KR20200047687A - 제약된 조건적으로 활성화된 결합 단백질 - Google Patents
제약된 조건적으로 활성화된 결합 단백질 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200047687A KR20200047687A KR1020207010104A KR20207010104A KR20200047687A KR 20200047687 A KR20200047687 A KR 20200047687A KR 1020207010104 A KR1020207010104 A KR 1020207010104A KR 20207010104 A KR20207010104 A KR 20207010104A KR 20200047687 A KR20200047687 A KR 20200047687A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- gly
- ser
- thr
- domain
- leu
- Prior art date
Links
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 title description 6
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 title description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims abstract description 142
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 140
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 140
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 106
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 106
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 106
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 81
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 202
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 171
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 169
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 73
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 44
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 44
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 claims description 40
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 39
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 39
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 claims description 29
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims description 29
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 27
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 26
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 26
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 claims description 24
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 claims description 21
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 claims description 21
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 21
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims description 19
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims description 16
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 claims description 6
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 claims description 6
- 108010091175 Matriptase Proteins 0.000 claims description 5
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 5
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 claims description 4
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 claims description 4
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 claims description 4
- 102100034867 Kallikrein-7 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710176222 Kallikrein-7 Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 3
- 102100031358 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 82
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 82
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 29
- 241000272060 Elapidae Species 0.000 abstract description 3
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 137
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 132
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 132
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 120
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 116
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 83
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 64
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 64
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 51
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 48
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 45
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 42
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 42
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 42
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 39
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 37
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 36
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 36
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 36
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 35
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 34
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 34
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 33
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 32
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 32
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 31
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 31
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 30
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 30
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 30
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 30
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 29
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 29
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 28
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 28
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 27
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 27
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 26
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 26
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 26
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 25
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 25
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 25
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 24
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 24
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 23
- YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N Asn-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N 0.000 description 22
- TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 22
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 22
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 21
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 21
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 21
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 20
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 20
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 20
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 20
- 108010073093 leucyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 20
- FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 19
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 19
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 19
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 19
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 19
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 19
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 19
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 19
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 18
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 18
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 18
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 18
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 18
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 18
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 18
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 17
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 17
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 17
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 17
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 17
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 17
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 16
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KAHUBGWSIQNZQQ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KAHUBGWSIQNZQQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 16
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 16
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 16
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- NVUIWHJLPSZZQC-CYDGBPFRSA-N Arg-Ile-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NVUIWHJLPSZZQC-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 15
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 15
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 15
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 15
- AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N Val-Gln-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 15
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 15
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 15
- SKTGPBFTMNLIHQ-KKUMJFAQSA-N Arg-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SKTGPBFTMNLIHQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 14
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 14
- ZCSHHTFOZULVLN-SZMVWBNQSA-N Arg-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)=CNC2=C1 ZCSHHTFOZULVLN-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 14
- JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N Asn-Tyr-Ala Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 14
- DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N Asn-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N 0.000 description 14
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 14
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 14
- WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N Ile-Ser-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N 0.000 description 14
- QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N Leu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 14
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 14
- VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 14
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 14
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 14
- IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N Ser-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C)C(O)=O)=CNC2=C1 IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 14
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 14
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 14
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 14
- QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 14
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 14
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 14
- 108010089975 arginyl-glycyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 14
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 14
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 13
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 13
- XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N FLAG peptide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N 0.000 description 13
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 13
- DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N Gly-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 13
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 13
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 13
- SLOYNOMYOAOUCX-BVSLBCMMSA-N Trp-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SLOYNOMYOAOUCX-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 13
- QOEZFICGUZTRFX-IHRRRGAJSA-N Tyr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QOEZFICGUZTRFX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 13
- SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 13
- MCRPZFQGVZLTAI-UHFFFAOYSA-N Val-Leu-Trp-Tyr Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(NC(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MCRPZFQGVZLTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 13
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 13
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 12
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 12
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 12
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 12
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 12
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 12
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 12
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 12
- MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N Gly-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN)O MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N 0.000 description 12
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 12
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 12
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 12
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 12
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 12
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 12
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 12
- NIWAGRRZHCMPOY-GMVOTWDCSA-N Trp-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N NIWAGRRZHCMPOY-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 12
- BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 12
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 12
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 12
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 12
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 11
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- HLRLXVPRJJITSK-IFFSRLJSSA-N Gln-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HLRLXVPRJJITSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 11
- MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N Glu-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 11
- CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 11
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 11
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 11
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 11
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 11
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 11
- TZXFLDNBYYGLKA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TZXFLDNBYYGLKA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 11
- DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- HNWQUBBOBKSFQV-AVGNSLFASA-N Val-Arg-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N HNWQUBBOBKSFQV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 11
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 11
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 11
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 11
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 10
- PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 10
- NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 10
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 10
- XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 10
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 10
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 10
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 10
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 10
- SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N Thr-Gly-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 10
- VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 10
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 10
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 10
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 10
- 108010000998 wheylin-2 peptide Proteins 0.000 description 10
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 9
- DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N Ala-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 9
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N Asn-Phe-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 9
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 9
- MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 9
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 9
- UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N Gly-Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N 0.000 description 9
- FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N Leu-Val-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 9
- QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N Lys-Thr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 9
- CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N Ser-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N 0.000 description 9
- AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 9
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N Ser-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N 0.000 description 9
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 9
- VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N Thr-Gln-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 9
- ISLDRLHVPXABBC-IEGACIPQSA-N Thr-Leu-Trp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ISLDRLHVPXABBC-IEGACIPQSA-N 0.000 description 9
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 9
- NSOMQRHZMJMZIE-GVARAGBVSA-N Tyr-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NSOMQRHZMJMZIE-GVARAGBVSA-N 0.000 description 9
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 9
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 8
- CWEAKSWWKHGTRJ-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CWEAKSWWKHGTRJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- IFKQPMZRDQZSHI-GHCJXIJMSA-N Ala-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IFKQPMZRDQZSHI-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 8
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N Asp-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 8
- LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N Glu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 8
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 8
- LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 8
- BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- WPTYDQPGBMDUBI-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Asn Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WPTYDQPGBMDUBI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 8
- ZJPSMXCFEKMZFE-IHPCNDPISA-N Trp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZJPSMXCFEKMZFE-IHPCNDPISA-N 0.000 description 8
- CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N Val-Phe-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)O)N CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 8
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 2-[[2-[[2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 7
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- CQMQJWRCRQSBAF-BPUTZDHNSA-N Asn-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N CQMQJWRCRQSBAF-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 7
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N Gly-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)NCC([O-])=O HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- OMOZPGCHVWOXHN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)CN OMOZPGCHVWOXHN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N Leu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 7
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 7
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 7
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 7
- WMZVVNLPHFSUPA-BPUTZDHNSA-N Ser-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 WMZVVNLPHFSUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 7
- BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N Ser-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 7
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- URPSJRMWHQTARR-MBLNEYKQSA-N Thr-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O URPSJRMWHQTARR-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 7
- UJGDFQRPYGJBEH-AAEUAGOBSA-N Trp-Ser-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N UJGDFQRPYGJBEH-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 7
- UIDJDMVRDUANDL-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UIDJDMVRDUANDL-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 7
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 7
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 7
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 7
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 7
- IGXNPQWXIRIGBF-KEOOTSPTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IGXNPQWXIRIGBF-KEOOTSPTSA-N 0.000 description 6
- SHYYAQLDNVHPFT-DLOVCJGASA-N Ala-Asn-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SHYYAQLDNVHPFT-DLOVCJGASA-N 0.000 description 6
- WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N Ala-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- ROLXPVQSRCPVGK-XDTLVQLUSA-N Ala-Glu-Tyr Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O ROLXPVQSRCPVGK-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 6
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 6
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 6
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- CGYDXNKRIMJMLV-GUBZILKMSA-N Glu-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CGYDXNKRIMJMLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- FHQRLHFYVZAQHU-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FHQRLHFYVZAQHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N Gly-Pro-Gly Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- UMRIXLHPZZIOML-OALUTQOASA-N Gly-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)CN UMRIXLHPZZIOML-OALUTQOASA-N 0.000 description 6
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 6
- CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N Lys-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 6
- CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N Lys-Pro-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N Met-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 6
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IPFXYNKCXYGSSV-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N IPFXYNKCXYGSSV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 6
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 6
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 6
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 6
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 6
- -1 uPA Proteins 0.000 description 6
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- PUBLUECXJRHTBK-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PUBLUECXJRHTBK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- RAAWHFXHAACDFT-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RAAWHFXHAACDFT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N Ala-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 5
- MSILNNHVVMMTHZ-UWVGGRQHSA-N Arg-His-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CN=CN1 MSILNNHVVMMTHZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 5
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- ININBLZFFVOQIO-JHEQGTHGSA-N Gln-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O ININBLZFFVOQIO-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 5
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 5
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 5
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 5
- ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N Gly-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(O)=O ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 5
- VBOFRJNDIOPNDO-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N VBOFRJNDIOPNDO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N Ile-Ser-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 5
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 5
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 5
- JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 5
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 5
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IEIFEYBAYFSRBQ-IHRRRGAJSA-N Phe-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N IEIFEYBAYFSRBQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- KCFKKAQKRZBWJB-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KCFKKAQKRZBWJB-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N Ser-Gln-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N Thr-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 5
- PRTHQBSMXILLPC-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PRTHQBSMXILLPC-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 5
- PYJKETPLFITNKS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Asn Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PYJKETPLFITNKS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 5
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 5
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 108010076441 Ala-His-His Proteins 0.000 description 4
- CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N Ala-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)N CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 4
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- QYOGJYIRKACXEP-SLBDDTMCSA-N Ile-Asn-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N QYOGJYIRKACXEP-SLBDDTMCSA-N 0.000 description 4
- CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N Ile-Gly-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 4
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 4
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- FRWZTWWOORIIBA-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FRWZTWWOORIIBA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- RETPETNFPLNLRV-JYJNAYRXSA-N Pro-Asn-Trp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O RETPETNFPLNLRV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N Pro-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 4
- WGDYNRCOQRERLZ-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N WGDYNRCOQRERLZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N Ser-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 4
- DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N Thr-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 4
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 4
- UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N Trp-Val-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 4
- IEESWNWYUOETOT-BVSLBCMMSA-N Trp-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O IEESWNWYUOETOT-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 4
- CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N Tyr-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N 0.000 description 4
- TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- NYTKXWLZSNRILS-IFFSRLJSSA-N Val-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O NYTKXWLZSNRILS-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 4
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010038850 arginyl-isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1 BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N Ala-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N 0.000 description 3
- NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N Arg-Arg-Thr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N Arg-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 3
- NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- SLNCSSWAIDUUGF-LSJOCFKGSA-N Arg-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SLNCSSWAIDUUGF-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 3
- JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N Asp-Ala-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N Gln-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N Gly-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 3
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N His-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 3
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N Ile-Asp-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 3
- KFVUBLZRFSVDGO-BYULHYEWSA-N Ile-Gly-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KFVUBLZRFSVDGO-BYULHYEWSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N Leu-Lys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N 0.000 description 3
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 3
- ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N Lys-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 3
- RMKJOQSYLQQRFN-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RMKJOQSYLQQRFN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 3
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 3
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 3
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJLLEKDQJSMHRU-STQMWFEESA-N Phe-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O VJLLEKDQJSMHRU-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- BVHFFNYBKRTSIU-MEYUZBJRSA-N Phe-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BVHFFNYBKRTSIU-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N Phe-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 3
- IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N Phe-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 3
- ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N Phe-Trp-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 3
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 3
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 3
- KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N Pro-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N Pro-Arg-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 3
- FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N Pro-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N Ser-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 3
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- UGGWCAFQPKANMW-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UGGWCAFQPKANMW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N Thr-Phe-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N Thr-Pro-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- UGFOSENEZHEQKX-PJODQICGSA-N Trp-Val-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UGFOSENEZHEQKX-PJODQICGSA-N 0.000 description 3
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 3
- UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N Tyr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 3
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- BQASAMYRHNCKQE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N BQASAMYRHNCKQE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HURRXSNHCCSJHA-AUTRQRHGSA-N Val-Gln-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N HURRXSNHCCSJHA-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 3
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 3
- 102000053180 human FOLR1 Human genes 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 3
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 3
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 3
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 2
- SKHCUBQVZJHOFM-NAKRPEOUSA-N Ala-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SKHCUBQVZJHOFM-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N Ala-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ATAKEVCGTRZKLI-UWJYBYFXSA-N Ala-His-His Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 ATAKEVCGTRZKLI-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N Ala-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N Ala-Thr-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 2
- LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- LTTLSZVJTDSACD-OWLDWWDNSA-N Ala-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O LTTLSZVJTDSACD-OWLDWWDNSA-N 0.000 description 2
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- KWTVWJPNHAOREN-IHRRRGAJSA-N Arg-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KWTVWJPNHAOREN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- JQFJNGVSGOUQDH-XIRDDKMYSA-N Arg-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 JQFJNGVSGOUQDH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- JPAWCMXVNZPJLO-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JPAWCMXVNZPJLO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- RVHGJNGNKGDCPX-KKUMJFAQSA-N Asn-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RVHGJNGNKGDCPX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- NPZJLGMWMDNQDD-GHCJXIJMSA-N Asn-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NPZJLGMWMDNQDD-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NSTBNYOKCZKOMI-AVGNSLFASA-N Asn-Tyr-Glu Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O NSTBNYOKCZKOMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HMQDRBKQMLRCCG-GMOBBJLQSA-N Asp-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HMQDRBKQMLRCCG-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- CELPEWWLSXMVPH-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CELPEWWLSXMVPH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N Asp-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N Asp-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- GXIUDSXIUSTSLO-QXEWZRGKSA-N Asp-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GXIUDSXIUSTSLO-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- 101800004419 Cleaved form Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- PRXCTTWKGJAPMT-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PRXCTTWKGJAPMT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- UPJGYXRAPJWIHD-CIUDSAMLSA-N Cys-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPJGYXRAPJWIHD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JAHCWGSVNZXHRR-SVSWQMSJSA-N Cys-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)N JAHCWGSVNZXHRR-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N Cys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- MHYHLWUGWUBUHF-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MHYHLWUGWUBUHF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 2
- WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N Gly-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QGZSAHIZRQHCEQ-QWRGUYRKSA-N Gly-Asp-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QGZSAHIZRQHCEQ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- NWOSHVVPKDQKKT-RYUDHWBXSA-N Gly-Tyr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NWOSHVVPKDQKKT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- MJNWEIMBXKKCSF-XVYDVKMFSA-N His-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MJNWEIMBXKKCSF-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- VOKCBYNCZVSILJ-KKUMJFAQSA-N His-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O VOKCBYNCZVSILJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- YXASFUBDSDAXQD-UWVGGRQHSA-N His-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O YXASFUBDSDAXQD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 101001011906 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-14 Proteins 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- XENGULNPUDGALZ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Asn-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N XENGULNPUDGALZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- MQFGXJNSUJTXDT-QSFUFRPTSA-N Ile-Gly-Ile Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O MQFGXJNSUJTXDT-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCHMHROGNUXMK-DLOVCJGASA-N Leu-Ala-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 PBCHMHROGNUXMK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- WTZUSCUIVPVCRH-SRVKXCTJSA-N Lys-Gln-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N WTZUSCUIVPVCRH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MSSJJDVQTFTLIF-KBPBESRZSA-N Lys-Phe-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(O)=O MSSJJDVQTFTLIF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 2
- MHQXIBRPDKXDGZ-ZFWWWQNUSA-N Met-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 MHQXIBRPDKXDGZ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- AXHNAGAYRGCDLG-UWVGGRQHSA-N Met-Lys-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AXHNAGAYRGCDLG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- MNGBICITWAPGAS-BPUTZDHNSA-N Met-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O MNGBICITWAPGAS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- CYQQWUPHIZVCNY-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CYQQWUPHIZVCNY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010079005 RDV peptide Proteins 0.000 description 2
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N Ser-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N Ser-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N Ser-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N Ser-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)=CNC2=C1 HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- QWMPARMKIDVBLV-VZFHVOOUSA-N Thr-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QWMPARMKIDVBLV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N Thr-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- QILPDQCTQZDHFM-HJGDQZAQSA-N Thr-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QILPDQCTQZDHFM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- QNCFWHZVRNXAKW-OEAJRASXSA-N Thr-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QNCFWHZVRNXAKW-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N Thr-Val-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- SCQBNMKLZVCXNX-ZFWWWQNUSA-N Trp-Arg-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)O)N SCQBNMKLZVCXNX-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- BABINGWMZBWXIX-BPUTZDHNSA-N Trp-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N BABINGWMZBWXIX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N Tyr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N Tyr-Arg-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- PZXUIGWOEWWFQM-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PZXUIGWOEWWFQM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UXUFNBVCPAWACG-SIUGBPQLSA-N Tyr-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N UXUFNBVCPAWACG-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 2
- OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 2
- LTFLDDDGWOVIHY-NAKRPEOUSA-N Val-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LTFLDDDGWOVIHY-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- MBGFDZDWMDLXHQ-GUBZILKMSA-N Val-Met-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MBGFDZDWMDLXHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JVGHIFMSFBZDHH-WPRPVWTQSA-N Val-Met-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)O)N JVGHIFMSFBZDHH-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 108010045350 alanyl-tyrosyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 2
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 102000048770 human CD276 Human genes 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 108010060175 trypsinogen activation peptide Proteins 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N (2r)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(O)=O JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- RBSXHDIPCIWOMG-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-3-(2-ethylsulfonylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)sulfonylurea Chemical compound CCS(=O)(=O)C=1N=C2C=CC=CN2C=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 RBSXHDIPCIWOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- 108091005508 Acid proteases Proteins 0.000 description 1
- ZHQQRIUYLMXDPP-SSDOTTSWSA-N Actinidine Natural products C1=NC=C(C)C2=C1[C@H](C)CC2 ZHQQRIUYLMXDPP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MCKSLROAGSDNFC-ACZMJKKPSA-N Ala-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MCKSLROAGSDNFC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WGDNWOMKBUXFHR-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N WGDNWOMKBUXFHR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UWIQWPWWZUHBAO-ZLIFDBKOSA-N Ala-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 UWIQWPWWZUHBAO-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 1
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N Ala-Trp-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 1
- JNJHNBXBGNJESC-KKXDTOCCSA-N Ala-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JNJHNBXBGNJESC-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N Ala-Tyr-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101000642536 Apis mellifera Venom serine protease 34 Proteins 0.000 description 1
- 101100208110 Arabidopsis thaliana TRX4 gene Proteins 0.000 description 1
- YHQGEARSFILVHL-HJGDQZAQSA-N Arg-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O YHQGEARSFILVHL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N Arg-Gly-Gly Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N Arg-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N Arg-Ile-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- NGYHSXDNNOFHNE-AVGNSLFASA-N Arg-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NGYHSXDNNOFHNE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N Arg-Thr-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- SWLOHUMCUDRTCL-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SWLOHUMCUDRTCL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XHFXZQHTLJVZBN-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N XHFXZQHTLJVZBN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LSJQOMAZIKQMTJ-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LSJQOMAZIKQMTJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XIDSGDJNUJRUHE-VEVYYDQMSA-N Asn-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XIDSGDJNUJRUHE-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N Asp-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 108091005504 Asparagine peptide lyases Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- 101100372806 Caenorhabditis elegans vit-3 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 101000898643 Candida albicans Vacuolar aspartic protease Proteins 0.000 description 1
- 101000898783 Candida tropicalis Candidapepsin Proteins 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 description 1
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 1
- 108090000746 Chymosin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 101000898784 Cryphonectria parasitica Endothiapepsin Proteins 0.000 description 1
- PKNIZMPLMSKROD-BIIVOSGPSA-N Cys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N PKNIZMPLMSKROD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- MBPKYKSYUAPLMY-DCAQKATOSA-N Cys-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MBPKYKSYUAPLMY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 101100425276 Dictyostelium discoideum trxD gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108700033317 EC 3.4.23.12 Proteins 0.000 description 1
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 1
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N Gln-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CKNUKHBRCSMKMO-XHNCKOQMSA-N Gln-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O CKNUKHBRCSMKMO-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 101710088083 Glomulin Proteins 0.000 description 1
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N Glu-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N Glu-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- PUUYVMYCMIWHFE-BQBZGAKWSA-N Gly-Ala-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PUUYVMYCMIWHFE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XUDLUKYPXQDCRX-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XUDLUKYPXQDCRX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N Gly-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- QPCVIQJVRGXUSA-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QPCVIQJVRGXUSA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SJLKKOZFHSJJAW-YUMQZZPRSA-N Gly-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN SJLKKOZFHSJJAW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 108010009504 Gly-Phe-Leu-Gly Proteins 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NIOPEYHPOBWLQO-KBPBESRZSA-N Gly-Trp-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NIOPEYHPOBWLQO-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- IROABALAWGJQGM-OALUTQOASA-N Gly-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)CN IROABALAWGJQGM-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- MBSSHYPAEHPSGY-LSJOCFKGSA-N His-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O MBSSHYPAEHPSGY-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- LSQHWKPPOFDHHZ-YUMQZZPRSA-N His-Asp-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N LSQHWKPPOFDHHZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N His-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101001091385 Homo sapiens Kallikrein-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001091388 Homo sapiens Kallikrein-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000990908 Homo sapiens Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000577877 Homo sapiens Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000633445 Homo sapiens Structural maintenance of chromosomes protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000661807 Homo sapiens Suppressor of tumorigenicity 14 protein Proteins 0.000 description 1
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- NKRJALPCDNXULF-BYULHYEWSA-N Ile-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NKRJALPCDNXULF-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- ODPKZZLRDNXTJZ-WHOFXGATSA-N Ile-Gly-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N ODPKZZLRDNXTJZ-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N Ile-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N 0.000 description 1
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- JERJIYYCOGBAIJ-OBAATPRFSA-N Ile-Tyr-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JERJIYYCOGBAIJ-OBAATPRFSA-N 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 description 1
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N Leu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N Leu-Met-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LXGSOEPHQJONMG-PMVMPFDFSA-N Leu-Trp-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N LXGSOEPHQJONMG-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ala Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N Lys-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 108090000265 Meprin A Proteins 0.000 description 1
- 102000005612 Metalloexopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010045057 Metalloexopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100154863 Mus musculus Txndc2 gene Proteins 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- LZDIENNKWVXJMX-JYJNAYRXSA-N Phe-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LZDIENNKWVXJMX-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XWBJLKDCHJVKAK-KKUMJFAQSA-N Phe-Arg-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N XWBJLKDCHJVKAK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CGOMLCQJEMWMCE-STQMWFEESA-N Phe-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CGOMLCQJEMWMCE-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- XMPUYNHKEPFERE-IHRRRGAJSA-N Phe-Asp-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 XMPUYNHKEPFERE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N Phe-Phe Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- CDHURCQGUDNBMA-UBHSHLNASA-N Phe-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CDHURCQGUDNBMA-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TYMBHHITTMGGPI-NAKRPEOUSA-N Pro-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 TYMBHHITTMGGPI-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 1
- 102100038946 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 6 Human genes 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101000933133 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000910082 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000910079 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000910086 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000910088 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-5 Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101000898773 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Saccharopepsin Proteins 0.000 description 1
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IYCBDVBJWDXQRR-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O IYCBDVBJWDXQRR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WTPKKLMBNBCCNL-ACZMJKKPSA-N Ser-Cys-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N WTPKKLMBNBCCNL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- JEHPKECJCALLRW-CUJWVEQBSA-N Ser-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEHPKECJCALLRW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- LQESNKGTTNHZPZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O LQESNKGTTNHZPZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N Ser-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N Ser-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029540 Structural maintenance of chromosomes protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710135785 Subtilisin-like protease Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 101150075039 Tepsin gene Proteins 0.000 description 1
- PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N Thr-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- LHUBVKCLOVALIA-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LHUBVKCLOVALIA-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N Thr-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- GYUUYCIXELGTJS-MEYUZBJRSA-N Thr-Phe-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O GYUUYCIXELGTJS-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- XEVHXNLPUBVQEX-DVJZZOLTSA-N Thr-Trp-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N)O XEVHXNLPUBVQEX-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 1
- IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N Thr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- ABCLYRRGTZNIFU-BWAGICSOSA-N Thr-Tyr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O ABCLYRRGTZNIFU-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 108091005501 Threonine proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000035100 Threonine proteases Human genes 0.000 description 1
- 102000057032 Tissue Kallikreins Human genes 0.000 description 1
- 108700022175 Tissue Kallikreins Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- FOAJSVIXYCLTSC-PJODQICGSA-N Trp-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N FOAJSVIXYCLTSC-PJODQICGSA-N 0.000 description 1
- HQJOVVWAPQPYDS-ZFWWWQNUSA-N Trp-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQJOVVWAPQPYDS-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- FFCRCJZJARTYCG-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O FFCRCJZJARTYCG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FNWGDMZVYBVAGJ-XEGUGMAKSA-N Tyr-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N FNWGDMZVYBVAGJ-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- NENACTSCXYHPOX-ULQDDVLXSA-N Tyr-His-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O NENACTSCXYHPOX-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N Val-Arg-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N Val-Arg-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N Val-Pro-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N Val-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZHQQRIUYLMXDPP-ZETCQYMHSA-N actinidine Chemical compound C1=NC=C(C)C2=C1[C@@H](C)CC2 ZHQQRIUYLMXDPP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940080701 chymosin Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- PQYUGUXEJHLOIL-UHFFFAOYSA-N diethoxysilyl triethyl silicate Chemical compound C(C)O[SiH](O[Si](OCC)(OCC)OCC)OCC PQYUGUXEJHLOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002901 elastaselike Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010045774 gag protein (129-135) Proteins 0.000 description 1
- 108010044804 gamma-glutamyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026364 glycyl-glycyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N n,n,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=C(C)C=C2C(N(C)C)CCCC2=C1C GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229950002610 otelixizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 108010082795 phenylalanyl-arginyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 108010077561 plasticin Proteins 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010127 teplizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229950004393 visilizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/50—Fusion polypeptide containing protease site
Abstract
본 발명은 활성 전구약물 형식으로 투여되는, 조건적 이중특이적 전향된 활성화 작제물 또는 COBRAs에 관계한다. 종양 프로테아제에 노출 시에, 이들 작제물은 그들이 종양 표적 항원 (TTAs) 및 CD3 둘 모두에 결합하고, 따라서 CD3을 발현하는 T 세포를 종양에 동원하여, 치료를 유발할 수 있도록 개열되고 활성화된다.
Description
I. 관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에, 2017년 9월 8일자 제출된 U.S. 특허가출원 62/555,943, 2017년 11월 15일자 제출된 U.S. 특허가출원 62/586,627, 그리고 2017년 11월 16일자 제출된 U.S. 특허가출원 62/587,318에 우선권을 주장하고, 이들 모두 명시적으로 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
II. "서열 목록", 표, 또는 콤팩트 디스크에 담겨 제출된 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 참조
"118459-5005_ST25.txt"로 명명되고 984 킬로바이트의 크기를 갖는 파일에 내포된 서열 목록은 EFS-웹을 통해 본원과 함께 전자적으로 제출되었고, 그리고 상기 txt 파일의 내용은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
III. 발명의 배경
다양한 임상적 세팅에서 개별 세포 또는 특정한 세포 유형의 선별적 파괴가 종종 바람직하다. 예를 들면, 암 요법의 주요한 목적은 건강한 세포와 조직을 가능한 한 온전하고 손상되지 않은 상태로 남겨두면서, 종양 세포를 특이적으로 파괴하는 것이다. 이와 같은 한 가지 방법은 종양에 대한 면역 반응을 유도함으로써, 면역 작동체 세포, 예컨대 자연 킬러 (NK) 세포 또는 세포독성 T 림프구 (CTLs)가 종양 세포를 공격하고 파괴하도록 만드는 것이다.
종양-연관된 항원에 대한 우수한 결합 특이성과 친화성을 제공하는 무손상 단일클론 항체 (mAb)의 이용은 암 치료와 진단의 분야에서 성공적으로 적용되었다. 하지만, 무손상 mAbs의 큰 크기, 이들의 불량한 생체분포, 낮은 효능 및 혈액 웅덩이에서 긴 존속은 그들의 임상적 적용을 제한하였다. 예를 들면, 무손상 항체는 종양 구역 내에서 특정한 축적을 전시할 수 있다. 생체분포 연구에서, 말초 영역에서 주요한 축적을 갖는 불균질한 항체 분포가 종양을 정확하게 조사할 때 관찰된다. 종양 괴사, 불균질한 항원 분포 및 증가된 간질 조직 압력 때문에, 무손상 항체 작제물이 종양의 중심 부분에 도달하는 것은 가능하지 않다. 대조적으로, 더욱 작은 항체 단편은 신속한 종양 국부화를 보여주고, 종양 내로 더욱 깊이 침투하고, 그리고 또한, 혈류로부터 상대적으로 신속하게 제거된다. 하지만, scFvs 및 다른 작제물을 비롯한 많은 항체는 "온 표적/오프 종양" 효과를 보여주는데, 여기서 상기 분자는 비종양 세포에서 활성이고 부작용을 유발하며, 이들 중에서 일부는 독성일 수 있다. 본 발명은 종양 프로테아제의 존재에서 선별적으로 활성화되는 신규한 작제물에 관계한다.
IV. 발명의 요약
본 발명은 암의 치료를 위한 다수의 상이한 단백질 조성물을 제공한다. 따라서, 한 양상에서, 본 발명은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 "형식 2" 단백질을 제공하고: 인간 종양 표적 항원 (TTA)에 결합하는 첫 번째 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD) (sdABD-TTA); b) 첫 번째 도메인 링커; c) i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 첫 번째 가변 중쇄 도메인; ii) 제약된 비개열가능 링커 (CNCL); 그리고 iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 첫 번째 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제약된 Fv 도메인; d) 두 번째 도메인 링커; e) 두 번째 sdABD-TTA; f) 개열가능 링커 (CL); g) i) 첫 번째 가성 경쇄 가변 도메인; ii) 비개열가능 링커 (NCL); 그리고 iii) 첫 번째 가성 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제약된 가성 Fv 도메인; h) 세 번째 도메인 링커; 그리고 i) 인간 혈청 알부민에 결합하는 세 번째 sdABD; 여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 상기 제약된 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인은 분자내 연관하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인은 분자내 연관하여 비활성 Fv를 형성한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 "형식 1" 단백질을 제공하고: a) 첫 번째 sdABD-TTA; b) 첫 번째 도메인 링커; c) i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 첫 번째 가변 중쇄 도메인; ii) 제약된 개열가능 링커 (CCL); 그리고 iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 첫 번째 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제약된 Fv 도메인; d) 두 번째 도메인 링커; e) 두 번째 sdABD-TTA; f) 개열가능 링커 (CL); g) i) 첫 번째 가성 경쇄 가변 도메인; ii) 비개열가능 링커 (NCL); 그리고 iii) 첫 번째 가성 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제약된 가성 Fv 도메인; h) 세 번째 도메인 링커; 그리고 i) 인간 혈청 알부민에 결합하는 세 번째 sdABD; 여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 상기 제약된 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인은 분자내 연관하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 여기서 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인은 분자내 연관하여 비활성 Fv를 형성한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 "형식 4" 단백질을 제공하고: a) 인간 종양 표적 항원 (TTA)에 결합하는 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD) (sdABD-TTA); b) 첫 번째 도메인 링커; c) i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 첫 번째 가변 중쇄 도메인; ii) 제약된 비개열가능 링커 (CNCL); 그리고 iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 첫 번째 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제약된 Fv 도메인; d) 개열가능 링커 (CL); e) 인간 혈청 알부민에 결합하는 두 번째 sdABD; f) 도메인 링커; g) i) 첫 번째 가성 경쇄 가변 도메인; ii) 비개열가능 링커 (NCL); 그리고 iii) 첫 번째 가성 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제약된 가성 Fv 도메인; 여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 상기 제약된 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인은 분자내 연관하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 여기서 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인은 분자내 연관하여 비활성 Fv를 형성한다.
상기 열거된 형식 1, 형식 2 및 형식 4 단백질에 대한 추가의 양상에서, 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인은 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인의 N 말단이고, 그리고 상기 가성 경쇄 가변 도메인은 상기 가성 가변 중쇄 도메인의 N 말단이다.
상기 열거된 형식 1, 형식 2 및 형식 4 단백질에 대한 추가의 양상에서, 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인은 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인의 N 말단이고, 그리고 상기 가성 가변 중쇄 도메인은 상기 가성 가변 경쇄 도메인의 N 말단이다.
상기 열거된 형식 1, 형식 2 및 형식 4 단백질에 대한 추가의 양상에서, 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인의 N 말단이고, 그리고 상기 가성 경쇄 가변 도메인은 상기 가성 가변 중쇄 도메인의 N 말단이다.
상기 열거된 형식 1, 형식 2 및 형식 4 단백질에 대한 추가의 양상에서, 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인의 N 말단이고, 그리고 상기 가성 가변 중쇄 도메인은 상기 가성 가변 경쇄 도메인의 N 말단이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 상기 첫 번째와 두 번째 TTA가 동일한 형식 1과 2 단백질을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 상기 첫 번째와 두 번째 TTA가 상이한 형식 1과 2 단백질을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 상기 첫 번째와 두 번째 TTA가 EGFR, EpCAM, FOLR1 및 B7H3에서 선택되는 형식 1, 2와 4 단백질을 제공한다. 이들 서열은 서열 번호:1, 서열 번호:5, 서열 번호:9, 서열 번호:13, 서열 번호:17, 서열 번호:21, 서열 번호:25, 서열 번호:29; 서열 번호:33; 서열 번호:37 및 서열 번호:41로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
추가의 양상에서, 본 발명은 상기 반감기 연장 도메인이 서열 번호:45를 갖는 형식 1, 2와 4 단백질을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 상기 개열가능 링커가 MMP2, MMP9, 메프린 A, 메프린 B, 카텝신 S, 카텝신 K, 카텝신 L, 그랜자임B, uPA, 칼리크레인7, 매트립타아제 및 트롬빈으로 구성된 군에서 선택되는 인간 프로테아제에 의해 개열되는 형식 1, 2와 4 단백질을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 Pro186, Pro225, Pro226, Pro233, Pro311, Pro312, Pro313, Pro495, Pro246, Pro254, Pro255, Pro256, Pro420, Pro421, Pro432, Pro479, Pro480, Pro187, Pro221, Pro222, Pro223, Pro224, Pro393, Pro394, Pro395, Pro396, Pro429, Pro430 및 Pro431로 구성된 군에서 선택되는 단백질을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 본원에서 설명된 바와 같은 형식 1, 형식 2 또는 형식 4 단백질을 인코딩하는 핵산뿐만 아니라 상기 단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터 및 숙주 세포를 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 본 발명의 단백질을 만드는 방법 및 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 전구약물 단백질의 "형식 3A" 쌍을 포함하는 조성물을 제공하고: a) N 말단으로부터 C 말단으로, i) 첫 번째 sdABD-TTA; ii) 첫 번째 도메인 링커; iii) N 말단으로부터 C 말단으로, 1) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 가변 중쇄; 2) 개열가능 링커; 그리고 3) iVLCDR1, iVLCDR2 및 iVLCDR3을 포함하는 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인을 포함하는 가성 Fv 도메인; iv) 두 번째 도메인 링커; v) sdABD-HSA를 포함하는 첫 번째 단백질; a) N 말단으로부터 C 말단으로, i) 인간 종양 표적 항원에 결합하는 세 번째 sdABD; ii) 세 번째 도메인 링커; iii) N 말단으로부터 C 말단으로, 1) VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 가변 경쇄; 2) 개열가능 링커; 그리고 3) iVHCDR1, iVHCDR2 및 iVHCDR3을 포함하는 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인을 포함하는 가성 Fv 도메인; iv) 네 번째 도메인 링커; v) sdABD-HSA를 포함하는 첫 번째 두 번째 단백질; 여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 연관될 때 인간 CD3에 결합할 수 있고; 여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인은 분자간에 연관하여 비활성 Fv를 형성하고; 여기서 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인은 분자간에 연관하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 여기서 상기 첫 번째와 세 번째 sdABD는 서열 번호:1, 서열 번호:5, 서열 번호:9, 서열 번호:13, 서열 번호:17, 서열 번호:21, 서열 번호:25, 서열 번호:29; 서열 번호:33; 서열 번호:37 및 서열 번호:41로 구성된 군에서 선택된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 전구약물 단백질의 "형식 3B" 쌍을 포함하는 조성물을 제공하고: a) N 말단으로부터 C 말단으로, i) 첫 번째 sdABD-TTA; ii) 첫 번째 도메인 링커; iii) 두 번째 sdABD-TTA; iv) 두 번째 도메인 링커; iii) N 말단으로부터 C 말단으로, 1) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 가변 중쇄; 2) 개열가능 링커; 그리고 3) iVLCDR1, iVLCDR2 및 iVLCDR3을 포함하는 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인을 포함하는 가성 Fv 도메인; iv) 세 번째 도메인 링커; 그리고 v) sdABD-HSA를 포함하는 첫 번째 단백질; a) N 말단으로부터 C 말단으로, i) 세 번째 sdABD-TTA; ii) 네 번째 도메인 링커; iii) 네 번째 sdABD-TTA; iv) 다섯 번째 도메인 링커; iii) N 말단으로부터 C 말단으로, 1) VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 가변 경쇄; 2) 개열가능 링커; 그리고 3) iVHCDR1, iVHCDR2 및 iVHCDR3을 포함하는 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인을 포함하는 가성 Fv 도메인; iv) 여섯 번째 도메인 링커; v) sdABD-HSA를 포함하는 첫 번째 두 번째 단백질; 여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 연관될 때 인간 CD3에 결합할 수 있고; 여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인은 분자간에 연관하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 여기서 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인은 분자간에 연관하여 비활성 Fv를 형성한다.
추가의 양상에서, 형식 3A와 형식 3B 단백질은 서열 번호:45를 갖는 sdABD-HSA를 갖는다.
추가의 양상에서, 형식 3A와 형식 3B 단백질은 EGFR, EpCAM, FOLR1 및 B7H3에서 선택되는 TTA에 결합하는 sdABD-TTA를 갖는다. sdABD-TTAs는 서열 번호:1, 서열 번호:5, 서열 번호:9, 서열 번호:13, 서열 번호:17, 서열 번호:21, 서열 번호:25, 서열 번호:29; 서열 번호:33; 서열 번호:37 및 서열 번호:41로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
추가의 양상에서, 본 발명은 전구약물 쌍의 첫 번째 단백질 구성원을 인코딩하는 첫 번째 핵산 및 이들 쌍의 두 번째 단백질 구성원을 인코딩하는 두 번째 핵산을 포함하는 핵산 조성물, 그리고 이들 핵산을 내포하는 발현 벡터 및 숙주 세포를 제공한다.
V. 도면의 간단한 설명
도 1은 본원에서 "제약된, 개열가능 작제물" 또는 "cc 작제물"로서 지칭되는, 본 발명의 프로테아제 활성화의 "형식 1" 유형을 묘사한다. 이러한 구체예에서, 대표적인 작제물은 Pro140이다: 2개의 TTA에 대한 ABDs가 있다 (도 1에서 묘사된 바와 같이, 비록 본원에서 설명된 바와 같이 이들이 상이할 수 있긴 하지만, 이들은 둘 모두 동일하다). 개열 시에, 전구약물 작제물은 3개의 성분으로 분할되는데, 한 성분은 도메인 링커를 통해 αCD3의 활성 VH에 연결된 α-TTA 도메인을 내포하고, 두 번째 성분은 도메인 링커를 통해 αCD3의 활성 VL에 연결된 α-TTA 도메인을 내포하고, 그리고 "남은" 조각은 비활성 VH와 VL에 연결된 반감기 연장 도메인을 포함한다. 이들 2개의 활성 가변 도메인은 이후, 자유롭게 연관하여 기능적 항-CD3 결합 도메인을 형성한다. 유의해야 할 점은 "형식 1" 구체예에서, 결과의 활성 성분은 삼가라는 것이다: 비록 일부 사례에서 이러한 삼가가 CD3에 일가 결합, 첫 번째 TTA에 일가 결합 및 두 번째 TTA에 일가 결합을 갖는 삼중특이체가 될 수 있긴 하지만, CD3에 일가 결합 및 TTA에 이가 결합으로 이중특이적 결합 단백질이 만들어진다. 도 1은 또한, 반감기 연장 도메인으로서 항인간 혈청 알부민 (HSA) 도메인, 많은 구체예에서 본원에서 규정된 바와 같은 sdABD를 보여주는데, 다만 본원에서 논의된 바와 같이, 이것은 임의적이고 및/또는 다른 반감기 연장 도메인에 의해 대체될 수 있다; 부가적으로, 반감기 연장 도메인은 또한, 작제물의 N 말단이거나 또는 내부일 수도 있다. 도 1은 또한, 특정한 순서, 예를 들면, N 말단으로부터 C 말단으로, VH-링커-VL (및 iVL-링커-iVH)에서 Fv의 VH와 VL 및 가성 Fv의 iVH와 iVL를 갖는데, 다만 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들은 역전될 수 있다 (VL-링커-VH 및 iVH-링커-iVL). 대안으로, 이들 Fvs 중에서 하나는 한 배향정위에 있고, 그리고 다른 것은 다른 배향정위에 있을 수 있는데, 다만 여기에서 보여 지는 바와 같이 한 배향정위에서 단백질의 발현이 놀랍게도 다른 배향정위에서 보다 높았다.
도 2는 본원에서 "제약된, 비개열가능 작제물", 또는 "CNCL 작제물"로서 지칭되고, 또한 때때로 본원에서 논의된 바와 같은 "이합체화 작제물"로서 본원에서 지칭되는, 본 발명의 프로테아제 활성화의 "형식 2" 유형을 묘사한다. 이들 작제물은 본원에서 논의된 바와 같이 이성화하지 않는다. 개열 시에, 2개의 전구약물 작제물은 4개의 성분: 2개의 가성 도메인 (이들은 링커의 길이 및 비활성화 돌연변이에 따라서, 자가연관하거나 또는 하지 않을 수 있다)에 연결된 2개의 반감기 연장 도메인 (이 경우에 있어서, HSA에 대한 sdABDs), 그리고 4개의 항-TTA 도메인 (이들은 모두 동일할 수 있거나, 또는 2개는 동일하고 다른 2개는 상이하다)을 내포하는 이합체성 활성 모이어티로 자가조립되는 2개의 활성 모이어티로 분할된다. 유의해야 할 점은 "형식 2" 구체예에서, 결과의 활성 성분이 육가라는 것이다: 비록 일부 사례에서 육가가 CD3에 이가 결합, 첫 번째 TTA에 이가 결합 및 두 번째 TTA에 이가 결합을 갖는 삼중특이체가 될 수 있긴 하지만, CD3에 이가 결합 및 TTA에 사가 결합으로 이중특이적 결합 단백질이 만들어진다. 도 2는 또한, 반감기 연장 도메인으로서 항인간 혈청 알부민 (HSA) 도메인, 많은 구체예에서 본원에서 규정된 바와 같이 sdABD를 보여주는데, 다만 본원에서 논의된 바와 같이, 이것은 임의적이고 및/또는 다른 반감기 연장 도메인에 의해 대체될 수 있다; 부가적으로, 반감기 연장 도메인은 또한, 작제물의 N 말단이거나 또는 내부일 수도 있다. 도 2는 또한, 특정한 순서, 예를 들면, N 말단으로부터 C 말단으로, VH-링커-VL (및 iVL-링커-iVH)에서 Fv의 VH와 VL 및 가성 Fv의 iVH와 iVL을 갖는데, 다만 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들은 역전될 수 있다 (VL-링커-VH 및 iVH-링커-iVL). 대안으로, 이들 Fvs 중에서 하나는 한 배향정위에 있고, 그리고 다른 것은 다른 배향정위에 있을 수 있는데, 다만 여기에서 보여 지는 바와 같이 한 배향정위에서 단백질의 발현이 놀랍게도 다른 배향정위에서 보다 높았다.
도 3a - 도 3b는 본원에서 더욱 논의된 바와 같은 MCE 치료제를 함께 구성하는 2가지 상이한 폴리펩티드 사슬이라는 점에서, 본원에서 개설된 바와 같이 때때로 "헤미-작제물" 또는 "헤미-COBRA™"로서 또한 지칭되는, 작제물의 "형식 3" 유형을 묘사한다. 이러한 구체예에서, 이들 작제물은 쌍으로 전달되는데, 예비 계열 분자내 자가조립으로 비활성 항-CD3 Fv 도메인이 유발된다. 개열 시에, 비활성 가변 도메인이 방출되고, 그리고 2개의 활성 가변 도메인이 이후, 분자간에 조립되어 활성 항-CD3 결합 도메인이 형성된다. 이들 2개의 sdABD-TTAs는 종양 세포 표면상에서 상응하는 수용체에 결합하고, 그리고 개열이 프로테아제에 의해 행위된다. 이것은 분자간 조립을 허용하는데, 그 이유는 이들 분자가 물리적으로 제자리에서 유지되어, 활성 항-CD3 도메인의 조립에 우호적이기 때문이다. 형식 1과 2에 대해 상기한 바와 같이, 이러한 구체예에서, 가변 도메인의 N 말단에서 C 말단 순서는 또한, 역전되거나, 또는 혼합될 수 있다. 게다가, sdABD(HSA)는 각 헤미-작제물의 N 말단 또는 C 말단 중에서 어느 한쪽일 수 있다. Pro16은 C 말단에서 sdABD(HSA)를 갖고, 그리고 Pro17은 N 말단에서 이것을 갖는다 (참조: Pro19, 서열 번호:XX는 C 말단에서 sdABD(HSA)를 갖는다). 도 3a는 헤미-작제물마다 단일 sdABD-TTA 도메인을 갖는 형식 3 작제물을 도시하고, 그리고 도 3b는 "이중 표적화" 또는 "헤테로-표적화" 형식에서, 헤미-작제물마다 2개의 sdABD-TTAs를 갖는 형식 3 작제물을 도시한다. 도 3b는 FOLR1 및 EGFR을 2개의 TTAs로서 이용하지만, 본원에서 개설된 바와 같은 다른 조합 역시 이용될 수 있다는 점에 유의한다.
도 4는 "형식 2" 작제물과 유사하지만 단지 단일 sdABD-TTA만을 갖는, 작제물의 "형식 4" 유형을 묘사한다. 상기 도면은 EGFR에 대한 sdABD-TTA를 보여주지만, 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 다른 TTA 역시 이용될 수 있다. 개열 시에, 전구약물 작제물은 2개의 성분: 가성 Fv에 연결된 반감기 연장 도메인 (이 경우에 있어서, HSA에 대한 sdABDs), 그리고 상이한 개열된 분자로부터 두 번째 활성 모이어티의 존재에서, 2개의 항-TTA 도메인을 내포하는 이합체성 활성 모이어티로 자가조립되는 활성 모이어티로 분할된다. 유의해야 할 점은 "형식 4" 구체예에서, 결과의 활성 성분이 사가라는 것이다: CD3에 이가 결합 및 TTA에 이가 결합으로 이중특이적 결합 단백질이 만들어진다. 도 4는 또한, 반감기 연장 도메인으로서 항인간 혈청 알부민 (HSA) 도메인, 많은 구체예에서 본원에서 규정된 바와 같은 sdABD(1/2)를 보여주는데, 다만 본원에서 논의된 바와 같이, 이것은 임의적이고 및/또는 다른 반감기 연장 도메인에 의해 대체될 수 있다; 부가적으로, 반감기 연장 도메인은 또한, 작제물의 N 말단이거나 또는 내부일 수도 있다. 도 4는 또한, 특정한 순서, 예를 들면, N 말단으로부터 C 말단으로, VH-링커-VL (및 iVL-링커-iVH)에서 Fv의 VH와 VL 및 가성 Fv의 iVH와 iVL을 갖는데, 다만 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들은 역전될 수 있다 (VL-링커-VH 및 iVH-링커-iVL). 대안으로, 이들 Fvs 중에서 하나는 한 배향정위에 있고, 그리고 다른 것은 다른 배향정위에 있을 수 있는데, 다만 여기에서 보여 지는 바와 같이 한 배향정위에서 단백질의 발현이 놀랍게도 다른 배향정위에서 보다 높았다.
도 5a - 도 5g는 본 발명의 다수의 서열을 묘사한다. 항원 결합 도메인의 경우에, CDRs가 밑줄 표시된다. 본원에서 더욱 충분히 개설된 바와 같이, 이들 도메인은 "형식 1", "형식 2", "형식 3" 및 "형식 4" 배향정위를 비롯하여, 본 발명에서 매우 다양한 형상에서 조립될 수 있다. 흥미롭게도 서열 번호:90은 서열 번호: 75와 76보다 약간 빨리 MMP9에 의해 개열되고, 그리고 서열 번호:91은 서열 번호: 75와 76보다 느리게 개열된다.
도 6a - 도 6b는 다수의 적합한 프로테아제 개열 부위를 묘사한다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 개열 부위는 개열가능 링커로서 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들면, 더욱 유연한 개열가능 링커가 필요할 때, 이들 개열 부위의 N 말단 및 C 말단 중에서 어느 한쪽 또는 양쪽에 추가 아미노산 (일반적으로 글리신 및 세린)이 있을 수 있다.
도 7a - 도 7d는 "형식 3" 또는 "헤미-COBRA™" 구조와 연관된 일부 데이터를 묘사한다. 이것은 형식 3 작제물이 프로테아제 (이 경우에 있어서 EK 프로테아제, 비록 본원에서 개설되고 도 5 및 도 6에서 묘사된 임의의 프로테아제 개열 부위가 이용될 수 있긴 하지만)에 의한 개열 후 CD3에 협력적으로 결합하고, 그리고 샌드위치 FACS 분석에 의해 보여 지는 바와 같이, CD3 결합 부위를 창출한다는 것을 증명한다.
도 8a - 도 8d는 프로테아제 개열이 상보적인 헤미-COBRA™ 쌍으로 EGFR+ 표적 세포의 T-세포 사멸을 협력적으로 활성화시킨다는 것을 도시한다. 도 8a 및 도 8b는 별개로, 하지만 상이한 농도의 프로테아제로 개열된 작제물이 표적 세포 생존력에 영향을 주지 않는다는 것을 보여준다. 하지만, 도 8c는 조합으로, 프로테아제의 존재에서, 표적 세포 생존력이 유의미하게 축소된다는 것을 보여준다. 도 8d는 일반적인 기전을 보여준다.
도 9는 형식 1 작제물의 효력을 검사하기 위한 검정에서 이용을 위한 일부 비표적 대조를 도시한다.
도 10a - 도 10f는 활성 CD3 결합 도메인의 산출이 양쪽 "팔", 예를 들면, sdABD-TTA 도메인 (이들 중에서 하나가 2개의 작제물 각각에 존재한다)의 표적 결합에 의존한다는 것을 도시한다. TDCC 검정은 실시예에서 설명된 바와 같이 행위되었다.
도 11은 적합한 헤미-COBRA™ 쌍의 계통도를 도시한다. "Mep"는 메프린 프로테아제 개열 부위를 의미하고, "His-6"은 본원에서 더욱 충분히 논의된 바와 같은 태그이고, ST14는 매트립타아제 프로테아제 개열 부위이고, 그리고 "Thb"는 트롬빈 프로테아제 개열 부위이다.
도 12a - 도 12c는 도 11의 작제물과 연관된 TDCC 데이터를 도시한다. 도 12a는 예비 개열된 헤미-COBRA 쌍의 추가가 OvCAR8 세포에서 효력을 유발한다는 것을 보여주고, 도 12b는 예비 개열된 헤미-COBRA 쌍의 추가가 HCT116 세포에 대한 효력을 유발한다는 것을 보여주고, 그리고 도 12c는 예비 개열된 헤미-COBRA 쌍의 추가가 LoVo 세포에 대한 효력을 유발한다는 것을 보여주는데, 이들 모두 암 세포주이다.
도 13a - 도 13b는 MMP9 링커가 생체내에서 안정된다는 것을 도시한다. NSG 생쥐는 0.5 mg/kg의 용량 수준에서 꼬리 정맥을 통해 Pro40 (MMP9 개열가능), Pro74 (비개열가능) 중에서 어느 하나의 단일 정맥내 일시 주사 용량이 투여되었다. 각 화합물에 대한 투약 용액은 25mM 구연산, 75-mM L-아르기닌, 75mM NaCl 및 4% 수크로오스 pH 7.0의 운반제에서 제조되었다. 2개의 혈액 표본이 미리 선별된 시점에서 각 동물로부터 수집되었는데, 한 표본은 연구의 시작 시점에서 안와 출혈 또는 하악하 출혈에 의해 수집되었고, 그리고 다른 표본은 종결 시점에서 심장 천자에 의해 수집되었다. 혈액 수집을 위한 시점은 0.083, 1, 6, 24, 72 및 168 시이었다. 혈장은 K2 EDTA 튜브를 이용하여 각 개별 혈액 표본으로부터 준비되었다. 농도는 항-HSA sdABD에 대해 특이적인 MAb로 MSD 검정을 이용하여 결정되었고, 그리고 EGFR 세포외 도메인으로 검출되었다.
도 14는 도 15에서 묘사된 실험에서 이용된 형식 3A 헤미-COBRA™ 작제물의 계통도를 묘사한다. Pro51은 이것이 활성 항-CD3 Fv를 형성하는데 "항상 온 (on)"이기 때문에, 양성 대조이다. Pro98은 이의 sdABD가 종양에 의해 발현되지 않는 달걀 라이소자임에 대해 지향되기 때문에, 음성 대조이다. Pro77 및 Pro53은 EGFR에 대한 sdABDs 및 MMP9 개열 부위를 이용하는 전구약물 형식 3A 쌍이다. Pro74 및 Pro72는 이들이 개열 부위를 갖지 않기 때문에, 음성 대조 형식 3A 쌍이다.
도 15는 형식 1 작제물이 실시예에서 프로토콜을 이용하여 생쥐 내로 이식된 2가지 상이한 종양 세포주를 이용할 때, 생체내에서 종양을 퇴행시키는 작용을 한다는 것을 도시한다. 헤미-COBRA 작제물 (Pro77 및 Pro53)로 항종양 활성은 활성 항-CD3 Fv와 함께, 항-EGFR sdABDs 및 MMP9 개열가능 링커 둘 모두의 포함에 의존하였다.
도 16은 본원에서 참조로서 편입되는 US 2018/0134789에서 전반적으로 설명된 바와 같이, 차세대 형식인 2개의 가성 Fv 도메인 및 이들 사이에 개열가능 부위를 갖는 전장 작제물의 계통도를 도시한다. 하지만, 하기의 도면에서 도시된 바와 같이, 이러한 1세대 전장 작제물은 매우 우수한 조건 제한을 보여주지는 못하는데, 그 이유는 이것이 이성화하여 활성과 비활성 작제물 둘 모두를 형성할 수 있기 때문이다.
도 17은 형식 3A 작제물 쌍이 Pro100 1세대 전장 작제물보다 더욱 우수한 조건 제한을 실질적으로 보여준다는 것을 도시한다.
도 18은 도 19에서 검사된 추가 1세대 전장 작제물을 묘사한다.
도 19는 1세대 작제물이 심지어 개열되지 않은 형식, 예를 들면, 불량한 조건 제한에서도 높은 활성을 보여준다는 것을 도시한다.
도 20은 1세대 전장 작제물이 분석적 SEC에서 2개의 단량체 피크를 보여준다는 것을 도시한다.
도 21은 비개열된 활성의 원인의 계통도를 도시하는데, 상기 원인은 전장 1세대 작제물이 이성화하여 2개의 입체형태: 형성된 활성 항-CD3 Fv가 없기 때문에 비활성인 한 가지 입체형태 ("이가 scFv"), 그리고 프로테아제의 부재에서 활성인 다른 입체형태 ("단일 사슬 디아바디" 유형의 형상)를 형성한다는 것이다. 참조: PEDS 23(8):667-677 (2010).
도 22는 37C에서 2 일 동안, 1세대 단일 사슬 작제물로 실행된 TDCC 검정의 결과를 도시한다. 이들 결과는 개열되지 않은 작제물이 강한 사멸을 보여준다는 것을 증명한다. 이들 결과는 형식 1 작제물의 산출을 야기하였다.
도 23a - 도 23g는 본 발명에서 이용된 형식 1 작제물을 도시한다. 당업자에 의해 인지되고 본원에서 설명된 바와 같이, 이들은 비록 다른 TTAs에 대한 sdABDs가 이용될 수 있긴 하지만, sdABD-EGFR 표적화 모이어티로 묘사된다.
도 24는 형식 1 작제물 (이 경우에 있어서 Pro140)이 37C에서 안정되는 단일 이성질체를 형성한다는 것을 도시한다.
도 25는 형식 1 작제물이 Octet 검정에 의해 계측될 때, 개열되지 않은 형식에서 인간 CD3에 매우 낮은 결합을 갖는다는 것을 묘사한다. 위쪽 라인은 4C 또는 37C에서 3 일 동안 유지된 Pro120이고, 중간 라인은 Pro51 (양성 대조)이고, 그리고 아래쪽 라인은 Pro140이다.
도 26은 유사하게, 형식 1 작제물이 개열되지 않은 형태에서 매우 낮은 TDCC 활성을 갖는다는 것을 묘사한다.
도 27은 표적화 모이어티로서 sdABD-EGFR 및 MMP9 개열 부위를 이용하는, 생체내 검사에서 이용된 특정한 형식 1 작제물, Pro140을 묘사한다.
도 28a - 도 28b는 형식 1 작제물을 이용한 종양 퇴화를 도시한다.
도 29는 제약된 Fv 내에 개열 부위로 인해, 여러 상이한 단편: 부분적으로 개열된 단편 및 완전히 개열된 단편이 산출될 수 있다는 것을 묘사한다. 놀랍게도, 부분적으로 개열된 형식은 완전히 개열된 형식보다 더욱 활성이고, 형식 2의 산출을 야기한다.
도 30은 다수의 형식 2 계통도를 보여주는데, 비록 본원에서 개설되고 서열에서 열거된 바와 같이, 다른 TTAs에 대한 sdABDs가 이용될 수 있긴 하지만, 이들 모두 sdABD-EGFR 표적화 도메인을 이용한다. Pro51 및 Pro201은 양성 대조 (활성 "헤미" 형상에서)이고, 그리고 Pro214는 개열 부위가 없기 때문에, 전장 음성 대조이다.
도 31은 메프린 개열 부위를 이용하는 형식 2 작제물 Pro187의 TDCC 활성을 도시한다. TDCC 검정에서 Pro187은 개열되지 않은 것이 추가될 때보다 예비 개열된 것이 추가될 때 활성이 1200배 높았다. 예비 개열된 Pro187은 양성 대조 Pro51 및 Pro201 사이에 들어가는 활성을 나타냈다. 개열되지 않은 Pro187은 프로테아제 개열가능 링커를 내포하지 않는 Pro214와 유사한 활성을 나타냈다.
도 32는 MMP9 개열 부위를 이용하는 형식 2 작제물 Pro186의 TDCC 활성을 도시한다. TDCC 검정에서 Pro186은 개열되지 않은 것이 추가될 때보다 예비 개열된 것이 추가될 때 활성이 18배 높았다. 예비 개열된 Pro186은 양성 대조 Pro51 및 Pro201 사이에 들어가는 활성을 나타냈다. 개열되지 않은 Pro186은 프로테아제 개열가능 링커를 내포하지 않는 Pro214보다 더욱 높은 활성을 나타냈다.
도 33은 Pro186 작제물이 상이한 수준의 EGFR 수용체를 갖는 세포에 결합한다는 것을 묘사하는데, CHO 세포는 세포 표면상에서 EGFR을 발현하지 않는다. Pro186은 상이한 수준의 EGFR을 발현하는 세포를 유사한 COBRA 농도에서 포화시킨다.
도 34는 도 35의 생체내 연구에서 이용되는 형식 2 작제물의 계통도를 도시하는데, 이들 모두 sdABD-EGFR 표적화 도메인을 이용한다.
도 35는 형식 2 작제물 Pro186이 양쪽 농도에서 고도로 유효하고, 그리고 더욱 낮은 농도에서 형식 1 작제물 Pro140보다 우수하다는 것을 도시한다.
도 36은 Pro186에 기초되지만 상이한 프로테아제 개열 부위를 갖는 다수의 형식 2 작제물을 묘사한다. 이들 모든 작제물이 양쪽 표적화 도메인에 대해 sdABD-EGFRs를 활용하긴 하지만, 상이한 TTAs에 대한 다른 sdABDs가 이용될 수 있고, 그리고 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 다시 말하면, 호모-표적화 (둘 모두 동일한 TTA에 대한 sdABDs를 표적화) 또는 헤테로-표적화 (하나는 첫 번째 TTA에 대한, 그리고 다른 하나는 상이한 TTA에 대한 sdABD를 표적화) 둘 모두 행위될 수 있다.
도 37은 Fv 도메인 사이에 링커 길이가 달라지는 상이한 형식 2 작제물에 대한 계통도를 묘사한다. 비록 다른 것들이 본원에서 개설된 바와 같이 이용될 수 있긴 하지만, 이들은 MMP9 개열 부위를 이용하여 도시된다. 유사하게는, 이들 모든 작제물이 양쪽 표적화 도메인에 대해 sdABD-EGFRs를 활용하지만, 상이한 TTAs에 대한 다른 sdABDs가 이용될 수 있고, 그리고 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
도 38은 가성 Fv에 대한 링커 길이가 변할 수 있다, 예를 들면, 활성 Fv 사이에 짧은 링커 ("짧은 활성") 및 가성 Fv 사이에 더욱 긴 링커 ("긴 비활성")를 갖는 형식 2 작제물이 "짧은 활성" 및 "짧은 비활성"을 갖는 작제물과 유사한 활성을 전시한다는 것을 도시한다. 따라서 COBRA 작제물의 조건 제한은 제약되는 활성과 비활성 scFv 링커 둘 모두에 의존하지는 않는다; 이들 중에서 한 가지가 제약되기만 하면, 단일 사슬 디아바디 접힘이 이가 scFv 접힘보다 선호되는 것처럼 보인다.
도 39는 활성 Fv에 대한 링커 길이가 변할 수 있다, 예를 들면, "긴 활성" 및 "짧은 비활성"을 갖는 형식 2 작제물이 "짧은 활성" 및 "짧은 비활성" 작제물과 유사하게 행동한다는 것을 도시한다. 따라서 COBRA 작제물의 조건 제한은 제약되는 활성과 비활성 scFv 링커 둘 모두에 의존하지는 않는다; 이들 중에서 한 가지가 제약되기만 하면, 단일 사슬 디아바디 접힘이 이가 scFv 접힘보다 선호되는 것처럼 보인다.
도 40a - 도 40c는 다수의 상이한 작제물에 대한 계통도를 도시한다. Pro188은 가성 Fv에서 긴 링커 (16mer)를 제외하고, Pro140과 유사한 형식 1 작제물이다. Pro189 및 Pro190 (형식 2 작제물)은 가성 Fv 도메인에서 긴 링커 (16mer)를 제외하고, Pro186 및 Pro187과 유사하다. Pro191 및 Pro192 (이들 또한 형식 2 작제물)는 이들이 sdABD(1/2)의 상류에 추가 개열 부위를 갖는다는 점을 제외하고, Pro189 및 Pro190과 유사하다. Pro193 (형식 4)은 단일 EGFR 표적화 도메인, 역전된 순서로 재배열되는 iVH와 iVL, 그리고 sdABD(1/2)의 상류에 추가 개열 부위를 갖는다. Pro195는 동일한 TTA, EGFR, 하지만 상이한 에피토프에 결합하는 표적화 도메인을 갖는, Pro186과 유사한 형식 2 작제물이다. Pro196, Pro197 및 Pro198은 재배열된 가변 도메인을 갖는 형식 2 작제물이다.
도 41은 인간 FOLR1을 향해 지향된 상이한 sdABD 클론이 차별적 사멸을 보여준다는 사실을 묘사한다. 인간 FOLR1에 결합하는 Pro22 유형 작제물 (NCL 대신에 FLAG 서열을 갖는 Pro51)은 다수의 세포주 패밀리에 대하여 Pro22-EGFR 작제물과 비교되었다.
도 42는 sdABD-EGFR2를 이용한 Pro201 양성 대조 (두 분자가 분자간에 연관하여 CD3에 대한 2개의 활성 Fvs를 형성함), 그리고 2개의 형식 2 검사 물품, h77.2 sdABD를 이용한 Pro311 및 h59.3 sdABD를 이용한 Pro312뿐만 아니라 2개의 음성 대조, h77.2 sdABD를 이용한 Pro299 및 h59.3 sdABD를 이용한 Pro303의 이용을 포함하는, 4개의 sdABD-FOLR1 작제물에 대한 계통도를 묘사한다.
도 43은 FOLR/MMP9 생체내 설계를 위한 형식 2 작제물의 계통도를 묘사한다.
도 44는 생체내에서 Pro312 작제물의 효력을 도시하고, 그리고 항종양 활성을 위해 MMP9 개열가능 링커가 필요하다는 것을 보여준다.
도 45는 양성 대조인 Pro244 (sdABD-B7H3 (hF7)을 이용 (두 분자가 분자간에 연관하여 CD3에 대한 2개의 활성 Fvs를 형성), 그리고 2개의 형식 2 검사 물품, 형식 2 작제물인 Pro225 및 개열 부위를 결여하는 음성 대조인 Pro295를 포함하는, 인간 B7H3에 대한 sdABDs (sdABD-B7H3)를 이용한 일부 형식의 계통도를 묘사한다.
도 46은 Pro225가 대조, Pro295와 비교하여 큰 조건 제한을 갖는다는 것을 도시한다.
도 47은 메프린 링커를 이용하는 형식 2 작제물인 Pro373이 Pro295와 비교하여 큰 조건 제한을 보여준다는 것을 도시한다.
도 48은 다수의 sdABD-B7H3 (hF12 서열을 이용) 작제물을 묘사하고, sdABD-EGFR을 이용한 Pro51 양성 대조, sdABD-hF12 B7H3을 이용한 Pro244 양성 대조, 검사 작제물인 Pro226, 그리고 개열 부위가 없는 음성 대조인 Pro296을 도시한다.
도 49는 TDCC 검정에서 Pro226 작제물의 우수한 조건 제한을 도시한다.
도 50은 인간 EpCAM에 대한 sdABDs의 인간화를 도시한다.
도 51은 다양의 형식의 계통도를 도시한다: Pro22hVIB13 및 Pro205는 양성 대조이고, Pro199는 형식 2 작제물이고, 그리고 Pro175는 음성 대조이다.
도 52는 우수한 조건 제한을 보여주는, sdABD-EpCAM 작제물의 TDCC 활성을 도시한다.
도 53a - 도 53b는 HT29와 LoVo 세포 모형에서 우수한 조건 제한을 보여주는 sdABD-EpCAM Pro199 작제물의 TDCC 활성을 도시한다.
도 54a - 도 54b는 HT29와 LoVo 세포 모형에서 우수한 조건 제한을 보여주는, sdABD-EpCAM Pro200 작제물의 TDCC 활성을 보여준다.
도 55는 이중 EpCAM sdABDs를 갖는 Pro199와 비교하여, 2가지 상이한 sdABD-TTA: EGFR에 대한 한 가지 (sdABD-EGFR) 및 EpCAM에 대한 다른 한 가지 (sdABD-EpCAM)를 이용하는 Pro255의 계통도를 도시한다. 이들은 때때로 본원에서 "헤테로-표적화" 작제물 (이 경우에 있어서, 형식 2 작제물)로서 지칭된다.
도 56은 MMP9 개열 부위를 갖는 Pro255 이중 표적화 분자가 우수한 조건 제한을 보여준다는 것을 도시한다.
도 57a - 도 57d는 3가지 상이한 세포 유형에서 실험의 결과를 도시한다. 먼저, EpCAM, EGFR 및 EpCAM + EGFR의 유사한 발현 수준을 갖는 Raji 형질감염체가 창출되었다 (데이터 제시되지 않음). 이후, EpCAM 및 EGFR 둘 모두를 표적으로 하는 Pro255가 각 세포 유형을 이용한 TDCC 검정에서 검사되었다. 도 57a는 어느 수용체도 발현하지 않는 부모 Raji 라인을 도시한다. 도 57b는 EpCAM 라인에서 조건 제한을 도시한다. 도 57c는 EGRF 라인에서 조건 제한을 도시한다. 도 57d는 EpCAM/EGFR 라인에서 조건 제한을 도시한다.
도 58은 형식 4 작제물인 Pro258의 계통도를 묘사한다.
도 59a - 도 59b는 Pro258이 FBS 및 인간 혈청 둘 모두에서 조건적이라는 것을 도시한다. MMP9 링커의 조건 제한은 배양 동안 MMP9 활성으로 인해 과소평가된다. 흥미롭게도, Pro51 TDCC 활성은 HSA 결합에 의해 저해되고, 반면 Pro258 TDCC 활성은 HSA의 존재에서 Pro51과 유사하다. 최종적으로, Pro258 조건 제한은 HSA의 존재에서 6X 정도 증강된다.
도 60a - 도 60c는 다른 MMPs에 의한 MMP9 기질의 개열을 도시한다.
도 61a - 도 61b는 예시적인 작제물 및 이들의 형식 중에서 일부를 도시한다.
도 62a - 도 62u는 비록 많은 추가 서열이 서열 목록에서 또한 발견되긴 하지만, 본 발명의 다수의 서열을 도시한다. CDRs는 밑줄 및 굵게 표시된, 링커는 이중 밑줄 표시되고 (개열가능 링커는 이탤릭체 및 이중 밑줄 표시됨), 그리고 도메인 분리는 "/"에 의해 표시된다. 모든 His6 태그는 임의적인데, 그 이유는 이들이 인간에서 면역원성을 감소시키는데 이용될 수 있을 뿐만 아니라 정제 태그일 수 있기 때문이다.
도 1은 본원에서 "제약된, 개열가능 작제물" 또는 "cc 작제물"로서 지칭되는, 본 발명의 프로테아제 활성화의 "형식 1" 유형을 묘사한다. 이러한 구체예에서, 대표적인 작제물은 Pro140이다: 2개의 TTA에 대한 ABDs가 있다 (도 1에서 묘사된 바와 같이, 비록 본원에서 설명된 바와 같이 이들이 상이할 수 있긴 하지만, 이들은 둘 모두 동일하다). 개열 시에, 전구약물 작제물은 3개의 성분으로 분할되는데, 한 성분은 도메인 링커를 통해 αCD3의 활성 VH에 연결된 α-TTA 도메인을 내포하고, 두 번째 성분은 도메인 링커를 통해 αCD3의 활성 VL에 연결된 α-TTA 도메인을 내포하고, 그리고 "남은" 조각은 비활성 VH와 VL에 연결된 반감기 연장 도메인을 포함한다. 이들 2개의 활성 가변 도메인은 이후, 자유롭게 연관하여 기능적 항-CD3 결합 도메인을 형성한다. 유의해야 할 점은 "형식 1" 구체예에서, 결과의 활성 성분은 삼가라는 것이다: 비록 일부 사례에서 이러한 삼가가 CD3에 일가 결합, 첫 번째 TTA에 일가 결합 및 두 번째 TTA에 일가 결합을 갖는 삼중특이체가 될 수 있긴 하지만, CD3에 일가 결합 및 TTA에 이가 결합으로 이중특이적 결합 단백질이 만들어진다. 도 1은 또한, 반감기 연장 도메인으로서 항인간 혈청 알부민 (HSA) 도메인, 많은 구체예에서 본원에서 규정된 바와 같은 sdABD를 보여주는데, 다만 본원에서 논의된 바와 같이, 이것은 임의적이고 및/또는 다른 반감기 연장 도메인에 의해 대체될 수 있다; 부가적으로, 반감기 연장 도메인은 또한, 작제물의 N 말단이거나 또는 내부일 수도 있다. 도 1은 또한, 특정한 순서, 예를 들면, N 말단으로부터 C 말단으로, VH-링커-VL (및 iVL-링커-iVH)에서 Fv의 VH와 VL 및 가성 Fv의 iVH와 iVL를 갖는데, 다만 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들은 역전될 수 있다 (VL-링커-VH 및 iVH-링커-iVL). 대안으로, 이들 Fvs 중에서 하나는 한 배향정위에 있고, 그리고 다른 것은 다른 배향정위에 있을 수 있는데, 다만 여기에서 보여 지는 바와 같이 한 배향정위에서 단백질의 발현이 놀랍게도 다른 배향정위에서 보다 높았다.
도 2는 본원에서 "제약된, 비개열가능 작제물", 또는 "CNCL 작제물"로서 지칭되고, 또한 때때로 본원에서 논의된 바와 같은 "이합체화 작제물"로서 본원에서 지칭되는, 본 발명의 프로테아제 활성화의 "형식 2" 유형을 묘사한다. 이들 작제물은 본원에서 논의된 바와 같이 이성화하지 않는다. 개열 시에, 2개의 전구약물 작제물은 4개의 성분: 2개의 가성 도메인 (이들은 링커의 길이 및 비활성화 돌연변이에 따라서, 자가연관하거나 또는 하지 않을 수 있다)에 연결된 2개의 반감기 연장 도메인 (이 경우에 있어서, HSA에 대한 sdABDs), 그리고 4개의 항-TTA 도메인 (이들은 모두 동일할 수 있거나, 또는 2개는 동일하고 다른 2개는 상이하다)을 내포하는 이합체성 활성 모이어티로 자가조립되는 2개의 활성 모이어티로 분할된다. 유의해야 할 점은 "형식 2" 구체예에서, 결과의 활성 성분이 육가라는 것이다: 비록 일부 사례에서 육가가 CD3에 이가 결합, 첫 번째 TTA에 이가 결합 및 두 번째 TTA에 이가 결합을 갖는 삼중특이체가 될 수 있긴 하지만, CD3에 이가 결합 및 TTA에 사가 결합으로 이중특이적 결합 단백질이 만들어진다. 도 2는 또한, 반감기 연장 도메인으로서 항인간 혈청 알부민 (HSA) 도메인, 많은 구체예에서 본원에서 규정된 바와 같이 sdABD를 보여주는데, 다만 본원에서 논의된 바와 같이, 이것은 임의적이고 및/또는 다른 반감기 연장 도메인에 의해 대체될 수 있다; 부가적으로, 반감기 연장 도메인은 또한, 작제물의 N 말단이거나 또는 내부일 수도 있다. 도 2는 또한, 특정한 순서, 예를 들면, N 말단으로부터 C 말단으로, VH-링커-VL (및 iVL-링커-iVH)에서 Fv의 VH와 VL 및 가성 Fv의 iVH와 iVL을 갖는데, 다만 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들은 역전될 수 있다 (VL-링커-VH 및 iVH-링커-iVL). 대안으로, 이들 Fvs 중에서 하나는 한 배향정위에 있고, 그리고 다른 것은 다른 배향정위에 있을 수 있는데, 다만 여기에서 보여 지는 바와 같이 한 배향정위에서 단백질의 발현이 놀랍게도 다른 배향정위에서 보다 높았다.
도 3a - 도 3b는 본원에서 더욱 논의된 바와 같은 MCE 치료제를 함께 구성하는 2가지 상이한 폴리펩티드 사슬이라는 점에서, 본원에서 개설된 바와 같이 때때로 "헤미-작제물" 또는 "헤미-COBRA™"로서 또한 지칭되는, 작제물의 "형식 3" 유형을 묘사한다. 이러한 구체예에서, 이들 작제물은 쌍으로 전달되는데, 예비 계열 분자내 자가조립으로 비활성 항-CD3 Fv 도메인이 유발된다. 개열 시에, 비활성 가변 도메인이 방출되고, 그리고 2개의 활성 가변 도메인이 이후, 분자간에 조립되어 활성 항-CD3 결합 도메인이 형성된다. 이들 2개의 sdABD-TTAs는 종양 세포 표면상에서 상응하는 수용체에 결합하고, 그리고 개열이 프로테아제에 의해 행위된다. 이것은 분자간 조립을 허용하는데, 그 이유는 이들 분자가 물리적으로 제자리에서 유지되어, 활성 항-CD3 도메인의 조립에 우호적이기 때문이다. 형식 1과 2에 대해 상기한 바와 같이, 이러한 구체예에서, 가변 도메인의 N 말단에서 C 말단 순서는 또한, 역전되거나, 또는 혼합될 수 있다. 게다가, sdABD(HSA)는 각 헤미-작제물의 N 말단 또는 C 말단 중에서 어느 한쪽일 수 있다. Pro16은 C 말단에서 sdABD(HSA)를 갖고, 그리고 Pro17은 N 말단에서 이것을 갖는다 (참조: Pro19, 서열 번호:XX는 C 말단에서 sdABD(HSA)를 갖는다). 도 3a는 헤미-작제물마다 단일 sdABD-TTA 도메인을 갖는 형식 3 작제물을 도시하고, 그리고 도 3b는 "이중 표적화" 또는 "헤테로-표적화" 형식에서, 헤미-작제물마다 2개의 sdABD-TTAs를 갖는 형식 3 작제물을 도시한다. 도 3b는 FOLR1 및 EGFR을 2개의 TTAs로서 이용하지만, 본원에서 개설된 바와 같은 다른 조합 역시 이용될 수 있다는 점에 유의한다.
도 4는 "형식 2" 작제물과 유사하지만 단지 단일 sdABD-TTA만을 갖는, 작제물의 "형식 4" 유형을 묘사한다. 상기 도면은 EGFR에 대한 sdABD-TTA를 보여주지만, 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 다른 TTA 역시 이용될 수 있다. 개열 시에, 전구약물 작제물은 2개의 성분: 가성 Fv에 연결된 반감기 연장 도메인 (이 경우에 있어서, HSA에 대한 sdABDs), 그리고 상이한 개열된 분자로부터 두 번째 활성 모이어티의 존재에서, 2개의 항-TTA 도메인을 내포하는 이합체성 활성 모이어티로 자가조립되는 활성 모이어티로 분할된다. 유의해야 할 점은 "형식 4" 구체예에서, 결과의 활성 성분이 사가라는 것이다: CD3에 이가 결합 및 TTA에 이가 결합으로 이중특이적 결합 단백질이 만들어진다. 도 4는 또한, 반감기 연장 도메인으로서 항인간 혈청 알부민 (HSA) 도메인, 많은 구체예에서 본원에서 규정된 바와 같은 sdABD(1/2)를 보여주는데, 다만 본원에서 논의된 바와 같이, 이것은 임의적이고 및/또는 다른 반감기 연장 도메인에 의해 대체될 수 있다; 부가적으로, 반감기 연장 도메인은 또한, 작제물의 N 말단이거나 또는 내부일 수도 있다. 도 4는 또한, 특정한 순서, 예를 들면, N 말단으로부터 C 말단으로, VH-링커-VL (및 iVL-링커-iVH)에서 Fv의 VH와 VL 및 가성 Fv의 iVH와 iVL을 갖는데, 다만 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들은 역전될 수 있다 (VL-링커-VH 및 iVH-링커-iVL). 대안으로, 이들 Fvs 중에서 하나는 한 배향정위에 있고, 그리고 다른 것은 다른 배향정위에 있을 수 있는데, 다만 여기에서 보여 지는 바와 같이 한 배향정위에서 단백질의 발현이 놀랍게도 다른 배향정위에서 보다 높았다.
도 5a - 도 5g는 본 발명의 다수의 서열을 묘사한다. 항원 결합 도메인의 경우에, CDRs가 밑줄 표시된다. 본원에서 더욱 충분히 개설된 바와 같이, 이들 도메인은 "형식 1", "형식 2", "형식 3" 및 "형식 4" 배향정위를 비롯하여, 본 발명에서 매우 다양한 형상에서 조립될 수 있다. 흥미롭게도 서열 번호:90은 서열 번호: 75와 76보다 약간 빨리 MMP9에 의해 개열되고, 그리고 서열 번호:91은 서열 번호: 75와 76보다 느리게 개열된다.
도 6a - 도 6b는 다수의 적합한 프로테아제 개열 부위를 묘사한다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 개열 부위는 개열가능 링커로서 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들면, 더욱 유연한 개열가능 링커가 필요할 때, 이들 개열 부위의 N 말단 및 C 말단 중에서 어느 한쪽 또는 양쪽에 추가 아미노산 (일반적으로 글리신 및 세린)이 있을 수 있다.
도 7a - 도 7d는 "형식 3" 또는 "헤미-COBRA™" 구조와 연관된 일부 데이터를 묘사한다. 이것은 형식 3 작제물이 프로테아제 (이 경우에 있어서 EK 프로테아제, 비록 본원에서 개설되고 도 5 및 도 6에서 묘사된 임의의 프로테아제 개열 부위가 이용될 수 있긴 하지만)에 의한 개열 후 CD3에 협력적으로 결합하고, 그리고 샌드위치 FACS 분석에 의해 보여 지는 바와 같이, CD3 결합 부위를 창출한다는 것을 증명한다.
도 8a - 도 8d는 프로테아제 개열이 상보적인 헤미-COBRA™ 쌍으로 EGFR+ 표적 세포의 T-세포 사멸을 협력적으로 활성화시킨다는 것을 도시한다. 도 8a 및 도 8b는 별개로, 하지만 상이한 농도의 프로테아제로 개열된 작제물이 표적 세포 생존력에 영향을 주지 않는다는 것을 보여준다. 하지만, 도 8c는 조합으로, 프로테아제의 존재에서, 표적 세포 생존력이 유의미하게 축소된다는 것을 보여준다. 도 8d는 일반적인 기전을 보여준다.
도 9는 형식 1 작제물의 효력을 검사하기 위한 검정에서 이용을 위한 일부 비표적 대조를 도시한다.
도 10a - 도 10f는 활성 CD3 결합 도메인의 산출이 양쪽 "팔", 예를 들면, sdABD-TTA 도메인 (이들 중에서 하나가 2개의 작제물 각각에 존재한다)의 표적 결합에 의존한다는 것을 도시한다. TDCC 검정은 실시예에서 설명된 바와 같이 행위되었다.
도 11은 적합한 헤미-COBRA™ 쌍의 계통도를 도시한다. "Mep"는 메프린 프로테아제 개열 부위를 의미하고, "His-6"은 본원에서 더욱 충분히 논의된 바와 같은 태그이고, ST14는 매트립타아제 프로테아제 개열 부위이고, 그리고 "Thb"는 트롬빈 프로테아제 개열 부위이다.
도 12a - 도 12c는 도 11의 작제물과 연관된 TDCC 데이터를 도시한다. 도 12a는 예비 개열된 헤미-COBRA 쌍의 추가가 OvCAR8 세포에서 효력을 유발한다는 것을 보여주고, 도 12b는 예비 개열된 헤미-COBRA 쌍의 추가가 HCT116 세포에 대한 효력을 유발한다는 것을 보여주고, 그리고 도 12c는 예비 개열된 헤미-COBRA 쌍의 추가가 LoVo 세포에 대한 효력을 유발한다는 것을 보여주는데, 이들 모두 암 세포주이다.
도 13a - 도 13b는 MMP9 링커가 생체내에서 안정된다는 것을 도시한다. NSG 생쥐는 0.5 mg/kg의 용량 수준에서 꼬리 정맥을 통해 Pro40 (MMP9 개열가능), Pro74 (비개열가능) 중에서 어느 하나의 단일 정맥내 일시 주사 용량이 투여되었다. 각 화합물에 대한 투약 용액은 25mM 구연산, 75-mM L-아르기닌, 75mM NaCl 및 4% 수크로오스 pH 7.0의 운반제에서 제조되었다. 2개의 혈액 표본이 미리 선별된 시점에서 각 동물로부터 수집되었는데, 한 표본은 연구의 시작 시점에서 안와 출혈 또는 하악하 출혈에 의해 수집되었고, 그리고 다른 표본은 종결 시점에서 심장 천자에 의해 수집되었다. 혈액 수집을 위한 시점은 0.083, 1, 6, 24, 72 및 168 시이었다. 혈장은 K2 EDTA 튜브를 이용하여 각 개별 혈액 표본으로부터 준비되었다. 농도는 항-HSA sdABD에 대해 특이적인 MAb로 MSD 검정을 이용하여 결정되었고, 그리고 EGFR 세포외 도메인으로 검출되었다.
도 14는 도 15에서 묘사된 실험에서 이용된 형식 3A 헤미-COBRA™ 작제물의 계통도를 묘사한다. Pro51은 이것이 활성 항-CD3 Fv를 형성하는데 "항상 온 (on)"이기 때문에, 양성 대조이다. Pro98은 이의 sdABD가 종양에 의해 발현되지 않는 달걀 라이소자임에 대해 지향되기 때문에, 음성 대조이다. Pro77 및 Pro53은 EGFR에 대한 sdABDs 및 MMP9 개열 부위를 이용하는 전구약물 형식 3A 쌍이다. Pro74 및 Pro72는 이들이 개열 부위를 갖지 않기 때문에, 음성 대조 형식 3A 쌍이다.
도 15는 형식 1 작제물이 실시예에서 프로토콜을 이용하여 생쥐 내로 이식된 2가지 상이한 종양 세포주를 이용할 때, 생체내에서 종양을 퇴행시키는 작용을 한다는 것을 도시한다. 헤미-COBRA 작제물 (Pro77 및 Pro53)로 항종양 활성은 활성 항-CD3 Fv와 함께, 항-EGFR sdABDs 및 MMP9 개열가능 링커 둘 모두의 포함에 의존하였다.
도 16은 본원에서 참조로서 편입되는 US 2018/0134789에서 전반적으로 설명된 바와 같이, 차세대 형식인 2개의 가성 Fv 도메인 및 이들 사이에 개열가능 부위를 갖는 전장 작제물의 계통도를 도시한다. 하지만, 하기의 도면에서 도시된 바와 같이, 이러한 1세대 전장 작제물은 매우 우수한 조건 제한을 보여주지는 못하는데, 그 이유는 이것이 이성화하여 활성과 비활성 작제물 둘 모두를 형성할 수 있기 때문이다.
도 17은 형식 3A 작제물 쌍이 Pro100 1세대 전장 작제물보다 더욱 우수한 조건 제한을 실질적으로 보여준다는 것을 도시한다.
도 18은 도 19에서 검사된 추가 1세대 전장 작제물을 묘사한다.
도 19는 1세대 작제물이 심지어 개열되지 않은 형식, 예를 들면, 불량한 조건 제한에서도 높은 활성을 보여준다는 것을 도시한다.
도 20은 1세대 전장 작제물이 분석적 SEC에서 2개의 단량체 피크를 보여준다는 것을 도시한다.
도 21은 비개열된 활성의 원인의 계통도를 도시하는데, 상기 원인은 전장 1세대 작제물이 이성화하여 2개의 입체형태: 형성된 활성 항-CD3 Fv가 없기 때문에 비활성인 한 가지 입체형태 ("이가 scFv"), 그리고 프로테아제의 부재에서 활성인 다른 입체형태 ("단일 사슬 디아바디" 유형의 형상)를 형성한다는 것이다. 참조: PEDS 23(8):667-677 (2010).
도 22는 37C에서 2 일 동안, 1세대 단일 사슬 작제물로 실행된 TDCC 검정의 결과를 도시한다. 이들 결과는 개열되지 않은 작제물이 강한 사멸을 보여준다는 것을 증명한다. 이들 결과는 형식 1 작제물의 산출을 야기하였다.
도 23a - 도 23g는 본 발명에서 이용된 형식 1 작제물을 도시한다. 당업자에 의해 인지되고 본원에서 설명된 바와 같이, 이들은 비록 다른 TTAs에 대한 sdABDs가 이용될 수 있긴 하지만, sdABD-EGFR 표적화 모이어티로 묘사된다.
도 24는 형식 1 작제물 (이 경우에 있어서 Pro140)이 37C에서 안정되는 단일 이성질체를 형성한다는 것을 도시한다.
도 25는 형식 1 작제물이 Octet 검정에 의해 계측될 때, 개열되지 않은 형식에서 인간 CD3에 매우 낮은 결합을 갖는다는 것을 묘사한다. 위쪽 라인은 4C 또는 37C에서 3 일 동안 유지된 Pro120이고, 중간 라인은 Pro51 (양성 대조)이고, 그리고 아래쪽 라인은 Pro140이다.
도 26은 유사하게, 형식 1 작제물이 개열되지 않은 형태에서 매우 낮은 TDCC 활성을 갖는다는 것을 묘사한다.
도 27은 표적화 모이어티로서 sdABD-EGFR 및 MMP9 개열 부위를 이용하는, 생체내 검사에서 이용된 특정한 형식 1 작제물, Pro140을 묘사한다.
도 28a - 도 28b는 형식 1 작제물을 이용한 종양 퇴화를 도시한다.
도 29는 제약된 Fv 내에 개열 부위로 인해, 여러 상이한 단편: 부분적으로 개열된 단편 및 완전히 개열된 단편이 산출될 수 있다는 것을 묘사한다. 놀랍게도, 부분적으로 개열된 형식은 완전히 개열된 형식보다 더욱 활성이고, 형식 2의 산출을 야기한다.
도 30은 다수의 형식 2 계통도를 보여주는데, 비록 본원에서 개설되고 서열에서 열거된 바와 같이, 다른 TTAs에 대한 sdABDs가 이용될 수 있긴 하지만, 이들 모두 sdABD-EGFR 표적화 도메인을 이용한다. Pro51 및 Pro201은 양성 대조 (활성 "헤미" 형상에서)이고, 그리고 Pro214는 개열 부위가 없기 때문에, 전장 음성 대조이다.
도 31은 메프린 개열 부위를 이용하는 형식 2 작제물 Pro187의 TDCC 활성을 도시한다. TDCC 검정에서 Pro187은 개열되지 않은 것이 추가될 때보다 예비 개열된 것이 추가될 때 활성이 1200배 높았다. 예비 개열된 Pro187은 양성 대조 Pro51 및 Pro201 사이에 들어가는 활성을 나타냈다. 개열되지 않은 Pro187은 프로테아제 개열가능 링커를 내포하지 않는 Pro214와 유사한 활성을 나타냈다.
도 32는 MMP9 개열 부위를 이용하는 형식 2 작제물 Pro186의 TDCC 활성을 도시한다. TDCC 검정에서 Pro186은 개열되지 않은 것이 추가될 때보다 예비 개열된 것이 추가될 때 활성이 18배 높았다. 예비 개열된 Pro186은 양성 대조 Pro51 및 Pro201 사이에 들어가는 활성을 나타냈다. 개열되지 않은 Pro186은 프로테아제 개열가능 링커를 내포하지 않는 Pro214보다 더욱 높은 활성을 나타냈다.
도 33은 Pro186 작제물이 상이한 수준의 EGFR 수용체를 갖는 세포에 결합한다는 것을 묘사하는데, CHO 세포는 세포 표면상에서 EGFR을 발현하지 않는다. Pro186은 상이한 수준의 EGFR을 발현하는 세포를 유사한 COBRA 농도에서 포화시킨다.
도 34는 도 35의 생체내 연구에서 이용되는 형식 2 작제물의 계통도를 도시하는데, 이들 모두 sdABD-EGFR 표적화 도메인을 이용한다.
도 35는 형식 2 작제물 Pro186이 양쪽 농도에서 고도로 유효하고, 그리고 더욱 낮은 농도에서 형식 1 작제물 Pro140보다 우수하다는 것을 도시한다.
도 36은 Pro186에 기초되지만 상이한 프로테아제 개열 부위를 갖는 다수의 형식 2 작제물을 묘사한다. 이들 모든 작제물이 양쪽 표적화 도메인에 대해 sdABD-EGFRs를 활용하긴 하지만, 상이한 TTAs에 대한 다른 sdABDs가 이용될 수 있고, 그리고 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 다시 말하면, 호모-표적화 (둘 모두 동일한 TTA에 대한 sdABDs를 표적화) 또는 헤테로-표적화 (하나는 첫 번째 TTA에 대한, 그리고 다른 하나는 상이한 TTA에 대한 sdABD를 표적화) 둘 모두 행위될 수 있다.
도 37은 Fv 도메인 사이에 링커 길이가 달라지는 상이한 형식 2 작제물에 대한 계통도를 묘사한다. 비록 다른 것들이 본원에서 개설된 바와 같이 이용될 수 있긴 하지만, 이들은 MMP9 개열 부위를 이용하여 도시된다. 유사하게는, 이들 모든 작제물이 양쪽 표적화 도메인에 대해 sdABD-EGFRs를 활용하지만, 상이한 TTAs에 대한 다른 sdABDs가 이용될 수 있고, 그리고 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
도 38은 가성 Fv에 대한 링커 길이가 변할 수 있다, 예를 들면, 활성 Fv 사이에 짧은 링커 ("짧은 활성") 및 가성 Fv 사이에 더욱 긴 링커 ("긴 비활성")를 갖는 형식 2 작제물이 "짧은 활성" 및 "짧은 비활성"을 갖는 작제물과 유사한 활성을 전시한다는 것을 도시한다. 따라서 COBRA 작제물의 조건 제한은 제약되는 활성과 비활성 scFv 링커 둘 모두에 의존하지는 않는다; 이들 중에서 한 가지가 제약되기만 하면, 단일 사슬 디아바디 접힘이 이가 scFv 접힘보다 선호되는 것처럼 보인다.
도 39는 활성 Fv에 대한 링커 길이가 변할 수 있다, 예를 들면, "긴 활성" 및 "짧은 비활성"을 갖는 형식 2 작제물이 "짧은 활성" 및 "짧은 비활성" 작제물과 유사하게 행동한다는 것을 도시한다. 따라서 COBRA 작제물의 조건 제한은 제약되는 활성과 비활성 scFv 링커 둘 모두에 의존하지는 않는다; 이들 중에서 한 가지가 제약되기만 하면, 단일 사슬 디아바디 접힘이 이가 scFv 접힘보다 선호되는 것처럼 보인다.
도 40a - 도 40c는 다수의 상이한 작제물에 대한 계통도를 도시한다. Pro188은 가성 Fv에서 긴 링커 (16mer)를 제외하고, Pro140과 유사한 형식 1 작제물이다. Pro189 및 Pro190 (형식 2 작제물)은 가성 Fv 도메인에서 긴 링커 (16mer)를 제외하고, Pro186 및 Pro187과 유사하다. Pro191 및 Pro192 (이들 또한 형식 2 작제물)는 이들이 sdABD(1/2)의 상류에 추가 개열 부위를 갖는다는 점을 제외하고, Pro189 및 Pro190과 유사하다. Pro193 (형식 4)은 단일 EGFR 표적화 도메인, 역전된 순서로 재배열되는 iVH와 iVL, 그리고 sdABD(1/2)의 상류에 추가 개열 부위를 갖는다. Pro195는 동일한 TTA, EGFR, 하지만 상이한 에피토프에 결합하는 표적화 도메인을 갖는, Pro186과 유사한 형식 2 작제물이다. Pro196, Pro197 및 Pro198은 재배열된 가변 도메인을 갖는 형식 2 작제물이다.
도 41은 인간 FOLR1을 향해 지향된 상이한 sdABD 클론이 차별적 사멸을 보여준다는 사실을 묘사한다. 인간 FOLR1에 결합하는 Pro22 유형 작제물 (NCL 대신에 FLAG 서열을 갖는 Pro51)은 다수의 세포주 패밀리에 대하여 Pro22-EGFR 작제물과 비교되었다.
도 42는 sdABD-EGFR2를 이용한 Pro201 양성 대조 (두 분자가 분자간에 연관하여 CD3에 대한 2개의 활성 Fvs를 형성함), 그리고 2개의 형식 2 검사 물품, h77.2 sdABD를 이용한 Pro311 및 h59.3 sdABD를 이용한 Pro312뿐만 아니라 2개의 음성 대조, h77.2 sdABD를 이용한 Pro299 및 h59.3 sdABD를 이용한 Pro303의 이용을 포함하는, 4개의 sdABD-FOLR1 작제물에 대한 계통도를 묘사한다.
도 43은 FOLR/MMP9 생체내 설계를 위한 형식 2 작제물의 계통도를 묘사한다.
도 44는 생체내에서 Pro312 작제물의 효력을 도시하고, 그리고 항종양 활성을 위해 MMP9 개열가능 링커가 필요하다는 것을 보여준다.
도 45는 양성 대조인 Pro244 (sdABD-B7H3 (hF7)을 이용 (두 분자가 분자간에 연관하여 CD3에 대한 2개의 활성 Fvs를 형성), 그리고 2개의 형식 2 검사 물품, 형식 2 작제물인 Pro225 및 개열 부위를 결여하는 음성 대조인 Pro295를 포함하는, 인간 B7H3에 대한 sdABDs (sdABD-B7H3)를 이용한 일부 형식의 계통도를 묘사한다.
도 46은 Pro225가 대조, Pro295와 비교하여 큰 조건 제한을 갖는다는 것을 도시한다.
도 47은 메프린 링커를 이용하는 형식 2 작제물인 Pro373이 Pro295와 비교하여 큰 조건 제한을 보여준다는 것을 도시한다.
도 48은 다수의 sdABD-B7H3 (hF12 서열을 이용) 작제물을 묘사하고, sdABD-EGFR을 이용한 Pro51 양성 대조, sdABD-hF12 B7H3을 이용한 Pro244 양성 대조, 검사 작제물인 Pro226, 그리고 개열 부위가 없는 음성 대조인 Pro296을 도시한다.
도 49는 TDCC 검정에서 Pro226 작제물의 우수한 조건 제한을 도시한다.
도 50은 인간 EpCAM에 대한 sdABDs의 인간화를 도시한다.
도 51은 다양의 형식의 계통도를 도시한다: Pro22hVIB13 및 Pro205는 양성 대조이고, Pro199는 형식 2 작제물이고, 그리고 Pro175는 음성 대조이다.
도 52는 우수한 조건 제한을 보여주는, sdABD-EpCAM 작제물의 TDCC 활성을 도시한다.
도 53a - 도 53b는 HT29와 LoVo 세포 모형에서 우수한 조건 제한을 보여주는 sdABD-EpCAM Pro199 작제물의 TDCC 활성을 도시한다.
도 54a - 도 54b는 HT29와 LoVo 세포 모형에서 우수한 조건 제한을 보여주는, sdABD-EpCAM Pro200 작제물의 TDCC 활성을 보여준다.
도 55는 이중 EpCAM sdABDs를 갖는 Pro199와 비교하여, 2가지 상이한 sdABD-TTA: EGFR에 대한 한 가지 (sdABD-EGFR) 및 EpCAM에 대한 다른 한 가지 (sdABD-EpCAM)를 이용하는 Pro255의 계통도를 도시한다. 이들은 때때로 본원에서 "헤테로-표적화" 작제물 (이 경우에 있어서, 형식 2 작제물)로서 지칭된다.
도 56은 MMP9 개열 부위를 갖는 Pro255 이중 표적화 분자가 우수한 조건 제한을 보여준다는 것을 도시한다.
도 57a - 도 57d는 3가지 상이한 세포 유형에서 실험의 결과를 도시한다. 먼저, EpCAM, EGFR 및 EpCAM + EGFR의 유사한 발현 수준을 갖는 Raji 형질감염체가 창출되었다 (데이터 제시되지 않음). 이후, EpCAM 및 EGFR 둘 모두를 표적으로 하는 Pro255가 각 세포 유형을 이용한 TDCC 검정에서 검사되었다. 도 57a는 어느 수용체도 발현하지 않는 부모 Raji 라인을 도시한다. 도 57b는 EpCAM 라인에서 조건 제한을 도시한다. 도 57c는 EGRF 라인에서 조건 제한을 도시한다. 도 57d는 EpCAM/EGFR 라인에서 조건 제한을 도시한다.
도 58은 형식 4 작제물인 Pro258의 계통도를 묘사한다.
도 59a - 도 59b는 Pro258이 FBS 및 인간 혈청 둘 모두에서 조건적이라는 것을 도시한다. MMP9 링커의 조건 제한은 배양 동안 MMP9 활성으로 인해 과소평가된다. 흥미롭게도, Pro51 TDCC 활성은 HSA 결합에 의해 저해되고, 반면 Pro258 TDCC 활성은 HSA의 존재에서 Pro51과 유사하다. 최종적으로, Pro258 조건 제한은 HSA의 존재에서 6X 정도 증강된다.
도 60a - 도 60c는 다른 MMPs에 의한 MMP9 기질의 개열을 도시한다.
도 61a - 도 61b는 예시적인 작제물 및 이들의 형식 중에서 일부를 도시한다.
도 62a - 도 62u는 비록 많은 추가 서열이 서열 목록에서 또한 발견되긴 하지만, 본 발명의 다수의 서열을 도시한다. CDRs는 밑줄 및 굵게 표시된, 링커는 이중 밑줄 표시되고 (개열가능 링커는 이탤릭체 및 이중 밑줄 표시됨), 그리고 도메인 분리는 "/"에 의해 표시된다. 모든 His6 태그는 임의적인데, 그 이유는 이들이 인간에서 면역원성을 감소시키는데 이용될 수 있을 뿐만 아니라 정제 태그일 수 있기 때문이다.
VI. 발명의 상세한 설명
A. 도입
본 발명은 중요한 생리학적 표적, 예컨대 CD3 및 종양 항원에 결합하는 이중특이적 항체 (항체-유사 기능적 단백질 포함)의 독성과 부작용을 감소시키는 방법에 관계한다. 많은 항원 결합 단백질, 예컨대 항체는 유의미한 오프 표적 부작용을 가질 수 있고, 그리고 따라서 오프 표적 상호작용을 방지하기 위해, 질환 조직의 인근에서만 치료적 분자의 결합 능력을 활성화시키는 것이 필요하다. 따라서, 본 발명은 다수의 기능적 단백질 도메인을 갖는 다가 조건적으로 효과적인 ("MCE") 단백질에 관계한다. 일반적으로, 이들 도메인 중에서 한 가지는 표적 종양 항원 (TTA)에 결합할 항원 결합 도메인 (ABD)이고, 그리고 다른 것은 일정한 조건 하에 T-세포 항원, 예컨대 CD3에 결합할 ABD이다. 추가적으로, MCE 단백질은 또한, 하나 또는 그 이상의 프로테아제 개열 부위를 포함한다. 다시 말하면, 치료적 분자는 "전구약물" 유사 형식에서 만들어지는데, 여기서 CD3 결합 도메인은 종양 환경에 노출될 때까지 비활성이다. 종양 환경은 프로테아제에 노출 시에, 전구약물이 개열되고 활성이 되도록, 프로테아제를 내포한다.
이것은 일반적으로, 본원에서 논의된 바와 같이 MCE의 CD3 Fvs를 비활성 형식으로 억제하는, T-세포 항원, 예컨대 CD3을 향해 지향된 "가성" 가변 중쇄 도메인 및 "가성" 가변 경쇄 도메인을 포함하는 단백질을 이용함으로써 본원에서 달성된다. TTA가 MCE를 종양의 인근으로 표적화하기 때문에, MCE는 따라서 프로테아제에 노출된다. 개열 시에, 활성 가변 중쇄 도메인 및 활성 경쇄 도메인은 이제 대합하여 CD3에 대한 하나 또는 그 이상의 활성 ABDs를 형성하고, 그리고 따라서 T 세포를 종양에 동원하고, 치료를 유발할 수 있다.
일반적으로, CD3 결합 도메인 ("Fv")은 제약된 형식으로 있는데, 여기서 Fv를 전통적으로 형성하는 활성 가변 중쇄 도메인 및 활성 가변 경쇄 도메인 사이에 링커는 이들 2개의 활성 가변 도메인이 서로 결합하는 것을 허용하기에는 너무 짧다; 이것은 "제약된 링커"로서 지칭된다; 이들은 제약되고 개열가능 (CCL, 형식 1에서 이용되는 바와 같이)이거나, 또는 제약되고 비개열가능 (CNCL, 형식 2에서 이용되는 바와 같이)일 수 있다. 더 정확히 말하면, 전구약물 (예를 들면, 개열되지 않은) 형식에서, 전구약물 폴리펩티드는 또한, "가성 Fv 도메인"을 포함한다. 가성 Fv 도메인은 표준 프레임워크 영역, 하지만 "비활성" 또는 "비활성" CDRs를 갖는 가변 중쇄와 경쇄 도메인을 포함한다. 가성 Fv 도메인은 또한, 비활성 가변 중쇄 및 비활성 가변 경쇄 도메인 사이에 제약된 링커를 갖는다. Fv와 가성 Fv 도메인 중에서 어느 것도 입체 제약으로 인해 자가조립될 수 없기 때문에, 각각의 프레임워크 영역의 친화성으로 인해, aVL을 iVH와, 그리고 aVH를 iVL과 대합하는 분자내 조립이 있다. 하지만, 가성 도메인의 "비활성" CDRs로 인해, 결과의 ABDs는 CD3에 결합하지 않고, 따라서 오프 표적 독성을 예방할 것이다. 하지만, 종양에서 또는 종양의 인근에 있는 프로테아제의 존재에서, 전구약물 작제물은 가성-Fv 도메인이 표면으로부터 방출되고, 그리고 따라서 "실제" 가변 중쇄와 가변 경쇄 도메인이 분자간에 연관할 수 있게 (예를 들면, 2개의 개열된 작제물이 합쳐질 수 있게) 허용되도록 개열되고, 따라서 활성 CD3 결합 및 결과의 종양 효력이 촉발된다. 이들 작제물은 본원에서 조건적 이중특이적 전향된 활성화 작제물, 또는 "COBRAs™"로서 총칭된다. 분자내 조립의 안정성은 본원에서 조건 제한 실험에 의해 밝혀지는데, 여기서 프로테아제의 부재에서, 개열되지 않은 작제물은 어떤 활성도 갖지 않는다 (예를 들면, 어떤 활성 CD3 결합 도메인도 형성되지 않는다).
흥미롭게도, 설명의 편의성을 위해, 이들 작제물 모두 본원에서 "제약된"으로서 지칭되긴 하지만, 추가 연구는 Fv 도메인 중에서 하나가 제약되지 않더라도, 예를 들면, 이들 도메인 중에서 하나가 더욱 긴, 유연한 링커를 가질 수 있더라도, 분자내 조립이 선호된다는 것을 보여준다. 다시 말하면, 도 36, 도 37 및 도 38에서 도시된 바와 같이, 만약 Fv 도메인 중에서 단지 하나, 활성 VL과 VH을 갖는 것, 또는 가성 Fv 도메인을 갖는 것 중에서 어느 하나가 제약되면, 분자내 조립이 여전히 발생한다 (예를 들면, 개열되지 않은 작제물은 프로테아제 개열의 부재에서 비활성이다). 하지만, 현재 시스템에서는, 양쪽 링커가 제약될 때, 단백질이 더욱 우수한 발현을 갖는다. 하지만, 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 본원에서 임의의 형식 1, 형식 2 또는 형식 4 작제물은 "제약되지 않은" 또는 "유연한" 링커를 갖는 이들 Fv 도메인 중에서 하나를 가질 수 있다. 참조의 편의성을 위해, 작제물은 양쪽 Fv 도메인이 제약된 형식으로 도시된다.
본 발명의 작제물 및 형식은 본원에서 명시적으로 전체적으로 참조로서 편입되는 WO2017/156178에서 설명된 발명에 비하여 변형이다. 도 20에서 도시된 바와 같이, 이전 작제물은 단일 폴리펩티드에서 VH와 VL 도메인의 2개 세트의 존재로 인해 이성화하여, 이가 scFv 및 단일 사슬 디아바디 둘 모두를 형성하는 능력을 갖는다. 각 동종형의 정제 이후에도, 이가 작제물은 디아바디 동종형과 여전히 평형에 도달할 수 있다. 단일 사슬 디아바디는 프로테아제 개열의 부재에서 CD3에 결합하는 능력을 갖기 때문에, 작제물의 유용성이 축소된다.
이러한 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 이러한 조건적 활성화를 달성하기 위한 4가지 별개 유형의 작제물을 제공한다. 전구약물 활성화는 도면에서 전반적으로 도시된 바와 같이, 4가지 일반적인 방식 중에서 한 가지에서 일어날 수 있다. 도 1에서, "형식 1" 기전이 도시된다. 이러한 구체예에서, 전구약물 작제물은 2개의 개열 부위를 갖는다: 제약된 Fv의 VH와 vl 도메인 사이에 한 개열 부위 (따라서 이들 2개의 가변 도메인은 자유롭게 연관함), 그리고 전구약물 작제물로부터 가성 Fv 도메인을 방출하여, 종양 항원에 대한 항원 결합 도메인을 각각 갖는, 가변 중쇄와 가변 경쇄 도메인의 선천성 자가조립으로 인해 연관하는 두 분자를 남기는 부위에서 두 번째 개열 부위 (따라서 T 세포의 종양 부위로의 동원을 허용함).
대안적 구체예에서, 전구약물 작제물은 도 2, "형식 2" 기전에서 도시된다. 이러한 구체예에서, 활성 가변 중쇄 및 활성 경쇄 사이에 도메인 링커는 제약되지만 비개열가능 링커 ("CNCL")이다. 이러한 전구약물 형식에서, 제약된 가성 Fv 도메인의 비활성 VH와 VL은 제약된 Fv 도메인의 VH와 VL과 상종하고, 따라서 CD3 결합이 없다. 하지만, 일단 종양 환경에서 개열이 발생하면, 활성 가변 중쇄와 경쇄 도메인을 각각 포함하는 2개의 상이한 활성화된 단백질은 연관하여 2개의 항-CD3 결합 도메인을 형성한다.
모든 성분이 단일 아미노산 서열에서 내포되는, 상기 논의된 "단일 사슬 단백질" COBRA 형식에 더하여, 2개의 단백질에 의존하는 작제물 "헤미-COBRAs"가 또한 있는데, 이들은 도 3에서 도시된 바와 같이, 쌍으로 행동한다. 이러한 구체예에서, 각 단백질은 프로테아제 개열 부위에 의해 분리된 하나의 활성 및 하나의 비활성 가변 도메인을 갖는다. 각 분자는 이들 분자가 TTA에 결합되고 종양 프로테아제에 노출될 때, 비활성 도메인이 쪼개지고 2개의 활성 가변 도메인이 자가조립되어 항-CD3 결합 도메인을 형성하도록, TTA 결합 도메인을 내포한다.
게다가, 본 발명은 도 4에서 묘사된 바와 같은 "형식 4" 작제물을 또한 제공한다. 이들은 TTA에 대한 단일 ABD가 이용된다는 점을 제외하고, "형식 2" 설계와 유사한데, 아래에 더욱 설명된 바와 같이, 개열 시에 전구약물 분자 중에서 2개가 2개의 활성 항-CD3 도메인을 내포하는 사가, 이중특이적 작제물을 이제 형성한다.
따라서, 본 발명의 형식 및 작제물은 질환의 치료에서 용도를 발견한다.
B. 정의
출원이 더욱 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 여러 정의가 아래에 진술된다. 이런 정의는 문법적 등가물을 포괄하는 것으로 의미된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "아미노산" 및 "아미노산 동일성"은 특정한, 규정된 위치에서 존재할 수 있는 20가지의 자연발생 아미노산 또는 임의의 비자연 유사체 중에서 한 가지인 것으로 의미된다. 많은 구체예에서, "아미노산"은 20가지의 자연발생 아미노산 중에서 한 가지를 의미한다. "단백질"은 본원에서 적어도 2개의 공유 부착된 아미노산인 것으로 의미되고, 이것은 단백질, 폴리펩티드, 올리고펩티드 및 펩티드를 포함한다.
"아미노산 변형"은 본원에서 폴리펩티드 서열에서 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실 또는 단백질에 화학적으로 연결된 모이어티에 변경인 것으로 의미된다. 예를 들면, 변형은 단백질에 부착된 변경된 탄수화물 또는 PEG 구조일 수 있다. 명료함을 위해, 별도로 언급되지 않으면, 아미노산 변형은 항상, DNA에 의해 코딩된 아미노산, 예컨대 DNA 및 RNA에서 코돈을 갖는 20가지 아미노산에 대한 변형이다. 본원에서 바람직한 아미노산 변형은 치환이다.
"아미노산 치환" 또는 "치환"은 본원에서 부모 폴리펩티드 서열 내에 특정 위치에서 아미노산의 상이한 아미노산으로의 대체인 것으로 의미된다. 특히, 일부 구체예에서, 치환은 특정 위치에서 자연발생하지 않거나, 생물체 내에서 자연발생하지 않거나 또는 임의의 생물체에서 자연발생하지 않는 아미노산으로의 치환이다. 명료함을 위해, 핵산 코딩 서열을 변화시키지만 시작 아미노산을 변화시키지 않도록 (예를 들면, 숙주 생명체 발현 수준을 증가시키기 위해 CGG (아르기닌을 인코딩)를 CGA (아르기닌을 여전히 인코딩)로 교환) 가공된 단백질은 "아미노산 치환"이 아니다; 다시 말하면, 동일한 단백질을 인코딩하는 새로운 유전자의 창출에도 불구하고, 단백질이 그것이 함께 시작되는 특정 위치에서 동일한 아미노산을 가지면, 이것은 아미노산 치환이 아니다.
본원에서 이용된 바와 같이, "아미노산 삽입" 또는 "삽입"은 부모 폴리펩티드 서열 내에 특정 위치에서 아미노산 서열의 부가인 것으로 의미된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "아미노산 결실" 또는 "결실"은 부모 폴리펩티드 서열 내에 특정 위치에서 아미노산 서열의 제거인 것으로 의미된다.
본 발명의 폴리펩티드는 본원에서 개설된 바와 같이, CD3 및 표적 종양 항원 (TTAs), 예컨대 표적 세포 수용체에 특이적으로 결합한다. 특정 항원 또는 에피토프에 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적인"은 비특이적 상호작용과 계측가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은 예를 들면, 일반적으로 결합 활성을 갖지 않는 유사한 구조의 분자인 대조 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 계측될 수 있다. 예를 들면, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조 분자와의 경쟁에 의해 결정될 수 있다.
특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은 예를 들면, 적어도 약 10-4 M, 적어도 약 10-5 M, 적어도 약 10-6 M, 적어도 약 10-7 M, 적어도 약 10-8 M, 적어도 약 10-9 M, 대안으로 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-11 M, 적어도 약 10-12 M, 또는 그 이상의 항원 또는 에피토프에 대한 KD를 갖는 항체에 의해 전시될 수 있는데, 여기서 KD는 특정 항체-항원 상호작용의 해리율을 지칭한다. 전형적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 항원 또는 에피토프에 비하여 대조 분자에 대해 20-배, 50-배, 100-배, 500-배, 1000-배, 5,000-배, 10,000-배 또는 그 이상인 KD를 가질 것이다.
또한, 특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은 예를 들면, 대조에 비하여 에피토프에 대해 적어도 20-배, 50-배, 100-배, 500-배, 1000-배, 5,000-배, 10,000-배 또는 그 이상의 항원 또는 에피토프에 대한 KA 또는 Ka를 갖는 항체에 의해 전시될 수 있는데, 여기서 KA 또는 Ka는 특정 항체-항원 상호작용의 연관률을 지칭한다. 결합 친화성은 일반적으로, 당해 분야에서 공지된 바와 같은 Biacore 검정 또는 Octet을 이용하여 계측된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "부모 폴리펩티드" 또는 "전구체 폴리펩티드" (Fc 부모 또는 전구체 포함)는 차후에, 변이체를 산출하기 위해 변형되는 폴리펩티드인 것으로 의미된다. 상기 부모 폴리펩티드는 자연발생 폴리펩티드, 또는 자연발생 폴리펩티드의 변이체 또는 가공된 버전일 수 있다. 부모 폴리펩티드는 폴리펩티드 그 자체, 부모 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 또는 이를 인코딩하는 아미노산 서열을 지칭할 수 있다. 따라서, 본원에서 이용된 바와 같이, "부모 Fc 폴리펩티드"는 변이체를 산출하기 위해 변형되는 변형되지 않은 Fc 폴리펩티드인 것으로 의미되고, 그리고 본원에서 이용된 바와 같이, "부모 항체"는 변이체 항체를 산출하기 위해 변형되는 변형되지 않은 항체인 것으로 의미된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "위치"는 단백질의 서열 내에 위치인 것으로 의미된다. 위치는 순차적으로, 또는 확립된 형식, 예컨대 항체 넘버링을 위한 EU 색인에 따라 넘버링될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "표적 항원"은 소정의 항체의 가변 영역에 의해 특이적으로 결합되는 분자인 것으로 의미된다. 표적 항원은 단백질, 탄수화물, 지질, 또는 다른 화학적 화합물일 수 있다. 다양한 적합한 예시적인 표적 항원이 본원에서 설명된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "표적 세포"는 표적 항원을 발현하는 세포인 것으로 의미된다. 일반적으로, 본 발명을 위해, 표적 세포는 TTAs를 발현하는 종양 세포, 또는 CD3 항원을 발현하는 T 세포이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "Fv" 또는 "Fv 도메인" 또는 "Fv 영역"은 일반적으로, 항체로부터 항원 결합 도메인의 VL과 VH 도메인을 포함하는 폴리펩티드인 것으로 의미된다. Fv 도메인은 통상적으로, 만약 그들이 활성 VH와 VL 도메인을 내포하면, 본원에서 논의된 바와 같은 "항원 결합 도메인" 또는 "ABD"를 형성한다 (비록 일부 사례에서, 활성 ABD가 개열에 앞서 형성되지 않도록, 제약된 링커를 내포하는 Fv가 이용되긴 하지만). 아래에 논의된 바와 같이, Fv 도메인은 본 발명에서 다양한 방식으로 조직화될 수 있고, 그리고 예컨대, scFv 형식, 제약된 Fv 형식, 가성 Fv 형식 등에서 "활성" 또는 "비활성"일 수 있다. 본 발명에서, 일부 사례에서 Fv 도메인은 예컨대, 도 1 및 도 2에서 도시된 바와 같이, 단일 폴리펩티드 사슬 상에서 VH와 VL 도메인으로 구성되지만, 분자내 ABD가 형성될 수 없도록 제약된 링커를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 이들 구체예에서, 개열 후 2개의 활성 ABDs가 형성된다. 일부 사례에서 Fv 도메인은 VH와 VL 도메인으로 구성되고, 이들 중에서 하나가 개열 이후에만 분자간 ABD가 형성되도록 비활성이다. 아래에 논의된 바와 같이, Fv 도메인은 본 발명에서 다양한 방식으로 조직화될 수 있고, 그리고 예컨대 scFv 형식, 제약된 Fv 형식, 가성 Fv 형식 등에서 "활성" 또는 "비활성"일 수 있다. 이에 더하여, 본원에서 논의된 바와 같이, VH와 VL을 내포하는 Fv 도메인은 ABDs이거나/이들을 형성할 수 있고, 그리고 VH와 VL 도메인을 내포하지 않는 다른 ABDs는 sdABDs를 이용하여 형성될 수 있다.
"가변 도메인"은 본원에서 카파, 람다 및 중쇄 면역글로불린 유전자 좌위를 각각 구성하는 Vκ, Vλ 및/또는 VH 유전자 중에서 한 가지에 의해 실제적으로 인코딩되는 하나 또는 그 이상의 Ig 도메인을 포함하는 면역글로불린의 영역인 것으로 의미된다. 일부 사례에서, 단일 가변 도메인, 예컨대 sdFv (본원에서 sdABD로서 또한 지칭됨)이 이용될 수 있다.
가변 중쇄 (VH) 및 가변 경쇄 (VL) 도메인 둘 모두를 활용하는 구체예에서, 각 VH와 VL은 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 초가변 영역 ("상보성 결정 영역," "CDRs") 및 4개의 "프레임워크 영역", 또는 "FRs"로 구성된다: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4. 따라서, VH 도메인은 vhFR1-vhCDR1-vhFR2-vhCDR2-vhFR3-vhCDR3-vhFR4 구조를 갖고, 그리고 VL 도메인은 vlFR1-vlCDR1-vlFR2-vlCDR2-vlFR3-vlCDR3-vlFR4 구조를 갖는다. 본원에서 더욱 충분히 설명되는 바와 같이, vhFR 영역 및 vlFR 영역은 자가조립되어 Fv 도메인을 형성한다. 일반적으로, 본 발명의 전구약물 형식에서는, VH와 VL 도메인이 자가연관할 수 없는 "제약된 Fv 도메인", 그리고 자가연관될 때, CDRs이 항원 결합 도메인을 형성하지 않는 "가성 Fv 도메인"이 있다.
초가변 영역은 항원 결합 특이성을 부여하고, 그리고 일반적으로, 경쇄 가변 영역 내에 대략 아미노산 잔기 24-34 (LCDR1; "L"은 경쇄를 표시한다), 50-56 (LCDR2) 및 89-97 (LCDR3), 그리고 중쇄 가변 영역 내에 대략 31-35B (HCDR1; "H"는 중쇄를 표시한다), 50-65 (HCDR2) 및 95-102 (HCDR3)로부터 아미노산 잔기를 포함하고: Kabat et al., SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991) 및/또는 경쇄 가변 영역 내에 초가변 루프 (예를 들면, 잔기 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2) 및 91-96 (LCDR3), 그리고 중쇄 가변 영역 내에 26-32 (HCDR1), 53-55 (HCDR2) 및 96-101 (HCDR3)를 형성하는 잔기를 포함한다; Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917. 본 발명의 특정한 CDRs는 아래에 설명된다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 CDRs의 정확한 넘버링과 배치는 상이한 넘버링 시스템 사이에서 상이할 수 있다. 하지만, 가변 중쇄 및/또는 가변 경쇄 서열의 개시는 연관된 (생래적인) CDRs의 개시를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 각 가변 중쇄 영역의 개시는 vhCDRs (예를 들면, vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3)의 개시이고, 그리고 각 가변 경쇄 영역의 개시는 vlCDRs (예를 들면, vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3)의 개시이다.
CDR 넘버링의 유용한 비교는 하기와 같다 (참조: Lafranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77 (2003)):
[표 1]
Kabat+ Chothia |
IMGT | Kabat | AbM | Chothia | Contact | |
vhCDR1 | 26-35 | 27-38 | 31-35 | 26-35 | 26-32 | 30-35 |
vhCDR2 | 50-65 | 56-65 | 50-65 | 50-58 | 52-56 | 47-58 |
vhCDR3 | 95-102 | 105-117 | 95-102 | 95-102 | 95-102 | 93-101 |
vlCDR1 | 24-34 | 27-38 | 24-34 | 24-34 | 24-34 | 30-36 |
vlCDR2 | 50-56 | 56-65 | 50-56 | 50-56 | 50-56 | 46-55 |
vlCDR3 | 89-97 | 105-117 | 89-97 | 89-97 | 89-97 | 89-96 |
본 명세서 전역에서, 가변 도메인 내에 잔기 (대략, 경쇄 가변 영역의 잔기 1-107 및 중쇄 가변 영역의 잔기 1-113)를 지칭할 때 Kabat 넘버링 시스템 및 Fc 영역의 경우에 EU 넘버링 시스템이 일반적으로 이용된다 (예를 들면, Kabat et al., 상기 (1991)).
본 발명은 다수의 상이한 CDR 세트를 제공한다. 이 경우에 있어서, 항-CD3 성분의 맥락에서 "완전 CDR 세트"는 3개의 가변 경쇄 및 3개의 가변 중쇄 CDRs, 예를 들면, vlCDR1, vlCDR2, vlCDR3, vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함한다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, CDRs, VH와 VL CDRs의 각 세트는 개별적으로 및 세트로서 항원에 결합할 수 있다. 예를 들면, 제약된 Fv 도메인에서, vhCDRs는 예를 들면, CD3에 결합할 수 있고, 그리고 vlCDRs는 CD3에 결합할 수 있지만, 제약된 형식에서 이들은 CD3에 결합할 수 없다.
단일 도메인 ABD ("sdABD")의 맥락에서, 예컨대 본원에서 표적 종양 항원 (TTA)에 결합하는데 일반적으로 이용될 때, CDR 세트는 단지 3개의 CDRs이다; 이들은 때때로 당해 분야에서 "VHH" 도메인으로서 지칭되기도 한다.
이들 CDRs는 각각, 더욱 큰 가변 경쇄 또는 가변 중쇄 도메인의 부분일 수 있다. 이에 더하여, 본원에서 더욱 충분히 개설된 바와 같이, 가변 중쇄와 가변 경쇄 도메인은 본원에서 모이어티의 형식과 형상에 따라서, 별개의 폴리펩티드 사슬 상에 또는 scFv 서열의 경우에 단일 폴리펩티드 사슬 상에 있을 수 있다.
이들 CDRs는 항원 결합, 또는 더욱 구체적으로, 에피토프 결합 부위의 형성에 기여한다. "에피토프"는 파라토프로서 알려져 있는 가변 영역 내에 특이적 항원 결합 부위와 상호작용하는 결정인자를 지칭한다. 에피토프는 분자, 예컨대 아미노산 또는 당 측쇄의 그룹화이고, 그리고 통상적으로, 특정한 구조적 특징뿐만 아니라 특정한 전하 특징을 갖는다. 단일 항원이 하나 이상의 에피토프를 가질 수도 있다.
에피토프는 결합에 직접적으로 관련된 아미노산 잔기 (또한 에피토프의 면역우세 성분으로 불림) 및 결합에 직접적으로 관련되지 않는 다른 아미노산 잔기, 예컨대 특이적인 항원 결합 펩티드에 의해 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다; 다시 말하면, 아미노산 잔기는 특이적인 항원 결합 펩티드의 발자국 범위 안에 있다.
에피토프는 입체형태적 또는 선형일 수 있다. 입체형태적 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 분절로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생산된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬 내에 인접한 아미노산 잔기에 의해 생산된 것이다. 입체형태적 에피토프 및 비입체형태적 에피토프는 전자에 대한 결합이 변성 용매의 존재에서 상실되지만 후자에서는 그렇지 않다는 점에서 식별될 수 있다.
에피토프는 전형적으로, 독특한 공간적 입체형태에서 적어도 3개, 그리고 더욱 통상적으로, 적어도 5개 또는 8-10개 아미노산을 포함한다. 동일한 에피토프를 인식하는 항체는 표적 항원에 다른 항체의 결합을 차단하는 한 항체의 능력, 예컨대 "비닝 (binning)"을 증명하는 단순한 면역검정에서 실증될 수 있다. 아래에 개설된 바와 같이, 본 발명은 본원에서 열거된 항원 결합 도메인과 항체뿐만 아니라 열거된 항원 결합 도메인에 의해 결합된 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하는 것들을 포함한다.
본 발명의 가변 중쇄와 가변 경쇄 도메인은 "활성" 또는 "비활성"일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "비활성 VH" ("iVH") 및 "비활성 VL" ("iVL")은 가성 Fv 도메인의 성분을 지칭하는데, 이들 성분은 그들의 동계 VL 또는 VH 파트너와 대합될 때, 만약 "비활성"이 아닌 유사한 VL 또는 VH에 결합된다면, "활성" VH 또는 "활성" VL이 결합할 항원에 특이적으로 결합하지 않는 결과의 VH/VL 쌍을 각각 형성한다. 예시적인 "비활성 VH" 및 "비활성 VL" 도메인은 아래에 더욱 충분히 개설된 바와 같이 야생형 VH 또는 VL 서열의 돌연변이에 의해 형성된다. 예시적인 돌연변이는 VH 또는 VL의 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에 있다. 예시적인 돌연변이는 도메인 링커를 CDR2 내에 배치하고, 따라서 "비활성 VH" 또는 "비활성 VL" 도메인을 형성하는 것을 포함한다. 대조적으로, "활성 VH" 또는 "활성 VL"은 "활성" 동계 파트너, 다시 말하면, 각각 VL 또는 VH와의 대합 시에, 표적 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 것이다. 따라서, 가성 Fv는 VH/iVL 쌍, iVH/VL 쌍, 또는 iVH/iVL 쌍일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
대조적으로, 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "활성"은 CD-3에 특이적으로 결합할 수 있는 CD-3 결합 도메인을 지칭한다. 이러한 용어는 2가지 맥락에서 이용된다: (a) 동계 파트너와 대합하고 CD-3에 특이적으로 결합할 수 있는 서열인, Fv 결합 쌍의 단일 구성원 (다시 말하면, VH 또는 VL)을 지칭할 때; 그리고 (b) CD-3에 특이적으로 결합할 수 있는 서열의 동계의 쌍 (다시 말하면, VH와 VL). 예시적인 "활성" VH, VL 또는 VH/VL 쌍은 야생형 또는 부모 서열이다.
"CD-x"는 분화 클러스터 (CD) 단백질을 지칭한다. 예시적인 구체예에서, CD-x는 본 발명의 폴리펩티드 작제물이 투여된 개체에서 T-세포의 동원 또는 활성화에서 역할을 갖는 이들 CD 단백질에서 선택된다. 예시적인 구체예에서, CD-x는 CD3인데, 이의 서열은 도 5에서 도시된다.
용어 "결합 도메인"은 본 발명과 관련하여, 표적 분자 (항원), 예를 들면: 각각, EGFR 및 CD-3 상에서 소정의 표적 에피토프 또는 소정의 표적 부위에 (특이적으로) 결합하거나/이것과 상호작용하거나/이것을 인식하는 도메인을 특징짓는다. 표적 항원 결합 도메인 (EGFR을 인식)의 구조와 기능, 그리고 바람직하게는, 또한 CD-3 결합 도메인 (CD3을 인식)의 구조 및/또는 기능은 sdABDs를 포함하는 항체, 예를 들면, 전장 또는 전체 면역글로불린 분자의 구조 및/또는 기능에 기초된다. 본 발명에 따라서, 표적 항원 결합 도메인은 일반적으로, 표적 종양 항원에 결합하는 3개 CDRs의 존재에 의해 특징화된다 (비록 상응하는 경쇄 CDRs가 존재하진 않지만, 당해 분야에서 가변 중쇄 도메인으로서 총칭됨). 대안으로, TTAs에 대한 ABDs는 3개의 경쇄 CDRs (다시 말하면, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDRs (다시 말하면, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3)를 포함할 수 있다. CD-3 결합 도메인은 바람직하게는, 표적 결합을 허용하는 항체의 최소 구조적 요건을 적어도 또한 포함한다. 더욱 바람직하게는, CD-3 결합 도메인은 적어도 3개의 경쇄 CDRs (다시 말하면, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDRs (다시 말하면, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3)를 포함한다. 예시적인 구체예에서 표적 항원 및/또는 CD-3 결합 도메인은 파지 전시 또는 라이브러리 선별검사 방법에 의해 생산되거나 또는 이들에 의해 획득가능한 것으로 구상된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "도메인"은 본원에서 개설된 바와 같은 기능을 갖는 단백질 서열인 것으로 의미된다. 본 발명의 도메인은 종양 표적 항원 결합 도메인 (TTA 도메인), 가변 중쇄 도메인, 가변 경쇄 도메인, 링커 도메인, 그리고 반감기 연장 도메인을 포함한다.
본원에서 "도메인 링커"는 본원에서 개설된 바와 같이, 2개의 도메인을 연결하는 아미노산 서열인 것으로 의미된다. 도메인 링커는 개열가능 링커, 제약된 개열가능 링커, 비개열가능 링커, 제약된 비개열가능 링커, scFv 링커 등일 수 있다.
본원에서 "개열가능 링커" ("CL")는 본원에서 개설된 바와 같이, 질환 조직에서 프로테아제, 바람직하게는 인간 프로테아제에 의해 개열될 수 있는 아미노산 서열인 것으로 의미된다. 개열가능 링커는 일반적으로, 길이에서 적어도 3개의 아미노산인데, 필요한 유연성에 따라서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 그 이상의 아미노산이 본 발명에서 용도를 발견한다. 다수의 개열가능 링커 서열이 도 6 및 도 5에서 발견된다.
본원에서 "비개열가능 링커" ("NCL")는 정상적인 생리학적 조건 하에 인간 프로테아제에 의해 개열될 수 없는 아미노산 서열인 것으로 의미된다.
본원에서 "제약된 개열가능 링커" ("CCL")는 2개의 도메인이 그들이 상이한 폴리펩티드 사슬 상에서 상주하는 이후까지, 예를 들면, 개열 후까지 서로 유의미하게 상호작용할 수 없도록 하는 방식으로, 본원에서 개설된 바와 같이 이들 2개의 도메인을 연결하는 프로테아제 개열 부위 (본원에서 규정된 바와 같음)를 내포하는 짧은 폴리펩티드인 것으로 의미된다. CCL이 본원에서 규정된 바와 같이 VH와 VL 도메인을 연결할 때, 이러한 VH와 VL은 분자내 방식에서 입체 제약으로 인해 개열에 앞서, 자가조립되어 기능적 Fv를 형성할 수는 없다 (비록 이들이 분자간 방식으로 가성 Fv 도메인으로 조립될 수 있긴 하지만). 유관한 프로테아제에 의한 개열 시에, VH와 VL은 조립되어, 분자간 방식으로 활성 항원 결합 도메인을 형성할 수 있다. 일반적으로, CCLs는 길이에서 10개 이하의 아미노산인데, 9, 8, 7, 6, 5 및 4개의 아미노산이 본 발명에서 용도를 발견한다. 일반적으로, 프로테아제 개열 부위는 일반적으로, 도 6에서 도시된 바와 같이, 충분한 특이성을 부여하기 위해 길이에서 적어도 4+ 아미노산이다.
본원에서 "제약된 비개열가능 링커" ("CNCL")는 2개의 도메인이 서로 유의미하게 상호작용할 수 없고, 그리고 생리학적 조건 하에 인간 프로테아제에 의해 유의미하게 개열되지 않도록 하는 방식으로, 이들 2개의 도메인을 본원에서 개설된 바와 같이 연결하는 짧은 폴리펩티드인 것으로 의미된다.
본원에서 "제약된 Fv 도메인"은 활성 중쇄와 경쇄 가변 도메인이 분자내에 상호작용하여, 항원, 예컨대 CD3에 결합할 활성 Fv를 형성하는 것을 할 수 없게 하는 그와 같은 방식으로, 본원에서 개설된 바와 같이 제약된 링커로 공유 연결된, 활성 가변 중쇄 도메인 및 활성 가변 경쇄 도메인을 포함하는 Fv 도메인인 것으로 의미된다. 따라서, 제약된 Fv 도메인은 scFv와 유사하지만 제약된 링커의 존재로 인해 항원에 결합할 수 없는 것이다 (비록 이들이 비활성 가변 도메인과 분자간에 조립되어 가성 Fv 도메인을 형성할 수 있긴 하지만).
본원에서 "가성 Fv 도메인"은 도메인 링커 (이것은 개열가능, 제약된, 비개열가능, 비제약된, 기타 등등일 수 있다)를 이용하여 연결되는, 가성 또는 비활성 가변 중쇄 도메인 또는 가성 또는 비활성 가변 경쇄 도메인, 또는 둘 모두를 포함하는 도메인인 것으로 의미된다. 가성 Fv 도메인의 iVH와 iVL 도메인은 서로 연관될 때 (iVH/iVL), 또는 활성 VH 또는 VL와 연관될 때 인간 항원에 결합하지 않고; 따라서 iVH/iVL, iVH/VL 및 iVL/VH Fv 도메인은 이들 도메인이 인체에서 비활성이 되게 하는 정도로, 인간 단백질에 눈에 띄게 결합하지 않는다.
본원에서 "단일 사슬 Fv" 또는 "scFv"는 scFv 또는 scFv 도메인을 형성하기 위해, 본원에서 논의된 바와 같은 도메인 링커를 일반적으로 이용하여, 가변 경쇄 (VL) 도메인에 공유 부착된 가변 중쇄 (VH) 도메인인 것으로 의미된다. scFv 도메인은 N 말단으로부터 C 말단으로 어느 한쪽 배향정위 (VH -링커- VL 또는 VL-링커-VH)에 있을 수 있다.
본원에서 "단일 도메인 Fv", "sdFv" 또는 "sdABD"는 일반적으로, 낙타과 항체 기술에 기초하여 단지 3개의 CDRs만을 갖는 항원 결합 도메인인 것으로 의미된다. 참조: Protein Engineering 9(7):1129-35 (1994); Rev Mol Biotech 74:277-302 (2001); Ann Rev Biochem 82:775-97 (2013). 본원에서 개설된 바와 같이, sdABDs의 2가지 일반적인 유형이 본원에서 이용된다: TTAs에 결합하고 그와 같이 주해되는 sdABDs (일반 용어의 경우에 sdABD-TTA, 또는 EGFR에 결합하는 것의 경우에 sdABD-EGFR, FOLR1에 결합하는 것의 경우에 sdABD-FOLR1, 기타 등등), 그리고 HSA에 결합하는 sdABDs ("sdABD-HSA" 또는 "sdABD(1/2)".
"프로테아제 개열 부위"는 프로테아제에 의해 인식되고 개열되는 아미노산 서열을 지칭한다. 적합한 프로테아제 개열 부위는 아래에 개설되고 도 5 및 도 6에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "프로테아제 개열 도메인"은 "프로테아제 개열 부위", 그리고 개별 프로테아제 개열 부위 사이에 및 프로테아제 개열 부위(들) 및 본 발명의 작제물의 다른 기능적 성분 (예를 들면, VH, VL, iVH, iVL, 표적 항원 결합 도메인(들), 반감기 연장 도메인 등) 사이에 임의의 링커를 통합하는 펩티드 서열을 지칭한다. 본원에서 개설된 바와 같이, 프로테아제 개열 도메인은 또한, 필요하면, 예를 들면, 유연성을 부여하기 위해 추가 아미노산을 포함할 수 있다.
용어 "COBRA™" 및 "조건적 이중특이적 전향된 활성화"는 다수의 기능적 단백질 도메인을 갖는 이중특이적 조건적으로 효과적인 단백질을 지칭한다. 일부 구체예에서, 기능적 도메인 중에서 하나는 표적 종양 항원 (TTA)에 결합하는 항원 결합 도메인 (ABD)이다. 일정한 구체예에서, 다른 도메인은 일정한 조건 하에 T 세포 항원에 결합하는 ABD이다. T 세포 항원은 CD3을 포함하지만 이것에 한정되지 않는다. 용어 "헤미-COBRA™"은 표적 발현 세포의 표면상에서 농축될 때 선천성 자가조립으로 인해, 헤미-COBRA의 가변 중쇄가 다른 헤미-COBRA™ (상보성 헤미-COBRA™)의 가변 경쇄에 연관할 수 있을 때, T 세포 항원에 결합할 수 있는 조건적으로 효과적인 단백질을 지칭한다.
VII. 본 발명의 융합 단백질
본 발명의 융합 단백질은 다양한 방식으로 함께 연결되는, 본원에서 도메인으로서 총칭되는 다수의 상이한 성분을 갖는다. 이들 도메인 중에서 일부는 결합 도메인인데, 이들은 각각, 표적 항원 (예컨대, 예를 들면, TTA 또는 CD3)에 결합한다. 이들이 하나 이상의 항원에 결합하기 때문에, 이들은 본원에서 "다중특이적"으로 지칭된다; 예를 들면, 본 발명의 전구약물 작제물은 TTA 및 CD3에 결합할 수 있고, 그리고 따라서 "이중특이적"이다. 단백질은 또한, 더욱 높은 특이성을 가질 수 있다; 예를 들면, 만약 첫 번째 αTTA가 EGFR에 결합하고, 두 번째가 EpCAM에 결합하고, 그리고 항-CD3 결합 도메인이 있으면, 이것은 "삼중특이적" 분자일 것이다. 유사하게, 도 3b에서 도시된 바와 같이, 이러한 작제물에 항-HSA 결합 도메인의 추가는 "사중특이적"일 것이다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 단백질은 상이한 결합가를 가질 뿐만 아니라 다중특이적일 수 있다. 다시 말하면, 본 발명의 단백질은 하나 이상의 결합 부위를 갖는 표적에 결합할 수 있다; 예를 들면, Pro140은 EGFR에 대해 이가이다.
본 발명의 단백질은 본원에서 개설된 바와 같이 다양한 방식으로 배열된 CD3 항원 결합 도메인, 종양 표적 항원 결합 도메인, 반감기 연장 도메인, 링커 등을 포함할 수 있다.
A. CD3 항원 결합 도메인
T 세포의 반응의 특이성은 T 세포 수용체 복합체에 의한 항원 (주요 조직적합성 복합체, MHC의 맥락에서 제시된)의 인식에 의해 매개된다. T 세포 수용체 복합체의 일부로서, CD3은 세포 표면에서 존재하는 CD3γ (감마) 사슬, CD3δ (델타) 사슬, 2개의 CD3e (엡실론) 사슬 및 2개의 CD3ζ (제타) 사슬을 포함하는 단백질 복합체이다. CD3 분자는 T 세포 수용체 (TCR)의 α (알파)와 β (베타) 사슬과 상종하여 TCR 복합체를 포함한다. 예컨대, CD3에 결합하는 Fv 도메인에 의한 T 세포 상에서 CD3의 군집화는 T 세포 수용체의 포용과 유사하지만 이의 클론-전형적인 특이성과는 무관하게, T 세포 활성화를 야기한다.
하지만, 당해 분야에서 공지된 바와 같이, CD3 활성화는 다수의 독성 부작용을 유발할 수 있고, 그리고 따라서 본 발명은 특정한 프로테아제가 발견되는 종양 세포의 존재에서만 본 발명의 폴리펩티드의 활성 CD3 결합을 제공하는 것에 관계하는데, 이후 본 발명의 전구약물 폴리펩티드는 개열되어 활성 CD3 결합 도메인이 제공된다. 따라서, 본 발명에서, CD-3에 항-CD-3 Fv 도메인의 결합은 상승된 수준의 프로테아제를 갖는 병든 세포 또는 조직의 미세환경에서만, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 종양 미세환경에서만 CD-3에 CD-3 Fv 도메인의 결합을 제한하는 프로테아제 개열 도메인에 의해 조절된다.
따라서, 본 발명은 VH와 VL 도메인의 2개 세트, 활성 세트 (VH와 VL) 및 비활성 세트 (iVH 및 iVL)를 제공하는데, 4개 모두 전구약물 작제물 내에 존재한다. 상기 작제물은 VH와 VL 세트가 자가연관할 수 없고, 오히려 비활성 파트너와 상종하도록 형식화된다, 예를 들면, 본원에서 나타나 있는 바와 같이 iVH와 VL 및 iVL과 VH.
1. 활성 항-CD3 가변 중쇄와 가변 경쇄 도메인
본 발명에서 용도를 발견하는, 당해 분야에서 공지된 다수의 적합한 활성 CDR 세트 및/또는 VH와 VL 도메인이 있다. 예를 들면, CDRs 및/또는 VH와 VL 도메인은 공지된 항-CD-3 항체, 예컨대, 예를 들면, 뮤로모납-CD-3 (OKT3), 오텔릭시주맙 (TRX4), 테플리주맙 (MGA031), 비실리주맙 (Nuvion), SP34 또는 I2C, TR-66 또는 X35-3, VIT3, BMA030 (BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1 및 WT-31로부터 유래된다.
한 구체예에서, 인간 CD3에 결합하는 활성 Fv 도메인을 형성하는 VH와 VL 서열은 도 5에서 도시된다. 본원에서 나타나 있는 바와 같이, 이들 활성 VH ("aVH") 및 활성 VL ("aVL") 도메인은 상이한 형상 및 형식 1, 2, 3 및 4에서 이용될 수 있다.
2. 비활성 항-CD3 가변 중쇄와 가변 경쇄 도메인
비활성 iVH와 iVL 도메인은 비활성 가변 도메인이 활성 가변 도메인과 상종하여 상기 쌍이 비활성이 되게, 예를 들면, CD3에 결합할 수 없게 만들 그런 정도로, 연관을 허용하는 "규칙적인" 프레임워크 영역 (FRs)을 내포한다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명에서 용도를 발견하는 다수의 "비활성" 가변 도메인이 있다. 기본적으로, 비록 어떤 아미노산이 가변 영역 내에 CDR 위치에 있을지라도, 다른 가변 도메인과의 자가조립을 허용하는 인간 프레임워크 영역을 갖는 임의의 가변 도메인이 이용될 수 있다. 명료함을 위해, 비활성 도메인은 비록 기술적으로는 비활성 가변 도메인이 결합 능력을 부여하지 못하지만, CDRs를 포함하는 것으로 일컬어진다.
당해 분야에서 인지되는 바와 같이, 비활성 VH 또는 VL 도메인을 산출하는 것은 일반적으로 단순하고, 그리고 다양한 방식으로 행위될 수 있다. 일부 구체예에서, 비활성 가변 도메인의 산출은 일반적으로, 활성 가변 도메인의 3개 CDRs 중에서 하나 또는 그 이상에서 변화를 만드는 것을 비롯하여, 활성 Fv의 CDRs 중에서 하나 또는 그 이상을 변경함으로써 행위된다. 이것은 하나 또는 그 이상의 CDRs 내에 기능적으로 중요한 잔기에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 만듦으로써, 일부 또는 전부 CDR 잔기를 무작위 순서로 대체함으로써, 하나 또는 그 이상의 CDRs를 태그 또는 플래그 서열로 대체함으로써 및/또는 CDRs 및/또는 가변 영역을 무관한 항체 (예를 들면, 상이한 생물체의 단백질을 향해 지향된 항체로부터 것들과 스와핑함으로써 행위될 수 있다.
일부 사례에서, 비록 다른 구체예가 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDRs에서 변경을 포함하긴 하지만, 가변 영역 내에 CDRs 중에서 단지 하나만 이것이 비활성이 되도록 변경될 수 있다.
일부 사례에서, 비활성 도메인은 개열에 앞서 (예를 들면, 분자간 쌍 형성 동안) 분자내 iVH-VL과 VH-iVL 도메인의 형성을 고무하기 위해, 전구약물 형식에서 선별적인 결합을 증진하도록 가공될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 명시적으로 전체적으로 및 인터페이스 잔기 아미노산 치환에 대해 특이적으로 참조로서 편입되는 Igawa et al., Protein Eng. Des. Selection 23(8):667-677 (2010)을 참조한다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 폴리펩티드 작제물의 CD-3 결합 도메인은 인간 CD-3과의 강력한 CD-3 결합 친화성을 전시할 뿐만 아니라 개별 시노몰구스 원숭이 CD-3 단백질과의 탁월한 교차반응성을 보여준다. 일부 사례에서, 본 발명의 폴리펩티드 작제물의 CD-3 결합 도메인은 시노몰구스 원숭이로부터 CD-3과 교차반응성이다. 일정한 사례에서, CD-3에 대한 인간:시노몰구스 KD 비율은 5 및 0.2 사이에 있다.
일부 구체예에서, 항원 결합 단백질의 CD-3 결합 도메인은 단일클론 항체, 다중클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체로부터 도메인을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, CD-3에 결합하는 임의의 도메인일 수 있다. 일부 사례에서, CD-3 결합 도메인은 항원 결합 단백질이 궁극적으로 이용될 동일한 종으로부터 유래되는 것이 유익하다. 예를 들면, 인간에서 이용을 위해, 항원 결합 단백질의 CD-3 결합 도메인은 항체 또는 항체 단편의 항원 결합 도메인으로부터 인간 또는 인간화 잔기를 포함하는 것이 유익할 수 있다.
따라서, 한 양상에서, 항원 결합 도메인은 인간화 또는 인간 결합 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 인간화 또는 인간 항-CD-3 결합 도메인은 본원에서 설명된 인간화 또는 인간 항-CD-3 결합 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LC CDR3) 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 3개 모두) 및/또는 본원에서 설명된 인간화 또는 인간 항- CD-3 결합 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HC CDR3) 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 3개 모두)을 포함한다, 예를 들면, 인간화 또는 인간 항-CD-3 결합 도메인은 LC CDRs 중에서 하나 또는 그 이상, 예를 들면, 3개 모두 및 HC CDRs 중에서 하나 또는 그 이상, 예를 들면, 3개 모두를 포함한다.
일부 구체예에서, 인간화 또는 인간 항-CD-3 결합 도메인은 CD-3에 대해 특이적인 인간화 또는 인간 경쇄 가변 영역을 포함하는데, 여기서 CD-3에 대해 특이적인 경쇄 가변 영역은 인간 경쇄 프레임워크 영역 내에 인간 또는 비인간 경쇄 CDRs를 포함한다. 일정한 사례에서, 경쇄 프레임워크 영역은 λ (람다) 경쇄 프레임워크이다. 다른 사례에서, 경쇄 프레임워크 영역은 κ (카파) 경쇄 프레임워크이다.
일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 CD-3 결합 도메인은 인간화 또는 완전 인간이다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 활성화된 CD-3 결합 도메인은 CD-3 발현 세포 상에서 CD-3에 대해 1000 nM 또는 그 이하의 KD 결합을 갖는다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 활성화된 CD-3 결합 도메인은 CD-3 발현 세포 상에서 CD-3에 대해 100 nM 또는 그 이하의 KD 결합을 갖는다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 활성화된 CD-3 결합 도메인은 CD-3 발현 세포 상에서 CD-3에 대해 10 nM 또는 그 이하의 KD 결합을 갖는다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 CD-3 결합 도메인은 시노몰구스 CD-3과 교차반응성을 갖는다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 CD-3 결합 도메인은 본원에서 제공된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 인간화 또는 인간 항-CD-3 결합 도메인은 CD-3에 대해 특이적인 인간화 또는 인간 중쇄 가변 영역을 포함하는데, 여기서 CD-3에 대해 특이적인 중쇄 가변 영역은 인간 중쇄 프레임워크 영역 내에 인간 또는 비인간 중쇄 CDRs를 포함한다.
한 구체예에서, 항-CD-3 결합 도메인은 본원에서 제공된 아미노산 서열의 경쇄와 중쇄를 포함하는 Fv이다. 한 구체예에서, 항-CD-3 결합 도메인은 하기를 포함한다: 본원에서 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 변형 (예를 들면, 치환), 하지만 30개, 20개 또는 10개보다 많지 않은 변형 (예를 들면, 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 본원에서 제공된 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 본원에서 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 변형 (예를 들면, 치환), 하지만 30개, 20개 또는 10개보다 많지 않은 변형 (예를 들면, 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 본원에서 제공된 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역. 한 구체예에서, 인간화 또는 인간 항-CD-3 결합 도메인은 scFv이고, 그리고 본원에서 설명된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역은 scFv 링커를 통해, 본원에서 설명된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 예를 들면, 하기 중에서 임의의 배향정위에서 있을 수 있다: 경쇄 가변 영역- scFv 링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역- scFv 링커-경쇄 가변 영역.
일부 구체예에서, 항원 결합 단백질의 CD-3 결합 도메인은 1000 nM 또는 그 이하, 100 nM 또는 그 이하, 50 nM 또는 그 이하, 20 nM 또는 그 이하, 10 nM 또는 그 이하, 5 nM 또는 그 이하, 1 nM 또는 그 이하, 또는 0.5 nM 또는 그 이하의 KD로 CD-3 발현 세포 상에서 CD-3에 대한 친화성을 갖는다. 일부 구체예에서, 항원 결합 단백질의 CD-3 결합 도메인은 1000 nM 또는 그 이하, 100 nM 또는 그 이하, 50 nM 또는 그 이하, 20 nM 또는 그 이하, 10 nM 또는 그 이하, 5 nM 또는 그 이하, 1 nM 또는 그 이하, 또는 0.5 nM 또는 그 이하의 KD로 CD-3ε에 대한 친화성을 갖는다. 추가 구체예에서, 항원 결합 단백질의 CD-3 결합 도메인은 CD-3에 대한 낮은 친화성, 다시 말하면, 약 100 nM 또는 그 이상의 친화성을 갖는다.
CD-3 결합에 대한 친화성은 예를 들면, 당해 분야에서 공지된 바와 같이, Biacore 또는 Octet 검정을 일반적으로 이용하여, 검정 평판 위에 코팅된; 미생물 세포 표면상에서 전시된; 용해 상태에서; 기타 등등에서 CD-3에 결합하는 항원 결합 단백질 그 자체 또는 이의 CD-3 결합 도메인의 능력에 의해 결정될 수 있다. CD-3에 대한 본 발명의 항원 결합 단백질 그 자체 또는 이의 CD-3 결합 도메인의 결합 활성은 리간드 (예를 들면, CD-3) 또는 항원 결합 단백질 그 자체 또는 이의 CD-3 결합 도메인을 비드, 기질, 세포 등에 고정시킴으로써 검정될 수 있다. 작용제는 온당한 완충액에서 추가될 수 있고, 그리고 결합 파트너는 소정의 온도에서 일정한 기간 동안 항온처리될 수 있다. 결합되지 않은 물질을 제거하기 위한 세척 후, 결합된 단백질은 예를 들면, SDS, 높은 pH를 갖는 완충액 등으로 방출되고, 그리고 예를 들면, 표면 플라스몬 공명 (SPR)에 의한 분석될 수 있다.
많은 구체예에서, 바람직한 활성과 비활성 결합 도메인은 도 5에서 도시된 것들이다.
B. 종양 표적 항원에 대한 항원 결합 도메인
설명된 CD3 및 반감기 연장 도메인에 더하여, 본원에서 설명된 폴리펩티드 작제물은 또한, 하나 또는 그 이상의 표적 항원, 또는 단일 표적 항원 상에서 하나 또는 그 이상의 영역에 결합하는 표적 도메인을 포함한다. 본원에서, 본 발명의 폴리펩티드 작제물은 예를 들면, 질환 특이적 미세환경 내에 또는 개체의 혈액 내에 프로테아제 개열 도메인에서 개열되고, 그리고 각 표적 항원 결합 도메인은 표적 세포 상에서 표적 항원에 결합하고, 따라서 T 세포에 결합하는 CD3 결합 도메인을 활성화할 것으로 예기된다. 일반적으로, TTA 결합 도메인은 프로테아제 개열 전 그들의 표적에 결합할 수 있고, 따라서 이들은 표적 세포 상에서 "대기"하다가 T-세포 인게이저로서 활성화될 수 있다. 적어도 하나의 표적 항원이 질환, 장애 또는 이상에 관련되고 및/또는 이것과 연관된다. 예시적인 표적 항원은 증식성 질환, 종양 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생 반응, 이식편 대 숙주 질환 또는 숙주 대 이식편 질환과 연관된 것들을 포함한다. 일부 구체예에서, 표적 항원은 종양 세포에서 발현되는 종양 항원이다. 대안으로 일부 구체예에서, 표적 항원은 병원체, 예컨대 바이러스 또는 세균과 연관된다. 적어도 하나의 표적 항원은 또한, 건강한 조직을 향해 지향될 수도 있다.
일부 구체예에서, 표적 항원은 세포 표면 분자, 예컨대 단백질, 지질 또는 다당류이다. 일부 구체예에서, 표적 항원은 종양 세포, 바이러스로 감염된 세포, 세균으로 감염된 세포, 손상된 적혈구, 동맥반 세포, 또는 섬유증 조직 세포 상에 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는 sdABDs를 표적화 도메인으로서 활용한다. 이들은 scFv ABDs보다 선호되는데, 그 이유는 본 발명의 작제물 내로 다른 VH와 VL 도메인의 추가가 가성 Fv 도메인의 형성을 복잡하게 만들 수 있기 때문이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 전구약물 작제물은 단일 TTA 결합 도메인, 예컨대 sdABD-TTAs의 쌍으로서 도 3a에서 전반적으로 묘사된 것, 그리고 "형식 4" 형상으로서 도 4에서 전반적으로 묘사된 것을 활용한다. 도 4는 비록 다른 TTA 결합 도메인이 이용될 수 있긴 하지만, 단일 항-EGFR ABD의 이용을 도시한다.
일부 구체예에서, 특히 형식 1 및 형식 2 작제물에서, 본 발명의 전구약물 작제물은 다시 한 번 바람직하게는 sdABD-TTA 형식에서 2개의 TTA ABDs를 활용한다. 이중 표적화 도메인이 이용될 때, 이들은 동일한 TTA의 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 논의된 바와 같이, 본원에서 작제물 중에서 대부분은 2개의 동일한 표적화 도메인을 활용한다. 일부 구체예에서, 예를 들면, 도 5에서 도시된 바와 같이 동일한 TTA의 상이한 에피토프에 결합하는 2개의 표적화 도메인이 이용될 수 있는데, 이들 2개의 EGFR sdABDs는 인간 EGFR 상에서 상이한 에피토프에 결합한다. 일부 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 상이한 TTAs에 결합한다 (참조: 예를 들면, 도 54).
본원에서 예기된 폴리펩티드 작제물은 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하는데, 여기서 상기 항원 결합 도메인은 적어도 하나의 표적 항원에 결합한다. 일부 구체예에서, 표적 항원 결합 도메인은 세포 표면 분자에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 표적 항원 결합 도메인은 종양 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 표적 항원 결합 도메인은 EpCAM, EGFR, HER-2, HER-3, cMet, LyPD3, B7H3, CEA 및 FOLR1 중에서 적어도 한 가지에서 선택되는 종양 표적 항원 ("TTA")에 특이적으로 및 독립적으로 결합한다.
특히, 도 5에서 도시된 바와 같은, 인간 EGFR에 대한 sdABDs가 본 발명에서 이용된다.
추가 구체예에서 도 5에서 도시된 바와 같은, 인간 FOLR1에 대한 sdABDs가 본 발명에서 이용된다.
추가 구체예에서 도 5에서 도시된 바와 같은, 인간 B7H3에 대한 sdABDs가 본 발명에서 이용된다.
추가 구체예에서 도 5에서 도시된 바와 같은, 인간 EpCAM에 대한 sdABDs가 본 발명에서 이용된다.
일부 구체예에서, 프로테아제 개열 도메인의 개열 전 단백질은 약 100 kDa보다 적다. 일부 구체예에서, 프로테아제 개열 도메인의 개열 후 단백질은 약 25 내지 약 75 kDa이다. 일부 구체예에서, 프로테아제 개열 전 단백질은 초회 통과 소실에 대한 신장 역치를 초과하는 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 프로테아제 개열 전 단백질은 적어도 약 50 시간의 제거 반감기를 갖는다. 일부 구체예에서, 프로테아제 개열 전 단백질은 적어도 약 100 시간의 제거 반감기를 갖는다. 일부 구체예에서, 단백질은 IgG와 비교하여, 동일한 표적 항원에 증가된 조직 침투를 갖는다. 일부 구체예에서, 단백질은 IgG와 비교하여, 동일한 표적 항원에 증가된 조직 분포를 갖는다.
C. 반감기 연장 도메인
본 발명의 MCE 단백질 (다시 한 번, 본원에서 "COBRA™" 단백질 또는 작제물로서 또한 지칭됨)은 임의적으로, 반감기 연장 도메인을 포함한다. 이런 도메인은 HSA 결합 도메인, Fc 도메인, 소형 분자, 그리고 당해 분야에서 공지된 다른 반감기 연장 도메인을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 것으로 예기된다.
인간 혈청 알부민 (HSA) (분자 질량 ~67 kDa)은 혈장에서 약 50 mg/ml (600 uM)로 존재하는 가장 풍부한 단백질이고, 그리고 인간에서 약 20 일의 반감기를 갖는다. HSA는 혈장 pH를 유지하는데 역할을 하고, 콜로이드성 혈압에 기여하고, 많은 대사산물과 지방산의 담체로서 기능하고, 그리고 혈장에서 주요 약물 수송 단백질로서 역할을 한다.
알부민과의 비공유 연관은 단수명 단백질의 제거 반감기를 연장한다. 예를 들면, Fab 단편에 알부민 결합 도메인의 재조합 융합은 Fab 단편 단독의 투여와 비교하여, 생쥐 및 토끼에게 정맥내 투여될 때, 각각 25-배와 58-배의 감소된 생체내 소실 및 26-배와 37-배의 반감기 연장을 유발하였다. 다른 실례에서, 인슐린이 지방산으로 아실화되어 알부민과의 연관을 증진할 때, 토끼 또는 돼지에서 피하 주사될 때 지연된 효과가 관찰되었다. 종합하면, 이들 연구는 알부민 결합 및 연장된 작용 사이에 연관을 증명한다.
한 양상에서, 본원에서 설명된 항원 결합 단백질은 반감기 연장 도메인, 예를 들면, HSA에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 다른 구체예에서, HSA 결합 도메인은 펩티드이다. 추가 구체예에서, HSA 결합 도메인은 소형 분자이다. 항원 결합 단백질의 HSA 결합 도메인은 상당히 작고, 그리고 일부 구체예에서 25 kD 이내, 20 kD 이내, 15 kD 이내, 또는 10 kD 이내인 것으로 예기된다. 일정한 사례에서, HSA 결합 도메인은 만약 이것이 펩티드 또는 소형 분자이면, 5 kD 또는 그 이하이다.
많은 구체예에서, 반감기 연장 도메인은 HSA에 결합하는 단일 도메인 항체로부터 단일 도메인 항원 결합 도메인이다. 이러한 도메인은 이들 결합 도메인을 TTAs에 대한 sdABDs로부터 식별하기 위해, 본원에서 인간 HSA에 대한 "sdABD" (sdABD-HSA), 또는 대안으로 "sdABD(1/2)"로서 총칭된다. 특히 유용한 sdABD(1/2)는 도 5에서 도시된다.
항원 결합 단백질의 반감기 연장 도메인은 항원 결합 단백질 그 자체의 변경된 약력학과 약물동력학을 제공한다. 상기와 같이, 반감기 연장 도메인은 제거 반감기를 연장한다. 반감기 연장 도메인은 또한, 항원 결합 단백질의 조직 분포, 침투 및 확산의 변경을 비롯하여, 약력학적 성질을 변경한다. 일부 구체예에서, 반감기 연장 도메인은 반감기 연장 결합 도메인이 없는 단백질과 비교하여, 향상된 조직 (종양 포함) 표적화, 조직 침투, 조직 분포, 조직 내에 확산, 그리고 증강된 효력을 제공한다. 한 구체예에서, 치료 방법은 감소된 양의 항원 결합 단백질을 효과적으로 및 효율적으로 활용하여, 감소된 부작용, 예컨대 감소된 비종양 세포 세포독성을 유발한다.
게다가, 반감기 연장 도메인, 예를 들면, HSA 결합 도메인의 특징은 HSA에 대한 HSA 결합 도메인의 결합 친화성을 포함한다. 상기 HSA 결합 도메인의 친화성은 특정 폴리펩티드 작제물에서 특정한 제거 반감기를 표적으로 하도록 선별될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, HSA 결합 도메인은 높은 결합 친화성을 갖는다. 다른 구체예에서, HSA 결합 도메인은 중간 결합 친화성을 갖는다. 또 다른 구체예에서, HSA 결합 도메인은 낮은 또는 최저한의 결합 친화성을 갖는다. 예시적인 결합 친화성은 10 nM 또는 그 이하 (높은), 10 nM 및 100 nM 사이 (중간), 그리고 100 nM보다 큰 (낮은) KD 농도를 포함한다. 상기와 같이, HSA에 대한 결합 친화성은 공지된 방법, 예컨대 표면 플라스몬 공명 (SPR)에 의해 결정된다.
D. 프로테아제 개열 부위
본 발명의 단백질 조성물, 그리고 특히 전구약물 작제물은 본원에서 개설된 바와 같이, 개열가능 링커 내에 일반적으로 상주하는 하나 또는 그 이상의 프로테아제 개열 부위를 포함한다.
본원에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 전구약물 작제물은 적어도 하나의 프로테아제에 의해 개열되는 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 프로테아제 개열 부위를 포함한다. 일부 사례에서, 본원에서 설명된 MCE 단백질은 적어도 하나의 프로테아제에 의해 개열되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개, 또는 그 이상의 프로테아제 개열 부위를 포함한다. 본원에서 더욱 충분히 논의된 바와 같이, 하나 이상의 프로테아제 개열 부위가 전구약물 작제에서 이용될 때, 이들은 동일하거나 (예를 들면, 단일 프로테아제에 의해 개열되는 복수 부위) 또는 상이할 수 있다 (2개 또는 그 이상의 개열 부위가 적어도 2가지 상이한 프로테아제에 의해 개열된다). 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 3개 또는 그 이상의 프로테아제 개열 부위를 내포하는 작제물은 1개, 2개, 3개 등을 활용할 수 있다; 예를 들면, 일부 작제물은 2가지 상이한 프로테아제에 대한 3개 부위, 기타 등등을 활용할 수 있다.
프로테아제 개열 부위의 아미노산 서열은 표적화되는 프로테아제에 의존할 것이다. 당해 분야에서 공지된 바와 같이, 신체에서 발견되고 질환 상태와 연관될 수 있는 다수의 인간 프로테아제가 있다.
프로테아제는 일부 병든 세포와 조직, 예를 들면, 종양 또는 암 세포에 의해 분비되어, 프로테아제가 풍부한 미세환경 또는 프로테아제-풍부한 미세환경이 창출되는 것으로 알려져 있다. 일부 사례에서, 개체의 혈액은 프로테아제가 풍부하다. 일부 사례에서, 종양을 둘러싸는 세포는 프로테아제를 종양 미세환경 내로 분비한다. 프로테아제를 분비하는, 종양을 둘러싸는 세포는 종양 간질 세포, 근섬유모세포, 혈액 세포, 비만 세포, B 세포, NK 세포, 조절 T 세포, 대식세포, 세포독성 T 림프구, 수지상 세포, 중엽 줄기 세포, 다형핵 세포, 그리고 다른 세포를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 사례에서, 프로테아제, 예를 들면, 미생물 펩티드에서 발견되는 아미노산 서열을 표적으로 하는 프로테아제는 개체의 혈액 내에 존재한다. 이러한 특질은 표적화된 치료제, 예컨대 항원 결합 단백질이 추가 특이성을 갖도록 허용하는데, 그 이유는 표적화된 세포 또는 조직의 프로테아제 풍부한 미세환경을 제외하고, T 세포가 이러한 항원 결합 단백질에 의해 결합되지 않을 것이기 때문이다.
프로테아제는 일부 사례에서, 서열 특이적 방식으로 단백질을 개열하는 단백질이다. 프로테아제는 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르트산염 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 글루타민산 프로테아제, 금속단백분해효소, 아스파라긴 펩티드 리아제, 혈청 프로테아제, 카텝신 (예를 들면, 카텝신 B, 카텝신 C, 카텝신 D, 카텝신 E, 카텝신 K, 카텝신 L, 카텝신S), 칼리크레인, hK1, hK10, hK15, KLK7, 그랜자임B, 플라스민, 콜라겐분해효소, IV형 콜라겐분해효소, 스트로멜리신, 인자 XA, 키모트립신-유사 프로테아제, 트립신-유사 프로테아제, 엘라스타아제-유사 프로테아제, 서브틸리신-유사 프로테아제, 액티니다인, 브로멜라인, 칼페인, 카스파제 (예를 들면, 카스파제-3), Mir1-CP, 파파인, HIV-1 프로테아제, HSV 프로테아제, CMV 프로테아제, 키모신, 레닌, 펩신, 매트립타아제, 레구마인, 플라스멥신, 네펜테신, 메탈로엑소펩티다아제, 메탈로엔도펩티다아제, 기질 금속단백분해효소 (MMP), MMP1, MMP2, MMP3, MMP8, MMP9, MMP13, MMP11, MMP14, 메프린, 우로키나아제 플라스미노겐 활성인자 (uPA), 엔테로키나아제, 전립선-특이적 항원 (PSA, hK3), 인터류킨-1β 전환 효소, 트롬빈, FAP (FAP-α), 디펩티딜 펩티드분해효소, 그리고 디펩티딜 펩티드분해효소 IV (DPPIV/CD26)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 적합한 프로테아제 및 프로테아제 개열 서열은 도 5 및 도 6에서 도시된다.
E. 링커
본원에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 상이한 도메인은 일반적으로, 유연성 또는 불요성 (예를 들면, 입체 제약)뿐만 아니라 원지 프로테아제를 이용하여 개열되는 능력을 비롯한, 기능성을 또한 부여할 수 있는 아미노산 링커를 이용하여 함께 연결된다. 이들 링커는 다양한 방식으로 분류될 수 있다.
본 발명은 "도메인 링커"를 제공하는데, 이들은 2개 또는 그 이상의 도메인 (예를 들면, VH와 VL, 표적 종양 항원 결합 도메인 (TTABD, 때때로 본원에서 "αTTA" ("항-TTA"에 대한)로서 또한 지칭됨)을 VH 또는 VL에 연결하고, 반감기 연장 도메인을 다른 성분에 연결하고, 기타 등등에 이용된다. 도메인 링커는 예를 들면, 비개열가능 (NCL), 개열가능 ("CL"), 제약된 개열가능 (CCL), 그리고 제약된 비개열가능 (CNCL)일 수 있다,
1. 비개열가능 링커
일부 구체예에서, 도메인 링커는 비개열가능이다. 일반적으로, 이들은 2가지 유형 중에서 한 가지일 수 있다: 작제물 내에 상기 링커의 "상류"와 "하류" 성분이 일정한 방식으로 분자내 자가조립되는 것을 허용하는 비개열가능하고 유연한 유형; 또는 상기 링커에 의해 분리되는 이들 2가지 성분이 분자내 자가조립될 수 없는 비개열가능하고 제약된 유형. 하지만, 유의해야 할 점은 후자 경우에, 비개열가능 제약된 링커에 의해 분리되는 2개의 성분 도메인은 분자내 자가조립되지 않지만, 다른 분자내 성분은 자가조립되어 가성 Fv 도메인을 형성할 것이라는 것이다.
(i) 비개열가능이지만 유연한 링커
이러한 구체예에서, 상기 링커는 일반적으로, 환자에서 원지 프로테아제에 의해 개열되지 않는 더욱 길고 유연한 도메인을 통해, 도메인의 기능성을 보존하기 위해 이들 도메인을 연결하는데 이용된다. 본 발명의 폴리펩티드에서 도메인을 연결하는데 적합한 내부, 비개열가능 링커의 실례는 (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n, (GGSG)n, (GGSGG)n, 또는 (GGGGS)n을 포함하지만 이들에 한정되지 않는데, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 약 15개 아미노산일 수 있다.
(ii) 비개열가능하고 제약된 링커
일부 사례에서, 상기 링커는 개열 부위를 내포하지 않고, 그리고 또한, 이러한 링커에 의해 분리되는 단백질 도메인이 분자내 자가조립되는 것을 허용하기에는 너무 짧고, 그리고 "제약된 비개열가능 링커" 또는 "CNCLs"이다. 예를 들면, Pro186에서, 활성 VH와 활성 VL은 이들 VH와 VL이 활성 항원 결합 도메인으로 자가조립되는 것을 허용하지 않는 8개의 아미노산 ("8mer")에 의해 분리된다. 일부 구체예에서, 상기 링커는 여전히 유연하다; 예를 들면, (GGGS)n 여기서 n = 2이다. 다른 구체예에서, 비록 일반적으로 덜 바람직하긴 하지만, 더욱 강성 링커, 예컨대 프롤린 또는 부피가 큰 아미노산을 포함하는 것들이 이용될 수 있다.
2. 개열가능 링커
본원에서 모든 전구약물 작제물은 적어도 하나의 개열가능 링커를 포함한다. 따라서, 한 구체예에서, 도메인 링커는 때때로 본원에서 "프로테아제 개열 도메인" ("PCD")으로서 지칭되는 개열가능 (CL)이다. 이러한 구체예에서, CL은 본원에서 개설되고 도 5 및 도 6에서 묘사된 바와 같이, 프로테아제 개열 부위를 내포한다. 일부 사례에서, CL은 프로테아제 개열 부위만을 내포한다. 임의적으로, 개열 인식 부위의 길이에 따라서, CL의 N 말단 또는 C 말단 단부 중에서 어느 한쪽 또는 양쪽에서 추가의 극소수의 연결 아미노산이 있을 수 있다; 예를 들면, 개열 부위의 N 말단 및 C 말단 중에서 어느 한쪽 또는 양쪽에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산이 있을 수 있다. 따라서, 개열가능 링커는 또한, 제약되거나 (예를 들면, 8mers) 또는 유연할 수 있다.
MMP9 개열가능 링커 및 메프린 개열가능 링커, 특히 MMP9 제약된 개열가능 링커 및 메프린 제약된 개열가능 링커가 본 발명에서 특히 관심된다.
VIII. 본 발명의 도메인
본 발명은 본 발명의 전구약물 폴리펩티드에 대한 다수의 상이한 형식을 제공한다. 본 발명은 제약된 Fv 도메인 및 제약된 가성 Fv 도메인을 제공한다. 추가적으로, 본 발명은 2개의 Fv 도메인을 내포하지만 비-이성화 작제물인 다가 조건적으로 효과적인 ("MCE") 단백질을 제공한다. 본원에서 개설된 바와 같이, 비록 모든 작제물이 적어도 하나의 프로테아제 개열 도메인을 내포하긴 하지만, 이들은 비-이성화 개열가능 형식 또는 비-이성화 비개열가능 형식일 수 있다.
중요하게는, 이들 도메인 (Fv 도메인 및 가성 Fv 도메인) 둘 모두 본원에서 "제약된"으로 지칭되는데, 이것은 비록 일반적으로, 양쪽 링커가 제약될 때 단백질이 더욱 우수한 발현을 갖긴 하지만, 앞서 논의되고 도 36, 도 37 및 도 38에서 도시된 바와 같이, 이들 중에서 단지 하나만 제약될 필요가 있다는 것을 의미한다.
당업자는 형식 1, 2와 4의 경우에, 본 발명의 제약된 가성 Fv 도메인의 N 말단에서 C 말단 순서에 대한 4가지 가능성이 있다는 것을 인지할 것이다 (링커는 도시하지 않음): aVH-aVL 및 iVL-iVH, aVH-aVL 및 iVH-iVL, aVL-aVH 및 iVL-iVH, aVL-aVH 및 iVH-iVL. 4가지 모두 검사되었고, 그리고 비록 첫 번째 순서, aVH-aVL 및 iVL-iVH가 다른 3가지보다 더욱 우수한 발현을 보여주긴 하지만, 4가지 모두 활성을 갖는다. 따라서 본원에서 설명이 일반적으로 이러한 aVH-aVL 및 iVL-iVH 형식에서 도시되긴 하지만, 본원에서 모든 개시는 이들 도메인에 대한 다른 순서를 또한 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 전장 작제물에 대한 N 말단에서 C 말단 순서는 aVH-aVL 및 iVL-iVH 배향정위에 근거된다는 점에 유의한다.
추가적으로, 인간에서 일정한 ABDs의 C 말단 서열로부터 기원하는 면역원성이 있을 수 있다는 것이 당해 분야에서 알려져 있다. 따라서, 일반적으로, 특히 작제물의 C 말단이 sdABD (예를 들면, 작제물 중에서 대부분의 sdABD-HSA 도메인에서 종결될 때, 히스티딘 태그 (His6 또는 His10 중에서 어느 하나)가 이용될 수 있다. 본원에서 서열 중에서 다수 또는 대부분이 정제 이유로 His6 C 말단 태그를 이용하여 산출되었지만, 이들 서열은 또한, Holland et al., DOI 10.1007/s10875-013-9915-0 및 WO2013/024059에 의해 보여 지는 바와 같이, 인간에서 면역원성을 감소시키는데 이용될 수 있다.
A. 제약된 Fv 도메인
본 발명은 제약된 링커 (이것은 본원에서 개설된 바와 같이, 개열가능 (형식 1과 3) 또는 비개열가능 (형식 2와 4)일 수 있다)를 이용하여 공유 부착되는 활성 VH와 활성 VL 도메인을 포함하는 제약된 Fv 도메인을 제공한다. 제약된 링커는 개열의 부재에서 aVH 및 aVL 사이에 분자내 연관을 예방한다. 따라서, 제약된 Fv 도메인은 일반적으로, 가변 도메인 내에 내포된 6개 CDRs의 세트를 포함하는데, 여기서 VH의 vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3은 인간 CD-3에 결합하고 VL의 vlCDR1, vCDR2 및 vlCDR3은 인간 CD-3에 결합하지만, 전구약물 형식 (예를 들면, 개열되지 않은)에서 이들 VH와 VL은 입체적으로 연관하여 활성 결합 도메인을 형성할 수는 없고, 그 대신에 가성 Fv와 분자내 대합하는 것을 선호한다.
제약된 Fv 도메인은 본원에서 설명된 바와 같은 활성 VH와 활성 VL (aVH와 aVL) 또는 비활성 VH와 VL (iVH와 iVL, 이것이 제약된 가성 Fv 도메인인 경우에) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 제약된 Fv 도메인에서 VH와 VL의 순서는 (N 말단으로부터 C 말단으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중에서 어느 하나일 수 있다.
본원에서 개설된 바와 같이, 형식 1 작제물의 경우에, 제약된 Fv 도메인은 도 5 및 도 6에서 도시된 것들과 같은 사례에서, 개열가능 링커를 이용하여 연결된 VH와 VL을 포함할 수 있다. 이러한 구체예에서, 제약된 Fv 도메인은 하기 구조 (N 말단으로부터 C 말단으로): vhFR1-vhCDR1-vhFR2-vhCDR2-vhFR3-vhCDR3-vhFR4-CCL-vlFR1-vlCDR1-vlFR2-vlCDR2-vlFR3-vlCDR3-vlFR4를 갖는다. 일반적으로, 제약된 Fv 도메인은 활성 VH와 VL 도메인 (예를 들면, 연관될 때 CD3에 결합할 수 있는)을 내포하고, 그리고 따라서, 하기 구조 (N 말단으로부터 C 말단으로): vhFR1-avhCDR1-vhFR2-avhCDR2-vhFR3-avhCDR3-vhFR4-CCL-vlFR1-avlCDR1-vlFR2-avlCDR2-vlFR3-avlCDR3-vlFR4를 갖는다.
본원에서 개설된 바와 같이, 형식 2 작제물의 경우에, 제약된 Fv 도메인은 비개열가능 링커를 이용하여 연결된 VH와 VL을 포함할 수 있다. 이러한 구체예에서, 제약된 Fv 도메인은 하기 구조 (N 말단으로부터 C 말단으로): vhFR1-vhCDR1-vhFR2-vhCDR2-vhFR3-vhCDR3-vhFR4-CNCL-vlFR1-vlCDR1-vlFR2-vlCDR2-vlFR3-vlCDR3-vlFR4를 갖는다. 일반적으로, 제약된 Fv 도메인은 활성 VH와 VL 도메인 (예를 들면, 연관될 때 CD3에 결합할 수 있는)을 내포하고, 그리고 따라서, 하기 구조 (N 말단으로부터 C 말단으로): vhFR1-avhCDR1-vhFR2-avhCDR2-vhFR3-avhCDR3-vhFR4-CNCL-vlFR1-avlCDR1-vlFR2-avlCDR2-vlFR3-avlCDR3-vlFR4를 갖는다.
특히, 서열 번호:61을 갖는 aVH, 서열 번호:49를 갖는 aVL, 그리고 서열 번호:74를 갖는 도메인 링커를 갖는 제약된 비개열가능 Fv 도메인이 본 발명에서 이용된다.
B. 제약된 가성 Fv 도메인
본 발명은 제약된 링커 (이것은 본원에서 개설된 바와 같이, 개열가능 또는 비개열가능일 수 있다)를 이용하여 공유 부착되는 비활성 또는 가성 iVH와 iVL 도메인을 포함하는 제약된 가성 Fv 도메인을 제공한다. 제약된 링커는 개열의 부재에서 iVH와 iVL 사이에 분자내 연관을 예방한다. 따라서, 비록 결과의 가성 Fv 도메인이 인간 단백질에 결합하진 않지만, 제약된 가성 Fv 도메인은 일반적으로, iVH와 iVL의 연관 (비제약된 형식일 때)을 허용하는 프레임워크 영역을 갖는 iVH와 iVL을 포함한다. 비록 결과의 구조가 CD3에 결합하진 않지만, iVH 도메인은 aVL 도메인과 조립될 수 있고, 그리고 iVL 도메인은 aVH 도메인과 조립될 수 있다.
제약된 가성 Fv 도메인은 비활성 VH와 VL (iVH와 iVL)을 포함한다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 제약된 가성 Fv 도메인에서 VH와 VL의 순서는 (N 말단으로부터 C 말단으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중에서 어느 하나일 수 있다.
본원에서 개설된 바와 같이, 제약된 가성 Fv 도메인은 형식 1, 2와 4에서 도시된 바와 같이, 비개열가능 링커를 이용하여, 또는 형식 3에서 도시된 바와 같이, 개열가능 링커를 이용하여 연결된 iVH와 iVL을 포함할 수 있다.
일반적으로, 제약된 Fv 도메인은 비활성 VH와 VL 도메인 (예를 들면, 연관될 때 CD3에 결합할 수 있는)을 내포하고, 그리고 따라서, 하기 구조 (N 말단으로부터 C 말단으로): vhFR1-ivlCDR1-vhFR2-ivlCDR2-vhFR3-ivlCDR3-vhFR4-CNCL-vlFR1-ivhCDR1-vlFR2-ivhCDR2-vlFR3-ivhCDR3-vlFR4를 갖는다.
특히, 서열 번호:65 또는 서열 번호:69를 갖는 iVH, 서열 번호:53 또는 서열 번호:57을 갖는 iVL, 그리고 서열 번호:74를 갖는 도메인 링커를 갖는 제약된 비개열가능 가성 Fv 도메인이 본 발명에서 이용된다.
IX. 본 발명의 형식
본원에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 전구약물 작제물은 이중 TTA 결합 도메인을 갖는 개열가능 형식, 이중 TTA 결합 도메인 (이들 중에서 어느 한쪽이 동일한 TTA 결합 도메인 또는 상이한 결합 도메인을 가질 수 있다)을 갖는 비개열가능 형식, 그리고 단일 표적화 도메인을 갖는 비개열가능 형식을 비롯한, 다수의 상이한 형식을 취할 수 있다.
A. 이중 표적화를 갖는 개열가능 형식
본 발명은 도 1에서 "형식 1" 유형의 비-이성화 개열가능 형식을 제공한다. 이러한 구체예에서, 제약된 Fv 도메인은 제약된 개열가능 링커를 이용하여 연결되는 VH와 VL 도메인을 포함하고, 그리고 제약된 가성 Fv 도메인은 제약된 비개열가능 링커를 이용한다. 논의의 편의성을 위해, 이들 둘 모두 본원에서 "제약된"으로 지칭되지만, 앞서 논의되고 도 36, 도 37 및 도 38에서 도시된 바와 같이, 비록 일반적으로, 양쪽 링커가 제약될 때, 단백질이 더욱 우수한 발현을 갖긴 하지만, 이들 중에서 단지 하나만 제약될 필요가 있다.
형식 1 (뿐만 아니라 다른 형식)에서 모든 작제물은 또한, 인간 종양 프로테아제에 의해 개열되는 개열가능 링커 (CL)를 갖는다.
본 발명은 N 말단으로부터 C 말단으로, (sdABD-TTA1)-도메인 링커-제약된 Fv 도메인-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-제약된 가성 Fv 도메인-도메인 링커-sdABD-HSA를 포함하는 전구약물 단백질을 제공한다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 제약된 Fv 도메인 또는 제약된 가성 Fv 도메인 중에서 어느 하나에서 VH와 VL의 순서는 (N 말단으로부터 C 말단으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중에서 어느 하나일 수 있다.
따라서, 한 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA.
따라서, 한 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVH-CCL-iVL-도메인 링커-sdABD-HSA.
따라서, 한 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVL-CCL-aVH-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CCL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA.
따라서, 한 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVL-CCL-aVH-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVH-CCL-iVL-도메인 링커-sdABD-HSA.
일부 구체예에서, 전구약물 작제물은 sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-NCL-sdABD(1/2)를 포함한다. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH 및 iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다.
일부 구체예에서, 전구약물 작제물은 sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(1/2)를 포함한다. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EGFR, EpCAM, FOLR1 또는 B7H3 (이들에 대한 서열은 도 5에서 묘사된다)일 수 있는 동일한 TTA에 결합한다.
일부 구체예에서, 전구약물 작제물은 sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(1/2)를 포함한다. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 상이한 TTAs에 결합한다.
일부 구체예에서, 전구약물 작제물은 sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(1/2)를 포함한다. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EGFR 및 EpCAM에 결합하고, 그리고 sdABD-TTAs는 도 5에서 서열을 갖는다.
일부 구체예에서, 전구약물 작제물은 sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(1/2)를 포함한다. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EGFR 및 FOLR1에 결합하고, 그리고 sdABD-TTAs는 도 5에서 서열을 갖는다.
일부 구체예에서, 전구약물 작제물은 sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(1/2)를 포함한다. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EGFR 및 B7H3에 결합하고, 그리고 sdABD-TTAs는 도 5에서 서열을 갖는다.
일부 구체예에서, 전구약물 작제물은 sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(1/2)를 포함한다. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EpCAM 및 FOLR1에 결합하고, 그리고 sdABD-TTAs는 도 5에서 서열을 갖는다.
일부 구체예에서, 전구약물 작제물은 sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(1/2)를 포함한다. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EpCAM 및 B7H3에 결합하고, 그리고 sdABD-TTAs는 도 5에서 서열을 갖는다.
일부 구체예에서, 전구약물 작제물은 sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(1/2)를 포함한다. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 B7H3 및 FOLR1에 결합하고, 그리고 sdABD-TTAs는 도 5에서 서열을 갖는다.
일부 구체예에서, 전구약물 작제물은 sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(1/2)를 포함한다. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EGFR, FOLR1, B7H3 또는 EpCAM (이들에 대한 서열은 도 5에서 묘사된다)일 수 있는 동일한 TTA에 결합하고, 그리고 CCL 및 CL은 MMP9 또는 메프린에 의해 개열되는 링커에서 선택되고, 그리고 sdABD(1/2)는 서열 번호:45를 갖는다.
형식 1에서, 바람직한 도메인 링커는 서열 번호:74이다 (이것은 또한, 바람직한 제약된 비개열가능 링커로서 역할을 한다).
형식 1에서, 바람직한 작제물은 Pro140 및 Pro140b이다.
B. 비개열가능 형식
도 2에서 도시된 바와 같이, 본 발명은 비-이성화 비개열가능 형식을 제공한다. 이러한 구체예에서, "비개열가능"은 제약된 Fv 도메인의 연쇄에만 적용되는 것으로 이해되는데, 그 이유는 상기 전구약물 작제물 내에 활성화 개열 부위가 있기 때문이다. 이러한 구체예에서, 제약된 Fv 도메인은 제약된 비개열가능 링커를 이용하여 연결되는 VH와 VL 도메인을 포함하고, 그리고 제약된 가성 Fv 도메인은 제약된 비개열가능 링커를 이용한다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 제약된 Fv 도메인 또는 제약된 가성 Fv 도메인 중에서 어느 하나에서 VH와 VL의 순서는 (N 말단으로부터 C 말단으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중에서 어느 하나일 수 있다.
본 발명은 N 말단으로부터 C 말단으로, sdABD(TTA1)-도메인 링커-제약된 Fv 도메인-도메인 링커-sdABD(TTA2)-개열가능 링커-제약된 가성 Fv 도메인-도메인 링커-sdABD-HSA를 포함하는 전구약물 단백질을 제공한다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 제약된 Fv 도메인 또는 제약된 가성 Fv 도메인 중에서 어느 하나에서 VH와 VL의 순서는 (N 말단으로부터 C 말단으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중에서 어느 하나일 수 있다.
따라서, 한 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA.
따라서, 한 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVH-CNCL-iVL-도메인 링커-sdABD-HSA.
따라서, 한 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVL-CNCL-aVH-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA.
따라서, 한 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVL-CNCL-aVH-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVH-CNCL-iVL-도메인 링커-sdABD-HSA.
일부 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EGFR, EpCAM, FOLR1 또는 B7H3 (이들에 대한 서열은 도 5에서 묘사된다)일 수 있는 동일한 TTA에 결합한다.
일부 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 상이한 TTAs에 결합한다.
일부 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EGFR 및 EpCAM에 결합하고, 그리고 sdABD-TTAs는 도 5에서 서열을 갖는다.
일부 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EGFR 및 FOLR1에 결합하고, 그리고 sdABD-TTAs는 도 5에서 서열을 갖는다.
일부 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EGFR 및 B7H3에 결합하고, 그리고 sdABD-TTAs는 도 5에서 서열을 갖는다.
일부 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EpCAM 및 FOLR1에 결합하고, 그리고 sdABD-TTAs는 도 5에서 서열을 갖는다.
일부 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EpCAM 및 B7H3에 결합하고, 그리고 sdABD-TTAs는 도 5에서 서열을 갖는다.
일부 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 FOLR1 및 B7H3에 결합하고, 그리고 sdABD-TTAs는 도 5에서 서열을 갖는다.
일부 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 2개의 표적화 도메인은 EGFR, FOLR1, B7H3 또는 EpCAM (이들에 대한 서열은 도 5에서 묘사된다)일 수 있는 동일한 TTA에 결합하고, 그리고 CCL 및 CL은 MMP9 또는 메프린에 의해 개열되는 링커에서 선택되고, 그리고 sdABD(1/2)는 서열 번호:45를 갖는다.
형식 2에서, 바람직한 도메인 링커는 서열 번호:74이다 (이것은 또한, 바람직한 제약된 비개열가능 링커로서 역할을 한다).
형식 2에서, 특정 용도의 구체예는 Pro186, Pro225, Pro226, Pro233, Pro311, Pro312, Pro313, Pro495, Pro246, Pro254, Pro255, Pro256, Pro420, Pro421, Pro432, Pro479, Pro480, Pro187, Pro221, Pro222, Pro223, Pro224, Pro393, Pro394, Pro395, Pro396, Pro429, Pro430 및 Pro431을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
C. 단일 TTA 작제물
도 4에서 도시된 바와 같이, 형식 2 작제물과 유사하지만 두 번째 TTA ABD가 없는 "형식 4" 작제물 또한, 본 발명의 조성물 내에 포함된다. 이러한 구체예에서, "비개열가능"은 제약된 Fv 도메인의 연쇄에만 적용되는 것으로 이해되는데, 그 이유는 상기 전구약물 작제물 내에 활성화 개열 부위가 있기 때문이다. 이러한 구체예에서, 제약된 Fv 도메인은 제약된 비개열가능 링커를 이용하여 연결되는 VH와 VL 도메인을 포함하고, 그리고 제약된 가성 Fv 도메인은 제약된 비개열가능 링커를 이용한다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 제약된 Fv 도메인 또는 제약된 가성 Fv 도메인 중에서 어느 하나에서 VH와 VL의 순서는 (N 말단으로부터 C 말단으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중에서 어느 하나일 수 있다.
본 발명은 N 말단으로부터 C 말단으로, sdABD(TTA)-도메인 링커-제약된 Fv 도메인-개열가능 링커- sdABD-HSA-제약된 가성 Fv 도메인을 포함하는 전구약물 단백질을 제공한다. (이러한 형식의 모든 작제물의 경우에, sdABD-HSA는 비록 His6 태그가 포함될 수 있긴 하지만, 일반적으로 이것을 갖지 않는다는 점에 유의한다).
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 제약된 Fv 도메인 또는 제약된 가성 Fv 도메인 중에서 어느 하나에서 VH와 VL의 순서는 (N 말단으로부터 C 말단으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중에서 어느 하나일 수 있다.
따라서, 한 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-CL-(sdABD-HSA)-도메인 링커-iVL-CNCL-iVH.
따라서, 한 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-CL-(sdABD-HSA)-도메인 링커-iVH-CNCL-iVL.
따라서, 한 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA)-도메인 링커-aVL-CNCL-aVH-CL-(sdABD-HSA)-도메인 링커-iVH-CNCL-iVL.
따라서, 한 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA)-도메인 링커-aVL-CNCL-aVH-CL-(sdABD-HSA)-도메인 링커-iVL-CNCL-iVH.
따라서, 한 구체예에서, 전구약물 단백질은 N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함한다: (sdABD-TTA)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-CL-(sdABD-HSA)-도메인 링커-iVL-CNCL-iVH. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL은 도 5에서 도시된 서열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 표적화 도메인은 EGFR, EpCAM, FOLR1 또는 B7H3 (이들에 대한 서열은 도 5에서 묘사된다)일 수 있는 TTA에 결합한다.
형식 4에서, 바람직한 도메인 링커는 서열 번호:74이다 (이것은 또한, 바람직한 제약된 비개열가능 링커로서 역할을 한다).
형식 4에서, 바람직한 sdABD-HSA는 서열 번호:45의 것이다.
D. 2가지 단백질 조성물
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 개열의 부재에서, 분자내 연관하여 가성-Fvs를 형성하는, 때때로 "헤미-COBRAs™", 또는 "헤미-작제물"로서 지칭되는 2개의 상이한 분자를 포함한다. 프로테아제의 존재에서, 도 3에서 전반적으로 묘사된 바와 같이, 개열 부위가 개열되어 비활성 가변 도메인이 방출되고, 그리고 이후, 단백질 쌍이 CD3에 대한 활성 항원 결합 도메인을 형성한다.
헤미-작제물의 설계에서 중요한 점은 활성 가변 도메인 및 sdABD-TTA가 개열 후 함께 남아있고, 따라서 이들 2개의 개열된 부분이 종양 표면상에서 종양 항원 수용체에 의해 묶이고, 그리고 이후, 활성 항-CD3 결합 도메인을 형성할 수 있다는 것이다.
2가지 상이한 일반적인 형식 3 작제물: 상기 쌍의 각 구성원이 단일 sdABD-TTA를 갖는 것들 (도 3a), 그리고 각각, 상이한 TTA에 대한 2가지 상이한 sdABD-TTAs를 갖는 것들 (도 3b)이 있다.
1. 단일 TTA 결합 도메인을 갖는 헤미-COBRA™ 작제물 (형식 3A)
일부 구체예에서, 첫 번째 헤미-COBRA™는 N 말단으로부터 C 말단으로, sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CL-iVL-도메인 링커- sdABD(1/2)를 갖고, 그리고 두 번째 것은 sdABD(1/2)-도메인 링커-iVH-CL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)를 갖는다. 이러한 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL 및 sdABD(1/2)는 도 5에서 도시된 서열을 갖고, 그리고 sdABD-TTAa는 인간 EGFR, EpCAM, FOLR1 및/또는 B7H3에 결합하고 도 5에서 묘사된 서열을 갖는다.
2. 이중 TTA ABDs를 갖는 헤미-COBRA™ 작제물
일부 구체예에서, 대합된 전구약물 작제물은 도 3b에서 도시된 바와 같이, 작제물마다 2개의 sdABD-TTA 결합 도메인을 가질 수 있다. 이러한 구체예에서, 상기 쌍의 첫 번째 구성원은 N 말단으로부터 C 말단으로, sdABD-TTA1-도메인 링커-sdABD-TTA2-도메인 링커-aVH-CL-iVL-도메인 링커-sdABD(HAS)를 포함하고, 그리고 두 번째 구성원은 N 말단으로부터 C 말단으로, sdABD-TTA1-도메인 링커-sdABD-TTA2-aVL-CL-iVH-도메인 링커-sdABD-HSA를 포함한다.
상기 쌍의 각 구성원 상에서 2개의 sdABD-TTAs는 상이하지만, 일반적으로 양쪽 구성원 (헤미-COBRAs™)은 동일한 2개의 sdABD-TTAs를 갖는다, 예를 들면, 둘 모두 EGFR 및 FOLR1 또는 EGFR 및 B7H3 등을 갖는다.
2개의 sdABD-TTAs는 일부 구체예에서, 도 5에서 도시된 것들에서 선택된다.
X. 본 발명의 조성물을 만드는 방법
본 발명의 전구약물 조성물은 당업자에 의해 일반적으로 인지되고 아래에 개설된 바와 같이 만들어진다.
본 발명은 본 발명의 전구약물 조성물을 인코딩하는 핵산 조성물을 제공한다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 핵산 조성물은 전구약물 폴리펩티드(들)의 형식에 의존할 것이다. 따라서, 예를 들면, 이러한 형식이 2개의 아미노산 서열, 예컨대 "형식 3" 작제물을 필요로 할 때, 발현을 위해 2개의 핵산 서열이 하나 또는 그 이상의 발현 벡터 내로 통합될 수 있다. 유사하게, 단일 폴리펩티드인 전구약물 작제물 (형식 1, 2와 4)은 생산을 위해 단일 발현 벡터에서 단일 핵산을 필요로 한다.
당해 분야에서 공지된 바와 같이, 본 발명의 성분을 인코딩하는 핵산은 당해 분야에서 공지된 바와 같이, 그리고 본 발명의 전구약물 조성물을 생산하는데 이용되는 숙주 세포에 따라서 발현 벡터 내로 통합될 수 있다. 일반적으로, 이들 핵산은 수많은 조절 요소 (프로모터, 복제 기점, 선별가능 마커, 리보솜 결합 부위, 유도인자 등)에 작동가능하게 연결된다. 발현 벡터는 염색체외 벡터 또는 통합 벡터일 수 있다.
본 발명의 핵산 및/또는 발현 벡터는 이후, 포유류, 세균, 효모, 곤충 및/또는 진균 세포를 비롯하여, 당해 분야에서 널리 공지된 바와 같은 수많은 상이한 유형의 숙주 세포로 형질전환되는데, 포유류 세포 (예를 들면, CHO 세포, 293 세포)가 많은 구체예에서 용도를 발견한다.
본 발명의 전구약물 조성물은 당해 분야에서 널리 공지된 바와 같이, 발현 벡터(들)를 포함하는 숙주 세포를 배양함으로써 만들어진다. 일단 생산되면, 단백질 A 친화성 크로마토그래피 단계 및/또는 이온 교환 크로마토그래피 단계를 비롯한, 전통적인 항체 정제 단계가 행위된다.
XI. 본 발명의 전구약물 조성물의 제제와 투여
본 발명에 따라서 이용되는 전구약물 조성물의 제제는 원하는 정도의 순도를 갖는 전구약물 (형식 1, 2와 4의 경우에 단일 단백질 및 형식 3의 경우에 2개의 단백질)을 임의적인 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제와 혼합함으로써 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. [1980]에서 전반적으로 개설된 바와 같이), 동결건조된 제제 또는 수성 용액의 형태에서 보관용으로 제조된다.
본 발명의 전구약물 조성물은 공지된 방법, 예컨대 일시 주사로서 정맥내 투여에 부합하게, 또는 일정한 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 개체에게 투여된다.
본 발명의 전구약물 조성물은 암의 치료에서 유용하다.
XII. 실시예
A. 실시예 1: 전구 작제물 작제와 정제
형질감염
각 단백질 (예를 들면, 형식 1, 2와 4의 경우에 단일 단백질) 또는 작제물의 쌍 (형식 3)이 별개의 발현 벡터 (pcdna3.4 유도체)로부터 발현되었다. 헤미-코브라 또는 단일 사슬 작제물의 쌍을 인코딩하는 동등한 양의 플라스미드 DNA가 혼합되고, 그리고 제조업체의 형질감염 프로토콜에 따라서 Expi293 세포에 형질감염되었다. 조건부 배지가 원심분리 (6000rpm x 25') 및 여과 (0.2uM 필터)에 의해 형질감염후 5 일에 수확되었다. 단백질 발현은 SDS-PAGE에 의해 확증되었다. 작제물은 정제되었고, 그리고 최종 완충액 조성은 25 mM 구연산염, 75 mM 아르기닌, 75 mM NaCl, 4% 수크로오스, pH 7이었다. 최종 제조물은 -80℃에서 보관되었다.
MMP9의 활성화
재조합 인간 (rh) MMP9는 하기의 프로토콜에 따라서 활성화되었다. 재조합 인간 MMP-9 (R&D # 911-MP-010)는 0.44 mg/ml (4.7 uM)이었다. p-아미노페닐머큐릭 아세트산염 (APMA) (Sigma)은 DMSO에서 100 mM의 스톡 농도에서 제조된다. 검정 완충액은 50 mM Tris pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij-35이었다.
- rhMMP9를 검정 완충액으로 ~100 ug/ml까지 희석한다 (25 ul hMMP9 + 75 uL 검정 완충액)
- DMSO에서 100 mM 스톡으로부터 p-아미노페닐머큐릭 아세트산염 (APMA)을 1 mM의 최종 농도로 첨가한다 (1 uL에서 100 uL로)
- 37'C에서 24 시간 동안 항온처리한다
- MMP9를 10 ng/ul까지 희석한다 (900 ul의 검정 완충액을 100 ul의 활성화된 용액에 첨가한다)
활성화된 rhMMP9의 농도는 ~ 100 nM이다.
TDCC 검정을 위한 작제물의 개열
작제물을 개열하기 위해, 제제 완충액 (25 mM 구연산, 75 mM L-아르기닌, 75 mM NaCl, 4% 수크로오스)에서 1 mg/ml 농도 (10.5 uM)에서 100 ul의 단백질 표본에 10 mM까지 CaCl2가 공급되었다. 활성화된 rhMMP9가 농도 20-35 nM까지 첨가되었다. 표본은 실온에서 하룻밤 (16-20 시간) 동안 항온처리되었다. 개열의 완결도는 SDS PAGE (10-20% TG, TG 작업 완충액, 200v, 1 시간)를 이용하여 실증되었다. 표본은 전형적으로, 98% 개열되었다.
B. 실시예 2: T 세포 의존성 세포 세포독성 (TDCC) 검정
개똥벌레 루시페라아제 형질도입된 HT-29 세포는 대략 80% 합류까지 성장되고 Versene (PBS - Ca - Mg에서 0.48 mM EDTA)로 분리되었다. 세포는 원심분리되고, 그리고 TDCC 배지 (HEPES, GlutaMax, 피루브산나트륨, 비필수적인 아미노산 및 β-메르캅토에탄올을 포함하는 RPMI 1640에서 5% 열 비활성화된 FBS)에서 재현탁되었다. 정제된 인간 범-T 세포는 해동되고, 원심분리되고, TDCC 배지에서 재현탁되었다.
HT-29_Luc 세포 및 T 세포의 공동배양액이 384-웰 세포 배양 평판에 첨가되었다. 계열 희석된 COBRAs가 이후, 상기 공동배양액에 첨가되고 37℃에서 48 시간 동안 배양되었다. 최종적으로, 동등한 체적의 SteadyGlo 루시페라아제 검정 시약이 평판에 첨가되고 20 분 동안 배양되었다. 이들 평판은 0.1s/웰의 노출 시간을 갖는 Perkin Elmer Envision에서 판독되었다. 전체 발광이 기록되었고, 그리고 데이터가 GraphPad Prism 7에서 분석되었다.
C. 실시예 3: 생체내 입양 T 세포 전달 효력 모형의 일반적인 프로토콜 설계
이들 프로토콜은 도면의 실험 중에서 대부분에서 이용되었다. 종양 세포가 NSG (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ) 생쥐 (The Jackson Laboratory, 카탈로그 번호 005557)의 오른쪽 옆구리에 피하 (SC) 이식되고, 그리고 약 200 mm3의 평균 체적을 갖는 확립된 종양이 도달될 때까지 성장하도록 허용되었다. 병렬적으로 인간 T 세포가 약 10 일 동안, T 세포 활성화/확대 키트 (Miltenyi 카탈로그 번호 130-091-441)로부터 MACSiBeads를 포함하는 G-Rex100M 가스 투과성 플라스크 (Wilson Wolf 카탈로그 번호 81100S) 내에 T 세포 배지 (X-VIVO 15 [Lonza, 카탈로그 번호 04-418Q], 5% 인간 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 0.01mM 2-메르캅토에탄올)에서 배양되고, 그리고 재조합 인간 IL-2 단백질로 보충되었다. 생쥐와 인간 T 세포 활성화/확대에서 종양 성장은 연구의 0 일자에서 생쥐가 종양 크기에 근거하여 군 (N=6)으로 무작위배정되도록 편성되었다; 각각은 이후, 2.5x106 배양된 인간 T 세포가 정맥내 (IV) 주사되고 COBRA 또는 대조 분자의 첫 번째 용량이 투여되었다. 생쥐는 7회 투약 (0, 3, 6, 9, 12, 15 및 18일자)을 위해 3 일마다 투약되고, 그리고 이후, 종양이 체적에서 >2000mm3에 도달하거나 또는 연구가 종결될 때까지 추가 2-3 주 동안 추적되었다. 종양 체적은 3 일마다 계측되었다.
D. 실시예 4: EGFR/MMP9 헤미-코브라 쌍 Pro77 및 Pro53으로 생체내 활성.
5 x 106 LoVo 세포 또는 5 x 106 HT29 세포가 NSG (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ) 생쥐 (The Jackson Laboratory, 카탈로그 번호 005557)의 오른쪽 옆구리에 피하 이식되고, 그리고 종양이 확립될 때까지 성장하도록 허용되었다. 병렬적으로 인간 T 세포가 10 일 동안, T 세포 활성화/확대 키트 (Miltenyi 카탈로그 번호 130-091-441)로부터 MACSiBeads를 포함하는 G-Rex100M 가스 투과성 플라스크 (Wilson Wolf 카탈로그 번호 81100S) 내에 T 세포 배지 (X-VIVO 15 [Lonza, 카탈로그 번호 04-418Q], 5% 인간 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 0.01mM 2-메르캅토에탄올)에서 배양되고, 그리고 재조합 인간 IL-2 단백질로 보충되었다. 생쥐와 인간 T 세포 활성화/확대에서 종양 성장은 연구의 0 일자에서 생쥐가 종양 크기에 근거하여 군 (N=6)으로 무작위배정되도록 편성되었다; 각각은 이후, 2.5x106 배양된 인간 T 세포가 정맥내 (IV) 주사되고 COBRA 또는 대조 분자의 첫 번째 용량이 투여되었다. 생쥐는 7회 투약 (0, 3, 6, 9, 12, 15 및 18일자)을 위해 3 일마다 투약되고, 그리고 이후, 종양이 체적에서 >2000mm3에 도달하거나 또는 연구가 종결될 때까지 추적되었다. 군은 0.2 mg/kg (mpk)의 항-EGFR x CD3 양성 대조 Pro51 이중특이적 항체 (bsAb), 0.5 mpk의 음성 대조 항-달걀 라이소자임 (HEL) x CD3 bsAb Pro98, 항-EGFR 헤미-COBRA 쌍 Pro77 및 Pro53을 내포하는 각각 0.5 mpk의 MMP9 개열가능 링커, 또는 항-EGFR 헤미-COBRA 쌍 Pro74 및 Pro72를 내포하는 각각 0.5 mpk의 비개열가능 (NCL) 링커를 제공받았다. 종양 체적은 3 일마다 계측되었다.
E. 실시예 5: EGFR/MMP9 COBRA Pro140으로 생체내 활성.
5 x 106 LoVo 세포 또는 5 x 106 HT29 세포가 NSG (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ) 생쥐 (The Jackson Laboratory, 카탈로그 번호 005557)의 오른쪽 옆구리에 피하 이식되고, 그리고 종양이 확립될 때까지 성장하도록 허용되었다. 병렬적으로 인간 T 세포가 10 일 동안, T 세포 활성화/확대 키트 (Miltenyi 카탈로그 번호 130-091-441)로부터 MACSiBeads를 포함하는 G-Rex100M 가스 투과성 플라스크 (Wilson Wolf 카탈로그 번호 81100S) 내에 T 세포 배지 (X-VIVO 15 [Lonza, 카탈로그 번호 04-418Q], 5% 인간 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 0.01mM 2-메르캅토에탄올)에서 배양되고 재조합 인간 IL-2 단백질로 보충되었다. 생쥐와 인간 T 세포 활성화/확대에서 종양 성장은 연구의 0 일자에서 생쥐가 종양 크기에 근거하여 군 (N=6)으로 무작위배정되도록 편성되었다; 각각은 이후, 2.5x106 배양된 인간 T 세포가 정맥내 (IV) 주사되고 COBRA 또는 대조 분자의 첫 번째 용량이 투여되었다. 생쥐는 7회 투약 (0, 3, 6, 9, 12, 15 및 18일자)을 위해 3 일마다 투약되고, 그리고 이후, 종양이 체적에서 >2000mm3에 도달하거나 또는 연구가 종결될 때까지 추적되었다. 군은 0.2 mpk의 항-EGFR x CD3 양성 대조 Pro51 이중특이적 항체 (bsAb), 0.5 mpk의 음성 대조 항-달걀 라이소자임 (HEL) x CD3 bsAb Pro98, 또는 항-EGFR COBRA Pro140을 내포하는 0.5 mpk의 MMP9 개열가능 링커를 제공받았다. 종양 체적은 3 일마다 계측되었다.
F. 실시예 6: EGFR/MMP9 COBRA Pro186으로 생체내 활성.
5 x 106 HT29 세포가 NSG (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ) 생쥐 (The Jackson Laboratory, 카탈로그 번호 005557)의 오른쪽 옆구리에 피하 이식되고, 그리고 종양이 확립될 때까지 성장하도록 허용되었다. 병렬적으로 인간 T 세포가 10 일 동안, T 세포 활성화/확대 키트 (Miltenyi 카탈로그 번호 130-091-441)로부터 MACSiBeads를 포함하는 G-Rex100M 가스 투과성 플라스크 (Wilson Wolf 카탈로그 번호 81100S) 내에 T 세포 배지 (X-VIVO 15 [Lonza, 카탈로그 번호 04-418Q], 5% 인간 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 0.01mM 2-메르캅토에탄올)에서 배양되고 재조합 인간 IL-2 단백질로 보충되었다. 생쥐와 인간 T 세포 활성화/확대에서 종양 성장은 연구의 0 일자에서 생쥐가 종양 크기에 근거하여 군 (N=6)으로 무작위배정되도록 편성되었다; 각각은 이후, 2.5x106 배양된 인간 T 세포가 정맥내 (IV) 주사되고 COBRA 또는 대조 분자의 첫 번째 용량이 투여되었다. 생쥐는 7회 투약 (0, 3, 6, 9, 12, 15 및 18일자)을 위해 3 일마다 투약되고, 그리고 이후, 종양이 체적에서 >2000mm3에 도달하거나 또는 연구가 종결될 때까지 추적되었다. 군은 0.1 mg/kg (mpk)의 항-EGFR x CD3 양성 대조 Pro51 이중특이적 항체 (bsAb), 항-EGFR COBRA Pro214를 내포하는 0.3 mpk의 비개열가능 (NCL) 대조 링커, 항-EGFR COBRA Pro140을 내포하는 0.1 또는 0.3 mpk의 MMP9 개열가능 링커, 또는 항-EGFR COBRA Pro186을 내포하는 0.1 또는 0.3 mpk의 MMP9 개열가능 링커를 제공받았다. 종양 체적은 3 일마다 계측되었다.
G. 실시예: 항-EGFR 서열의 성공적인 인간화
결과는 아래에 도시된다.
이들 결과는 EGFR 결합 도메인의 인간화가 성공적이었을 뿐만 아니라 2개의 결합 부위가 분자 상에 있을 때 표적 EGFR에 대한 강한 결합능이 있다는 것을 증명한다.
실시예: EpCAM sdABDs의 성공적인 인간화
결과는 아래에 도시된다.
이들 결과는 EpCAM 결합 도메인의 인간화가 성공적이었다는 것을 증명한다.
SEQUENCE LISTING
<110> MAVERICK THERAPEUTICS, INC.
<120> CONSTRAINED CONDITIONALLY ACTIVATED BINDING PROTEINS
<130> 118459-5005
<150> 62/555,943
<151> 2017-09-08
<150> 62/586,627
<151> 2017-11-15
<150> 62/587,318
<151> 2017-11-16
<160> 272
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain -Targeting sdAbs - alpha-EGFR1
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR1 -Targeting sdAbs - alpha-EGFR1
<400> 2
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 3
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR2 -Targeting sdAbs - alpha-EGFR1
<400> 3
Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 4
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR3 - Targeting sdAbs - alpha-EGFR1
<400> 4
Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr Glu Tyr
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 5
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain -Targeting sdAbs - alpha-EGFR2
<400> 5
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR1 -Targeting sdAbs - alpha-EGFR2
<400> 6
Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR2 -Targeting sdAbs - alpha-EGFR2
<400> 7
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 8
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR3 -Targeting sdAbs - alpha-EGFR2
<400> 8
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 9
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain -Targeting sdAbs - h-alpha-EGFR1
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR1 -Targeting sdAbs - h-alpha-EGFR1
<400> 10
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 11
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR2 -Targeting sdAbs - h-alpha-EGFR1
<400> 11
Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 12
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR3 -Targeting sdAbs - h-alpha-EGFR1
<400> 12
Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr Glu Tyr
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 13
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain -Targeting sdAbs - h-alpha-EGFR2
<400> 13
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR1 -Targeting sdAbs - h-alpha-EGFR2
<400> 14
Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR2 -Targeting sdAbs - h-alpha-EGFR2
<400> 15
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 16
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR3 -Targeting sdAbs - h-alpha-EGFR2
<400> 16
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 17
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain -Targeting sdAbs - alpha-FOLR1
h77-2
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR1 -Targeting sdAbs - alpha-FOLR1 h77-2
<400> 18
Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser Val Met Ala
1 5 10
<210> 19
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR2 -Targeting sdAbs - alpha-FOLR1 h77-2
<400> 19
Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 20
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR3 -Targeting sdAbs - alpha-FOLR1 h77-2
<400> 20
Asn Phe Asp Arg Ile Tyr
1 5
<210> 21
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain -Targeting sdAbs - alpha-FOLR1
h59.3
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR1 -Targeting sdAbs - alpha-FOLR1 h59.3
<400> 22
Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser Ala Met Gly
1 5 10
<210> 23
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR2 -Targeting sdAbs - alpha-FOLR1 h59.3
<400> 23
Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 24
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR3 -Targeting sdAbs - alpha-FOLR1 h59.3
<400> 24
Tyr Gly Ile Asp Tyr
1 5
<210> 25
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain -Targeting sdAbs - alpha-FOLR1
h22-4
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR1 -Targeting sdAbs - alpha-FOLR1 h22-4
<400> 26
Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp Val Met Gly
1 5 10
<210> 27
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR2 -Targeting sdAbs - alpha-FOLR1 h22-4
<400> 27
Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR3 -Targeting sdAbs - alpha-FOLR1 h22-4
<400> 28
Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe
1 5
<210> 29
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain -Targeting sdAbs - alpha-B7H3
hF7
<400> 29
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 30
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR1 -Targeting sdAbs - alpha-B7H3 hF7
<400> 30
Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr His Met Gly
1 5 10
<210> 31
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR2 -Targeting sdAbs - alpha-B7H3 hF7
<400> 31
Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 32
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR3 -Targeting sdAbs - alpha-B7H3 hF7
<400> 32
Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 33
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain -Targeting sdAbs - alpha-B7H3
hF12
<400> 33
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 34
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR1 -Targeting sdAbs - alpha-B7H3 hF12
<400> 34
Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR2 -Targeting sdAbs - alpha-B7H3 hF12
<400> 35
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 36
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR3 -Targeting sdAbs - alpha-B7H3 hF12
<400> 36
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 37
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain -Targeting sdAbs - alpha-EpCAM
h13
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 38
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR1 -Targeting sdAbs - alpha-EpCAM h13
<400> 38
Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn Leu Met Gly
1 5 10
<210> 39
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR2 -Targeting sdAbs - alpha-EpCAM h13
<400> 39
Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 40
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR3 -Targeting sdAbs - alpha-EpCAM h13
<400> 40
Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr
1 5 10
<210> 41
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain -Targeting sdAbs - alpha-EpCAM
h23
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 42
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR1 -Targeting sdAbs - alpha-EpCAM h23
<400> 42
Gly Ser Phe Ser Ala Leu Trp Ala Met Arg
1 5 10
<210> 43
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR2 -Targeting sdAbs - alpha-EpCAM h23
<400> 43
Ser Ser Arg Gly Gly Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR3 -Targeting sdAbs - alpha-EpCAM h23
<400> 44
Ile Asp Gly His Leu Ala Tyr
1 5
<210> 45
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain - alpha-HSA half life extension
domain
<400> 45
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 46
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR1 - alpha-HSA half-life extension domain
<400> 46
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser
1 5 10
<210> 47
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR2 - alpha-HSA half-life extension domain
<400> 47
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 48
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sdCDR3 - alpha-HSA half-life extension domain
<400> 48
Gly Gly Ser Leu Ser Val
1 5
<210> 49
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain - alpha-CD3 scFv Domain -
alpha-CD3V(L)
<400> 49
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 50
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic aVLCDR1 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(L)
<400> 50
Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 51
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic aVLsdCDR2 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(L)
<400> 51
Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro
1 5
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic aVLsdCDR3 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(L)
<400> 52
Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 53
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain - alpha-CD3 scFv Domain -
alpha-CD3V(Li)
<400> 53
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
65 70 75 80
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser
85 90 95
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 54
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic iVLCDR1 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(Li)
<400> 54
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 55
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic iVLsdCDR2 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(Li)
<400> 55
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic iVLsdCDR3 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(Li)
<400> 56
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 57
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain - alpha-CD3 scFv Domain -
alpha-CD3V(Li2)
<400> 57
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Asp Asp Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 58
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic iVLCDR1 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(Li2)
<400> 58
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 59
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic iVLCDR2 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(Li2)
<400> 59
Gly Thr Lys Asp Asp Ala Pro
1 5
<210> 60
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic iVLCDR3 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(Li2)
<400> 60
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 61
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain - alpha-CD3 scFv Domain -
alpha-CD3V(H)
<400> 61
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 62
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic aVHCDR1 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(H)
<400> 62
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
1 5 10
<210> 63
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic aVHsdCDR2 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(H)
<400> 63
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 64
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic aVHsdCDR3 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(H)
<400> 64
His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 65
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain - alpha-CD3 scFv Domain -
alpha-CD3V(Hi)
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
65 70 75 80
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
100 105 110
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 66
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic iVHsdCDR1 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(Hi)
<400> 66
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn
1 5 10
<210> 67
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic iVHsdCDR2 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(Hi)
<400> 67
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
1 5 10 15
Ser Val Lys Asp
20
<210> 68
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic iVHsdCDR3 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(Hi)
<400> 68
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 69
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain - alpha-CD3 scFv Domain -
alpha-CD3V(Hi2)
<400> 69
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys His
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 70
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic iVHsdCDR1 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(Hi2)
<400> 70
Gly Phe Thr Phe Asn Lys His Ala Met Asn
1 5 10
<210> 71
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic iVHsdCDR2 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(Hi2)
<400> 71
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 72
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic iVHsdCDR3 - alpha CD3 scFV Domain - alpha-CD3 V(Hi2)
<400> 72
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 73
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic linker - alpha-CD3 scFV - Normal, non-cleavable
<400> 73
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 74
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic linker - alpha-CD3 scFV - Constrained
<400> 74
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 75
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - MMP 2/9
<400> 75
Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu
1 5
<210> 76
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - MMP 2/9
<400> 76
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 77
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - MMP 2/9
<400> 77
Ser Gly Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 78
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Meprin A/B
<400> 78
Gly Gly Gly Gly Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 79
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Meprin A/B
<400> 79
Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu
1 5
<210> 80
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Meprin A/B (Variant, high
efficiency)
<400> 80
Gly Gly Gly Lys Phe Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly
1 5 10
<210> 81
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Cathepsin S,K,L
<400> 81
Ser Gly Gly Gly Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 82
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Cathepsin S,K,L
<400> 82
Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro
1 5
<210> 83
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Meprin/Granzyme B
<400> 83
Ser Gly Gly Gly Gly Val Tyr Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Meprin/Granzyme B
<400> 84
Gly Val Tyr Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly
1 5 10
<210> 85
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Matriptase/uPA (MS)
<400> 85
Gly Gly Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 86
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Matriptase/uPA (MS)
<400> 86
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly
1 5 10
<210> 87
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Matriptase (MV)
<400> 87
Ser Gly Gly Gly Ser Phe Thr Arg Gln Ala Arg Val Val Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 88
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Matriptase (MV)
<400> 88
Ser Phe Thr Arg Gln Ala Arg Val Val
1 5
<210> 89
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - CathepsinS/MMP9/Meprin A
<400> 89
Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Ala Gly Leu Lys Gly Ala
1 5 10
<210> 90
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - MMP9 (Variant, high efficiency)
<400> 90
Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met His Gly Leu Pro Gly
1 5 10
<210> 91
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - MMP9 (Variant, low efficiency)
<400> 91
Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Glu Gly Leu Pro Gly
1 5 10
<210> 92
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Thrombin 1
<400> 92
Gly Gly Gly Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser Leu Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 93
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Thrombin 2
<400> 93
Ser Ser Gly Gly Gly Met Pro Arg Ser Phe Arg Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 94
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - Enterokinase/Flag
<400> 94
Gly Gly Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 95
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - KLK7-6
<400> 95
Ser Gly Gly Gly Gln Asn Pro Tyr Ser Ala Gly Arg Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 96
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - KLK7-13
<400> 96
Ser Gly Gly Gly Gln Asn Pro Tyr Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
<210> 97
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - KLK7-11
<400> 97
Ser Gly Gly Gly Arg Asn Val Tyr Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
<210> 98
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - KLK7-10
<400> 98
Ser Gly Gly Gly Gln Asn Thr Trp Ser Ala Gly Lys Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 99
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - uPA
<400> 99
Gly Gly Gly Ser His Thr Gly Arg Ser Ala Tyr Phe Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - MMP7
<400> 100
Lys Arg Ala Leu Gly Leu Pro Gly
1 5
<210> 101
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - MMP7
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(8)
<223> X can be Asp or Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(24)
<223> X can be Asp or Arg
<400> 101
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Ala Leu Trp Arg Ser
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - MMP9
<400> 102
Pro Arg Ser Thr Leu Ile Ser Thr
1 5
<210> 103
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - MMP9
<400> 103
Leu Glu Ala Thr Ala
1 5
<210> 104
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - MMP11
<400> 104
Gly Gly Ala Ala Asn Leu Val Arg Gly Gly
1 5 10
<210> 105
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - MMP14
<400> 105
Ser Gly Arg Ile Gly Phe Leu Arg Thr Ala
1 5 10
<210> 106
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - MMP
<400> 106
Pro Leu Gly Leu Ala Gly
1 5
<210> 107
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - MMP
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 107
Pro Leu Gly Leu Ala Xaa
1 5
<210> 108
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - MMP
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> X can be Met or Glu
<400> 108
Pro Leu Gly Cys Xaa Ala Gly
1 5
<210> 109
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - MMP
<400> 109
Glu Ser Pro Ala Tyr Tyr Thr Ala
1 5
<210> 110
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - MMP
<400> 110
Arg Leu Gln Leu Lys Leu
1 5
<210> 111
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - MMP
<400> 111
Arg Leu Gln Leu Lys Ala Cys
1 5
<210> 112
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - MMP2, MMP9, MMP14
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> X can be Cys or Ile or Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> X can be His or Orn or Phe
<400> 112
Glu Pro Xaa Gly Xaa Tyr Leu
1 5
<210> 113
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Urokinase plasminogen
activator (upa)
<400> 113
Ser Gly Arg Ser Ala
1 5
<210> 114
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Urokinase plasminogen
activator (upa)
<400> 114
Asp Ala Phe Lys
1
<210> 115
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Urokinase plasminogen
activator (upa)
<400> 115
Gly Gly Gly Arg Arg
1 5
<210> 116
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Lysosomal enzyme
<400> 116
Gly Phe Leu Gly
1
<210> 117
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Lysosomal enzyme
<400> 117
Ala Leu Ala Leu
1
<210> 118
<211> 2
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Lysosomal enzyme
<400> 118
Phe Lys
1
<210> 119
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Cathepsin B
<400> 119
Asn Leu Leu
1
<210> 120
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Cathepsin D
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> X can be Glu or Thr
<400> 120
Pro Ile Cys Xaa Phe Phe
1 5
<210> 121
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Cathepsin K
<400> 121
Gly Gly Pro Arg Gly Leu Pro Gly
1 5
<210> 122
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Prostate specific antigen
<400> 122
His Ser Ser Lys Leu Gln
1 5
<210> 123
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Prostate specific antigen
<400> 123
His Ser Ser Lys Leu Gln Leu
1 5
<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Prostate specific antigen
<400> 124
His Ser Ser Lys Leu Gln Glu Asp Ala
1 5
<210> 125
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Herpes simplex virus protease
<400> 125
Leu Val Leu Ala Ser Ser Ser Phe Gly Tyr
1 5 10
<210> 126
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Hiv protease
<400> 126
Gly Val Ser Gln Asn Tyr Pro Ile Val Gly
1 5 10
<210> 127
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Cmv protease
<400> 127
Gly Val Val Gln Ala Ser Cys Arg Leu Ala
1 5 10
<210> 128
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Thrombin
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> X can be Pro or Ile or Pro
<400> 128
Phe Xaa Arg Ser
1
<210> 129
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Thrombin
<400> 129
Asp Pro Arg Ser Phe Leu
1 5
<210> 130
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Thrombin
<400> 130
Pro Pro Arg Ser Phe Leu
1 5
<210> 131
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Caspase-3
<400> 131
Asp Glu Val Asp
1
<210> 132
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Caspase-3
<400> 132
Asp Glu Val Asp Pro
1 5
<210> 133
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Caspase-3
<400> 133
Lys Gly Ser Gly Asp Val Glu Gly
1 5
<210> 134
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Interleukin 1-beta converting
enzyme
<400> 134
Gly Trp Glu His Asp Gly
1 5
<210> 135
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Enterokinase
<400> 135
Glu Asp Asp Asp Asp Lys Ala
1 5
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Fap
<400> 136
Lys Gln Glu Gln Asn Pro Gly Ser Thr
1 5
<210> 137
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Kallikrein 2
<400> 137
Gly Lys Ala Phe Arg Arg
1 5
<210> 138
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Plasmin
<400> 138
Asp Ala Phe Lys
1
<210> 139
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Plasmin
<400> 139
Asp Val Leu Lys
1
<210> 140
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Plasmin
<400> 140
Asp Ala Phe Lys
1
<210> 141
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic protease cleavage site - Top
<400> 141
Ala Leu Leu Leu Ala Leu Leu
1 5
<210> 142
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic antigen binding domain - alpha-HSA half life extension
domain
<400> 142
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser His His His His His His
115 120
<210> 143
<211> 889
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro140 Format 1
<400> 143
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
625 630 635 640
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
725 730 735
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
740 745 750
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
770 775 780
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
785 790 795 800
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
805 810 815
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
820 825 830
Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
835 840 845
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
850 855 860
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
865 870 875 880
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885
<210> 144
<211> 890
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro140b Format 1
<400> 144
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Lys Lys
500 505 510
Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885 890
<210> 145
<211> 889
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro186 Format 2
<400> 145
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
625 630 635 640
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
725 730 735
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
740 745 750
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
770 775 780
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
785 790 795 800
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
805 810 815
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
820 825 830
Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
835 840 845
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
850 855 860
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
865 870 875 880
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885
<210> 146
<211> 890
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro187 Format 2
<400> 146
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Lys Lys
500 505 510
Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885 890
<210> 147
<211> 895
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro225 (FL aB7H3 hF7 MMP9 linker) Format 2
<400> 147
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr His Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Val
420 425 430
Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
625 630 635 640
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
725 730 735
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
740 745 750
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
770 775 780
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
785 790 795 800
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
805 810 815
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
820 825 830
Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
835 840 845
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
850 855 860
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
865 870 875 880
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 148
<211> 891
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro226 (FL aB7H3 hF12 MMP9 linker) Format 2
<400> 148
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
260 265 270
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser
275 280 285
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
290 295 300
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val
305 310 315 320
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
325 330 335
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
340 345 350
Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
370 375 380
Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
385 390 395 400
Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala Trp
405 410 415
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val Ala Ala Ile Asn
420 425 430
Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
435 440 445
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
450 455 460
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Gly
465 470 475 480
Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
500 505 510
Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
515 520 525
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
530 535 540
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
545 550 555 560
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
565 570 575
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
580 585 590
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
595 600 605
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
610 615 620
Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
625 630 635 640
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
645 650 655
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val
660 665 670
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
675 680 685
Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp
690 695 700
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
705 710 715 720
Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
725 730 735
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly
740 745 750
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
770 775 780
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
785 790 795 800
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
805 810 815
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
820 825 830
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
835 840 845
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
850 855 860
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
865 870 875 880
Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 149
<211> 895
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro233 (humanized Pro186) Format 2
<400> 149
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
625 630 635 640
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
725 730 735
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
740 745 750
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
770 775 780
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
785 790 795 800
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
805 810 815
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
820 825 830
Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
835 840 845
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
850 855 860
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
865 870 875 880
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 150
<211> 875
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro311 (FL aFOLR1 h77.2 MMP9 linker) Format
2
<400> 150
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
130 135 140
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
165 170 175
Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe
180 185 190
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
195 200 205
Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala
210 215 220
Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln
245 250 255
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
260 265 270
Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
275 280 285
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
290 295 300
Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser
305 310 315 320
Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
325 330 335
Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg
340 345 350
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
370 375 380
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
385 390 395 400
Val Ser Asn Ser Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu
405 410 415
Arg Glu Phe Val Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala
420 425 430
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
435 440 445
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
450 455 460
Tyr Val Cys Asn Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
465 470 475 480
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
485 490 495
Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
500 505 510
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
515 520 525
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
530 535 540
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
545 550 555 560
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
565 570 575
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
580 585 590
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
595 600 605
Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
610 615 620
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
625 630 635 640
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val
645 650 655
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
660 665 670
Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp
675 680 685
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
690 695 700
Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
705 710 715 720
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly
725 730 735
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
740 745 750
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
755 760 765
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
770 775 780
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
785 790 795 800
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
805 810 815
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
820 825 830
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
835 840 845
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
850 855 860
Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
865 870 875
<210> 151
<211> 873
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro312 (FL aFOLR1 h59.3 MMP9 linker)
<400> 151
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
165 170 175
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
195 200 205
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn
210 215 220
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr
245 250 255
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
260 265 270
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
275 280 285
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
290 295 300
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
305 310 315 320
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
325 330 335
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
340 345 350
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
370 375 380
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe
385 390 395 400
Ser Ile Ser Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg
405 410 415
Glu Trp Val Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp
420 425 430
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
435 440 445
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
450 455 460
Tyr Cys Lys His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
465 470 475 480
Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu
485 490 495
Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser
500 505 510
Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val
515 520 525
Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
530 535 540
Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr
545 550 555 560
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr
565 570 575
Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu
580 585 590
Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
595 600 605
Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
610 615 620
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
625 630 635 640
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln
645 650 655
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
660 665 670
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe
675 680 685
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
690 695 700
Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly
705 710 715 720
Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
725 730 735
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
740 745 750
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
755 760 765
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
770 775 780
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
785 790 795 800
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val
805 810 815
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
820 825 830
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
835 840 845
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
850 855 860
Val Ser Ser His His His His His His
865 870
<210> 152
<211> 881
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro313 (FL aFOLR1 h22.4 MMP9 linker) Format
2
<400> 152
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
115 120 125
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
145 150 155 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
165 170 175
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys
180 185 190
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro
260 265 270
Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr
275 280 285
Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
290 295 300
Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
325 330 335
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr
340 345 350
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser
385 390 395 400
Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro
405 410 415
Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr
420 425 430
Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
435 440 445
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
450 455 460
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val
465 470 475 480
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro
485 490 495
Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
500 505 510
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
515 520 525
Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
530 535 540
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr
545 550 555 560
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
565 570 575
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
580 585 590
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
595 600 605
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
610 615 620
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
625 630 635 640
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
645 650 655
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
660 665 670
Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
675 680 685
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
690 695 700
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
705 710 715 720
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
725 730 735
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
740 745 750
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
755 760 765
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
770 775 780
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
785 790 795 800
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
805 810 815
Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
820 825 830
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
835 840 845
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
850 855 860
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His
865 870 875 880
His
<210> 153
<211> 898
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro246 (FL haEGFR1/haEGFR2 heterologous
COBRA with MMP9 linker)
<400> 153
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
145 150 155 160
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
165 170 175
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn
180 185 190
Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
195 200 205
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
210 215 220
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly
225 230 235 240
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
245 250 255
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
260 265 270
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
275 280 285
Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
290 295 300
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
305 310 315 320
Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
325 330 335
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
340 345 350
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
355 360 365
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly
385 390 395 400
Gly Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser
405 410 415
Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe
420 425 430
Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser
435 440 445
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu
450 455 460
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr
465 470 475 480
Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr
485 490 495
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly
500 505 510
Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val
515 520 525
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
530 535 540
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
545 550 555 560
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp
565 570 575
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
580 585 590
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
595 600 605
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
610 615 620
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
645 650 655
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
660 665 670
Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
675 680 685
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
690 695 700
Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
705 710 715 720
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
725 730 735
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
740 745 750
Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
770 775 780
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
785 790 795 800
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln
805 810 815
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly
820 825 830
Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
835 840 845
Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
850 855 860
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser
865 870 875 880
Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His
885 890 895
His His
<210> 154
<211> 893
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro256 (FL haEpCAM VIB13/haEGFR1
heterologous COBRA MMP9 linker)
<400> 154
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
260 265 270
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser
275 280 285
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
290 295 300
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val
305 310 315 320
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
325 330 335
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
340 345 350
Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu
370 375 380
Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu Thr Leu
385 390 395 400
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp
405 410 415
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser
420 425 430
Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
435 440 445
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn
450 455 460
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala
465 470 475 480
Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly
500 505 510
Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
515 520 525
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser
530 535 540
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
545 550 555 560
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp
565 570 575
Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
580 585 590
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
595 600 605
Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
610 615 620
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
625 630 635 640
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
645 650 655
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn
660 665 670
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
675 680 685
Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val
690 695 700
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
705 710 715 720
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
725 730 735
Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
740 745 750
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 155
<211> 885
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro420 (FL aFOLR1 h77.2/haEGFR1
heterologous COBRA MMP9 linker)
<400> 155
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
130 135 140
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
165 170 175
Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe
180 185 190
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
195 200 205
Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala
210 215 220
Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln
245 250 255
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
260 265 270
Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
275 280 285
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
290 295 300
Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser
305 310 315 320
Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
325 330 335
Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg
340 345 350
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val
370 375 380
Arg Pro Gly Gly Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr
385 390 395 400
Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu
405 410 415
Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr
420 425 430
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
435 440 445
Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
450 455 460
Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu
465 470 475 480
Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
485 490 495
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln
500 505 510
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
515 520 525
Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
530 535 540
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
545 550 555 560
Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe
565 570 575
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
580 585 590
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
595 600 605
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
610 615 620
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
625 630 635 640
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
645 650 655
Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
660 665 670
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp
675 680 685
Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg
690 695 700
Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr
705 710 715 720
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn
725 730 735
Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
740 745 750
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
755 760 765
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu
770 775 780
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp
785 790 795 800
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser
805 810 815
Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe
820 825 830
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
835 840 845
Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly
850 855 860
Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His
865 870 875 880
His His His His His
885
<210> 156
<211> 885
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro421 (FL haEGFR1/aFOLR1 h77.2
heterologous COBRA MMP9 linker)
<400> 156
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser Val Met
405 410 415
Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val Ala Ile
420 425 430
Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
435 440 445
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met
450 455 460
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn Arg Asn
465 470 475 480
Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
485 490 495
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln
500 505 510
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
515 520 525
Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
530 535 540
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
545 550 555 560
Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe
565 570 575
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
580 585 590
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
595 600 605
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
610 615 620
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
625 630 635 640
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
645 650 655
Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
660 665 670
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp
675 680 685
Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg
690 695 700
Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr
705 710 715 720
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn
725 730 735
Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
740 745 750
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
755 760 765
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu
770 775 780
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp
785 790 795 800
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser
805 810 815
Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe
820 825 830
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
835 840 845
Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly
850 855 860
Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His
865 870 875 880
His His His His His
885
<210> 157
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro393 (Pro186 S9 linker)
<400> 157
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Ala Arg Leu Gln Ser
500 505 510
Ala Ala Pro Ala Gly Leu Lys Gly Ala Gly Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 158
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro394 (Pro186 ST14(MV) linker)
<400> 158
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Phe Thr
500 505 510
Arg Gln Ala Arg Val Val Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 159
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro395 (Pro186 CathS linker)
<400> 159
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ala Arg
500 505 510
Leu Gln Ser Ala Ala Pro Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 160
<211> 897
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro396 (Pro186 MMP9v linker)
<400> 160
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Gly Gly Pro Gly
500 505 510
Pro Ala Gly Met His Gly Leu Pro Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
515 520 525
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
530 535 540
Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
545 550 555 560
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr
565 570 575
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
580 585 590
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
595 600 605
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
610 615 620
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
645 650 655
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
660 665 670
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
675 680 685
Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
690 695 700
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
705 710 715 720
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
725 730 735
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
740 745 750
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
770 775 780
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
785 790 795 800
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
805 810 815
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
820 825 830
Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
835 840 845
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
850 855 860
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
865 870 875 880
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His
885 890 895
His
<210> 161
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro429 (Pro186 Meprin/GranzymeB linker)
<400> 161
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Val Tyr
500 505 510
Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 162
<211> 895
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro430 (Pro186 MMP9-2 linker)
<400> 162
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Leu Lys Gly Ala Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
625 630 635 640
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
725 730 735
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
740 745 750
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
770 775 780
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
785 790 795 800
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
805 810 815
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
820 825 830
Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
835 840 845
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
850 855 860
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
865 870 875 880
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 163
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro431 (Pro186 ST14(MS) linker)
<400> 163
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Leu Ser
500 505 510
Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 164
<211> 763
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro258 (Pro186 with a single aEGFR domain
and a central aHSA domain)
<400> 164
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
370 375 380
Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
385 390 395 400
Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
405 410 415
Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
420 425 430
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu
435 440 445
Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
450 455 460
Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr
465 470 475 480
Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
500 505 510
Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
515 520 525
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser
530 535 540
Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
545 550 555 560
Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala
565 570 575
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
580 585 590
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr
595 600 605
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
610 615 620
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
625 630 635 640
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
645 650 655
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
660 665 670
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr
675 680 685
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
690 695 700
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
705 710 715 720
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
725 730 735
Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
740 745 750
Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
755 760
<210> 165
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro221 - Cleavable linker variant
<400> 165
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gln Asn
500 505 510
Pro Tyr Ser Ala Gly Arg Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 166
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro222 - Cleavable linker variant
<400> 166
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gln Asn
500 505 510
Pro Tyr Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 167
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro223 - Cleavable linker variant
<400> 167
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Arg Asn
500 505 510
Val Tyr Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 168
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro224- Cleavable linker variant
<400> 168
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gln Asn
500 505 510
Thr Trp Ser Ala Gly Lys Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 169
<211> 898
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro254- Heterologous Format 2
<400> 169
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Val Ala
420 425 430
Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr Glu Tyr
485 490 495
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly
500 505 510
Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val
515 520 525
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
530 535 540
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
545 550 555 560
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp
565 570 575
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
580 585 590
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
595 600 605
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
610 615 620
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
645 650 655
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
660 665 670
Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
675 680 685
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
690 695 700
Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
705 710 715 720
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
725 730 735
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
740 745 750
Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
770 775 780
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
785 790 795 800
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln
805 810 815
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly
820 825 830
Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
835 840 845
Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
850 855 860
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser
865 870 875 880
Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His
885 890 895
His His
<210> 170
<211> 893
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro255- Heterologous Format 2
<400> 170
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
405 410 415
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
420 425 430
Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
465 470 475 480
Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly
500 505 510
Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
515 520 525
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser
530 535 540
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
545 550 555 560
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp
565 570 575
Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
580 585 590
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
595 600 605
Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
610 615 620
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
625 630 635 640
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
645 650 655
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn
660 665 670
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
675 680 685
Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val
690 695 700
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
705 710 715 720
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
725 730 735
Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
740 745 750
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 171
<211> 902
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro262
<400> 171
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
275 280 285
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
290 295 300
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
305 310 315 320
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
325 330 335
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
340 345 350
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
355 360 365
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg
405 410 415
Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
420 425 430
Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly
435 440 445
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
450 455 460
Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
465 470 475 480
Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr
485 490 495
Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
500 505 510
Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser
515 520 525
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
530 535 540
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
545 550 555 560
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
565 570 575
Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg
580 585 590
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
595 600 605
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser
610 615 620
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
645 650 655
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
660 665 670
Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
675 680 685
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys
690 695 700
Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
705 710 715 720
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
725 730 735
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly
740 745 750
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
755 760 765
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
770 775 780
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg
785 790 795 800
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser
805 810 815
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile
820 825 830
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
835 840 845
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met
850 855 860
Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly
865 870 875 880
Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885 890 895
His His His His His His
900
<210> 172
<211> 766
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro356 - Format 4
<400> 172
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
145 150 155 160
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
165 170 175
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn
180 185 190
Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
195 200 205
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
210 215 220
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly
225 230 235 240
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
245 250 255
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
260 265 270
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
275 280 285
Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
290 295 300
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
305 310 315 320
Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
325 330 335
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
340 345 350
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
355 360 365
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala
370 375 380
Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
385 390 395 400
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
405 410 415
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
420 425 430
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
435 440 445
Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
450 455 460
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
465 470 475 480
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
485 490 495
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
500 505 510
Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val
515 520 525
Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala
530 535 540
Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln
545 550 555 560
Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly
565 570 575
Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu
580 585 590
Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val
595 600 605
Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
610 615 620
Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
645 650 655
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg
660 665 670
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
675 680 685
Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met
705 710 715 720
Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His
725 730 735
Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln
740 745 750
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
755 760 765
<210> 173
<211> 763
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro359 - Format 4
<400> 173
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
370 375 380
Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
385 390 395 400
Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
405 410 415
Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
420 425 430
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu
435 440 445
Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
450 455 460
Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr
465 470 475 480
Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
500 505 510
Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
515 520 525
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser
530 535 540
Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
545 550 555 560
Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala
565 570 575
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
580 585 590
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr
595 600 605
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
610 615 620
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
625 630 635 640
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
645 650 655
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
660 665 670
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr
675 680 685
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
690 695 700
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
705 710 715 720
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
725 730 735
Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
740 745 750
Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
755 760
<210> 174
<211> 752
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro364 - Format 4
<400> 174
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
165 170 175
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
195 200 205
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn
210 215 220
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr
245 250 255
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
260 265 270
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
275 280 285
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
290 295 300
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
305 310 315 320
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
325 330 335
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
340 345 350
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly
355 360 365
Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys
385 390 395 400
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg
405 410 415
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser
420 425 430
Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
435 440 445
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
450 455 460
Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu
465 470 475 480
Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
485 490 495
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
500 505 510
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
515 520 525
Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
530 535 540
Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
545 550 555 560
Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
565 570 575
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
580 585 590
Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
595 600 605
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
610 615 620
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu
625 630 635 640
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp
645 650 655
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
660 665 670
Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys
675 680 685
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
690 695 700
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
705 710 715 720
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
725 730 735
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
740 745 750
<210> 175
<211> 753
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro388 - Format 4
<400> 175
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
130 135 140
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
165 170 175
Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe
180 185 190
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
195 200 205
Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala
210 215 220
Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln
245 250 255
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
260 265 270
Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
275 280 285
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
290 295 300
Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser
305 310 315 320
Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
325 330 335
Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg
340 345 350
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro
355 360 365
Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
370 375 380
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser
385 390 395 400
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val
405 410 415
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly
420 425 430
Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
435 440 445
Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
450 455 460
Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser
465 470 475 480
Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
485 490 495
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
500 505 510
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser
515 520 525
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
530 535 540
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp
545 550 555 560
Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
565 570 575
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
580 585 590
Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
595 600 605
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
610 615 620
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
625 630 635 640
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn
645 650 655
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
660 665 670
Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val
675 680 685
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
690 695 700
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
705 710 715 720
Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
725 730 735
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His
740 745 750
His
<210> 176
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro432- Heterologous - Format 2
<400> 176
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
260 265 270
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser
275 280 285
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
290 295 300
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val
305 310 315 320
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
325 330 335
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
340 345 350
Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
370 375 380
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
385 390 395 400
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly Trp
405 410 415
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Val Ala Ile Asn
420 425 430
Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
435 440 445
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
450 455 460
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Tyr
465 470 475 480
Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr Glu Tyr Asp Tyr
485 490 495
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly
500 505 510
Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 177
<211> 636
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro448- Dual Targeting Hemis Format 3
<400> 177
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Val
115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu Thr Leu Ser
130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp
165 170 175
Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly
210 215 220
Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
275 280 285
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
290 295 300
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
305 310 315 320
Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
325 330 335
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
340 345 350
Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
355 360 365
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly
370 375 380
Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val
385 390 395 400
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
405 410 415
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
420 425 430
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp
435 440 445
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
450 455 460
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
465 470 475 480
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
485 490 495
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
515 520 525
Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
530 535 540
Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
545 550 555 560
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala
565 570 575
Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr
580 585 590
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val
595 600 605
Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr
610 615 620
Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
625 630 635
<210> 178
<211> 636
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro449 Dual Targeting Hemis Format 3
<400> 178
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
130 135 140
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
145 150 155 160
Thr Val Ser Asn Ser Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn
165 170 175
Glu Arg Glu Phe Val Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr
180 185 190
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Val Cys Asn Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
275 280 285
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
290 295 300
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
305 310 315 320
Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
325 330 335
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
340 345 350
Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
355 360 365
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly
370 375 380
Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val
385 390 395 400
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
405 410 415
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
420 425 430
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp
435 440 445
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
450 455 460
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
465 470 475 480
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
485 490 495
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
515 520 525
Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
530 535 540
Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
545 550 555 560
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala
565 570 575
Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr
580 585 590
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val
595 600 605
Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr
610 615 620
Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
625 630 635
<210> 179
<211> 636
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro450 Dual Targeting Hemis Format 3
<400> 179
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Val
115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu Thr Leu Ser
130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp
165 170 175
Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly
210 215 220
Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
260 265 270
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
275 280 285
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
290 295 300
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
305 310 315 320
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
325 330 335
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
340 345 350
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly
355 360 365
Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu
370 375 380
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu
385 390 395 400
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp
405 410 415
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
420 425 430
Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
465 470 475 480
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
515 520 525
Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
530 535 540
Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
545 550 555 560
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala
565 570 575
Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr
580 585 590
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val
595 600 605
Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr
610 615 620
Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
625 630 635
<210> 180
<211> 636
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro451 Dual Targeting Hemis Format 3
<400> 180
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
130 135 140
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
145 150 155 160
Thr Val Ser Asn Ser Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn
165 170 175
Glu Arg Glu Phe Val Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr
180 185 190
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Val Cys Asn Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
260 265 270
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
275 280 285
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
290 295 300
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
305 310 315 320
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
325 330 335
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
340 345 350
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly
355 360 365
Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu
370 375 380
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu
385 390 395 400
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp
405 410 415
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
420 425 430
Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
465 470 475 480
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
515 520 525
Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
530 535 540
Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
545 550 555 560
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala
565 570 575
Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr
580 585 590
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val
595 600 605
Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr
610 615 620
Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
625 630 635
<210> 181
<211> 893
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro479- Heterologous - Format 2
<400> 181
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met
405 410 415
Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val Ala Ala
420 425 430
Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly
500 505 510
Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
515 520 525
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser
530 535 540
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
545 550 555 560
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp
565 570 575
Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
580 585 590
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
595 600 605
Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
610 615 620
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
625 630 635 640
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
645 650 655
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn
660 665 670
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
675 680 685
Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val
690 695 700
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
705 710 715 720
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
725 730 735
Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
740 745 750
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 182
<211> 893
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro480- Heterologous - Format 2
<400> 182
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
260 265 270
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser
275 280 285
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
290 295 300
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val
305 310 315 320
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
325 330 335
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
340 345 350
Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
370 375 380
Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
385 390 395 400
Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr His Met Gly Trp
405 410 415
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Val Ile Asn
420 425 430
Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
435 440 445
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
450 455 460
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Gly
465 470 475 480
Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly
500 505 510
Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
515 520 525
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser
530 535 540
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
545 550 555 560
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp
565 570 575
Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
580 585 590
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
595 600 605
Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
610 615 620
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
625 630 635 640
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
645 650 655
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn
660 665 670
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
675 680 685
Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val
690 695 700
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
705 710 715 720
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
725 730 735
Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
740 745 750
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 183
<211> 893
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro495 - Format 2
<400> 183
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr His Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Val
420 425 430
Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Asp
565 570 575
Asp Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
580 585 590
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
595 600 605
Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
610 615 620
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
625 630 635 640
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
645 650 655
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys His Ala Met
660 665 670
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
675 680 685
Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
690 695 700
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
705 710 715 720
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
725 730 735
Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
740 745 750
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 184
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic cleavable linker - MMP9-2
<400> 184
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Leu Lys Gly Ala Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 185
<211> 887
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro141
<400> 185
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn
565 570 575
Lys His Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
580 585 590
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
595 600 605
Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Gly Ser Arg Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
610 615 620
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
625 630 635 640
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
645 650 655
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Ser Ala Met
660 665 670
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
675 680 685
Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
690 695 700
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
705 710 715 720
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
725 730 735
Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Thr Phe Trp Ala Tyr
740 745 750
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885
<210> 186
<211> 903
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro160
<400> 186
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Gly Gln Thr Val Val Thr
260 265 270
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
275 280 285
Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
290 295 300
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr
305 310 315 320
Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
325 330 335
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
340 345 350
Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
355 360 365
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
385 390 395 400
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
405 410 415
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
420 425 430
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
435 440 445
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
450 455 460
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
465 470 475 480
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
485 490 495
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro
500 505 510
Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
515 520 525
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
530 535 540
Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Asn Trp
545 550 555 560
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr
565 570 575
Ser Asn Lys His Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Gly Ser Arg Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
645 650 655
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
660 665 670
Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Ser Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
675 680 685
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn
690 695 700
Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
725 730 735
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
740 745 750
Gly Asn Ser Tyr Ile Thr Phe Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
755 760 765
Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly
770 775 780
Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
785 790 795 800
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
805 810 815
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
820 825 830
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
835 840 845
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
850 855 860
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
865 870 875 880
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
885 890 895
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
900
<210> 187
<211> 899
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro161
<400> 187
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
405 410 415
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
420 425 430
Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
465 470 475 480
Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly
500 505 510
Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
515 520 525
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser
530 535 540
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
545 550 555 560
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn Lys His
565 570 575
Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
580 585 590
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
595 600 605
Cys Val Leu Trp Gly Ser Arg Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
610 615 620
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
645 650 655
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
660 665 670
Phe Asn Lys Ser Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
675 680 685
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
690 695 700
Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
705 710 715 720
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
725 730 735
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
740 745 750
Ile Thr Phe Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
755 760 765
Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser
770 775 780
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
785 790 795 800
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
805 810 815
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
820 825 830
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val
835 840 845
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
850 855 860
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
865 870 875 880
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
885 890 895
Val Ser Ser
<210> 188
<211> 901
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro162
<400> 188
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Val Tyr Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
405 410 415
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
420 425 430
Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
465 470 475 480
Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Asp
500 505 510
Ser Leu Glu Asp Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
515 520 525
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser
530 535 540
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
545 550 555 560
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn Lys
565 570 575
His Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
580 585 590
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
595 600 605
Tyr Cys Val Leu Trp Gly Ser Arg Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
610 615 620
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
645 650 655
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
660 665 670
Thr Phe Asn Lys Ser Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
675 680 685
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
690 695 700
Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
705 710 715 720
Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu
725 730 735
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser
740 745 750
Tyr Ile Thr Phe Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
755 760 765
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly Gly
770 775 780
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
785 790 795 800
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
805 810 815
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
820 825 830
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
835 840 845
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
850 855 860
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
865 870 875 880
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
885 890 895
Val Thr Val Ser Ser
900
<210> 189
<211> 901
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro189
<400> 189
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
405 410 415
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
420 425 430
Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
465 470 475 480
Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ala Arg Leu Gln
500 505 510
Ser Ala Ala Pro Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
515 520 525
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser
530 535 540
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
545 550 555 560
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn Lys
565 570 575
His Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
580 585 590
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
595 600 605
Tyr Cys Val Leu Trp Gly Ser Arg Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
610 615 620
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
645 650 655
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
660 665 670
Thr Phe Asn Lys Ser Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
675 680 685
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
690 695 700
Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
705 710 715 720
Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu
725 730 735
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser
740 745 750
Tyr Ile Thr Phe Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
755 760 765
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Gly Gly
770 775 780
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
785 790 795 800
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
805 810 815
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
820 825 830
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
835 840 845
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
850 855 860
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
865 870 875 880
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
885 890 895
Val Thr Val Ser Ser
900
<210> 190
<211> 901
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro164
<400> 190
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
405 410 415
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
420 425 430
Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
465 470 475 480
Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Lys Lys Leu Ala
500 505 510
Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
515 520 525
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser
530 535 540
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
545 550 555 560
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn Lys
565 570 575
His Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
580 585 590
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
595 600 605
Tyr Cys Val Leu Trp Gly Ser Arg Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
610 615 620
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
645 650 655
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
660 665 670
Thr Phe Asn Lys Ser Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
675 680 685
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
690 695 700
Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
705 710 715 720
Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu
725 730 735
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser
740 745 750
Tyr Ile Thr Phe Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
755 760 765
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly
770 775 780
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
785 790 795 800
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
805 810 815
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
820 825 830
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
835 840 845
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
850 855 860
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
865 870 875 880
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
885 890 895
Val Thr Val Ser Ser
900
<210> 191
<211> 901
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro 191
<400> 191
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
405 410 415
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
420 425 430
Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
465 470 475 480
Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Leu Ser Gly Arg
500 505 510
Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
515 520 525
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser
530 535 540
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
545 550 555 560
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn Lys
565 570 575
His Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
580 585 590
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
595 600 605
Tyr Cys Val Leu Trp Gly Ser Arg Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
610 615 620
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
645 650 655
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
660 665 670
Thr Phe Asn Lys Ser Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
675 680 685
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
690 695 700
Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
705 710 715 720
Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu
725 730 735
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser
740 745 750
Tyr Ile Thr Phe Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
755 760 765
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly
770 775 780
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
785 790 795 800
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
805 810 815
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
820 825 830
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
835 840 845
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
850 855 860
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
865 870 875 880
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
885 890 895
Val Thr Val Ser Ser
900
<210> 192
<211> 901
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro166
<400> 192
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser
245 250 255
Phe Thr Arg Gln Ala Arg Val Val Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
405 410 415
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
420 425 430
Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
465 470 475 480
Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Phe Thr Arg Gln
500 505 510
Ala Arg Val Val Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
515 520 525
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser
530 535 540
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
545 550 555 560
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn Lys
565 570 575
His Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
580 585 590
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
595 600 605
Tyr Cys Val Leu Trp Gly Ser Arg Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
610 615 620
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
645 650 655
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
660 665 670
Thr Phe Asn Lys Ser Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
675 680 685
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
690 695 700
Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
705 710 715 720
Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu
725 730 735
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser
740 745 750
Tyr Ile Thr Phe Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
755 760 765
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Phe Thr Arg Gln Ala Arg Val Val Gly Gly
770 775 780
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
785 790 795 800
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
805 810 815
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
820 825 830
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
835 840 845
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
850 855 860
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
865 870 875 880
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
885 890 895
Val Thr Val Ser Ser
900
<210> 193
<211> 901
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro169
<400> 193
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
405 410 415
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
420 425 430
Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
465 470 475 480
Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly
500 505 510
Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
515 520 525
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser
530 535 540
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
545 550 555 560
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp
565 570 575
Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
580 585 590
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
595 600 605
Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
610 615 620
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
645 650 655
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
660 665 670
Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
675 680 685
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp
690 695 700
Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg
705 710 715 720
Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr
725 730 735
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn
740 745 750
Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
755 760 765
Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro
770 775 780
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
785 790 795 800
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
805 810 815
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
820 825 830
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
835 840 845
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
850 855 860
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
865 870 875 880
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
885 890 895
Val Thr Val Ser Ser
900
<210> 194
<211> 903
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro170
<400> 194
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Val Tyr Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
405 410 415
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
420 425 430
Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
465 470 475 480
Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Asp
500 505 510
Ser Leu Glu Asp Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
515 520 525
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser
530 535 540
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
545 550 555 560
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp
565 570 575
Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
580 585 590
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
595 600 605
Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
610 615 620
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
645 650 655
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
660 665 670
Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
675 680 685
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys
690 695 700
Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
705 710 715 720
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
725 730 735
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly
740 745 750
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
755 760 765
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Asp Ser Leu Glu Asp
770 775 780
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
785 790 795 800
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
805 810 815
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
820 825 830
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
835 840 845
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
850 855 860
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
865 870 875 880
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
885 890 895
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
900
<210> 195
<211> 903
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro171
<400> 195
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
405 410 415
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
420 425 430
Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
465 470 475 480
Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ala Arg Leu Gln
500 505 510
Ser Ala Ala Pro Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
515 520 525
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser
530 535 540
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
545 550 555 560
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp
565 570 575
Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
580 585 590
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
595 600 605
Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
610 615 620
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
645 650 655
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
660 665 670
Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
675 680 685
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys
690 695 700
Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
705 710 715 720
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
725 730 735
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly
740 745 750
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
755 760 765
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro
770 775 780
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
785 790 795 800
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
805 810 815
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
820 825 830
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
835 840 845
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
850 855 860
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
865 870 875 880
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
885 890 895
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
900
<210> 196
<211> 903
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro172
<400> 196
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
405 410 415
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
420 425 430
Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
465 470 475 480
Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Lys Lys Leu Ala
500 505 510
Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
515 520 525
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser
530 535 540
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
545 550 555 560
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp
565 570 575
Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
580 585 590
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
595 600 605
Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
610 615 620
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
645 650 655
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
660 665 670
Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
675 680 685
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys
690 695 700
Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
705 710 715 720
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
725 730 735
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly
740 745 750
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
755 760 765
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu
770 775 780
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
785 790 795 800
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
805 810 815
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
820 825 830
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
835 840 845
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
850 855 860
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
865 870 875 880
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
885 890 895
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
900
<210> 197
<211> 903
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro173
<400> 197
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
405 410 415
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
420 425 430
Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
465 470 475 480
Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Leu Ser Gly Arg
500 505 510
Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
515 520 525
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser
530 535 540
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
545 550 555 560
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp
565 570 575
Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
580 585 590
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
595 600 605
Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
610 615 620
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
645 650 655
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
660 665 670
Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
675 680 685
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys
690 695 700
Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
705 710 715 720
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
725 730 735
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly
740 745 750
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
755 760 765
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
770 775 780
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
785 790 795 800
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
805 810 815
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
820 825 830
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
835 840 845
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
850 855 860
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
865 870 875 880
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
885 890 895
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
900
<210> 198
<211> 903
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro174
<400> 198
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser
245 250 255
Phe Thr Arg Gln Ala Arg Val Val Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
405 410 415
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
420 425 430
Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
465 470 475 480
Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Phe Thr Arg Gln
500 505 510
Ala Arg Val Val Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
515 520 525
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser
530 535 540
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
545 550 555 560
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp
565 570 575
Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
580 585 590
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
595 600 605
Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
610 615 620
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
645 650 655
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
660 665 670
Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
675 680 685
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys
690 695 700
Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
705 710 715 720
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
725 730 735
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly
740 745 750
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
755 760 765
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Phe Thr Arg Gln Ala Arg Val Val
770 775 780
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
785 790 795 800
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
805 810 815
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
820 825 830
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
835 840 845
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
850 855 860
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
865 870 875 880
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
885 890 895
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
900
<210> 199
<211> 888
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro176
<400> 199
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
580 585 590
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
595 600 605
Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
610 615 620
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
625 630 635 640
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
645 650 655
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met
660 665 670
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
675 680 685
Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser
690 695 700
Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala
705 710 715 720
Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
725 730 735
Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala
740 745 750
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
755 760 765
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
770 775 780
Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
785 790 795 800
Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
805 810 815
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu
820 825 830
Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
835 840 845
Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr
850 855 860
Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln
865 870 875 880
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885
<210> 200
<211> 892
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro178
<400> 200
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gln Thr Val Val Thr
260 265 270
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
275 280 285
Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
290 295 300
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr
305 310 315 320
Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
325 330 335
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
340 345 350
Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
355 360 365
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
385 390 395 400
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
405 410 415
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
420 425 430
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
435 440 445
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
450 455 460
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
465 470 475 480
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
485 490 495
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
500 505 510
Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
515 520 525
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
530 535 540
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
545 550 555 560
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp
565 570 575
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
580 585 590
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
595 600 605
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
610 615 620
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
645 650 655
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
660 665 670
Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
675 680 685
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
690 695 700
Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
705 710 715 720
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
725 730 735
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
740 745 750
Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
770 775 780
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
785 790 795 800
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln
805 810 815
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly
820 825 830
Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
835 840 845
Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
850 855 860
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser
865 870 875 880
Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885 890
<210> 201
<211> 894
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro179
<400> 201
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Ser Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Ser Gln Thr Val
260 265 270
Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
275 280 285
Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro
290 295 300
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly
305 310 315 320
Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
325 330 335
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
340 345 350
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
355 360 365
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr
385 390 395 400
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg
405 410 415
Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu
420 425 430
Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp
435 440 445
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr
450 455 460
Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr
465 470 475 480
Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu
485 490 495
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
500 505 510
Gly Ser Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser Gln Thr
515 520 525
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
530 535 540
Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
545 550 555 560
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
565 570 575
Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser
580 585 590
Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
595 600 605
Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg
610 615 620
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
645 650 655
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
660 665 670
Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
675 680 685
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp
690 695 700
Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
705 710 715 720
Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu
725 730 735
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser
740 745 750
Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
755 760 765
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
770 775 780
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser
785 790 795 800
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val
805 810 815
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly
820 825 830
Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
835 840 845
Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
850 855 860
Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser
865 870 875 880
Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885 890
<210> 202
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro180
<400> 202
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Ser Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Ser Gln
260 265 270
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
275 280 285
Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
290 295 300
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
305 310 315 320
Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser
325 330 335
Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
340 345 350
Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg
355 360 365
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val
385 390 395 400
Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr
405 410 415
Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu
420 425 430
Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr
435 440 445
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
450 455 460
Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala
465 470 475 480
Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu
485 490 495
Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
500 505 510
Gly Gly Gly Ser Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
530 535 540
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
545 550 555 560
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
565 570 575
Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg
580 585 590
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
595 600 605
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser
610 615 620
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
645 650 655
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
660 665 670
Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
675 680 685
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys
690 695 700
Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
705 710 715 720
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
725 730 735
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly
740 745 750
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
755 760 765
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
770 775 780
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg
785 790 795 800
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser
805 810 815
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile
820 825 830
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
835 840 845
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met
850 855 860
Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly
865 870 875 880
Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885 890 895
<210> 203
<211> 898
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro181
<400> 203
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly
260 265 270
Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
275 280 285
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser
290 295 300
Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
305 310 315 320
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg
325 330 335
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
340 345 350
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser
355 360 365
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
370 375 380
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly
385 390 395 400
Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly
405 410 415
Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly
420 425 430
Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr
435 440 445
Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
450 455 460
Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
465 470 475 480
Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly
485 490 495
Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
500 505 510
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly
515 520 525
Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro
530 535 540
Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr
545 550 555 560
Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
565 570 575
Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro
580 585 590
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu
595 600 605
Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp
610 615 620
Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
645 650 655
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
660 665 670
Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
675 680 685
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp
690 695 700
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr
705 710 715 720
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
725 730 735
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn
740 745 750
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
755 760 765
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
770 775 780
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser
785 790 795 800
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly
805 810 815
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
820 825 830
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys
835 840 845
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu
850 855 860
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
865 870 875 880
Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
885 890 895
Ser Ser
<210> 204
<211> 891
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro182
<400> 204
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Gly Gln Thr Val Val Thr
260 265 270
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
275 280 285
Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
290 295 300
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr
305 310 315 320
Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
325 330 335
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
340 345 350
Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
355 360 365
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
385 390 395 400
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
405 410 415
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
420 425 430
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
435 440 445
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
450 455 460
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
465 470 475 480
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
485 490 495
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro
500 505 510
Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
515 520 525
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
530 535 540
Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
545 550 555 560
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr
565 570 575
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
580 585 590
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
595 600 605
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
610 615 620
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
645 650 655
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
660 665 670
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
675 680 685
Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
690 695 700
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
705 710 715 720
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
725 730 735
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
740 745 750
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
770 775 780
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
785 790 795 800
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
805 810 815
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
820 825 830
Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
835 840 845
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
850 855 860
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
865 870 875 880
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885 890
<210> 205
<211> 893
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro183
<400> 205
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Ser Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Gly Ser Gln Thr Val
260 265 270
Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
275 280 285
Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro
290 295 300
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly
305 310 315 320
Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
325 330 335
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
340 345 350
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
355 360 365
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr
385 390 395 400
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg
405 410 415
Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu
420 425 430
Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp
435 440 445
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr
450 455 460
Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr
465 470 475 480
Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu
485 490 495
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly
500 505 510
Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val
515 520 525
Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
530 535 540
Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro
545 550 555 560
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly
565 570 575
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
580 585 590
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
595 600 605
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
610 615 620
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly
625 630 635 640
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
645 650 655
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
660 665 670
Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
675 680 685
Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp
690 695 700
Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
705 710 715 720
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
725 730 735
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
740 745 750
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
755 760 765
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
770 775 780
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys
785 790 795 800
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg
805 810 815
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser
820 825 830
Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
835 840 845
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
850 855 860
Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu
865 870 875 880
Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885 890
<210> 206
<211> 895
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro184
<400> 206
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Ser Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Gly Gly Ser Gln
260 265 270
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
275 280 285
Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
290 295 300
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
305 310 315 320
Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser
325 330 335
Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
340 345 350
Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg
355 360 365
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val
385 390 395 400
Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr
405 410 415
Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu
420 425 430
Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr
435 440 445
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
450 455 460
Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala
465 470 475 480
Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu
485 490 495
Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
500 505 510
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln
515 520 525
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
530 535 540
Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
545 550 555 560
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
565 570 575
Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe
580 585 590
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
595 600 605
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
610 615 620
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
645 650 655
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
660 665 670
Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
675 680 685
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp
690 695 700
Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg
705 710 715 720
Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr
725 730 735
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn
740 745 750
Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
755 760 765
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
770 775 780
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu
785 790 795 800
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp
805 810 815
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser
820 825 830
Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe
835 840 845
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
850 855 860
Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly
865 870 875 880
Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885 890 895
<210> 207
<211> 897
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro185
<400> 207
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Gly Gly Gly
260 265 270
Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
275 280 285
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser
290 295 300
Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
305 310 315 320
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg
325 330 335
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
340 345 350
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser
355 360 365
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
370 375 380
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly
385 390 395 400
Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly
405 410 415
Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly
420 425 430
Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr
435 440 445
Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
450 455 460
Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
465 470 475 480
Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly
485 490 495
Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
500 505 510
Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly
515 520 525
Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
530 535 540
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser
545 550 555 560
Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
565 570 575
Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala
580 585 590
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
595 600 605
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr
610 615 620
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
625 630 635 640
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
645 650 655
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
660 665 670
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
675 680 685
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr
690 695 700
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
725 730 735
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
740 745 750
Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
755 760 765
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
770 775 780
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu
785 790 795 800
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met
805 810 815
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser
820 825 830
Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly
835 840 845
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln
850 855 860
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile
865 870 875 880
Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
885 890 895
Ser
<210> 208
<211> 889
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro188
<400> 208
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
625 630 635 640
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
725 730 735
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
740 745 750
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
770 775 780
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
785 790 795 800
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
805 810 815
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
820 825 830
Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
835 840 845
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
850 855 860
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
865 870 875 880
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885
<210> 209
<211> 897
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro189
<400> 209
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
625 630 635 640
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
645 650 655
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
660 665 670
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
675 680 685
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr
690 695 700
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
725 730 735
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
740 745 750
Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
755 760 765
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
770 775 780
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu
785 790 795 800
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met
805 810 815
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser
820 825 830
Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly
835 840 845
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln
850 855 860
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile
865 870 875 880
Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
885 890 895
Ser
<210> 210
<211> 898
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro190
<400> 210
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Lys Lys
500 505 510
Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
645 650 655
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
660 665 670
Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
675 680 685
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp
690 695 700
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr
705 710 715 720
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
725 730 735
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn
740 745 750
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
755 760 765
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
770 775 780
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser
785 790 795 800
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly
805 810 815
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
820 825 830
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys
835 840 845
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu
850 855 860
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
865 870 875 880
Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
885 890 895
Ser Ser
<210> 211
<211> 903
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro191
<400> 211
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
625 630 635 640
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
645 650 655
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
660 665 670
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
675 680 685
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr
690 695 700
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
725 730 735
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
740 745 750
Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
755 760 765
Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly
770 775 780
Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
785 790 795 800
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
805 810 815
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
820 825 830
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
835 840 845
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
850 855 860
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
865 870 875 880
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
885 890 895
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
900
<210> 212
<211> 905
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro192
<400> 212
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Lys Lys
500 505 510
Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
645 650 655
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
660 665 670
Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
675 680 685
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp
690 695 700
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr
705 710 715 720
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
725 730 735
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn
740 745 750
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
755 760 765
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Lys Lys Leu Ala Asp Glu
770 775 780
Pro Glu Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
785 790 795 800
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
805 810 815
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
820 825 830
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
835 840 845
Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
850 855 860
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
865 870 875 880
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
885 890 895
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
900 905
<210> 213
<211> 763
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro193
<400> 213
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
370 375 380
Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
385 390 395 400
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
405 410 415
Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
420 425 430
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp
435 440 445
Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg
450 455 460
Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr
465 470 475 480
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn
485 490 495
Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
500 505 510
Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
515 520 525
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
530 535 540
Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
545 550 555 560
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr
565 570 575
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
580 585 590
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
595 600 605
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
610 615 620
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala
625 630 635 640
Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
645 650 655
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
660 665 670
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
675 680 685
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
690 695 700
Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
705 710 715 720
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
725 730 735
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
740 745 750
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
755 760
<210> 214
<211> 892
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro195
<400> 214
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
145 150 155 160
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
165 170 175
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn
180 185 190
Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
195 200 205
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
210 215 220
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly
225 230 235 240
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
245 250 255
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
260 265 270
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
275 280 285
Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
290 295 300
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
305 310 315 320
Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
325 330 335
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
340 345 350
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
355 360 365
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly
385 390 395 400
Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser
405 410 415
Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe
420 425 430
Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser
435 440 445
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val
450 455 460
Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr
465 470 475 480
Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr
485 490 495
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly
500 505 510
Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val
515 520 525
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
530 535 540
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
545 550 555 560
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp
565 570 575
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
580 585 590
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
595 600 605
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
610 615 620
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
645 650 655
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
660 665 670
Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
675 680 685
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
690 695 700
Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
705 710 715 720
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
725 730 735
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
740 745 750
Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
770 775 780
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
785 790 795 800
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln
805 810 815
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly
820 825 830
Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
835 840 845
Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
850 855 860
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser
865 870 875 880
Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885 890
<210> 215
<211> 889
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro196
<400> 215
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val
130 135 140
Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala
145 150 155 160
Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr
180 185 190
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr
195 200 205
Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu
210 215 220
Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
260 265 270
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln
275 280 285
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
290 295 300
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr
305 310 315 320
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
325 330 335
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn
340 345 350
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
355 360 365
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
625 630 635 640
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
725 730 735
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
740 745 750
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
770 775 780
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
785 790 795 800
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
805 810 815
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
820 825 830
Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
835 840 845
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
850 855 860
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
865 870 875 880
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885
<210> 216
<211> 888
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro197
<400> 216
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
515 520 525
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
530 535 540
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln
545 550 555 560
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
565 570 575
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe
580 585 590
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
595 600 605
Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly
610 615 620
Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
625 630 635 640
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln
645 650 655
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
660 665 670
Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
675 680 685
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
690 695 700
Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe
705 710 715 720
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
725 730 735
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
740 745 750
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
755 760 765
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
770 775 780
Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
785 790 795 800
Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
805 810 815
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu
820 825 830
Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
835 840 845
Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr
850 855 860
Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln
865 870 875 880
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885
<210> 217
<211> 888
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro198
<400> 217
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val
130 135 140
Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala
145 150 155 160
Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr
180 185 190
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr
195 200 205
Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu
210 215 220
Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
260 265 270
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln
275 280 285
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
290 295 300
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr
305 310 315 320
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
325 330 335
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn
340 345 350
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
355 360 365
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
515 520 525
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
530 535 540
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln
545 550 555 560
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
565 570 575
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe
580 585 590
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
595 600 605
Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly
610 615 620
Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
625 630 635 640
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln
645 650 655
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
660 665 670
Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
675 680 685
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
690 695 700
Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe
705 710 715 720
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
725 730 735
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
740 745 750
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
755 760 765
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
770 775 780
Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
785 790 795 800
Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
805 810 815
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu
820 825 830
Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
835 840 845
Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr
850 855 860
Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln
865 870 875 880
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885
<210> 218
<211> 885
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro199
<400> 218
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
260 265 270
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser
275 280 285
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
290 295 300
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val
305 310 315 320
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
325 330 335
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
340 345 350
Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
370 375 380
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Thr Leu
385 390 395 400
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn Leu Met
405 410 415
Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Arg
420 425 430
Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
435 440 445
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met
450 455 460
Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Leu Leu
465 470 475 480
Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
500 505 510
Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
515 520 525
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
530 535 540
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
545 550 555 560
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
565 570 575
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
580 585 590
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
595 600 605
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
610 615 620
Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
625 630 635 640
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
645 650 655
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val
660 665 670
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
675 680 685
Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp
690 695 700
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
705 710 715 720
Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
725 730 735
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly
740 745 750
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
770 775 780
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
785 790 795 800
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
805 810 815
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
820 825 830
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
835 840 845
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
850 855 860
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
865 870 875 880
Val Thr Val Ser Ser
885
<210> 219
<211> 886
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro200
<400> 219
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
260 265 270
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser
275 280 285
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
290 295 300
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val
305 310 315 320
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
325 330 335
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
340 345 350
Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
370 375 380
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Thr Leu
385 390 395 400
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn Leu Met
405 410 415
Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Arg
420 425 430
Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
435 440 445
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met
450 455 460
Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Leu Leu
465 470 475 480
Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Lys Lys Leu Ala Asp Glu
500 505 510
Pro Glu Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
515 520 525
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
530 535 540
Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
545 550 555 560
Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
565 570 575
Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
580 585 590
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
595 600 605
Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
610 615 620
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
625 630 635 640
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu
645 650 655
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp
660 665 670
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
675 680 685
Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys
690 695 700
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
705 710 715 720
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
725 730 735
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
740 745 750
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
770 775 780
Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
785 790 795 800
Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
805 810 815
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala
820 825 830
Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr
835 840 845
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val
850 855 860
Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr
865 870 875 880
Leu Val Thr Val Ser Ser
885
<210> 220
<211> 903
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro189 (Pro186 with long linker between
inactivated aCD3 domains)
<400> 220
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
625 630 635 640
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
645 650 655
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
660 665 670
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
675 680 685
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr
690 695 700
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
725 730 735
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
740 745 750
Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
755 760 765
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
770 775 780
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu
785 790 795 800
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met
805 810 815
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser
820 825 830
Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly
835 840 845
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln
850 855 860
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile
865 870 875 880
Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
885 890 895
Ser His His His His His His
900
<210> 221
<211> 636
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro206 (Pro186 active domain + aHSA)
<400> 221
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
515 520 525
Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
530 535 540
Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
545 550 555 560
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala
565 570 575
Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr
580 585 590
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val
595 600 605
Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr
610 615 620
Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
625 630 635
<210> 222
<211> 513
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro227 (Pro22 aB7H3 hF7)
<400> 222
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
130 135 140
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
145 150 155 160
Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
180 185 190
Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
195 200 205
Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu
210 215 220
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser
225 230 235 240
Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
245 250 255
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro
275 280 285
Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr
290 295 300
Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
305 310 315 320
Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala
325 330 335
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
340 345 350
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr
355 360 365
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
385 390 395 400
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
405 410 415
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
420 425 430
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
435 440 445
Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
450 455 460
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
465 470 475 480
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
485 490 495
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His
500 505 510
His
<210> 223
<211> 511
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro228 (Pro22 aB7H3 hF12)
<400> 223
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
130 135 140
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
145 150 155 160
Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
165 170 175
Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr
180 185 190
Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
195 200 205
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
225 230 235 240
Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
275 280 285
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
290 295 300
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
305 310 315 320
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
325 330 335
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
340 345 350
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
355 360 365
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
370 375 380
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
385 390 395 400
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
405 410 415
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
420 425 430
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
435 440 445
Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
450 455 460
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
465 470 475 480
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
485 490 495
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
500 505 510
<210> 224
<211> 512
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro244 (Pro51 aB7H3 hF7)
<400> 224
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
130 135 140
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
145 150 155 160
Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
180 185 190
Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
195 200 205
Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu
210 215 220
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser
225 230 235 240
Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
245 250 255
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
260 265 270
Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
275 280 285
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser
290 295 300
Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
305 310 315 320
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg
325 330 335
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
340 345 350
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser
355 360 365
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
370 375 380
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
385 390 395 400
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
405 410 415
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
420 425 430
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
435 440 445
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
450 455 460
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
465 470 475 480
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
485 490 495
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
500 505 510
<210> 225
<211> 510
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro245 (Pro51 aB7H3 hF12)
<400> 225
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
130 135 140
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
145 150 155 160
Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
165 170 175
Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr
180 185 190
Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
195 200 205
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
225 230 235 240
Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
260 265 270
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
275 280 285
Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
290 295 300
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
305 310 315 320
Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser
325 330 335
Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
340 345 350
Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg
355 360 365
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
385 390 395 400
Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
405 410 415
Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
420 425 430
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu
435 440 445
Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
450 455 460
Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr
465 470 475 480
Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
500 505 510
<210> 226
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro247 (humanized Pro186 with Meprin
linker)
<400> 226
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Lys Lys
500 505 510
Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 227
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro248 (humanized Pro186 with CathS linker)
<400> 227
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ala Arg
500 505 510
Leu Gln Ser Ala Ala Pro Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 228
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro249 (humanized Pro186 with
Meprin/GranzymeB linker)
<400> 228
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr
500 505 510
Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 229
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro250 (humanized Pro186 with S9 -
CathS/MMP9 linker)
<400> 229
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ala Arg Leu Gln Ser
500 505 510
Ala Ala Pro Ala Gly Leu Lys Gly Ala Gly Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 230
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro251 (humanized Pro186 with ST14(MS)
linker)
<400> 230
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Leu Ser
500 505 510
Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 231
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro252 (humanized Pro186 with ST14(MV)
linker)
<400> 231
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Phe Thr
500 505 510
Arg Gln Ala Arg Val Val Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 232
<211> 897
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro253 (humanized Pro186 with MMP9v linker)
<400> 232
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Gly Gly Pro Gly
500 505 510
Pro Ala Gly Met His Gly Leu Pro Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
515 520 525
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
530 535 540
Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
545 550 555 560
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr
565 570 575
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
580 585 590
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
595 600 605
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
610 615 620
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
645 650 655
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
660 665 670
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
675 680 685
Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
690 695 700
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
705 710 715 720
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
725 730 735
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
740 745 750
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
770 775 780
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
785 790 795 800
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
805 810 815
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
820 825 830
Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
835 840 845
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
850 855 860
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
865 870 875 880
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His
885 890 895
His
<210> 233
<211> 902
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro261 (humanized Pro186 with a long active
domain aCD3 linker)
<400> 233
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
275 280 285
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
290 295 300
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
305 310 315 320
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
325 330 335
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
340 345 350
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
355 360 365
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val
385 390 395 400
Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg
405 410 415
Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
420 425 430
Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly
435 440 445
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
450 455 460
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
465 470 475 480
Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr
485 490 495
Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
500 505 510
Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser
515 520 525
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
530 535 540
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
545 550 555 560
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
565 570 575
Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg
580 585 590
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
595 600 605
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser
610 615 620
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
645 650 655
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
660 665 670
Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
675 680 685
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys
690 695 700
Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
705 710 715 720
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
725 730 735
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly
740 745 750
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
755 760 765
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
770 775 780
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg
785 790 795 800
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser
805 810 815
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile
820 825 830
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
835 840 845
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met
850 855 860
Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly
865 870 875 880
Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885 890 895
His His His His His His
900
<210> 234
<211> 901
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro294 (FL haEGFR2 MMP9 linker)
<400> 234
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
145 150 155 160
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
165 170 175
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn
180 185 190
Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
195 200 205
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
210 215 220
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly
225 230 235 240
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
245 250 255
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
260 265 270
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
275 280 285
Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
290 295 300
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
305 310 315 320
Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
325 330 335
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
340 345 350
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
355 360 365
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
385 390 395 400
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser
405 410 415
Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe
420 425 430
Val Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
435 440 445
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
450 455 460
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
465 470 475 480
Cys Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp
485 490 495
Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
500 505 510
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln
515 520 525
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
530 535 540
Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
545 550 555 560
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
565 570 575
Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe
580 585 590
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
595 600 605
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
610 615 620
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
645 650 655
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
660 665 670
Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
675 680 685
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp
690 695 700
Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg
705 710 715 720
Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr
725 730 735
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn
740 745 750
Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
755 760 765
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
770 775 780
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu
785 790 795 800
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp
805 810 815
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser
820 825 830
Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe
835 840 845
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
850 855 860
Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly
865 870 875 880
Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His
885 890 895
His His His His His
900
<210> 235
<211> 895
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro295 (FL aB7H3 hF7 NC linker)
<400> 235
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr His Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Val
420 425 430
Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
625 630 635 640
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
725 730 735
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
740 745 750
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
770 775 780
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
785 790 795 800
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
805 810 815
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
820 825 830
Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
835 840 845
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
850 855 860
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
865 870 875 880
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 236
<211> 891
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro296 (FL aB7H3 hF12 NC linker)
<400> 236
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
260 265 270
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser
275 280 285
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
290 295 300
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val
305 310 315 320
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
325 330 335
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
340 345 350
Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
370 375 380
Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
385 390 395 400
Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala Trp
405 410 415
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val Ala Ala Ile Asn
420 425 430
Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
435 440 445
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
450 455 460
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Gly
465 470 475 480
Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
500 505 510
Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
515 520 525
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
530 535 540
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
545 550 555 560
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
565 570 575
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
580 585 590
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
595 600 605
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
610 615 620
Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
625 630 635 640
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
645 650 655
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val
660 665 670
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
675 680 685
Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp
690 695 700
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
705 710 715 720
Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
725 730 735
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly
740 745 750
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
770 775 780
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
785 790 795 800
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
805 810 815
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
820 825 830
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
835 840 845
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
850 855 860
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
865 870 875 880
Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 237
<211> 876
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro297 (FL aFOLR1 h77-2 KLK7.6 linker)
<400> 237
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
130 135 140
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
165 170 175
Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe
180 185 190
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
195 200 205
Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala
210 215 220
Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln
245 250 255
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
260 265 270
Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
275 280 285
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
290 295 300
Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser
305 310 315 320
Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
325 330 335
Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg
340 345 350
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
370 375 380
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
385 390 395 400
Val Ser Asn Ser Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu
405 410 415
Arg Glu Phe Val Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala
420 425 430
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
435 440 445
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
450 455 460
Tyr Val Cys Asn Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
465 470 475 480
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gln Asn Pro Tyr Ser Ala
485 490 495
Gly Arg Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
500 505 510
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
515 520 525
Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
530 535 540
Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
545 550 555 560
Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
565 570 575
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
580 585 590
Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
595 600 605
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
610 615 620
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu
625 630 635 640
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp
645 650 655
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
660 665 670
Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys
675 680 685
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
690 695 700
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
705 710 715 720
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
725 730 735
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
740 745 750
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
755 760 765
Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
770 775 780
Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
785 790 795 800
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala
805 810 815
Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr
820 825 830
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val
835 840 845
Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr
850 855 860
Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
865 870 875
<210> 238
<211> 876
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro298 (FL aFOLR1 h77-2 KLK7.11 linker)
<400> 238
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
130 135 140
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
165 170 175
Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe
180 185 190
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
195 200 205
Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala
210 215 220
Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln
245 250 255
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
260 265 270
Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
275 280 285
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
290 295 300
Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser
305 310 315 320
Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
325 330 335
Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg
340 345 350
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
370 375 380
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
385 390 395 400
Val Ser Asn Ser Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu
405 410 415
Arg Glu Phe Val Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala
420 425 430
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
435 440 445
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
450 455 460
Tyr Val Cys Asn Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
465 470 475 480
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Arg Asn Val Tyr Ser Ala
485 490 495
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
500 505 510
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
515 520 525
Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
530 535 540
Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
545 550 555 560
Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
565 570 575
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
580 585 590
Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
595 600 605
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
610 615 620
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu
625 630 635 640
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp
645 650 655
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
660 665 670
Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys
675 680 685
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
690 695 700
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
705 710 715 720
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
725 730 735
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
740 745 750
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
755 760 765
Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
770 775 780
Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
785 790 795 800
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala
805 810 815
Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr
820 825 830
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val
835 840 845
Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr
850 855 860
Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
865 870 875
<210> 239
<211> 876
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro299 (FL aFOLR1 h77-2 NC linker)
<400> 239
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
130 135 140
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
165 170 175
Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe
180 185 190
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
195 200 205
Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala
210 215 220
Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln
245 250 255
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
260 265 270
Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
275 280 285
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
290 295 300
Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser
305 310 315 320
Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
325 330 335
Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg
340 345 350
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
370 375 380
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
385 390 395 400
Val Ser Asn Ser Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu
405 410 415
Arg Glu Phe Val Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala
420 425 430
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
435 440 445
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
450 455 460
Tyr Val Cys Asn Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
465 470 475 480
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
485 490 495
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
500 505 510
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
515 520 525
Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
530 535 540
Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
545 550 555 560
Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
565 570 575
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
580 585 590
Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
595 600 605
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
610 615 620
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu
625 630 635 640
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp
645 650 655
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
660 665 670
Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys
675 680 685
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
690 695 700
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
705 710 715 720
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
725 730 735
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
740 745 750
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
755 760 765
Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
770 775 780
Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
785 790 795 800
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala
805 810 815
Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr
820 825 830
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val
835 840 845
Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr
850 855 860
Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
865 870 875
<210> 240
<211> 502
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro300 (Pro51 aFOLR1 h77-2)
<400> 240
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
165 170 175
Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg
180 185 190
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met
195 200 205
Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His
210 215 220
Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
260 265 270
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser
275 280 285
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
290 295 300
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val
305 310 315 320
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
325 330 335
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
340 345 350
Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
370 375 380
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg
385 390 395 400
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser
405 410 415
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile
420 425 430
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
435 440 445
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met
450 455 460
Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly
465 470 475 480
Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
485 490 495
His His His His His His
500
<210> 241
<211> 874
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro301 (FL aFOLR1 h59.3 KLK7.6 linker)
<400> 241
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
165 170 175
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
195 200 205
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn
210 215 220
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr
245 250 255
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
260 265 270
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
275 280 285
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
290 295 300
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
305 310 315 320
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
325 330 335
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
340 345 350
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
370 375 380
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe
385 390 395 400
Ser Ile Ser Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg
405 410 415
Glu Trp Val Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp
420 425 430
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
435 440 445
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
450 455 460
Tyr Cys Lys His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
465 470 475 480
Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gln Asn Pro Tyr Ser Ala Gly Arg
485 490 495
Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val
500 505 510
Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala
515 520 525
Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln
530 535 540
Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly
545 550 555 560
Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu
565 570 575
Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val
580 585 590
Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
595 600 605
Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
610 615 620
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
625 630 635 640
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg
645 650 655
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
660 665 670
Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg
675 680 685
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met
690 695 700
Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His
705 710 715 720
Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln
725 730 735
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
740 745 750
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
755 760 765
Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys
770 775 780
Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
785 790 795 800
Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser
805 810 815
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu
820 825 830
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
835 840 845
Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val
850 855 860
Thr Val Ser Ser His His His His His His
865 870
<210> 242
<211> 874
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro302 (FL aFOLR1 h59.3 KLK7.11 linker)
<400> 242
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
165 170 175
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
195 200 205
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn
210 215 220
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr
245 250 255
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
260 265 270
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
275 280 285
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
290 295 300
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
305 310 315 320
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
325 330 335
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
340 345 350
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
370 375 380
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe
385 390 395 400
Ser Ile Ser Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg
405 410 415
Glu Trp Val Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp
420 425 430
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
435 440 445
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
450 455 460
Tyr Cys Lys His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
465 470 475 480
Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Arg Asn Val Tyr Ser Ala Gly Gly
485 490 495
Gly Ser Gly Gly Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val
500 505 510
Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala
515 520 525
Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln
530 535 540
Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly
545 550 555 560
Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu
565 570 575
Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val
580 585 590
Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
595 600 605
Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
610 615 620
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
625 630 635 640
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg
645 650 655
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
660 665 670
Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg
675 680 685
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met
690 695 700
Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His
705 710 715 720
Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln
725 730 735
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
740 745 750
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
755 760 765
Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys
770 775 780
Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
785 790 795 800
Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser
805 810 815
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu
820 825 830
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
835 840 845
Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val
850 855 860
Thr Val Ser Ser His His His His His His
865 870
<210> 243
<211> 874
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro303 (FL aFOLR1 h59.3 NC linker)
<400> 243
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
165 170 175
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
195 200 205
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn
210 215 220
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr
245 250 255
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
260 265 270
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
275 280 285
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
290 295 300
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
305 310 315 320
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
325 330 335
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
340 345 350
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
370 375 380
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe
385 390 395 400
Ser Ile Ser Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg
405 410 415
Glu Trp Val Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp
420 425 430
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
435 440 445
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
450 455 460
Tyr Cys Lys His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
465 470 475 480
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
485 490 495
Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val
500 505 510
Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala
515 520 525
Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln
530 535 540
Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly
545 550 555 560
Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu
565 570 575
Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val
580 585 590
Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
595 600 605
Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
610 615 620
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
625 630 635 640
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg
645 650 655
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
660 665 670
Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg
675 680 685
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met
690 695 700
Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His
705 710 715 720
Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln
725 730 735
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
740 745 750
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
755 760 765
Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys
770 775 780
Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
785 790 795 800
Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser
805 810 815
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu
820 825 830
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
835 840 845
Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val
850 855 860
Thr Val Ser Ser His His His His His His
865 870
<210> 244
<211> 501
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro304 (Pro51 aFOLR1 h59.3)
<400> 244
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
130 135 140
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
165 170 175
Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe
180 185 190
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
195 200 205
Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala
210 215 220
Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
260 265 270
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr
275 280 285
Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
290 295 300
Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro
305 310 315 320
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
325 330 335
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
340 345 350
Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
355 360 365
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
370 375 380
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu
385 390 395 400
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp
405 410 415
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser
420 425 430
Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe
435 440 445
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
450 455 460
Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly
465 470 475 480
Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His
485 490 495
His His His His His
500
<210> 245
<211> 882
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro305 (FL aFOLR1 h22.4 KLK7.6 linker)
<400> 245
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
115 120 125
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
145 150 155 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
165 170 175
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys
180 185 190
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro
260 265 270
Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr
275 280 285
Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
290 295 300
Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
325 330 335
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr
340 345 350
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser
385 390 395 400
Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro
405 410 415
Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr
420 425 430
Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
435 440 445
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
450 455 460
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val
465 470 475 480
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly
485 490 495
Arg Asn Val Tyr Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gln Thr Val Val
500 505 510
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
515 520 525
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
530 535 540
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp
545 550 555 560
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
565 570 575
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
580 585 590
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
595 600 605
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly
610 615 620
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
625 630 635 640
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
645 650 655
Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
660 665 670
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
675 680 685
Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
690 695 700
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
705 710 715 720
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
725 730 735
Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
740 745 750
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
770 775 780
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln
785 790 795 800
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly
805 810 815
Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
820 825 830
Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
835 840 845
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser
850 855 860
Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His
865 870 875 880
His His
<210> 246
<211> 882
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro306 (FL aFOLR1 h22.4 KLK7.11 linker)
<400> 246
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
115 120 125
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
145 150 155 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
165 170 175
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys
180 185 190
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro
260 265 270
Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr
275 280 285
Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
290 295 300
Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
325 330 335
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr
340 345 350
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser
385 390 395 400
Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro
405 410 415
Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr
420 425 430
Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
435 440 445
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
450 455 460
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val
465 470 475 480
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly
485 490 495
Arg Asn Val Tyr Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gln Thr Val Val
500 505 510
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
515 520 525
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
530 535 540
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp
545 550 555 560
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
565 570 575
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
580 585 590
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
595 600 605
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly
610 615 620
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
625 630 635 640
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
645 650 655
Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
660 665 670
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
675 680 685
Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
690 695 700
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
705 710 715 720
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
725 730 735
Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
740 745 750
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
770 775 780
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln
785 790 795 800
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly
805 810 815
Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
820 825 830
Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
835 840 845
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser
850 855 860
Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His
865 870 875 880
His His
<210> 247
<211> 882
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro307 (FL aFOLR1 h22.4 NC linker)
<400> 247
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
115 120 125
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
145 150 155 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
165 170 175
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys
180 185 190
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro
260 265 270
Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr
275 280 285
Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
290 295 300
Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
325 330 335
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr
340 345 350
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser
385 390 395 400
Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro
405 410 415
Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr
420 425 430
Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
435 440 445
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
450 455 460
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val
465 470 475 480
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
485 490 495
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
500 505 510
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
515 520 525
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
530 535 540
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp
545 550 555 560
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
565 570 575
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
580 585 590
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
595 600 605
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly
610 615 620
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
625 630 635 640
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
645 650 655
Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
660 665 670
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
675 680 685
Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
690 695 700
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
705 710 715 720
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
725 730 735
Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
740 745 750
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
770 775 780
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln
785 790 795 800
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly
805 810 815
Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
820 825 830
Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
835 840 845
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser
850 855 860
Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His
865 870 875 880
His His
<210> 248
<211> 505
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro308 (Pro51 aFOLR1 h22.4)
<400> 248
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile
145 150 155 160
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
165 170 175
Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val
180 185 190
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
260 265 270
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
275 280 285
Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
290 295 300
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys
305 310 315 320
Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
325 330 335
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
340 345 350
Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
355 360 365
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
385 390 395 400
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
405 410 415
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
420 425 430
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val
435 440 445
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
450 455 460
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
465 470 475 480
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
485 490 495
Val Ser Ser His His His His His His
500 505
<210> 249
<211> 901
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro335 (FL aEGFR2 NC linker)
<400> 249
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
145 150 155 160
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
165 170 175
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn
180 185 190
Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
195 200 205
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
210 215 220
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly
225 230 235 240
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
245 250 255
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
260 265 270
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
275 280 285
Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
290 295 300
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
305 310 315 320
Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
325 330 335
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
340 345 350
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
355 360 365
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
385 390 395 400
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser
405 410 415
Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe
420 425 430
Val Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
435 440 445
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
450 455 460
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
465 470 475 480
Cys Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp
485 490 495
Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
500 505 510
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
515 520 525
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
530 535 540
Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
545 550 555 560
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
565 570 575
Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe
580 585 590
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
595 600 605
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
610 615 620
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
645 650 655
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
660 665 670
Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
675 680 685
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp
690 695 700
Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg
705 710 715 720
Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr
725 730 735
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn
740 745 750
Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
755 760 765
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
770 775 780
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu
785 790 795 800
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp
805 810 815
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser
820 825 830
Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe
835 840 845
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
850 855 860
Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly
865 870 875 880
Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His
885 890 895
His His His His His
900
<210> 250
<211> 894
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro345 (humanized Pro186 Vli2 domain MMP9
linker)
<400> 250
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Asp
565 570 575
Asp Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
580 585 590
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
595 600 605
Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
610 615 620
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
625 630 635 640
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
645 650 655
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met
660 665 670
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
675 680 685
Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser
690 695 700
Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala
705 710 715 720
Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
725 730 735
Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala
740 745 750
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
755 760 765
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
770 775 780
Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
785 790 795 800
Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
805 810 815
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu
820 825 830
Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
835 840 845
Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr
850 855 860
Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln
865 870 875 880
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 251
<211> 894
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro346 (humanized Pro186 Vli2 domain NC
linker)
<400> 251
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Asp
565 570 575
Asp Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
580 585 590
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
595 600 605
Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
610 615 620
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
625 630 635 640
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
645 650 655
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met
660 665 670
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
675 680 685
Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser
690 695 700
Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala
705 710 715 720
Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
725 730 735
Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala
740 745 750
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
755 760 765
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
770 775 780
Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
785 790 795 800
Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
805 810 815
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu
820 825 830
Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
835 840 845
Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr
850 855 860
Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln
865 870 875 880
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 252
<211> 880
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro368 (FL aFOLR1 wt22.4 MMP9 linker)
<400> 252
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
115 120 125
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
145 150 155 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
165 170 175
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys
180 185 190
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro
260 265 270
Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr
275 280 285
Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
290 295 300
Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
325 330 335
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr
340 345 350
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser
385 390 395 400
Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro
405 410 415
Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr
420 425 430
Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
435 440 445
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp
450 455 460
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val
465 470 475 480
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro
485 490 495
Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
500 505 510
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
515 520 525
Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
530 535 540
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr
545 550 555 560
Lys Asp Asp Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
565 570 575
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
580 585 590
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
595 600 605
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
610 615 620
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
625 630 635 640
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
645 650 655
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
660 665 670
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
675 680 685
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
690 695 700
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
705 710 715 720
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
725 730 735
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
740 745 750
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
770 775 780
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
785 790 795 800
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
805 810 815
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
820 825 830
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
835 840 845
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
850 855 860
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
865 870 875 880
<210> 253
<211> 881
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro369 (FL aFOLR1 wt22.4 KLK7.6 linker)
<400> 253
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
115 120 125
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
145 150 155 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
165 170 175
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys
180 185 190
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro
260 265 270
Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr
275 280 285
Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
290 295 300
Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
325 330 335
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr
340 345 350
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser
385 390 395 400
Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro
405 410 415
Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr
420 425 430
Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
435 440 445
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp
450 455 460
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val
465 470 475 480
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly
485 490 495
Gln Asn Pro Tyr Ser Ala Gly Arg Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
500 505 510
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
515 520 525
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
530 535 540
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
545 550 555 560
Thr Lys Asp Asp Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
565 570 575
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
580 585 590
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
595 600 605
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
610 615 620
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
625 630 635 640
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
645 650 655
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
660 665 670
Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
675 680 685
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
690 695 700
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
705 710 715 720
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
725 730 735
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
740 745 750
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
755 760 765
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
770 775 780
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
785 790 795 800
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
805 810 815
Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
820 825 830
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
835 840 845
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
850 855 860
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His
865 870 875 880
His
<210> 254
<211> 881
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro370 (FL aFOLR1 wt22.4 KLK7.11 linker)
<400> 254
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
115 120 125
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
145 150 155 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
165 170 175
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys
180 185 190
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro
260 265 270
Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr
275 280 285
Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
290 295 300
Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
325 330 335
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr
340 345 350
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser
385 390 395 400
Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro
405 410 415
Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr
420 425 430
Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
435 440 445
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp
450 455 460
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val
465 470 475 480
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly
485 490 495
Arg Asn Val Tyr Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gln Thr Val Val
500 505 510
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
515 520 525
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
530 535 540
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
545 550 555 560
Thr Lys Asp Asp Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
565 570 575
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
580 585 590
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
595 600 605
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
610 615 620
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
625 630 635 640
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
645 650 655
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
660 665 670
Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
675 680 685
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
690 695 700
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
705 710 715 720
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
725 730 735
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
740 745 750
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
755 760 765
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
770 775 780
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
785 790 795 800
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
805 810 815
Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
820 825 830
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
835 840 845
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
850 855 860
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His
865 870 875 880
His
<210> 255
<211> 881
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro371 (FL aFOLR1 wt22.4 NC linker)
<400> 255
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
115 120 125
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
145 150 155 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
165 170 175
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys
180 185 190
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro
260 265 270
Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr
275 280 285
Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
290 295 300
Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
325 330 335
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr
340 345 350
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser
385 390 395 400
Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro
405 410 415
Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr
420 425 430
Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
435 440 445
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp
450 455 460
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val
465 470 475 480
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
485 490 495
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
500 505 510
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
515 520 525
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
530 535 540
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
545 550 555 560
Thr Lys Asp Asp Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
565 570 575
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
580 585 590
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
595 600 605
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
610 615 620
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
625 630 635 640
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
645 650 655
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
660 665 670
Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
675 680 685
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
690 695 700
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
705 710 715 720
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
725 730 735
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
740 745 750
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
755 760 765
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
770 775 780
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
785 790 795 800
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
805 810 815
Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
820 825 830
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
835 840 845
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
850 855 860
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His
865 870 875 880
His
<210> 256
<211> 505
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro372 (Pro51 aFOLR1 wt22.4)
<400> 256
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile
145 150 155 160
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
165 170 175
Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val
180 185 190
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
260 265 270
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
275 280 285
Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
290 295 300
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys
305 310 315 320
Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
325 330 335
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
340 345 350
Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
355 360 365
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
385 390 395 400
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
405 410 415
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
420 425 430
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val
435 440 445
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
450 455 460
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
465 470 475 480
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
485 490 495
Val Ser Ser His His His His His His
500 505
<210> 257
<211> 895
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro373 (FL aB7H3 hF7 Meprin linker)
<400> 257
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr His Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Val
420 425 430
Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Lys Lys
500 505 510
Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
625 630 635 640
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
725 730 735
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
740 745 750
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
770 775 780
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
785 790 795 800
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
805 810 815
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
820 825 830
Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
835 840 845
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
850 855 860
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
865 870 875 880
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 258
<211> 891
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro374 (FL aB7H3 hF12 Meprin linker)
<400> 258
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
260 265 270
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser
275 280 285
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
290 295 300
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val
305 310 315 320
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
325 330 335
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
340 345 350
Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
370 375 380
Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
385 390 395 400
Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala Trp
405 410 415
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val Ala Ala Ile Asn
420 425 430
Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
435 440 445
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
450 455 460
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Gly
465 470 475 480
Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Lys Lys Leu Ala Asp Glu
500 505 510
Pro Glu Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
515 520 525
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
530 535 540
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
545 550 555 560
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
565 570 575
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
580 585 590
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
595 600 605
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
610 615 620
Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
625 630 635 640
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
645 650 655
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val
660 665 670
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
675 680 685
Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp
690 695 700
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
705 710 715 720
Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
725 730 735
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly
740 745 750
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
770 775 780
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
785 790 795 800
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
805 810 815
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
820 825 830
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
835 840 845
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
850 855 860
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
865 870 875 880
Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 259
<211> 898
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro375 (FL hEGFR1/hEGFR2 Meprin linker)
<400> 259
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Val Ala
420 425 430
Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr Glu Tyr
485 490 495
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly
500 505 510
Gly Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
515 520 525
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
530 535 540
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
545 550 555 560
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp
565 570 575
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
580 585 590
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
595 600 605
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
610 615 620
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
645 650 655
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
660 665 670
Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
675 680 685
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
690 695 700
Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
705 710 715 720
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
725 730 735
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
740 745 750
Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
770 775 780
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
785 790 795 800
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln
805 810 815
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly
820 825 830
Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
835 840 845
Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
850 855 860
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser
865 870 875 880
Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His
885 890 895
His His
<210> 260
<211> 902
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro376 (Pro262 Meprin linker)
<400> 260
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
275 280 285
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
290 295 300
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
305 310 315 320
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
325 330 335
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
340 345 350
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
355 360 365
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg
405 410 415
Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
420 425 430
Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly
435 440 445
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
450 455 460
Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
465 470 475 480
Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr
485 490 495
Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
500 505 510
Ser Ser Gly Gly Gly Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Ser
515 520 525
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
530 535 540
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
545 550 555 560
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
565 570 575
Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg
580 585 590
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
595 600 605
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser
610 615 620
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
645 650 655
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
660 665 670
Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
675 680 685
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys
690 695 700
Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
705 710 715 720
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
725 730 735
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly
740 745 750
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
755 760 765
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
770 775 780
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg
785 790 795 800
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser
805 810 815
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile
820 825 830
Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
835 840 845
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met
850 855 860
Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly
865 870 875 880
Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
885 890 895
His His His His His His
900
<210> 261
<211> 877
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro390 (FL aFOLR1 h59.3 extended central
linker MMP9 linker)
<400> 261
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
165 170 175
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
195 200 205
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn
210 215 220
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr
245 250 255
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
260 265 270
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
275 280 285
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
290 295 300
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
305 310 315 320
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
325 330 335
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
340 345 350
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro
385 390 395 400
Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro
405 410 415
Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr
420 425 430
Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
435 440 445
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
450 455 460
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln
465 470 475 480
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly
485 490 495
Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
500 505 510
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser
515 520 525
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
530 535 540
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp
545 550 555 560
Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
565 570 575
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
580 585 590
Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
595 600 605
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
610 615 620
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
625 630 635 640
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn
645 650 655
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
660 665 670
Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val
675 680 685
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
690 695 700
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
705 710 715 720
Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
725 730 735
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
740 745 750
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
755 760 765
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
770 775 780
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
785 790 795 800
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
805 810 815
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
820 825 830
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
835 840 845
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
850 855 860
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
865 870 875
<210> 262
<211> 881
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro391 (FL aFOLR1 h59.3 extended central
linker and extended MMP9 linker)
<400> 262
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
165 170 175
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
195 200 205
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn
210 215 220
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr
245 250 255
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
260 265 270
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
275 280 285
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
290 295 300
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
305 310 315 320
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
325 330 335
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
340 345 350
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro
385 390 395 400
Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro
405 410 415
Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr
420 425 430
Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
435 440 445
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
450 455 460
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln
465 470 475 480
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly
485 490 495
Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
500 505 510
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
515 520 525
Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
530 535 540
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr
545 550 555 560
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
565 570 575
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
580 585 590
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
595 600 605
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
610 615 620
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
625 630 635 640
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
645 650 655
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
660 665 670
Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
675 680 685
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
690 695 700
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
705 710 715 720
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
725 730 735
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
740 745 750
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
755 760 765
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
770 775 780
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
785 790 795 800
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
805 810 815
Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
820 825 830
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
835 840 845
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
850 855 860
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His
865 870 875 880
His
<210> 263
<211> 897
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro412 (Pro186 with 2aa extended central
linkers)
<400> 263
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln
370 375 380
Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser
385 390 395 400
Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly
405 410 415
Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser
420 425 430
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
465 470 475 480
Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
485 490 495
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Gly Gly Pro
500 505 510
Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
515 520 525
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
530 535 540
Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
545 550 555 560
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr
565 570 575
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
580 585 590
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
595 600 605
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
610 615 620
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
645 650 655
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
660 665 670
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
675 680 685
Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
690 695 700
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
705 710 715 720
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
725 730 735
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
740 745 750
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
770 775 780
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
785 790 795 800
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
805 810 815
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
820 825 830
Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
835 840 845
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
850 855 860
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
865 870 875 880
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His
885 890 895
His
<210> 264
<211> 899
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro413 (Pro186 with 4aa extended central
linkers)
<400> 264
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
385 390 395 400
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
405 410 415
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
420 425 430
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
435 440 445
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
450 455 460
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
465 470 475 480
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
485 490 495
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val
515 520 525
Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
530 535 540
Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro
545 550 555 560
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly
565 570 575
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
580 585 590
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
595 600 605
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
610 615 620
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly
625 630 635 640
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
645 650 655
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
660 665 670
Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
675 680 685
Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp
690 695 700
Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
705 710 715 720
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
725 730 735
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
740 745 750
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
755 760 765
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
770 775 780
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys
785 790 795 800
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg
805 810 815
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser
820 825 830
Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
835 840 845
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
850 855 860
Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu
865 870 875 880
Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His
885 890 895
His His His
<210> 265
<211> 901
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro414 (Pro186 with 6aa extended central
linkers)
<400> 265
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly
385 390 395 400
Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser
405 410 415
Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe
420 425 430
Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser
435 440 445
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val
450 455 460
Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr
465 470 475 480
Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr
485 490 495
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
500 505 510
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln
515 520 525
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
530 535 540
Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
545 550 555 560
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
565 570 575
Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe
580 585 590
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
595 600 605
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
610 615 620
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
645 650 655
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
660 665 670
Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
675 680 685
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp
690 695 700
Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg
705 710 715 720
Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr
725 730 735
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn
740 745 750
Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
755 760 765
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
770 775 780
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu
785 790 795 800
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp
805 810 815
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser
820 825 830
Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe
835 840 845
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
850 855 860
Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly
865 870 875 880
Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His
885 890 895
His His His His His
900
<210> 266
<211> 903
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro415 (Pro186 with 8aa extended central
linkers)
<400> 266
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr
385 390 395 400
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg
405 410 415
Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu
420 425 430
Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp
435 440 445
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr
450 455 460
Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr
465 470 475 480
Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu
485 490 495
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly
515 520 525
Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
530 535 540
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser
545 550 555 560
Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
565 570 575
Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala
580 585 590
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
595 600 605
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr
610 615 620
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
625 630 635 640
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
645 650 655
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
660 665 670
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
675 680 685
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr
690 695 700
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
725 730 735
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
740 745 750
Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
755 760 765
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
770 775 780
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu
785 790 795 800
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met
805 810 815
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser
820 825 830
Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly
835 840 845
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln
850 855 860
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile
865 870 875 880
Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
885 890 895
Ser His His His His His His
900
<210> 267
<211> 893
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro416 (Pro186 with 2aa shortened central
linkers)
<400> 267
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys
370 375 380
Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg
385 390 395 400
Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly
405 410 415
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile
420 425 430
Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
435 440 445
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met
450 455 460
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala
465 470 475 480
Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly
485 490 495
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Pro Gly Pro Ala Gly
500 505 510
Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
515 520 525
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser
530 535 540
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
545 550 555 560
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp
565 570 575
Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
580 585 590
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
595 600 605
Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
610 615 620
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
625 630 635 640
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
645 650 655
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn
660 665 670
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
675 680 685
Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val
690 695 700
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
705 710 715 720
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
725 730 735
Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
740 745 750
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 268
<211> 891
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro417 (Pro186 with 4aa shortened central
linkers)
<400> 268
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu
370 375 380
Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu
385 390 395 400
Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp
405 410 415
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser
420 425 430
Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
435 440 445
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn
450 455 460
Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala
465 470 475 480
Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met
500 505 510
Lys Gly Leu Pro Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
515 520 525
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
530 535 540
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
545 550 555 560
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
565 570 575
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
580 585 590
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
595 600 605
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
610 615 620
Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
625 630 635 640
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
645 650 655
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val
660 665 670
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
675 680 685
Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp
690 695 700
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
705 710 715 720
Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
725 730 735
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly
740 745 750
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
770 775 780
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
785 790 795 800
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
805 810 815
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
820 825 830
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
835 840 845
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
850 855 860
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
865 870 875 880
Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 269
<211> 889
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro418 (Pro186 with 6aa shortened central
linkers)
<400> 269
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu
370 375 380
Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr
385 390 395 400
Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe
405 410 415
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp
420 425 430
Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
435 440 445
Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser
450 455 460
Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly
465 470 475 480
Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
485 490 495
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly
500 505 510
Leu Pro Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser
515 520 525
Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val
530 535 540
Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
545 550 555 560
Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr
565 570 575
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr
580 585 590
Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu
595 600 605
Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
610 615 620
Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
625 630 635 640
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
645 650 655
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln
660 665 670
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
675 680 685
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe
690 695 700
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
705 710 715 720
Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly
725 730 735
Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
740 745 750
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
755 760 765
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
770 775 780
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
785 790 795 800
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
805 810 815
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val
820 825 830
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
835 840 845
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
850 855 860
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
865 870 875 880
Val Ser Ser His His His His His His
885
<210> 270
<211> 885
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro420 (FL aFOLR1 h77.2/haEGFR1
heterologous COBRA MMP9 linker)
<400> 270
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
130 135 140
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
165 170 175
Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe
180 185 190
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
195 200 205
Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala
210 215 220
Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln
245 250 255
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
260 265 270
Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
275 280 285
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
290 295 300
Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser
305 310 315 320
Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
325 330 335
Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg
340 345 350
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val
370 375 380
Arg Pro Gly Gly Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr
385 390 395 400
Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu
405 410 415
Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr
420 425 430
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
435 440 445
Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
450 455 460
Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu
465 470 475 480
Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
485 490 495
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln
500 505 510
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
515 520 525
Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
530 535 540
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
545 550 555 560
Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe
565 570 575
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
580 585 590
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
595 600 605
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
610 615 620
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
625 630 635 640
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
645 650 655
Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
660 665 670
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp
675 680 685
Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg
690 695 700
Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr
705 710 715 720
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn
725 730 735
Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
740 745 750
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
755 760 765
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu
770 775 780
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp
785 790 795 800
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser
805 810 815
Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe
820 825 830
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
835 840 845
Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly
850 855 860
Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His
865 870 875 880
His His His His His
885
<210> 271
<211> 885
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro421 (FL haEGFR1/aFOLR1 h77.2
heterologous COBRA MMP9 linker)
<400> 271
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser Val Met
405 410 415
Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val Ala Ile
420 425 430
Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
435 440 445
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met
450 455 460
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn Arg Asn
465 470 475 480
Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
485 490 495
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln
500 505 510
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
515 520 525
Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
530 535 540
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
545 550 555 560
Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe
565 570 575
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
580 585 590
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
595 600 605
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
610 615 620
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
625 630 635 640
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
645 650 655
Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
660 665 670
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp
675 680 685
Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg
690 695 700
Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr
705 710 715 720
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn
725 730 735
Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
740 745 750
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
755 760 765
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu
770 775 780
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp
785 790 795 800
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser
805 810 815
Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe
820 825 830
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
835 840 845
Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly
850 855 860
Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His
865 870 875 880
His His His His His
885
<210> 272
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct - Pro429 (Pro186 Meprin/GranzymeB linker)
<400> 272
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Val Tyr
500 505 510
Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
515 520 525
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
530 535 540
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
545 550 555 560
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
565 570 575
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
580 585 590
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
595 600 605
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
610 615 620
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
645 650 655
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
660 665 670
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
675 680 685
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
690 695 700
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
705 710 715 720
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
785 790 795 800
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
820 825 830
Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
835 840 845
Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu
850 855 860
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
865 870 875 880
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
Claims (49)
- N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 단백질에 있어서:
a) 인간 종양 표적 항원 (TTA)에 결합하는 첫 번째 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD) (sdABD-TTA);
b) 첫 번째 도메인 링커;
c) 하기를 포함하는 제약된 Fv 도메인:
i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 첫 번째 가변 중쇄 도메인;
ii) 제약된 비개열가능 링커 (CNCL); 그리고
iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 첫 번째 가변 경쇄 도메인;
d) 두 번째 도메인 링커;
e) 두 번째 sdABD-TTA;
f) 개열가능 링커 (CL);
g) 하기를 포함하는 제약된 가성 Fv 도메인:
i) 첫 번째 가성 경쇄 가변 도메인;
ii) 비개열가능 링커 (NCL); 그리고
iii) 첫 번째 가성 중쇄 가변 도메인;
h) 세 번째 도메인 링커; 그리고
i) 인간 혈청 알부민에 결합하는 세 번째 sdABD;
여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 상기 제약된 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인은 분자내 연관하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 여기서 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인은 분자내 연관하여 비활성 Fv를 형성하는, 단백질. - N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 단백질에 있어서:
a) 첫 번째 sdABD-TTA;
b) 첫 번째 도메인 링커;
c) 하기를 포함하는 제약된 Fv 도메인:
i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 첫 번째 가변 중쇄 도메인;
ii) 제약된 개열가능 링커 (CCL); 그리고
iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 첫 번째 가변 경쇄 도메인;
d) 두 번째 도메인 링커;
e) 두 번째 sdABD-TTA;
f) 개열가능 링커 (CL);
g) 하기를 포함하는 제약된 가성 Fv 도메인:
i) 첫 번째 가성 중쇄 가변 도메인;
ii) 비개열가능 링커 (NCL); 그리고
iii) 첫 번째 가성 경쇄 가변 도메인;
h) 세 번째 도메인 링커; 그리고
i) 인간 혈청 알부민에 결합하는 세 번째 sdABD;
여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 상기 제약된 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인은 분자내 연관하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 여기서 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인은 분자내 연관하여 비활성 Fv를 형성하는, 단백질. - 청구항 1 내지 2 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인은 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인의 N 말단이고, 그리고 상기 가성 경쇄 가변 도메인은 상기 가성 가변 중쇄 도메인의 N 말단인, 단백질.
- 청구항 1 내지 2 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인은 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인의 N 말단이고, 그리고 상기 가성 가변 중쇄 도메인은 상기 가성 가변 경쇄 도메인의 N 말단인, 단백질.
- 청구항 1 내지 2 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인의 N 말단이고, 그리고 상기 가성 경쇄 가변 도메인은 상기 가성 가변 중쇄 도메인의 N 말단인, 단백질.
- 청구항 1 내지 2 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인의 N 말단이고, 그리고 상기 가성 가변 중쇄 도메인은 상기 가성 가변 경쇄 도메인의 N 말단인, 단백질.
- 청구항 1 내지 6 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 첫 번째와 두 번째 TTA는 동일한, 단백질.
- 청구항 1 내지 6 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 첫 번째와 두 번째 TTA는 상이한, 단백질.
- 청구항 1 내지 8 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 첫 번째와 두 번째 TTA는 EGFR, EpCAM, FOLR1 및 B7H3에서 선택되는, 단백질.
- 청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 첫 번째와 두 번째 sdABD-TTAs는 서열 번호:1, 서열 번호:5, 서열 번호:9, 서열 번호:13, 서열 번호:17, 서열 번호:21, 서열 번호:25, 서열 번호:29; 서열 번호:33; 서열 번호:37 및 서열 번호:41로 구성된 군에서 선택되는, 단백질.
- 청구항 1 내지 10 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 반감기 연장 도메인은 서열 번호:45를 갖는, 단백질.
- 청구항 1 내지 11 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 개열가능 링커는 MMP2, MMP9, 메프린 A, 메프린 B, 카텝신 S, 카텝신 K, 카텝신 L, 그랜자임B, uPA, 칼리크레인7, 매트립타아제 및 트롬빈으로 구성된 군에서 선택되는 인간 프로테아제에 의해 개열되는, 단백질.
- 청구항 1에 있어서, Pro186, Pro225, Pro226, Pro233, Pro311, Pro312, Pro313, Pro495, Pro246, Pro254, Pro255, Pro256, Pro420, Pro421, Pro432, Pro479, Pro480, Pro187, Pro221, Pro222, Pro223, Pro224, Pro393, Pro394, Pro395, Pro396, Pro429, Pro430 및 Pro431로 구성된 군에서 선택되는 단백질을 포함하는, 단백질.
- 청구항 1 내지 13 중에서 어느 한 항에 따른 단백질을 인코딩하는 핵산.
- 청구항 14의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
- 청구항 15의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 단백질을 만드는 방법에 있어서, 상기 단백질이 발현되는 조건 하에 청구항 16의 숙주 세포를 배양하고, 그리고 상기 단백질을 회수하는 것을 포함하는, 방법.
- 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 13 중에서 어느 한 항의 단백질을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 하기를 포함하는 조성물에 있어서:
a) N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 첫 번째 단백질:
i) 첫 번째 sdABD-TTA;
ii) 첫 번째 도메인 링커;
iii) N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 가성 Fv 도메인:
1) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 가변 중쇄;
2) 개열가능 링커; 그리고
3) iVLCDR1, iVLCDR2 및 iVLCDR3을 포함하는 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인;
iv) 두 번째 도메인 링커;
v) 인간 혈청 알부민에 결합하는 첫 번째 sdABD;
a) N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 두 번째 단백질:
i) 인간 종양 표적 항원에 결합하는 세 번째 sdABD;
ii) 세 번째 도메인 링커;
iii) N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 가성 Fv 도메인:
1) VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 가변 경쇄;
2) 개열가능 링커; 그리고
3) iVHCDR1, iVHCDR2 및 iVHCDR3을 포함하는 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인;
iv) 네 번째 도메인 링커;
v) 인간 혈청 알부민에 결합하는 네 번째 sdABD;
여기서,
상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 연관될 때 인간 CD3에 결합할 수 있고;
상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인은 분자간에 연관하여 비활성 Fv를 형성하고;
상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인은 분자간에 연관하여 비활성 Fv를 형성하고;
여기서 상기 첫 번째와 세 번째 sdABD는 서열 번호:1, 서열 번호:5, 서열 번호:9, 서열 번호:13, 서열 번호:17, 서열 번호:21, 서열 번호:25, 서열 번호:29; 서열 번호:33; 서열 번호:37 및 서열 번호:41로 구성된 군에서 선택되는, 조성물. - 청구항 19에 있어서, 상기 첫 번째와 두 번째 TTA는 동일한, 단백질.
- 청구항 19에 있어서, 상기 첫 번째와 두 번째 TTA는 상이한, 단백질.
- 청구항 19 내지 21 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 세 번째와 네 번째 sdABDs는 서열 번호:45를 갖는, 단백질.
- 하기를 포함하는 핵산 조성물:
a) 청구항 19 내지 22 중에서 어느 한 항에 따른 첫 번째 단백질을 인코딩하는 첫 번째 핵산; 그리고
b) 청구항 19 내지 22 중에서 어느 한 항에 따른 두 번째 단백질을 인코딩하는 두 번째 핵산. - 하기를 포함하는 발현 벡터 조성물:
a) 청구항 23의 첫 번째 핵산을 포함하는 첫 번째 발현 벡터; 그리고
b) 청구항 23의 두 번째 핵산을 포함하는 두 번째 발현 벡터. - 청구항 24의 발현 벡터 조성물을 포함하는 숙주 세포.
- 조성물을 만드는 방법에 있어서, 상기 단백질이 발현되는 조건 하에 청구항 25의 숙주 세포를 배양하고, 그리고 상기 단백질을 회수하는 것을 포함하는, 방법.
- 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 19 내지 22 중에서 어느 한 항의 단백질을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 하기를 포함하는 조성물에 있어서:
a) N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 첫 번째 단백질:
i) 첫 번째 sdABD-TTA;
ii) 첫 번째 도메인 링커;
iii) 두 번째 sdABD-TTA;
iv) 두 번째 도메인 링커;
iii) N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 가성 Fv 도메인:
1) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 가변 중쇄;
2) 개열가능 링커; 그리고
3) iVLCDR1, iVLCDR2 및 iVLCDR3을 포함하는 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인;
iv) 세 번째 도메인 링커; 그리고
v) sdABD-HSA;
a) N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 두 번째 단백질:
i) 세 번째 sdABD-TTA;
ii) 네 번째 도메인 링커;
iii) 네 번째 sdABD-TTA;
iv) 다섯 번째 도메인 링커;
iii) N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 가성 Fv 도메인:
1) VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 가변 경쇄;
2) 개열가능 링커; 그리고
3) iVHCDR1, iVHCDR2 및 iVHCDR3을 포함하는 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인;
iv) 여섯 번째 도메인 링커;
v) sdABD-HSA;
여기서,
상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 연관될 때 인간 CD3에 결합할 수 있고;
상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인은 분자간에 연관하여 비활성 Fv를 형성하고;
상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인은 분자간에 연관하여 비활성 Fv를 형성하는, 조성물. - 청구항 28에 있어서, 상기 sdABD-HSAs는 서열 번호:45를 갖는, 조성물.
- 하기를 포함하는 핵산 조성물:
a) 청구항 28 내지 29 중에서 어느 한 항에 따른 첫 번째 단백질을 인코딩하는 첫 번째 핵산; 그리고
b) 각각, 청구항 28 내지 29 중에서 어느 한 항에 따른 두 번째 단백질을 인코딩하는 두 번째 핵산. - 하기를 포함하는 발현 벡터 조성물:
a) 청구항 30의 첫 번째 핵산을 포함하는 첫 번째 발현 벡터; 그리고
b) 청구항 30의 두 번째 핵산을 포함하는 두 번째 발현 벡터. - 청구항 31의 발현 벡터 조성물을 포함하는 숙주 세포.
- 조성물을 만드는 방법에 있어서, 상기 단백질이 발현되는 조건 하에 청구항 32의 숙주 세포를 배양하고, 그리고 상기 단백질을 회수하는 것을 포함하는, 방법.
- 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 28 내지 29 중에서 어느 한 항의 단백질을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- N 말단으로부터 C 말단으로, 하기를 포함하는 단백질에 있어서:
a) 인간 종양 표적 항원 (TTA)에 결합하는 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD) (sdABD-TTA);
b) 첫 번째 도메인 링커;
c) 하기를 포함하는 제약된 Fv 도메인:
i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 첫 번째 가변 중쇄 도메인;
ii) 제약된 비개열가능 링커 (CNCL); 그리고
iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 첫 번째 가변 경쇄 도메인;
d) 개열가능 링커 (CL);
e) 인간 혈청 알부민에 결합하는 두 번째 sdABD;
f) 도메인 링커;
g) 하기를 포함하는 제약된 가성 Fv 도메인:
i) 첫 번째 가성 경쇄 가변 도메인;
ii) 비개열가능 링커 (NCL); 그리고
iii) 첫 번째 가성 중쇄 가변 도메인;
여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 상기 제약된 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고;
상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 경쇄 도메인은 분자내 연관하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고
상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가성 가변 중쇄 도메인은 분자내 연관하여 비활성 Fv를 형성하는, 단백질. - 청구항 35에 있어서, 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인은 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인의 N 말단이고, 그리고 상기 가성 경쇄 가변 도메인은 상기 가성 가변 중쇄 도메인의 N 말단인, 단백질.
- 청구항 35에 있어서, 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인은 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인의 N 말단이고, 그리고 상기 가성 가변 중쇄 도메인은 상기 가성 가변 경쇄 도메인의 N 말단인, 단백질.
- 청구항 35에 있어서, 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인의 N 말단이고, 그리고 상기 가성 경쇄 가변 도메인은 상기 가성 가변 중쇄 도메인의 N 말단인, 단백질.
- 청구항 35에 있어서, 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인의 N 말단이고, 그리고 상기 가성 가변 중쇄 도메인은 상기 가성 가변 경쇄 도메인의 N 말단인, 단백질.
- 청구항 35 내지 39 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 TTA는 EGFR, EpCAM, FOLR1 및 B7H3에서 선택되는, 단백질.
- 청구항 35 내지 40 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 sdABD-TTA는 서열 번호:1, 서열 번호:5, 서열 번호:9, 서열 번호:13, 서열 번호:17, 서열 번호:21, 서열 번호:25, 서열 번호:29; 서열 번호:33; 서열 번호:37 및 서열 번호:41로 구성된 군에서 선택되는, 단백질.
- 청구항 35 내지 41 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 반감기 연장 도메인은 서열 번호:45를 갖는, 단백질.
- 청구항 35 내지 42 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 개열가능 링커는 MMP2, MMP9, 메프린 A, 메프린 B, 카텝신 S, 카텝신 K, 카텝신 L, 그랜자임B, uPA, 칼리크레인7, 매트립타아제 및 트롬빈으로 구성된 군에서 선택되는 인간 프로테아제에 의해 개열되는, 단백질.
- 청구항 35에 있어서, Pro258, Pro356, Pro359, Pro388 및 Pro364를 포함하는, 단백질.
- 청구항 35 내지 44 중에서 어느 한 항에 따른 단백질을 인코딩하는 핵산.
- 청구항 45의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
- 청구항 46의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 단백질을 만드는 방법에 있어서, 상기 단백질이 발현되는 조건 하에 청구항 47의 숙주 세포를 배양하고, 그리고 상기 단백질을 회수하는 것을 포함하는, 방법.
- 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 35 내지 44 중에서 어느 한 항의 단백질을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762555943P | 2017-09-08 | 2017-09-08 | |
US62/555,943 | 2017-09-08 | ||
US201762586627P | 2017-11-15 | 2017-11-15 | |
US62/586,627 | 2017-11-15 | ||
US201762587318P | 2017-11-16 | 2017-11-16 | |
US62/587,318 | 2017-11-16 | ||
PCT/US2018/049774 WO2019051102A2 (en) | 2017-09-08 | 2018-09-06 | BOND PROTEINS WITH RESTRICTED CONDITIONAL ACTIVATION |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200047687A true KR20200047687A (ko) | 2020-05-07 |
Family
ID=63788010
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020207010104A KR20200047687A (ko) | 2017-09-08 | 2018-09-06 | 제약된 조건적으로 활성화된 결합 단백질 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US11406710B2 (ko) |
EP (1) | EP3679067A2 (ko) |
JP (2) | JP7268005B2 (ko) |
KR (1) | KR20200047687A (ko) |
CN (1) | CN111356700A (ko) |
AU (3) | AU2018328291B2 (ko) |
BR (1) | BR112020004543A2 (ko) |
CA (1) | CA3075034A1 (ko) |
CL (3) | CL2020000570A1 (ko) |
EC (1) | ECSP20021323A (ko) |
IL (3) | IL302613A (ko) |
MX (1) | MX2020002667A (ko) |
PE (1) | PE20212205A1 (ko) |
PH (1) | PH12020500474A1 (ko) |
SG (1) | SG11202002089RA (ko) |
TW (2) | TWI823811B (ko) |
WO (1) | WO2019051102A2 (ko) |
ZA (1) | ZA202002325B (ko) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112020004543A2 (pt) | 2017-09-08 | 2020-09-08 | Maverick Therapeutics, Inc. | proteínas de ligação ativadas condicionalmente restritas |
WO2019246392A1 (en) | 2018-06-22 | 2019-12-26 | Cugene Inc. | Cytokine-based bioactivatable drugs and methods of uses thereof |
US20210309756A1 (en) | 2018-08-09 | 2021-10-07 | Maverick Therapeutics, Inc. | Coexpression and purification method of conditionally activated binding proteins |
WO2020181140A1 (en) * | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Maverick Therapeutics, Inc. | Constrained conditionally activated binding proteins |
CA3132651A1 (en) * | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Takeda Pharmaceutical Limited Company | Conditionally activated binding proteins containing fc regions and moieties targeting tumor antigens |
BR112021022666A2 (pt) * | 2019-05-14 | 2022-03-29 | Werewolf Therapeutics Inc | Frações de separação e seus métodos e uso |
CN114945597A (zh) * | 2020-01-17 | 2022-08-26 | 艾提欧生物疗法有限公司 | 降低脱靶毒性的前抗体 |
JP2023510601A (ja) * | 2020-01-17 | 2023-03-14 | エショー バイオセラピー, インク. | オフターゲット毒性を低下させるプロ抗体 |
EP4178982A1 (en) * | 2020-07-13 | 2023-05-17 | Precirix N.V. | Antibody fragment against folr1 |
JP2023538366A (ja) | 2020-08-17 | 2023-09-07 | 武田薬品工業株式会社 | 制約され、条件付きで活性化された結合タンパク質 |
WO2022051647A2 (en) * | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Maverick Therapeutics, Inc. | Constrained conditionally activated binding protein constructs with human serum albumin domains |
TW202237654A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 美商詹努克斯治療有限公司 | 與經腫瘤活化之靶定psma及效應細胞抗原之抗體相關之組合物及方法 |
EP4259663A1 (en) | 2020-12-14 | 2023-10-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Conditionally bispecific binding proteins |
WO2022212668A1 (en) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Heat Biologics, Inc. | Methods and compositions related to tnfrsf25/dr3 agonists |
KR20230165798A (ko) * | 2021-04-06 | 2023-12-05 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 제약된 조건부 활성화 결합 단백질을 사용한 치료 방법 |
WO2023164551A1 (en) * | 2022-02-23 | 2023-08-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Conditionally bispecific binding proteins |
WO2023212662A2 (en) * | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Oregon Health & Science University | Compositions and methods for modulating antigen binding activity |
Family Cites Families (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
JP3951062B2 (ja) | 1991-09-19 | 2007-08-01 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 少なくとも遊離のチオールとして存在するシステインを有する抗体フラグメントの大腸菌での発現、2官能性F(ab’)2抗体の産生のための使用 |
US5252479A (en) | 1991-11-08 | 1993-10-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Safe vector for gene therapy |
FR2688514A1 (fr) | 1992-03-16 | 1993-09-17 | Centre Nat Rech Scient | Adenovirus recombinants defectifs exprimant des cytokines et medicaments antitumoraux les contenant. |
CA2592997A1 (en) | 1992-12-03 | 1994-06-09 | Genzyme Corporation | Pseudo-adenovirus vectors |
DE69435223D1 (de) | 1993-10-25 | 2009-09-03 | Canji Inc | Rekombinanter Adenoviren-Vektor und Verfahren zur Verwendung |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
ES2203141T3 (es) | 1998-04-21 | 2004-04-01 | Micromet Ag | Polipeptidos cd19 x cd3 especificos y su utilizacion. |
CA2385347C (en) | 1999-10-04 | 2009-12-15 | Medicago Inc. | Method for regulating transcription of foreign genes |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
CA2417185A1 (en) | 2000-07-25 | 2002-01-31 | Shui-On Leung | Multivalent target binding protein |
EP1354600A1 (en) | 2002-04-19 | 2003-10-22 | Affimed Therapeutics AG | Antibody combination useful for tumor therapy |
DE10231109A1 (de) | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Daimlerchrysler Ag | Abgasturbine |
WO2004021861A2 (en) | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Vit Lauermann | Targeted release |
US20100003253A1 (en) | 2002-11-08 | 2010-01-07 | Ablynx N.V. | Single domain antibodies directed against epidermal growth factor receptor and uses therefor |
AU2004242846A1 (en) | 2003-05-31 | 2004-12-09 | Micromet Ag | Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-CD3, anti-CD19 antibody constructs for the treatment of B-cell related disorders |
EP1673398B1 (en) | 2003-10-16 | 2010-12-29 | Micromet AG | Multispecific deimmunized cd3-binders |
US20090252681A1 (en) | 2005-10-11 | 2009-10-08 | Ablynx N.V. | Nanobodies and Polypeptides Against EGFR and IGF-IR |
AU2006301426A1 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Ablynx N.V. | NanobodiesTM and polypeptides against EGFR and IGF-IR |
CA2633713A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Micromet Ag | Epha2 bite molecules and uses thereof |
US20070269422A1 (en) | 2006-05-17 | 2007-11-22 | Ablynx N.V. | Serum albumin binding proteins with long half-lives |
JP2010524851A (ja) | 2007-04-03 | 2010-07-22 | マイクロメット アーゲー | 種間特異的結合ドメイン |
EP2178914A2 (en) * | 2007-08-15 | 2010-04-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Monospecific and multispecific antibodies and method of use |
JP5851842B2 (ja) * | 2009-01-12 | 2016-02-03 | サイトムエックス セラピューティクス, インク.CytomX Therapeutics, Inc. | 改変した抗体組成物、それを作製および使用する方法 |
TW201042040A (en) | 2009-05-01 | 2010-12-01 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
US20110029476A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Kas Kasravi | Indicating relationships among text documents including a patent based on characteristics of the text documents |
RU2012115480A (ru) * | 2009-09-18 | 2013-10-27 | Микромет Аг | РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ ПРИ ВВЕДЕНИИ БИСПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИТЕЛА EpCAMxCD3 |
NZ603570A (en) * | 2010-05-20 | 2014-12-24 | Ablynx Nv | Biological materials related to her3 |
US9193791B2 (en) | 2010-08-03 | 2015-11-24 | City Of Hope | Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects |
EP2609112B1 (en) | 2010-08-24 | 2017-11-22 | Roche Glycart AG | Activatable bispecific antibodies |
US20120225081A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-09-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vegf-binding molecules |
EP3138581B1 (en) | 2011-03-17 | 2019-01-02 | The University of Birmingham | Re-directed immunotherapy |
CN103842383B (zh) | 2011-05-16 | 2017-11-03 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 多特异性fab融合蛋白及其使用方法 |
SI2714733T1 (sl) | 2011-05-21 | 2019-06-28 | Macrogenics, Inc. | CD3-vezavne molekule sposobne vezave na humani ali ne-humani CD3 |
AU2012280474A1 (en) | 2011-07-01 | 2014-01-16 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Relaxin fusion polypeptides and uses thereof |
KR102143506B1 (ko) | 2011-08-17 | 2020-08-12 | 글락소 그룹 리미티드 | 변형된 단백질 및 펩티드 |
WO2013083809A1 (en) * | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Prevention of adverse effects caused by epcamxcd3 bispecific antibodies |
KR102100817B1 (ko) | 2012-01-13 | 2020-04-17 | 율리우스-막시밀리안스 우니버지태트 뷔르츠부르크 | 이중 항원-유도된 이분 기능 상보성 |
CN108610421B (zh) | 2012-02-27 | 2022-08-19 | 阿布林克斯有限公司 | Cx3cr1结合多肽 |
GB201203442D0 (en) | 2012-02-28 | 2012-04-11 | Univ Birmingham | Immunotherapeutic molecules and uses |
WO2013128027A1 (en) | 2012-03-01 | 2013-09-06 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Long life polypeptide binding molecules |
IN2014MN02164A (ko) | 2012-04-27 | 2015-08-28 | Cytomx Therapeutics Inc | |
KR20150037857A (ko) | 2012-06-22 | 2015-04-08 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 항-jagged 1/jagged 2 교차-반응성 항체, 활성화가능한 항-jagged 항체 및 이의 제조 방법 |
US20140004121A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-02 | Amgen Inc. | Anti-mesothelin binding proteins |
US9682143B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-06-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
AU2014256037B2 (en) | 2013-04-19 | 2017-09-21 | Covagen Ag | Novel bispecific binding molecules with antitumoral activity |
BR112015030514A2 (pt) | 2013-06-04 | 2017-08-29 | Cytomx Therapeutics Inc | Composições e métodos para conjugação de anticorpos ativáveis |
JP6546160B2 (ja) | 2013-06-10 | 2019-07-17 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 腫瘍細胞による免疫抑制を低下させるための方法および組成物 |
ES2683268T3 (es) | 2013-07-25 | 2018-09-25 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos activables multiespecíficos y métodos para usar los mismos |
CR20160506A (es) | 2014-03-28 | 2017-03-10 | Xencor Inc | Anticuerpos biespecíficos que se unen a cd38 y cd3 |
US10669337B2 (en) | 2014-07-25 | 2020-06-02 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Bispecific anti-CD3 antibodies, bispecific activatable anti-CD3 antibodies, and methods of using the same |
CA2956471A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Optimized cross-species specific bispecific single chain antibody constructs |
EA038798B1 (ru) | 2014-08-27 | 2021-10-21 | Мемориал Слоан-Кеттеринг Кэнсер Сентер | Анти-b7h3 антитела и связанные соединения и применение |
CN107074975A (zh) | 2014-08-28 | 2017-08-18 | 生物蛋白有限公司 | 用于修饰的t细胞的条件活性嵌合抗原受体 |
WO2016046778A2 (en) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Amgen Inc | Protease-activatable bispecific proteins |
CN107646039B (zh) * | 2015-04-02 | 2022-04-15 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 具有有效抗hiv活性的双特异性cxcr4-cd4多肽 |
EP3778640A1 (en) | 2015-05-01 | 2021-02-17 | Genentech, Inc. | Masked anti-cd3 antibodies and methods of use |
DK3292150T3 (da) * | 2015-05-04 | 2020-04-27 | Cytomx Therapeutics Inc | Aktiverbare anti-cd166-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
AU2016259792B2 (en) * | 2015-05-13 | 2019-07-25 | Ablynx N.V. | T cell recruiting polypeptides based on TCR alpha/beta reactivity |
KR101997241B1 (ko) | 2015-05-21 | 2019-07-09 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 삼중특이성 결합 단백질 및 사용 방법 |
PE20181066A1 (es) * | 2015-08-17 | 2018-07-04 | Macrogenics Inc | Diacuerpos monovalentes biespecificos que son capaces de unirse a b7-h3 y cd3, y usos de los mismos |
EP3377301B1 (en) | 2015-11-16 | 2020-09-30 | Fuji Seal International, Inc. | Method and system for forming sleeved containers |
EP3903818A1 (en) | 2015-11-19 | 2021-11-03 | Revitope Limited | Functional antibody fragment complementation for a two-components system for redirected killing of unwanted cells |
BR112018068189A2 (pt) * | 2016-03-08 | 2019-02-05 | Maverick Therapeutics Inc | proteínas de ligação induzíveis e métodos de uso |
JP7042467B2 (ja) | 2016-05-20 | 2022-03-28 | ハープーン セラピューティクス,インク. | 単鎖可変フラグメントcd3結合タンパク質 |
BR112018073739A2 (pt) | 2016-05-20 | 2019-02-26 | Harpoon Therapeutics, Inc. | proteína de ligação de albumina sérica de domínio único |
CN106632681B (zh) | 2016-10-11 | 2017-11-14 | 北京东方百泰生物科技有限公司 | 抗egfr和抗cd3双特异抗体及其应用 |
US20190225702A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-07-25 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Innate immune cell trispecific binding proteins and methods of use |
WO2018160671A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Targeted checkpoint inhibitors and methods of use |
EP3589662A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN |
CA3058477A1 (en) | 2017-04-11 | 2018-10-18 | Inhibrx, Inc. | Multispecific polypeptide constructs having constrained cd3 binding and methods of using the same |
JP2020534811A (ja) | 2017-09-08 | 2020-12-03 | マベリック セラピューティクス, インコーポレイテッドMaverick Therapeutics, Inc. | Fc領域を含有する条件的に活性化された結合部分 |
BR112020004543A2 (pt) | 2017-09-08 | 2020-09-08 | Maverick Therapeutics, Inc. | proteínas de ligação ativadas condicionalmente restritas |
WO2019222278A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Dual binding moiety |
EP3794038A4 (en) | 2018-05-14 | 2022-02-16 | Harpoon Therapeutics, Inc. | BINDING FRACTION FOR CONDITIONAL ACTIVATION OF IMMUNOGLOBULIN MOLECULES |
US20210269530A1 (en) | 2018-05-14 | 2021-09-02 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Conditionally activated binding protein comprising a sterically occluded target binding domain |
CA3107675A1 (en) | 2018-07-30 | 2020-02-06 | University Of Southern California | Improving the efficacy and safety of adoptive cellular therapies |
US20210309756A1 (en) | 2018-08-09 | 2021-10-07 | Maverick Therapeutics, Inc. | Coexpression and purification method of conditionally activated binding proteins |
WO2020061482A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Egfr binding proteins and methods of use |
JP2022514262A (ja) | 2018-12-17 | 2022-02-10 | レビトープ リミテッド | 双子型免疫細胞エンゲージャー |
CN113260379B (zh) | 2018-12-21 | 2022-09-02 | 浙江时迈药业有限公司 | 蛋白酶可切割的双特异性抗体及其用途 |
CA3132651A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Takeda Pharmaceutical Limited Company | Conditionally activated binding proteins containing fc regions and moieties targeting tumor antigens |
WO2020181140A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Maverick Therapeutics, Inc. | Constrained conditionally activated binding proteins |
AU2020267131A1 (en) | 2019-05-02 | 2021-11-25 | Revitope Limited | TEAC and ATTAC immunooncology compositions and methods |
-
2018
- 2018-09-06 BR BR112020004543-8A patent/BR112020004543A2/pt unknown
- 2018-09-06 CA CA3075034A patent/CA3075034A1/en active Pending
- 2018-09-06 KR KR1020207010104A patent/KR20200047687A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-09-06 PE PE2020000334A patent/PE20212205A1/es unknown
- 2018-09-06 SG SG11202002089RA patent/SG11202002089RA/en unknown
- 2018-09-06 MX MX2020002667A patent/MX2020002667A/es unknown
- 2018-09-06 AU AU2018328291A patent/AU2018328291B2/en active Active
- 2018-09-06 WO PCT/US2018/049774 patent/WO2019051102A2/en unknown
- 2018-09-06 IL IL302613A patent/IL302613A/en unknown
- 2018-09-06 IL IL273119A patent/IL273119B2/en unknown
- 2018-09-06 IL IL302614A patent/IL302614A/en unknown
- 2018-09-06 JP JP2020513686A patent/JP7268005B2/ja active Active
- 2018-09-06 EP EP18782832.2A patent/EP3679067A2/en active Pending
- 2018-09-06 CN CN201880072182.XA patent/CN111356700A/zh active Pending
- 2018-09-07 TW TW112115037A patent/TWI823811B/zh active
- 2018-09-07 TW TW107131542A patent/TWI812637B/zh active
- 2018-09-07 US US16/124,556 patent/US11406710B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-06 CL CL2020000570A patent/CL2020000570A1/es unknown
- 2020-03-09 PH PH12020500474A patent/PH12020500474A1/en unknown
- 2020-04-07 EC ECSENADI202021323A patent/ECSP20021323A/es unknown
- 2020-05-04 ZA ZA2020/02325A patent/ZA202002325B/en unknown
-
2021
- 2021-08-25 CL CL2021002242A patent/CL2021002242A1/es unknown
- 2021-08-25 CL CL2021002241A patent/CL2021002241A1/es unknown
-
2022
- 2022-05-13 US US17/743,961 patent/US11744892B2/en active Active
- 2022-05-13 US US17/743,995 patent/US11744893B2/en active Active
-
2023
- 2023-01-27 AU AU2023200437A patent/AU2023200437A1/en active Pending
- 2023-01-27 AU AU2023200434A patent/AU2023200434A1/en active Pending
- 2023-04-20 JP JP2023069230A patent/JP2023093632A/ja active Pending
- 2023-07-21 US US18/357,013 patent/US20230414752A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11744892B2 (en) | Constrained conditionally activated binding proteins | |
US11685780B2 (en) | Single domain antigen binding domains that bind human Trop2 | |
US20230312715A1 (en) | Constrained conditionally activated binding protein constructs with human serum albumin domains | |
US20240026011A1 (en) | Constrained conditionally activated binding proteins | |
US20240139317A1 (en) | Constrained conditionally activated binding proteins | |
US20230340159A1 (en) | Constrained conditionally activated binding proteins | |
KR20230165798A (ko) | 제약된 조건부 활성화 결합 단백질을 사용한 치료 방법 | |
EA045012B1 (ru) | Ограниченные условно активируемые связывающие белки | |
CN117597145A (zh) | 使用约束性条件激活的结合蛋白的治疗方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal |