KR20200089528A - 마테 및 황칠 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
마테 및 황칠 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 마테 및 황칠 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 마테 및 황칠 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 조성물은 마테 추출물 및 황칠 추출물 혼합 사용시에 신경염증 억제에 대해 상승효과를 보일뿐만 아니라, 세포 독성이 감소한 것을 확인하였다.
또한, NO, iNOS 및 COX-2를 포함하는 염증인자 생성 억제, IL-1β, IL-6 및 TNF-α를 포함하는 염증성 사이토카인 생성 억제, MAPK(mitogen-activated protein kinases) 및 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)의 활성 억제를 통해 효과적으로 신경염증을 조절할 수 있는 것을 확인하였으므로, 신경변성 질환의 치료 및 예방용 약학적 조성물 또는 건강기능성 식품에 유용하게 이용할 수 있다.
또한, NO, iNOS 및 COX-2를 포함하는 염증인자 생성 억제, IL-1β, IL-6 및 TNF-α를 포함하는 염증성 사이토카인 생성 억제, MAPK(mitogen-activated protein kinases) 및 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)의 활성 억제를 통해 효과적으로 신경염증을 조절할 수 있는 것을 확인하였으므로, 신경변성 질환의 치료 및 예방용 약학적 조성물 또는 건강기능성 식품에 유용하게 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 마테 및 황칠 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 황칠 추출물 및 마테 추출물 혼합 처리시 신경염증 억제에 대한 상승효과를 보이며, 신경변성 염증성 질환의 치료 및 예방용 약학적 조성물 및 건강기능성 식품에 유용하게 이용할 수 있는 마테 및 황칠 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
신경아교세포는 중추신경계(central nervous system, CNS)와 뇌에 존재하며 일차적인 신경세포들의 보호 및 회복에 관여한다. 하지만 활성화된 신경아교세포는 신경염증반응을 유도하고, 신경염증 반응이 다양한 신경변성질환의 원인으로 이끈다는 많은 연구가 보고되고 있다. 뇌 손상이나 여러 신경독소 등에 의하여 신경아교세포가 활성되며, 활성화된 신경아교세포는 일산화질소(NO), 활성산소종(Reactive Oxygen Species, ROS), 염증효소인 iNOS(inducible nitric oxide synthase)와 COX-2(cyclooxygenase-2) 그리고 전염증성 사이토카인(cytokine)인 IL-1b, IL-6, TNF-a 등의 활성을 유도한다(Graeber and Streit, 2010) 이러한 물질들은 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병과 같은 퇴행성 신경변성질환의 병리기전에 관여한다는 것이 보고되어 있다. 그러므로 이러한 신경염증의 조절이 퇴행성신경변성질환의 예방에 중요한 역할을 할 것이라고 사료된다. 따라서 신경세포 보호 효능 또는 신경염증 저해 효능을 갖는 물질의 검색 및 연구가 필요하다고 할 수 있다.
한편, 황칠나무( Dendropanax morbifera)는 두릅나무과에 속하는 식물로써 세계에서 오직 한국의 해남, 완도와 같은 남부 해안 지역과 제주도에서만 자생하는 상록 활엽교목으로 수피에 상처를 주면 황색의 수지액이 나오는데 이것으로 황칠(黃漆)이라고 한다. 본초 강목에서는 황칠나무가 번열을 제거하고, 안질 및 화상치료에 효과가 있다고 알려져 있다. 종래의 황칠나무에 관한 관련 기술로는 한국 특허공개 제2000-0004499호에 항암활성을 가지는 황칠나무 추출물이 기재되어 있고, 간세포 보호효과를 갖는 황칠 추출물, 황칠 분획물 및 이들을 함유한 약학 조성물이 기재되어 있고, 한국 특허공개 제2004-01077853호에 에탄올 유발 간손상을 억제하는 황칠 추출물이 기재되어 있으나, 고농도의 황칠 추출물은 세포 독성을 보이는 것으로 확인되었다.
마테(Ilex paraguariensis, mate)는 감탕나무과의 상록 소교목으로 감탕나무과에 속하는 높이 6 m 정도의 식물로 남아메리카의 파라과이나 브라질 지역에 분포한다. 마테차는 마테의 잎을 말려서 부수어 만든 것으로서, 트리테르펜, 카페인및 카페인-유사 화합물을 함유한다. 마테차는 변비, 비만, 어깨 결림, 두통 등의 치료에 효과가 있다고 알려져 있으며, 이러한 마테의 약학 활성은 카페오일퀸산 및 카페 인-유사 폴리페놀에 기인한다. 마테의 주요성분은 주로 클로로겐산, 루틴, 케르세틴 등과 같은 플라본이드 성분이 다량 함유되어 있고, 항산화 및 항염증 작용, 혈관 이완 및 혈중 지질 억제작용, 항암 작용, 혈당강하 작용, 체중 감소 효능 등과 같은 다양한 약리 효능이 알려져 있다.
이에, 본 발명에서는 황칠 추출물의 독성을 감소시키고 신경염증 억제 효과를 증대시키기 위해 예의 노력한 결과, 마테 추출물 및 황칠 추출물을 혼합 사용하면 신경염증 억제에 대해 상승효과를 보일 뿐만 아니라 세포 독성이 감소하는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 마테 추출물 및 황칠 추출물을 유효성분으로 포함하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 마테 추출물 및 황칠 추출물을 유효성분으로 포함하는 신경변성질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
상술한 문제를 해결하기 위해,
본 발명은 마테 추출물 및 황칠 추출물을 유효성분으로 포함하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 마테 추출물 및 황칠 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 용매에 의해 추출될 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 있어서, 상기 마테 추출물 및 황칠 추출물은 물에 의해 추출될 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 황칠 추출물은 황칠의 잎, 가지 또는 수피에서 추출될 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 마테 추출물 및 황칠 추출물은 7 : 3 내지 5 : 5 비율로 혼합될 수 있으며, 바람직하게 6 : 4 비율로 혼합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 마테 추출물 및 황칠 추출물은 미세아교세포에서 염증 생성인자인 iNOS 및 COX-2 유전자 및 염증 관련인자인 TNF-α, IL-6 및 IL-1β 유전자의 발현을 억제할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 신경변성질환은 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머, 비만 및 헌팅턴병을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 마테 추출물 및 황칠 추출물을 유효성분으로 포함하는 신경변성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 마테 및 황칠 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 조성물은 마테 추출물 및 황칠 추출물 혼합 사용시에 신경염증 억제에 대해 상승효과를 보일 뿐만 아니라, 세포 독성이 감소한 것을 확인하였다. 또한, NO, iNOS 및 COX-2를 포함하는 염증인자 생성 억제, IL-1β, IL-6 및 TNF-α를 포함하는 염증성 사이토카인 생성 억제, MAPK(mitogen-activated protein kinases) 및 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)의 활성 억제를 통해 효과적으로 신경염증을 조절할 수 있는 것을 확인하였으므로, 신경변성 질환의 치료 및 예방용 약학적 조성물 또는 건강기능성 식품에 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 황칠 추출물을 단독 처리하였을 때, NO 발생 억제 효과 및 세포 독성을 확인한 데이터이다.
도 2는 LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 혼합비를 다르게 한 마테 및 황칠 혼합 추출물을 처리하였을 때, NO 발생 억제 효과 및 세포 독성을 확인한 데이터이다. M은 마테 추출물, DM은 황칠 추출물을 의미한다.
도 3은 LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 6:4의 비율로 혼합한 마테 및 황칠 혼합 추출물을 농도별로 처리하였을 때, NO 발생 억제 효과 및 세포 독성을 확인한 데이터이다.
도 4는 LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 6:4의 비율로 혼합한 마테 및 황칠 혼합 추출물을 농도별로 처리하였을 때, iNOS, COX-2를 포함하는 염증반응 매개인자(inflammatory mediators) 및 IL-1β, IL-6, TNF-α를 포함하는 염증성 사이토카인 (cytokines)의 mRNA 발현 정도를 확인한 데이터이다.
도 5는 LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 6:4의 비율로 혼합한 마테 및 황칠 혼합 추출물을 농도별로 처리하였을 때, iNOS, COX-2를 포함하는 염증반응 매개인자(inflammatory mediators)의 단백질 발현 정도를 확인한 데이터이다.
도 6은 LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 6:4의 비율로 혼합한 마테 및 황칠 혼합 추출물을 농도별로 처리하였을 때, MAPK(mitogen-activated protein kinases) 및 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)의 활성 정도를 확인한 데이터이다.
도 2는 LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 혼합비를 다르게 한 마테 및 황칠 혼합 추출물을 처리하였을 때, NO 발생 억제 효과 및 세포 독성을 확인한 데이터이다. M은 마테 추출물, DM은 황칠 추출물을 의미한다.
도 3은 LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 6:4의 비율로 혼합한 마테 및 황칠 혼합 추출물을 농도별로 처리하였을 때, NO 발생 억제 효과 및 세포 독성을 확인한 데이터이다.
도 4는 LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 6:4의 비율로 혼합한 마테 및 황칠 혼합 추출물을 농도별로 처리하였을 때, iNOS, COX-2를 포함하는 염증반응 매개인자(inflammatory mediators) 및 IL-1β, IL-6, TNF-α를 포함하는 염증성 사이토카인 (cytokines)의 mRNA 발현 정도를 확인한 데이터이다.
도 5는 LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 6:4의 비율로 혼합한 마테 및 황칠 혼합 추출물을 농도별로 처리하였을 때, iNOS, COX-2를 포함하는 염증반응 매개인자(inflammatory mediators)의 단백질 발현 정도를 확인한 데이터이다.
도 6은 LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 6:4의 비율로 혼합한 마테 및 황칠 혼합 추출물을 농도별로 처리하였을 때, MAPK(mitogen-activated protein kinases) 및 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)의 활성 정도를 확인한 데이터이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 마테 추출물 및 황칠 추출물을 유효성분으로 포함하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 마테 추출물 및 황칠 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 용매에 의해 추출될 수 있다. 또한 추출방법으로는 상온추출법, 열수추출법, 냉침추출법, 환류추출법, 용매추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법, 압착법 등의 방법이 사용될 수 있다. 본 발명의 황칠 추출물은 바람직하게는 열수추출법을 이용하여 추출하는 것을 특징으로 할 수 있다.
마테추출물의 경우, 바람직하게는 건조된 마테잎을 분쇄시킨 다음, 에탄올 또는 물을 첨가하여 80℃에서 3 ~ 6시간 동안 추출한 후, 감압농축 및 동결건조를 통해 수득하거나, 시중에 판매되고 있는 마테 추출물을 제한없이 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 황칠 추출물은 황칠의 잎, 가지 또는 수피에서 추출될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 마테 추출물 및 황칠 추출물은 7 : 3 내지 5 : 5 비율로 혼합될 수 있으며, 바람직하게 6 : 4 비율로 혼합될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 마테 추출물 및 황칠 추출물은
1) NO, iNOS 및 COX-2를 포함하는 염증반응 매개인자(inflammatory mediators) 생성 억제;
2) IL-1β, IL-6 및 TNF-α를 포함하는 염증성 사이토카인(cytokines) 생성 억제;
3) MAPK(mitogen-activated protein kinases) 및 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)의 활성 억제;를 통해 신경염증을 조절하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 구체적인 일구현예에서, 황칠 추출물을 추출한 다음 추출물에 대한 세포 독성 및 항염증 활성을 확인하였다. 그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 황칠 열수 추출물은 농도 의존적으로 NO 발생을 억제하나, 고농도에서는 세포 독성을 보이는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명에서는 황칠 추출물의 독성을 감소시키고 신경염증 억제 효과를 증대시키고자 마테 추출물 및 황칠 추출물을 혼합하였다.
본 발명의 구체적인 다른 일구현예에서, 마테 추출물 및 황칠 추출물을 다양한 혼합비로 혼합하고, NO 발생 억제 효과 및 세포 독성을 확인하였다. 그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 마테 단독 추출물에 비해 마테 및 황칠 혼합 추출물의 NO 발생 억제 효능이 현저하게 증가한 것을 확인하였으며, 마테 추출물 및 황칠 추출물을 7 : 3 내지 5 : 5 비율로 혼합한 경우, 세포 독성이 감소한 것을 확인하였다.
그 중, 마테 추출물 및 황칠 추출물을 6 : 4 비율로 혼합한 경우, NO 발생 억제 효능이 가장 우수한 것으로 나타났으며, 상기 비율로 혼합된 혼합 추출물을 농도별로 처리하였을 때, NO 발생 억제 효과 및 세포 독성을 확인하였다. 그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 세포 독성 없이 농도 의존적으로 NO 발생이 억제되는 것을 확인하였다.
본 발명의 구체적인 또 다른 일구현예에서, LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 6:4의 비율로 혼합한 마테 및 황칠 혼합 추출물을 농도별로 처리하였을 때, 도 4에 나타난 바와 같이, iNOS, COX-2를 포함하는 염증반응 매개인자(inflammatory mediators) 및 IL-1β, IL-6, TNF-α를 포함하는 염증성 사이토카인(cytokines)의 mRNA 발현이 마테 및 황칠 혼합 추출물 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다.
도 5에 나타난 바와 같이, 염증반응 매개인자(inflammatory mediators)인 iNOS 및 COX-2 단백질 발현 역시 마테 및 황칠 혼합 추출물 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 도 6에 나타난 바와 같이, 염증 반응의 주요 신호전달 매개분자 MAPKs (mitogen-activated protein kinases)인 ERK 1/2, p38, JNK의 상대적인 인산화를 확인한 결과, 마테 및 황칠 혼합 추출물 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였으며, NF-κB의 저해인자로 알려진 IκBα의 인산화는 마테 및 황칠 혼합 추출물 농도 의존적으로 증가하는 것을 확인하였다.
즉, 마테 및 황칠 혼합 추출물은 NO, iNOS 및 COX-2를 포함하는 염증인자 생성 억제, IL-1β, IL-6 및 TNF-α를 포함하는 염증성 사이토카인 생성 억제, MAPK(mitogen-activated protein kinases) 및 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)의 활성 억제를 통해 효과적으로 신경염증을 조절하는 것을 확인하였다.
본 발명에 있어서, 상기 신경변성질환은 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머, 비만 및 헌팅턴병을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 각각의 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다. 상기 약학 조성물을 제제화나 제형화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학 조성물을 제공하는 것을 의미한다. 본 발명은 약학 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자 등에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 구강, 심장내, 골수내, 경막내, 경피, 장관, 피하, 설하 또는 국소 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학 조성물은 1~10,000㎎/㎏/일의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회에 나누어 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 황칠 추출물 및 마테 추출물을 유효성분으로 포함하는 신경변성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 신경변성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은 건강기능식품, 식품 첨가제 또는 식이보조제로 사용될 수 있다. 본 발명의 추출물이 식품 첨가제로 사용할 경우, 추출물을 그대로 첨가하거나, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 혼합하여 사용되는 등 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
또한 상기 신경변성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 변경될 수 있다. 구체적인 예로, 식품 또는 음료의 제조 시에는 본 발명의 추출물은 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하여 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 양으로 첨가될 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없으나, 본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 음료로 제조될 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당 등의 모노사카라이드; 말토오스, 수크로오스 등의 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린 등의 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐 등의 합성 감미제 등이 사용될 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10중량%, 바람직하게는 0.01~0.1중량%로 포함된다.
본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있으며, 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함 할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기의 첨가제 비율은 크게 제한되지는 않으나, 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01~0.1중량% 범위 내로 포함되는 것이 바람직하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
황칠 추출물 제조 및 마테 추출물 준비
1-1 : 황칠 추출물 제조
황칠(Dendropanax morbiferus)의 잎을 3 ~ 5일간 50℃ ~ 60℃의 온도를 유지하여 건조시켜 준비하였다. 건조된 황칠 잎 1kg 당 5ℓ의 물을 첨가한 다음, 90℃ 에서 8 시간동안 끓여서 추출물을 추출하였다. 열수 추출과정은 2회 수행하였으며, 추출한 황칠 잎 열수 추출물을 60℃ ~ 70℃에서 진공 농축 후 동결건조 하여 보관하였다.
1-2 : 마테 추출물 준비
마테 추출물은 시중에 판매되고 있는 마테 추출물(힐링 마테차; 주식회사 힐링, 한국)을 구매하여 사용하였다.
황칠 추출물의 신경염증 억제 효능 및 세포 독성 여부 확인
2-1 : 세포 독성 확인
본 발명에서는 상기 실시예 1에서 수득한 황칠 추출물 각각에 대한 세포 독성 정도를 측정하였다. BV-2 세포 생존율은 공지된 방법(Kim, J J, et al., Journal of Ethnopharmacology, 140:213-221, 2012)을 사용하여 측정하였다.
먼저, 뮤린 미세아교세포(microglia) 세포주(Murine microglia cell line) BV-2를 실험에 사용하였으며, BV-2 세포는 열로 비활성화시킨 10% FBS와 항생제(페니실린 100 U/㎖, 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖)가 포함된 DMEM 배지를 사용하여 배양하여 준비하였다 (37.0℃, 5% CO2 및 95% 공기).
그 다음, BV-2 세포를 96 웰 플레이트에 1×104 세포/웰로 도말(plating)한 다음, 농도를 달리한 시료를 처리하였다. 1시간 후에 신경염증 유발 인자인 LPS(200ng/㎖)로 처리한 다음, 24시간 동안 BV-2 세포를 자극하였으며, 처리 후에는 배지를 버리고, MTT(500 ㎍/㎖)을 포함한 100 ㎕ DMEM 배지를 각 웰에 첨가하여 37℃에서 4시간 배양하였다. 배양 후, 배지는 버리고 DMSO를 각 웰에 첨가하여 포마잔(formazan)을 용해하였다. 광학농도(OD)는 540 ㎚에서 측정하여 대조구와 비교하였다.
2-2 : NO 발생 억제 효능 측정
본 발명에서는 상기 실시예 1에서 수득한 황칠 추출물에 대한 신경염증 억제 효능을 확인하기 위해, 아질산염(NO) 방출 저해 작용효능을 측정하였으며, 아질산염 농도에 측정은 공지된 방법(Kim, JJ, et al., Journal of Ethnopharmacology, 140:213-221, 2012)을 사용하여 측정하였다.
구체적으로, BV-2 세포를 96 웰 플레이트에 1×104 세포/웰로 도말(plating)한 다음, 항염증 효능을 분석하기 위하여 황칠 추출물을 농도별로 처리하였다. 1시간 후에 신경염증 유발 인자인 LPS(200ng/㎖)로 처리한 다음, 24시간 동안 BV-2 세포를 자극하였으며, 이 때 생산되는 아질산염(NO)가 농도 의존적으로 저해효능을 보이는지 분석하였다.
아질산염(NO)의 측정은 그리스(Griess) 시약을 이용한 NO 어세이 키트(NO assay kit; Abcam)를 사용하였으며, 측정 방법은 키트의 사용설명서에 따라 진행하였다. 세포배양액 100 ㎕ 및 그리스 시약을 혼합한 후 10분간 반응시키고 550 nm의 흡광도에서 관찰하였으며, 농도는 표준곡선(standard curve)을 이용하여 최종 확인하였다.
| 세포 독성 | NO 발생 억제 효능 | ||||
| 첨가량(㎍/㎖) | LPS(200ng/㎖) | 세포 생존율(%) | 첨가량(㎍/㎖) | LPS(200ng/㎖) | NO 발생(μM) |
| - | - | 100% | - | - | 2.10 |
| - | + | 84.22 | - | + | 24.01 |
| 62.5 | + | 94.65 | 62.5 | + | 11.14 |
| 125 | + | 89.12 | 125 | + | 7.44 |
| 250 | + | 85.31 | 250 | + | 5.42 |
| 500 | + | 72.01 | 500 | + | 4.22 |
황칠 추출물 농도별 세포 독성 및 NO 발생 억제 효능을 확인한 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 고농도의 황칠 추출물에서는 세포 독성을 보이는 것을 확인하였으며, 황칠 추출물은 농도 의존적으로 NO 발생을 억제시키는 것을 확인하였다.
마테 추출물 및 황칠 추출물 혼합
3-1 : 세포 독성 확인
본 발명에서는 마테 추출물 및 황칠 추출물의 최적 혼합비를 도출하기 위해, 마테 추출물 및 황칠 추출물의 혼합비가 9 : 1, 8 : 2, 7 : 3, 6 : 4, 5 : 5, 10 : 0 및 0 : 10이 되도록 혼합하였으며, 최종 500㎍/㎖가 되도록 혼합하였다.
상기 다양한 혼합비로 혼합 추출물 각각에 대한 세포 독성 정도를 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 측정하였다.
| 마테 및 황칠 추출물 혼합비 | LPS(200ng/㎖) | 세포 생존율(%) |
| - | - | 100 |
| - | + | 91.15 |
| 9 : 1 | + | 83.80 |
| 8 : 2 | + | 81.16 |
| 7 : 3 | + | 85.77 |
| 6 : 4 | + | 90.23 |
| 5 : 5 | + | 86.90 |
| 10 : 0 | + | 96.50 |
| 0 : 10 | + | 72.01 |
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 마테 단독 처리군은 세포 독성을 보이지 않은 반면, 황칠 단독 추출물은 세포 생존율이 낮은 것을 확인하였다. 또한, 마테 추출물 및 황칠 추출물을 7 : 3 내지 5 : 5 비율로 혼합한 경우에는 추출물에 의한 세포 독성이 거의 나타나지 않는 것을 확인하였다.
3-2 : NO 생성 측정
본 발명에서는 마테 추출물 및 황칠 추출물을 혼합하였을 때, NO 발생 억제 정도를 상기 실시예 2-2와 동일한 방법으로 수행하였다.
| 마테 및 황칠 추출물 혼합비 | LPS(200ng/㎖) | NO 발생(μM) |
| - | - | 2.76 |
| - | + | 22.60 |
| 9 : 1 | + | 12.15 |
| 8 : 2 | + | 11.72 |
| 7 : 3 | + | 10.90 |
| 6 : 4 | + | 10.37 |
| 5 : 5 | + | 11.62 |
| 10 : 0 | + | 15.13 |
| 0 : 10 | + | 4.22 |
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 마테 단독 추출물에 비해 마테 및 황칠 혼합 추출물의 NO 발생 억제 효능이 현저하게 증가한 것을 확인하였으며, 그 중, 마테 추출물 및 황칠 추출물을 6 : 4 비율로 혼합한 경우, NO 발생 억제 효능이 가장 우수한 것으로 나타났다.
마테 및 황칠 혼합 추출물에 따른 신경염증 억제 효능 확인
4-1 : 세포 독성 확인 및 NO 발생 억제 효능 확인
마테 추출물 및 황칠 추출물을 6 : 4 비율로 혼합된 혼합 추출물을 농도별로 처리하였을 때, NO 발생 억제 효과 및 세포 독성을 확인하였다. 세포 독성 및 NO 발생 억제 효과는 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
| NO 발생 | 세포 독성 | ||||
| 첨가량(㎍/㎖) | LPS(200ng/㎖) | NO 발생(μM) | 첨가량(㎍/㎖) | LPS(200ng/㎖) | 세포 생존율(%) |
| - | - | 2.07 | - | - | 100.00 |
| - | + | 26.44 | - | + | 99.47 |
| 500 | - | 4.57 | 500 | - | 95.21 |
| 100 | + | 22.66 | 100 | + | 96.10 |
| 250 | + | 16.86 | 250 | + | 90.34 |
| 500 | + | 11.28 | 500 | + | 95.68 |
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 세포 독성 없이 농도 의존적으로 NO 발생이 억제되는 것을 확인하였다.
4-2 : 염증반응 매개인자 및 염증성 사이토 카인 mRNA 발현 억제능 확인
본 발명에서는 LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 마테 및 황칠 혼합 추출물을 처리하였을 때 NOS, COX-2를 포함하는 염증반응 매개인자(inflammatory mediators) 및 IL-1β, IL-6, TNF-α를 포함하는 염증성 사이토카인 (cytokines)의 mRNA 발현이 억제되는지 확인하였다.
먼저, 마테 및 황칠 혼합 추출물 및 LPS(200 ng/㎖)의 존재 유무에 따라 각각의 조건에서 세포를 배양하였다. 6시간 후 TRIzol 시약을 사용하여 전체 RNA를 분리하였다. RNA 2 ㎍을 이용하여 역전사시킨 다음, Oligo (dT) 18 프라이머와 AccuPowerTM RT Premix를 이용하여 cDNA를 제조하였다. 유전자 특이적 프라이머와 반응조건은 표 6과 같다.
| 프라이머 서열(5'-3') | 서열 번호 |
생성물 크기(bp) | 어닐링 온도(℃) |
사이클 | |
| iNOS | F: 5'- GAG GTA CTC AGC GTG CTC CA-3' | 1 | 444 | 56 | 27 |
| R: 5'-AGG GAG GAA AGG GAG AGA GG-3' | 2 | ||||
| COX-2 | F: 5'-TGA GTG GTA GCC AGC AAA GC-3' | 3 | 319 | 56 | 27 |
| R: 5'-CTG CAG TCC AGG TTC ATG G-3' | 4 | ||||
| IL-6 | F: 5'-TGA TGC ACT TGC AGA AAA CA-3' | 5 | 71 | 56 | 25 |
| R: 5'-ACC AGA GGA AAT TTT CAA TAG GC-3' | 6 | ||||
| IL-1β | F: 5'-TGT GAA ATG CCA CCT TTT GA-3' | 7 | 94 | 56 | 25 |
| R: 5'-GGT CAA AGG TTT GGA AGC AG-3' | 8 | ||||
| TNF-α | F: 5'-AGG GAG AGT GGT CAG GTT GC-3' | 9 | 392 | 56 | 25 |
| R: 5'-CAG CCT GGT CAC CAA ATC AG-3' | 10 | ||||
| GAPDH | F: 5'-ACC ACA GTC CAT GCC ATC AC-3' | 11 | 472 | 57 | 25 |
| R: 5'-CCA CCA CCC TGT TGC TGT AG-3' | 12 |
도 4에 나타난 바와 같이, iNOS, COX-2를 포함하는 염증반응 매개인자(inflammatory mediators) 및 IL-1β, IL-6, TNF-α를 포함하는 염증성 사이토카인 (cytokines)의 mRNA 발현이 마테 및 황칠 혼합 추출물 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다.
4-3 : 염증반응 매개 인자 발현 억제능 확인
본 발명에서는 LPS로 자극된 BV-2 미세아교세포에 마테 및 황칠 혼합 추출물을 처리하였을 때 염증반응 매개인자(inflammatory mediators)인 iNOS 및 COX-2 단백질 발현이 억제되는지 확인하였다.
먼저, 마테 및 황칠 혼합 추출물 및 LPS(200 ng/㎖)의 존재 유무에 따라 각각의 조건에서 세포를 배양하였다. 6시간 후 세포를 50 mM Tris-HCl(pH 80), 1% Nonidet P-40(NP-40), 150 mM 염화나트륨(sodium chloride), 0.5% 데옥시콜산나트륨(sodium deoxycholate), 0.1% 도데실황산나트륨(SDS), 단백질가수분해효소(protease) 및 인산화효소저해제 혼합액(phosphatase inhibitor cocktails)을 포함한 완충액으로 파괴한 후, 10% SDS-PAGE 겔로 전기영동 후 PVDF막에 단백질을 부착시켰다.
막을 5% 무지방유가 포함된 TBS(tris-buffered saline)로 실온에서 2시간동안 반응시켰다. 다시 막을 1차 항체로 4℃에서 하룻밤 반응 시킨 후 겨자무과산화효소(horseradish peroxidase; HRP)가 부착된 항체로 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응이 완료된 멤브레인은 ECL 검출 키트(detection kit)와 발광 영상 분석기(Luminescent Image Analyzer; LAS-3000, Fujifilm, Tokyo, Japan)를 사용하여 영상화하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 염증반응 매개인자(inflammatory mediators)인 iNOS 및 COX-2 단백질 발현 역시 마테 및 황칠 혼합 추출물 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다.
4-4 : 염증 반응의 주요 신호전달 매개분자 인산화 억제능 확인
염증 반응의 주요 신호전달 매개분자 MAPKs (mitogen-activated protein kinases)인 ERK 1/2, p38, JNK의 상대적인 인산화 및 NF-κB의 조절인자인 IκB-α의 인산화 정도를 확인하였다.
도 6에 나타난 바와 같이, 염증 반응의 주요 신호전달 매개분자 MAPKs (mitogen-activated protein kinases)인 ERK 1/2, p38, JNK의 상대적인 인산화를 확인한 결과, 마테 및 황칠 혼합 추출물 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였으며, NF-κB의 저해인자로 알려진 IκBα의 인산화는 마테 및 황칠 혼합 추출물 농도 의존적으로 증가하는 것을 확인하였다.
<110> Konkuk University Glocal Industry-Academic Collaboration Foundation
<120> Composition for Preventing or Treating Neurodegenerative Disease
by extracts of Mate and Dendropanax morbifera
<130> 1064934
<160> 12
<170> KoPatentIn 3.0
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ccaccaccct gttgctgtag 20
Claims (12)
- 본 발명은 마테 추출물 및 황칠 추출물을 유효성분으로 포함하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 마테 추출물 및 황칠 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 용매에 의해 추출되는 것을 특징으로 하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 황칠 추출물은 황칠의 잎, 가지 또는 수피에서 추출되는 것을 특징으로 하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 마테 추출물 및 황칠 추출물은 7 : 3 내지 5 : 5 비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 마테 추출물 및 황칠 추출물은
ⅰ) NO, iNOS 및 COX-2를 포함하는 염증반응 매개인자(inflammatory mediators) 생성 억제;
ⅱ) IL-1β, IL-6 및 TNF-α를 포함하는 염증성 사이토카인(cytokines) 생성 억제; 및
ⅲ) MAPK(mitogen-activated protein kinases) 및 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)의 활성 억제;를 통해 신경염증을 조절하는 것을 특징으로 하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 신경변성질환은 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머, 비만 및 헌팅턴병을 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 신경변성질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 본 발명은 마테 추출물 및 황칠 추출물을 유효성분으로 포함하는 신경변성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 마테 추출물 및 황칠 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 용매에 의해 추출되는 것을 특징으로 하는 신경변성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 황칠 추출물은 황칠의 잎, 가지 또는 수피에서 추출되는 것을 특징으로 하는 신경변성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 마테 추출물 및 황칠 추출물은 7 : 3 내지 5 : 5 비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는 신경변성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 마테 추출물 및 황칠 추출물은
ⅰ) NO, iNOS 및 COX-2를 포함하는 염증반응 매개인자(inflammatory mediators) 생성 억제;
ⅱ) IL-1β, IL-6 및 TNF-α를 포함하는 염증성 사이토카인(cytokines) 생성 억제; 및
ⅲ) MAPK(mitogen-activated protein kinases) 및 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)의 활성 억제;를 통해 신경염증을 조절하는 것을 특징으로 하는 신경변성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 신경변성질환은 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머, 비만 및 헌팅턴병을 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 신경변성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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| KR20110067789A (ko) * | 2009-12-15 | 2011-06-22 | 한국인스팜(주) | 황칠나무 및 비파엽으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환 치료 및 예방용 조성물 |
| KR20150051597A (ko) * | 2013-11-05 | 2015-05-13 | 주식회사 로제트 | 우엉추출물을 포함하는 간기능 개선용 식품 조성물 |
| KR20160071156A (ko) * | 2014-12-11 | 2016-06-21 | 재단법인대구경북과학기술원 | 황칠나무 추출물을 포함하는 신경 염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20180137971A (ko) * | 2017-06-20 | 2018-12-28 | 건국대학교 글로컬산학협력단 | 신경 세포사 억제 활성을 갖는 황칠 열수 추출물을 포함하는 퇴행성 신경 질환 예방 및 치료용 조성물 |
-
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