52 мкм - примерно 60 мкм, примерно 52 мкм - примерно 70 мкм, примерно 52 мкм - примерно 80 мкм, примерно 55 мкм - примерно 60 мкм, примерно 55 мкм - примерно 70 мкм, примерно 55 мкм - примерно 80 мкм, примерно 60 мкм - примерно 70 мкм, примерно 60 мкм - примерно 80 мкм или примерно 70 мкм - примерно 80 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D50, составляющим примерно 35 мкм, примерно 40 мкм, примерно 42 мкм, примерно 44 мкм, примерно 46 мкм, примерно 48 мкм, примерно 50 мкм, примерно 52 мкм, примерно 55 мкм, примерно 60 мкм, примерно 70 мкм или примерно 80 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D50, составляющим по меньшей мере примерно 35 мкм, примерно 40 мкм, примерно 42 мкм, примерно 44 мкм, примерно 46 мкм, примерно 48 мкм, примерно 50 мкм, примерно 52 мкм, примерно 55 мкм, примерно 60 мкм или примерно 70 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D50, составляющим не более чем примерно 40 мкм, примерно 42 мкм, примерно 44 мкм, примерно 46 мкм, примерно 48 мкм, примерно 50 мкм, примерно 52 мкм, примерно 55 мкм, примерно 60 мкм, примерно 70 мкм или примерно 80 мкм.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D90, составляющим примерно 80 мкм - примерно 180 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D90, составляющим примерно 80 мкм - примерно 90 мкм, примерно 80 мкм - примерно 100 мкм, примерно 80 мкм - примерно 110 мкм, примерно 80 мкм примерно 115 мкм, примерно 80 мкм - примерно 120 мкм, примерно 80 мкм - примерно 130 мкм, примерно 80 мкм - примерно 140 мкм, примерно 80 мкм - примерно 150 мкм, примерно 80 мкм - примерно 160 мкм, примерно 80 мкм - примерно 170 мкм, примерно 80 мкм - примерно 180 мкм, примерно 90 мкм - примерно 100 мкм, примерно 90 мкм - примерно 110 мкм, примерно 90 мкм - примерно 115 мкм, примерно 90 мкм - примерно 120 мкм, примерно 90 мкм - примерно 130 мкм, примерно 90 мкм - примерно
- 49 045992
140 мкм, примерно 90 мкм - примерно 150 мкм, примерно 90 мкм - примерно 160 мкм, примерно 90 мкм - примерно 170 мкм, примерно 90 мкм - примерно 180 мкм, примерно 100 мкм - примерно 110 мкм, примерно 100 мкм - примерно 115 мкм, примерно 100 мкм - примерно 120 мкм, примерно 100 мкм - примерно 130 мкм, примерно 100 мкм - примерно 140 мкм, примерно 100 мкм - примерно 150 мкм, примерно 100 мкм - примерно 160 мкм, примерно 100 мкм - примерно 170 мкм, примерно 100 мкм - примерно 180 мкм, примерно 110 мкм - примерно 115 мкм, примерно 110 мкм - примерно 120 мкм, примерно 110 мкм примерно 130 мкм, примерно 110 мкм - примерно 140 мкм, примерно 110 мкм - примерно 150 мкм, примерно 110 мкм - примерно 160 мкм, примерно 110 мкм - примерно 170 мкм, примерно 110 мкм - примерно 180 мкм, примерно 115 мкм - примерно 120 мкм, примерно 115 мкм - примерно 130 мкм, примерно 115 мкм - примерно 140 мкм, примерно 115 мкм - примерно 150 мкм, примерно 115 мкм - примерно 160 мкм, примерно 115 мкм - примерно 170 мкм, примерно 115 мкм - примерно 180 мкм, примерно 120 мкм примерно 130 мкм, примерно 120 мкм - примерно 140 мкм, примерно 120 мкм - примерно 150 мкм, примерно 120 мкм - примерно 160 мкм, примерно 120 мкм - примерно 170 мкм, примерно 120 мкм - примерно 180 мкм, примерно 130 мкм - примерно 140 мкм, примерно 130 мкм - примерно 150 мкм, примерно 130 мкм - примерно 160 мкм, примерно 130 мкм - примерно 170 мкм, примерно 130 мкм - примерно 180 мкм, примерно 140 мкм - примерно 150 мкм, примерно 140 мкм - примерно 160 мкм, примерно 140 мкм примерно 170 мкм, примерно 140 мкм - примерно 180 мкм, примерно 150 мкм - примерно 160 мкм, примерно 150 мкм - примерно 170 мкм, примерно 150 мкм - примерно 180 мкм, примерно 160 мкм - примерно 170 мкм, примерно 160 мкм - примерно 180 мкм или примерно 170 мкм - примерно 180 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D90, составляющим примерно 80 мкм, примерно 90 мкм, примерно 100 мкм, примерно 110 мкм, примерно 115 мкм, примерно 120 мкм, примерно 130 мкм, примерно 140 мкм, примерно 150 мкм, примерно 160 мкм, примерно 170 мкм или примерно 180 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D90, составляющим по меньшей мере примерно 80 мкм, примерно 90 мкм, примерно 100 мкм, примерно 110 мкм, примерно 115 мкм, примерно 120 мкм, примерно 130 мкм, примерно 140 мкм, примерно 150 мкм, примерно 160 мкм или примерно 170 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания со значением размера капель D90, составляющим не более чем примерно 90 мкм, примерно 100 мкм, примерно 110 мкм, примерно 115 мкм, примерно 120 мкм, примерно 130 мкм, примерно 140 мкм, примерно 150 мкм, примерно 160 мкм, примерно 170 мкм или примерно 180 мкм.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания, которое характеризуется % объема < 10 мкм, составляющим примерно 0,2% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания, которое характеризуется % объема < 10 мкм, составляющим примерно 0,2% - примерно 0,4%, примерно 0,2% - примерно 0,6%, примерно 0,2% - примерно 0,8%, примерно 0,2% - примерно 1%, примерно 0,2% - примерно 1,5%, примерно 0,2% - примерно 2%, примерно 0,2% - примерно 3%, примерно 0,2% - примерно 4%, примерно 0,2% - примерно 5%, примерно 0,4% - примерно 0,6%, примерно 0,4% - примерно 0,8%, примерно 0,4% - примерно 1%, примерно 0,4% - примерно 1,5%, примерно 0,4% - примерно 2%, примерно 0,4% - примерно 3%, примерно 0,4% - примерно 4%, примерно 0,4% - примерно 5%, примерно 0,6% - примерно 0,8%, примерно 0,6% - примерно 1%, примерно 0,6% примерно 1,5%, примерно 0,6% - примерно 2%, примерно 0,6% - примерно 3%, примерно 0,6% - примерно 4%, примерно 0,6% - примерно 5%, примерно 0,8% - примерно 1%, примерно 0,8% - примерно 1,5%, примерно 0,8% - примерно 2%, примерно 0,8% - примерно 3%, примерно 0,8% - примерно 4%, примерно 0,8% - примерно 5%, примерно 1% - примерно 1,5%, примерно 1% - примерно 2%, примерно 1% - примерно 3%, примерно 1% - примерно 4%, примерно 1% - примерно 5%, примерно 1,5% - примерно 2%, примерно 1,5% - примерно 3%, примерно 1,5% - примерно 4%, примерно 1,5% - примерно 5%, примерно 2% - примерно 3%, примерно 2% - примерно 4%, примерно 2% - примерно 5%, примерно 3% - примерно 4%, примерно 3% - примерно 5% или примерно 4% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания, которое характеризуется % объема <10 мкм, составляющим примерно 0,2%, примерно 0,4%, примерно 0,6%, примерно 0,8%, примерно 1%, примерно 1,5%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4% или примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания, которое характеризуется % объема <10 мкм, составляющим по меньшей мере примерно 0,2%, примерно 0,4%, примерно 0,6%, примерно 0,8%, примерно 1%, примерно 1,5%, примерно 2%, примерно 3% или примерно 4%. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания, которое характеризуется % объема <10 мкм, составляющим не более чем примерно 0,4%, примерно 0,6%, примерно 0,8%, примерно 1%, примерно 1,5%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4% или примерно 5%.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания, которое характеризуется разбросом, составляющим примерно 1,5 - примерно 2,5. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в
- 50 045992 виде впрыскивания, которое характеризуется разбросом, составляющим примерно 1,5 - примерно 1,6, примерно 1,5 - примерно 1,7, примерно 1,5 - примерно 1,8, примерно 1,5 - примерно 1,9, примерно 1,5 примерно 2, примерно 1,5 - примерно 2,1, примерно 1,5 - примерно 2,2, примерно 1,5 - примерно 2,3, примерно 1,5 - примерно 2,4, примерно 1,5 - примерно 2,5, примерно 1,6 - примерно 1,7, примерно 1,6 примерно 1,8, примерно 1,6 - примерно 1,9, примерно 1,6 - примерно 2, примерно 1,6 - примерно 2,1, примерно 1,6 - примерно 2,2, примерно 1,6 - примерно 2,3, примерно 1,6 - примерно 2,4, примерно 1,6 примерно 2,5, примерно 1,7 - примерно 1,8, примерно 1,7 - примерно 1,9, примерно 1,7 - примерно 2, примерно 1,7 - примерно 2,1, примерно 1,7 - примерно 2,2, примерно 1,7 - примерно 2,3, примерно 1,7 примерно 2,4, примерно 1,7 - примерно 2,5, примерно 1,8 - примерно 1,9, примерно 1,8 - примерно 2, примерно 1,8 - примерно 2,1, примерно 1,8 - примерно 2,2, примерно 1,8 - примерно 2,3, примерно 1,8 примерно 2,4, примерно 1,8 - примерно 2,5, примерно 1,9 - примерно 2, примерно 1,9 - примерно 2,1, примерно 1,9 - примерно 2,2, примерно 1,9 - примерно 2,3, примерно 1,9 - примерно 2,4, примерно 1,9 примерно 2,5, примерно 2 - примерно 2,1, примерно 2 - примерно 2,2, примерно 2 - примерно 2,3, примерно 2 - примерно 2,4, примерно 2 - примерно 2,5, примерно 2,1 - примерно 2,2, примерно 2,1 - примерно 2,3, примерно 2,1 - примерно 2,4, примерно 2,1 - примерно 2,5, примерно 2,2 - примерно 2,3, примерно 2,2 - примерно 2,4, примерно 2,2 - примерно 2,5, примерно 2,3 - примерно 2,4, примерно 2,3 - примерно 2,5 или примерно 2,4 - примерно 2,5. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания, которое характеризуется разбросом, составляющим примерно 1,5, примерно 1,6, примерно 1,7, примерно 1,8, примерно 1,9, примерно 2, примерно 2,1, примерно 2,2, примерно 2,3, примерно 2,4 или примерно 2,5. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания, которое характеризуется разбросом, составляющим по меньшей мере примерно 1,5, примерно 1,6, примерно 1,7, примерно 1,8, примерно 1,9, примерно 2, примерно 2,1, примерно 2,2, примерно 2,3 или примерно 2,4. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея доставляется в виде впрыскивания, которое характеризуется разбросом, составляющим не более чем примерно 1,6, примерно 1,7, примерно 1,8, примерно 1,9, примерно 2, примерно 2,1, примерно 2,2, примерно 2,3, примерно 2,4 или примерно 2,5.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея присутствует в устройстве и/или доставляется из устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея присутствует в предварительно заполненном устройстве и/или доставляется из него. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея присутствует в устройстве и/или доставляется из устройства, подходящего для доставки состава в ноздрю субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой однодозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой двухдозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 75 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 100 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 150 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления однодозовое устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 75 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 75 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 100 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 100 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 225 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 225 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 200 мкл фармацевтического со
- 51 045992 става, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 175 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 175 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 175 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 150 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл примерно 150 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство доставляет одно впрыскивание фармацевтического раствора из первого резервуара, и одно впрыскивание фармацевтического раствора из второго резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея присутствует в устройстве и/или доставляется из устройства с абсорбентом или поглотителем кислорода. Согласно некоторым вариантам осуществления абсорбент или поглотитель кислорода представляет собой железо, карбонат железа, аскорбат или бикарбонат натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея присутствует в устройстве и/или доставляется из него, причем устройство содержит увеличенный резервуар. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит по меньшей мере один абсорбент или поглотитель кислорода. Согласно некоторым вариантам осуществления абсорбент или поглотитель кислорода представляет собой железо, карбонат железа, аскорбат или бикарбонат натрия, или их комбинацию.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея выполнен с возможностью введения доз путем ингаляции.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея выполнен с возможностью интраназального введения доз.
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен спрей, содержащий капли. Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен спрей, доставляемый из устройства, содержащий капли. Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен спрей, содержащий капли, причем капли содержат эпинефрин или его фармацевтически приемлемую соль, изотоническое средство и хлорид бензалкония или хлорбутанол.
Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,5 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 1 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 2 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 3 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 4 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 5 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 6 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 7 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 8 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 9 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 10 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 15 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 20 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 25 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 30 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 35 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 40 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 45 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 50 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 55 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 60 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 65 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 70 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления
- 52 045992 капли содержат суммарно примерно 75 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 80 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 85 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 90 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 95 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере примерно на 10% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере примерно на 20% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере примерно на 30% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере примерно на 40% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере примерно на 50% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере примерно на 60% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере примерно на 70% биодоступным. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин является по меньшей мере примерно на 80% биодоступным.
Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин или его фармацевтически приемлемая соль растворены в воде, этаноле или пропиленгликоле или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин или его фармацевтически приемлемая соль растворены в воде. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин или его фармацевтически приемлемая соль растворены в этаноле. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин или его фармацевтически приемлемая соль растворены в пропиленгликоле. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин или его фармацевтически приемлемая соль растворены в комбинации воды и этанола. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин или его фармацевтически приемлемая соль растворены в комбинации воды и пропиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления эпинефрин или его фармацевтически приемлемая соль растворены в комбинации этанола и пропиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,005% - примерно 10% (мас./об.) хлорида бензалкония или хлорбутанола.
Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,005% - примерно 10% (мас./об.) хлорида бензалкония. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид бензалкония в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид бензалкония в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид бензалкония в концентрации, составляющей примерно 0,05% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорид бензалкония в концентрации, составляющей примерно 0,1% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,01% - примерно 10% (мас./об.) хлорида бензалкония. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,05% - примерно 10% (мас./об.) хлорида бензалкония. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,5% - примерно 10% (мас./об.) хлорида бензалкония. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 1% - примерно 10% (мас./об.) хлорида бензалкония. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,005% - примерно 5% (мас./об.) хлорида бензалкония. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,01% - примерно 2% (мас./об.) хлорида бензалкония.
Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,005% - примерно 10% (мас./об.) хлорбутанола. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,05% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,1% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,01% - примерно 10% (мас./об.) хлорбутанола. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,05% - примерно 10% (мас./об.) хлорбутанола. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,5% - примерно 10% (мас./об.) хлорбутанола. Согласно некоторым вари
- 53 045992 антам осуществления капли содержат суммарно примерно 1% - примерно 10% (мас./об.) хлорбутанола. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,005% - примерно 5% (мас./об.) хлорбутанола. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 0,01% - примерно 2% (мас./об.) хлорбутанола. Согласно некоторым вариантам осуществления капли содержат суммарно примерно 2,1% (мас./об.) хлорбутанола.
Согласно некоторым вариантам осуществления изотоническое средство присутствует в концентрации, составляющей примерно 0,1% - примерно 5% (мас./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления изотоническое средство представляет собой хлорид натрия.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей доставляется из устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство является предварительно заполненным.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей принимает форму круглой струи. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,9. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,8. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,7. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,6. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,5. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,4. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,3. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,2. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,1. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,0. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим по меньшей мере примерно 1,0, по меньшей мере примерно 1,1, по меньшей мере примерно 1,2, по меньшей мере примерно 1,3, по меньшей мере примерно 1,4, по меньшей мере примерно 1,5, и/или не более чем примерно 2,0, не более чем примерно 1,9, не более чем примерно 1,8, не более чем примерно 1,7, не более чем примерно 1,6, не более чем примерно 1,5, не более чем примерно 1,4, не более чем примерно 1,4, не более чем примерно 1,3, не более чем примерно 1,2 или не более чем примерно 1,1.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии, составляющем примерно 1 см - примерно 10 см от устройства, из которого доставляется спрей. Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии, составляющем примерно 1 см - примерно 5 см от устройства, из которого доставляется спрей. Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии, составляющем примерно 3 см - примерно 6 см от устройства, из которого доставляется спрей. Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии, составляющем примерно 3 см от устройства, из которого доставляется спрей. Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии, составляющем примерно 5 см от устройства, из которого доставляется спрей. Согласно варианту осуществления впрыскивание измеряют из насадки, такой как распылительная насадка, на устройстве, из которого доставляется спрей.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, капли спрея характеризуются средним размером капель, составляющим примерно 10 мкм - примерно 120 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления не более чем примерно 10% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления не более чем примерно 5% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления не более чем примерно 2% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления примерно 50% капель характеризуются диаметром, составляющим примерно 10 мкм - примерно 120 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления примерно 50% капель характеризуются диаметром, составляющим примерно 10 мкм - примерно 60 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления примерно 90% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 120 мкм.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей дополнительно содержит стабилизатор и кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой эдетат динатрия. Согласно некоторым вариантам осуществления кислота представляет собой соляную кислоту или лимонную кислоту или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления ки
- 54 045992 слота представляет собой соляную кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления кислота представляет собой лимонную кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления кислота представляет собой комбинацию соляной кислоты и лимонной кислоты.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей дополнительно содержит бисульфит натрия или метабисульфит натрия.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей дополнительно содержит бисульфит натрия или метабисульфит натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) примерно 0,1% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) примерно 0,05%(мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.).
Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бисульфит натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% примерно 0,05%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% - примерно 0,05%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,02%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,03%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,04%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,05%.
Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит метабисульфит натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% - примерно 0,1%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% - примерно 0,1%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,01%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,02%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,03%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,04%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,05%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,06%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,07%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,08%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,09%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,1%.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей дополнительно содержит эдетат динатрия. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит эдетат динатрия в концен
- 55 045992 трации, составляющей примерно 0,0001% - примерно 0,01%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит эдетат динатрия в концентрации, составляющей примерно 0,001% - примерно 0,01%.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей дополнительно содержит антимикробный консервант. Согласно некоторым вариантам осуществления антимикробный консервант представляет собой бензалконий натрия или хлорбутанол. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бензалконий натрия в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) примерно 1% (мас./об.) или хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,005% - примерно 1%.
Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бензалконий натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит бензалконий натрия в концентрации, составляющей примерно 0,005% - примерно 1%.
Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит хлорбутанол. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,005% - примерно 1%.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей дополнительно содержит хлорид натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 0,1% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 0,1% - примерно 1%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 0,5% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 1% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 2% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 3% - примерно 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей содержит хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 4% - примерно 5%.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей дополнительно содержит сосудорасширяющее средство. Согласно некоторым вариантам осуществления сосудорасширяющее средство представляет собой нитропруссид, фентоламин или нифедипин.
Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нитропруссид. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 0,05 мг - примерно 5 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 0,1 мг - примерно 5 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 0,5 мг - примерно 5 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 1 мг - примерно 5 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 1 мг - примерно 4 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нитропруссид. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 0,05 мг - примерно 3 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нитропруссид. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 0,5 мг - примерно 3 мг нитропруссида. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нитропруссид. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 0,5 мг - примерно 2 мг нитропруссида.
Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 1 мг - примерно 50 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 1 мг примерно 40 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 1 мг - примерно 30 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 1 мг - примерно 20 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 1 мг - примерно 10 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 5 мг - примерно 50 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 50 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 20 мг - примерно 50 мг фентоламина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит фентоламин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 20 мг
- 56 045992 примерно 40 мг фентоламина.
Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 500 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 450 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 400 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 350 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 300 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 250 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 200 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 150 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 100 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 75 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 50 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 40 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 10 мг - примерно 30 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 50 мг - примерно 500 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 100 мг - примерно 500 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 100 мг - примерно 400 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 100 мг - примерно 350 мг нифедипина. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит нифедипин. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 100 мг - примерно 300 мг нифедипина.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей дополнительно содержит усилитель проницаемости.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей дополнительно содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей примерно 0,05% примерно 15%.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей дополнительно содержит модификатор вязкости. Согласно некоторым вариантам осуществления модификатор вязкости представляет собой полиэтиленгликоль, метилцеллюлозу или гипромеллозу.
Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит полиэтиленгликоль. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 0,5% - примерно 50% полиэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит метилцеллюлоза. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 0,001% - примерно 5% метилцеллюлозы.
Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит гипромеллозу. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей дополнительно содержит примерно 0,05% - примерно 0,5% гипромеллозы.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей содержит на 100 мкл раствора: примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли;
примерно 0,1 мг - примерно 2 мг хлорида натрия;
- 57 045992 примерно 0,01 мг - примерно 1 мг хлорида бензалкония;
примерно 0,1 мг - примерно 2 мг эдетата динатрия; и соляную кислоту или лимонную кислоту или их комбинацию в количестве, достаточном для достижения значения рН, составляющего примерно 3,5 - примерно 6,5.
Согласно некоторым вариантам осуществления значение рН спрея составляет примерно 4. Согласно некоторым вариантам осуществления значение рН спрея составляет примерно 4,5. Согласно некоторым вариантам осуществления значение рН спрея составляет примерно 5. Согласно некоторым вариантам осуществления значение рН спрея составляет примерно 5,5. Согласно некоторым вариантам осуществления значение рН спрея составляет примерно 6. Согласно некоторым вариантам осуществления значение рН спрея составляет примерно 6,5.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, спрей доставляется из распылительной насадки предварительно заполненного устройства, и причем не более чем примерно 10% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем 10 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления распыление измеряют с помощью лазерной дифракции с пучками, измеренными на расстоянии как 3 см, так и 6 см от распылительной насадки.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея или спрей вводят из однодозового устройства или системы доставки. Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея или спрей вводят из двухдозового устройства или системы доставки. Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея или спрей вводят из многодозового устройства или системы доставки.
Фармакокинетика.
Согласно некоторым аспектам раскрытый в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея обеспечивает требуемые фармакокинетические профили после введения индивидууму. Согласно некоторым вариантам осуществления фармакокинетический профиль содержит Cmax, Tmax, площадь под кривой (AUC) или любую их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления введение предусматривает одно впрыскивание. Согласно некоторым вариантам осуществления введение предусматривает два впрыскивания. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея предусматривает впрыскивание в каждую ноздрю. Согласно некоторым вариантам осуществления введение предусматривает одно или несколько впрыскиваний из однодозового устройства или системы доставки. Согласно некоторым вариантам осуществления введение предусматривает одно или несколько впрыскиваний из многодозового или двухдозового устройства или системы доставки.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения требуемого фармакокинетического профиля. Согласно некоторым вариантам осуществления введение фармацевтического состава в виде спрея достигает требуемого фармакокинетического профиля. Согласно некоторым вариантам осуществления введение фармацевтического состава в виде спрея предусматривает одно впрыскивание или два или больше впрыскиваний. Например, двухдозовая доставка включает в себя одно впрыскивание в каждую ноздрю индивидуума. Согласно некоторым вариантам осуществления требуемый фармакокинетический профиль достигается на основе фармацевтического состава в виде спрея, доставки фармацевтического состава в виде спрея или того и другого. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинация устройства для доставки и фармацевтического состава в виде спрея обеспечивает одно или несколько впрыскиваний, которые характеризуются требуемым коэффициентом овальности, как описано в настоящем документе. Коэффициент овальности может влиять на фармакокинетический профиль, например, путем увеличения скорости абсорбции спрея(ев), тем самым улучшая такие фармакокинетические параметры, как концентрация в плазме крови, Cmax, Tmax и/или AUC активного ингредиента. Фармацевтический состав в виде спрея также можно составить для улучшения абсорбции, например, путем включения одного или нескольких усилителей абсорбции. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит один или несколько консервантов, которые могут включать в себя антиоксиданты, хелатирующие средства, антимикробные консерванты и другие типы консервантов, которые помогают поддерживать стабильность и/или долговечность состава.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея содержит одно или несколько буферных средств для поддержания соответствующего значения рН для усиления стабильности состава. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для обеспечения фармакокинетики, которая по существу эквивалентна фармакокинетике введения посредством внутримышечной инъекции.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав составлен так, чтобы он был стабильным. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере минимальное процентное содержание активного ингредиента (например, эпинефрина) остается в фармацевтическом составе в неразложившемся состоянии после хранения. Согласно некоторым вариантам осуществления стабильный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере
- 58 045992
95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% или больше активного ингредиента в неразложившемся состоянии после периода хранения при заданной температуре и/или влажности. Согласно некоторым вариантам осуществления период хранения составляет по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 4 месяца, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 7 месяцев, по меньшей мере 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 10 месяцев, по меньшей мере 11 месяцев или по меньшей мере 12 месяцев или больше. Согласно некоторым вариантам осуществления влажность составляет по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% или больше. Согласно некоторым вариантам осуществления стабильный фармацевтический состав содержит не более чем 1%, не более чем 2%, не более чем 3%, не более чем 4%, не более чем 5%, не более чем 6%, не более чем 7%, не более чем 8%, не более чем 9%, не более чем 10%, не более чем 15% или не более чем 20% или больше примесей после периода хранения при заданной температуре и/или влажности. Согласно некоторым вариантам осуществления примеси содержат продукты разложения активного ингредиента.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови, составляющей по меньшей мере 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 нг/мл, и/или не более чем 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 5, 10, 15, 20, 25 или 30 нг/мл в пределах не более чем 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 15 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления требуемый фармакокинетический профиль достигается после введения одного впрыскивания фармацевтического состава в виде спрея. Согласно некоторым вариантам осуществления требуемый фармакокинетический профиль достигается после введения двух впрыскиваний фармацевтического состава в виде спрея. Согласно некоторым вариантам осуществления требуемый фармакокинетический профиль достигается после введения двух или больше впрыскиваний фармацевтического состава в виде спрея, например, трех впрыскиваний, четырех впрыскиваний, пяти впрыскиваний или шести впрыскиваний. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения целевой концентрации в плазме крови в пределах минимального периода времени после введения.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови в пределах минимального периода времени после введения примерно 0,1 нг/мл - примерно 1 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления минимальный период времени составляет примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови в пределах минимального периода времени после введения по меньшей мере примерно 0,1 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови в пределах минимального периода времени после введения не более чем примерно 1 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови в пределах минимального периода времени после введения примерно 0,1 нг/мл примерно 0,2 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 0,3 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 0,4 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,3 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл примерно 0,4 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,4 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл - примерно 1 нг/мл или примерно 0,9 нг/мл - примерно 1 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови в пределах минимального периода времени после введения примерно 0,1 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,9 нг/мл или примерно 1 нг/мл.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен
- 59 045992 для достижения концентрации в плазме крови в пределах минимального периода времени после введения примерно 1 нг/мл - примерно 40 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления минимальный период времени составляет примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 минут. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови в пределах минимального периода времени после введения по меньшей мере примерно 1 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови в пределах минимального периода времени после введения не более чем примерно 40 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови в пределах минимального периода времени после введения примерно 1 нг/мл примерно 2 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 4 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 7 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 4 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 7 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 4 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 7 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 7 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 4 нг/мл примерно 10 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 7 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 5 нг/мл примерно 20 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 7 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 7 нг/мл примерно 8 нг/мл, примерно 7 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 7 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 7 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 7 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 8 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 8 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 8 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 8 нг/мл примерно 40 нг/мл, примерно 9 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 9 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 9 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 10 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 10 нг/мл - примерно 40 нг/мл или примерно 20 нг/мл - примерно 40 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови в пределах минимального периода времени после введения примерно 1 нг/мл, примерно 2 нг/мл, примерно 3 нг/мл, примерно 4 нг/мл, примерно 5 нг/мл, примерно 6 нг/мл, примерно 7 нг/мл, примерно 8 нг/мл, примерно 9 нг/мл, примерно 10 нг/мл, примерно 20 нг/мл или примерно 40 нг/мл.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови через минимальный период времени после введения. Согласно некоторым вариантам осуществления минимальный период времени составляет по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90, по меньшей мере 100, по меньшей мере 110, по меньшей мере 120, по меньшей мере 130, по меньшей мере 140 или по меньшей мере 150 мин.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови через минимальный период времени после введения примерно 1 нг/мл - примерно 10 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови через минимальный период времени после введения по меньшей мере примерно 1 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови через минимальный период времени после введения не более чем примерно 10 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови через минимальный период времени после введения примерно 1 нг/мл - примерно 1,5 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 2 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 2,5 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 3,5 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 4 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 4,5 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл - примерно 2 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл - примерно 2,5 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл - примерно 3,5 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл - примерно 4 нг/мл, примерно 1,5
- 60 045992 нг/мл - примерно 4,5 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 2,5 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 3,5 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 4 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 4,5 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 2 нг/мл примерно 10 нг/мл, примерно 2,5 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 2,5 нг/мл - примерно 3,5 нг/мл, примерно 2,5 нг/мл - примерно 4 нг/мл, примерно 2,5 нг/мл - примерно 4,5 нг/мл, примерно 2,5 нг/мл примерно 5 нг/мл, примерно 2,5 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 2,5 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 2,5 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 3,5 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 4 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 4,5 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 3,5 нг/мл - примерно 4 нг/мл, примерно 3,5 нг/мл - примерно 4,5 нг/мл, примерно 3,5 нг/мл примерно 5 нг/мл, примерно 3,5 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 3,5 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 3,5 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 4,5 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 4,5 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 4,5 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 4,5 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 4,5 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 5 нг/мл примерно 6 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 10 нг/мл или примерно 8 нг/мл - примерно 10 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения концентрации в плазме крови через минимальный период времени после введения примерно 1 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл, примерно 2 нг/мл, примерно 2,5 нг/мл, примерно 3 нг/мл, примерно 3,5 нг/мл, примерно 4 нг/мл, примерно 4,5 нг/мл, примерно 5 нг/мл, примерно 6 нг/мл, примерно 8 нг/мл или примерно 10 нг/мл.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Cmax, составляющей примерно 0,1 нг/мл - примерно 1 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Cmax, составляющей по меньшей мере примерно 0,1 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Cmax, составляющей не более чем примерно 1 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Cmax, составляющей примерно 0,1 нг/мл - примерно 0,2 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 0,3 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 0,4 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,1 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,3 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,4 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл примерно 1 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,4 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл - примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл примерно 1 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл - примерно 1 нг/мл или примерно 0,9 нг/мл - примерно 1 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения С^, составляющей примерно 0,1 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,9 нг/мл или примерно 1 нг/мл.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Cmax, составляющей примерно 1 нг/мл - примерно 40 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Cmax, составляющей по меньшей мере примерно 1 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Cmax, составляющей не более чем примерно 40 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Cmax, составляющей примерно 1 нг/мл - примерно 2 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 4 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 1 нг/мл примерно 6 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 7 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 20
- 61 045992 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 2 нг/мл примерно 4 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 7 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 2 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 4 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 7 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 3 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 5 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 7 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 4 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 6 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 7 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 5 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 7 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 6 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 7 нг/мл - примерно 8 нг/мл, примерно 7 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 7 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 7 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 7 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 8 нг/мл - примерно 9 нг/мл, примерно 8 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 8 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 8 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 9 нг/мл - примерно 10 нг/мл, примерно 9 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 9 нг/мл - примерно 40 нг/мл, примерно 10 нг/мл - примерно 20 нг/мл, примерно 10 нг/мл - примерно 40 нг/мл или примерно 20 нг/мл - примерно 40 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Cmax, составляющей примерно 1 нг/мл, примерно 2 нг/мл, примерно 3 нг/мл, примерно 4 нг/мл, примерно 5 нг/мл, примерно 6 нг/мл, примерно 7 нг/мл, примерно 8 нг/мл, примерно 9 нг/мл, примерно 10 нг/мл, примерно 20 нг/мл или примерно 40 нг/мл.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Tmax, составляющего не более чем 10 с, 20 с, 30 с, 40 с, 50 с, 1 мин, 2 мин, 3 мин, 4 мин, 5 мин, 6 мин, 7 мин, 8 мин, 9 мин, 10 мин, 15 мин или 20 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления введение фармацевтического состава в виде спрея достигает Tmax по меньшей мере 10 с, 20 с, 30 с, 40 с, 50 с, 1 мин, 2 мин, 3 мин, 4 мин, 5 мин, 6 мин, 7 мин, 8 мин, 9 мин, 10 мин, 15 мин или 20 мин.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Tmax, составляющего примерно 0,1 мин - примерно 10 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Tmax, составляющего по меньшей мере примерно 0,1 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Tmax, составляющего не более чем примерно 10 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Tmax, составляющего примерно 0,1 мин - примерно 0,2 мин, примерно 0,1 мин - примерно 0,4 мин, примерно 0,1 мин - примерно 0,6 мин, примерно 0,1 мин - примерно 0,8 мин, примерно 0,1 мин примерно 1 мин, примерно 0,1 мин - примерно 2 мин, примерно 0,1 мин - примерно 4 мин, примерно 0,1 мин - примерно 5 мин, примерно 0,1 мин - примерно 6 мин, примерно 0,1 мин - примерно 8 мин, примерно 0,1 мин - примерно 10 мин, примерно 0,2 мин - примерно 0,4 мин, примерно 0,2 мин - примерно 0,6 мин, примерно 0,2 мин - примерно 0,8 мин, примерно 0,2 мин - примерно 1 мин, примерно 0,2 мин - примерно 2 мин, примерно 0,2 мин - примерно 4 мин, примерно 0,2 мин - примерно 5 мин, примерно 0,2 мин - примерно 6 мин, примерно 0,2 мин - примерно 8 мин, примерно 0,2 мин - примерно 10 мин, примерно 0,4 мин - примерно 0,6 мин, примерно 0,4 мин - примерно 0,8 мин, примерно 0,4 мин - примерно 1 мин, примерно 0,4 мин - примерно 2 мин, примерно 0,4 мин - примерно 4 мин, примерно 0,4 мин - примерно 5 мин, примерно 0,4 мин - примерно 6 мин, примерно 0,4 мин - примерно 8 мин, примерно 0,4 мин - примерно 10 мин, примерно 0,6 мин - примерно 0,8 мин, примерно 0,6 мин - примерно 1 мин, примерно 0,6 мин - примерно 2 мин, примерно 0,6 мин - примерно 4 мин, примерно 0,6 мин - примерно 5 мин, примерно 0,6 мин - примерно 6 мин, примерно 0,6 мин - примерно 8 мин, примерно 0,6 мин - примерно 10 мин, примерно 0,8 мин - примерно 1 мин, примерно 0,8 мин - примерно 2 мин, примерно 0,8 мин - примерно 4 мин, примерно 0,8 мин - примерно 5 мин, примерно 0,8 мин - примерно 6 мин, примерно 0,8 мин - примерно 8 мин, примерно 0,8 мин - примерно 10 мин, примерно 1 мин - примерно 2 мин, примерно 1 мин примерно 4 мин, примерно 1 мин - примерно 5 мин, примерно 1 мин - примерно 6 мин, примерно 1 мин примерно 8 мин, примерно 1 мин - примерно 10 мин, примерно 2 мин - примерно 4 мин, примерно 2 мин - примерно 5 мин, примерно 2 мин - примерно 6 мин, примерно 2 мин - примерно 8 мин, примерно 2 мин - примерно 10 мин, примерно 4 мин - примерно 5 мин, примерно 4 мин - примерно 6 мин, примерно 4 мин - примерно 8 мин, примерно 4 мин - примерно 10 мин, примерно 5 мин - примерно 6 мин, примерно 5 мин - примерно 8 мин, примерно 5 мин - примерно 10 мин, примерно 6 мин - примерно 8 мин, примерно 6 мин - примерно 10 мин или примерно 8 мин - примерно 10 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения Tmax, составляющего примерно 0,1 мин, примерно 0,2 мин, примерно 0,4 мин, примерно 0,6 мин, примерно 0,8 мин, примерно
- 62 045992 мин, примерно 2 мин, примерно 4 мин, примерно 5 мин, примерно 6 мин, примерно 8 мин или примерно 10 мин.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения значения AUC, составляющего примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 50 нг-ч/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения значения AUC, составляющего по меньшей мере примерно 0,1 нг-ч/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения значения AUC, составляющего не более чем примерно 50 нг-ч/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения значения AUC, составляющего примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 0,5 нг-ч/мл, примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 1 нг-ч/мл, примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 2 нг-ч/мл, примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 4 нг-ч/мл, примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 6 нг-ч/мл, примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 8 нг-ч/мл, примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 10 нг-ч/мл, примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 20 нг-ч/мл, примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 30 нг-ч/мл, примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 40 нг-ч/мл, примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 50 нг-ч/мл, примерно 0,5 нг-ч/мл - примерно 1 нг-ч/мл, примерно 0,5 нг-ч/мл - примерно 2 нг-ч/мл, примерно 0,5 нг-ч/мл - примерно 4 нг-ч/мл, примерно 0,5 нг-ч/мл - примерно 6 нг-ч/мл, примерно 0,5 нг-ч/мл - примерно 8 нг-ч/мл, примерно 0,5 нг-ч/мл - примерно 10 нг-ч/мл, примерно 0,5 нг-ч/мл - примерно 20 нг-ч/мл, примерно 0,5 нг-ч/мл - примерно 30 нг-ч/мл, примерно 0,5 нг-ч/мл - примерно 40 нг-ч/мл, примерно 0,5 нг-ч/мл - примерно 50 нг-ч/мл, примерно 1 нг-ч/мл - примерно 2 нг-ч/мл, примерно 1 нг-ч/мл - примерно 4 нг-ч/мл, примерно 1 нг-ч/мл - примерно 6 нг-ч/мл, примерно 1 нг-ч/мл - примерно 8 нг-ч/мл, примерно 1 нг-ч/мл - примерно 10 нг-ч/мл, примерно 1 нг-ч/мл - примерно 20 нг-ч/мл, примерно 1 нг-ч/мл - примерно 30 нг-ч/мл, примерно 1 нг-ч/мл - примерно 40 нг-ч/мл, примерно 1 нг-ч/мл - примерно 50 нг-ч/мл, примерно 2 нг-ч/мл - примерно 4 нг-ч/мл, примерно 2 нг-ч/мл - примерно 6 нг-ч/мл, примерно 2 нг-ч/мл - примерно 8 нг-ч/мл, примерно 2 нг-ч/мл - примерно 10 нг-ч/мл, примерно 2 нг-ч/мл - примерно 20 нг-ч/мл, примерно 2 нг-ч/мл - примерно 30 нг-ч/мл, примерно 2 нг-ч/мл - примерно 40 нг-ч/мл, примерно 2 нг-ч/мл - примерно 50 нг-ч/мл, примерно 4 нг-ч/мл - примерно 6 нг-ч/мл, примерно 4 нг-ч/мл - примерно 8 нг-ч/мл, примерно 4 нг-ч/мл - примерно 10 нг-ч/мл, примерно 4 нг-ч/мл - примерно 20 нг-ч/мл, примерно 4 нг-ч/мл - примерно 30 нг-ч/мл, примерно 4 нг-ч/мл - примерно 40 нг-ч/мл, примерно 4 нг-ч/мл - примерно 50 нг-ч/мл, примерно 6 нг-ч/мл - примерно 8 нг-ч/мл, примерно 6 нг-ч/мл - примерно 10 нг-ч/мл, примерно 6 нг-ч/мл - примерно 20 нг-ч/мл, примерно 6 нг-ч/мл - примерно 30 нг-ч/мл, примерно 6 нг-ч/мл - примерно 40 нг-ч/мл, примерно 6 нг-ч/мл примерно 50 нг-ч/мл, примерно 8 нг-ч/мл - примерно 10 нг-ч/мл, примерно 8 нг-ч/мл - примерно 20 нг-ч/мл, примерно 8 нг-ч/мл - примерно 30 нг-ч/мл, примерно 8 нг-ч/мл - примерно 40 нг-ч/мл, примерно 8 нг-ч/мл - примерно 50 нг-ч/мл, примерно 10 нг-ч/мл - примерно 20 нг-ч/мл, примерно 10 нг-ч/мл - примерно 30 нг-ч/мл, примерно 10 нг-ч/мл - примерно 40 нг-ч/мл, примерно 10 нг-ч/мл - примерно 50 нг-ч/мл, примерно 20 нг-ч/мл - примерно 30 нг-ч/мл, примерно 20 нг-ч/мл - примерно 40 нг-ч/мл, примерно 20 нг-ч/мл - примерно 50 нг-ч/мл, примерно 30 нг-ч/мл - примерно 40 нг-ч/мл, примерно 30 нг-ч/мл - примерно 50 нг-ч/мл или примерно 40 нг-ч/мл - примерно 50 нг-ч/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический состав в виде спрея составлен для достижения значения AUC, составляющего примерно 0,1 нг-ч/мл, примерно 0,5 нг-ч/мл, примерно 1 нг-ч/мл, примерно 2 нг-ч/мл, примерно 4 нг-ч/мл, примерно 6 нг-ч/мл, примерно 8 нг-ч/мл, примерно 10 нг-ч/мл, примерно 20 нг-ч/мл, примерно 30 нг-ч/мл, примерно 40 нг-ч/мл или примерно 50 нг-ч/мл.
Согласно некоторым вариантам осуществления интраназальное введение фармацевтического состава в виде спрея создает концентрацию эпинефрина в плазме, которая по меньшей мере на 5% выше, по меньшей мере на 10% выше, по меньшей мере на 15% выше, по меньшей мере на 20% выше, по меньшей мере на 25% выше, по меньшей мере на 30% выше, по меньшей мере на 35% выше, по меньшей мере на 40% выше, по меньшей мере на 45% выше, по меньшей мере на 50% выше, по меньшей мере на 60% выше, по меньшей мере на 70% выше, по меньшей мере на 80% выше, по меньшей мере на 90% выше, по меньшей мере 100% выше, по меньшей мере на 150% выше, по меньшей мере на 200% выше, по меньшей мере 250% выше, по меньшей мере на 300% выше, по меньшей мере на 350% выше, по меньшей мере на 400% выше, по меньшей мере на 450% выше, по меньшей мере на 500% выше, по меньшей мере на 600% выше, по меньшей мере на 700% выше, по меньшей мере на 800% выше, по меньшей мере на 900% выше или по меньшей мере на 1000% выше, чем с помощью инъекции с использованием коммерчески доступного устройства для доставки (например, EpiPen) через примерно 0,1, примерно 0,2, примерно 0,3, примерно 0,4, примерно 0,5, примерно 0,6, примерно 0,7, примерно 0,8, примерно 0,9, примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14 или примерно 15 мин после введения. Согласно некоторым вариантам осуществления интраназальное введение фармацевтического состава в виде спрея приводит к концентрациям эпинефрина в плазме, характеризующимся относительным стандартным отклонением, составляющим не более чем примерно 10%, примерно 20%, примерно
- 63 045992
30%, примерно 40%, примерно 50%, примерно 60%, примерно 70%, примерно 80%, примерно 90% или не более чем примерно 100% на основе концентраций в плазме, измеренных в пределах 15 мин (включительно) после введения. Согласно некоторым вариантам осуществления интраназальное введение фармацевтического состава в виде спрея приводит к концентрациям эпинефрина в плазме, характеризующимся относительным стандартным отклонением, которое ниже, чем при инъекции с использованием коммерчески доступного устройства для доставки на основе концентрации в плазме, измеренной в пределах 15 мин (включительно) после введения. Согласно некоторым вариантам осуществления концентрации в плазме измеряют через 1 мин и в двух или больше более поздних временных точках в пределах 15 мин (включительно).
III. Способы применения.
Согласно другому аспекту предусмотрен способ лечения анафилаксии, анафилактического шока, тяжёлой аллергической реакции и/или бронхоконстрикции, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтического состава в виде спрея или спрея, как описано в настоящем документе, включая в себя варианты осуществления.
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтического состава в виде спрея или спрея, как описано в настоящем документе, включая в себя варианты осуществления.
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения вызванного анафилаксией или анафилактическим шоком угнетения или расстройства дыхания, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтического состава в виде спрея или спрея, как описано в настоящем документе, включая в себя варианты осуществления.
Согласно другому аспекту предусмотрен способ лечения анафилаксии, анафилактического шока, тяжёлой аллергической реакции и/или бронхоконстрикции, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из предварительно заполненного устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем:
(i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки;
(ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, изотоническое средство и примерно 0,005% - примерно 1% (мас./об.) хлорида бензалкония.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 1 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 2 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 3 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 4 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 5 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 6 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 7 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 8 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 9 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 10 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 15 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 20 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 25 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 30 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 35 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 40 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 45 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 50 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно
- 64 045992 некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 55 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 60 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 65 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 70 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 75 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 80 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 85 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 90 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 95 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 0,5 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 1 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 2 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 3 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 4 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 5 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 6 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 7 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 8 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 9 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 10 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 15 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 20 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 25 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 30 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 35 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 40 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 45 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 50 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 55 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 60 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 65 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 70 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 75 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 80 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 85 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 90 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 95 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления спрей доставляет примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно некоторым вариантам осуществления кривая зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта характеризуется tmax, составляющим меньше чем примерно 10 мин примерно 120 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления кривая зависимости концентрации в
- 65 045992 плазме от времени для эпинефрина у субъекта характеризуется tmax, составляющим примерно 5 мин примерно 50 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления кривая зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта характеризуется tmax, составляющим примерно 5 мин примерно 10 мин, примерно 5 мин - примерно 15 мин, примерно 5 мин - примерно 20 мин, примерно 5 мин - примерно 25 мин, примерно 5 мин - примерно 30 мин, примерно 5 мин - примерно 40 мин, примерно 5 мин - примерно 50 мин, примерно 10 мин - примерно 15 мин, примерно 10 мин - примерно 20 мин, примерно 10 мин - примерно 25 мин, примерно 10 мин - примерно 30 мин, примерно 10 мин - примерно 40 мин, примерно 10 мин - примерно 50 мин, примерно 15 мин - примерно 20 мин, примерно 15 мин примерно 25 мин, примерно 15 мин - примерно 30 мин, примерно 15 мин - примерно 40 мин, примерно 15 мин - примерно 50 мин, примерно 20 мин - примерно 25 мин, примерно 20 мин - примерно 30 мин, примерно 20 мин - примерно 40 мин, примерно 20 мин - примерно 50 мин, примерно 25 мин - примерно 30 мин, примерно 25 мин - примерно 40 мин, примерно 25 мин - примерно 50 мин, примерно 30 мин примерно 40 мин, примерно 30 мин - примерно 50 мин или примерно 40 мин - примерно 50 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления кривая зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта характеризуется tmax, составляющим примерно 5 мин, примерно 10 мин, примерно 15 мин, примерно 20 мин, примерно 25 мин, примерно 30 мин, примерно 40 мин или примерно 50 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления кривая зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта характеризуется tmax, составляющим по меньшей мере примерно 5 мин, примерно 10 мин, примерно 15 мин, примерно 20 мин, примерно 25 мин, примерно 30 мин или примерно 40 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления кривая зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта характеризуется tmax, составляющим не более чем примерно 10 мин, примерно 15 мин, примерно 20 мин, примерно 25 мин, примерно 30 мин, примерно 40 мин или примерно 50 мин.
Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается в пределах 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 мин после введения субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 20 мин после введения субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 15 мин после введения субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 10 мин после введения субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 5 мин после введения субъекту.
Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 500 пг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 450 пг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 400 пг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 350 пг/мл эпинефрина. Согласно вариантам осуществления терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 300 пг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект характеризуется максимальной концентрацией в плазме (Cmax), составляющей примерно 50 пг/мл - примерно 500 пг/мл эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта составляет примерно 5 нг/мин/мл - примерно 50 нг/мин/мл.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит поршень, в котором находится крышка контейнера, содержащая следующее:
(i) флакон, содержащий отверстие;
(ii) канюля; и (iii) резиновая пробка; причем пробка выполнена с возможностью закупоривать отверстие флакона, и причем канюля выполнена с возможностью того, что канюля может проткнуть пробку, когда поршень прикладывает достаточное усилие к канюле.
Согласно некоторым вариантам осуществления предварительно заполненное устройство приводится в действие одной рукой. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой однодозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой двухдозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления объем резервуара составляет не больше чем примерно 140 мкл. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл фармацевтического раствора. Согласно некоторым вариантам осуществления примерно 100 мкл фармацевтического раствора доставляется с помощью одного приведения устройства в действие. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 75 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществ
- 66 045992 ления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 100 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 150 мкл примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления однодозовое устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 75 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 75 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 100 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 100 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 225 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл примерно 225 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 200 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 175 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 175 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 175 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 150 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 150 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство доставляет одно впрыскивание фармацевтического раствора из первого резервуара, и одно впрыскивание фармацевтического раствора из второго резервуара.
Согласно некоторым вариантам осуществления время доставки фармацевтического раствора составляет меньше чем примерно 25 с. Согласно некоторым вариантам осуществления время доставки фармацевтического раствора составляет меньше чем примерно 20 с.
Согласно некоторым вариантам осуществления меньше чем примерно 20% фармацевтического раствора покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. Согласно некоторым вариантам осуществления меньше чем примерно 10% фармацевтического раствора покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. Согласно некоторым вариантам осуществления меньше чем примерно 5% фармацевтического раствора покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу.
Согласно некоторым вариантам осуществления субъект страдает от тяжёлой аллергической реакции от воздействия или предполагаемого воздействия аллергена. Согласно некоторым вариантам осуществления аллерген представляет собой пищевой продукт, лекарственное средство или укус или ужаление насекомого. Согласно некоторым вариантам осуществления аллерген представляет собой ингаляционный аллерген.
Согласно некоторым вариантам осуществления субъект проявляет один или несколько симптомов, выбранных из следующего: угнетение или расстройство дыхания, сужение дыхательных путей, свистящее дыхание, покалывание в руках, ногах, рту или коже черепа, одышка, отек или воспаление лица, глаз, губ, языка или горла, крапивница, угнетение центральной нервной системы, угнетение сердечнососудистой системы, нарушение уровня сознания, расширенные зрачки, гипоксемия, гипотензия, невосприимчивость к раздражителям, потеря сознания, остановка дыхания, неустойчивый или остановленный пульс и рвота. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект проявляет угнетение или расстройство дыхания, или угнетение сердечно-сосудистой системы. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект проявляет угнетение дыхания. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект проявляет расстройство дыхания. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект проявляет угнетение сердечно-сосудистой системы.
Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 1 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 2 ч после лечения, предусматривающего доставку терапев
- 67 045992 тически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 4 часов после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 6 часов после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект находится в положении лежа, лежа на спине или спасительном положении.
Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую =0,2 нг/мл в пределах 2,5 мин у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую = 1 нг/мл в пределах 5 мин у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую =3 нг/мл в пределах 10 мин у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую =0,2 нг/мл в пределах 2,5 мин у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме =1 нг/мл в пределах 5 мин у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме = 1 нг/мл в пределах 5 мин у субъекта.
Согласно некоторым вариантам осуществления введение назального спрея, описанного в настоящем документе, обеспечивает быструю абсорбцию эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления введение назального спрея, описанного в настоящем документе, обеспечивает абсорбцию эпинефрина, которая по существу эквивалентна абсорбции при внутримышечной или подкожной инъекции. Согласно некоторым вариантам осуществления введение назального спрея, описанного в настоящем документе, обеспечивает фармакокинетику, которая по существу эквивалентна фармакокинетике при внутримышечной или подкожной инъекции. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе описаны способы введения назального спрея субъекту с заложенными и/или воспаленными носовыми ходами, тем самым обеспечивая быструю абсорбцию эпинефрина. Например, экспериментальные данные, предусмотренные в настоящем документе, указывают на то, что заложенность усиливает абсорбцию, обеспечивая неожиданный благоприятный эффект. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю в пределах примерно 1, 2, 3, 4, или 5 мин после введения обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую по меньшей мере примерно 0,2 нг/мл - примерно 3 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю в пределах примерно 1, 2, 3, 4, или 5 мин после введения обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую по меньшей мере примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,3 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,4 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 1,5 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 2 нг/мл, примерно 0,2 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,4 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 1,5 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 2 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 1,5 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 2 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 1,5 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 2 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл - примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл - примерно 1,5 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл - примерно 2 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл - примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл - примерно 1,5 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл - примерно 2 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл - примерно 0,9 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл - примерно 1,5 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл - примерно 2 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 0,9 нг/мл - примерно 1 нг/мл, примерно 0,9 нг/мл - примерно 1,5 нг/мл, примерно 0,9 нг/мл - примерно 2 нг/мл, примерно 0,9 нг/мл - примерно 3 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 1,5 нг/мл, примерно 1 нг/мл - примерно 2 нг/мл, примерно 1 нг/мл примерно 3 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл - примерно 2 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл - примерно 3 нг/мл или примерно 2 нг/мл - примерно 3 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю в пределах примерно 1, 2, 3, 4, или 5 мин после введения обеспечивает концентрацию в
- 68 045992 плазме, составляющую по меньшей мере примерно 0,2 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,9 нг/мл, примерно 1 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл, примерно 2 нг/мл или примерно 3 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю в пределах примерно 1, 2, 3, 4, или 5 мин после введения обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую по меньшей мере по меньшей мере примерно 0,2 нг/мл, примерно 0,3 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,9 нг/мл, примерно 1 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл или примерно 2 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления одно впрыскивание в ноздрю в пределах примерно 1, 2, 3, 4, или 5 мин после введения обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую по меньшей мере не более чем примерно 0,3 нг/мл, примерно 0,4 нг/мл, примерно 0,5 нг/мл, примерно 0,6 нг/мл, примерно 0,7 нг/мл, примерно 0,8 нг/мл, примерно 0,9 нг/мл, примерно 1 нг/мл, примерно 1,5 нг/мл, примерно 2 нг/мл или примерно 3 нг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация в плазме, описанная в настоящем документе, относится к среднему значению концентрации в плазме (например, средняя или медианная концентрация, определенная для множества впрыскиваний в одну или обе ноздри у субъекта, или впрыскиваний у множества субъектов).
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения вызванного анафилаксией или анафилактическим шоком угнетения или расстройства дыхания, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из предварительно заполненного устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта таким способом, который доставляет фармацевтический раствор в виде круглой струи спрея с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от предварительно заполненного устройства, причем:
(i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки;
(ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, изотоническое средство и примерно 0,005% - примерно 1% (мас./об.) хлорида бензалкония.
Согласно некоторым вариантам осуществления круглая струя спрея характеризуется коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0. Согласно некоторым вариантам осуществления круглая струя спрея характеризуется коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,9. Согласно некоторым вариантам осуществления круглая струя спрея характеризуется коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,8. Согласно некоторым вариантам осуществления круглая струя спрея характеризуется коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,7. Согласно некоторым вариантам осуществления круглая струя спрея характеризуется коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,6. Согласно некоторым вариантам осуществления круглая струя спрея характеризуется коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,5. Согласно некоторым вариантам осуществления круглая струя спрея характеризуется коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,4. Согласно некоторым вариантам осуществления круглая струя спрея характеризуется коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,3. Согласно некоторым вариантам осуществления круглая струя спрея характеризуется коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,2. Согласно некоторым вариантам осуществления круглая струя спрея характеризуется коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,1. Согласно некоторым вариантам осуществления круглая струя спрея характеризуется коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,0.
Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии, составляющем примерно 1 см - примерно 5 см от устройства, из которого доставляется спрей.
Согласно аспекту в настоящем документе предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем:
(i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки;
(ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, изотоническое средство и примерно 0,005% - примерно 1% (мас./об.) хлорида бензалкония.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2,0% тринатрийцитрата и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
- 69 045992
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1,0% хлорида натрия, примерно 0,05% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1,0% тринатрийцитрата и примерно 0,5% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,05% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1,0% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления нуждающийся в этом субъект является взрослым. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект нуждающийся в этом представляет собой ребенка. Согласно некоторым вариантам осуществления нуждающийся в этом субъект весит примерно 10 фунтов - примерно 80 фунтов.
IV. Устройство.
Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический раствор вводят из однодозового устройства или системы доставки. Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический раствор вводят из двухдозового устройства или системы доставки. Согласно аспекту, предусмотренному в настоящем документе, фармацевтический раствор вводят из многодозового устройства или системы доставки.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит следующее: резервуар, содер
- 70 045992 жащий по меньшей мере две дозы жидкости; дозирующий элемент, такой как плунжер, который установлен так, чтобы скользить в указанном резервуаре для дозирования жидкости; головку дозатора, которая снабжена отверстием дозатора, причем указанная головка подвижна относительно указанного резервуара, чтобы перемещать указанный исполнительный элемент в указанном резервуаре и, таким образом, распределять жидкость через указанное отверстие дозатора; указанная головка дозатора включает в себя по меньшей мере два смотровых окна, указанное устройство включает в себя индикатор, который может перемещаться вместе с указанным резервуаром, указанный индикатор взаимодействует с соответствующим смотровым окном после каждого приведения устройства в действие. Согласно некоторым вариантам осуществления указанный индикатор содержит по меньшей мере одну окрашенную зону индикации, указанная зона индикации появляется в упомянутом первом смотровом окне после выдачи первой дозы жидкости и во втором смотровом окне после того, как будет выдана вторая доза жидкости. Согласно некоторым вариантам осуществления указанный индикатор выполнен с возможностью маскировки окрашенных зон индикации, которые предусмотрены в указанной головке дозатора, указанный индикатор маскирует окрашенную зону индикации в указанном первом смотровом окне после того, как первая доза жидкости была распределена, и маскирует окрашенную зону индикации в указанном втором смотровом окне после того, как была выдана вторая доза жидкости. Согласно некоторым вариантам осуществления указанный индикатор выполнен с возможностью индикации по меньшей мере через одно смотровое окно, что была выдана неполная доза. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство удерживается между вторым и третьим пальцами, когда большой палец находится на мундштуке. Согласно некоторым вариантам осуществления в устройство включен механизм точечного давления для обеспечения воспроизводимости силы срабатывания и характеристик испускаемой струи. Согласно некоторым вариантам осуществления в устройство встроена крышка. Согласно некоторым вариантам осуществления в устройство встроена спусковая скоба на мундштуке. Согласно некоторым вариантам осуществления в устройство встроено окно для наблюдения за жидкостью в резервуаре. Согласно некоторым вариантам осуществления в устройство встроен дозиметр. Согласно некоторым вариантам осуществления в устройство встроен механизм для блокировки устройства и предотвращения повторного срабатывания устройства. Согласно некоторым вариантам осуществления в устройство встроен таймер, чтобы заблокировать устройство и предотвратить второе срабатывание устройства по истечении заданного периода времени.
Иллюстративная схема устройства показана на фиг. 17. Показанное устройство содержит наконечник 1701 для дозирования фармацевтического состава в виде спрея, канюлю 1702, которая соединена с наконечником и транспортирует состав или раствор из резервуара 1705. При приведении в действие устройства игла 1703 пробивает уплотнение (например, полимерное или эластомерное уплотнение) 1704, чтобы войти в резервуар 1705, чтобы получить доступ к фармацевтическому составу в виде спрея, хранящемуся в виде раствора внутри.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой однодозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой двухдозовое устройство. Согласно некоторым вариантам осуществления объем резервуара составляет не больше чем примерно 140 мкл. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл фармацевтического раствора. Согласно некоторым вариантам осуществления примерно 100 мкл фармацевтического раствора доставляется с помощью одного приведения устройства в действие. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 75 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 100 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 150 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления однодозовое устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 75 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 75 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 100 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 100 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 125
- 71 045992 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 225 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 225 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 200 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 175 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 175 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 175 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 150 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 150 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство доставляет одно впрыскивание фармацевтического раствора из первого резервуара, и одно впрыскивание фармацевтического раствора из второго резервуара.
Согласно некоторым вариантам осуществления, описанных в данном документе, двухдозовое устройство, выполненное с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, содержит первый объем фармацевтического состава в первом резервуаре и второй объем указанного фармацевтического состава во втором резервуаре, и при этом указанное терапевтически эффективное количество указанного фармацевтического состава доставляется по существу путем первого приведения в действие указанного устройства для доставки лекарственного средства из указанного первого резервуара в ноздрю пациента и второго приведения в действие указанного устройства для доставки лекарственного средства из указанного второго резервуара в ноздрю указанного пациента. Согласно некоторым вариантам осуществления двухдозовое устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый резервуар предварительно заполненного, двухдозового устройства, выполненного с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройства, описанного в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2,0% тринатрийцитрата и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройства, описанного в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2,0% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройства, описанного в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1,0% хлорида натрия, примерно 0,05% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1,0% тринатрийцитрата и примерно 0,5% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройства, описанного в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1,0% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1,0% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройства, описанного в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройства, описанного в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового
- 72 045992 эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройства, описанного в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройства, описанного в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройства, описанного в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройства, описанного в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройства, описанного в настоящем документе, фармацевтический состав в виде спрея содержит примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе устройства для составов и способы составления включают в себя устройство цифровой обработки или его использование. Согласно дополнительным вариантам осуществления устройство цифровой обработки включает в себя один или несколько аппаратных центральных процессоров (CPU) или графических процессоров общего назначения (GPGPU), которые выполняют функции устройства. Согласно другим вариантам осуществления устройство цифровой обработки дополнительно содержит операционную систему, выполненную с возможностью выполнения исполняемых инструкций. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство цифровой обработки необязательно подключено к компьютерной сети. Согласно дополнительным вариантам осуществления устройство цифровой обработки необязательно подключено к Интернету, так что оно имеет доступ к сети Интернет. Согласно другим вариантам осуществления устройство цифровой обработки необязательно подключено к инфраструктуре облачных вычислений. Согласно другим вариантам осуществления устройство цифровой обработки необязательно подключено к интрасети. Согласно другим вариантам осуществления устройство цифровой обработки необязательно подключено к устройству хранения данных.
В соответствии с описанием в настоящем документе подходящие устройства цифровой обработки включают в себя, в качестве неограничивающих примеров, серверные компьютеры, настольные компьютеры, портативные компьютеры, ноутбуки, субноутбуки, нетбуки, планшеты, компьютеры - телевизионные приставки, устройства потоковой передачи мультимедиа, карманные компьютеры, устройства для доступа к сети Интернет, мобильные смартфоны, планшетные компьютеры, персональные цифровые помощники, игровые приставки и носители. Специалисты в настоящей области техники поймут, что многие смартфоны подходят для использования в описанной в настоящем документе системе. Специалисты в настоящей области техники также поймут, что некоторые телевизоры, видеоплееры и цифровые музыкальные проигрыватели с дополнительным подключением к компьютерной сети подходят для использования в системе, описанной в настоящем документе. Подходящие планшетные компьютеры включают в себя компьютеры с буклетом, тонким экраном и трансформируемой конфигурацией, известные специалистам в настоящей области техники.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройство цифровой обработки включает в себя операционную систему, выполненную с возможностью выполнения исполняемых инструкций. Операционная система представляет собой, например, программное обеспечение, включая в себя программы и данные, которое управляет оборудованием устройства и предоставляет услуги для выполнения приложений.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройство включает в себя запоминающее устройство и/или накопительное устройство. Запоминающее и/или накопительное устройство представляет собой одно или несколько физических устройств, используемых для хранения данных или программ на временной или постоянной основе. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой энергозависимое запоминающее устройство и требует питания для поддержания хранимой
- 73 045992 информации. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство представляет собой энергонезависимое запоминающее устройство и сохраняет сохраненную информацию, когда на устройство цифровой обработки не подается питание. Согласно дополнительным вариантам осуществления энергонезависимое запоминающее устройство содержит флэш-память. Согласно некоторым вариантам осуществления энергонезависимое запоминающее устройство содержит динамическую память с произвольным доступом (DRAM). Согласно некоторым вариантам осуществления энергонезависимое запоминающее устройство содержит сегнетоэлектрическую память с произвольным доступом (FRAM). Согласно некоторым вариантам осуществления энергонезависимое запоминающее устройство содержит оперативную память с изменением фазы (PRAM). Согласно другим вариантам осуществления устройство представляет собой запоминающее устройство, включая в себя, в качестве неограничивающих примеров, CD-ROM, DVD, устройства флэш-памяти, накопители на магнитных дисках, накопители на магнитных лентах, накопители на оптических дисках и хранилище на основе облачных вычислений. Согласно дополнительным вариантам осуществления запоминающее устройство и/или накопительное устройство представляет собой комбинацию устройств, таких как те, что раскрыты в настоящем документе.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройство цифровой обработки включает в себя дисплей для отправки визуальной информации пользователю.
Согласно некоторым вариантам осуществления устройство цифровой обработки включает в себя устройство ввода для приема информации от пользователя. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство ввода представляет собой клавиатуру. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство ввода представляет собой указывающее устройство, включая в себя, в качестве неограничивающих примеров, мышь, трекбол, трекпад, джойстик, игровой контроллер или стилус. Согласно некоторым вариантам осуществления устройство ввода представляет собой сенсорный экран или мультисенсорный экран. Согласно другим вариантам осуществления устройство ввода представляет собой микрофон для ввода голоса или другого звука. Согласно другим вариантам осуществления устройство ввода представляет собой видеокамеру или другой датчик для захвата движения или визуального ввода. Согласно дополнительным вариантам осуществления устройство ввода представляет собой Kinect, Leap Motion или подобное. Согласно другим вариантам осуществления устройство ввода представляет собой комбинацию устройств, таких как те, что раскрыты в настоящем документе.
Компьютерная программа.
Согласно некоторым вариантам осуществления платформы, системы, носители и способы, раскрытые в настоящем документе, включают в себя по меньшей мере одну компьютерную программу или ее использование. Компьютерная программа включает в себя последовательность инструкций, выполняемых в ЦП устройства цифровой обработки, написанных для выполнения определенной задачи. Машиночитаемые инструкции могут быть реализованы как программные модули, такие как функции, объекты, интерфейсы прикладного программирования (API), структуры данных и т.п., которые выполняют конкретные задачи или реализуют определенные абстрактные типы данных. В свете предоставленного в настоящем документе раскрытия специалисты в настоящей области техники поймут, что компьютерная программа может быть написана на различных версиях различных языков.
Функциональные возможности машиночитаемых инструкций могут быть объединены или распределены по желанию в различных средах. Согласно некоторым вариантам осуществления компьютерная программа содержит одну последовательность инструкций. Согласно некоторым вариантам осуществления компьютерная программа содержит множество последовательностей инструкций. Согласно некоторым вариантам осуществления компьютерная программа предоставляется из одной локации. Согласно другим вариантам осуществления компьютерная программа предоставляется из множества локаций. Согласно различным вариантам осуществления компьютерная программа включает в себя один или несколько программных модулей. Согласно различным вариантам осуществления компьютерная программа включает в себя, частично или полностью, одно или несколько веб-приложений, одно или несколько мобильных приложений, одно или несколько автономных приложений, один или несколько подключаемых модулей веб-браузера, расширения, надстройки или дополнения или их комбинации.
Мобильное приложение.
Согласно некоторым вариантам осуществления компьютерная программа включает в себя мобильное приложение, установленное на устройстве цифровой обработки или портативном устройстве. Согласно некоторым вариантам осуществления мобильное приложение установлено на мобильное устройство цифровой обработки во время его изготовления. Согласно другим вариантам осуществления мобильное приложение установлено на мобильное устройство цифровой обработки через компьютерную сеть, описанную в настоящем документе.
Программные модули.
Согласно некоторым вариантам осуществления платформы, системы, носители и способы, раскрытые в настоящем документе, включают в себя программное обеспечение, серверные модули и/или модули базы данных или их использование. Ввиду предусмотренного в настоящем документе раскрытия программные модули создаются методами, известными специалистам в настоящей области техники, с использованием машин, программного обеспечения и языков, известных в настоящей области техники.
- 74 045992
Раскрытые в настоящем документе программные модули реализованы множеством способов. Согласно различным вариантам осуществления программный модуль содержит файл, секцию кода, программный объект, структуру программирования или их комбинации. Согласно дополнительным различным вариантам осуществления программный модуль содержит множество файлов, множество секций кода, множество объектов программирования, множество структур программирования или их комбинации. Согласно различным вариантам осуществления один или несколько программных модулей содержат, в качестве неограничивающих примеров, веб-приложение, мобильное приложение и автономное приложение. Согласно некоторым вариантам осуществления программные модули находятся в одной компьютерной программе или приложении. Согласно другим вариантам осуществления программные модули находятся в более чем одной компьютерной программе или приложении. Согласно некоторым вариантам осуществления программные модули размещаются на одной машине. Согласно другим вариантам осуществления программные модули размещаются более чем на одной машине. Согласно дополнительным вариантам осуществления программные модули размещаются на платформах облачных вычислений. Согласно некоторым вариантам осуществления программные модули размещаются на одной или нескольких машинах в одном месте. В других вариантах реализации программные модули размещаются на одной или нескольких машинах в более чем одном месте.
Базы данных.
Согласно некоторым вариантам осуществления платформы, системы, носители и способы, раскрытые в настоящем документе, включают в себя одну или несколько баз данных или их использование. Принимая во внимание представленное настоящем документе раскрытие, специалисты в настоящей области техники поймут, что многие базы данных подходят для хранения и поиска информации, такой как геологическая информация и информация о введении. Согласно различным вариантам осуществления подходящие базы данных включают в себя, в качестве неограничивающих примеров, реляционные базы данных, нереляционные базы данных, объектно-ориентированные базы данных, объектные базы данных, базы данных модели сущностей-отношений, ассоциативные базы данных и базы данных XML. Другие неограничивающие примеры включают в себя SQL, PostgreSQL, MySQL, Oracle, DB2 и Sybase. Согласно некоторым вариантам осуществления база данных находится в Интернете. Согласно дополнительным вариантам осуществления база данных является сетевой. Согласно другим вариантам осуществления база данных основана на облачных вычислениях. Согласно другим вариантам осуществления база данных основана на одном или нескольких запоминающих устройствах локального компьютера.
Пронумерованные варианты осуществления.
Следующие варианты осуществления перечисляют неограничивающие перестановки комбинаций признаков, раскрытых в настоящем документе. Кроме того, предусмотрены другие перестановки комбинаций признаков. 1. Фармацевтический состав в виде спрея, содержащий примерно 0,5% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина или фармацевтически приемлемой соли эпинефрина в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; причем рН состава составляет примерно 4,0 - примерно 6,5. 2. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 1, содержащий примерно 0,5% - примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 3. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 1 или 2, причем рН контролируют путем добавления соляной кислоты, лимонной кислоты или их комбинации. 4. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 3, причем рН контролируют путем добавления соляной кислоты. 5. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 3, причем рН контролируют путем добавления лимонной кислоты. 6. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 3, причем рН контролируют путем добавления комбинации соляной кислоты и лимонной кислоты. 7. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-6, дополнительно, содержащий бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). 8. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-7, дополнительно, содержащий бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.). 9. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-8, дополнительно, содержащий бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.). 10. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-8, дополнительно, содержащий метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.). 11. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-10, дополнительно, содержащий эдетат динатрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% - примерно 0,01%. 12. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-11, дополнительно, содержащий антимикробный консервант. 13. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-12, дополнительно, содержащий антимикробный консервант, выбранный из бензалкония натрия в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.), и хлорбутанола в концентрации,
- 75 045992 составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). 14. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-13, дополнительно, содержащий бензалконий натрия в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). 15. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-13, дополнительно, содержащий хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). 16. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-15, дополнительно, содержащий хлорид натрия в концентрации, составляющей примерно 0,1% - примерно 5%. 17. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-16, дополнительно, содержащий сосудорасширяющее средство. 18. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-17, дополнительно, содержащий сосудорасширяющее средство, выбранное из примерно 0,05 мг - примерно 5 мг нитропруссида, примерно 1 мг - примерно 50 мг фентоламина, и примерно 10 мг - примерно 500 мг нифедипина. 19. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-18, дополнительно, содержащий примерно 0,05 мг - примерно 5 мг нитропруссида. 20. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-18, дополнительно, содержащий примерно 1 мг - примерно 50 мг фентоламина. 21. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-18, дополнительно, содержащий примерно 10 мг - примерно 500 мг нифедипина. 22. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-21, дополнительно, содержащий усилитель проницаемости. 23. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-22, дополнительно, содержащий моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей примерно 0,05% - примерно 15%. 24. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-23, дополнительно, содержащий модификатор вязкости. 25. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 24, причем модификатор вязкости составляет примерно 0,5% - примерно 50% полиэтиленгликоля, примерно 0,001% - примерно 5% метилцеллюлозы, или примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы. 26. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-25, дополнительно, содержащий примерно 0,5% - примерно 50% полиэтиленгликоля. 27. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-25, дополнительно, содержащий примерно 0,001% - примерно 5% метилцеллюлозы. 28. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-25, дополнительно, содержащий примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы. 29. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-28, дополнительно, содержащий примерно 0,01% - примерно 2,0% тринатрийцитрата 30. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 1, содержащий примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2,0% тринатрийцитрата и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 31. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 30, содержащий примерно 1% - примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% примерно 1,0% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1,0% тринатрийцитрата и примерно 0,1% - примерно 2,0% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 32. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 30, содержащий примерно 5% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1,0% хлорида натрия, примерно 0,05% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1,0% тринатрийцитрата и примерно 0,5% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 33. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 30, содержащий примерно 2,4% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 34. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 30, содержащий примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 35. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 30, содержащий примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 36. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 30, содержащий примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 37. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 30-36, дополнительно, содержащий хлорбутанол в концен
- 76 045992 трации, составляющей примерно 0,05% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). 38. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-37, причем размер капли D50 составляет примерно 10 мкм - примерно 100 мкм. 39. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-38, причем состав присутствует в устройстве и/или доставляется из устройства. 40. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 39, причем устройство содержит абсорбент или поглотитель кислорода. 41. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 40, причем абсорбент или поглотитель кислорода представляет собой железо, карбонат железа, аскорбат или бикарбонат натрия. 42. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 39-41, причем устройство содержит увеличенный резервуар. 43. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 39-41, причем устройство представляет собой однодозовое устройство. 44. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 39-41, причем устройство представляет собой двухдозовое устройство. 45. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 39-44, причем устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. 46. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 44, причем устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. 47. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-46, причем состав выполнено с возможностью введения доз путем ингаляции. 48. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-47, причем состав выполнено с возможностью интраназального введения доз. 49. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-37, причем состав выполнено с возможностью парентерального введения доз. 50. Способ лечения анафилаксии, анафилактического шока, тяжёлой аллергической реакции и/или бронхоконстрикции, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтического состава в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 1-49. 51. Спрей, содержащий капли, причем капли содержат суммарно примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, изотоническое средство и примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 10% (мас./об.) хлорида бензалкония или примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 10% (мас./об.) хлорбутанола. 52. Спрей согласно варианту осуществления 51, причем спрей доставляется из устройства. 53. Спрей согласно варианту осуществления 52, причем устройство представляет собой однодозовое устройство. 54. Спрей согласно варианту осуществления 52, причем устройство представляет собой двухдозовое устройство. 55. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 52-54, причем устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. 56. Спрей согласно варианту осуществления 54, причем устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава, и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. 57. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 52-56, причем устройство является предварительно заполненным. 58. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-57, причем изотоническое средство присутствует в концентрации примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 5% (мас./мас.). 59. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-58, причем изотоническое средство представляет собой хлорид натрия. 60. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-59, причем спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0. 61. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-59, причем спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,5. 62. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-59, причем спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,3. 63. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-59, причем спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,2. 64. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-59, причем спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,1. 65. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 60-64, причем коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии, составляющем примерно 1 см - примерно 10 см от устройства. 66. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 60-64, причем коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии, составляющем примерно 1 см - примерно 5 см от устройства. 67. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 60-64, причем коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии, составляющем примерно 3 см от устройства. 68. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-67, причем эпинефрин является по меньшей мере 10% биодоступным. 69. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-68, причем эпинефрин является по меньшей мере 40% биодоступным. 70. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-69, причем эпинефрин является по меньшей мере 50% биодоступным. 71. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 5170, причем эпинефрин является по меньшей мере 60% биодоступным. 72. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-71, причем средний размер капли составляет примерно 10 мкм - примерно 120 мкм. 73. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 50-71, причем не более чем примерно 10%
- 77 045992 капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. 74. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-72, причем не более чем примерно 5% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. 75. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-72, причем не более чем примерно 2% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. 76. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-72, причем примерно 50% капель характеризуются диаметром, составляющим примерно 10 мкм - примерно 120 мкм. 77. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-72, причем примерно 50% капель характеризуются диаметром, составляющим примерно 10 мкм - примерно 60 мкм. 78. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-72, причем примерно 90% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 120 мкм. 79. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-78, дополнительно, содержащий стабилизатор и кислоту. 80. Спрей согласно варианту осуществления 79, причем стабилизатор представляет собой эдетат динатрия. 81. Спрей согласно варианту осуществления 79 или 80, причем кислота представляет собой соляную кислоту или лимонную кислоту или их комбинацию. 82. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-81, причем эпинефрин или его фармацевтически приемлемая соль растворены в воде, этаноле или пропиленгликоле или их комбинации. 83. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-82, дополнительно, содержащий бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.). 84. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-83, дополнительно, содержащий хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). 85. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-84, дополнительно, содержащий сосудорасширяющее средство. 86. Спрей согласно варианту осуществления 85, причем сосудорасширяющее средство представляет собой нитропруссид, фентоламин или нифедипин. 87. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-86, дополнительно, содержащий усилитель проницаемости. 88. Спрей согласно варианту осуществления 87, причем усилитель проницаемости представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. 89. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-88, дополнительно, содержащий модификатор вязкости. 90. Спрей согласно варианту осуществления 89, причем модификатор вязкости представляет собой полиэтиленгликоль, метилцеллюлозу или гипромеллозу. 91. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-90, причем устройство содержит по меньшей мере один абсорбент или поглотитель кислорода. 92. Спрей согласно варианту осуществления 91, причем по меньшей мере один абсорбент или поглотитель кислорода представляет собой железо, карбонат железа, аскорбат или бикарбонат натрия, или их комбинацию. 93. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-92, причем спрей содержит на 100 мкл раствора: примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли; примерно 0,1 мг - примерно 2 мг хлорида натрия; примерно 0,01 мг - примерно 1 мг хлорида бензалкония; примерно 0,1 мг - примерно 2 мг эдетата динатрия; и соляную кислоту или лимонную кислоту или их комбинацию в количестве, достаточном для достижения значения рН, составляющего примерно 3,5 - примерно 6,5. 94. Спрей согласно любому из вариантов осуществления 51-93, причем спрей доставляется из распылительной насадки предварительно заполненного устройства, и причем не более чем примерно 10% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем 10 мкм. 95. Спрей согласно варианту осуществления 94, причем распыление измеряют с помощью лазерной дифракции с пучками, измеренными на расстоянии как 3 см, так и 6 см от распылительной насадки. 96. Способ лечения анафилаксии, анафилактического шока, тяжёлой аллергической реакции и/или бронхоконстрикции, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из предварительно заполненного устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, при котором: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, изотоническое средство и примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.) хлорида бензалкония. 97. Способ согласно варианту осуществления 96, при котором устройство представляет собой однодозовое устройство. 98. Способ согласно варианту осуществления 96, при котором устройство представляет собой двухдозовое устройство. 99. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-98, при котором устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. 100. Способ согласно варианту осуществления 99, при котором устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. 101. Способ согласно варианту осуществления 98, при котором устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. 102. Способ согласно варианту осуществления 101, при котором устройство доставляет одно впрыскивание фармацевтического раствора из первого резервуара, и одно впрыскивание фармацевтического раствора из второго резервуара. 103. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96102, при котором эпинефрин или его фармацевтически приемлемая соль растворены в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации. 104. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-103, при котором изотоническое средство присутствует в концентрации, составляющей примерно 0,2%
- 78 045992 (мас./мас.) - примерно 1,2% (мас./об.). 105. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-104, при котором фармацевтический раствор дополнительно содержит примерно 0,1% (мас./об.) - примерно 0,5% (мас./об.) стабилизатора. 106. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-105, при котором фармацевтический раствор дополнительно содержит количество кислоты, достаточное для достижения значения рН, составляющего примерно 3,5 - примерно 6,5. 107. Способ согласно варианту осуществления 106, при котором кислота представляет собой соляную кислоту или лимонную кислоту или их комбинацию. 108. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-107, при котором: изотоническое средство представляет собой хлорид натрия; стабилизатор представляет собой эдетат динатрия; и кислота представляет собой соляную кислоту или лимонную кислоту или их комбинацию. 109. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-108, при котором кривая зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта характеризуется tmax, составляющим меньше чем примерно 10 мин - примерно 120 мин. 110. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-109, при котором субъект характеризуется максимальной концентрацией в плазме (Cmax), составляющей примерно 50 пг/мл - примерно 500 пг/мл эпинефрина. 111. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-110, при котором площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта составляет примерно 5 нг/мин/мл - примерно 50 нг/мин/мл. 112. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-111, при котором устройство содержит поршень, в котором находится крышка контейнера, содержащая следующее: (i) флакон, содержащий отверстие; (ii) канюля; и (iii) резиновая пробка; причем пробка выполнена с возможностью закупоривать отверстие флакона, и причем канюля выполнена с возможностью того, что канюля может проткнуть пробку, когда поршень прикладывает достаточное усилие к канюле. 113. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-112, при котором спрей доставляет примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 114. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-113, при котором предварительно заполненное устройство приводится в действие одной рукой. 115. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-114, при котором предварительно заполненное устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл фармацевтического раствора. 116. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-115, при котором примерно 100 мкл фармацевтического раствора доставляется с помощью одного приведения устройства в действие. 117. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-116, при котором объем резервуара составляет не больше чем примерно 140 мкл. 118. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-117, при котором время доставки фармацевтического раствора составляет меньше чем примерно 25 секунд. 119. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-117, при котором время доставки фармацевтического раствора составляет меньше чем примерно 20 с. 120. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-119, при котором меньше чем примерно 20% фармацевтического раствора покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. 121. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-120, при котором меньше чем примерно 10% фармацевтического раствора покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. 122. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-121, при котором меньше чем примерно 5% фармацевтического раствора покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. 123. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-122, при котором субъект страдает от тяжёлой аллергической реакции от воздействия или предполагаемого воздействия аллергена. 124. Способ согласно варианту осуществления 123, при котором аллерген представляет собой пищевой продукт, лекарственное средство или укус или ужаление насекомого. 125. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-124, при котором субъект проявляет один или несколько симптомов, выбранных из следующего: угнетение или расстройство дыхания, сужение дыхательных путей, свистящее дыхание, покалывание в руках, ногах, рту или коже черепа, одышка, отек или воспаление лица, глаз, губ, языка или горла, крапивница, угнетение центральной нервной системы, угнетение сердечно-сосудистой системы, нарушение уровня сознания, расширенные зрачки, гипоксемия, гипотензия, невосприимчивость к раздражителям, потеря сознания, остановка дыхания, неустойчивый или остановленный пульс и рвота. 126. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-125, при котором субъект проявляет угнетение или расстройство дыхания, или угнетение сердечно-сосудистой системы. 127. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-126, при котором у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 1 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 128. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-127, при котором у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 2 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 129. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-128, при котором у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 4 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 130. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-129, при котором у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 6 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного ко
- 79 045992 личества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 131. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-130, при котором субъект находится в положении лежа, лежа на спине или спасительном положении. 132. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-131, при котором одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую =0,2 нг/мл в пределах 2,5 мин у субъекта. 133. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-131, при котором одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую = 1 нг/мл в пределах 5 мин у субъекта. 134. Способ согласно любому из вариантов осуществления 96-131, при котором одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую =3 нг/мл в пределах 10 мин у субъекта. 135. Способ лечения вызванного анафилаксией или анафилактическим шоком угнетения или расстройства дыхания, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из предварительно заполненного устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта таким способом, который доставляет фармацевтический раствор в виде круглой струи спрея с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 примерно 10 см от предварительно заполненного устройства, причем: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, изотоническое средство и примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.) хлорида бензалкония. 136. Способ согласно варианту осуществления 135, при котором устройство представляет собой однодозовое устройство. 137. Способ согласно варианту осуществления 135, при котором устройство представляет собой двухдозовое устройство. 138. Способ согласно любому из вариантов осуществления 135-137, при котором устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. 139. Способ согласно варианту осуществления 138, при котором устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. 140. Способ согласно варианту осуществления 138, при котором устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. 141. Способ согласно варианту осуществления 140, при котором устройство доставляет одно впрыскивание фармацевтического раствора из первого резервуара, и одно впрыскивание фармацевтического раствора из второго резервуара. 142. Способ согласно любому из вариантов осуществления 135-141, при котором коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,5. 143. Способ согласно любому из вариантов осуществления 135-141, при котором коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,3. 144. Способ согласно любому из вариантов осуществления 135-141, при котором коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,2. 145. Способ согласно любому из вариантов осуществления 135-141, при котором коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,1. 146. Способ согласно любому из вариантов осуществления 135-145, при котором коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии примерно 1 см - примерно 5 см от устройства. 147. Способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, изотоническое средство и примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.) хлорида бензалкония. 148. Способ согласно варианту осуществления 147, при котором устройство представляет собой однодозовое устройство. 149. Способ согласно любому варианту осуществления 147, при котором устройство представляет собой двухдозовое устройство. 150. Способ согласно любому из вариантов осуществления 147-149, при котором устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. 151. Способ согласно варианту осуществления 150, при котором устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. 152. Способ согласно варианту осуществления 149, при котором устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. 153. Способ согласно варианту осуществления 152, при котором устройство доставляет одно впрыскивание фармацевтического раствора из первого резервуара, и одно впрыскивание фармацевтического раствора из второго резервуара. 154. Стабильный фармацевтический состав в виде спрея, содержащий: (i) примерно 1% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (ii) одно или несколько из следующего: вспомогательные вещества, несущие среды, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, обеспечивающие адгезию к слизистой оболочке средства, антибактериальные средства, буферы и/или другие вспомогательные средства, причем состав является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C, и при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 30%, и причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно два месяца. 155. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 154, содержащий примерно 1% - примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевти
- 80 045992 чески приемлемой соли. 156. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 154 или 155, причем состав является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 25°C. 157. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 154 или 155, причем состав является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 30°C. 158. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-157, причем состав является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 35°C. 159. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-158, причем состав является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 40°C. 160. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-159, причем состав является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 45°C. 161. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-160, причем состав является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 40%. 162. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-161, причем состав является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 50%. 163. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-162, причем состав является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 60%. 164. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-163, причем состав является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 70%. 165. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-164, причем состав является стабильным при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 80%. 166. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-165, причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно шесть месяцев. 167. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-166, причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 12 месяцев. 168. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-167, причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 18 месяцев. 169. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-168, причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 24 месяца. 170. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-169, причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 36 месяцев. 171. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-170, причем состав характеризуется вязкостью, составляющей примерно 100 - примерно 2500 сП.172. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-171, причем состав выполнено с возможностью введения доз путем ингаляции. 173. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-172, причем состав выполнено с возможностью интраназального введения доз. 174. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-171, причем состав выполнено с возможностью парентерального введения доз. 175. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-174, дополнительно, содержащий изотоническое средство, присутствующее в концентрации примерно 0,1% (мас./мас.) - примерно 5% (мас./мас.). 176. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 175, причем изотоническое средство представляет собой хлорид натрия. 177.
Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-176, содержащий стабилизатор. 178. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 177, причем стабилизатор представляет собой эдетат динатрия. 179. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-178, дополнительно, содержащий кислоту, достаточную для достижения значения рН, составляющего примерно 3,5 - примерно 6,5. 180. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 179, причем кислота представляет собой соляную кислоту или лимонную кислоту или их комбинацию. 181. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-180, дополнительно, содержащий бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). 182. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-181, дополнительно, содержащий бисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.), или метабисульфит натрия в концентрации, составляющей примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,05% (мас./мас.). 183. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-182, дополнительно, содержащий хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). 184. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-183, дополнительно, содержащий дополнительно, содержащий сосудорасширяющее средство. 185. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 184, причем сосудорасширяющее средство представляет собой нитропруссид, фентоламин или нифедипин. 186. Фармацевтический состав в виде спрея согласно
- 81 045992 любому из вариантов осуществления 154-185, дополнительно, содержащий усилитель проницаемости. 187. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 186, причем усилитель проницаемости представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. 188. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-187, дополнительно, содержащий модификатор вязкости. 189. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 188, причем модификатор вязкости представляет собой полиэтиленгликоль, метилцеллюлозу или гипромеллозу. 190. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-189, дополнительно, содержащий тринатрийцитрат. 191. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 154, содержащий примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2,0% тринатрийцитрата и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 192. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 191, содержащий примерно 1% - примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1,0% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1,0% тринатрийцитрата и примерно 0,1% - примерно 2,0% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 193. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 191, содержащий примерно 5% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1,0% хлорида натрия, примерно 0,05% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,1% примерно 1,0% тринатрийцитрата и примерно 0,5% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 194. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 191, содержащий примерно 2,4% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 195. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 191, содержащий примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 196. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 191, содержащий примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 197. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 191, содержащий примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,7% тринатрийцитрата и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 198. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-197, дополнительно, содержащий хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,05% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). 199. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-198, причем состав доставляется из устройства. 200. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 199, причем устройство представляет собой однодозовое устройство. 201. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 199, причем устройство представляет собой двухдозовое устройство. 202. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 199-201, причем устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. 203. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 202, причем устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. 204. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 201, причем устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл примерно 250 мкл фармацевтического раствора и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. 205. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 204, причем устройство доставляет одно впрыскивание фармацевтического раствора из первого резервуара, и одно впрыскивание фармацевтического раствора из второго резервуара. 206. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 196-205, причем устройство является предварительно заполненным. 207. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 199-206, причем устройство является подходящим для доставки состава в ноздрю субъекта. 208. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 199-207, причем устройство содержит по меньшей мере один абсорбент или поглотитель кислорода. 209. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 208, причем по меньшей мере один абсорбент или поглотитель кислорода представляет собой железо, карбонат железа, аскорбат или бикарбонат натрия, или их комбинацию. 210. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-209, причем состав доставляется в виде впрыскивания.
- 82 045992
211. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 210, причем спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0. 212. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 210 или 211, причем спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,5. 213. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 210-212, причем спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,3. 214. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 210-213, причем спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,2. 215. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 210-214, причем спрей принимает форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,1. 216. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 210-215, причем коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии, составляющем примерно 1 см - примерно 10 см от устройства, из которого вводят или доставляют состав.
217. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 210-216, причем коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии, составляющем примерно 1 см - примерно 5 см от устройства, из которого вводят или доставляют состав.
218. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 210-217, причем коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии, составляющем примерно 3 см от устройства, из которого вводят или доставляют состав. 219. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-218, причем эпинефрин является по меньшей мере 10% биодоступным. 220. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-219, причем эпинефрин является по меньшей мере 40% биодоступным. 221. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-220, причем эпинефрин является по меньшей мере 50% биодоступным. 222. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-221, причем эпинефрин является по меньшей мере 60% биодоступным. 223. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-222, причем состав содержит капли со средним размером капель, составляющим примерно 10 мкм - примерно 120 мкм. 224. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 223, причем не более чем примерно 10% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. 225. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 223 или 224, причем не более чем примерно 5% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. 226. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 223-225, причем не более чем примерно 2% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 10 мкм. 227. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 223-226, причем примерно 50% капель характеризуются диаметром примерно 10 мкм - примерно 120 мкм. 228. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 223-227, причем примерно 50% капель характеризуются диаметром примерно 10 мкм - примерно 60 мкм. 229. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 223-228, причем примерно 90% капель характеризуются диаметром, составляющим меньше чем примерно 120 мкм. 230. Способ лечения анафилаксии, анафилактического шока, тяжёлой аллергической реакции и/или бронхоконстрикции, предусматривающий введение или доставку нуждающемуся в этом субъекту фармацевтического состава в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-229. 231. Способ согласно варианту осуществления 230, при котором фармацевтический состав в виде спрея вводят или доставляют в ноздрю субъекта из предварительно заполненного устройства, выполненного с возможностью назальной доставки. 232. Способ согласно варианту осуществления 231, при котором доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея. 233. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-232, при котором кривая зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта характеризуется tmax, составляющим меньше чем примерно 10 мин - примерно 120 мин. 234. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-233, при котором терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 20 мин после введения субъекту. 235. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-234, при котором терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 15 мин после введения субъекту. 236. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-235, при котором терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 10 мин после введения субъекту. 237. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-236, при котором терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 5 мин после введения субъекту. 238. Способ согласно любому из вариантов осуществления 234-237, при котором терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 500 пг/мл эпинефрина. 239. Способ согласно любому из вариантов осуществления 234-238, при котором терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 450 пг/мл эпинефрина. 240. Способ согласно любому из вариантов осуществления 234-239, при котором терапевтическая концентрация эпинефрина в
- 83 045992 плазме у субъекта составляет примерно 400 пг/мл эпинефрина. 241. Способ согласно любому из вариантов осуществления 234-240, при котором терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 350 пг/мл эпинефрина. 242. Способ согласно любому из вариантов осуществления 234-241, при котором терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 300 пг/мл эпинефрина. 243. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-242, при котором субъект характеризуется максимальной концентрацией в плазме (Cmax), составляющей примерно 50 пг/мл - примерно 500 пг/мл эпинефрина. 244. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-243, при котором площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта составляет примерно 5 нг/мин/мл - примерно 50 нг/мин/мл. 245. Способ согласно любому из вариантов осуществления 231-244, при котором предварительно заполненное устройство приводится в действие одной рукой. 246. Способ согласно любому из вариантов осуществления 231-245, при котором предварительно заполненное устройство представляет собой однодозовое устройство. 247. Способ согласно любому из вариантов осуществления 231-245, при котором предварительно заполненное устройство представляет собой двухдозовое устройство. 248. Способ согласно любому из вариантов осуществления 231-247, при котором предварительно заполненное устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического состава. 249. Способ согласно варианту осуществления 248, при котором устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. 250. Способ согласно варианту осуществления 247, при котором устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. 251. Способ согласно варианту осуществления 250, при котором устройство доставляет одно впрыскивание фармацевтического раствора из первого резервуара, и одно впрыскивание фармацевтического раствора из второго резервуара. 252. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230251, при котором примерно 100 мкл фармацевтического состава доставляется с помощью одного приведения устройства в действие. 253. Способ согласно варианту осуществления 248, при котором объем резервуара составляет не больше чем примерно 140 мкл. 254. Способ согласно варианту осуществления 250, при котором объем каждого резервуара составляет не больше чем примерно 140 мкл. 255. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-254, при котором время доставки составляет меньше чем примерно 25 с. 256. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-255, при котором время доставки составляет меньше чем примерно 20 с. 257. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-256, при котором меньше чем примерно 20% состава покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. 258. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-257, при котором меньше чем примерно 10% состава покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. 259. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-258, при котором меньше чем примерно 5% состава покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. 260. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-259, при котором субъект страдает от тяжёлой аллергической реакции от воздействия или предполагаемого воздействия аллергена. 261. Способ согласно варианту осуществления 260, при котором аллерген представляет собой пищевой продукт, лекарственное средство или укус или ужаление насекомого. 262. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-261, при котором субъект проявляет один или несколько симптомов, выбранных из следующего: угнетение или расстройство дыхания, сужение дыхательных путей, свистящее дыхание, покалывание в руках, ногах, рту или коже черепа, одышка, отек или воспаление лица, глаз, губ, языка или горла, крапивница, угнетение центральной нервной системы, угнетение сердечно-сосудистой системы, нарушение уровня сознания, расширенные зрачки, гипоксемия, гипотензия, невосприимчивость к раздражителям, потеря сознания, остановка дыхания, неустойчивый или остановленный пульс и рвота. 263. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-262, при котором субъект проявляет угнетение или расстройство дыхания, или угнетение сердечно-сосудистой системы. 264. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-263, при котором у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 1 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 265. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-264, при котором у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 2 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 266. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-265, при котором у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 4 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 267. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-266, при котором у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 6 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 268. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230267, при котором субъект находится в положении лежа, лежа на спине или спасительном положении. 269. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-268, при котором одно впрыскивание в
- 84 045992 ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую =0,2 нг/мл в пределах 2,5 мин у субъекта. 270. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-268, при котором одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую =1 нг/мл в пределах 5 мин у субъекта. 271. Способ согласно любому из вариантов осуществления 230-268, при котором одно впрыскивание в ноздрю обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую =3 нг/мл в пределах 10 мин у субъекта. 272. Способ лечения вызванного анафилаксией или анафилактическим шоком угнетения или расстройства дыхания, предусматривающий введение или доставку нуждающемуся в этом субъекту состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-229 из предварительно заполненного устройства в ноздрю субъекта таким способом, который доставляет состав в виде круглой струи спрея с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от предварительно заполненного устройства, причем: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; и (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея. 273. Способ согласно варианту осуществления 272, при котором коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,5. 274. Способ согласно варианту осуществления 272, при котором коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,3. 275. Способ согласно варианту осуществления 272, при котором коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,2. 276. Способ согласно варианту осуществления 272, при котором коэффициент овальности составляет меньше чем примерно 1,1. 277. Способ согласно любому из вариантов осуществления 272276, при котором коэффициент овальности струи измеряют на расстоянии, составляющем примерно 1 см - примерно 5 см от устройства. 278. Способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий введение или доставку нуждающемуся в этом субъекту фармацевтического состава в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 154-229 из устройства в ноздрю субъекта, при котором: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; и (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея. 279. Устройство согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, причем устройство содержит следующее: по меньшей мере один процессор, операционная система, выполненная с возможностью выполнения исполняемых инструкций, запоминающее устройство и компьютерная программа, включая в себя инструкции, выполняемые устройством цифровой обработки для создания приложения, содержащая следующее: а) программный модуль, отправляющий первое уведомление на портативное устройство пользователя, когда устройство было запущено для введения состава; b) программный модуль, отправляющий второе уведомление на второе устройство назначенной третьей стороны, когда устройство было запущено для введения состава; с) программный модуль, отправляющий третье уведомление на портативное устройство пользователя, когда устройство находится за пределами заранее определенного диапазона от портативного устройства; d) программный модуль, отправляющий четвертое уведомление на второе устройство назначенной третьей стороны, когда устройство находится за пределами заранее определенного диапазона от портативного устройства; е) программный модуль, собирающий географические данные об устройстве, когда устройство находится в ведении пользователя или второго пользователя; f) программный модуль, сохраняющий географические данные устройства в удаленную или облачную базу данных; и g) программный модуль, позволяющий пользователю или второму пользователю заказать новое устройство с использованием устройства или портативного устройства пользователя. 280. Способ согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, причем способ предусматривает следующее: а) отправка первого уведомления на портативное устройство пользователя, когда устройство было запущено для введения состава; b) отправка второго уведомления на второе устройство назначенной третьей стороны, когда устройство было запущено для введения состава; с) отправка третьего уведомления на портативное устройство пользователя, когда устройство находится за пределами заранее определенного диапазона от портативного устройства; d) отправка четвертого уведомления на второе устройство назначенной третьей стороны, когда устройство находится за пределами заранее определенного диапазона от портативного устройства; е) сбор географических данных об устройстве, когда устройство находится в ведении пользователя или второго пользователя; f) сохранение географических данных устройства в удаленной или облачной базе данных; и g) предоставление пользователю или второму пользователю возможности заказать новое устройство с использованием устройства или портативного устройства пользователя. 281. Устройство согласно варианту осуществления 279, в котором портативное устройство или второе устройство содержит одно или несколько из следующего: компьютер, ноутбук, портативный компьютер, мобильные смартфоны, планшетный компьютер и персональный цифровой помощник. 282. Устройство согласно варианту осуществления 279, дополнительно содержащее элемент связи, выполненный с возможностью обеспечения двусторонней передачи данных с портативным устройством пользователя и устройством цифровой обработки с использованием протокола беспроводной передачи данных. 283. Устройство согласно варианту осуществления 279, в котором первое, второе, третье или четвертое уведомление отправляется в приложении. 284. Устройство согласно варианту осуществления 279, в котором первое, второе, третье или четвертое уведомление является автоматическим. 285. Устройство согласно варианту осуществления 279, в котором первое, второе, третье или четвертое уведомление содержит одно или несколько из следующего: текст, графическая информация, звук и вибрация. 286. Фар
- 85 045992 мацевтический состав в виде спрея, содержащий примерно 0,5% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина или фармацевтически приемлемой соли эпинефрина в воде, причем рН состава составляет примерно 4,0 примерно 6,5. 287. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 286, содержащий примерно 0,5% - примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 288. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 286, содержащий примерно 2% - примерно 5% мас./мас. эпинефрина. 289. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 286, содержащий примерно 2% мас./мас. эпинефрина. 290. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 286, содержащий примерно 5% мас./мас. эпинефрина. 291. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-290, дополнительно, содержащий одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство. 292. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 291, причем фармацевтический состав содержит антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости и буферное средство. 293. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-293, дополнительно, содержащий антиоксидант. 294. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 293, причем антиоксидант содержит бисульфит натрия или метабисульфит натрия. 295. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 293, содержащий антиоксидант в концентрации примерно 0,0001% (мас./мас.) примерно 0,1% (мас./мас.). 296. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 293, содержащий антиоксидант в концентрации примерно 0,001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). 297. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 293, содержащий антиоксидант в концентрации примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.). 298. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 293, содержащий антиоксидант в концентрации, составляющей примерно 0,05% (мас./мас.). 299. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-298, дополнительно, содержащий антимикробный консервант. 300. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 299, причем антимикробный консервант содержит хлорбутанол. 301. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 299, содержащий антимикробный консервант в концентрации примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). 302. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 299, содержащий антимикробный консервант в концентрации примерно 0,01% (мас./об.) примерно 1% (мас./об.). 303. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 299, содержащий антимикробный консервант в концентрации примерно 0,1% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). 304. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 299, содержащий антимикробный консервант в концентрации, составляющей примерно 0,21% (мас./об.). 305. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 286, дополнительно, содержащий изотоническое средство. 306. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 305, причем изотоническое средство содержит хлорид натрия. 307. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 305, содержащий изотоническое средство в концентрации примерно 0,1% - примерно 5%. 308. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 305, содержащий изотоническое средство в концентрации примерно 0,1% - примерно 1%. 309. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 305, содержащий изотоническое средство в концентрации, составляющей примерно 0,4%. 310. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-309, дополнительно, содержащий усилитель абсорбции. 311. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 310, причем усилитель абсорбции содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. 312. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 310, содержащий усилитель абсорбции в концентрации примерно 0,05% - примерно 15%. 313. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 310, содержащий усилитель абсорбции в концентрации примерно 0,1% - примерно 5%. 314. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 310, содержащий усилитель абсорбции в концентрации, составляющей примерно 1%. 315. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-314, дополнительно, содержащий модификатор вязкости. 316. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 315, причем модификатор вязкости содержит гипромеллозу. 317. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 315, содержащий модификатор вязкости в концентрации примерно 0,001% - примерно 0,5%. 318. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 315, содержащий модификатор вязкости в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,2%. 319. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 315, содержащий модификатор вязкости в концентрации, составляющей примерно 0,1%. 320. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-319, дополнительно, содержащий буферное средство. 321. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 320, причем буферное средство содержит лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты. 322. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 320, содержащий буферное средство в концентрации примерно 0,01% - примерно 2%. 323.
- 86 045992
Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 320, содержащий буферное средство в концентрации примерно 0,1% - примерно 1%. 324. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 320, содержащий буферное средство в концентрации, составляющей примерно 0,42%. 325. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 286, дополнительно, содержащий метабисульфит натрия, хлорид натрия, гипромеллоза, моногидрат лимонной кислоты, и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. 326. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 327. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 1% - примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 328. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 329. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 330. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 2% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 331. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 332. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 333. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 5% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 334. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 335. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 336. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 10% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 337. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,0001% (мас./мас.) примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 5% хлорида натрия, примерно 0,001% - примерно 0,5% гипромеллозы, примерно 0,01% - примерно 2% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,05% - примерно 15% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 338. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 20% мас./мас.
- 87 045992 эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% (мас./мас.) - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% хлорида натрия, примерно 0,01% примерно 0,2% гипромеллозы, примерно 0,1% - примерно 1% моногидрата лимонной кислоты и примерно 0,1% - примерно 5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 339. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 325, содержащий примерно 20% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,4% хлорида натрия, примерно 0,1% гипромеллозы, примерно 0,42% моногидрата лимонной кислоты и примерно 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. 340. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-339, дополнительно, содержащий хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,005% (мас./об.) - примерно 10% (мас./об.). 341. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-339, дополнительно, содержащий хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,01% (мас./об.) - примерно 10% (мас./об.). 342. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-339, дополнительно, содержащий хлорбутанол в концентрации, составляющей примерно 0,1% (мас./об.) - примерно 1% (мас./об.). 343. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-339, дополнительно, содержащий хлорбутанол в концентрации примерно 0,21% (мас./об.). 344. Спрей, содержащий капли, причем капли содержат фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-343. 345. Способ лечения анафилаксии, анафилактического шока, тяжёлой аллергической реакции и/или бронхоконстрикции, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из предварительно заполненного устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-343. 346. Способ лечения вызванного анафилаксией или анафилактическим шоком угнетения или расстройства дыхания, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из предварительно заполненного устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта таким способом, который доставляет фармацевтический раствор в виде круглой струи спрея с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от предварительно заполненного устройства, причем: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-343. 347. Способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, при котором: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и фармацевтический раствор содержит фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 286-343. 348. Способ согласно любому из вариантов осуществления 345-347, при котором терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 20 мин после введения субъекту. 349. Способ согласно любому из вариантов осуществления 345-347, при котором терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта составляет примерно 0,5 нг/мл эпинефрина. 350. Способ согласно любому из вариантов осуществления 345-347, при котором субъект характеризуется максимальной концентрацией в плазме (Cmax), составляющей примерно 0,1 нг/мл - примерно 1 нг/мл эпинефрина. 351. Способ согласно любому из вариантов осуществления 345-347, при котором площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта составляет примерно 0,1 нг-ч/мл - примерно 5 нг-ч/мл. 352. Способ согласно любому из вариантов осуществления 345-347, при котором кривая зависимости концентрации в плазме от времени для эпинефрина у субъекта характеризуется tmax, составляющим меньше чем примерно 10 мин - примерно 120 мин. 353. Способ согласно любому из вариантов осуществления 345-352, при котором устройство представляет собой однодозовое устройство. 354. Способ согласно любому из вариантов осуществления 345-352, при котором устройство представляет собой двухдозовое устройство. 355. Способ согласно любому из вариантов осуществления 345-354, при котором устройство доставляет два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. 356. Способ согласно любому из вариантов осуществления 345-354, при котором устройство содержит первый резервуар, содержащий примерно 50 мкл примерно 250 мкл фармацевтического раствора и второй резервуар, содержащий примерно 50 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. 357. Способ согласно любому из вариантов осуществления 345-356, при котором меньше чем примерно 20% состава покидает полость носа через отток в носоглотку или наружу. 358. Способ согласно любому из вариантов осуществления 345-357, при котором одно впрыскивание в ноздрю субъекта обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую по меньшей мере 0,2 нг/мл в пределах 2 мин у субъекта. 359. Стабильный фармацевтический состав в виде спрея, содержащий: (i) примерно 1% - примерно 25% мас./мас. эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде; и (ii) одно или несколько из следующего: вспомогательные вещества, несущие среды, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, обеспечивающие адгезию к слизистой оболочке средства,
- 88 045992 антибактериальные средства, буферы и/или другие вспомогательные средства, причем состав является стабильным при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C, и при относительной влажности, составляющей по меньшей мере примерно 30%, и причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно два месяца, причем стабильный фармацевтический состав представляет собой фармацевтический состав в виде спрея согласно одному из вариантов осуществления 286-343. 360. Фармацевтический состав в виде спрея, содержащий: (i) примерно 1% примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (ii) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем состав адаптирован для введения в ноздрю субъекта в виде назального спрея, который обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую по меньшей мере 0,5 нг/мл в пределах 1 мин после введения. 361. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 360, причем рН состава составляет примерно 4,0 - примерно 6,5. 362. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 360 или 361, причем антиоксидант содержит бисульфит натрия или метабисульфит натрия в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,1% (мас./мас.). 363. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 360-362, причем антимикробный консервант содержит хлорбутанол или гемигидрат хлорбутанола в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). 364. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 360-363, причем изотоническое средство содержит хлорид натрия в концентрации примерно 0,1% примерно 1% (мас./мас.). 365. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 360-364, причем модификатор вязкости содержит гипромеллозу в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,2% (мас./мас.). 366. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 360-365, причем буферное средство содержит лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). 367. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 360-366, содержащий примерно 2% или примерно 5% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 368. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 360-367, причем фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия, хлорид натрия, гипромеллоза, моногидрат лимонной кислоты, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и гемигидрат хлорбутанола. 369. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 360-367, содержащий примерно 1% - примерно 10% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 0,01% - примерно 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия, примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.) хлорида натрия, примерно 0,01% - примерно 0,2% (мас./мас.) гипромеллозы, примерно 0,1% примерно 1% (мас./мас.) моногидрата лимонной кислоты, примерно 0,1% - примерно 5% (мас./мас.) моноэтилового эфира диэтиленгликоля, и примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.) гемигидрата хлорбутанола. 370. Стабильный фармацевтический состав в виде спрея, содержащий: (а) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (b) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C. 371. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 370, причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 40°C. 372. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 370 или 371, причем состав содержит не более чем примерно 2% общего количества примесей после хранения в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 40°C. 373. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 370-372, причем антиоксидант содержит бисульфит натрия или метабисульфит натрия в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,1% (мас./мас.). 374. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 370-373, причем антимикробный консервант содержит хлорбутанол или гемигидрат хлорбутанола в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). 375. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 370-374, причем изотоническое средство содержит хлорид натрия в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). 376. Фармацевтический состав в виде спрея согласно любому из вариантов осуществления 370-375, причем буферное средство содержит лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). 377. Фармацевтический состав в виде спрея, содержащий: (i) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (ii) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем усилитель абсорбции представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. 378. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 377, причем состав содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации примерно
- 89 045992
0,1% - примерно 5% (мас./мас.). 379. Фармацевтический состав в виде спрея согласно варианту осуществления 377 или 378, причем усилитель абсорбции содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей примерно 1% (мас./мас.). 380. Способ лечения по меньшей мере одного симптома анафилаксии или анафилактического шока, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического состава в виде спрея из устройства для назального спрея в ноздрю нуждающегося в этом субъекта, причем фармацевтический состав в виде спрея содержит: (а) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (b) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем состав адаптирован для введения в ноздрю субъекта в виде назального спрея, который обеспечивает концентрацию в плазме, составляющую по меньшей мере 0,5 нг/мл в пределах 1 мин после введения. 381. Способ согласно варианту осуществления 380, при котором субъект страдает от тяжёлой аллергической реакции от воздействия или предполагаемого воздействия аллергена. 382. Способ согласно варианту осуществления 381, при котором аллерген представляет собой пищевой продукт, лекарственное средство или укус или ужаление насекомого. 383. Способ согласно любому из вариантов осуществления 380-382, при котором субъект проявляет один или несколько симптомов, выбранных из следующего: угнетение или расстройство дыхания, сужение дыхательных путей, свистящее дыхание, покалывание в руках, ногах, рту или коже черепа, одышка, отек или воспаление лица, глаз, губ, языка или горла, крапивница, угнетение центральной нервной системы, угнетение сердечно-сосудистой системы, нарушение уровня сознания, расширенные зрачки, гипоксемия, гипотензия, невосприимчивость к раздражителям, потеря сознания, остановка дыхания, неустойчивый или остановленный пульс и рвота. 384. Способ согласно любому из вариантов осуществления 380-383, при котором субъект проявляет угнетение или расстройство дыхания, или угнетение сердечно-сосудистой системы. 385. Способ согласно любому из вариантов осуществления 380-384, при котором у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 1 ч после доставки фармацевтического состава в виде спрея. 386. Способ согласно любому из вариантов осуществления 380-385, при котором антиоксидант содержит бисульфит натрия или метабисульфит натрия в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,1% (мас./мас.). 387. Способ согласно любому из вариантов осуществления 380-386, при котором антимикробный консервант содержит хлорбутанол или гемигидрат хлорбутанола в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). 388. Способ согласно любому из вариантов осуществления 380-387, при котором изотоническое средство содержит хлорид натрия в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). 389. Способ согласно любому из вариантов осуществления 380-388, при котором модификатор вязкости содержит гипромеллозу в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,2% (мас./мас.). 390. Способ согласно любому из вариантов осуществления 380-389, при котором буферное средство содержит лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). 391. Способ согласно любому из вариантов осуществления 380-390, предусматривающий примерно 2% или примерно 5% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 392. Способ согласно любому из вариантов осуществления 380-391, при котором фармацевтический состав в виде спрея содержит метабисульфит натрия, хлорид натрия, гипромеллоза, моногидрат лимонной кислоты, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и гемигидрат хлорбутанола. 393. Способ лечения по меньшей мере одного из следующего: анафилаксия, анафилактический шок, тяжёлая аллергическая реакция или бронхоконстрикция, предусматривающий введение или доставку нуждающемуся в этом субъекту стабильного фармацевтического состава в виде спрея, причем стабильный фармацевтический состав в виде спрея содержит: (а) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (b) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C. 394. Способ согласно варианту осуществления 393, при котором состав является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 40°C. 395. Способ согласно варианту осуществления 393 или 394, при котором состав содержит не более чем 2% общего количества примесей после хранения в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 40°C. 396. Способ лечения по меньшей мере одного из следующего: анафилаксия, анафилактический шок, тяжёлая аллергическая реакция или бронхоконстрикция, предусматривающий введение или доставку нуждающемуся в этом субъекту фармацевтического состава в виде спрея, причем фармацевтический состав в виде спрея содержит: (с) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (d) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем терапевтическая концентрация эпинефрина в плазме у субъекта достигается меньше чем через 15 мин после введения субъекту. 397. Способ согласно варианту осуществления 396, при котором усилитель абсорбции представляет со
- 90 045992 бой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. 398. Способ согласно варианту осуществления 396 или 397, при котором состав содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации примерно 0,1% примерно 5% (мас./мас.). 399. Способ согласно любому из вариантов осуществления 396-398, при котором состав содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации, составляющей примерно 1% (мас./мас.). 400. Двухдозовое устройство для назальной доставки выполненное с возможностью доставки фармацевтического раствора в ноздрю субъекта, содержащий: (а) фармацевтический раствор в форме фармацевтического состава в виде спрея, содержащий примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; (b) резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора; и причем двухдозовое устройство выполнено с возможностью вводить фармацевтический раствор в ноздрю субъекта в виде двух назальных впрыскиваний. 401. Устройство согласно варианту осуществления 400, причем устройство представляет собой предварительно заполненное устройство, которое выполнено с возможностью приводиться в действие одной рукой. 402. Устройство согласно варианту осуществления 400 или 401, причем устройство выполнено с возможностью доставлять примерно 100 мкл фармацевтического раствора из резервуара при каждом приведении устройства в действие. 403. Устройство согласно любому из вариантов осуществления 400-402, причем рН фармацевтического раствора составляет примерно 4,0 - примерно 6,5. 404. Устройство согласно любому из вариантов осуществления 400-403, причем одно или несколько впрыскиваний принимают форму круглой струи с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 2,0. 405. Устройство согласно любому из вариантов осуществления 400404, причем фармацевтический раствор содержит антиоксидант. 406. Устройство согласно варианту осуществления 405, причем антиоксидант содержит бисульфит натрия или метабисульфит натрия в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,1% (мас./мас.). 407. Устройство согласно любому из вариантов осуществления 400-406, причем фармацевтический раствор содержит антимикробный консервант. 408. Устройство согласно варианту осуществления 407, причем антимикробный консервант содержит хлорбутанол или гемигидрат хлорбутанола в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). 409. Устройство согласно любому из вариантов осуществления 400-408, причем фармацевтический раствор содержит изотоническое средство. 410. Устройство согласно варианту осуществления 409, причем изотоническое средство содержит хлорид натрия в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). 411. Устройство согласно любому из вариантов осуществления 400-410, причем фармацевтический раствор содержит модификатор вязкости. 412. Устройство согласно варианту осуществления 411, причем модификатор вязкости содержит гипромеллозу в концентрации примерно 0,01% - примерно 0,2% (мас./мас.). 413. Устройство согласно любому из вариантов осуществления 400-412, причем фармацевтический раствор содержит буферное средство. 414. Устройство согласно варианту осуществления 413, причем буферное средство содержит лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты в концентрации примерно 0,1% - примерно 1% (мас./мас.). 415. Устройство согласно любому из вариантов осуществления 400-414, причем фармацевтический раствор содержит примерно 2% или примерно 5% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 416. Предварительно заполненное устройство, выполненное с возможностью доставки фармацевтического раствора в одну или обе ноздри субъекта, содержащее резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора, причем фармацевтический раствор содержит: (а) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (b) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем предварительно заполненное устройство выполнено с возможностью вводить фармацевтический раствор в виде одного или нескольких впрыскиваний в одну или обе ноздри субъекта. 417. Устройство согласно варианту осуществления 416, причем состав содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в концентрации примерно 0,1% - примерно 5% (мас./мас.). 418. Двухдозовое устройство, выполненное с возможностью доставки фармацевтического раствора в одну или обе ноздри субъекта, содержащее резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора, причем фармацевтический раствор содержит: (а) примерно 1% - примерно 25% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде, этаноле, пропиленгликоле или их комбинации; и (b) одно или несколько из следующего: антиоксидант, антимикробный консервант, изотоническое средство, усилитель абсорбции, модификатор вязкости или буферное средство; причем фармацевтический раствор является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C. 419. Устройство согласно варианту осуществления 418, причем фармацевтический раствор является стабильным в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно три месяцев при температуре, составляющей по меньшей мере примерно 20°C. 420. Способ введения фармацевтического раствора, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта таким способом, который доставляет фармацевтический раствор в виде круглой струи спрея с коэффициентом овальности, составляющим меньше чем примерно 1,4 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от устройства, причем: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; (ii) доставляется объем, состав
- 91 045992 ляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 421. Способ согласно варианту осуществления 420, при котором струя спрея характеризуется распределением частиц по размеру с разбросом, составляющим не более чем примерно 2,2 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от устройства. 422. Способ согласно варианту осуществления 420 или 421, при котором струя спрея характеризует Dmax, составляющим меньше чем примерно 28 мм при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от устройства. 423. Способ согласно любому из вариантов осуществления 420-422, при котором устройство представляет собой двухдозовое устройство, выполненное с возможностью доставлять два впрыскивания фармацевтического раствора. 424. Способ согласно любому из вариантов осуществления 420-423, при котором устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. 425. Способ согласно любому из вариантов осуществления 420-424, при котором устройство содержит поршень, в котором находится крышка контейнера, содержащая следующее: (i) флакон, содержащий отверстие; (ii) канюля; и (iii) резиновая пробка; причем пробка выполнена с возможностью закупоривать отверстие флакона, и причем канюля выполнена с возможностью того, что канюля может проткнуть пробку, когда поршень прикладывает достаточное усилие к канюле. 426. Способ согласно любому из вариантов осуществления 420-426, при котором устройство представляет собой предварительно заполненное устройство, которое выполнено с возможностью приводиться в действие одной рукой. 427. Способ согласно любому из вариантов осуществления 420-427, при котором время доставки фармацевтического раствора составляет меньше чем примерно 25 с. 428. Способ согласно любому из вариантов осуществления 420-427, при котором субъект страдает от тяжёлой аллергической реакции от воздействия или предполагаемого воздействия аллергена. 429. Способ согласно варианту осуществления 428, при котором аллерген представляет собой пищевой продукт, лекарственное средство или укус или ужаление насекомого. 430. Способ согласно любому из вариантов осуществления 420-429, при котором субъект проявляет один или несколько симптомов, выбранных из следующего: угнетение или расстройство дыхания, сужение дыхательных путей, свистящее дыхание, покалывание в руках, ногах, рту или коже черепа, одышка, отек или воспаление лица, глаз, губ, языка или горла, крапивница, угнетение центральной нервной системы, угнетение сердечно-сосудистой системы, нарушение уровня сознания, расширенные зрачки, гипоксемия, гипотензия, невосприимчивость к раздражителям, потеря сознания, остановка дыхания, неустойчивый или остановленный пульс или рвота. 431. Способ согласно любому из вариантов осуществления 420-430, при котором субъект проявляет угнетение или расстройство дыхания, или угнетение сердечно-сосудистой системы. 432. Способ согласно варианту осуществления 431, при котором у субъекта не наблюдается угнетение или расстройство дыхания в течение по меньшей мере примерно 1 ч после лечения, предусматривающего доставку терапевтически эффективного количества эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 433. Способ введения фармацевтического раствора, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта таким способом, который доставляет фармацевтический раствор в струе спрея с распределением частиц по размерам, характеризующимся разбросом, составляющим не более чем примерно 2,2 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от устройства, причем: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 434. Способ согласно варианту осуществления 433, при котором распределение частиц по размерам характеризуется разбросом, составляющим не более чем примерно 2,0 при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от устройства. 435. Способ согласно варианту осуществления 433 или 434, при котором устройство содержит один резервуар, содержащий примерно 125 мкл - примерно 250 мкл фармацевтического раствора. 436. Способ согласно любому из вариантов осуществления 433-435, при котором устройство представляет собой двухдозовое устройство, выполненное с возможностью доставлять два впрыскивания фармацевтического раствора из одного резервуара. 437. Способ введения фармацевтического раствора, предусматривающий доставку впрыскивания фармацевтического раствора из устройства в ноздрю нуждающегося в этом субъекта таким способом, который доставляет фармацевтический раствор в струе спрея с Dmax, составляющим меньше чем примерно 28 мм при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 - примерно 10 см от устройства, причем: (i) устройство выполнено с возможностью назальной доставки; (ii) доставляется объем, составляющий примерно 20 мкл - примерно 250 мкл спрея; и (iii) фармацевтический раствор содержит примерно 0,5 мг - примерно 100 мг эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. 438. Способ согласно варианту осуществления 437, при котором устройство представляет собой двухдозовое устройство, выполненное с возможностью доставлять два впрыскивания фармацевтического раствора. 439. Способ согласно варианту осуществления 437 или 438, при котором Dmax составляет меньше чем примерно 26 мм при измерении на расстоянии, составляющем примерно 1 примерно 10 см от устройства.
Примеры
Пример 1. Состав эпинефрина в виде спрея и связанные исследования.
- 92 045992
Таблица 1
Состав эпинефрина в виде спрея
Исходный материал Справочник CAS# Количество, г
(-) -Эпинефрин Фармакопея США 51-43-4 0,05 г
Метабисульфит натрия Европейская фармакопея, Британская фармакопея или 7681-57-4 0,001 г
Национальный формуляр
НС1* Европейская фармакопея, Британская фармакопея или Фармакопея США/Национальный формуляр 7647-01-0 сколько потребуется до pH 4,7 +/0,2
NaCl Европейская фармакопея. Британская фармакопея или Фармакопея США 7647-14-5 0,008 г
Вода для инъекций Фармакопея США сколько потребуется до 1000 г +/0,002 г
* Разбавленные растворы HCl можно приготовить из концентрированной или дымящей HCl или приобрести непосредственно у поставщика.
Вязкость.
Вязкость будет изменяться с использованием модификатора вязкости, такого как метилцеллюлоза. Вязкость будут регулировать в пределах диапазона характеристик спрея, которые будут анализировать при 10, 50 и 100 сантипуаз.
Консервант.
Состав в табл. 1 будет модифицирован с использованием 0,05% хлорида бензалкония. Будет проанализировано влияние поверхностно-активного вещества на характеристики спрея.
Сосудорасширяющее средство.
Состав в табл. 1 будет модифицирован путем добавления сосудорасширяющего средства, такого как фентоламин, в концентрации 20 мг/мл. Будет проанализировано влияние на характеристики спрея.
Усилитель проницаемости
Состав в табл. 1 будет модифицирован с использованием усилителя проницаемости, такого как 1% моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Будет проанализировано влияние на характеристики спрея.
Витамин А.
Разработку состава будут проводить для поддержки добавления лецитина, твин или другого подходящего поверхностно-активного вещества для солюбилизации витамина А и эпинефрина, включая в себя изменение рН. Первоначальные исследования могут выявить визуальное изменение цвета через 5-7 дней.
Композиции будут составлены и заполнены в среде с низким содержанием О2. Подача слоя азота и продувка раствора.
NaCl будут добавлять до достижения 300 мОсмоль.
Будут исследовать совместимость с основными компонентами контейнера (стекло и поршень). Параллельно будут исследовать варианты компонентов (например: различные каучуки для поршня, покрытия поршня и/или обработки поверхности стекла).
- 93 045992
Будут исследовать изменение рН во время получения состава и влияние на стабильность. Будут изучать растворы с рН 4,0, 4,5 и 5,0.
Исследования стабильности будут проводить при 25, 30, 40 и 50°C.
Составы будут проверять на активность, примеси, рН и осмоляльность.
Исследования будут проводить для определения характеристик спрея.
Стабильность.
Таблица 2
Стабильность при 25, 30 и 40°C
0 1 нед. 3 нед. 6 нед. 10 нед. 16 нед. 26 нед.
Первичный состав 50 мг/мл А В А В А В А
Вторичный состав 36 мг/мл А В А В А В А
Низкое значение pH А В А В А В А
высокое значение pH А в А в А в А
Конфигурация 2 А в А в А в А
Конфигурация 3 А в А в А в А
А=Анализ, чистота, рН, осмоляльность и характеристики спрея.
В=Анализ и чистота.
Таблица 3
Стабильность при 50°C
0 1 нед. 2 нед. 3 нед. 6 нед. 10 нед.
Первичный состав N/A В В В В АВ
Низкое значение pH N/A В В В В А
Высокое значение pH N/A В в в в А
Конфигурация 2 N/A в в в в А
Конфигурация 3 N/A в в в в А
Пример 2. Получение состава эпинефрина 1.
- 94 045992
Таблица 4
Состав эпинефрина 1
Компонент Справочник Композиция (мг/мл) Количество на впрыскивание (мг/впрыскивание)
(-) - Эпинефрин Фармакопея США 50,0 или 25,0 5,0 или 2,5
Метабисульфит натрия ЕР, Британская фармакопея или Национальный формуляр 0,5 0,05
НС1* ЕР, Британская фармакопея или Фармакопея США/Национальный формуляр сколько потребуется до pH 4,7 +/- 0,3
NaCl** Фармакопея США 4,0 0,4
Очищенная вода Фармакопея США сколько потребуется
* довести рН до 4,7 ± 0,3 ** достичь 300 мОсм.
Состав эпинефрина 1 получали путем растворения метабисульфита натрия в воде для инъекций, Фармакопея США, с последующим добавлением хлорида натрия, Фармакопея США. Эпинефрин, Фармакопея США, добавляли в виде сухого порошка и растворению эпинефрина способствовало добавление HCl до достижения значения рН, составляющего 4,7.
Пример 3. Получение состава эпинефрина 2.
Таблица 5
Состав эпине рина 2
Компонент Справочник Композиция (мг/мл) Количество на впрыскивание (мг/ впрыскивание)
(-) - Эпинефрин Фармакопея США 50,0 или 25,0 5,0 или 2,5
Метабисульфит натрия ЕР, Британская фармакопея или Национальный формуляр 0,5 0,05
НС1* ЕР, Британская фармакопея или Фармакопея США/Национальный формуляр сколько потребуется до pH 4,7 +/- 0,3
NaCl** Фармакопея США 4,0 0,4
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля Национальный формуляр 10,0 1,0
Ц,итрат натрия Национальный формуляр 7,0 0,7
Г ипромеллоза Фармакопея США 1,0 0,1
Очищенная вода Фармакопея США сколько потребуется
* довести рН до 4,7 ± 0,3 ** достичь 300 мОсм.
- 95 045992
Воду для инъекций (~ 20% от конечного объема состава) добавляли в чистый сухой стакан. Добавляли достаточный объем 10 мг/мл раствора метабисульфита натрия и 80 мг/мл раствора хлорида натрия и хорошо перемешивали. Достаточные объемы 10% растворов каждого из тринатрийцитрата, гипромеллозы и моноэтилового эфира диэтиленгликоля добавляли отдельно и перемешивали между добавлениями. Эпинефрин добавляли в виде слабо растворимого порошка. Медленно добавляли 1,5 М HCl до растворения почти всего эпинефрина. Медленно добавляли 0,3 М HCl до достижения рН 4,7 +/- 0,3. Добавляли воду, чтобы довести смесь до конечного объема.
Пример 4. Получение состава эпинефрина 3.
Таблица 6
Состав эпинефрина 3
Компонент Справочник Композиция (мг/мл) Количество на впрыскивание (мг/ впрыскивание)
(-) - Эпинефрин Фармакопея США 50,0 или 25,0 5,0 или 2,5
Метабисульфит натрия ЕР, Британская фармакопея или Национальный формуляр 0,5 0,05
НС1* ЕР, Британская фармакопея или Фармакопея США/Национальный формуляр сколько потребуется до pH 4,7 +/о,з AR
NaCl** Фармакопея США 4,0 0,4
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля Национальный формуляр 10,0 1,0
Хлорбутанол Национальный формуляр 2,0 0,2
Цитрат натрия Национальный формуляр 7,0 0,7
Г ипромеллоза Фармакопея США 1,0 0,1
Очищенная вода Фармакопея США AR AR
* довести рН до 4,7 ± 0,3 ** достичь 300 мОсм.
Воду для инъекций (~ 20% от конечного объема состава) добавляли в чистый сухой стакан. Добавляли достаточный объем 10 мг/мл раствора метабисульфита натрия и 80 мг/мл раствора хлорида натрия и хорошо перемешивали. Достаточные объемы 10% растворов каждого из тринатрийцитрата и гипромеллозы добавляли отдельно и перемешивали между добавлениями. Отдельно готовили раствор 10% моноэтилового эфира диэтиленгликоля и 2% хлорбутанола в воде. Затем раствор моноэтилового эфира диэтиленгликоля/хлорбутанола добавляли в основной сосуд для смешивания и затем хорошо перемешивали. Эпинефрин добавляли в основной сосуд для смешивания в виде плохо растворимого порошка. Медленно добавляли 1,5 М HCl до растворения почти всего эпинефрина. Медленно добавляли 0,3M HCl до достижения рН 4,7 +/- 0,3. Добавляли воду, чтобы довести смесь до конечного объема.
Пример 5. Получение состава эпинефрина 4.
- 96 045992
Таблица 7
Состав эпинеф )рина 4
Компонент Справочник Композиция (мг/мл) Количество на впрыскивание (мг/ впрыскивание)
(-) - Эпинефрин Фармакопея США 50,0 или 20,0 5,0 или 2,0
Метабисульфит натрия ЕР, Британская фармакопея или Национальный формуляр 0,5 0,05
НС1* ЕР, Британская фармакопея или Фармакопея США/Национальный формуляр сколько потребуется до pH 4,7 +/- 0,3 AR
NaCl** Фармакопея США 4,0 0,4
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля Национальный формуляр 10,0 1,0
Г емигидрат хлорбутанола Национальный формуляр 2,1 0,21
Моногидрат лимонной кислоты Национальный формуляр 4,2 0,42
Гипромеллоза Фармакопея США 1,0 0,1
Очищенная вода Фармакопея США AR AR
* довести рН до 4,7 ± 0,3 ** достичь 300 мОсм.
Воду для инъекций (~ 20% от конечного объема состава) добавляли в чистый сухой стакан. Добавляли достаточный объем 10 мг/мл раствора метабисульфита натрия и 80 мг/мл раствора хлорида натрия и хорошо перемешивали. Достаточные объемы 10% растворов каждого из моногидрата цитратной кислоты и гипромеллозы добавляли отдельно и перемешивали между добавлениями. Отдельно готовили раствор 10% моноэтилового эфира диэтиленгликоля и 2,1% гемигидрата хлорбутанола в воде. Затем раствор моноэтилового эфира диэтиленгликоля/гемигидрата хлорбутанола добавляли в основной сосуд для смешивания и затем хорошо перемешивали. Эпинефрин добавляли в основной сосуд для смешивания в виде плохо растворимого порошка. Медленно добавляли 1,5 М HCl до растворения почти всего эпинефрина. Медленно добавляли 0,3 М HCl до достижения рН 4,7 +/- 0,3. Добавляли воду, чтобы довести смесь до конечного объема.
Пример 6. Исследование in vivo.
В исследовании использовали находящихся в сознании животных, которые не получали ни седативного, ни анестезирующего лекарственного средства. Перед введением дозы на животное помещали три электродных отведения для непрерывного мониторинга частоты сердечных сокращений и стандартной электрокардиограммы с использованием телеметрии, в которой сигнал от электродных отведений передавался на приемное устройство с использованием Bluetooth. Сердечно-сосудистые параметры непрерывно записывали на протяжении всего эксперимента. Кроме того, три образца крови брали из вен на передних лапах между 60 и 1-минутным предварительным введением дозы для измерения исходных уровней эпинефрина в плазме. Определенную дозу эпинефрина (состав эпинефрина 2) вводили в правую ноздрю каждому из шести животных. Дозы эпинефрина, использованные в этих исследованиях, варьировались от 2 до 20 миллиграммов (мг). Доставленный объем составлял 100 микролитров (мкл), доставленных в канюлю емкостью 200 мкл, прикрепленную к калиброванной пипетке на 100 мкл. В канюле не было мертвого пространства, и все количество вводилось на глубину примерно 3/4 дюйма в ноздрю. После интраназального введения эпинефрина образцы крови получали через 1, 5, 10, 15, 20, 30, 60 и 90 мин после введения дозы. Образцы крови немедленно хранили на льду, а пробирки центрифугировали, чтобы отделить плазму от более тяжелых элементов, таких как эритроциты. Метабисульфит натрия добавляли к образцам плазмы для предотвращения окисления эпинефрина. Образцы хранили при -70 градусов, пока они не были проанализированы с помощью ВЭЖХ.
- 97 045992
Среднее значение трех проб эпинефрина перед введением лекарственного средства считалось исходным уровнем. Его вычитали из уровней эпинефрина, полученных в определенные моменты времени в диапазоне от 1 до 90 мин после введения дозы. Считалось, что полученные концентрации эпинефрина, выраженные в нанограммах/миллилитр, представляют абсорбцию интраназального введения с течением времени.
В отдельном эксперименте шести животным внутримышечно вводили 0,3 мг эпинефрина в верхний квадрант левой лапы. Образцы плазмы получали в те же моменты времени, что и во время интраназальных экспериментов. Полученную кривую времени действия эпинефрина в плазме сравнивали с кривыми, полученными при интраназальном введении.
Результаты двух экспериментов, сравнивающих содержания в плазме, наблюдаемые после введения либо 5 мг, либо 10 мг, вводимых интраназально, по сравнению со стандартной дозой 0,3 мг в EpiPen для взрослых, вводимой внутримышечно, показаны на фиг. 1 и 2. Во всех случаях количество животных составляло шесть на группу. Как показано на фиг. 1, интраназальное введение 5 мг эпинефрина вызывало значительно более высокие содержания в плазме, чем те, которые были достигнуты с помощью EpiPen, в самые ранние моменты времени через 1 и 5 мин после доставки лекарственного средства. Кроме того, концентрации эпинефрина в плазме поддерживались практически на одном уровне в периоды времени 30, 60 и 90 мин. В эти более поздние моменты времени уровни эпинефрина в результате введения EpiPen уже значительно снизились по сравнению с пиком, наблюдаемым через 15 мин. На фиг. 2 показано сравнение содержаний эпинефрина в плазме после интраназального введения 10 мг по сравнению с EpiPen. Как показано на фиг. 2, содержания эпинефрина в плазме намного выше в начальные периоды времени, составляющие 1 и 5 мин после интраназального введения. Действительно, содержания в плазме, достигаемые при интраназальном пути введения, выше, чем содержания, наблюдаемые с EpiPen в течение всех 90 мин после введения.
Эпинефрин считается важнейшим терапевтическим средством лечения острой анафилаксии после непреднамеренного воздействия триггерного агента, такого как орехи. Это опасная для жизни ситуация, при которой быстрая абсорбция эпинефрина после введения имеет важное значение. Как можно видеть на фиг. 1 и 2, интраназальная доставка эпинефрина дает более высокие содержания в плазме в течение первых нескольких критических минут после воздействия триггерного агента, чем EpiPen. Более того, содержания эпинефрина в плазме остаются повышенными на более высоких уровнях на протяжении всей 90-минутной кривой зависимости действия от времени при более высокой дозе 10 мг интраназального эпинефрина по сравнению с EpiPen. Эти данные свидетельствуют о том, что интраназальный путь обеспечит как более быстрое, так и более длительное лечение анафилаксии. Наконец, содержания в плазме после 10 мг выше, чем уровни 5 мг, что свидетельствует о зависимости от дозы.
Пример 7. Исследование абсорбции интраназального эпинефрина по сравнению с обычным внутримышечным введением эпинефрина.
Целью этого исследования является получение фармакокинетических данных эпинефрина, вводимого интраназальным путем (IN), и сравнение их с внутримышечным (IM) путем у здоровых взрослых добровольцев.
Пациенты неохотно используют EpiPen® в экстренных случаях, возможно, из-за неправильного обучения, нерешительности и страха перед иглой. Другой способ введения эпинефрина (EPI) может быть более эффективным, например, интраназальный путь.
Основные критерии эффективности: совокупность фармакокинетических параметров эпинефрина [временные рамки: перед дозой, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 мин после введения дозы] Cmax, площадь под кривой, Tmax эпинефрина сравнивают между 0,3 мг внутримышечным и 5 мг интраназальным путем.
Вторичные критерии эффективности: количество участников с нежелательными явлениями как показатель безопасности и переносимости [временные рамки: 1 год].
- 98 045992
Дизайн исследования
Распределение: нерандомизированное (12 участников)
Модель вмешательства: назначение одной группы
Маскировка: нет (открытое)
Первичное назначение: лечение
Условие Анафилаксия Лекарственное средство: Эпинефрин 1. Интраназальное эпинефрин 5 мг /спрей
Вмешательство 2. Внутримышечная эпинефрин 0,3 мг 3. Интраназальный спрей физраствора Другое название: адреналин Экспериментальный: эпинефрин IN, эпинефрин IM, физиологический раствор IN
Группы 1. Интраназальный физраствор
исследования 2. Внутримышечный эпинефрин 3. Интраназальный эпинефрин Вмешательство: лекарственное средство: эпинефрин
Пример 8. Оценка эффективности и безопасности у пациентов с анафилактической реакцией.
Это исследование преследует три основные цели:
(1) сравнить биодоступность водных составов с биодоступностью водно-спиртовых составов фирменного назального спрея эпинефрина в двух дозах (3 мг и 6 мг);
(2) сравнить биодоступность обоих составов (водного и водно-спиртового) с биодоступностью стандартной внутримышечной инъекции, в частности, EpiPen® (0,30 мг); и (3) оценить влияние интраназального введения аллергена на биодоступность обоих составов интраназального спрея эпинефрина в обеих дозах.
Во-вторых, исследование будет оценивать безопасность и переносимость обоих составов в обеих дозах.
В исследование будут включены в общей сложности 60 взрослых пациентов в возрасте 18-45 лет в пяти когортах из 12 пациентов в одном клиническом центре. Для включения в исследование все пациенты должны быть здоровыми и иметь в анамнезе сезонные аллергии; после включения в испытание они будут подвергаться воздействию интраназального аллергена в определенные моменты времени в рамках протокола. Субъекты, которые принимают текущие лекарственные средства, влияющие на уровень адреналина в плазме (например, псевдоэфедрин), будут исключены из исследования.
Пациенты не должны были подвергаться воздействию эпинефрина до включения в исследование. Пациенты не должны получать лечение от аллергии/анафилаксии в течение 2 недель после начала исследования. Лечение включает в себя эпинефрин в/в (I.V.) или в/м (I.M.) инъекции и/или иммунотерапию.
Всех субъектов оценивают в отношении безопасности, и все образцы крови для фармакокинетического анализа собирают в соответствии с графиком. Все исследования проводят с одобрения институционального комитета по этике и согласия пациента.
Пример 9. Оценка влияния ранее существовавшей заложенности носа на системную абсорбцию эпинефрина, вводимого интраназально, у собак породы бигль.
В этом исследовании оценивали абсорбцию эпинефрина во время заложенности или отсутствия заложенности, а также влияние эпинефрина на заложенность после воздействия гистамина в виде аэрозоля.
Это исследование состояло из двух групп дозирования (группа 1 - гистамин и группа 2 - физиологический раствор) с тремя самцами и тремя самками собак породы бигль в каждой группе (n 6/ группа). Это исследование проводили в течение четырех дней (дни исследования 0-3), исследуя по три собаки в день. В день исследования (SD) 0 и SD 2 трех собак из группы 1 анестезировали и вводили разовую дозу 5% гистамина (растворенного в физиологическом растворе) через ингалятор в течение 5 мин. Эпинефрин (4 мг/100 мл) вводили в ту же ноздрю через 15 мин после введения гистамина. На SD 1 и SD 3 трех собак из группы 2 анестезировали и вводили физиологический раствор через ингалятор в течение 5 мин. Эпинефрин (4 мг/100 мл) вводили в ту же ноздрю через 15 мин после введения физиологического раствора. Полный план дизайна исследования представлен в табл. 8.
- 99 045992
Таблица 8
Дизайн исследования
Группа Гистамин Физиол. раствор (мл) Введение эпинефрина Пол
Самцы Самки
1 5% 0 4 мг IN в заложенную ноздрю 3 3
2 0% 0,4-0,7а 4 мг IN в промытую физиологическим раствором ноздрю 3 3
а См. табл. 11 для отдельных значений.
Состав эпинефрина.
Носитель для исследуемого препарата (адреналин) состоял из стерильной воды для инъекций, содержащей 5 мг/10 мл метабисульфита натрия, 40 мг/10 мл хлорида натрия, 0,7% тринатрийцитрата, 0,1% гипромеллозы, 0,05% хлорбутанола и 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля с конечным рН 5,0 ± 0,5. Информацию о конечной концентрации каждого химического вещества в составленном исследуемом препарате см. в табл. 9.
Таблица 9
Состав исследуемого препарата
Соединение Конечная концентрация Конечное значение рн
Эпинефрин 4 мг/100 мкл 5,18
Хлорид натрия 0,4 мг/100 мкл
Метабисульф ит натрия 0,05 мг/100 мкл
Тринатрийцитрат 0,7%
Хлорбутанол 0,2%
Г ипромеллоза 0,1%
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 1%
Интраназальная доставка аэрозоля и система измерения давления.
Тест-систему разработали и сконструировали для интраназальной доставки аэрозолей гистамина и физиологического раствора, а также для измерения ограничения заложенности носа в режиме реального времени. Используемая система и способы аналогичны тем, которые были проведены Tiniakov с соавт., 2003. Система доставляла гистамин в форме аэрозоля в концентрациях, достаточных для того, чтобы вызвать заложенность в модели на собаках, через обычный небулайзер для доставки лекарственного средства пациенту. Диаграмма тест-системы заложенности изображена на фиг. 3.
Воздействие гистамина через нос.
Перед каждым тестом регистрировали исходное давление окружающей среды тестовой системы при условии потока 3 л/мин. Ингалятор образования гистамина был заполнен примерно 5 мл 5% раствора гистамина или 0,9% физиологического раствора. Ингалятор взвешивали до и после каждого воздействия для определения образовавшегося гистамина/физиологического раствора (см. табл. 11). Собак анестезировали, и канюлю смазывали физиологическим раствором и вставляли в левую ноздрю. Поток воздуха медленно увеличивали, чтобы обеспечить поступление свежего воздуха в ноздрю собаки со скоростью 3 л/мин, и измерения давления проводили каждые пять минут, пока канюля была на месте (см. табл. 10). Примерно через 10 мин после введения канюли вводили 5% гистамин (5 мг/мл) или 0,9% физиологический раствор в виде аэрозоля в течение 5 мин.
Назальную канюлю удалили через 5 мин после прекращения введения гистамина/физиологического раствора (Т=20 мин) для облегчения интраназального введения эпинефрина. Примерно через 10 мин после удаления носовой канюли интраназально вводили эпинефрин (4 мг/100 мкл) (Т=30 мин). Носовую канюлю повторно вставили в нос через 60 мин после введения эпинефрина (Т=90 мин). Канюля оставалась в носу в течение 40 мин, в течение которых контролировали давление сужения носа. Кровь брали несколько раз в течение каждого теста для анализа содержаний эпинефрина в плазме в группах собак,
- 100 045992 подвергшихся воздействию гистамина и физиологического раствора. В табл. 10 показан временной ход плана проведения испытаний в минутах с измерениями/образцами, взятыми в каждый момент времени.
Таблица 10
План проведения испытаний воздействия аэрозоля
План проведения исследования эпинефрина в минутах и заданиях
Т-5 Iй забор крови
Т = 0 Вставить назальная канюля и измерить ΔΡ исходного
значения
Т = 5 2й забор крови и измерить ΔΡ носового ограничения
Т= 10 Начать введение аэрозоля гистамина или
физиологического раствора и измерить ΔΡ носового
ограничения
Т= 15 Остановить введение аэрозоля гистамина или
физиологического раствора и измерить ΔΡ носового
ограничения
Т = 20 Измерить ΔΡ носового ограничения и удаление назальной
канюли
Т = 25 3 й забор крови
Т = 30 Назальное введение эпинефрина
Т = 31, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 90 Заборы крови
Т = 91, 100, 105, 110, 115 Повторно установить назальную канюлю и измерить назальный ΔΡ
Т= 120 Забор крови и измерить ΔΡ назальной канюли
Т= 122, 124, 126, 128, 130 Измерить ΔΡ назальной канюли
Биоаналитический анализ.
Данные о частоте пульса собирали и записывали каждые 5 мин на протяжении всего эксперимента. Образцы плазмы анализировали методом тандемно-масс-спектрометрии жидкостной хроматографии (ЖХ-МС/МС) с использованием колонки d8-PFP. Анализ ЖХ-МС/МС выполняли в режиме ионизации положительным электрораспылением (ESI +) с использованием мониторинга множественных реакций (MRM) ионизации.
Фармакокинетический анализ.
Концентрации эпинефрина в плазме скорректировали с учетом исходного содержания эпинефрина в плазме с использованием средних концентраций трех проб до введения дозы и вычитанием этого значения из значений после введения дозы для каждой собаки. Если вычитание исходного значения приводило к отрицательным значениям, этим образцам присваивалось нулевое значение. Кроме того, концентрации эпинефрина рассматривались как выбросы и исключались из анализа, если они превышали в два раза стандартное отклонение от среднего значения вычтенных из исходного уровня концентраций эпинефрина в плазме после введения дозы каждого животного в ходе отбора проб крови (т.е. через 1-90 мин после введения дозы).
Индуцированная гистамином заложенность носа.
Введение гистамина вызывало заложенность у всех животных в различной степени. Данные наносили на график, чтобы показать эффект вызванного гистамином и физиологическим раствором эффектов заложенности носа после введения аэрозоля, а также влияние введения эпинефрина на уменьшение заложенности носа. График, включающий результаты пилотного исследования с исходными результатами анализа вызванной гистамином заложенности (крайняя левая полоса в каждый момент времени), результатами теста на введение гистамина с эпинефрином (центральная полоса) и результатами теста с введением физиологического раствора с эпинефрином (крайняя правая полоса), показан на фиг. 4.
- 101 045992
Таблица 11
Индуцированная гистамином заложенность
Номер испытания Размер ноздри11 (см) ID/пол собаки Давление в канюле (в НгО) Воздействие аэрозоля Чистое использование ингалятора (г)
До воздействия0 После воздействия'1
1 (пилоты.)11 7,5 СРК/М 0,530 0,714 Г истамин NA
2 (пилотн.)3 6,5 CGV/F 0,730 1,626 Г истамин 0,63
3 (пилотн.)3 8 CXV/M 0,336 0,414 Г истамин 0,56
1 8 CVL/M 0,692 1,232 Г истамин 0,43
2 8 CWZ/M 0,399 0,653 Г истамин 0,43
3 9 CWT/M 0,406 0,752 Г истамин 0,43
4 7 CWP/F 0,460 0,433 Физраствор 0,63
5 7 CFI/F 0,522 0,535 Физраствор 0,44
6 7 CSW/F 0,580 0,701 Физраствор 0,48
7 8 BCHG/F 0,420 0,531 Г истамин 0,44
8 7 CBC/F 0,735 3,411 Г истамин 0,49
9 7,5 CIH/F 0,606 2,372 Г истамин 0,46
10 8 CXU/M 0,530 0,688 Физраствор 0,47
11 7,5 CUU/M 0,543 0,636 Физраствор 0,52
12 7,5 CYA/M 0,657 0,636 Физраствор 0,57
а - интраназальный эпинефрин не вводили, b - измерение ноздри как среднее значение вертикального и горизонтального диаметров ноздри, с - назальное давление перед воздействием, измеренное через 5 минут после введения канюли в левую ноздрю, d - назальное давление, измеренное через 5 мин после окончания введения аэрозоля.
Средние уровни давления сужения носового прохода в группах 1 и 2, а также в пилотном исследовании показаны на фиг. 4. Уровни ограничения показаны в ключевых временных точках: исходный уровень, после введения аэрозоля гистамина/физиологического раствора и после введения эпинефрина. Данные указывают на прогрессирующее увеличение заложенности носа и давления ограничения потока через 5 и 10 мин после воздействия гистамина (группа 1). Напротив, не наблюдали увеличения давления ограничения потока после введения аэрозоля физиологического раствора в те же самые моменты времени. Эпинефрин вводили микропипеткой в левую ноздрю через 15 мин после прекращения введения аэрозоля гистамина или физиологического раствора. Данные показывают, что введение эпинефрина оказало значительный эффект на уменьшение заложенности носа, вызванной гистамином, в 60-, 80- и 100минутные моменты времени при снижении давления сужения носового прохода до исходного уровня. Эти данные показывают, что эпинефрин обладает значительным эффектом против заложенности. Данные пилотного исследования показывают, что без введения эпинефрина заложенность, вызванная гистамином, остается повышенной на значительных уровнях вплоть до 60, 80 и 100 минутных временных точек.
Телеметрия.
Группа 1 (5% гистамина + 4 мг/100 мкл эпинефрина).
Связанное с исследуемым препаратом увеличение частоты сердечных сокращений наблюдали после интраназального (IN) введения эпинефрина и, как правило, оставалось выше исходного уровня после введения эпинефрина. Исходная частота сердечных сокращений (красная линия, фиг. 5) была установлена на уровне 104 ударов в минуту на основе среднего значения измерений до введения дозы. Сводная информация об индивидуальных и средних значениях частоты сердечных сокращений у животных группы 1 представлена в табл. 12.
- 102 045992
Таблица 12
Индивидуальная и средняя частота сердечных сокращений у собак в группе 1-5% гистамина + 4 мг/100 мкл эпинефрина
Индивидуальная и средняя частота сердечных сокращений (уд/мин) в группе гистамина (группа 1)
Событие/время (мин) CVL CWZ CWT BCHG свс CIH Среднее Среднее STDEV
BD/-5 114 105 124 80 118 85 104 18,1
Вставить канюлю/ 0 112 111 ИЗ 85 120 83 104 15,8
AP,BD/5 112 ИЗ 115 85 122 87 106 15,6
ΔΡ, начать введение физиологического раствора/10 112 122 108 84 129 88 107 18,0
ΔΡ,закончить введение физиологического раствора/15 NA 143 126 84 143 99 119 26,6
ΔΡ, извлечь канюлю/20 119 135 124 83 143 95 117 23,2
BD/25 105 134 123 84 148 104 116 23,2
Эпинефрин 30 115 126 112 84 145 121 117 20,0
BD/1 115 126 116 75 134 123 115 20,7
BD/5 146 139 120 75 195 119 132 39,4
BD/10 153 143 114 79 201 96 131 44,1
BD/15 137 146 118 81 197 94 129 41,5
BD/20 127 141 117 86 203 99 129 41,3
BD/25 117 132 119 90 207 93 126 42,7
BD/30 116 139 119 89 205 127 133 39,2
BD/60 116 134 117 90 168 154 130 28,3
Повторно ввести канюлю 61 116 133 114 93 155 147 126 23,1
ΔΡ, 70 123 140 117 107 154 147 131 18,4
ΔΡ, 75 124 143 ИЗ 111 142 151 131 17,0
ΔΡ, 80 121 142 116 107 144 150 130 17,6
DP, 85 117 146 116 102 144 149 129 19,8
ΔΡ, BD, 90 120 143 114 103 137 146 127 17,4
ΔΡ, 92 121 146 117 100 129 146 127 17,8
ΔΡ, 94 120 147 117 99 141 139 127 18,3
ΔΡ, 96 123 147 115 99 133 145 127 18,5
ΔΡ, 98 132 147 117 99 137 142 129 17,9
ΔΡ, 100 153 148 112 99 136 140 131 21,3
Группа 2 (физиологический раствор + 4 мг/100 мкл эпинефрина).
- 103 045992
Увеличение ЧСС, связанное с исследуемым препаратом, было отмечено в группе 2 (фиг. 6), но картина значительно отличалась от группы 1. Исходная частота сердечных сокращений (красная линия, фиг. 6) была установлена на уровне 97 ударов в минуту на основе среднее значение измерений до введения дозы. В то время как начальные изменения ЧСС (относящиеся к стабилизации уровня анестезии) присутствовали в группе 2, явного увеличения ЧСС не наблюдали до 30-60 мин после введения эпинефрина. Это отражает повышение уровня эпинефрина в плазме крови в группе 1, но с отсроченным эффектом в группе 2 на 30-60-минутной отметке (это обсуждается далее ниже). Как только ЧСС увеличивалась у животных группы 2, она обычно оставалась повышенной до конца эксперимента. Сводные данные об индивидуальной и средней частоте сердечных сокращений у животных группы 2 представлены в табл. 13.
Таблица 13 Индивидуальная и средняя частота сердечных сокращений у собак в группе 2 - физиологический раствор + 4 мг/100 мкл эпинефрина
Индивидуальная и средняя частота сердечных сокращений (уд/мин) в группе физиологического раствора (группа 2)
Событие/время (мин) CWP CFI CSW CXU CVU CYA Среднее Среднее STDEV
- 104 045992
BD/-5 94 80 102 106 95 107 97 ЮД
Вставить канюлю/ 0 95 89 101 120 95 108 101 И,2
ΔΡ, BD/5 96 92 99 123 88 101 100 12,3
ΔΡ, начать введение физиологического раствора/10 95 98 109 126 80 100 101 15,3
ΔΡ,закончить введение физиологического раствора/15 95 99 108 125 83 99 102 14,1
ΔΡ, извлечь канюлю/20 86 102 109 128 85 95 101 16,2
BD/25 93 103 116 121 85 94 102 14,1
Эпинефрин 30 94 105 118 114 88 95 102 12,0
BD/1 100 108 109 96 91 96 100 7,2
BD/5 97 107 ИЗ 93 93 90 99 9,1
BD/10 94 107 108 94 96 97 99 6,4
BD/15 91 109 107 99 100 96 100 6,7
BD/20 91 111 106 103 102 91 101 8,1
BD/25 90 ИЗ 107 104 103 93 102 8,7
BD/30 99 115 107 109 104 98 105 6,4
BD/60 92 137 127 137 103 104 117 19,4
Повторно ввести канюлю 61 91 133 127 131 114 108 117 16,2
ΔΡ, 70 88 136 127 138 134 115 123 19,1
ΔΡ, 75 91 132 120 140 136 115 122 18,1
ΔΡ, 80 88 132 115 138 138 114 121 19,4
ΔΡ, 85 96 133 108 138 136 116 121 17,2
ΔΡ. BD. 90 95 132 102 138 137 116 120 18,6
ΔΡ, 92 96 132 99 136 134 ИЗ 118 18,1
ΔΡ, 94 96 129 105 136 133 116 119 16,2
ΔΡ, 96 96 133 109 139 136 118 122 17,1
ΔΡ, 98 118 139 ИЗ 135 137 125 128 10,8
ΔΡ, 100 135 158 118 145 142 135 139 13,3
Фармакокинетические результаты.
Образцы плазмы собирали в указанные моменты времени и анализировали. Профили концентрации эпинефрина в плазме с течением времени наносят на график для отдельных животных в группе (фиг. 8, фиг. 9). AUC, Tmax и Cmax рассчитывали с использованием концентраций эпинефрина, вычтенных из исходного уровня после введения дозы, для каждого отдельного животного и правила трапеций (табл. 1415).
- 105 045992
Таблица 14
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 1
Параметра Группа 1 Среднее SD
BCHG свс сш CVL CWT CWZ
Доза, мг 4 4 4 4 4 4 — —
Ттах, МИН 1 25 5 1 5 1 6 9
Стах^ МГ/МЛ 1,4 3,4 4,0 7,2 2,2 2,9 3,5 2,1
AUC1-90 мин, нг/мл'мин 42 194 182 109 106 68 117 61
а Сокращения: Cmax, максимальная концентрация в плазме до вычитания исходного значения; Tmax, время до достижения Cmax; AUC1-90 мин, площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 1 мин до 90 мин после вычитания исходного значения.
Таблица 15
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 2
Параметра Группа 2 Среднее SD
CFI CSW сии CWP схи CYA
Доза, мг 4 4 4 4 4 4 — —
Ттах, МИН 90 60 90 90 1 90 70 36
Стах^ МГ/МЛ 0,8 1,1 1,4 0,9 4,8 1,4 1,7 1,5
AUC1-90 мин, нг/мл'мин 33 83 71 478 67 56 59 18
а Сокращения: Cmax, максимальная концентрация в плазме до вычитания исходного значения; Tmax, время до достижения Cmax; AUC1-90 мин, площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 1 мин до 90 мин после вычитания исходного значения
В табл. 14 и 15 данные концентрации в плазме в зависимости от времени сначала проанализировали для отдельного животного, а затем измерения PK (AUC, Cmax, Tmax) для отдельных животных усреднили в пределах группы.
Кроме того, для двух исследуемых групп наносили графики средних групповых профилей концентрации эпинефрина с течением времени (фиг. 10). AUC, Tmax и Cmax, рассчитанные с использованием правила трапеций, показаны в табл. 16.
Таблица 16
AUC, Tmax и Cmax эпинефрина после введения у собак (средние концентрации в плазме для всех собак в одной и той же группе)
Параметр^ ь, единицы Исследование - заложенность по сравнению с физраствором
Группа 1 - заложенность (4 мг х 1 ноздря) Группа 2 - физраствор (4 мг х 1 ноздря)
Доза, мг 4 4
Ттах, мин 1 90
Стах, Нг/мЛ 2,9 1,2
AUCl-посл., нг/мл'мин 117 60
tl/2 NC NC
а Сокращения: Cmax, максимальная концентрация в плазме до вычитания исходного значения; Tmax, время до достижения Cmax; AUC1-90 мин, площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 1 мин до 90 мин после вычитания исходного значения; NC, не рассчитано из-за того, что концентрация до введения дозы выше, чем концентрация после введения дозы, не удалось установить фазу выведения.
b Значения получали от NCA с помощью WinNonlin (сборка 8.1.0.3530).
В табл. 16 данные о зависимости концентрации в плазме от времени сначала усредняли для всех животных в одной и той же группе, а затем на основе усредненных данных получали измерения PK. По сравнению со значениями, указанными в табл. 14 и 15, где индивидуальный Tmax варьировался от одного
- 106 045992 животного к другому, это приводило к различным значениям Tmax и Cmax между двумя типами анализов (табл. 14/15 по сравнению с табл. 16). С другой стороны, AUC оставалась практически одинаковой для обоих этих анализов.
В модели заложенности (табл. 16) Tmax составлял 1 мин против 90 мин для собак с заложенностью по сравнению собаками, получавшими физиологический раствор, соответственно. Cmax составляла 2,9 нг/мл против 1,2 нг/мл для собак с заложенностью по сравнению собаками, получавшими физиологический раствор, соответственно. Наконец, AUC составила 117 нг/мл-мин против 60 нг/мл-мин для собак с заложенностью по сравнению собаками, получавшими физиологический раствор, соответственно. Для всех этих вышеупомянутых значений IN дозу эпинефрина 4 мг/100 мкл вводили в ту же ноздрю, в которую ранее вводили гистамин (у собак с заложенностью) или физиологический раствор (контроль). Ясно, что эпинефрин при интраназальном введении собакам с заложенностью абсорбировался быстрее, что приводило к более высоким уровням в плазме по сравнению с собаками без заложенности, которые получали только физиологический раствор. Это был неожиданный и удивительный результат, поскольку предполагалось, что у собак с заложенностью носовые ходы сужаются, что снижает эффективность абсорбции. При дальнейшем исследовании было отмечено, что Bleske с соавт. продемонстрировали на собаках, что уровни эпинефрина в плазме после интраназального введения повышались при одновременном интраназальном введении альфа-блокатора фентоламина. Объяснение состояло в том, что фентоламин предотвращал вызванную эпинефрином вазоконстрикцию, увеличивая, таким образом, абсорбцию эпинефрина слизистой оболочкой. Заложенность носа, связанная с аллергией, возникает из-за высвобождения гистамина из тучных клеток, что вызывает глубокое расширение сосудов в ткани носа. Следовательно, вероятно, что вызванная гистамином вазодилатация компенсирует сосудосуживающие свойства интраназального эпинефрина, что приводит к усиленной абсорбции. Наконец, наблюдалась разница в уровнях сердечного ритма у собак с заложенностью, которым вводили эпинефрин, по сравнению с введением эпинефрина собакам, которым вводили физиологический раствор, при этом частота сердечных сокращений была явно повышена из-за повышенных уровней эпинефрина в плазме у собак с заложенностью по сравнению с собаками, которым вводили физиологический раствор.
Чтобы определить, влияет ли заложенность носа на системную абсорбцию IN введенного эпинефрина, сначала использовали t-тест Стьюдента для сравнения AUC, Tmax и Cmax между двумя исследуемыми группами (фиг. 11). AUC и Cmax группы 1 и группы 2 существенно не различались, тогда как Tmax животных группы 1 был значительно ниже, чем у животных группы 2.
Кроме того, биоэквивалентность оценивали с использованием Ln-трансформированных AUC, Cmax и Tmax отдельных животных (таблица 17). Биоэквивалентность определяется как когда 90% доверительный интервал [CI] геометрического соотношения человека между тестом (группа 1 - заложенность) и эталоном (группа 2 - физиологический раствор) находится в пределах 80-125%. Результаты показывают, что эпинефрин, введенный интраназально (IN), не демонстрирует биоэквивалентности между животными группы 1 и группы 2, так как отношения отклоняются от 100%, а значения CI (90%) выходят далеко за пределы диапазона 80-125%. Кроме того, анализ биоэквивалентности показывает, что исследование недостаточно эффективно (статистическая мощность исследования <80%), вероятно, из-за большой межиндивидуальной вариабельности и небольшого количества животных в каждой группе.
Таблица 17
Анализ биоэквивалентности эпинефрина после однократного введения IN дозы собакам, которым вводили физиологический раствор (эталон) и собак с заложенностью (тест)
Параметр^ ь, единицы NCA РК
Отношение среднего геометрического (% от эталона) 90% CI Мощность исследования при 20% (правило 80/20)ь
Доза, мг на животное 4
Ттах, МИН 7,4 1,4-3,9 0,107
Стах^ НГ/МЛ 217 115-408 0,151
AUCl-посл., нг/мл'мин 180 109-296 0,182
а Сокращения: Cmax, максимальная концентрация в плазме до вычитания исходного значения; Tmax, время до достижения Cmax; AUC0- /, площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 мин до бесконечного времени; CI, доверительный интервал.
b Способность обнаруживать разницу в среднеквадратичных значениях, равную 20% от эталонного среднеквадратичного значения, и желаемый результат состоит в том, что мощность составляла больше 0,8 или 80%.
- 107 045992
Образцы крови собирали за 35 мин до и до 90 мин после введения лекарственного средства для определения концентраций эпинефрина в плазме (см. табл. 18). Результаты показывают, что скачок концентрации эпинефрина в плазме часто достигается в течение 1 или 5 мин после интраназального введения.
Т аблица18
Концентрация эпинефрина в плазме.
ID Количество Время сбора Определенная
Пол дозы (мг) (мин) матричная
животного конц. (нг/мл)
CVL м 4 за 35 0,148
CVL м 4 за 25 0,192
CVL м 4 за 5 0,347
CVL м 4 1 7,469
CVL м 4 5 5,314
CVL м 4 10 1,595
CVL м 4 15 1,192
CVL м 4 20 0,883
CVL м 4 25 0,786
CVL м 4 30 1,139
CVL м 4 60 1,076
CVL м 4 90 0,96
CWZ м 4 за 35 ND
CWZ м 4 за 25 0,139
CWZ м 4 за 5 0,161
CWZ м 4 1 3,002
CWZ м 4 5 1,137
CWZ м 4 10 0,843
CWZ м 4 15 0,773
CWZ м 4 20 1,092
CWZ м 4 25 1,213
CWZ м 4 30 0,852
CWZ м 4 60 0,74
CWZ м 4 90 0,83
CWT м 4 за 35 ND
CWT м 4 за 25 0,125
CWT м 4 за 5 0,493
CWT м 4 1 1,153
CWT м 4 5 2,465
CWT м 4 10 0,976
CWT м 4 15 1,091
CWT м 4 20 1,211
CWT м 4 25 1,378
CWT м 4 30 1,387
CWT м 4 60 1,605
- 108 045992
CWT M 4 90 1,663
BCHG F 4 за 35 0,147
BCHG F 4 за 25 0,147
BCHG F 4 за 5 0,144
BCHG F 4 1 1,507
BCHG F 4 5 0,736
BCHG F 4 10 0,405
BCHG F 4 15 0,697
BCHG F 4 20 0,718
BCHG F 4 25 0,503
BCHG F 4 30 0,445
BCHG F 4 60 0,527
BCHG F 4 90 0,846
CBC F 4 за 35 ND
CBC F 4 за 25 ND
CBC F 4 за 5 ND
CBC F 4 1 2,171
CBC F 4 5 1,459
CBC F 4 10 1,81
CBC F 4 15 1,833
CBC F 4 20 1,731
CBC F 4 25 3,385
CBC F 4 30 1,926
CBC F 4 60 1,839
CBC F 4 90 3,313
CIH F 4 за 35 ND
CIH F 4 за 25 ND
CIH F 4 за 5 ND
CIH F 4 1 2,801
CIH F 4 5 3,969
CIH F 4 10 1,014
CIH F 4 15 1,099
CIH F 4 20 1,144
- 109 045992
CIH F 4 25 1,04
CIH F 4 30 1,694
CIH F 4 60 2,356
CIH F 4 90 2,439
CWP F 4 за 35 ND
CWP F 4 за 25 ND
CWP F 4 за 5 0,125
CWP F 4 1 0,575
CWP F 4 5 0,512
CWP F 4 10 0,385
CWP F 4 15 0,686
CWP F 4 20 0,721
CWP F 4 25 0,463
CWP F 4 30 0,415
CWP F 4 60 0,682
CWP F 4 90 1,067
CFI F 4 за 35 0,263
CFI F 4 за 25 0,418
CFI F 4 за 5 0,327
CFI F 4 1 0,407
CFI F 4 5 0,545
CFI F 4 10 0,427
CFI F 4 15 0,44
CFI F 4 20 0,453
CFI F 4 25 0,5
CFI F 4 30 0,799
CFI F 4 60 0,642
CFI F 4 90 1,141
CSW F 4 за 35 0,147
CSW F 4 за 25 0,127
CSW F 4 за 5 0,166
CSW F 4 1 0,577
CSW F 4 5 0,82
- 110 045992
csw F 4 10 0,927
csw F 4 15 0,761
csw F 4 20 0,922
csw F 4 25 0,867
csw F 4 30 1,133
csw F 4 60 1,202
csw F 4 90 1,166
cxu M 4 за 35 0,461
cxu M 4 за 25 ND
cxu M 4 за 5 ND
cxu M 4 1 5,229
cxu M 4 5 3,036
cxu M 4 10 1,009
cxu M 4 15 0,787
cxu M 4 20 0,856
cxu M 4 25 0,906
cxu M 4 30 0,703
cxu M 4 60 0,801
cxu M 4 90 1,969
cuu M 4 за 35 ND
cuu M 4 за 25 0,263
cuu M 4 за 5 0,317
cuu M 4 1 0,32
cuu M 4 5 0,434
cuu M 4 10 0,662
cuu M 4 15 0,749
cuu M 4 20 0,789
cuu M 4 25 0,881
cuu M 4 30 0,9
cuu M 4 60 1,222
cuu M 4 90 1,729
CYA M 4 за 35 ND
CYA M 4 за 25 0,234
- 111 045992
CYA м 4 за 5 0,732
CYA м 4 1 0,433
CYA м 4 5 0,903
CYA м 4 10 0,422
CYA м 4 15 0,872
CYA м 4 20 0,917
CYA м 4 25 0,781
CYA м 4 30 0,9
CYA м 4 60 1,125
CYA м 4 90 1,92
Пример 10. Оценка того, преодолевает ли эпинефрин гематоэнцефалический барьер.
Образцы плазмы и спинномозговой жидкости до и после IN введения эпинефрина (4 мг/0,1 мл IN) собирали непосредственно перед введением дозы (0 мин) и через 15 мин после введения дозы для исследования в примере 9. Образцы крови обрабатывали до плазмы; образцы плазмы и спинномозговой жидкости стабилизировали. Образцы проанализировали в отношение содержания эпинефрина.
Как показано на фиг. 12, содержания эпинефрина в плазме до и после введения дозы составляли в среднем 0,214 нг/мл до введения, а через 15 мин после введения эпинефрина содержания составляли 1,123 нг/мл. Как до, так и после введения дозы эпинефрин в спинномозговой жидкости обнаружен не
был (см. табл. 19). Концентрация эпинефрина в плазме крови Т аблица19 Матричная
ID Количество Время и тип
Пол сбора концентрация
животного дозы (мг) (нг/мл)
CVX м 4 до дозы, CSF ND
CVX м 4 через 15 мин, CSF ND
CVX м 4 до дозы, плазма 0,360
СУХ м 4 через 15 мин, плазма 1,060
- 112 045992
CWD м 4 до дозы, CSF ND
CWD м 4 через 15 мин, CSF ND
CWD м 4 до дозы, плазма 0,276
CWD м 4 через 15 мин, плазма 0,369
CWP F 4 до дозы, CSF ND
CWP F 4 через 15 мин, CSF ND
CWP F 4 до дозы, плазма 0,218
CWP F 4 через 15 мин, плазма 2,151
BCHG F 4 до дозы, CSF ND
BCHG F 4 через 15 мин, CSF ND
BCHG F 4 до дозы, плазма ND
BCHG F 4 через 15 мин, плазма 0,910
IN введение эпинефрина собакам не приводило к обнаружению эпинефрина в образцах спинномозговой жидкости через 15 мин после введения дозы, тогда как содержания в плазме действительно увеличивались в этот же момент времени. Таким образом, IN введение эпинефрина собакам не приводит к тому, что эпинефрин пересекает гематоэнцефалический барьер.
Пример 11. Фармакокинетическое сравнение GLP интраназального применения с существующими терапевтическими подходами у собак породы бигль.
В этом исследовании GLP, которое было основано на предыдущих исследованиях, которые оптимизировали фармакокинетику (PK) интраназального эпинефрина с точки зрения доставки и выбора дозы, подвергнутую отбору дозу тестировали для оценки PK в качестве основной конечной точки у собак, а также оценивали частоту сердечных сокращений, чтобы продемонстрировать влияние эпинефрина на сердечнососудистую систему.
Состав эпинефрина состоял из стерильной воды для инъекций, содержащей 5 мг/10 мл метабисульфита натрия, 40 мг/10 мл хлорида натрия, 0,7% цитрата натрия, 0,1% гипромеллозы, 0,2% хлорбутанола и 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля с конечным значением рН 5,0 ± 0,5. Эпинефрин вводили в концентрациях, указанных в табл. 20. Информацию о поставщике, номере партии и конечной концентрации каждого химического вещества в составленном исследуемом составе см. в табл. 20.
- 113 045992
Таблица 20
Химические вещества, используемые в исследуемом составе
Соединение Поставщик Номер партии Конечная концентрация
(-) Эпинефрин Spectram 2HD0281 4 мг/100 мкл (группа 1) 5 мг/100 мкл (группа 2)
Хлорид натрия Spectram 1FIO675 0,4 мг/100 мкл
Метабисульфит натрия Spectram 1GC1002 0,05 мг/100 мкл
Т ринатрийцитрат Sigma BCBV1682 0,7%
Г ипромеллоза Sigma SLBR5196V 0,1%
Моноэтиловый эфир д иэтиленгликоля Sigma O4508HEV 1%
Хлорбутанол Spectram 1FF0469 0,2%
Соляная кислота Spectram 2GJ0228 NA
Стерильная вода для инъекций Spectram A1705131 NA
Две концентрации дозировки (4 мг/100 мкл и 5 мг/100 мкл) составляли 2 раза в течение этого исследования. Полная информация, касающаяся даты составления, идентификатора партии, связанной с каждым составленным исследуемым препаратом, количества эпинефрина (в граммах), использованного в каждом составе, и конечного значения рН каждого составленного исследуемого препарата, используемого для введения дозы, включена в табл. 21.
Таблица 21
Партии составов исследуемого препарата
Дата составления Концентрация дозы (до введения дозы) Используемое количество эпинефрина Конечное значение pH День исслед. Концентрация дозы (после введения дозы)
8/21/2018 4,4 мг/100 мкл 0,8008 г 5,207 16-17 4,4 мг/100 мкл
8/21/2018 5,4 мг/100 мкл 1,0033 г 5,202 16-17 5,4 мг/100 мкл
08/31/2018 4,1 мг/100 мкл 0,8004 г 4,729 29-30 4,0 мг/100 мкл
08/31/2018 5,3 мг/100 мкл 1,0010 г 4,814 29-30 5,1 мг/100 мкл
Автоинжектор EpiPen® 0,3 мг (Mylan Specialty, L.P., реагент фармацевтической чистоты (согласно Фармакопеи США) использовали в качестве контрольного продукта в этом исследовании. Отдельные EpiPens® приобретали в местных аптеках и хранили при комнатной температуре (20-25°C) в защищенном от света месте.
Всего в этом исследовании участвовало 48 собак с 16 собаками (8/пол) на группу лечения. В табл. 22 представлен дизайн исследования.
Таблица 22
Дизайн исследования
Группа Эпинефрин (мг), всего Путь введения Пол
Самец Самка
1 4 мг в 100 мкл объема несущей среды IN через наконечник пипетки в правую ноздрю 8 8
2 5 мг в 100 мкл объема несущей среды IN через наконечник пипетки в правую ноздрю 8 8
3 0,3 мг в 0,3 мл (EpiPen® для взрослых) Разовая внутримышечная инъекция в мышцу бедра 8 8
- 114 045992
Две собаки/пол/группа получали однократное введение либо IN эпинефрина в дозе 4 мг или 5 мг (группы 1 и 2), либо однократной внутримышечной инъекции EpiPen® (группа 3) в дни исследования 0, 1, 16 и 17. Обратите внимание, что отдельные собаки в каждой группе получали дозу только один раз в ходе этого исследования.
Телеметрические измерения собирали у всех животных во время фазы лечения этого исследования. Перед введением дозы на животных надевали жилеты для сбора телеметрических данных. Точки сбора данных происходили за 60 мин до введения дозы (исходный уровень) до 120-минутной конечной точки в течение общего времени сбора, составляющего 180 мин. Оценивали следующие параметры: ЭКГ (PR, QRS, QT и RR; непрерывный сбор данных). Значения ЧСС собирали до введения дозы за 60, 12 и 2-3 мин до введения эпинефрина и через следующие интервалы после введения эпинефрина: 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 60, 90 и 120 мин. Шестисекундную ЭКГ записывали при Cmax для эпинефрина для каждой собаки для оценки параметров ЭКГ, перечисленных выше.
Примерно 2 мл цельной крови собирали в следующие моменты времени: перед введением дозы (за 60 мин, 15 мин, 2-3 мин до введения дозы) и через 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 60, 90 и 120 мин после введения дозы (± 10% от целевой точки времени).
Перед анализом PK-данных усредняли значения эпинефрина в плазме крови для трех точек времени до введения (60 мин, 15 мин, 2-3 мин до введения дозы) для каждой собаки, затем это среднее значение вычитали из значений количества эпинефрина после введения дозы в моменты времени 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 60, 90 и 120 мин после введения дозы для всех животных в исследовании. Если один или несколько образцов до введения дозы оказываются ниже предела количественного определения (BLQ), для кор рекции исходного уровня использовали среднее значение оставшихся количественно определяемых значений. Если все три образца до введения дозы находились ниже предела обнаружения (т.е. значения не определены), коррекцию исходного уровня для образцов после введения дозы не выполняли. Если после коррекции исходного уровня значения после введения дозы отрицательные (т.е. > 0), эти значения изменяли на 0 для последующего анализа PK.
Проводили анализ фармакокинетических (PK) данных и оценку кривых зависимости концентрации в плазме от времени. Индивидуальные временные профили концентрации эпинефрина в плазме у животных, получавших эпинефрин, анализировали с использованием методов, не зависящих от модели. Фар макокинетические параметры получали для каждого животного после однократного интраназального введения эпинефрина животным в группах 1 и 2 или после однократной внутримышечной инъекции эпинефрина животным в группе 3. Концентрации ниже нижнего предела количественного определения (LLOQ < 0,4 нг/мл) устанавливали на 0 для фармакокинетического анализа.
Для каждого животного определяли следующие фармакокинетические параметры: максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax), время достижения максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Tmax) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC). AUC от 0 до 120 мин (AUC0-i20 мин) и AUC от 0 до бесконечности (AUCINF) рассчитывали линейным методом трапеций для всех животных с по меньшей мере 3 последовательными количественно измеримыми концентрациями. Для дня 1 0 использовали в качестве оценки концентрации в 0 ч. Значения периода полужизни (T1/2) были представлены для каждого временного профиля концентрации в плазме, который имел достаточные концентрации в плазме в конечной фазе выведения (по меньшей мере 3 образца, не включая в себя Tmax), скорректированный R2, составляющий > 0,9, и их определяли из данных по меньшей мере 3 периодов полужизни. Рассчитанные дополнительные фармакокинетические параметры представляли собой клиренс, разделенный на долю поглощенной дозы (Cl/F), объем распределения, разделенный на долю поглощенной дозы (Vz/F), и среднее время удержания (MRTlast). Соотношение воздействия для самцов и самок (F: М) рассчитывали для каждой группы доз по следующей формуле: F:M = средняя
AUC
0-120 мин для самок т средняя AUC
0-120 мин для самцов.
Экстраполированный % AUC (% AUCExtrap) рассчитывали как: % AUCExtrap = [(AUCINFAUCtU/AUCmf] х 100.
Группа 1 - 4 мг IN эпинефрина.
Связанное с исследуемым составом увеличение частоты сердечных сокращений наблюдали после интраназального (IN) введения эпинефрина (4 мг) в день исследования (SD) 0-1 и SD 16-17. Всем животным вводили эпинефрин IN (4 мг, 100 мкл) через канюлю. Средняя частота сердечных сокращений у всех животных, которым вводили 4 мг эпинефрина, представлена на фиг. 13.
На SD 16-17 частота сердечных сокращений увеличивалась после введения дозы, при этом максимальное измерение частоты сердечных сокращений (181 уд/мин) происходило через 25 мин после введения дозы. Через 120 мин после введения дозы частота сердечных сокращений у 2 животных вернулась к нормальному исходному диапазону, в то время как частота сердечных сокращений у остальных 6 животных оставалась повышенной (табл. 23).
На SD 29-30 частота сердечных сокращений увеличивалась после введения дозы, при этом максимальное измерение частоты сердечных сокращений (226 ударов в минуту) происходило через 15 мин после введения дозы. Через 120 мин после введения дозы частота сердечных сокращений семи собак
- 115 045992 вернулась к нормальному исходному диапазону, в то время как частота сердечных сокращений одного животного оставалась немного выше исходного значения (табл. 23).
Таблица 23
Индивидуальная и средняя частота сердечный сокращений собак в группе 1 - 4 мг IN эпинефрина
Индивидуальная и средняя частота сердечный сокращений (уд/мин) - 4 мг IN эпинефрина
Дни исследования 16-17
Время CVR CLB CWB CNB CWD схх CWZ CYN Среднее
-60 137 155 111 146 90 154 134 109 130
-12 117 135 117 154 160 139 129 106 132
-2 102 152 81 151 108 170 119 92 122
1 106 144 166 156 85 135 125 115 129
5 157 137 105 156 125 144 136 119 135
10 116 158 123 164 116 151 122 126 135
15 124 163 117 143 129 131 130 99 130
20 137 146 98 130 76 142 128 114 121
25 120 174 87 145 126 181 118 132 135
30 122 157 83 158 115 138 137 153 133
60 171 159 119 122 153 127 153 117 140
90 97 157 112 155 105 135 124 127 127
120 74 129 140 139 108 121 150 141 125
Дни исследования 29-30
Время CGR ACHG СРК свс CUD CFU CUE CJE Среднее
-60 181 92 106 131 106 132 111 135 124
-12 139 141 130 141 109 95 83 138 122
-2 117 99 98 123 135 95 57 103 103
1 132 125 120 126 142 114 119 128 126
5 122 126 ИЗ 135 158 105 154 118 129
10 182 156 ИЗ 146 97 95 119 130 130
15 226 100 101 138 134 103 65 135 125
20 116 122 118 129 168 72 77 126 116
25 119 120 112 139 144 76 73 121 ИЗ
30 150 134 112 140 162 112 86 114 126
60 114 122 94 137 98 125 93 128 114
90 222 99 91 131 86 85 67 99 110
120 89 100 88 125 76 71 70 97 90
Группа 2 - 5 мг IN эпинефрина.
Связанное с исследуемым препаратом увеличение частоты сердечных сокращений наблюдали после интраназального (IN) введения эпинефрина (5 мг) в день исследования (SD) 0-1 и SD 16-17. Всем животным вводили эпинефрин IN (5 мг, 100 мкл) через канюлю. Средняя частота сердечных сокращений у всех животных, которым вводили 5 мг эпинефрина, представлена на фиг. 14.
На SD 16-17 частота сердечных сокращений увеличивалась после введения дозы, при этом максимальное измерение частоты сердечных сокращений (174 ударов в минуту) происходило через 60 мин после введения дозы. Через 90 мин после введения дозы частота сердечных сокращений всех 8 животных вернулась к нормальному исходному диапазону (табл. 24).
На SD 29-30 частота сердечных сокращений увеличивалась после введения дозы, при этом максимальное измерение частоты сердечных сокращений (220 ударов в минуту) происходило через 1 мин по- 116 045992 сле введения дозы. Через 120 мин после введения дозы частота сердечных сокращений пяти животных вернулась к нормальному исходному диапазону, в то время как частота сердечных сокращений трех животных оставалась повышенной выше нормального исходного диапазона (табл. 24).
Таблица 24
Индивидуальная и средняя частота сердечный сокращений собак в группе 2 - 5 мг IN эпинефрина
Индивидуальная и средняя частота сердечный сокращений (уд/мин) - 5 мг IN эпинефрина
Дни исследования 16-17
Мин CVL CSW CVX CTZ CWT CWF CXV CGF Среднее
-60 93 128 138 158 103 112 119 149 125
-12 163 118 129 152 104 145 116 124 131
-2 65 128 73 145 86 133 104 124 107
1 121 126 120 151 129 ИЗ 100 137 125
5 146 141 88 132 111 131 129 146 128
10 145 130 128 144 105 130 123 128 129
15 135 132 140 147 95 140 122 ИЗ 128
20 147 145 122 129 137 124 130 137 134
25 115 139 121 139 124 109 138 135 128
30 168 128 125 123 128 101 118 136 128
60 174 133 149 134 139 102 124 128 135
90 120 109 105 118 ИЗ 120 90 117 112
120 92 108 125 ИЗ 84 105 116 109 107
Дни исследования 29-30
Время CNE BCHG CRA CTZ CUF CIH сии CRF Среднее
-60 146 108 127 142 85 133 122 116 122
-12 126 132 135 137 96 116 115 151 126
-2 126 72 127 110 84 133 99 122 109
1 181 140 220 119 91 122 102 142 140
5 172 109 153 123 103 173 ИЗ 119 133
10 144 109 143 125 ИЗ 156 106 118 127
15 125 ИЗ 160 114 111 130 109 124 123
20 125 100 149 127 101 114 106 149 121
25 129 84 142 117 98 130 104 119 115
30 ИЗ 133 155 120 116 133 103 112 123
60 130 92 122 97 108 127 86 96 107
90 106 92 124 128 73 140 133 127 115
120 105 90 125 129 63 116 88 142 107
Группа - 0,3 мг IM инъекция EpiPen®.
Внутримышечная (IM) инъекция 0,3 мг EpiPen® приводила к общему увеличению частоты сердечных сокращений у всех животных. Всем животным вводили внутримышечно инъекцию 0,3 мг EpiPen® в правую заднюю лапу. Средняя частота сердечных сокращений во времени у всех животных, которым вводили EpiPen® для взрослых, представлена на фиг. 15.
На SD 16-17 частота сердечных сокращений увеличивалась после введения дозы, при этом максимальное измерение частоты сердечных сокращений (222 ударов в минуту) происходило через 20 мин
- 117 045992 после введения дозы. В соответствии с результатами SD 0-1, частота сердечных сокращений у всех восьми собак оставалась повышенной выше нормального исходного диапазона через 120 мин после введения дозы (табл. 25).
На SD 29-30 частота сердечных сокращений увеличивалась после введения дозы, при этом максимальное измерение частоты сердечных сокращений (222 ударов в минуту) происходило через 20 мин после введения дозы. В соответствии с результатами SD 0-1, частота сердечных сокращений у всех восьми собак оставалась повышенной выше нормального исходного диапазона через 120 мин после введения дозы (табл. 25).
Таблица 25
Индивидуальная и средняя частота сердечный сокращений у собак в группе 3 - 0,3 мг инъекция EpiPen®
Индивидуальная и средняя частота сердечный сокращений (уд/мин) - EpiPen® 0,3 мг инъекция
Дни исследования 16-17
Мин CWU СНТ схи CLZ CYA CPL CYR CPN Среднее
-60 112 122 121 117 152 106 106 110 118
-12 124 87 100 87 107 109 153 149 115
-2 105 145 123 111 135 83 85 107 112
1 123 194 143 147 157 133 174 108 147
5 142 144 144 103 172 137 148 112 138
10 182 137 157 127 124 153 112 147 142
15 169 148 127 121 101 153 119 124 133
20 222 145 158 107 157 153 179 151 159
25 212 167 142 120 144 156 157 134 154
30 205 144 190 154 131 191 147 176 167
60 160 186 211 144 148 180 188 162 172
90 151 173 199 204 159 178 165 151 173
120 163 151 193 123 153 167 151 145 156
Дни исследования 29-30
Время CPJ СВЕ СТЕ CEU сит CFI CUZ CGV Среднее
-60 61 ИЗ 124 103 66 73 80 84 88
-12 71 130 127 из 70 120 112 82 103
-2 121 108 108 98 74 73 96 91 96
1 104 156 127 125 94 151 107 89 119
5 115 132 107 ИЗ 86 162 110 109 117
10 103 131 138 116 178 107 161 103 130
15 142 131 136 137 134 184 93 103 133
20 166 136 138 139 163 124 108 118 137
25 165 139 140 146 155 ИЗ 98 111 133
30 179 175 122 142 192 130 110 125 147
60 154 173 130 179 201 148 129 146 158
90 155 182 151 173 189 179 144 125 162
120 155 182 114 151 162 132 154 133 148
Фармакокинетический анализ.
Все концентрации эпинефрина в плазме исходно скорректированы на эндогенные уровни эпинеф
- 118 045992 рина с использованием средних концентраций перед введением дозы; поэтому следующее обсуждение системного воздействия эпинефрина основано на данных, превышающих эндогенные уровни.
Системное воздействие эпинефрина не зависело от пола. Не было устойчивых различий в индивидуальных профилях концентрации в плазме во времени, значениях Cmax и AUC между самцами и самками (отношения F:M AUC0-24 ч после интраназального введения составляли 0,711 и 1,20 для групп 1 и 2, соответственно, а соотношение F:M AUC0-24 ч после внутримышечного введения составляло 1,27 для группы 3); поэтому нижеследующее обсуждение основано на данных для самцов и самок вместе взятых.
Вариабельность средних концентраций эпинефрина в плазме, измеренная по значениям CV, варьировала от 53,4 до 170% после однократного введения эпинефрина собакам в группах 1 и 2 и от 48,7 до 174% после однократной внутримышечной 0,3 мг эпинефрина собакам в группе 3. Эпинефрин количественно определялся вплоть до 120 мин после введения дозы для группы 1 (4 мг), до 30 или 120 мин после введения дозы для группы 2 (5 мг) и до 120 мин после введения дозы для группы 3 (0,3 мг). Индивидуальные пиковые концентрации эпинефрина в плазме наблюдались между 1 и 30 мин после введения дозы для группы 1 (4 мг), между 1 и 90 мин после введения дозы для группы 2 (5 мг) и между 5 и 60 мин после введения дозы для группы 3 (0,3 мг).
После однократного IN введения эпинефрина собакам средние значения Cmax и AUC0-120 мин для эпинефрина незначительно увеличивались с увеличением дозы с 4 до 5 мг. Увеличение дозы эпинефрина в 1,25 раза привело к увеличению средних значений Cmax эпинефрина примерно в 1,22 раза (2,48 и 3,01 нг/мл при 4 и 5 мг, соответственно) и примерно в 1,09 раза увеличения средних значений AUC0-120 мин эпинефрина. (75,0 и 81,8 мин*нг/мл при 4 и 5 мг соответственно). После однократной внутримышечной инъекции 0,3 мг эпинефрина собакам средние значения Cmax и AUC0-120muh для эпинефрина составили 2,76 нг/мл и 110 мин*нг/мл, соответственно.
Средние значения MRTlast для эпинефрина после введения IN составляли 51,1 и 53,9 мин при 4 и 5 мг соответственно. Среднее значение MRTlast для эпинефрина после внутримышечной инъекции составляло 50,4 мин. Полный обзор фармакокинетических вышеупомянутых фармакокинетических параметров представлен в табл. 26.
В целом, индивидуальные профили зависимости концентрации в плазме от времени были в целом аналогичными у животных, получавших эпинефрин посредством введения IN, по сравнению с животными, получавшими эпинефрин посредством внутримышечной инъекции (фиг. 16)
Таблица 26
Фармакокинетические параметры эпинефрина после однократного IN введения 4 или 5 мг эпинефрина или однократной внутримышечной инъекции 0,3 мг эпинефрина собакам (самцам и самкам совокупно)
Группа Путь Доза (мг) Статистика (нг/мл) Сшах/ДОЗЯ (нг/мл/мг) (мин) Tlasta (мин) AUCo- 120мин (мин*нг/ мл) AUCoпомин/доза (мин*нг/мл/мг ) MRTlast (мин)
1 IN 4 N 16 16 16 16 16 16 16
Среднее 2,48 0,619 20 120 75,0 18,7 51,1
SD 2,27 0,568 (1-30) (120-120) 53,8 13,5 11,3
CV% 91,7 91,7 NA NA 71,8 71,8 22,2
2 IN 5 N 16 16 16 16 15 15 15
Среднее 3,01 0,602 15 120 81,8 16,4 53,9
SD 2,96 0,592 (1-90) (30-120) 46,3 9,26 12,9
CV% 98,3 98,3 NA NA 56,6 56,6 23,8
3 IM 0,3 N 16 16 16 16 16 16 16
Среднее 2,76 9,22 25 120 НО 365 50,4
SD 2,78 9,25 (5-60) (120-120) 42,1 140 9,39
CV% 100 100 NA NA 38,4 38,4 18,6
NA - не применимо.
а: медиана (минимум - максимум), медианное значение представляют, только если есть фактический интервал сбора.
Трем группам из 8 самцов и 8 самок собак породы бигль вводили 4 мг/100 мкл IN эпинефрина в правую ноздрю (группа 1), 5 мг/100 мкл эпинефрина в правую ноздрю (группа 2) или 0,3 мг в 0,3 мл EpiPen® (для взрослых) внутримышечно в мышцу бедра (группа 3) с последующим забором крови для этого исследования PK. Кроме того, собакам проводили телеметрию, чтобы контролировать частоту сердечных сокращений до и после введения дозы.
Данные о частоте сердечных сокращений были сопоставимы у собак группы 1 и 2 (соответственно) 4 и 5 мг IN, при этом увеличение средней частоты сердечных сокращений происходило примерно через 5-10 мин после введения дозы у собак группы 1 и примерно через 1 мин после введения дозы для собак группы 2. Максимальное увеличение средней частоты сердечных сокращений составило 132 ударов в
- 119 045992 минуту через 10 мин и 132 ударов в минуту через 1 мин после введения IN для собак группы 1 и 2 соответственно. Частота сердечных сокращений у собак группы 3, которым вводили EpiPen®, начинала увеличиваться через 1 мин после введения дозы, при этом максимальное увеличение средней частоты сердечных сокращений (167 ударов в минуту) происходило примерно через 90 мин после введения дозы.
Системное воздействие эпинефрина не зависело от пола. Индивидуальные пиковые концентрации эпинефрина в плазме наблюдались между 1 и 30 мин после введения дозы для группы 1 (4 мг), между 1 и 90 мин после введения дозы для группы 2 (5 мг) и между 5 и 60 мин после введения дозы для группы 3 (0,3 мг). После однократного IN введения эпинефрина собакам средние значения Cmax и AUC0-120 мин для эпинефрина незначительно увеличивались с увеличением дозы с 4 до 5 мг. Увеличение дозы эпинефрина в 1,25 раза привело к увеличению средних значений Cmax эпинефрина примерно в 1,22 раза (2,48 и 3,01 нг/мл при 4 и 5 мг, соответственно) и примерно в 1,09 раза увеличения средних значений AUC0-120 мин эпинефрина. (75,0 и 81,8 мин*нг/мл при 4 и 5 мг соответственно). После однократной внутримышечной инъекции 0,3 мг эпинефрина собакам средние значения Cmax и AUC0-120 мин для эпинефрина составили 2,76 нг/мл и 110 мин*нг/мл, соответственно.
Средние значения MRTlast для эпинефрина после введения IN составляли 51,1 и 53,9 мин при 4 и 5 мг соответственно. Среднее значение MRTlast для эпинефрина после внутримышечной инъекции составляло 50,4 мин.
В целом, индивидуальные профили зависимости концентрация в плазме от времени в целом были сходными у животных, получавших эпинефрин посредством введения IN, по сравнению с животными, получавшими эпинефрин посредством внутримышечной инъекции.
Пример 12. Введение дозы эпинефрина через одну или две ноздри.
В этом исследовании изучали интраназальное введение эпинефрина собакам породы бигль, чтобы оценить, дает ли введения эпинефрина в одну или две ноздри оптимальные уровни в плазме.
Используемый состав эпинефрина определен в табл. 27. В исследовании участвовали три самца и три самки гончей породы на группу (табл. 28). Группам 1-4 вводили эпинефрин через интраназальное устройство объемом 100 мкл. После введения дозы у всех животных брали серийные образцы крови для фармакокинетического анализа.
Таблица 27
Состав исследуемого препарата
Соединение Конечная концентрация Конечное значение pH
Эпинефрин 5 мг/100 мкл 5,35
Хлорид натрия 0,4 мг/100 мкл
Метабисульфит натрия 0,05 мг/100 мкл
Тринатрийцитрат 0,7%
Гипромеллоза 0,1%
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 1%
Эпинефрин 10 мг/100 мкл 4,90
Хлорид натрия 0,4 мг/100 мкл
Метабисульфит натрия 0,05 мг/100 мкл
Тринатрийцитрат 0,7%
Гипромеллоза 0,1%
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 1%
- 120 045992
Таблица 28
Дизайн исследования
Группы Общий уровень дозы (мг) эпинефрина Объем дозы (мкл) Введение в ноздрю Самцы Самки
1 5 100 Одна За За
2 10 (две ноздри по 5 мг/ноздря) 100 Обе Зь зь
3 10 100 Одна за за
4е 20 (две ноздри по 10 мг/ноздря) 100 Обе зь зь
Всего 264 PK образцов из групп 1, 2, 3 и 4 анализировали с помощью жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС) с использованием колонки C18-PFP. Анализ ЖХ-МС/МС выполняли в режиме ионизации положительным электрораспылением (ESI +) с использованием мониторинга множественных реакций (MRM) ионизации.
Концентрации эпинефрина в плазме вычитали из исходного уровня с использованием средних концентраций трех образцов до введения дозы. Если вычитание исходного значения приводило к отрицательным значениям, этим образцам присваивалось нулевое значение. В некоторых случаях (например, группы с низкой дозой 1 и 3) все концентрации эпинефрина после введения дозы у нескольких животных были ниже исходных концентраций до введения дозы. Кроме того, концентрации эпинефрина считались выпадающими, если они превышали в два раза стандартное отклонение от среднего значения вычтенных из исходного уровня концентраций эпинефрина в плазме после введения дозы у каждого животного в ходе отбора проб крови (т.е. через 1-90 мин после введения дозы).
AUC, Tmax и Cmax рассчитывали с использованием правила трапеций (GraphPad Prism 7.0с) и концентраций эпинефрина с удаленными статистическими выбросами после введения исходного значения для каждого отдельного животного (табл. 29-32).
Таблица 29
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 1 (5 мг х 1 ноздря)_________
Параметр, единицы Группа 1 (5 мг х 1 ноздря)
1 2 3 4 5 6 Среднее SD
Доза, мг 5 5 5 5 5 5
Стах, нг/мл NC NC ОД 0,7 0,1 NC о,з 0,3
Ттах, мин NC NC 90 90 7 NC 62 48
AUC1-90 мин, нг/мл*мин NC NC 2 13 6 NC 7 6
Таблица 30
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 2 (5 мг х 2 ноздря)________
Параметр, единицы Группа 2 (5 мг х 2 ноздри)
1 2 3 4 5 6 Среднее SD
Доза, мг 10 10 10 10 10 10
Стах, нг/мл 1,4 1,7 4,2 2 4,7 0,3 2,4 1,7
Ттах, мин 15 10 90 22 5 30 29 31
AUC1-90 мин, нг/мл* мин 23 38 117 76 166 5 71 62
- 121 045992
Т аблица 31
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 3 (10 мг х 1 ноздря)
Параметр, единицы Группа 3 (10 мг х 1 ноздря)
1 2 3 4 5 6 Среднее SD
Доза, мг 10 10 10 10 10 10
Стах, нг/мл NC NC 8,7 0,8 NC NC 4,8 5,6
Ттах, мин NC NC 12 85 NC NC 51 54
AUC1-90 мин, нг/мл* мин NC NC 378 20 NC NC 199 253
Таблица 32
AUC и Cmx эпинефрина у собак из группы! 4 (10 мг х 2 ноздря)________
Параметр, единицы Группа 4 (10 мг х 2 ноздри)
1 2 3 4 5 6 Среднее SD
Доза, мг 20 20 20 20 20 20
Стах, нг/мл 2,8 3,1 2,5 2 6,7 3,4 3,4 1,7
Ттах, мин 60 15 10 90 63 90 55 35
AUC1-90 мин, нг/мл* мин 178 96 80 62 241 151 135 68
Пример 13. Интраназальное и внутримышечное введение эпинефрина в поисках диапазона доз у собак породы бигль.
В данном исследовании изучали интраназальное введение эпинефрина в различных дозах собакам породы: бигль. Кроме того, Epi-Pen для взрослых и JR Epi-Pen вводили внутримышечно для получения фармакокинетических профилей для сравнения.
Используемый состав эпинефрина определен в табл. 33. В исследовании участвовали три самца и три самки породы: бигль на группу (табл. 34). Группам 1-4 вводили 100 мкл эпинефрина в различных концентрациях. Дозу вводили интраназально с помощью канюли. Группам 5 и 6 вводили эпинефрин с помощью внутримышечной инъекции с использованием EpiPen для взрослых или Jr. EpiPen, соответственно. После введения дозы у всех животных брали серийные образцы: крови.
- 122 045992
Таблица 33
Состав исследуемого препарата
Соединение Конечная концентрация Конечное значение pH
Эпинефрин 5 мг/100 мкл
Хлорид натрия 0,4 мг/100 мкл
Метабисульфит натрия 0,05 мг/100 мкл
Тринатр ийцитрат 0,7% 4,94
Г ипромеллоза 0,1%
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 1%
Эпинефрин 10 мг/100 мкл
Хлорид натрия 0,4 мг/100 мкл
Метабисульфит натрия 0,05 мг/100 мкл
Тринатр ийцитрат 0,7% 4,85
Г ипромеллоза 0,1%
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 1%
Эпинефрин 20 мг/100 мкл
Хлорид натрия 0,4 мг/100 мкл 4,50
Метабисульфит натрия 0,05 мг/100 мкл
Тринатр ийцитрат 0,7%
Г ипромеллоза 0,1%
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 1%
Таблица 34
Дизайн исследования
Г руппы Общий уровень дозы (мг) эпинефрина Объем дозы (мкл) Путь введения Самцы Самки
1 10 100 Ноздря, обе За За
2 20 100 Ноздря, одна зь зь
3 5 100 Ноздря, одна за за
4 10 100 Ноздря, одна зь зь
5 EpiPen для взрослых (0,3) 300 IM за за
6 Jr EpiPen (0,15) 300 ТМ зь зь
Образцы PK анализировали с помощью жидкостной хроматографии с тандемной массспектрометрией (ЖХ-МС/МС) с использованием колонки C18-PFP. Анализ ЖХ-МС/МС выполняли в режиме ионизации положительным электрораспылением (ESI +) с использованием мониторинга множественных реакций (MRM) ионизации AUC, Tmax и Cmax рассчитывали с использованием правила трапеций (GraphPad Prism 7.0с) и концентраций эпинефрина с удаленными выбросами, вычтенными из исходного уровня после введения дозы, для каждого отдельного животного (табл. 35-40). Для групп 5 и 6 (группы
- 123 045992
EpiPen) AUC, Tmax и Cmax также рассчитывали с использованием концентраций эпинефрина, вычтенных из исходного уровня после введения дозы (без удаления статистических выбросов) для сравнения (число в скобках в табл. 39 и 40).
Таблица 35
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 1 (10 мг х 2 ноздря)_________
Параметр, единицы Группа 1 (10 мг х 2 ноздри)
1 2 3 4 5 6 Среднее SD
Доза, мг 20 20 20 20 20 20
Стах, нг/мл 1,8 7,2 2,2 3,2 6,8 7,4 4,8 2,7
Ттах, мин 1 5 60 60 90 90 51 40
AUC1-90 мин, нг/мл* мин 59 249 72 134 284 485 214 161
Таблица 36
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 2 (10 мг х 1 ноздря)________
Параметр, единицы Группа 2 (10 мг х 1 ноздря)
1 2 3 4 5 N/A Среднее SD
Доза, мг 20 20 20 20 20
Стах, нг/мл 15,7 53 4,7 32,3 10,8 23,3 19,5
Ттах, мин 5 5 1 60 5 15 25
AUC1-90 мин, нг/мл* мин 769 1875 201 1700 495 1008 742
Таблица 37
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 3 (5 мг х 1 ноздря)_________
Параметр, единицы Группа 3 (5 мг х 1 ноздря)
1 2 3 4 5 6 Среднее SD
Доза, мг 5 5 5 5 5 5
Стах, нг/мл 1,3 3,5 2,7 6 3 4,1 3,4 1,6
Ттах, мин 90 5 30 30 5 90 42 39
AUC1-90 мин, нг/мл* мин 67 185 117 177 131 205 147 51
Таблица 38
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 4 (10 мг х 1 ноздря)________
Параметр, единицы Группа 4 (10 мг х 1 ноздря)
1 2 3 4 5 6 Среднее SD
Доза, мг 10 10 10 10 10 10
Стах, нг/мл 4,1 13,9 5,7 10,6 17,8 2,4 9,1 6
Ттах, мин 28 5 15 15 4 10 13 9
AUC1-90 мин, нг/мл* мин 228 339 94 259 491 85 249 154
- 124 045992
Таблица 39
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 5 (EpiPen для взрослых 0,3 мг IM)
Параметр, единицы Группа 5 (EpiPen для взрослых 0,3 мг IM)
1 2 3 4 5 6 Среднее SD
Доза, мг 0,3 о,з 0,3 0,3 о,з 0,3
Стах, нг/мл 1,4 3 1,6 1,3 2,1(4,1) 7,5 2,8(3,1) 2,4 (2,4)
Ттах, мин 60 60 30 15 10(14) 15 32 (32) 23 (22)
AUC1-90 мин, нг/мл* мин 94 158 101 62 111 (123) 193 120(122) 47 (47)
Таблица 40
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 6 (EpiPen для детей 0,15 мг IM)
Параметр, единицы Группа 6 (EpiPen для детей 0,15 мг IM)
1 2 3 4 5 6 Среднее SD
Доза, мг 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Стах, нг/мл 0,9 1,1 (2,5) 1,2 (3,8) 2,2 (4,6) 1,1 1,1 (3,0) 1,3 (2,7) 0,5 (1,4)
Ттах, мин 1 5(Ю) 60 (20) Ю(5) 20 30 (20) 21(13) 22 (9)
AUC1-90 мин, нг/мл* мин 33 56 (65) 77(101) 50 (63) 74 66 (80) 59 (69) 16 (22)
Пример 14. Интраназальное введение низких доз эпинефрина в поисках диапазона доз у собак породы бигль.
Это исследование, посвященное интраназальному введению эпинефрина в различных дозах и интервалах дозирования собакам породы бигль. В этом исследовании не-GLP PK использовали EpiPen® для взрослых, вводимый внутримышечно, для получения фармакокинетического профиля для сравнения.
Оценивали уровни в плазме и изменения частоты сердечных сокращений, вызванные интраназальным введением увеличивающихся концентраций эпинефрина (2 мг/100 мкл, 3 мг/100 мкл и 4 мг/100 мкл) (группы 1-3). Кроме того, концентрации эпинефрина в плазме и изменения частоты сердечных сокращений оценивали после интраназального введения 2 доз эпинефрина (4 мг/100 мкл) в ту же или противоположную ноздрю (группа 4 и группа 8В) с 20-минутным интервалом между дозами. Для фармакокинетического сравнения использовали двойную внутримышечную инъекцию 0,3 мг EpiPen® для взрослых с 20-минутным интервалом между дозами (группа 5/8А).
Серийные образцы крови собирали для биоаналитического и фармакокинетического (PK) анализа и нескольких временных точек до и после введения дозы.
Часть I. Оценка концентрации эпинефрина в плазме после интраназального введения 2 мг, 3 мг и 4 мг эпинефрина.
Каждая группа в части I исследования 4 состояла из трех самцов и трех самок (n=шесть на группу). Каждой собаке с помощью канюли вводили одну дозу эпинефрина в правую ноздрю. Обзор дизайна исследования части I представлен в табл. 41. Образцы плазмы получали в следующие моменты времени после введения эпинефрина: 1, 5, 10, 15, 20, 30, 60 и 90 мин.
Таблица 41 ___________________________Дизайн исследования___________________________
Группа Эпинефрин (мг) на дозу Объем дозы (мкл) Ноздря введения Введение Самцы Самки
1 2 100 одна IN ЗА ЗА
2 3 100 одна IN ЗВ ЗВ
3 4 100 одна IN зс ЗС
Несущая среда для исследуемого изделия состояла из стерильной воды для инъекций, содержащей 5 мг/10 мл метабисульфита натрия, 40 мг/10 мл хлорида натрия, 0,7% тринатрийцитрата, 0,1% гипромеллозы, 0,2% хлорбутанола и 1% моноэтилового эфира диэтиленгликоля с конечным значением рН 5,0 ± 0,5 (см. табл. 42).
- 125 045992
Таблица 42
Состав исследуемого препарата
Соединение Конечная концентрация Конечное значение рн
Эпинефрин 2 мг/100 мкл 5,30
Хлорид натрия 0,4 мг/100 мкл
Метабисульфит натрия 0,05 мг/100 мкл
Тринатрийцитрат 0,7%
Хлорбутанол 0,2%
Гипромеллоза 0,1%
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 1%
Эпинефрин 3 мг/100 мкл 5,08
Хлорид натрия 0,4 мг/100 мкл
Метабисульфит натрия 0,05 мг/100 мкл
Тринатрийцитрат 0,7%
Хлорбутанол 0,2%
Гипромеллоза 0,1%
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 1%
Эпинефрин 4 мг/100 мкл 5,32
Хлорид натрия 0,4 мг/100 мкл
Метабисульфит натрия 0,05 мг/100 мкл
Тринатрийцитрат 0,7%
Хлорбутанол 0,2%
Гипромеллоза 0,1%
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 1%
Концентрации эпинефрина в плазме скорректировали для учета исходного уровня эпинефрина в плазме с использованием средних концентраций трех образцов до введения дозы и вычитанием этого значения из значений после введения дозы для каждой собаки. Если вычитание исходного уровня приводило к отрицательным значениям, этим образцам присваивалось нулевое значение. Кроме того, в соответствии с инструкциями спонсора, концентрации эпинефрина считались статистическими выбросами и исключались из анализа, если они превышали в два раза стандартное отклонение от среднего значения вычтенных из исходного уровня концентраций эпинефрина в плазме после введения дозы каждого животного в ходе отбора образцов крови (т.е. 1-90 мин после введения дозы).
Таблица 43
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 1
Параметр, единицы Группа 1 (2 мг х 1 ноздря) Среднее SD
1 2 3 4 5 6
Доза, г 2 2 2 2 2 2 — —
Ттах, МИН 1 60 90 1 60 1 36 39
Стах, НГ/МЛ 1,0 0,7 6,2 0,6 5,1 2,8 2,7 2,4
AUC1-90 мин, нг/мл'МИН 47 43 237 13 209 25 96 100
- 126 045992
Таблица 44
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 2
Параметр, единицы Группа 2 (3 мг х 1 ноздря) Среднее SD
1 2 3 4 5 6
Доза, г 3 3 3 3 3 3 — —
Ттах, МИН 90 5 1 15 5 5 20 35
Стах, НГ/МЛ 0,7 1,5 8,2 0,2 3,4 о,з 2,4 3,1
AUC1-90 мин, нг/мл'МИИ 25 64 227 14 167 18 86 90
Таблица 45
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 3
Параметр^ единицы Группа 3 (4 мг х 1 ноздря) Среднее SD
1 2 3 4 5 6
Доза, г 4 4 4 4 4 4 — —
Ттах, МИИ 60 60 1 20 60 90 49 32
Стах, НГ/МЛ 2,9 1,7 2,1 2,2 12,2 1,4 3,7 4,2
AUC1-90 мин, нг/мл'МИИ 84 112 98 88 688 59 188 246
Оценивали три дозы эпинефрина, 2, 3 и 4 мг IN (объем 100 мкл каждая), и оценивали самую низкую дозу по сравнению с результатами PK и ЧСС для EpiPen для детей. Cmax 2, 3 и 4 мг составляли 2,7, 2,4 и 3,7 нг/мл соответственно, в то время как AUC составляла 96, 86 и 188 нг/мл-мин соответственно. Похоже, что две более низкие дозы IN эпинефрина показали аналогичную фармакокинетику, тогда как фармакокинетика более высокой дозы 4 мг IN увеличивалась дозозависимым образом.
Доза 2 мг/100 мкл давала уровни эпинефрина в плазме, сравнимые с EpiPen® для детей. Наконец, PK результаты 4 мг IN эпинефрина были сопоставимы с результатами PK для взрослых EpiPen® (результаты EpiPen®, представленные в исследовании 3, по сравнению со значениями PK 4 мг IN из группы 3 этого отчета; значения Cmax 3,7 и 2,8 нг/мл и AUC 188 и 120 нг/мл-мин для 4 мг IN по сравнению с EpiPen®, соответственно). Наиболее важно то, что эпинефрин 4 мг IN приводил к повышению концентрации в плазме намного быстрее (в течение 1 мин после введения дозы) по сравнению с введением
EpiPen IM, когда концентрации эпинефрина в плазме не начинали увеличиваться до 5-10 мин после введения.
Часть II. Оценка концентрации эпинефрина в плазме после повторного интраназального введения 4 мг эпинефрина.
В этом исследовании сравнивали уровни в плазме и изменения частоты сердечных сокращений, наблюдаемые после второй дозы эпинефрина, вводимой либо интраназально, либо внутримышечно через 20 мин после первой дозы. Одна из потенциальных ловушек повторного интраназального введения заключается в том, что первое интраназальное введение может привести к интенсивному сужению сосудов носового эпителия, что значительно и отрицательно повлияет на абсорбцию второй дозы. Таким образом, это исследование также оценивало эту возможность путем введения второй интраназальной дозы эпинефрина в противоположную ноздрю. Подобно первой интраназальной парадигме (2 дозы, в ту же ноздрю), для фармакокинетического сравнения использовали повторную внутримышечную инъекцию EpiPen®.
Группы 4 и 5 состояли из трех собак/пол (n=шесть/группа), в то время как группа 8А состояла из одной собаки/пол (n=2 собаки), а группа 8В состояла из двух собак каждого пола (n=4 собаки). Каждой собаке в группах 4 и 8В вводили две дозы эпинефрина (4 мг/100 мкл) с интервалом между дозами 21 мин. Все интраназальные дозы вводили с помощью канюли. Дозу 1 вводили в правую ноздрю, а затем вторую интраназальную дозу в правую (Группа 4, та же ноздря) или левую (Группа 8В, противоположная ноздря) ноздрю. Собакам в группах 5 и 8А вводили две внутримышечные инъекции EpiPen® для взрослых (0,3 мг) с интервалом между инъекциями 21 мин. Инъекции вводили в противоположные бедра, причем первую дозу вводили в правое бедро, а вторую дозу вводили в левое бедро. Полный обзор дизайна исследования представлен в табл. 46.
- 127 045992
Таблица 46
Д изайн исследования
Группа Эпинефрин (мг) на дозу Объем дозы (мкл) Ноздря Введение Введение Самцы Самки
4 4 + 4 100 + 100 Дважды (та же ноздря) IN 3 3
5 1 EpiPen® ДЛЯ взрослых 300 + 300 IM, один раз в каждую 3 3
(0,3) + 1 EpiPen® для взрослых (0,3) мышцу бедра
8А 1 EpiPen® ДЛЯ взрослых (0,3) + 1 EpiPen® для взрослых (0,3) 300 + 300 IM, один раз в каждую мышцу бедра 1 1
8В 4 + 4 100 + 100 Дважды (противоположная ноздря) IN 2 2
Используемый исследуемый препарат составили, как описано в части I этого исследования (см. табл. 47). Автоинжектор EpiPen® для взрослых (0,3 мг) использовали в качестве контрольного изделия для фармакокинетического сравнения в этой части.
Таблица 47
Состав исследуемого препарата
Соединение Конечная концентрация Конечное значение pH
Эпинефрин 4 мг/100 мкл 5,042 5,183
Хлорид натрия 0,4 мг/100 мкл
Метабисульфит натрия 0,05 мг/100 мкл
Тринатрийцитрат 0,7%
Г ипромеллоза 0,1%
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 1%
2 Состав для групп 4, 6 и 7.
3 Состав для группы 8В.
Концентрации эпинефрина в плазме скорректировали по исходному уровню эпинефрина в плазме каждой собаки с использованием средних концентраций трех образцов до введения дозы и вычитая это среднее из последующих значений эпинефрина в плазме после введения дозы. Если эта корректировка приводила к отрицательным значениям, этим образцам присваивалось нулевое значение. Кроме того, концентрации эпинефрина рассматривались как выбросы и исключались из анализа, если они превышали
- 128 045992 в два раза стандартное отклонение от среднего значения вычтенных из исходного уровня концентраций эпинефрина в плазме каждого животного после введения дозы в ходе отбора образцов крови (т.е. через 1120 мин после введения дозы).
AUC, Tmax и Cmax рассчитывали с использованием правила трапеций (GraphPad Prism 7.0с) и концентраций эпинефрина после вычитания исходных значений и удаленных выбросов для каждого отдельного животного (табл. 48-50).
Для группы 5/8А можно определить фазу выведения, поэтому AUC, Tmax, Cmax и период полувыведения (t1/2) также рассчитывали с использованием NCA для сравнения (AUC=740 нг/мл-мин; Tmax=30 мин; Cmax=15 нг/мл; t1/2=38 мин).
Таблица 48
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 5 и группы 8А
Параметр, единицы Группа 5 (EpiPen® для взрослых 0,3 мг х 2 инъекции) Среднее SD
1 2 3 4 5 6 СИЛ1 схх1
Доза, г 0,3 + 0,3 0,3 + 0,3 0,3 + 0,3 0,3 + 0,3 0,3 + о,з 0,3 + 0,3 0,3 + 0,3 0,3 + 0,3 — —
Tmax, МИН 10 30 10 30 25 30 30 60 28 16
Стах, НГ/МЛ 17,0 22,7 9,9 27,3 54,9 24,5 3,2 5,0 20,6 16,6
AUC1-90 мин, нг/мл'МИН 713 737 785 1067 1218 1014 208 375 765 343
1 Животные попадают в группу 8А.
Таблица 49
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 4
Параметр, единицы Группа 4 (4 мг х 2 дозы х 1 ноздря) Среднее SD
1 2 3 4 5 6
Доза, г 4 + 4 4 + 4 4 + 4 4 + 4 4 + 4 4 + 4 — —
Tmax, МИН 60 10 60 5 25 25 31 24
Стах, НГ/МЛ 2,3 2,6 38,1 18,6 1,5 1,2 10,7 15,0
AUC1-90 мин, Нг/мЛ4 МИН 107 88 1324 811 50 62 407 537
Таблица 50
AUC и Cmax эпинефрина у собак из группы 8В
Параметр, единицы Группа 8В (4 мг х 2 дозы х 2 ноздри) Среднее SD
1 2 3 4 — —
Доза, г 4 + 4 4 + 4 4 + 4 4 + 4 — — — —
Tmax, МИН 90 1 25 60 — — 44 39
Стах, НГ/МЛ 2,6 2,7 3,1 6,5 — — 3,7 1,9
AUC1-90 мин, нг/мл4 МИН 161 135 151 372 — — 205 112
Уровни в плазме и изменения частоты сердечных сокращений оценивали после введения второй дозы эпинефрина либо интраназально (в ту же ноздрю), либо интраназально (в противоположные ноздри), либо внутримышечно через 21 мин после первой дозы. По сравнению с однократной дозой эпинефрина в 4 мг IN (см. часть 1, группа 3) Cmax и AUC у собак группы 4 (две IN дозы эпинефрина в одну и ту же ноздрю) составляли 10,7 нг/мл и 407 нг/мл-мин соответственно. Две дозы EpiPen®, введенные с интервалом 21 мин, также привели к более высоким Cmax и AUC, составляющими 20,6 нг/мл и 765 нг/мл-мин по сравнению с однократной дозой.
Пример 15. Испытание стабильности фармацевтических составов в виде спрея.
Фармацевтический состав в виде спрея количественно определяли и контролировали с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ). Обнаруженные примеси включают в себя эпинефрин-сульфокислоту, адренохром, норэпинефрин и адреналон. В следующих табл. 51-58 показаны результаты испытаний составов эпинефрина в виде спрея при различных дозировках, температурах хра
- 129 045992 нения и продолжительности хранения.
Таблица 51 мг/мл или 2 мг/доза рН 4,7, 0,5% хлорбутанола при 5, 25 и 40°C
Испытание Спецификация (стабильность) Временные точки (месяцы)
ТО 5°С 25°С 40°С
Т = 2,27 Т = 1 Т = 1
рн 4,2 - 5,2 4,614 4,593 4,615 4,607
Осмоляльность 300 - 500 мОсм/кг 394 403 405
Потеря массы Макс. < 2,2%, ср. < 1,1% 0,00%
Анализ 95,0%- 110,0% 95,85% 97,47% 96,44% 96,35%
Эпинефринсульфокислота NMT 9,0% 0,46% 0,20% 1,09% 3,69%
Адренохром NMT 0,5% 0,08% 0,05% 0,11% 0,23%
Норэпинефрин NMT 4,0% ND ND ND ND
Адреналон NMT 3,0% ND ND ND ND
Общее количество примесей < 12,0% 0,60% 0,44% 1,44% 4,17%
Энантиомерная чистота 99,14% 99,19% 99,01%
Анализ хлорбутанола 3,94 мг/мл
Анализ метабисульфита натрия 0,345 мг/мл 0,206 мг/мл 0,014 мг/мл
Таблица 52 мг/мл или 6 мг/доза рН 4,7, 0,5% хлорбутанола при 5, 25 и 40°C
Испытание Спецификация (стабильность) Временные точки (месяцы)
ТО 5°С 25°С 40°С
Т= 1,6 Т= 1 Т = 1
рн 4,2 - 5,2 4,644 4,649 4,622 4,585
Осмоляльность 600 - 1000 мОсм/кг 797 790 793
Потеря массы Макс. < 2,2%, ср. < 1,1%
Анализ 95,0%- 110,0% 100,60% 100,80% 100,60% 98,60%
Эпинефринсульфокислота NMT 3,0% 0,42% 0,20% 0,81% 1,74%
Адренохром NMT 0,2% 0,06% ND ND 0,05%
Норэпинефрин NMT 4,0% ND ND ND ND
- 130 045992
Адреналон NMT 1,2% ND ND ND ND
Общее количество примесей < 12,0% 0,54% 0,30% 0,95% 2,38%
Энантиомерная чистота 99,01% 99,77% 98,42%
Анализ хлорбутанола 4,41 мг/мл
Анализ метабисульфита натрия ,019 мг/мл ,013 мг/мл ND
Таблица 53 мг/мл или 2 мг/доза рН 4,7, 0,2% хлорбутанола при 25°C
Испытание Спецификация (стабильность) Временные точки (дни), 25°С
ТО 28 56 84
рн 4,662 4,587 4,591 4,545
Осмоляльность 428
Анализ 95,0%- 110,0% 101,55% 97,58% 99,05% 98,51%
Эпинефринсульфокислота NMT 3,0% 0,00% 1,05% 1,74% 2,08%
Адренохром NMT 0,5% 0,09% 0,22% 0,36% 0,53%
Норэпинефрин NMT 4,0% ND ND ND ND
Адреналон NMT 3,0% ND ND ND ND
Общее количество примесей < 12,0% 0,34% 1,70% 2,29% 3,30%
Анализ хлорбутанола 1,56 мг/мл 1,46 мг/мл 1,36 мг/мл 1,37 мг/мл
Таблица 54 мг/мл или 2 мг/доза рН 4,7, 0,2% хлорбутанола при 40°C
Испытание Спецификация (стабильность) Временные точки (дни), 40°С
ТО 28 56 84
рн 4,662 4,556 4,537 4,474
Осмоляльность 428
- 131 045992
Анализ 95,0%- 110,0% 101,55% 97,90% 97,31% 96,96%
Эпинефринсульфокислота NMT 3,0% 0,00% 2,52% 2,65% 2,57%
Адренохром NMT 0,5% 0,09% 0,45% 0,41% 0,43%
Норэпинефрин NMT 4,0% ND ND ND ND
Адреналон NMT 3,0% ND ND ND 0,47%
Общее количество примесей < 12,0% 1,27% 3,76% 3,86% 4,41%
Анализ хлорбутанола 1,56 мг/мл 1,25 мг/мл 1,16 мг/мл 1,07 мг/мл
Таблица 55 мг/мл или 5 мг/доза рН 4,7, 0,2% хлорбутанола при 25°C
Испытание Спецификация (стабильность) Временные точки (дни), 25°С
ТО 28 56 84
рн 4,667 4,63 4,598 4,525
Осмоляльность 689
Анализ 95,0%- 110,0% 101,69% 98,46% 98,73% 99,61%
Эпинефринсульфокислота NMT 3,0% 0,29% 0,85% 1,08% 1,07%
Адренохром NMT 0,5% 0,04% 0,13% 0,17% 0,18%
Норэпинефрин NMT 4,0% ND ND ND ND
Адреналон NMT 3,0% ND ND ND ND
Общее количество примесей < 12,0% 0,47% 1,09% 1,73% 2,01%
Анализ хлорбутанола 1,55 мг/мл 1,47 мг/мл 1,36 мг/мл 1,35 мг/мл
Таблица 56 мг/мл или 5 мг/доза рН 4,7, 0,2% хлорбутанола при 40°C
Испытание Спецификация (стабильность) Временные точки (дни), 40°С
ТО 28 56 84
рн 4,667 4,586 4,524 4,47
Осмоляльность 689
- 132 045992
Анализ 95,0%- 110,0% 101,69% 100,14% 97,42% 98,92%
Эпинефрин сульфокислота NMT 3,0% 0,29% 1,19% 1,34% 1,19%
Адренохром NMT 0,5% 0,04% 0,17% 0,10% 0,15%
Норэпинефрин NMT 4,0% ND ND ND ND
Адреналон NMT 3,0% ND ND ND 0,05%
Общее количество примесей < 12,0% 0,47% 2,45% 2,54% 3,53%
Анализ хлорбутанола 1,55 мг/мл 1,25 мг/мл 1,08 мг/мл 1,07 мг/мл
Таблица 57 мг/мл или 6 мг/доза рН 4,7, 0,2% хлорбутанола при 25°C
Испытание Спецификация (стабильность) Временные точки (дни), 25°С
ТО 28 56 84
рн 4,684 4,643 4,592 4,598
Осмоляльность 777
Анализ 95,0%- 110,0% 101,96% 99,59% 98,91% 100,95%
Эпинефринсульфокислота NMT 3,0% 0,30% 0,59% 0,59% 0,60%
Адренохром NMT 0,5% 0,06% 0,13% 0,14% 0,15%
Норэпинефрин NMT 4,0% ND ND ND ND
Адреналон NMT 3,0% ND ND ND ND
Общее количество примесей < 12,0% 0,47% 1,03% 1,48% 1,75%
Анализ хлорбутанола 1,42 мг/мл 1,36 мг/мл 1,25 мг/мл 1,26 мг/мл
Таблица 58 мг/мл или 6 мг/доза рН 4,7, 0,2% хлорбутанола при 40°C
Испытание Спецификация (стабильность) Временные точки (дни), 40°С
ТО 28 56 84
рн 4,684 4,581 4,526 4,448
Осмоляльность 777
- 133 045992
Анализ 95,0%- 110,0% 101,96% 99,11% 98,43% 98,67%
Эпинефринсульфокислота NMT 3,0% 0,30% 0,70% 0,70% 0,67%
Адренохром NMT 0,5% 0,06% 0,10% 0,10% 0,11%
Норэпинефрин NMT 4,0% ND ND ND ND
Адреналон NMT 3,0% ND ND ND 0,06%
Общее количество примесей < 12,0% 0,47% 1,97% 2,23% 3,14%
Анализ хлорбутанола 1,42 мг/мл 1,21 мг/мл 1,02 мг/мл 1,01 мг/мл
Пример 16. Характеристики спрея.
Введение эпинефрина состав в виде спрея с использованием устройства для назальной доставки испытывали в отношении характеристик распыления, включая в себя Dmax, овальность, D10, D50, D90, % объема <10 микрон и разброс. Результаты испытания представлены в табл. 59.
Таблица 59
Характеристики спрея
Испытание Результаты Результаты
Характер распыления (п = 5 при 30 мм) Эпинефрин 2 мг двойная доза Эпинефрин 5 мг двойная доза
Первый спрей
Форма Эллипсоидальный Эллипсоидальный
Плотность Относительно однородная плотность Относительно однородная плотность
Dmax 26,9 мм 24,0 мм
Овальность 1,454 1,327
Второй спрей
Форма Эллипсоидальный Эллипсоидальный
Плотность Относительно однородная плотность Относительно однородная плотность
- 134 -

Claims (16)

  1. Dmax 26,2 мм 24,6
    Овальность 1,378 1,377
    Распределение капель по размерам (п = 5 при 30 мм)
    Первый спрей
    D10 21,80 мкм 19,79 мкм
    D50 53,69 мкм 47,73 мкм
    D90 126,3 мкм 112,0 мкм % объема < 10 мкм 0,52% 0,75%
    Разброс 1,945 1,928
    Второй спрей
    D10 20,58 мкм 19,92 мкм
    D50 50,51 мкм 47,82 мкм
    D90 119,0 мкм 112,0 мкм % объема < 10 мкм 0,57% 0,45%
    Разброс 1,941 1,925
    Твердые частицы >10 мкм: 98 частиц/контейнер > 25 мкм: 1 частица/ контейнер >10 мкм: 28 частиц/ контейнер > 25 мкм: 1 частица/ контейнер pH 4,6 4,7
    Осмоляльность (мОсм/кг) 425 693
    Хотя в настоящем документе были показаны и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, для специалистов в настоящей области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления предоставлены только в качестве примера. Многочисленные вариации, изменения и замены теперь будут очевидны специалистам в настоящей области техники без отклонения от настоящего изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы вариантам осуществления настоящего изобретения, описанного в настоящем документе, можно использовать при практическом применении настоящего изобретения. Предполагается, что нижеследующая формула изобретения определяет объем настоящего изобретения и что способы и структуры в рамках этой формулы изобретения и их эквиваленты охвачены ею.
    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтический состав в виде назального спрея, содержащий:
    (a) от 1% до 10% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде;
    (b) от 0,1% до 1,0% (мас./мас.) хлорбутанола или гемигидрата хлорбутанола;
    (c) от 0,01% до 0,1% (мас./мас.) бисульфита натрия или метабисульфита натрия, и (d) от 0,1% до 5% (мас./мас.) моноэтилового эфира диэтиленгликоля, причем фармацевтический состав в виде назального спрея представляет собой водный раствор, подходящий для введения в ноздрю субъекта-человека в виде спрея.
  2. 2. Фармацевтический состав в виде назального спрея по п.1, причем фармацевтический состав в виде назального спрея содержит не более 4% общего количества примесей после хранения в течение периода, составляющего один месяц, при температуре 40°C.
  3. 3. Фармацевтический состав в виде назального спрея по п.1 или 2, в котором массовое соотношение эпинефрина к хлорбутанолу или гемигидрату хлорбутанола составляет от 12:1 до 30:1.
  4. 4. Фармацевтический состав в виде назального спрея по п.2, в котором бисульфит натрия или мета
    - 135 045992 бисульфит натрия представляет собой метабисульфит натрия.
  5. 5. Фармацевтический состав в виде назального спрея по любому из пп.1-4, содержащий от 0,01% до 0,2% (мас./мас.) гипромеллозы.
  6. 6. Фармацевтический состав в виде назального спрея по любому из пп.1-5, содержащий от 0,1% до 1% (мас./мас.) лимонной кислоты или моногидрата лимонной кислоты.
  7. 7. Фармацевтический состав в виде назального спрея по любому из пп.1-6, содержащий от 0,1% до 1,0% (мас./мас.) хлорида натрия.
  8. 8. Фармацевтический состав в виде назального спрея по любому из пп.1-7, содержащий от 4% до 10% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде.
  9. 9. Фармацевтический состав в виде назального спрея по любому из пп.1-8, содержащий:
    (a) от 1% до 10% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде;
    (b) от 0,1% до 5% (мас./мас.) моноэтилового эфира диэтиленгликоля;
    (c) от 0,01% до 0,2% (мас./мас.) гипромеллозы;
    (d) от 0,01% до 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия;
    (e) от 0,1% до 1,0% (мас./мас.) хлорбутанола или гемигидрата хлорбутанола;
    (f) от 0,1% до 1,0% (мас./мас.) лимонной кислоты или моногидрата лимонной кислоты; и (g) от 0,1% до 1,0% (мас./мас.) хлорида натрия.
  10. 10. Фармацевтический состав в виде назального спрея по любому из пп.1-9, содержащий:
    (a) от 4% до 10% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде;
    (b) от 0,1% до 5% (мас./мас.) моноэтилового эфира диэтиленгликоля;
    (c) от 0,01% до 0,2% (мас./мас.) гипромеллозы;
    (d) от 0,01% до 0,1% (мас./мас.) метабисульфита натрия;
    (e) от 0,1% до 1,0% (мас./мас.) хлорбутанола или гемигидрата хлорбутанола;
    (f) от 0,1% до 1,0% (мас./мас.) лимонной кислоты или моногидрата лимонной кислоты; и (g) от 0,1% до 1,0% (мас./мас.) хлорида натрия.
  11. 11. Фармацевтический состав в виде назального спрея по любому из пп.1-10, содержащий:
    (a) от 4% до 10% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде;
    (b) 1% (мас./мас.) моноэтилового эфира диэтиленгликоля;
    (c) 0,1% (мас./мас.) гипромеллозы;
    (d) 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия;
    (e) 0,21% (мас./мас.) хлорбутанола или гемигидрата хлорбутанола;
    (f) 0,42% (мас./мас.) лимонной кислоты или моногидрата лимонной кислоты; и (g) 0,4% (мас./мас.) хлорида натрия.
  12. 12. Фармацевтический состав в виде назального спрея по п.1, содержащий:
    (a) 6% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде;
    (b) 1% (мас./мас.) моноэтилового эфира диэтиленгликоля;
    (c) 0,1% (мас./мас.) гипромеллозы;
    (d) 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия;
    (e) 0,21% (мас./мас.) хлорбутанола или гемигидрата хлорбутанола;
    (f) 0,42% (мас./мас.) лимонной кислоты или моногидрата лимонной кислоты; и (g) 0,4% (мас./мас.) хлорида натрия.
  13. 13. Фармацевтический состав в виде назального спрея по п.1, содержащий:
    (a) 6,5% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде;
    (b) 1% (мас./мас.) моноэтилового эфира диэтиленгликоля;
    (c) 0,1% (мас./мас.) гипромеллозы;
    (d) 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия;
    (e) 0,21% (мас./мас.) хлорбутанола или гемигидрата хлорбутанола;
    (f) 0,42% (мас./мас.) лимонной кислоты или моногидрата лимонной кислоты; и (g) 0,4% (мас./мас.) хлорида натрия.
  14. 14. Фармацевтический состав в виде назального спрея по п.1, содержащий:
    (h) 2% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде;
    (i) 1% (мас./мас.) моноэтилового эфира диэтиленгликоля;
    (j) 0,1% (мас./мас.) гипромеллозы;
    (k) 0,05% (мас./мас.) метабисульфита натрия;
    (l) 0,21% (мас./мас.) хлорбутанола или гемигидрата хлорбутанола;
    (m) 0,42% (мас./мас.) лимонной кислоты или моногидрата лимонной кислоты; и (n) 0,4% (мас./мас.) хлорида натрия.
  15. 15. Фармацевтический состав в виде назального спрея по п.1 или 3, содержащий 2%, 5% или 6,5% (мас./мас.) эпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли в воде.
  16. 16. Фармацевтический состав в виде назального спрея по любому из пп.1-15, содержащий не более 3% общего количества примесей после хранения в течение периода, составляющего по меньшей мере один месяц при температуре, составляющей по меньшей мере 40°C.
    - 136 -
EA202091968 2018-03-19 2019-03-15 Составы эпинефрина в виде спрея EA045992B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/644,834 2018-03-19
US62/663,100 2018-04-26
US62/712,678 2018-07-31
US62/747,048 2018-10-17
US62/810,261 2019-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA045992B1 true EA045992B1 (ru) 2024-01-29

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11723884B2 (en) Epinephrine spray formulations
US9775838B2 (en) Nasal drug products and methods of their use
US6433027B1 (en) Medicament compositions based on tiotropium bromide and formoterol fumarate
US20210093557A1 (en) Nasal drug products and methods of their use
US20200352934A1 (en) Low-temperature stable opioid antagonist solutions
WO2021026330A1 (en) Methods, devices, and systems for administered epinephrine
EA045992B1 (ru) Составы эпинефрина в виде спрея
JP2014237666A (ja) アルホルモテロール及びチオトロピウムの組成物及びその使用方法
US20220249618A1 (en) Exenatide compositions for pulmonary administration and use thereof
JP6527305B2 (ja) 禁煙のためのβ−アドレナリン作動性インバースアゴニストの使用