KR20200002984A - 비스 2'-5'-rr-(3'f-a)(3'f-a) 사이클릭 디뉴클레오타이드 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 STING(인터페론 유전자의 자극제)으로 알려져 있는 세포질 수용체를 통해 DC를 활성화시키는 고활성 면역 자극제로서의 사이클릭 디뉴클레오타이드 화합물 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 및 이의 조성물 및 용도를 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2017년 4월 28일에 출원된 미국 출원 일련 번호 62/491,879 및 2017년 10월 27일에 출원된 62/578,172에 대한 우선권 및 이익을 주장한다. 상기 출원 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출되고, 그의 전문이 본원에 참조로 포함되는 서열 목록을 포함한다. 2018년 4월 11일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 PAT057968-WO-PCT_SL.txt이며, 크기가 30,090 바이트이다.
본 발명의 배경에 대한 하기의 논의는 단지 독자가 본 발명을 이해하는 것을 돕기 위해 제공되며, 본 발명에 대한 선행 기술을 설명하거나 구성하는 것으로 인정되지 않는다.
면역 체크포인트 억제제 또는 다른 요법과의 조합을 통해 직접 또는 간접적으로 치료 백신접종의 효능을 강화시키는 조합 치료 요법과 함께, 면역-회피의 기본 메커니즘에 대한 새로운 통찰력이 효과적인 적응 면역 반응을 시작하거나 강화할 수 있는 백신 또는 면역 조절제를 개발하기 위한 기초로서 제공되어 왔다. 이들 조절제는 표적화된 악성 종양에 특이적인, 종양-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포로 구성되어, 항종양 반응 및 임상적 이득을 초래한다. 선천성 면역계가 표적화된 리간드에 의해 관여되는 방식은 적응형 반응의 발달을 형성하고, 백신 및 면역조절제의 설계에 유용하다(Reed et al., Trends Immunol., 30: 23-32, 2009; Dubensky and Reed, Semin. Immunol., 22: 155-61, 2010; Kastenmuller et al., J. Clin. Invest., 121: 1782-1796, 2011; Coffman et al., Immunity, 33: 492-503, 2010).
사이클릭-디-뉴클레오타이드(CDN) 사이클릭-디-AMP(리스테리아 모노사이토겐 및 다른 박테리아에 의해 생성됨) 및 이의 유사체 사이클릭-디-GMP 및 사이클릭-GMP-AMP는 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)으로서 숙주 세포에 의해 인식되며, 이는 인터페론 유전자의 자극제(Stimulator of INterferon Genes, STING)로서 공지된 병원체 인식 수용체(PRR)에 결합한다. STING은 숙주 세포질 감시 경로의 구성요소이며(Vance et al., Cell Host & Microbe, 6:10-21, 2009), 세포내 병원체에 의한 감염을 감지하고 이에 따라 IFN-β의 생성을 유도하여, 항원-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포뿐만 아니라 병원체-특이적 항체로 구성된 적응성 보호 병원체-특이적 면역 반응의 발달로 이어지는 것으로 인식된다.
인간 STING(hSTING)을 발현하는 세포는 세균 CDN cGAMP, c-디-AMP 및 비스-(3', 5') 연결을 갖는 c-디-GMP에 의한 자극에 거의 반응하지 않지만, 내생적으로 생성된 cGAS 생성물인, ML cGAMP에는 반응하는 것으로 보고되어 있다(Diner et al., Cell Reports, 3:1355-1361, 2013). 따라서, 2',5'-3',5' 분자는 hSTING 표적화 측면에서 훨씬 더 강력한 생리학적 리간드를 나타내는 것으로 제안되어 왔다(Zhang et al., Mol. Cell. 51:226-35, 2013; Xiao and Fitzgerald, Mol. Cell 51:135-39, 2013).
작용제(예를 들어, 표적화된 악성 종양에 특이적인, 종양-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 증가시키는 것, 또는 백신접종에 대한 반응을 개선시키는 것) 또는 길항제(예를 들어, 자가면역 질환과 관련된 1 형 인터페론 반응을 감소시키는 것)로서 hSTING을 표적화하는 화합물에 대한 치료적 적용이 있다. 따라서, hSTING의 조절을 위한 개선된 화합물에 대한 요구가 있다.
본 발명의 목적은 질병에 대한 면역 반응을 조절하는 조성물 및 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 포유동물, 및 바람직하게는 인간, STING의 조절에 사용될 때 개선된 특성을 나타내는 비스 2'-5' 연결된 사이클릭 디뉴클레오타이드를 제공하는 조성물 및 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 hSTING을 활성화시키는 비스 2'-5' 연결된 사이클릭 디뉴클레오타이드, 및 암 치료를 위한 그의 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 비스 2'-5'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 또는 일명(1S,3R,6R,8R,9S,11R,14R,16R,17R,18R)-8,16-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-17,18-디플루오로-3,11-디머캅토-2,4,7,10,12,15-헥사옥사-3,11-디포스파트리사이클로[12.2.1.16,9]옥타데칸 3,11-디옥사이드라고도 하는, 하기 구조를 갖는 화합물 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[3'F-A(2',5')p-3'F-A(2',5')p]:
또는 이의 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 제공한다.
제1 양태의 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염의 임의의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 수화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 암모늄, 디에틸아민, 이소프로필아민, 올아민, 벤자틴, 베네타민, 트로메타민(2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올), 모르폴린, 에폴라민, 피페리딘, 피페라진, 피콜린, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-하이드록시에틸아민, 트리-(2-하이드록시에틸)아민, 클로로프로카인, 콜린, 데아놀, 이미다졸, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 프로카인, 디벤질피페리딘, 데하이드로아비에틸아민, 글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀론, 에르부민, 라이신 및 아르기닌 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 이의 이나트륨 염으로서 제공된다. 일부 실시형태에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 이의 이나트륨 염, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물로서 제공된다.
일부 실시형태에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물은 STING 작용제이다.
제2 양태에서, 본 발명은 제1 양태 및 상기 본원에 기재된 이의 임의의 실시형태들에 기재된 바와 같은, 임의의 호변 이성질체를 포함하는 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 및 화합물의 세포 흡수 및/또는 안정성을 개선시키는 전달 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 전달 비히클은 아주반트, 지질, 리포좀, 하이드로겔, 이중층 가교된 다중층상 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트-코-글리콜산)[PLGA]-계 또는 폴리 무수물-계 나노입자 또는 미세입자, 및 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 전달 비히클은 아주반트, 지질, 리포좀, 하이드로겔, 이중층 가교된 다중층상 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트-코-글리콜산)[PLGA]-계 또는 폴리 무수물-계 나노입자 또는 미세입자, 및 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함하는 나노입자이다.
제3 양태에서, 본 발명은 제1 양태 및 이의 임의의 실시형태들에 기재된 바와 같은, 임의의 호변 이성질체를 포함하는 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제3 양태의 제1 실시형태에서, 약제학적 조성물은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물의 세포 투과성을 개선시키는 제제를 포함하지 않는다.
제3 양태의 제2 실시형태에서, 약제학적 조성물은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물의 세포 흡수를 개선시키는 제제를 포함하지 않는다.
제3 양태의 제3 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물의 세포 흡수 및/또는 안정성을 개선시키는 전달 비히클을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 전달 비히클은 아주반트, 지질, 리포좀, 하이드로겔, 이중층 가교된 다중층상 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트-코-글리콜산)[PLGA]-계 또는 폴리 무수물-계 나노입자 또는 미세입자, 및 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 전달 비히클은 아주반트, 지질, 리포좀, 하이드로겔, 이중층 가교된 다중층상 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트-코-글리콜산)[PLGA]-계 또는 폴리 무수물-계 나노입자 또는 미세입자, 및 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함하는 나노입자이다.
제2 또는 제3 양태의 일부 실시형태 및 상기 임의의 상기 실시형태에서, 약제학적 조성물은 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, CTLA-4, PD-1, Tim-3, Vista, BTLA, LAG-3 및 TIGIT 경로 길항제; PD-1 경로 차단제; 항-PD-1 항체 PDR001(Novartis), 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙; PD-1 억제제 AMP-224; 항-CTLA-4 항체 이필리무맙; 항-PD-L1 항체 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 또는 아벨루맙을 제한없이 포함하는 PD-L1 억제제; 항-Vista 항체를 포함하는 Vista 억제제; 항-B7-H3 항체를 포함하는 B7-H3 억제제; 및 항-CD70 항체를 포함하는 CD70 억제제); 공동-자극 체크포인트 수용체 작용제(예를 들어, 항-CD40 항체를 포함하는 CD40 작용제; 항-CD137 항체를 포함하는 CD137 작용제; 항-GITR 항체를 포함하는 GITR 작용제; 항-OX40 항체를 포함하는 OX40 작용제); TLR 작용제(예를 들어, CpG 또는 모노포스포릴 지질 A); 선천성 면역을 유도하는 불활성화 또는 약독화 박테리아(예를 들어, 불활성화 또는 약독화 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes)); 톨(Toll)-유사 수용체(TLRs)를 통한, (NOD)-유사 수용체(NLRs)를 통한, 레티노산 유도성 유전자-계(RIG)-I-유사 수용체(RLRs)를 통한, C-형 렉틴 수용체(CLRs)를 통한, 또는 병원체-관련 분자 패턴(PAMPs)를 통한 선천성 면역 활성화를 매개하는 조성물; 및 화학요법제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성인 성분들을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 경로 길항제, PD-1 경로 길항제, Tim-3 경로 길항제, Vista 경로 길항제, BTLA 경로 길항제, LAG-3 경로 길항제, 및 TIGIT 경로 길항제로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-TIM-3 항체, 항-Vista 항체, 항-BTLA 항체, 항-B7-H3 항체, 항-CD70 항체, 항-KIR 항체 또는 항-LAG-3 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001, MEDI0680, REGN2810, AMP-224, 이필리무맙, BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 및 아벨루맙으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, TLR 작용제는 CpG 또는 모노포스포릴 지질 A이다.
제2 또는 제3 양태의 일부 실시형태 및 상기 임의의 상기 실시형태에서, 약제학적 조성물은 수지상 세포 유도, 동원 및/또는 성숙을 자극하는 하나 이상의 사이토카인을 발현 및 분비하는, 또는 gp96-Ig 융합 단백질을 포함하는 하나 이상의 열 충격 단백질을 발현 및 분비하는, 불활성화된 종양 세포를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 사이토카인은 GM-CSF, CCL20, CCL3, IL-12p70 및 FLT-3 리간드로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 종양 세포는 방사선 치료에 의해 불활성화된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 사이토카인은 GM-CSF, CCL20, CCL3, IL-12p70 및 FLT-3 리간드로 구성된 군으로부터 선택되며, 종양 세포는 방사선 치료에 의해 불활성화된다. 일부 실시형태에서, 불활성화된 종양 세포는 gp96-Ig 융합 단백질을 발현 및 분비한다.
제2 또는 제3 양태의 일부 실시형태 및 상기 임의의 상기 실시형태에서, 약제학적 조성물은 조성물이 개인에게 투여될 경우 상기 하나 이상의 항원(들)에 대한 면역 반응을 유도하기 위한 목적으로 선택되는 하나 이상의 항원들을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 항원은 재조합 단백질 항원이다. 일부 실시형태에서, 항원은 감염성 질환, 악성종양 또는 알레르기와 관련된 재조합 단백질 항원이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 항원은 표 1의 하나 이상의 항원이다.
제2 또는 제3 양태의 일부 실시형태 및 상기 임의의 상기 실시형태에서, 약제학적 조성물은 수성 또는 수중유형 에멀젼으로 제형화된다.
제4 양태에서, 본 발명은 암을 앓고있는 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의의 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기 본원에 기재된 제1 양태 및 이의 임의의 실시형태에 기재된 바와 같은, 유효량의 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 또는 제2 또는 제3 양태 및 상기 기재된 바와 같은 임의의 실시형태에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 또는 이의 조성물은 비-비경구 또는 비경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 투여는 피하, 근육내, 피내, 점막, 질, 자궁경부, 종양-주위, 종양-내, 또는 종양-배액 림프절(들)로의 직접 투여이다. 일부 실시형태에서, 투여는 점막, 바람직하게는 경구이다.
제4 양태의 제1 실시형태에서, 상기 치료를 받는 개체는 결장직장암, 호기성 편평상피암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암), 뇌암, 간암(예를 들어, 간세포 암종), 위암, 방광암, 갑상선암, 부신암, 위장암, 인두암, 식도암, 두경부암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장암종, 신장암종, 육종, 백혈병, 메르켈-세포암종, 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종) 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택된 암을 앓고 있을 수 있다.
제4 양태의 제2 실시형태 및 이의 제1 실시형태의 제2 실시형태에서, 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법은 하나 이상의 추가 암 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 암 요법은 방사선 요법, 수술, 화학요법 또는 면역요법(예를 들어, 제한없이, 면역조절제, 면역 체크포인트 억제제, 세포 면역요법 또는 암 백신)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 암 요법은 하나 이상의 사이토카인 또는 하나 이상의 열충격 단백질을 발현 및 분비하는, 불활성화된 종양 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이토카인은 GM-CSF, CCL20, CCL3, IL-12p70 및 FLT-3 리간드로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 열충격 단백질은 gp96-Ig 단백질이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학요법제; 면역 체크포인트 억제제; TLR 작용제; 항체-의존적 세포 세포독성을 유도하는 치료용 항체인, 하나 이상의 암 항원에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 선택된 백신; 면역조절 세포주; 선천성 면역을 유도하는 불활성화 또는 약독화된 박테리아; 면역 반응을 유도하기 위해 선택된 항원, 및 Toll-유사 수용체(TLRs), (NOD)-유사 수용체(NLRs), 레티노산 유도성 유전자-계(RIG)-I-유사 수용체(RLRs), C-형 렉틴 수용체(CLRs) 또는 병원체-관련 분자 패턴("PAMPs")을 통한 선천성 면역 활성화를 매개하는 조성물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 암 요법을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-TIM-3 항체, 항-Vista 항체, 항-BTLA 항체, 항-B7-H3 항체, 항-CD70 항체, 항-KIR 항체 또는 항-LAG-3 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PDR001(Novartis)이다. 일부 실시형태에서, TLR 작용제는 CpG 또는 모노포스포릴 지질 A이다. 일부 실시형태에서, 항체-의존적 세포 세포독성을 유도하는 치료용 항체는 리툭시맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 알렘투주맙, 온콜림, 이필리무맙, 비탁신, 또는 베바시주맙이다.
제4 양태 및 그의 제1 및 제2 실시형태의 일부 실시형태에서, 개체는 암 항원을 발현하는 암을 앓고 있고, 상기 개체를 치료하는 방법은 암 항원을 발현하는 암 세포를 제거 또는 사멸시키기 위한 1차 요법을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 1차 요법의 투여는 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 수화물 또는 그의 조성물의 투여 전 또는 후에 동시에 수행된다. 일부 실시형태에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 또는 이의 조성물은 1차 요법에 새로운 아주반트로 투여된다. 바람직한 실시형태에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 또는 이의 조성물이 1차 요법 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 1차 요법은 포유동물로부터 암 세포를 제거하기 위한 수술, 포유동물에서 암 세포를 사멸시키기 위한 방사선 요법, 또는 수술 및 방사선 요법 둘 다를 포함한다.
제5 양태에서, 본 발명은 개체의 질환을 치료하는 방법으로서, i) 제2 또는 제3 양태 및 본원에 기술된 바와 같은 이의 임의의 실시형태에 기재된 임의의 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 또는 이의 조성물을 포함하는, 제1 양태 및 본원에 기술된 바와 같은 이의 임의의 실시형태에 기재된 유효량의 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A); 및 ii) 항체-의존적 세포 세포독성을 유도하는 유효량의 하나 이상의 치료용 항체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하며, 상기 질환은 암, 장기 이식의 급성 거부, 1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 건선, 크론 병, 재협착증 및 알레르기성 천식으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 림프종(예를 들어, B-세포 림프종), 유방암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 흑색종, 비-소세포 폐암종, 소세포 폐암, 방광암, 전립선 암 및 기타 고형 종양으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료용 항체는 무로모납-CD3, 인플릭시맙, 다클리주맙, 오말리주맙, 압식시맙, 리툭시맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 알렘투주맙, 온콜림, 이필리무맙, 비탁신, 및 베바시주맙으로 구성된 군으로부터 선택된다.
제6 양태에서, 본 발명은 Th1에서 Th2 면역으로의 이행이 임상적 이점을 제공하는 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 임의의 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기 본원에 기재된 제1 양태 및 이의 임의의 실시형태에 기재된 바와 같은, 유효량의 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 또는 제2 또는 제3 양태 및 상기 기재된 바와 같은 임의의 실시형태에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 세포-매개 면역력(CMI)은 TH1 CD4+ T 림프구 생성 사이토카인 IL-2, 인터페론(IFN)-γ 및 종양 괴사 인자(TNF)-α와 관련이 있다. 대조적으로, 체액성 면역력은 TH2 CD4+ T 림프구 생성 IL-4, IL-6 및 IL-10과 관련이 있다. TH1 반응에 대한 면역 편차는 전형적으로 세포독성 T-세포 림프구(CTL), 자연 살해(NK) 세포, 대식세포 및 대식구의 활성화를 생성한다. 일반적으로, Th1 반응은 세포내 병원체(숙주 세포 내부에 있는 바이러스 및 박테리아) 및 종양에 대해 보다 효과적이며, Th2 반응은 세포외 박테리아, 기생충 및 독소를 포함하는 기생동물에 대해 더욱 효과적이다. 또한, 선천성 면역의 활성화는 T-헬퍼 타입 1 및 2(Th1/Th2) 면역 시스템 균형을 정상화하고 면역글로불린(Ig) E-의존성 알레르기 및 알레르기성 천식을 유발하는 Th2 타입 반응의 과도한 반응을 억제할 것으로 예상된다.
제7 양태에서, 본 발명은 만성 감염성 질환을 앓고있는 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의의 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기 본원에 기재된 제1 양태 및 이의 임의의 실시형태에 기재된 바와 같은, 유효량의 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 또는 제2 또는 제3 양태 및 상기 기재된 바와 같은 임의의 실시형태에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 또는 이의 조성물은 만성 감염성 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 또 다른 제제와 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 만성 감염성 질환은 HBV 감염, HCV 감염, HPV 감염, HSV 감염 및 간세포 암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
임의의 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기 본원에 기재된 제1 양태 및 이의 임의의 실시형태에 기재된 바와 같은, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 또는 제2 또는 제3 양태 및 상기 기재된 바와 같은 임의의 실시형태에 기재된 이의 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 부형제(예를 들어, 담체, 아주반트, 비히클 등)를 함유하는 제형의 다양한 비경구 및 비-비경구 경로에 의해, 제4 내지 제7 양태 및 상기 기재된 바와 같은 임의의 실시형태에 기재된 바와 같이,이를 필요로하는 개체에게 투여될 수 있다. 바람직한 비-비경구 경로는 점막(예를 들어, 구강, 질, 코, 자궁경부 등) 경로를 포함한다. 바람직한 비경구 경로는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 진피내, 척수강내 및 경막외 투여 중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는 투여는 피하, 종양내 또는 종양-주변 경로에 의한 투여이다.
임의의 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기 본원에 기재된 제1 양태 및 이의 임의의 실시형태에 기재된 바와 같은, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 또는 제2 또는 제3 양태 및 상기 기재된 바와 같은 임의의 실시형태에 기재된 이의 조성물은 제4 내지 제5 양태 및 상기 기재된 바와 같은 임의의 실시형태의 방법에 기재된 바와 같이, 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 성분, 예컨대 아주반트, 지질, 하이드로겔, 이중층간 가교된 다중라멜라 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트-코-글리콜 산)[PLGA]-계 또는 폴리 무수물-계 나노입자 또는 미세입자 및 나노다공성 입자-지지 지질 이중층, 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, CTLA-4, PD-1, Tim-3, Vista, BTLA, LAG-3 및 TIGIT 경로 길항제; PD-1 경로 차단제; 항-PD-1 항체 PDR001(Novartis), 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙; PD-1 억제제 AMP-224; 항-CTLA-4 항체 이필리무맙; 항-PD-L1 항체 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 또는 아벨루맙을 제한없이 포함하는 PD-L1 억제제; 항-Vista 항체를 포함하는 Vista 억제제; 항-B7-H3 항체를 포함하는 B7-H3 억제제; 및 항-CD70 항체를 포함하는 CD70 억제제); 선천성 면역을 유도하는 불활성화 또는 약독화 박테리아(예를 들어, 불활성화 또는 약독화 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes)); 톨(Toll)-유사 수용체(TLRs)를 통한, (NOD)-유사 수용체(NLRs)를 통한, 레티노산 유도성 유전자-계(RIG)-I-유사 수용체(RLRs)를 통한, C-형 렉틴 수용체(CLRs)를 통한, 또는 병원체-관련 분자 패턴(PAMPs)를 통한 선천성 면역 활성화를 매개하는 조성물; 또는 화학요법제와 함께 이를 필요로 하는 개체에게 공동-투여될 수 있다.
제8 양태에서, 본 발명은 치료용 또는 예방용 백신과 조합하여 아주반트로서 사용하기 위한, 임의의 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기 본원에 기재된 제1 양태 및 이의 임의의 실시형태에 기재된 바와 같은, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 또는 제2 또는 제3 양태 및 상기 기재된 바와 같은 임의의 실시형태에 기재된 이의 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 백신은 하나 이상의 사전결정된 항원에 대한 면역 반응을 자극하도록 선택된다. 일부 실시형태에서, 백신은 감염성 질환, 악성종양 또는 알레르기와 관련된 재조합 단백질 항원을 포함하는, 하나 이상의 항원을 포함한다. 일부 실시형태에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 또는 이의 조성물은 백신과 동시에, 이전에 또는 이 후에 사용된다. 일부 실시형태에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 또는 이의 조성물은 백신과 동일한 조성으로 제형화된다.
제8 양태의 제1 실시형태에서, 백신은 하나 이상의 관심 항원, 하나 이상의 정제된 항원, 하나 이상의 항원을 발현 및/또는 분비하도록 재조합적으로 조작된 생 바이러스 또는 세균성 전달 벡터, 하나 이상의 항원으로 로딩된, 또는 하나 이상의 항원을 암호화하는 핵산을 포함하는 조성물로 형질감염된, 세포를 포함하는 항원 제시 세포(APC) 벡터, 리포좀 항원 전달 비히클, 또는 하나 이상의 항원을 암호화하는 네이키드 핵산 벡터를 포함하는 불활성화된 또는 약독화된 박테리아 또는 바이러스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 백신은 항-균, 항-바이러스 또는 항-암 치료용 또는 예방용 백신이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 항원은 바이러스 항원, 박테리아 항원 및 암 항원으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 항원이다.
제8 양태의 일부 실시형태 및 이의 제1 실시형태에서, 백신은 하나 이상의 사이토카인을 발현 및 분비하는 불활성화된 종양 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이토카인은 GM-CSF, CCL20, CCL3, IL-12p70 및 FLT-3 리간드로 구성된 군으로부터 선택된다.
제8 양태의 일부 실시형태 및 이의 제1 실시형태에서, 백신은 하나 이상의 열충격 단백질을 발현 및 분비하는 불활성화된 종양 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 열충격 단백질은 gp96-Ig 융합 단백질이다.
제9 양태에서, 본 발명은 제4 내지 제8 양태 및 상기 기재된 바와 같은 임의의 실시형태에 기재된 바와 같은 질환 또는 적응증의 치료에 사용하기 위한, 임의의 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기 본원에 기재된 제1 양태 및 이의 임의의 실시형태에 기재된 바와 같은, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 또는 제2 또는 제3 양태 및 상기 기재된 바와 같은 임의의 실시형태에 기재된 이의 조성물을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물은 암 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 암은 결장직장암, 호기성 편평상피암, 폐암, 뇌암, 간암, 위암, 방광암, 갑상선암, 부신암, 위장암, 인두암, 식도암, 두경부암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장암종, 신장암종, 육종, 백혈병, 메르켈-세포암종, 림프종 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
제10 양태에서, 본 발명은 제4 내지 제8 양태 및 상기 기재된 바와 같은 임의의 실시형태에 기재된 바와 같은 질환 또는 적응증의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 임의의 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기 본원에 기재된 제1 양태 및 이의 임의의 실시형태에 기재된 바와 같은, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 또는 제2 또는 제3 양태 및 상기 기재된 바와 같은 임의의 실시형태에 기재된 이의 조성물을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물은 암 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 암은 결장직장암, 호기성 편평상피암, 폐암, 뇌암, 간암, 위암, 방광암, 갑상선암, 부신암, 위장암, 인두암, 식도암, 두경부암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장암종, 신장암종, 육종, 백혈병, 메르켈-세포암종, 림프종 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
제11 양태에서, 본 발명은 임의의 호변 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는, 상기 본원에 기재된 제1 양태 및 이의 임의의 실시형태에 기재된 바와 같은, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 또는 제2 또는 제3 양태 및 상기 기재된 바와 같은 임의의 실시형태에 기재된 이의 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 또는 이의 조성물은 예를 들어, 바이알, 병 또는 유사한 용기에 패키징되고, 예를 들어 상자, 엔벨로프 또는 유사한 용기 내에 추가로 패키징될 수 있다. 일부 실시형태에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 또는 이의 조성물은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기 위해 미국 식품의약국 및 유사한 규제 기관에 의해 승인받는다. 일 실시형태에서, 상기 키트는 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 이의 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물, 또는 이의 조성물이 적합한 질환 또는 병태에 대해 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합하거나 승인받은 사용지침서 및/또는 기타 지침서를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 또는 조성물은 단위 용량 또는 단일 용량 형태, 예를 들어 단일 용량 알약, 캡슐 등으로 패키징된다.
도 1은 10 μM 또는 100 μM의 2'3'-(G)(A) 또는 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)으로 자극한 후 2시간에 6개의 공여체 인간 PBMC에 의한 상대적인 IFNβ 발현을 도시한다.
도 2a~2e는 HBSS 비히클 대조군(2a)과 비교하여, 0.1 μg(2b), 1 μg(2c), 10 μg(2d) 또는 100 μg(2e)의 화합물 8을 단일 종양내 주사한 후, 4T1 유선 암종 마우스 모델에서 주사가 이루어진 종양 및 원위 종양에서의 종양 부피를 도시한다.
도 3은 0.1, 1, 10 또는 100 μg의 HBSS 비히클 또는 화합물 8의 종양내 주사후 7일후에 4T1 유선 암종 마우스 모델로부터의 혈액내 종양 특이적 T 세포의 백분율을 도시한다.
도 4a~4e는 IgG 단독(4a) 또는 항-PD-1 항체 단독(4b)과 비교하여, IgG(4c) 또는 항-PD-1 항체(4d), 또는 항-PD-1 항체 및 항-CD8α 항체(4e)의 복강내 주사에 의해 1 μg의 화합물 8을 단일 종양내 주사한 후, 4T1 유선 암종 마우스 모델에서 주사가 이루어진 종양 및 원위 종양에서의 종양 부피를 도시한다.
도 5는 항-PD-1 항체의 복강내 주사와 함께 또는 없이, 1 μg의 HBSS 비히클 또는 화합물 8의 종양내 주사후 7일후에 4T1 유선 암종 마우스 모델의 원위 종양내 종양 특이적 T 세포의 백분율을 도시한다.
도 2a~2e는 HBSS 비히클 대조군(2a)과 비교하여, 0.1 μg(2b), 1 μg(2c), 10 μg(2d) 또는 100 μg(2e)의 화합물 8을 단일 종양내 주사한 후, 4T1 유선 암종 마우스 모델에서 주사가 이루어진 종양 및 원위 종양에서의 종양 부피를 도시한다.
도 3은 0.1, 1, 10 또는 100 μg의 HBSS 비히클 또는 화합물 8의 종양내 주사후 7일후에 4T1 유선 암종 마우스 모델로부터의 혈액내 종양 특이적 T 세포의 백분율을 도시한다.
도 4a~4e는 IgG 단독(4a) 또는 항-PD-1 항체 단독(4b)과 비교하여, IgG(4c) 또는 항-PD-1 항체(4d), 또는 항-PD-1 항체 및 항-CD8α 항체(4e)의 복강내 주사에 의해 1 μg의 화합물 8을 단일 종양내 주사한 후, 4T1 유선 암종 마우스 모델에서 주사가 이루어진 종양 및 원위 종양에서의 종양 부피를 도시한다.
도 5는 항-PD-1 항체의 복강내 주사와 함께 또는 없이, 1 μg의 HBSS 비히클 또는 화합물 8의 종양내 주사후 7일후에 4T1 유선 암종 마우스 모델의 원위 종양내 종양 특이적 T 세포의 백분율을 도시한다.
본 발명은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 및 생산 및, STING(인터페론 유전자의 자극제)로서 공지된 세포질 수용체를 통해 DC를 활성화시키는 면역 자극제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
병원체-관련 분자 패턴(PAMPs)으로 알려진 보존된 미생물 구조는 숙주 세포 패턴 인식 수용체(생식-선 암호화된 특이성을 갖는 PRR)에 의해 감지되어, 다운스트림 신호전달 캐스케이드를 유발하여, 사이토카인 및 케모카인의 유도 및 특정 적응성 면역 반응의 개시를 초래한다(Iwasaki and Medzhitov, Science 327, 291-5, 2010). 감염제로부터 제시된 PAMP에 의해 선천성 면역계가 관여되는 방법은 침입 병원체가 질병을 유발하는 것을 방지하기에 적합한 적응성 반응의 발달을 형성한다.
면역 조절제 및 아주반트의 설계에서 하나의 목적은 지정된 PRR을 활성화시키고 원하는 반응을 개시하는, 한정된 PAMP 또는 합성 분자를 선택하는 것이다. 모노포스포릴 지질 A(MPL) 및 CpG와 같은 아주반트는 Toll-유사 수용체(TLRs)에 의해 인식되는 미생물-유래 PAMP이며, MyD88 및 TRIF 어댑터 분자를 통해 신호하고 NF-kB 의존성 전염증성 사이토카인의 유도를 매개하는 PRR의 한 종류이다(Pandey et. al., Cold Spring Harb Perspect Biol 2015;7: a016246). MPL(TLR-4 작용제) 및 CpG(TLR-9 작용제)는 임상적으로 가장 진보된 아주반트이며, FDA의 승인을 받거나 승인 대기중인 백신 성분이다(Einstein et al., Human Vaccines, 5: 705-19, 2009; Ahmed et al., Nature Immunol. 12: 509-17, 2011). 세포 표면(예를 들어, TLR-4) 및 엔도좀(예를 들어, TLR-9) 상에 존재하는 TLR은 세포외 및 공포성 병원체를 감지하지만, 바이러스 및 세포내 박테리아를 포함하는 다중 병원체의 생산적 성장주기는 시토졸에서 발생한다. 세포외, 공포성 및 세포질 PRR의 구획화는 선천성 면역계가 시토졸을 모니터링함으로써 병원성 미생물을 생산적으로 복제하는 것을 감지할 수 있다는 가설을 이끌어 냈다(Vance et al., Cell Host & Microbe 6: 10-21, 2009). 이는 시토졸 감시 경로를 포함하는 PRR을 활성화시키는 작용제의 사용에 대한 이론적 근거를 제공하며, 세포 면역을 유도하기 위한 효과적인 백신, 세포내 병원체에 대한 보호의 면역 상관관계 및 암에서의 치료적 이득을 설계하기 위한 효과적인 전략일 수 있다.
I형 인터페론(IFN-α, IFN-β)은 2개의 별개의 TLR-비의존적 시토졸 신호전달 경로에 의해 유도된 시그니처 사이토카인이다. 첫번째 경로에서, 다양한 형태의 단일 가닥 및 이중 가닥(ds) RNA가 레티노산-유도성 유전자 I(RIG-I) 및 흑색종 분화-관련 유전자 5(MDA-5)를 포함하는 RNA 헬리카제에 의해 감지되며, 및 IFN-β 프로모터 자극제 1(IPS-1) 어댑터 단백질을 통해 IRF-3 전사 인자의 인산화를 매개하여 IFN-β의 유도를 유도한다(Ireton and Gale, Viruses 3: 906-19, 2011). IPS-1-/- 결핍 마우스는 RNA 바이러스 감염에 대한 감수성이 증가하였다. IPS-1 경로를 통해 신호를 보내는 센서는 다양한 바이러스성 단백질에 의해 직접 불활성화를 위해 표적화되어, 생산 바이러스 감염을 제어하기 위한 이 시토졸 숙주 방어 경로의 요구사항을 입증한다. RNase 소화에 저항하기 위해 poly L 리신과 함께 제형화된 유사체인, 합성 dsRNA, 예컨대 폴리이노신산:폴리시티딜산(폴리(I:C) 및 폴리 ICLC는, TLR3 및 MDA5 경로 둘 다를 위한 작용제이며, IFN-β의 강력한 유도제이며, 현재 여러 다양한 임상 환경에서 평가되고 있다(Caskey et al., J. Exp. Med. 208: 2357-77, 2011).
STING(인터페론 유전자의 자극제)은 감염성 병원체 또는 이상 숙주 세포로부터의 시토졸성 이중-가닥(ds) DNA의 감지에 반응하여, 1형 인터페론을 유발하는 제2 시토졸성 경로에 대한 중앙 매개체이다(Danger Associated Molecular Patterns, DAMPS)(Barber, Immunol. Rev 243: 99-108, 2011). 대안적으로 TMEM173, MITA, ERIS, 및 MPYS로 알려진, STING은 대식세포, 수지상 세포(DC)에서 발현된 MyD88-비의존성 숙주 세포 방어 인자로서 cDNA 발현 클로닝 방법을 사용하여 발견되었으며, 및 섬유모세포는 헤르페스 심플렉스 바이러스 감염에 대한 반응으로 세포질 DNA 감지에 반응하여, IFN-β 및 NF-κB 의존성 전-염증성 사이토카인의 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌다(Ishikawa and Barber, Nature 455: 674-79, 2008).
사이클릭 디뉴클레오타이드(CDN)는 이동성 및 생물막의 형성을 포함하는 다양한 과정을 조절하는 박테리아에 의해 합성된 유비쿼터스 소분자 이차 메신저로서 연구되었다(Romling et al., Micrb. Mol. Biol. Rev., 77: 1-52, 2013). CDN는 또한, STING에 대한 리간드이다(Burdette et al., Nature 478: 515-18, 2011). CDN 결합에 대한 반응으로, STING은 TBK-1/IRF-3 축 및 NF-B 축을 통한 신호전달을 활성화시키고, IFN-β 및 다른 공동-조절된 유전자들의 발현을 유도한다(Burdette and Vance, Nat Immunol. 14: 19-26, 2013; McWhirter et al., J. Exp. Med. 206: 1899-1911, 2009). 사이클릭(c)-디-AMP는 세포내 박테리아 리스테리아 모노사이토게네스로부터, 감염된 숙주 항원 제시 세포의 시토졸로 다중약물 내성 유출 펌프에 의해 분비되며, 마우스 리스테리아증 모델에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포-매개 보호와 상관 관계가 있다(Woodward et al., Science 328, 1703-05, 2010; Crimmins et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 10191-10196, 2008). Lm-감염된 대식세포에서 IFN-β의 유도는 STING 신호전달 경로의 활성화에 의존하며, MyD88-/- Trif-/- 또는 C57BL/6 부모 마우스로부터의 대식세포에서 c-di-AMP에 의해 유도된 I 형 IFN의 수준은 구별할 수 없다(Leber et al., PLoS Pathog 4(1): e6. doi:10.1371, 2008; Witte et al., mBio 4: e00282-13, 2012). 대조적으로, IFN-β는 비기능적 돌연변이 STING 단백질을 암호화하는 골든티켓(gt) 마우스로부터 유래된 대식세포에서 CDN에 의해 유도되지 않는다(Sauer et al., Infect. Immun. 79: 688-94, 2011). 세포외 박테리아인, 비브리오 콜레라(Vibrio cholera)는 하이브리드 c-GMP-AMP(cGAMP) 분자를 생성하며, 이는 또한, STING 경로를 유도한다(Davies et al., Cell 149: 358-70, 2012). 이러한 유비쿼터스 제2 메신저에 의한 선천성 면역의 활성화는 CDN 감지가 박테리아 감염에 대한 숙주 방어에 필수적일 수 있음을 시사한다.
헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염에 대한 반응으로 IFN-β의 생성을 유도하기 위한 중요한 센서인 STING이 발견되었지만, 이 바이러스 병원체로부터의 DNA가 세포질에서 어떻게 검출되는지는 처음에는 애매모호하게 남아 있었다. 이 수수께끼는 dsDNA에 직접 결합하는 숙주 세포 뉴클레오티딜 트랜스퍼라제인, 사이클릭 GMP-AMP 신타제(cGAS)의 발견으로 해결되었으며, 이에 따라 STING 경로를 활성화시키고 IFN-β 발현을 유도하는 제2 메신저인, 사이클릭 GMP-AMP(cGAMP)를 합성한다(Sun et al., Science 339: 786-91, 2013; Wu et al., Science 339: 826-30, 2013). 기능적 cGAS가 없는 세포는 시토졸 DNA에 의한 자극에 반응하여 IFN-β를 발현할 수 없다. 나중에 특정 STING 대립 유전자를 발현하는 세포는 CDN에 의한 자극에 반응하지 않지만, cGAS-의존적 및 TLR9(MyD88)-비의존적 방식으로 dsDNA에 의한 자극에 반응하는 것으로 나타났다(Diner et. al., 2013). 이 관찰은 시토졸 dsDNA 감지에 반응하여 cGAS 합성 STING-활성화 CDN 리간드에 의해 정의된 메카니즘과 양립할 수 없었다. 이 명백한 역설은 cGAS가 표준 CDN에 반응하지 않는 STING 대립유전자를 활성화시키는 비정규 CDN(c-GMP-AMP; cGAMP)을 생성한다는 사실을 입증한 몇몇 독립적인 조사자들에 의해 해결되었다(Civril et al., Nature 498: 332-37, 2013, Diner et al., 2013, Gao et al., 2013, Ablasser et al., Nature 498: 380-84, 2013, Kranzusch et al., Cell Reports 3: 1362-68, 2013, Zhang et al., Mol. Cell. 51: 226-35, 2013). 따라서, cGAMP는 STING에 결합하고 이를 활성화하는 두 번째 메신저로서 기능한다. 2개의 퓨린 뉴클레오사이드가 비스-(3',5') 결합을 갖는 포스페이트 브릿지에 의해 연결된, 박테리아에 의해 생성된 CDN 제2 메신저와는 달리, cGAS에 의해 합성된 사이클릭-GMP-AMP의 뉴클레오타이드간 포스페이트 브릿지는 비표준 2',5' 및 3',5' 결합(대안적으로, "혼합" 결합 또는 ML이라고도 함)에 의해 결합되어, c[G(2',5')pA(3',5')p]를 나타낸다. 상기 2',5'-3',5' 분자는 박테리아 c-di-GMP보다 약 300-배 더 나은 nM 친화도로 STING에 결합한다. 따라서, 2',5'-3',5' 분자는 STING 표적화 측면에서 훨씬 더 강력한 생리학적 리간드를 나타내는 것으로 제안되어 왔다. [Zhang et al., 2013; 또한, Xiao and Fitzgerald, Mol. Cell 51: 135-39, 2013]을 참조한다. 박테리아[표준 비스-(3',5') 결합] 및 숙주 세포 cGAS(비표준 2',5' 및 3',5' 결합)에 의해 생성된 CDN 사이의 뉴클레오타이드간 포스페이트 브릿지 구조의 차이로 STING 수용체가 박테리아 또는 숙주 세포 cGAS에 의해 생성된 CDN을 구별하도록 진화되었음을 나타낸다.
인간 STING은 위치 232에서 히스티딘을 암호화하는 대립유전자를 포함하는, 공지된 다형성을 가지며, 표준 CDN에는 불응성이지만 비-표준 CDN에는 불응성이 아니다(Diner et al., Cell Reports, 3:1355-1361, 2013, Jin et al., Genes and Immunity, 12:263-9, 2011). hSTING 유전자의 단일 뉴클레오타이드 다형성은 박테리아-유래 표준 CDN에 대한 반응성에 영향을 미치는 것으로 나타났다(Diner et al., 2013; Gao et al., Cell, 154:748-762, 2013; Conlon et. al., J. Immunol., 190:5216-5225, 2013). hSTING의 5 가지 일배체형(WT, REF, HAQ, AQ 및 Q 대립유전자)이 확인되었으며, 이는 아미노산 위치 71, 230, 232 및 293에서 변한다(Jin et al., 2011; Yi et al., PLOS One 8(10):e77846, 2013). hSTING을 발현하는 세포는 세균 CDNs cGAMP, c-디-AMP 및 비스-(3', 5') 연결을 갖는 c-디-GMP에 의한 자극에 거의 반응하지 않지만, 내생적으로 생성된 cGAS 생성물인, ML cGAMP에는 반응하는 것으로 보고되어 있다(Diner et al., 2013). 따라서, 공개된 문헌은 모든 인간 STING 대립유전자의 광범위한 활성화를 위해 CDN 뉴클레오타이드간 포스페이트 브릿지가 비표준 혼합 결합 c[G(2',5')pA(3',5')p] 구조를 갖는 것이 바람직하다는 것을 나타낸다. 사이클릭 퓨린 디뉴클레오타이드의 예는 예를 들어 미국 특허 제7,709458호 및 제7,592,326호; WO2007/054279, WO2014/093936, WO2014/179335, WO2014/189805, WO2015/185565, WO2016/096174, WO2016/145102, WO2017/027645, WO2017/027646, 및 WO2017/075477; and Yan et al., Bioorg. Med. Chem Lett. 18: 5631(2008)에 상세히 기술된다. 비스-(2', 5') 결합을 갖는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 2'3'-RR-(3'F-A)(2'F-A)와 같은 표준 및 혼합된 결합 디-플루오로 치환된 CDN, 뿐만 아니라 천연 리간드 2'3'-(G)(A)와 상이한 대립유전자 변이체에 대한 결합에 있어서 변이가 덜 나타남을 입증한다. 따라서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 대상체 내의 대립유전자 변이와는 독립적으로 보다 효과적인 방식으로 투여될 수 있는 치료용의 STING 활성화 화합물을 제공한다.
천연 CDN 분자는 숙주 세포, 예를 들어 항원 제시 세포내에 존재하는 포스포디에스터라제에 의한 분해에 민감하며, 이는 상기 천연 CDN 분자를 함유하는 백신 제형을 포함한다. 아주반트가 그것의 한정된 PRR 표적에 결합하고 활성화할 수 없기 때문에, 한정된 아주반트의 효능은 상기 분해에 의해 감소될 수 있다. 측정된 항원-특이적 면역 반응의 크기에 의해 정의된 바와 같이, 예를 들어 더 약한 백신 효능과 상관 관계가 있는 선천적 면역의 서명 분자(예를 들어, IFN-β)의 더 적은 양의 유도된 발현에 의해 더 낮은 아주반트 효능이 측정될 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 정의는 달리 지시되지 않는 한 적용될 것이다. 본 명세서에 사용된 약어는 화학 및 생물 분야에서의 통상적인 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 화학 구조는 화학 분야에 공지된 표준 화학 원자가 규칙에 따라 구성된다.
달리 언급되거나 도시되지 않는 한, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 이의 유리 염기 형태 또는 비-염 형태, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는 것으로 의미한다. 달리 언급되거나 도시되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 본 발명의 범위내에서 구조식의 임의의 호변 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의미한다. 예시적인 호변 이성질체 형태는 
및 
일 수 있다.
부가적으로, 달리 진술되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자가 존재한다는 점에서만 차이를 보이는 다른 화합물들을 포함하고자 한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 본 명세서에 제시된 구조를 갖는 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 분석 도구로서, 생물학적 분석에서의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
인간, 포유동물, 포유동물 대상체, 동물, 수의학 대상체, 위약 대상체, 연구 대상체, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체와 관련하여 본원에 사용된 "투여"는 비제한적으로 외인성 리간드, 시약, 위약, 소분자, 약제, 치료제, 진단제 또는 조성물을 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체 등에 접촉시키는 것을 지칭한다. "투여"는 예를 들어, 치료, 약동학, 진단, 연구, 위약 및 실험 방법을 지칭할 수 있다. 세포의 치료는 시약이 세포에 접촉하는 것뿐만 아니라 시약이 유체에 접촉하는 것을 포함하며, 여기서 유체가 세포와 접촉한다. "투여"는 또한, 예를 들어, 세포, 시약, 진단, 결합 조성물 또는 다른 세포에 의한 시험관내 및 생체외 치료를 포함한다. "함께 투여된" 또는 "공동-투여된"은 2종 이상의 작용제가 단일 조성물로서 투여되는 것을 의미하는 것은 아니다. 단일 조성물로서의 투여가 본 발명에 의해 고려되지만, 이러한 작용제는 동일하거나 상이한 시간에, 그리고 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있는 개별 투여로서 단일 대상체에게 전달될 수 있다. "동시 투여"란, 단일 조성물 또는 동일한 투여 경로로 반드시 투여될 필요는 없지만, 둘 이상의 작용제가 본질적으로 동시에 투여되는 것을 의미한다.
리간드 및 수용체에 관한 "작용제"는 수용체를 자극하는 분자, 분자의 조합, 복합체 또는 시약의 조합물을 포함한다. 예를 들어, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 수용체의 작용제는 GM-CSF의 돌연변이체 또는 유도체인 GM-CSF, GM-CSF의 생물학적 기능을 모방하는 소분자인 GM-CSF의 펩타이드 모방체, 또는 GM-CSF 수용체를 자극하는 항체를 포함할 수 있다.
리간드 및 수용체에 관한 "길항제"는 수용체를 억제, 반작용, 하향조절 및/또는 감작화시키는 분자, 분자의 조합 또는 복합체를 포함한다. "길항제"는 수용체의 구성적 활성을 억제하는 임의의 시약을 포함한다. 구성적 활성은 리간드/수용체 상호작용이 없을 때 나타나는 것이다. "길항제"는 또한, 수용체의 자극된(또는 조절된) 활성을 억제 또는 방지하는 임의의 시약을 포함한다. 예로서, GM-CSF 수용체의 길항제는 리간드(GM-CSF)에 결합하여 수용체에 결합하는 것을 방지하는 항체, 또는 수용체에 결합하여 리간드가 수용체에 결합하는 것을 방지하는 항체를 제한없이 포함하며, 또는 이 경우 항체가 불활성 형태로 수용체를 고정시킨다.
본 명세서에 사용된 용어 "항체"는 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 유전자 또는 면역글로불린 유전자들 또는 이의 단편으로부터 유래되거나, 모델링되거나 또는 실질적으로 암호화된 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 지칭한다. 예를 들어, Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993); Wilson(1994; J. Immunol. Methods 175:267-273; Yarmush(1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25:85-97을 참고한다. 용어 항체는 항원-결합부, 즉, 항원에 결합하는 능력을 보유하는 "항원 결합 부위"(예를 들어, 단편, 서브서열, 상보성 결정 영역(CDRs))를 포함하며, (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인, Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편들을 포함하는 2가 단편인, F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 단일 쇄 항체는 또한 용어 "항체"에 의해 참고로 포함된다.
세포 투과성 또는 세포에 의한 화합물의 흡수와 관련하여 본 명세서에 사용된 "투과성을 향상시키는 작용제" 또는 "흡수를 향상시키는 작용제"는 시험관내 또는 생체내에서 화합물에 대한 세포의 투과성을 향상시키거나 세포에 의한 화합물의 흡수를 향상시키는 작용제이다. 본 발명의 화합물, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 시험관내 세포 기반 분석에서 기준 화합물과 비교될 수 있으며, 여기서 분석은 화합물이 세포에 의해 흡수될 수 있게 하는, 디지토닌과 같은 작용제의 존재 또는 부재하에 또는 전기 천공에 의해 수행될 수 있다. 본 명세서에 기재된 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 예를 들어 실시예 5에 기재된 THP-1 세포 분석에서, 놀랍게도, 세포의 투과성을 향상시키거나 또는 세포에 의한 화합물의 흡수를 향상시키는 작용제의 필요없이 이러한 세포 기반 분석에서 활성이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조성물은, 세포의 투과성을 향상시키거나 또는 세포에 의한 화합물의 흡수를 향상시키는 작용제 없이, 예를 들어 세포의 투과성을 향상시키거나 또는 세포 흡수를 향상시키는 전달 비히클 없이, 제형화될 수 있다. 상기 첨가제 또는 전달 비히클은 지질 또는 지질-유사 아주반트, 리포좀, 이중층간 가교결합된 다중층상 소포, 나노담체, 나노입자 등, 예컨대 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 및/또는 이들의 공중합체를 포함하는 나노입자, 예컨대 생분해성 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산)[PLGA]-계 또는 폴리 무수물-계 나노입자 또는 나노입자들을 제한없이 포함한다.
본 발명의 화합물과 관련하여 "실질적으로 정제된", 예를 들어, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 는 특정 종이 조성물내에 존재하는 CDN 활성의 적어도 50%를 차지하고, 더욱 자주 적어도 60%를 차지하고, 전형적으로 적어도 70%를 차지하고, 더욱 전형적으로 적어도 75%를 차지하고, 가장 전형적으로 적어도 80%를 차지하고, 일반적으로 적어도 85%를 차지하고, 더욱 일반적으로 적어도 90%를 차지하고, 가장 일반적으로 적어도 95%를 차지하고, 통상적으로 적어도 98중량% 이상을 차지한다는 것을 의미한다. 물, 완충제, 염, 세제, 환원제, 프로테아제 억제제, 안정화제(알부민과 같은 첨가된 단백질 포함) 및 부형제의 중량은 일반적으로 순도 측정에 사용되지 않는다.
리간드/수용체, 핵산/상보적 핵산, 항체/항원, 또는 다른 결합쌍(예를 들어, 사이토카인 수용체에 대한 사이토카인)(각각 일반적으로 "표적 생체분자" 또는 "표적"으로 지칭됨)을 언급할때, "특이적으로" 또는 "선택적으로"는 결합하는 것은 단백질 및 다른 생물학적 제제의 이종 모집단에서 표적의 존재와 관련된 결합 반응을 나타낸다. 특이적 결합은 예를 들어, 고려되는 방법의, 항체의 항원-결합 부위로부터 유래된 결합 화합물, 핵산 리간드, 항체, 또는 결합 조성물이 종종 비-표적 분자와의 친화도보다 적어도 25% 큰, 더욱 자주는 적어도 50% 큰, 가장 자주는 적어도 100%(2-배) 큰, 일반적으로 적어도 10배 큰, 더욱 일반적으로 적어도 20-배 큰, 및 가장 일반적으로 적어도 100-배 더 큰 친화도로 그의 표적에 결합한다는 것을 의미할 수 있다.
"리간드"는 표적 생체분자에 결합하는 소분자, 핵산, 펩타이드, 폴리펩타이드, 사카라이드, 폴리사카라이드, 글리칸, 당단백질, 당지질, 또는 이들의 조합물을 지칭한다. 상기 리간드가 수용체의 작용제 또는 길항제일 수 있지만, 리간드는 또한, 작용제 또는 길항제가 아닌 결합제를 포함하고, 작용제 또는 길항제 특성을 갖지 않는다. 그의 동족 표적에 대한 리간드의 특이적 결합은 종종 "친화도"의 관점에서 표현된다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 리간드는 약 104 M-1 내지 약 108 M-1의 친화도로 결합한다. 친화도는 KB = 1/Kd = kon/koff(koff는 해리 속도 상수이고, Kon는 결합 속도 상수이고, KB는 평형 결합 상수이고, Kd는 평형 해리 상수 또는 KD임)로 계산된다.
친화도는 다양한 농도(c)에서 표지된 리간드의 분획 결합(r)을 측정함으로써 평형에서 결정될 수 있다. 상기 데이터는 스캐차드 식(Scatchard equation): r/c = K(n-r)(여기서, r = 평형시 결합된 리간드의 몰/수용체의 몰; c = 평형시 유리 리간드 농도; K = 평형 결합 상수; 및 n = 수용체 분자 당 리간드 결합 부위의 수)을 사용하여 그래프로 나타낸다. 그래프 분석을 통해, r/c는 Y-축 상에, r은 X-축 상에 플롯팅하여, 스캐차드 플롯을 생성한다. 스캐차드 분석에 의한 친화도 측정은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, van Erp et al., J. Immunoassay 12: 425-43, 1991; Nelson and Griswold, Comput. Methods Programs Biomed. 27: 65-8, 1988을 참고한다. 대안적으로, 친화도는 등온 적정 열량측정법(ITC)에 의해 측정될 수 있다. 전형적인 ITC 실험에서, 리간드 용액은 그의 동족 표적 용액으로 적정된다. 이들의 상호작용시 방출된 열(ΔH)은 시간 경과에 따라 모니터링된다. 연속적인 양의 리간드가 ITC 세포 내로 적정됨에 따라, 흡수 또는 방출되는 열의 양은 결합량에 정비례한다. 시스템이 포화 상태에 도달하면, 희석 열만 관찰될 때까지 열 신호가 감소한다. 이어서, 결합 곡선은 세포내 리간드 및 결합 파트너의 비율에 대한 각 주입으로부터의 열의 플롯으로부터 얻어진다. KB, n 및 ΔH를 결정하기 위해 적절한 결합 모델로 결합 곡선을 분석하였다. KB = 1/Kd임을 주의한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "개체"는 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 인간 및 수의 질환 모두에 적용가능하다. 특정 실시형태에서, 대상체는 "환자" 즉 질환 또는 병태에 대한 치료를 받고있는 살아있는 인간이다. 여기에는 병리의 징후에 대해 조사중인 질병이 없는 사람이 포함된다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 표적화되는 특정 암의 기존 진단을 받은 대상체가 바람직하다. 본 명세서에 기재된 조성물로 치료하기에 바람직한 암은 전립선 암, 신장 암종, 흑색종, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 결장암, 두경부암, 폐암 및 유방암을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"치료적 유효량"은 환자 이득을 나타내는, 즉 치료되는 병태의 증상의 감소, 예방 또는 개선을 유발하는 데 충분한 시약 또는 약제학적 조성물의 양으로 정의된다. 제제 또는 약제학적 조성물이 진단제를 포함하는 경우, "진단 유효량"은 신호, 이미지 또는 다른 진단 파라미터를 생성하기에 충분한 양으로 정의된다. 약제학적 제형의 유효량은 개체의 감수성 정도, 개체의 연령, 성별 및 체중, 및 개체의 특유한 반응과 같은 요인에 따라 달라질 것이다. "유효량"은 의학적 병태 또는 장애의 증상 또는 징후 또는 그 원인이 되는 과정을 개선, 역전, 완화, 예방 또는 진단할 수 있는 양을 제한없이 포함한다. 달리 명시적으로 또는 문맥상 달리 지시되지 않는 한, "유효량"은 병태를 개선하기에 충분한 최소량으로 제한되지 않는다.
(병태 또는 질환과 관련된) "치료" 또는 "치료하는"은 바람직하게는 임상 결과를 포함하여 유익하거나 바람직한 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 질환과 관련하여 유익하거나 바람직한 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 질환과 관련된 병태 개선, 질환 치료, 질환의 중증도 감소, 질환의 진행 지연, 질환과 관련된 하나 이상의 증상 완화, 질환을 앓고 있는 사람의 삶의 질 증가 및/또는 생존 연장. 마찬가지로, 본 발명의 목적을 위해, 병태와 관련하여 유익하거나 바람직한 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 병태 개선, 병태 치료, 병태의 중증도 감소, 병태의 진행 지연, 병태와 관련된 하나 이상의 증상 완화, 병태를 앓고 있는 사람의 삶의 질 향상 및/또는 생존 연장. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물이 암 치료에 사용되는 실시형태에서, 유익하거나 바람직한 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 신생물 또는 암성 세포의 증식 감소(또는 파괴), 암에서 발견되는 신생물 세포의 전이 감소, 종양의 크기 축소, 암으로 인한 증상 감소, 암을 앓고 있는 사람들의 삶의 질 향상, 질환 치료에 필요한 다른 약제의 용량 감소, 암의 진행 지연, 및/또는 암 환자의 생존 연장. 상황에 따라, 대상체의 "치료"는 예를 들어 대상체가 시약의 투여에 의해 개선될 것으로 예상되는 장애를 포함하는 상황에서 대상체가 치료를 필요로 한다는 것을 암시할 수 있다.
"백신"은 예방 백신을 포함한다. 백신은 또한, 치료 백신, 예를 들어, 백신에 의해 제공된 항원 또는 에피토프와 관련된 병태 또는 장애를 포함하는 포유동물에 투여된 백신을 포함한다.
사이클릭 디뉴클레오타이드
원핵 세포뿐만 아니라 진핵 세포는 세포 신호전달 및 세포내 및 세포간 통신을 위해 다양한 소분자를 사용한다. cGMP, cAMP 등과 같은 사이클릭 퓨린 뉴클레오타이드는 원핵 및 진핵 세포에서 조절 및 개시 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 진핵 세포와 달리, 원핵 세포는 또한 조절 분자로서 사이클릭 퓨린 디뉴클레오타이드를 사용한다. 원핵생물에서, 2개의 GTP 분자의 축합은 효소 디구아닐레이트 시클라제(DGC)에 의해 촉매되어, c-diGMP를 제공하며, 이는 박테리아에서 중요한 조절제를 나타낸다.
최근의 연구는 사이클릭 diGMP 또는 이의 유사체가 또한 환자에서 면역 또는 염증 반응을 자극 또는 향상시킬 수 있거나, 포유류에서 아주반트로서 작용함으로써 백신에 대한 면역 반응을 향상시킬 수 있음을 시사한다. 병원체-유래 DNA의 시토졸 검출은 TANK 결합 키나제 1(TBK1) 및 그의 다운스트림 전사 인자, IFN-조절 인자 3(IRF3)을 통한 신호전달을 필요로 한다. STING(IFN 유전자의 자극제; MITA, ERIS, MPYS 및 TMEM173이라고도 함)이라는 막관통 단백질은 이러한 사이클릭 퓨린 디뉴클레오타이드에 대한 신호전달 수용체로서 작용하여, TBK1-IRF3 신호전달 축의 자극 및 STING-의존적 I형 인터페론 반응을 유발한다. Burdette et al., Nature 478: 515-18, 2011은 사이클릭 디구아닐레이트 모노포스페이트에 직접 결합하지만 다른 관련되지 않은 뉴클레오타이드 또는 핵산에는 결합하지 않음을 입증하였다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 모든 공지된 hSTING 변이체에 대한 강력한 STING 작용제이다. 표준 및 혼합 링크 CDN 모두에서, 이들 CDN의 2'OH 또는 3'OH 위치에서 모노 또는 디-플루오로에 의한 치환이 hSTING에 대한 그들의 효능을 향상시키는 것으로 나타났다. 놀랍게도, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 디-플루오로 치환은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 일관된 투여 및 대상체의 hSTING 변이체와 무관한 더 나은 안전성 프로파일을 허용하는, 표준 CDN의 유사체 디-플루오로 화합물, 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A), 또는 혼합된 링크 CDN 2'3'-RR-(3'F-A)(2'F-A)보다 WT, HAQ 및 REF 대립유전자에 대한 적은 변동성을 갖는 강력한 hSTING 작용제를 제공한다. 상기 CDN 화합물의 특성들은 하기 실시예 4 및 5에서 입증된다. WT, HAQ 또는 REF 변이체에서의 hSTING 결합을 평가하기 위해 DSF 분석의 Tm 쉬프트가 사용되며, 또는 실시예 4의 WT 또는 REF에서 hSTING 결합을 평가하는 데 ITC 분석이 사용된다. 디지토닌의 부재하에 THP1 세포 분석에서 EC50은 실시예 5의 hSTING HAQ에 대한 세포 활성을 평가하는 데 사용된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 두 뉴클레오타이드간 결합내에 포스포로티오에이트를 포함하며, 비브릿징 산소들 중 하나는 황으로 대체된다. 뉴클레오타이드간 결합의 황화는 5' 내지 3' 및 3' 내지 5' DNA POL 1 엑소뉴클레아제, 뉴클레아제 S1 및 P1, RNases, 혈청 뉴클레아제 및 뱀 독 포스포디에스터라제를 포함하는, 엔도-뉴클레아제 및 엑소뉴클레아제의 작용을 극적으로 감소시킨다. 게다가, 지질 층을 교차할 가능성이 증가한다.
포스포로티오에이트 결합은 본질적으로 키랄이다. 당 기술분야의 숙련가는 이 구조의 포스페이트가 R 또는 S 형태로 각각 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, Rp,Rp, Sp,Sp, Sp,Rp, 및 Rp,Sp 형태들이 가능하다. 본 발명의 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 Rp,Rp 형태이다.
2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)와 관련하여 본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한"은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)로 표시된 키랄 인 중심에서의 다른 가능한 입체화학에 대해 적어도 75% 순수한 Rp,Rp 형태를 지칭한다. 예로서, "실질적으로 순수한 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)"는 Rp,Sp 및 Sp,Sp 형태와 관련하여, 즉, 2'2'-RS-(3'F-A)(3'F-A) 및 2'2'-SS-(3'F-A)(3'F-A)에 관해 적어도 75% 순수하다. 바람직한 실시형태에서, 실질적으로 순수한 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 적어도 85% 순수, 적어도 90% 순수, 적어도 95% 순수, 적어도 97% 순수, 및 적어도 99% 순수하다. 유사하게, 임의의 다른 이성질체는 다른 3개의 이성질체, 예를 들어, Rp,Sp 및 Sp,Sp 형태에 대해 실질적으로 순수한 Rp,Rp 형태와 관련하여 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 다른 제제들, 부형제 등과 조합하여, 제제내 모든 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)가 상기 키랄 중심에서 실질적으로 순수한 RR 입체화학인 경우, 상기 실질적으로 순수한 제제는 또한, 환자 치료에 유리한, 이하에 기재될 다른 성분들을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3F-A) 및 이들의 조성물은 적당한 면역 반응을 유도, 변형 또는 자극하기에 충분한 양의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 또는 단독으로 숙주에게 투여될 수 있다. 면역 반응은 특정 면역 반응, 비특이적 면역 반응, 두 특이적 및 비특이적 반응, 선천적 반응, 1차 면역 반응, 적응 면역, 2차 면역 반응, 기억 면역 반응, 면역 세포 활성화, 면역 세포 증식, 면역 세포 분화, 및 사이토카인 발현을 제한없이 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 및 이들의 조성물은 하나 이상의 사전결정된 항원에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 백신; 아주반트; CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제, 지질, 리포좀, 화학요법제, 면역조절 세포주, 등을 포함하는 하나 이상의 추가의 조성물과 함께 투여된다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 및 이들의 조성물은 추가의 치료용 또는 예방용 조성물 또는 방식 이전에, 이후에, 및/또는 이와 동시에 투여될 수 있다. 이들은 B7 공동자극 분자, 인터류킨-2, 인터페론-γ, GM-CSF, CTLA-4 길항제, OX-40/OX-40 리간드, CD40/CD40 리간드, 사르그라모스팀(sargramostim), 레바미솔(levamisole), 백시니아 바이러스(vaccinia virus), 바실 칼멧-구에린(Bacille Calmette-Guerin, BCG), 리포좀, 백반, 프로인트 완전 또는 불완전 아주반트, 해독된 내독소, 미네랄 오일, 계면활성 물질, 예컨대 리포레시틴, 레시틴, 리소레시틴, 플루로닉 폴리올, 다가음이온, 펩타이드, 및 오일 또는 탄화수소 에멀젼을 제한없이 포함한다. 세포용해성 T 세포 반응 대 항체 반응을 우선적으로 자극하는 T 세포 면역 반응을 유도하기 위한 담체가 바람직하지만, 두 유형의 반응을 자극하는 담체들도 사용될 수 있다. 작용제가 폴리펩타이드인 경우, 폴리펩타이드 자체 또는 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 투여될 수 있다. 담체는 항원 제시 세포(APC) 또는 수지상 세포와 같은 세포일 수 있다. 항원 제시 세포는 대식세포, 수지상 세포 및 B 세포와 같은 세포 유형을 포함한다. 다른 전문적인 항원-제시 세포는 단핵구, 변연부 쿠퍼 세포, 소교세포, 랑게르한스 세포, 지간의 수지상 세포, 여포성 수지상 세포, 및 T 세포를 포함한다. 조건적(Facultative) 항원-제시 세포도 또한 사용될 수 있다. 조건적 항원-제시 세포의 예는 성상세포, 여포 세포, 내피 및 섬유모세포를 포함한다. 담체는 폴리펩타이드를 발현시키거나, 백신접종된 개체의 세포에서 후속적으로 발현되는 폴리뉴클레오타이드를 전달하도록 형질전환된 박테리아 세포일 수 있다. 아주반트, 예컨대 수산화알루미늄 또는 인산알루미늄이 첨가되어, 면역 반응을 유발, 강화 또는 연장시키는 백신의 능력을 증가시킬 수 있다. 기재된 조성물과 별개로 또는 이와 조합하여 사용되는, 추가의 물질들, 예컨대 사이토카인, 케모카인, 및 CpG와 같은, 박테리아 핵산 서열, toll-유사 수용체(TLR) 9 작용제 뿐만 아니라 지단백질, LPS, 모노포스포릴 지질 A, 리포테이코산, 이미퀴모드, 레시퀴모드, 및 추가의 레티노산-유도성 유전자 I(RIG-I) 작용제, 예컨대 폴리 I:C를 포함하는 TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR9를 위한 추가의 작용제도 또한 강력한 아주반트이다. 아주반트의 다른 대표적인 예는 퀼라자 사포나리아의 바크 및 및 코리네박테리움 파르붐으로부터 정제된 균질한 사포닌을 포함하는 합성 아주반트 QS-21을 포함한다(McCune et al., Cancer, 1979; 43:1619). 아주반트는 최적화의 대상이 되는 것으로 이해될 것이다. 다시 말해, 당 기술분야의 숙련가는 사용하기에 가장 적합한 아주반트를 결정하기 위해 일상적인 실험에 참여할 수 있다.
추가의 치료제와의 공동-투여 방법은 당 분야에 잘 알려져 있다(Hardman, et al. (eds.) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson(eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA; Chabner and Longo(eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA). 일반적으로, 공동-투여 또는 함께 투여는 2종 이상의 제제로 대상체를 치료하는 것을 나타내며, 여기서 제제는 동시에 또는 각각 다른 시간에 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 제제는 본질적으로 동일한 시간 또는 상이한 시간, 그리고 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있는 개별 투여로서 단일 대상체에게 전달될 수 있다. 상기 제제는 동일한 투여(예를 들어, 동일한 제형)로 단일 대상체에게 전달되어, 동일한 투여 경로에 의해 동시에 투여될 수 있다.
2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 아주반트 특성들 때문에, 그의 용도는 다른 백신들, 아주반트, 항원, 항체, 및 면역 조절제들을 포함하는 다른 치료 방식과 조합될 수도 있다. 하기에는 예가 제공된다.
아주반트
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 및 이들의 조합 이외에, 본 발명의 조성물 또는 방법은 그의 성질때문에, 표적화된 종양 세포(들) 상에 존재하는 암 항원에 반응하는 면역계를 자극시키거나, 그렇지 않으면 이용하도록 작용할 수 있는 하나 이상의 추가의 물질들을 추가로 포함할 수 있다. 상기 아주반트는 지질, 리포좀, 선천성 면역을 유도하는 불활성화된 박테리아(예를 들어, 불활성 또는 약화된 리스테리아 모노사이토게네스), Toll-유사 수용체(TLR)를 통해 선천성 면역 활성화를 매개하는 조성물, (NOD)-유사 수용체(NLR), 레티노산 유도성 유전자-계(RIG)-I-유사 수용체(RLR), C-형 렉틴 수용체(CLR), 및/또는 병원체-관련 분자 패턴("PAMP")을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. PAMP의 예는 리포단백질, 리포폴리펩타이드, 펩타이도글리칸, 자이모산(zymosan), 리포폴리사카라이드, 네이세리알 포린, 플라겔린, 프로필린, 갈락토세라마이드, 갈락토실세라마이드, 무라밀 디펩타이드를 포함한다. 펩타이도글리칸, 리포단백질, 및 리포테이코산은 그람-양성의 세포벽 성분이다. 리포폴리사카라이드는 대부분의 박테리아에 의해 발현되며, MPL이 일례이다. 플라겔린은 병원성 및 공생 박테리아에 의해 분비되는 박테리아 편모의 구조적 성분을 지칭한다. α-갈락토실세라마이드(α-GalCer)는 자연 살해 T(NKT) 세포의 활성화제이다. 무라밀 디펩타이드는 모든 박테리아에 공통적인 생체활성 펩타이도글리칸 모티프이다. 이 목록은 제한적이지 않다. 바람직한 아주반트 조성물은 하기에 기재되어 있다.
면역 체크포인트 억제제
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 CTLA-4 경로 길항제, PD-1 경로 길항제, Tim-3 경로 길항제, Vista 경로 길항제, BTLA 경로 길항제, LAG-3 경로 길항제, 또는 TIGIT 경로 길항제로 구성된 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-Tim-3 항체, 항-Vista 항체, 항-BTLA 항체, 항-B7-H3 항체, 항-CD70 항체, 항-LAG-3 항체, 또는 항-TIGIT 항체로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 CTLA-4 경로 길항제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조합물은 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는 데 사용된다. CTLA-4는 적응 면역 반응의 중요한 음성 조절인자인 것으로 생각된다. 활성화된 T 세포는 CTLA-4를 상향조절하며, 이는 CD28보다 높은 친화도를 갖는 항원-제시 세포 상에서 CD80 및 CD86과 결합하여, T-세포 자극, IL-2 유전자 발현 및 T-세포 증식을 억제한다. CTLA4항-종양 효과 차단은 결장 암종, 전이성 전립선 암 및 전이성 흑색종의 뮤린 모델에서 관찰되었다. 일부 실시형태에서, CTLA-4 경로 길항제는 트레멜리무맙 및 이필리무맙으로 구성된 군으로부터 선택된 항-CTLA-4 항체 분자이다. 일부 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체는 예를 들어, 미국 특허 제5,811,097호에 개시된 항-CTLA-4 항체이다.
이필리무맙(YervoyTM, MDX-010으로도 알려져 있는, CTLA-4 항체, CAS No. 477202-00-9) 및 트레멜리무맙(Pfizer로부터 입수가능한 IgG2 모노클로널 항체, 이전에는 티실리무맙으로 알려져 있었음, CP-675,206)은 인간 CTLA4에 결합하여, CD80 및 CD86과의 상호작용을 방지하는 인간화 모노클로널 항체이다. 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 사용한 I 및 II 상 연구는 암 환자에서 임상 활성을 입증하였다. 유사한 전략에 의해 표적화될 수 있는 다른 음성 면역조절제는 프로그램된 세포 사멸 1(PD-1), B 및 T 림프구 감쇠기, 형질전환 성장 인자 베타 β, 인터류킨-10 및 혈관 내피 성장 인자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 조합물은 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 및 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙을 포함한다. 사용될 수 있는 예시적인 용량은 약 1 내지 10 mg/kg, 예를 들어, 3 mg/kg의 항-PD-1 항체 분자의 용량, 및 약 3 mg/kg의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙의 용량을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 PD-1 경로 길항제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조합물은 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는 데 사용된다. PD-1은 활성화된 T-세포에서 발현되는 적응성 면역 반응의 또 다른 음성 조절인자이다. PD-1은 B7-H1 및 B7-DC에 결합하고, PD-1의 관여는 T-세포 활성화를 억제한다. 항-종양 효과는 PD-1 경로 차단으로 입증되었다. 항-PD-1 항체 분자s(예를 들어, 니볼루맙(OpdivoTM), 펨브롤리주맙(KeytrudaTM), 및 피딜리주맙), 및 AMP-224는 본 발명에 사용될 수 있는 PD-1 경로 차단제의 예인 것으로 문헌에 보고되었다. 일부 실시형태에서, PD-1 경로 길항제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로 구성된 군으로부터 선택된 항-PD-1 항체 분자이다.
일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙에 대한 대안적인 명칭은 MDX- 1106, MDX-1106-04, ONO-4538, 또는 BMS-936558을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다(CAS 등록 번호: 946414-94-4). 니볼루맙은 PD1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 모노클로널 항체이다. 니볼루맙(클론 5C4) 및 PD1에 특이적으로 결합하는 다른 인간 모노클로널 항체는 US 8,008,449 및 WO2006/121168에 기재되어 있다. 일 실시형태에서, PD-1의 억제제는 니볼루맙이며, 본원에 개시된 서열(또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열)을 갖는다.
니볼루맙의 중쇄 아미노산 서열은 하기와 같다:
니볼루맙의 경쇄 아미노산 서열은 하기와 같다:
일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙(람브롤리주맙(lambrolizumab), MK-3475, MK03475, SCH-900475 또는 KEYTRUDA®으로도 지칭됨; 머크)은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG4 모노클로널 항체이다. 펨브롤리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 항체는 문헌[Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369(2): 134-44, 미국 특허 제8,354,509호 및 WO2009/114335에 개시되어 있다. 일 실시형태에서, PD-1의 억제제는 펨브롤리주맙이며, 본원에 개시된 서열(또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열)을 갖는다.
펨브롤리주맙의 중쇄 아미노산 서열은 하기와 같다:
펨브롤리주맙의 경쇄 아미노산 서열은 하기와 같다:
일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙이다. 피딜리주맙(CT-011; 큐어 테크)은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG1k 모노클로널 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 모노클로널 항체는 WO2009/101611호에 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 제8,609,089호, US 2010028330, 및/또는 US 20120114649에 개시된 바와 같이, AMP 514(Amplimmune), 또는 항-PD-1 항체이다.
일부 실시형태에서 PD-1 경로 길항제는 "PD-1에 대한 항체 분자 및 이의 용도"의 2015년 7월 30일자 공개된 US 2015/0210769에 개시된 항-PD-1 항체 분자이다.
일 실시형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D 또는 BAP049-클론-E의; 또는 US 2015/0210769호의 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역을 포함함), 적어도 1 또는 2개의 경쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역을 포함함) 또는 둘 모두; 또는 상기 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한(예를 들어 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함한다. 항-PD-1 항체 분자는 선택적으로, US 2015/0210769호의 표 4에 나타낸 바와 같은 중쇄, 경쇄 또는 둘 모두로부터의 리더 서열; 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 US 2015/0210769에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D 또는 BAP049-클론-E 중 임의의 것으로부터 선택되거나; 그 안의 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 그 안의 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR); 또는 상기 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한(예를 들어 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 US 2015/0210769호의 표 1에 나타내거나, 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1에 개시된, 또는 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 비하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 US 2015/0210769호의 표 1에 나타내거나, 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1에 개시된, 또는 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 비하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 경쇄 CDR 내의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 내의 하나 이상의 치환을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 경쇄 가변 영역의 위치 102에서 경쇄 CDR3 내의 치환, 예를 들어 표 1에 따른 경쇄 가변 영역의 위치 102에서 시스테인에서 티로신으로의, 또는 시스테인에서 세린 잔기로의 치환을 포함한다(예를 들어, 변형되지 않은 쥣과 또는 키메라에 있어서, 서열 번호 16 또는 24; 또는 변형된 서열에 있어서, 서열 번호 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 또는 78 중 임의의 것).
또 다른 실시형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 US 2015/0210769의 표 1에 나타내거나, 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1에 개시된, 또는 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 비하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
일 실시형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 하기를 포함한다: (a) 각각이 US 2015/0210769호의 표 1에 개시된, 서열 번호 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열 번호 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); (b) 각각이 US 2015/0210769호의 표 1에 개시된, 서열 번호 1로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열 번호 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열번호 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; (c) 각각이 US 2015/0210769호의 표 1에 개시된, 서열 번호 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열번호 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; (d) 각각이 US 2015/0210769호의 표 1에 개시된, 서열 번호 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열 번호 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열번호 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
또 다른 실시형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 (i) 서열 번호 1, 서열 번호 4, 또는 서열 번호 224로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; 서열 번호 2 또는 서열 번호 5의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (ii) 각각이 US 2015/0210769호의 표 1에 개시된, 서열 번호 10 또는 서열 번호 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 11 또는 서열 번호 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 32 또는 서열 번호 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 경로 길항제는 면역부착소(예를 들어, 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역부착소)이다. 일부 실시형태에서, PD-1 억제제는 AMP-224(B7-DCIg; 앰플이뮨; 예를 들어 WO2010/027827호 및 WO2011/066342호에 개시됨)이며, PD-1과 B7-H1 간의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다.
일부 실시형태에서, PD-1 경로 길항제는 PD-L1 또는 PD-L2 억제제이다. 일부 실시형태에서 PD-L1 또는 PD-L2 억제제는 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-L2 항체이다.
일부 실시형태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 항-PD-L1 항체 분자의 예시적인 비-제한적인 조합 및 용도는 "PD-L1에 대한 항체 분자 및 이의 용도"의 2016년 4월 21일자 공개된 US 2016/0108123에 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-클론-K, BAP058-클론-L, BAP058-클론-M, BAP058-클론-N, 또는 BAP058-클론-O 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 US 2016/0108123호의 표 1에 기재된 바와 같거나 그 안의 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 적어도 하나 또는 두개의 중쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역 포함), 적어도 하나 또는 두개의 경쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역 포함), 또는 둘 다, 또는 상기 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-클론-K, BAP058-클론-L, BAP058-클론-M, BAP058-클론-N, 또는 BAP058-클론-O 중 임의의 것으로부터 선택되거나; US 2016/0108123호의 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 그 안의 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR); 또는 상기 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한(예를 들어 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123호의 표 1에 나타내거나, 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타내거나, 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 비하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123호의 표 1에 나타내거나, 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타내거나, 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 비하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 경쇄 CDR 내에 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 내에 하나 이상의 치환을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123의 표 1에 나타내거나, 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타내거나, 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 비하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
일 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 하기를 포함한다: (i) 각각이 US 2015/0210769호의 표 1에 개시된, 서열 번호 1, 서열 번호 4 또는 서열 번호 195로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; 서열 번호 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (ii) 각각이 US 2016/0108123호의 표 1에 개시된, 서열 번호 9의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 10의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 11의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
일 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 하기를 포함한다: (i) 각각이 US 2015/0210769호의 표 1에 개시된, 서열 번호 1, 서열 번호 4 또는 서열 번호 195로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; 서열 번호 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (ii) 각각이 US 2016/0108123호의 표 1에 개시된, 서열 번호 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 13의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
일 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 1의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 195의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함하며, 각각은 US 2016/0108123의 표 1에 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 항-PD-Ll 억제제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 MSB0010718C이다. MSB0010718C(A09-246-2로도 지칭됨; Merck Serono)는 PD-L1에 결합하는 모노클로널 항체이다. MSB0010718C 및 다른 인간화 항-PD-L1 항체는 WO2013/079174호에 개시되어 있으며, 그 안에 개시된 서열(또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열)을 갖는다.
MSB0010718C의 중쇄 아미노산 서열(서열 번호 24, WO 2013/079174에 개시됨)은 적어도 하기를 포함한다:
MSB0010718C의 경쇄 아미노산 서열(서열 번호 25, WO 2013/079174에 개시됨)은 적어도 하기를 포함한다:
일 실시형태에서, PD-L1 억제제는 YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는 WO 2010/077634에 기재된 - 항-PD-L1(각각 SEQ ID NO: 20 및 21에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)이고, 본 명세서에 개시된 서열(또는 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어, 명시된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열)을 갖는다.
일 실시형태에서, PD-L1 억제제는 MDX-1105이다. BMS-936559로도 알려져 있는 MDX-1105는 WO2007/005874호에 개시된 항-PD-L1 항체이며, 그 안에 개시된 서열(또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열)을 갖는다.
일 실시형태에서, PD-L1 억제제는 MDPL3280A(Genentech / Roche)이다. MDPL3280A는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화된 IgG1 모노클로널 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 모노클로널 항체는 미국 특허 7,943,743호 및 미국 특허 출원 공개 20120039906호에 개시되어 있다.
다른 실시형태에서, PD-L2 억제제는 AMP-224이다. AMP-224는 PD1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체(B7-DCIg; 앰플이뮨; 예를 들어, WO2010/027827 및 WO2011/066342에 개시됨)이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 TIM-3 경로 길항제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조합물은 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, TIM-3 경로 길항제는 항-TIM-3 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 "TIM-3에 대한 항체 분자 및 이의 용도"의 2015년 8월 6일자 공개된 US 2015/0218274에 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 US 2015/0218274호의 표 1-4에 기재된 바와 같거나 그 안의 표 1-4의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 적어도 하나 또는 두개의 중쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역 포함), 적어도 하나 또는 두개의 경쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역 포함), 또는 둘 다, 또는 상기 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함한다. 항-TIM-3 항체 분자는 선택적으로, US 2015/0218274호에 나타낸 바와 같은 중쇄, 경쇄 또는 둘 모두로부터의 리더 서열; 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274에 기재된 항체, 예를 들어 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23 중 임의의 것으로부터 선택되거나; US 2015/0218274의 표 1-4에 기재된 바와 같거나, 또는 그 안의 표 1-4의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR); 또는 상기 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한(예를 들어 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274호의 표 1-4에 나타내거나, 그 안의 표 1-4에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1-4에 개시된, 또는 그 안의 표 1-4에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 비하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274호의 표 1-4에 나타내거나, 그 안의 표 1-4에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1-4에 개시된, 또는 그 안의 표 1-4에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 비하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 경쇄 CDR 내의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 내의 하나 이상의 치환을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274의 표 1-4에 나타내거나, 그 안의 표 1-4에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1-4에 개시된, 또는 그 안의 표 1-4에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 비하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 하기를 포함한다: (a) 각각이 US 2015/0210769호의 표 1에 개시된, 서열 번호 9로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; 서열 번호 10의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열 번호 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열 번호 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 13의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); (b) 각각이 US 2015/0218274호의 표 1-4에 개시된, 서열 번호 3로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; 서열 번호 4의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열 번호 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열번호 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 7의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); (c) 각각이 US 2015/0218274호의 표 1-4에 개시된, 서열 번호 9로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; 서열 번호 25의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열 번호 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열번호 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 13의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); (d) 각각이 US 2015/0218274호의 표 1-4에 개시된, 서열 번호 3으로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; 서열 번호 24의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열 번호 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열번호 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 7의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); (e) 각각이 US 2015/0218274호의 표 1-4에 개시된, 서열 번호 9로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; 서열 번호 31의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열 번호 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열번호 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 13의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 또는 (f) 각각이 US 2015/0218274호의 표 1-4에 개시된, 서열 번호 3으로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; 서열 번호 30의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열 번호 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열번호 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 7의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시형태에서, TIM-3 경로 길항제는 미국 특허 제8,552,156호, WO 2011/155607, EP 2581113 또는 미국 공보 번호 2014/044728에 개시된 바와 같은, 항-TIM-3 항체이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 LAG-3 경로 길항제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조합물은 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, LAG-3 경로 길항제는 항-LAG-3 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 "LAG-3에 대한 항체 분자 및 이의 용도"의 2015년 3월 13일자 공개된 US 2015/0259420에 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 BAP050-hum01, BAP050-hum02, BAP050-hum03, BAP050-hum04, BAP050-hum05, BAP050-hum06, BAP050-hum07, BAP050-hum08, BAP050-hum09, BAP050-hum10, BAP050-hum11, BAP050-hum12, BAP050-hum13, BAP050-hum14, BAP050-hum15, BAP050-hum16, BAP050-hum17, BAP050-hum18, BAP050-hum19, BAP050-hum20, huBAP050(Ser)(예를 들어, BAP050-hum01-Ser, BAP050-hum02-Ser, BAP050-hum03-Ser, BAP050-hum04-Ser, BAP050-hum05-Ser, BAP050-hum06-Ser, BAP050-hum07-Ser, BAP050-hum08-Ser, BAP050-hum09-Ser, BAP050-hum10-Ser, BAP050-hum11-Ser, BAP050-hum12-Ser, BAP050-hum13-Ser, BAP050-hum14-Ser, BAP050-hum15-Ser, BAP050-hum18-Ser, BAP050-hum19-Ser, 또는 BAP050-hum20-Ser), BAP050-클론-F, BAP050-클론-G, BAP050-클론-H, BAP050-클론-I, 또는 BAP050-클론-J의; 표 1의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열; 또는 상기 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함하는 적어도 하나 또는 두개의 중쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역 포함), 적어도 하나 또는 두개의 경쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역 포함), 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP050-hum01, BAP050-hum02, BAP050-hum03, BAP050-hum04, BAP050-hum05, BAP050-hum06, BAP050-hum07, BAP050-hum08, BAP050-hum09, BAP050-hum10, BAP050-hum11, BAP050-hum12, BAP050-hum13, BAP050-hum14, BAP050-hum15, BAP050-hum16, BAP050-hum17, BAP050-hum18, BAP050-hum19, BAP050-hum20, huBAP050(Ser)(예를 들어 BAP050-hum01-Ser, BAP050-hum02-Ser, BAP050-hum03-Ser, BAP050-hum04-Ser, BAP050-hum05-Ser, BAP050-hum06-Ser, BAP050-hum07-Ser, BAP050-hum08-Ser, BAP050-hum09-Ser, BAP050-hum10-Ser, BAP050-hum11-Ser, BAP050-hum12-Ser, BAP050-hum13-Ser, BAP050-hum14-Ser, BAP050-hum15-Ser, BAP050-hum18-Ser, BAP050-hum19-Ser 또는 BAP050-hum20-Ser), BAP050-클론-F, BAP050-클론-G, BAP050-클론-H, BAP050-클론-I 또는 BAP050-클론-J 중 임의의 것으로부터 선택되거나; 또는 US 2015/0259420호의 표 1에 기재된 바와 같거나; 또는 그 안의 표 1의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR); 또는 상기 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한(예를 들어 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420호의 표 1에 나타내거나, 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1에 개시된, 또는 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 비하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420호의 표 1에 나타내거나, 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1에 개시된, 또는 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 비하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 경쇄 CDR 내의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 내의 하나 이상의 치환을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420의 표 1에 나타내거나, 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1에 개시된, 또는 그 안의 표 1에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 비하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
일 실시형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 하기를 포함한다: (i) 각각이 US 2015/0210769호의 표 1에 개시된, 서열 번호 1, 서열 번호 4 또는 서열 번호 286으로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; 서열 번호 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (ii) 각각이 US 2015/0259420호의 표 1에 개시된, 서열 번호 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 12의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
또 다른 실시형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 하기를 포함한다: (i) 각각이 US 2015/0210769호의 표 1에 개시된, 서열 번호 1, 서열 번호 4 또는 서열 번호 286으로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; 서열 번호 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (ii) 각각이 US 2015/0259420호의 표 1에 개시된, 서열 번호 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 15의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
일 실시형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420의 표 1에 개시된 바와 같이, 서열 번호 1의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420의 표 1에 개시된 바와 같이, 서열 번호 4의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420의 표 1에 개시된 바와 같이, 서열 번호 286의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이다. BMS-986016(BMS986016으로도 지칭됨; Bristol-Myers Squibb)은 LAG-3에 결합하는 모노클로널 항체이다. BMS-986016 및 다른 인간화 항-LAG-3 항체는 US 2011/0150892, WO2010/019570, 및 WO2014/008218에 개시되어 있다.
T-세포 수용체 작용제
본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 T-세포 수용체 작용제, 예컨대 CD28 작용제, OX40 작용제, GITR 작용제, CD137 작용제, CD27 작용제 또는 HVEM 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 CD27 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 CD27 작용제는 예를 들어, PCT 공보 번호 WO 2012/004367에 기재된 바와 같이 항-CD27 작용제 항체를 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 GITR 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조합물은 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는 데 사용된다. 예시적인 GITR 작용제는 예를 들어, GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체(예를 들어, 2가 항-GITR 항체), 예컨대, 미국 특허 제 6,111,090호, 유럽 특허 번호 0920505B1, 미국 특허 제 8,586,023, PCT 공보 번호 WO 2010/003118 및 2011/090754에 기재된 GITR 융합 단백질, 또는 예를 들어, 미국 특허 제 7,025,962호, 유럽 특허 번호 1947183B1, 미국 특허 제 7,812,135호, 미국 특허 제 8,388,967호, 미국 특허 제 8,591,886호, 유럽 특허 번호 EP 1866339, PCT 공보 번호 WO 2011/028683, 미국 특허 제 8,709,424호, PCT 공보 번호 WO 2013/039954, 국제 공보 번호 WO2013/039954, 미국 공보 번호 US2014/0072566, 국제 공보 번호 WO2015/026684, PCT 공보 번호 WO2005/007190, PCT 공보 번호 WO 2007/133822, PCT 공보 번호 WO2005/055808, PCT 공보 번호 WO 99/40196, PCT 공보 번호 WO 2001/03720, PCT 공보 번호 WO99/20758, 미국 특허 제 6,689,607호, PCT 공보 번호 WO2006/083289, PCT 공보 번호 WO 2005/115451, 미국 특허 제 7,618,632호, PCT 공보 번호 WO 2011/051726, 국제 공보 번호 WO2004060319, 및 국제 공보 번호 WO2014012479에 기재된 항-GITR 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, GITR 작용제는 GWN323(NVS), BMS-986156, MK-4166 또는 MK-1248(Merck), TRX518(Leap Therapeutics), INCAGN1876(Incyte/Agenus), AMG 228(Amgen) 또는 INBRX-110(Inhibrx)이다. 일 실시형태에서, GITR 작용제는 항-GITR 항체 분자이다. 일 실시형태에서, GITR 작용제는 상기 GITR 작용제에 관한 참고문헌으로 혼입된, 발명의 명칭이 "증강된 면역 반응 및 암 치료를 위한 조성물 및 사용 방법"이고, 2016년 4월 14일 공개된 WO 2016/057846에 기재된 항-GITR 항체 분자이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 예를 들어, WO2015/026684에 기재된 바와 같은 PD-1 억제제와 조합하여 사용된 GITR 작용제와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 예를 들어, WO2004060319 및 국제 공보 번호 WO2014012479에 기재된 바와 같은 TLR 작용제와 조합하여 사용된 GITR 작용제와 조합하여 사용된다.
TLR 작용제
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 Toll 유사 수용체 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "Toll 유사 수용체"(또는 "TLR")는 미생물 생성물을 감지하고/하거나 적응성 면역 반응을 개시하는 Toll-유사 수용체 패밀리 단백질 또는 이의 단편의 구성원을 지칭한다. 일 실시형태에서, TLR은 수지상 세포(DC)를 활성화시킨다. Toll 유사 수용체(TLR)는 미생물 병원체를 인식하는 선천적 면역계의 센서로서 초기에 식별된 패턴 인식 수용체의 패밀리이다. TLR은 류신-풍부 반복체의 엑토도메인, 막관통 도메인 및 세포내 TIR(Toll/IL-1R) 도메인을 함유하는 보존된 막 스패닝 분자 패밀리를 포함한다. TLR은 종종 "PAMP"(병원체 관련 분자 패턴)로 지칭되는 미생물의 독특한 구조를 인식한다. TLR에 대한 리간드 결합은 염증 및 면역력에 관여하는 인자의 생성을 유도하는 일련의 세포내 신호전달 경로를 유발한다.
인간에서, 10개의 TLR이 확인되었다. 세포 표면 상에서 발현되는 TLR은 TLR-1, -2, -4, -5 및 -6을 포함하지만, TLR-3, -7/8 및 -9는 ER 구획으로 발현된다. 인간 수지상 세포 서브 세트는 별개의 TLR 발현 패턴에 기초하여 식별될 수 있다. 예로서, DC(mDC)의 골수성 또는 "종래의" 서브세트는 자극될 때 TLR 1-8을 발현하고, 일련의 활성화 마커(예를 들어, CD80, CD86, MHC 클래스 I 및 II, CCR7), 전-염증성 사이토카인 및 케모카인이 생성된다. 이 자극 및 결과적인 발현의 결과는 항원-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포 프라이밍이다. 이들 DC는 항원을 흡수하여 T 세포에 적절한 형태로 제시할 수 있는 향상된 능력을 얻는다. 대조적으로, DC(pDC)의 형질세포질 서브셋은 활성화시 TLR7 및 TLR9만을 발현하며, 결과적으로 NK 세포 및 T-세포가 활성화된다. 죽어가는 종양 세포가 DC 기능에 악영향을 미칠 수 있으므로, TLR 작용제로 DC를 활성화시키는 것이 암 치료에 대한 면역요법 접근법에서 프라이밍 항-종양 면역력에 유리할 수 있다고 제안되었다. 방사선 및 화학요법을 사용하여 유방암을 성공적으로 치료하려면 TLR4 활성화가 필요하다고 제안되었다.
당 업계 및 본 발명의 결과 용도에서 공지된 TLR 작용제는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Pam3Cys, TLR-1/2 작용제;
CFA, TLR-2 작용제;
MALP2, TLR-2 작용제;
Pam2Cys, TLR-2 작용제;
FSL-1, TLR-2 작용제;
Hib-OMPC, TLR-2 작용제;
폴리리보신산:폴리리보시티딜산(Poly I:C), TLR-3 작용제;
폴리아데노신-폴리우리딜산(poly AU), TLR-3 작용제;
폴리-L-리신으로 안정화된 폴리리보신산-폴리리보시티딜산 및 카르복시메틸셀룰로스(Hiltonol®), TLR-3 작용제;
모노포스포릴 지질 A(MPL), TLR-4 작용제;
LPS, TLR-4 작용제;
박테리아 플라겔린, TLR-5 작용제;
다수의 인간 암 세포에서 MUC1 뮤신 및 TLR-4 작용제와 관련된 탄수화물인, 시알릴-Tn(STn);
이미퀴모드, TLR-7 작용제;
레시퀴모드, TLR-7/8 작용제;
록소리빈, TLR-7/8 작용제; 및
메틸화되지 않은 CpG 디뉴클레오타이드(CpG-ODN), TLR-9 작용제.
이들의 아주반트 특성으로 인해, TLR 작용제는 바람직하게는 다른 백신, 아주반트 및/또는 면역 조절제와 조합하여 사용되며, 다양한 조합으로 조합될 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 및, 본원에 기술된 바와 같이, 수지상 세포 유도, 모집 및/또는 성숙을 자극하는 하나 이상의 사이토카인을 발현 및 분비하는 불활성화된 종양 세포는 치료 목적을 위해 하나 이상의 TLR 작용제와 함께 투여될 수 있다.
항체 치료제
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 치료용 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료용 항체의 작용 메커니즘은 항체-의존적 세포-매개된 세포독성(ADCC)/식균작용(ADCP)이다. ADCC는 면역계의 효과기 세포가 표적 항체를 능동적으로 용해시키는 세포-매개 면역 방어의 메카니즘이고, 그의 막-표면 항원은 특정 항체에 의해 결합되어 있다. 체액성 면역 반응의 일부로서 항체가 감염을 제한하고 억제하도록 작용할 수 있는 메커니즘 중 하나이다. 고전적인 ADCC는 자연 살해(NK) 세포에 의해 매개되며; 대식세포, 호중구 및 호산구는 또한 ADCC를 매개할 수 있다. ADCC는 트라스투주맙 및 리툭시맙을 포함하는, 치료용 모노클로널 항체의, 종양에 대한 중요한 작용 기전이다. 본 발명의 화합물은 ADCC를 강화시키는 작용을 할 수 있다.
하기는 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)과 함께 사용될 수 있는 항체의 예시적인 목록이다.
무로모납-CD3: 장기, 예를 들어 신장, 이식의 급성 거부를 방지하기 위해 사용된다. 인간화 버전은 1형 진성 당뇨병에서 베타 세포의 자가면역 파괴를 억제하는 가능성을 보여준다.
인플릭시맙(Remicade®) 및 아달리무맙(Humira®): 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)에 결합한다. 류마티스 관절염, 건선, 크론 병과 같은 일부 염증성 질환에 사용된다.
오말리주맙(Xolair®). IgE에 결합하여 IgE가 비만 세포에 결합하는 것을 방지한다. 알레르기성 천식에 사용된다.
다클리주맙(Zenapax®). 활성화된 T 세포의 표면에 노출된 IL-2 수용체의 일부에 결합한다. 이식된 신장의 급성 거부를 방지하기 위해 사용된다.
리툭시맙(상표명 = Rituxan®). 대부분의 B-세포에서 발견되는 CD20 분자에 결합하고 B-세포 림프종을 치료하는 데 사용된다.
이브리투모맙(상표명 = Zevalin®). 이것은 동위원소에 접합된 B 세포(및 림프종)의 CD20 분자에 대한 모노클로널 항체이다. 리툭산이 보충된 림프종 환자에게 제공된다.
토시투모맙(Bexxar®). 이것은 CD20 및 방사성 동위원소 요오드-131(131I)에 대한 모노클로널 항체의 접합체이다.
세툭시맙(Erbitux®). 일부 종양 세포(일부 유방암, 림프종)에서 발견되는 표피 성장 인자(EGF)에 대한 수용체인 HER1을 차단한다.
트라스투주맙(Herceptin®). 유방암의 약 20%에서 과발현된 성장 인자 수용체 HER2를 차단한다.
브렌툭시맙 베도틴(Adcetris®). 일부 림프종의 세포에 의해 발현되지만 골수를 다시 채우는 데 필요한 정상 줄기 세포에서는 발견되지 않는 세포-표면 분자인 CD30에 결합하는 모노클로널 항체의 접합체.
알렘투주맙(Campath-1H®). 림프구에서 발견되는 분자인 CD52에 결합하고, T 세포와 B 세포를 모두 고갈시킨다. 만성 림프구성 백혈병을 완전히 완화시키고 신장 이식 거부를 예방할 수 있는 가능성을 보여준다.
Lym-1(Oncolym®). 림프종 세포에서 높은 수준으로 발현될 수 있는 HLA-DR-암호화된 조직적합성 항원에 결합한다.
종양에 대한 신체의 면역 반응을 향상시키는 작용을 하는 이필리무맙(Yervoy®).
비탁신. 종양의 혈관에서는 발견되지만 정상적인 조직을 공급하는 혈관에서는 발견되지 않는 혈관 인테그린(알파-v/베타-3)에 결합한다. II 상 임상 시험에서, 비탁신은 유해한 부작용없이 고형 종양이 수축될 가능성을 보여주었다.
베바시주맙(Avastin®). 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 결합하여 VEGF가 수용체에 결합하는 것을 방지한다. 결장직장암 치료에 사용된다.
압식시맙(ReoPro®). 피브리노겐에 의해 일반적으로 연결되는 표면에 수용체를 결합시켜 혈소판의 응집을 억제한다. 혈관성형술을 받은 환자에서 관상 동맥의 재막힘을 예방하는 데 도움이 된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)와 조합하여 사용될 수 있는 추가의 치료용 항체는 예를 들어, 미국 특허 제7,867,493호에 개시된 바와 같은, 프로락틴 수용체(PRLR) 억제제, 예를 들어, PCT 공보 번호 WO 2012/022814에 개시된 바와 같은, HER3 억제제, 예를 들어, PCT 공보 번호 WO 2014/160160에 개시된 바와 같은, EGFR2 및/또는 EGFR4 억제제, 예를 들어, PCT 공보 번호 WO 2004/045532에 개시된 바와 같은, M-CSF 억제제, 예를 들어, 미국 특허 제8,895,705호에 개시된 바와 같은, 항-APRIL 항체, 또는 예를 들어, 미국 특허 제8,728,476호, WO2015138600 및 US20140242095에 개시된 바와 같은, 항-SIRPα 항체, 예를 들어, 미국 특허 제8,562,997호에 개시된 바와 같은, 항-CD47 항체를 포함한다.
일 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, 미국 특허 제7,867,493호)에 기재된 바와 같이, 프로락틴 수용체(PRLR) 억제제, 인간 모노클로널 항체 분자(화합물 A26)와 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, PRLR 억제제는 미국 특허 제7,867,493호에 개시된 인간 모노클로널 항체(화합물 A26)이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 전립선 암 또는 유방암과 같은 장애를 치료하기 위해, 미국 특허 제7,867,493호에 기재된 인간 모노클로널 항체 분자(화합물 A26)와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, HER3 억제제, 화합물 A31, 또는 PCT 공보 번호 WO 2012/022814에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, HER3 억제제는 화합물 A31 또는 PCT 공보 WO 2012/022814에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 위장암, 식도암, 두경부암, 편평상피암, 위암, 유방암(예를 들어, 전이성 유방암) 또는 소화관/위장 암과 같은 장애를 치료하기 위해, 화합물 A31, 또는 PCT 공보 WO 2012/022814에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A31은 인간 모노클로널 항체 분자이다. 일 실시형태에서, HER3 억제제 또는 화합물 A31은 약 3, 10, 20, 또는 40 mg/kg의 용량으로, 예를 들어, 매주 1회(QW) 투여된다. 일 실시형태에서, 화합물은 약 3~10, 10~20, 또는 20~40 mg/kg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, FGFR2 및/또는 FGFR4 억제제, 화합물 A32, 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/160160에 개시된 화합물(예를 들어, FGFR2 및/또는 FGFR4에 대한 항체 분자 약물 접합체, 예를 들어, 그 안에 기술된 바와 같은 mAb 12425)과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, FGFR2 및/또는 FGFR4 억제제는 화합물 A32 또는 공보 PCT 공보 번호 WO 2014/160160에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 위암, 유방암, 횡문근육종, 간암, 부신암, 폐암, 식도암, 결장암 또는 자궁내막암과 같은 장애를 치료하기 위해 화합물 A32와 조합하여, 또는 본원의 표 2에 기재된 화합물과 추가 조합하여 사용된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A32는 FGFR2 및/또는 FGFR4에 대한 항체 분자 약물 접합체, 예를 들어, mAb 12425이다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, M-CSF 억제제, 화합물 A33, 또는 PCT 공보 번호 WO 2004/045532에 개시된 화합물(예를 들어, M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편)과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, M-CSF 억제제는 화합물 A33 또는 PCT 공보 번호 WO 2004/045532에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 전립선 암, 유방암 또는 색소성 융모성 활막염(PVNS)과 같은 장애를 치료하기 위해, 화합물 A33, 또는 PCT 공보 번호 WO 2004/045532에 기재된 화합물과 조합하여, 사용된다. 실시형태들에서, 화합물 A33은 M-CSF 또는 이의 단편(예를 들어, Fab 단편)에 대한 모노클로널 항체 분자이다. 실시형태들에서, M-CSF 억제제 또는 화합물 A33은 약 10mg/kg의 평균 용량으로 투여된다.
전달 제제
리포좀은 인지질의 하나의("단일라멜라") 또는 그 이상("다중라멜라") 층으로부터 형성된 소포이다. 인지질 빌딩 블록의 양친매성 특성으로 인해, 리포좀은 전형적으로 친수성 외부면을 제공하고 친수성 코어를 둘러싸는 친수성 층을 포함한다. 리포좀은, 친수성/소수성 성분을 모두 가지고 있다는 측면에서의 유용성(versatility), 이의 비-독성 특성, 생분해성, 생체적합성, 아주반트성, 세포 면역 유도, 지속 방출 및 대식세포에 의한 신속한 흡수 특성을 바탕으로 항원의 전달을 위한 매력적인 후보가 된다.
WO2010/104833은 적합한 리포좀 제제를 기술한다. 상기 언급된 "면역원성 폴리펩타이드(들) 또는 탄수화물(들)"과 함께 또는 없이 VesiVax®(Molecular Express, Inc.)로 지칭되는 이러한 리포좀 제제는 하나 이상의 추가 성분, 예컨대 펩타이도글리칸, 리포펩타이드, 리포폴리사카라이드, 모노포스포릴 지질 A, 리포테이코산, 레시퀴모드, 이미퀴모드, 플라젤린, 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오타이드, 베타-갈락토실세라마이드, 무라밀 디펩타이드, 모든-트랜스 레티노산, 이중-가닥 바이러스 RNA, 열충격 단백질, 디옥타데실디메틸암모늄 브로마이드, 양이온성 계면활성제, toll-유사 수용체 작용제, 디미리스토일트리메틸암모늄 프로판, 및 노드-유사 수용체 작용제를 함유할 수 있다. 유리하게는, 상기 리포좀 제형은 본 발명에 따라 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 및 이들의 조합물을 전달하는 데 사용될 수 있다.
또한, 상기 논의된 리포좀 제형은 면역원성 폴리펩타이드 또는 탄수화물을 리포좀에 부착하기 위한 앵커로서 "스테로이드 유도체"를 사용하지만, 스테로이드는 단순히 비접합 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤로서 제공될 수 있다.
지질 혼합물로부터 리포좀을 제조하기 위한 적합한 방법은 당 업계에 잘 알려져있다. 예를 들어, Basu & Basu, Liposome Methods and Protocols(Methods in Molecular Biology), Humana Press, 2002; Gregoriadis, Liposome Technology, 3rd Edition, Informa HealthCare, 2006을 참고한다. 바람직한 방법은 본 명세서에 기재된 압출, 균질화 및 초음파처리 방법을 포함한다. 지질 혼합물을 건조시킨 후, 수성 비히클에서 수화하고, 초음파처리하여, 리소좀을 형성하는 단계를 포함하는 본 발명에 사용하기 위한 리포좀을 제조하는 예시적인 방법은 WO2010/104833에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 리포좀은 특정 평균 크기 범위 내에 제공된다. 리포좀 크기는 예를 들어 사전선택된 기공 크기를 갖는 막을 통해 리포좀을 포함하는 수성 비히클을 압출하고, 막을 통과하는 물질을 수집함으로써 선택될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 직경이 실질적으로 50 내지 500 nm인, 더욱 바람직하게는 직경이 실질적으로 50 내지 200 nm인, 및 가장 바람직하게는 직경이 실질적으로 50 내지 150 nm인 리포좀이 선택된다. 이와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로"는 리포좀의 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 80%, 및 가장 바람직하게는 적어도 90%가 지정된 범위내에 있음을 의미한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 지질 및 지질-유사 아주반트는 수중유(o/w) 에멀젼(예를 들어, Muderhwa et al., J. Pharmaceut. Sci. 88: 1332-9, 1999) 참고), VesiVax® TLR(Molecular Express, Inc.), 디지토닌(예를 들어, 미국 특허 제5,698,432호 참고), 및 글루코피라노실 지질(예를 들어, 미국 특허 출원 20100310602 참고)을 포함한다.
나노입자는 또한 대부분의 투여 경로에 적합한 약물 전달 시스템을 나타낸다. 수년에 걸쳐, 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜 산)(PGA) 및 이들의 공중 합체(PLGA)가 그들의 생체적합성 및 생분해성 때문에 광범위하게 연구된 나노입자의 제조를 위해 다양한 천연 및 합성 중합체가 연구되어 왔다. 나노입자 및 다른 나노담체는 항암제, 항고혈압제, 면역조절제 및 호르몬과 같은 몇몇 부류의 약물; 및 핵산, 단백질, 펩타이드 및 항체와 같은 거대 분자에 대한 잠재적 담체로서 작용한다. 예를 들어, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 21:387-422, 2004; Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 1:22-30, 2005; Din et al., International Journal of Nanomedicine, 12:7291-7309, 2017을 참고하며, 이의 개시내용은 나노입자 및 나노담체와 관련하여 본원에 참고로 포함된다.
화학요법제
본 명세서에 기재된 방법들의 추가의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 화학요법제(예를 들어, 소분자 약제학적 화합물)와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 방법은 추가의 치료 또는 병용 치료로서 유효량의 하나 이상의 화학요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 화학요법제는 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO1) 억제제(예를 들어, 에파카도스타트 및 나복시모드), 아비라테론 아세테이트, 알트레타민, 무수빈블라스틴, 아우리스타틴, 벡사로텐, 비칼루타미드, BMS 184476, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 설폰아미드, 블레오마이신, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤리- 1-L프롤린-t-부틸아미드(서열 번호 21), 카켁틴(cachectin), 세마도틴, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-8'-노르빈-칼류코블라스틴, 도세탁셀, 독세탁셀, 사이클로포스파미드, 카르보플라틴, 카르무스틴, 시스플라틴, 크립토파이신, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진(DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 돌라스타틴, 독소루비신(아드리아마이신), 에토포시드, 5-플루오로우라실, 피나스테라이드, 플루타미드, 하이드록시우레아 및 하이드록시우레아탁산, 이포스파미드, 리아로졸, 로니다민, 로무스틴(CCNU), 엔잘루타미드, 메클로레타민(질소 머스타드), 멜팔란, 미보불린 이세티오네이트, 리족신, 세르테네프, 스트렙토조신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 탁산, 닐루타미드, 오나프리스톤, 파클리탁셀, 프레드니무스틴, 프로카르바진, RPR109881, 에스트라무스틴 포스페이트, 타목시펜, 타소네르민, 탁솔, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 설페이트, 및 빈플루닌으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 방법들의 추가의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 화학요법제 및/또는 또는 본원의 방법에 기재된 조짐을 치료하기 위한 추가의 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 소트라스타우린, 닐로티닙, 5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카르복사미드, 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아, 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복사미드, (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복사미드, (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1R,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온, 데페라시록스, 레트로졸, (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드, 이마티닙 메실레이트, 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드, 룩솔리티닙, 파노비노스타트, 오실로드로스타트, (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드, (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일l)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드, 세리티닙, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자비사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드, 미도스타우린, 에베롤리무스, 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민, 파시레오타이드 디아스파테이트, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드, N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민, 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥사이드, 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민, 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민, 발스포다르, 및 바탈라닙 숙시네이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제와 조합하여 사용된다.
일 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, PKC 억제제, 소트라스타우린(화합물 A1), 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/039549에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, PKC 억제제는 소트라스타우린(화합물 A1) 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/039549에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 염증성 장 질환, 이식 거부, 안과 질환 또는 건선과 같은 장애를 치료하기 위해, 소트라스타우린(화합물 A1), 또는 PCT 공보 번호 WO 2005/039549에 기재된 화합물과 조합하여 사용된다. 특정 실시형태에서, 소트라스타우린(화합물 A1)은 약 20 내지 600 mg, 예를 들어, 약 200 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 400 mg, 약 150 mg 내지 350 mg, 또는 약 200 mg 내지 300 mg, 예를 들어, 약 50 mg, 100 mg, 150mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 또는 600 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은 예를 들어, 격일로 매일, 하루에 2 또는 3회로 다양할 수 있다.
일 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해 BCR-ABL 억제제, TASIGNA(화합물 A2, 닐로티닙), 또는 PCT 공보 번호 WO 2004/005281에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, BCR-ABL 억제제는 TASIGNA, 또는 PCT 공보 번호 WO 2004/005281에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 림프구성 백혈병, 파킨슨병, 신경계 암, 흑색종, 소화관/위장 암, 결장직장암, 골수성 백혈병, 두경부암 또는 폐 고혈압과 같은 장애를 치료하기 위해 TASIGNA(화합물 A2), 또는 PCT 공보 번호 WO 2004/005281에 기재된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, BCR-ABL 억제제 또는 TASIGNA는 약 300 mg(예를 들어, 1일에 2회, 예를 들어, 새로 진단된 Ph+ CML-CP의 경우), 또는 약 400 mg(예를 들어, 1일에 2회, 예를 들어, 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP의 경우)의 용량으로 투여된다. BCR-ABL 억제제 또는 화합물 A2는 약 300~400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, HSP90 억제제, 예컨대 PCT 공보 번호 WO 2010/060937 또는 WO 2004/072051에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, HSP90 억제제는 PCT 공보 번호 WO 2010/060937 또는 WO 2004/072051에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 다발성 골수종, 비-소세포 폐암, 림프종, 위암, 유방암, 소화관/위장 암, 췌장암, 결장직장암, 고형 종양 또는 조혈 장애와 같은 장애를 치료하기 위해 PCT 공보 번호WO 2010/060937 또는 WO 2004/072051에 기재된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, PI3K 및/또는 mTOR의 억제제, 예컨대 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(화합물 A41) 또는 PCT 공보 번호 WO 2006/122806에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, PI3K 및/또는 mTOR 억제제는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(화합물 A41) 또는 PCT 공보 번호 WO 2006/122806에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 전립선 암, 백혈병(예를 들어, 림프구 백혈병), 유방암, 뇌암, 방광암, 췌장암, 신장 암, 고형 종양 또는 간암과 같은 장애를 치료하기 위해 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(화합물 A41) 또는 PCT 공보 번호 WO 2006/122806에 기재된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, FGFR 억제제, 예컨대 미국 특허 제8,552,002호에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, FGFR 억제제는 미국 특허 제8,552,002호에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 소화관/위장 암, 혈액 암 또는 고형 종양과 같은 장애를 치료하기 위해, 미국 특허 제8,552,002호에 기재된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, FGFR 억제제는 약 100~125 mg(예를 들어, 1일 당), 예를 들어, 약 100 mg 또는 약 125 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, PI3K 억제제, 예컨대 PCT 공보 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, PI3K 억제제는 PCT 공보 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 전립선 암, 비-소세포 폐암, 내분비 암, 백혈병, 난소암, 흑색종, 방광암, 유방암, 여성 생식계 암, 소화관/위장 암, 결장직장암, 다형성 교모세포종, 고형 종양, 비-호지킨 림프종, 조혈 장애 또는 두경부암과 같은 장애를 치료하기 위해 PCT 공보 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, PI3K 억제제는 약 100 mg(예를 들어, 1일 당)의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, FGFR 억제제, 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복사미드(화합물 A7) 또는 PCT 공보 번호 WO 2009/141386에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, FGFR 억제제는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복사미드(화합물 A7) 또는 PCT 공보 번호 WO 2009/141386에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, FGFR 억제제는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복사미드(화합물 A7)이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 혈관신생을 특징으로 하는 암과 같은 장애를 치료하기 위해, 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복사미드(화합물 A7), 또는 PCT 공보 번호 WO 2009/141386에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, FGFR 억제제 또는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복사미드(화합물 A7)는 1일 1인당 예를 들어, 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 더욱 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g의 용량으로 투여되며, 임의로는 예를 들어 같은 크기의 1 내지 3회의 단일 용량으로 분할될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, PI3K 억제제, (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복사미드(화합물 A8) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/029082에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, PI3K 억제제는 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-di카르복사미드(화합물 A8) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/029082에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 위장암, 유방암, 췌장암, 소화관/위암, 고형 종양 및 두경부암과 같은 장애를 치료하기 위해, (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복사미드(화합물 A8), 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/029082에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, PI3K 억제제 또는 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복사미드(화합물 A8)는 약 150~300, 200~300, 200~400, 또는 300~400 mg(예를 들어, 1일 당), 예를 들어, 약 200, 300, 또는 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, 사이토크롬 P450의 억제제(예를 들어, CYP17 억제제), 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/149755에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, 사이토크롬 P450 억제제(예를 들어, CYP17 억제제)는 PCT 공보 번호 WO 2010/149755에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 전립선 암을 치료하기 위해 PCT 공보 번호 WO 2010/149755에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, HDM2 억제제, (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1R,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온(화합물 A10) 또는 PCT 공보 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'4'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, HDM2 억제제는 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1R,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온(화합물 A10) 또는 PCT 공보 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 고형 종양과 같은 장애를 치료하기 위해 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1R,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온(화합물 A10), 또는 PCT 공보 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, HDM2 억제제 또는 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1R,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온(화합물 A10)은 약 400 내지 700 mg의 용량으로 투여되며, 예를 들어, 매주 3회 투여되며, 2주는 투여되고 및 1주는 투여되지 않는다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 400, 500, 600, 또는 700 mg; 약 400~500, 500~600, 또는 600~700 mg이며, 예를 들어, 매주 3회 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, 철 킬레이트제, 데페라시록스(EXJADE로도 알려져 있음; 화합물 A11), 또는 PCT 공보 번호 WO 1997/049395에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, 철 킬레이트제는 데페라시록스 또는 PCT 공보 번호 WO 1997/049395에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 철 킬레이트제는 데페라시록스(화합물 A11)이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 철 과부하, 혈색소침착증 또는 골수형성이상을 치료하기 위해, 데페라시록스(화합물 A11), 또는 PCT 공보 번호 WO 1997/049395에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, 아로마타제 억제제, 레트로졸(FEMARA로도 알려져 있음; 화합물 A12), 또는 미국 특허 제4,978,672호에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, 아로마타제 억제제는 레트로졸(화합물 A12) 또는 미국 특허 제4,978,672에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 평활근육종, 자궁내막 암, 유방암, 여성 생식계 암 또는 호르몬 결핍과 같은 장애를 치료하기 위해 레트로졸(화합물 A12), 또는 미국 특허 제4,978,672호에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, PI3K 억제제, 예를 들어, pan-PI3K 억제제, (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(화합물 A13) 또는 PCT 공보 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, PI3K 억제제는 (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(화합물 A13) 또는 PCT 공보 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암 또는 진행된 고형 종양과 같은 장애를 치료하기 위해 (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(화합물 A13), 또는 PCT 공보 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용 억제제, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(화합물 A14), 또는 PCT 공보 번호 WO2013/111105에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용 억제제는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(화합물 A14) 또는 PCT 공보 번호 WO2013/111105에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암 또는 연조직 육종과 같은 장애를 치료하기 위해 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(화합물 A14), 또는 PCT 공보 번호 WO2013/111105에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 A15), 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/121484에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제는 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 A15) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/121484에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암과 같은 장애를 치료하기 위해, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 A15) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/121484에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 기술된 장애를 치료하기 위해, 세포자멸사 유도제 및/또는 혈관신생 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC으로도 알려져 있음; 화합물 A16) 또는 PCT 공보 번호 WO1999/003854에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, 세포자멸사 유도제 및/또는 혈관신생 억제제는 이마티닙 메실레이트(화합물 A16) 또는 PCT 공보 번호 WO1999/003854에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 다발성 골수종, 전립선 암, 비-소세포 폐암, 림프종, 위암, 흑색종, 유방암, 췌장암, 소화관/위장 암, 결장직장암, 다형성 교모세포종, 간암, 두경부암, 천식, 다발성 경화증, 알레르기, 알츠하이머 치매, 근위축성 측삭 경화증 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위해, 이마티닙 메실레이트(화합물 A16), 또는 PCT 공보 번호 WO1999/003854에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 특정 실시형태에서, 이마티닙 메실레이트(화합물 A16)는 약 100 내지 1000 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 800 mg, 약 300 mg 내지 700 mg, 또는 약 400 mg 내지 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 또는 700 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은 예를 들어, 격일로 매일, 하루에 2 또는 3회로 다양할 수 있다. 일 실시형태에서, 이마티닙 메실레이트는 매일 약 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어, 매일 약 100 mg, 200 mg, 260 mg, 300 mg, 400 mg, 또는 600 mg의 경구 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, JAK 억제제, 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드(화합물 A17), 또는 이의 이염산염, 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, JAK 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드(화합물 A17), 또는 이의 이염산염, 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 결장직장암, 골수성 백혈병, 혈액 암, 자가면역 질환, 비-호지킨 림프종 또는 혈소판 감소증과 같은 장애를 치료하기 위해 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드(화합물 A17), 또는 이의 이염산염, 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, JAK 억제제 또는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드(화합물 A17), 또는 이의 이염산염은 약 400~600 mg(예를 들어, 1일 당), 예를 들어, 약 400, 500, 또는 600 mg, 또는 약 400~500 또는 500~600 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, JAK 억제제, 룩솔리티닙 포스페이트(JAKAFI로도 알려져 있음; 화합물 A18) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙 포스페이트(화합물 A18) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 전립선 암, 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 폐암, 백혈병, 악액질, 유방암, 췌장암, 류마티스 관절염, 건선, 결장직장암, 골수성 백혈병, 혈액 암,자가면역 질환, 비-호지킨 림프종 또는 혈소판감소증과 같은 장애를 치료하기 위해 룩솔리티닙 포스페이트(화합물 A18), 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, JAK 억제제 또는 룩솔리티닙 포스페이트(화합물 A18)는 약 15~25 mg의 용량으로, 예를 들어, 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 용량은 약 15, 20, 또는 25 mg, 또는 약 15~20 또는 20~25 mg이다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제와 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, HDAC 억제제는 파노비노스타트, 보리노스타트, 로미뎁신, 키다마이드, 발프로산, 벨리노스타트, 피록사마이드, 모세티노스타트, 아벡시노스타트, 엔티노스타트, 프라시노스타트, 레스미노스타트, 기비노스타트, 퀴시노스타트, 리콜리노스타트, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, 및 CG200745로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 파노비노스타트(화합물 A19), 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, HDAC 억제제는 파노비노스타트(화합물 A19) 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 소세포 폐암, 호흡기/흉부 암, 전립선 암, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골암, 비-소세포 폐암, 내분비 암, 림프종, 신경암, 백혈병, HIV/AIDS, 면역 장애, 이식 거부, 위암, 흑색종, 유방암, 췌장암, 결장직장암, 다형성 교모세포종, 골수성 백혈병, 혈액 암, 신장 암, 비-호지킨 림프종, 두경부암, 조혈 장애 또는 간암과 같은 장애를 치료하기 위해, 파노비노스타트(화합물 A19), PCT 공보 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, HDAC 억제제 또는 파노비노스타트(화합물 A19)는 약 20 mg(예를 들어, 1일 당)의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, 사이토크롬 P450(예를 들어, 11B2), 알도스테론 또는 혈관형성, 오실로드로스타트(화합물 A20)의 하나 이상의 억제제, 또는 PCT 공보 번호 WO2007/024945에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, 사이토크롬 P450(예를 들어, 11B2), 알도스테론 또는 혈관형성의 하나 이상의 억제제는 오실로드로스타트(화합물 A20) 또는 PCT 공보 번호 WO2007/024945에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 쿠싱 증후군, 고혈압 또는 심부전 요법과 같은 장애를 치료하기 위해, 오실로드로스타트(화합물 A20), 또는 PCT 공보 번호 WO2007/024945에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드(화합물 A21) 또는 미국 특허 제8,552,003호에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'-2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, IAP 억제제는 (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드(화합물 A21) 또는 미국 특허 제8,552,003호에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 다발성 골수종, 유방암, 난소 암, 췌장암 또는 조혈 장애와 같은 장애를 치료하기 위해, (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드(화합물 A21), 또는 미국 특허 제8,552,003호에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, IAP 억제제 또는 (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드(화합물 A21) 또는 미국 특허 제8,552,003호에 개시된 화합물은 대략 1800 mg의 용량으로, 예를 들어, 매주 1회 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, 평활화(SMO) 억제제, 예컨대(R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올(화합물 A25), 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/131201 또는 WO 2010/007120에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'4'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, SMO 억제제는 (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올(화합물 A25), 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/131201 또는 WO 2010/007120에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 수모세포종, 소세포 폐암, 전립선 암, 기저 세포 암종, 췌장암 또는 염증과 같은 장애를 치료하기 위해, (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올(화합물 A25), 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/131201 또는 WO 2010/007120에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 특정 실시형태에서, SMO 억제제는 약 20 내지 500 mg, 예를 들어, 약 40 mg 내지 400 mg, 약 50 mg 내지 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 200 mg, 예를 들어, 약 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은 예를 들어, 격일로 매일, 하루에 2 또는 3회로 다양할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, Alk 억제제, 세리티닙(ZYKADIA로도 알려져 있음; 화합물 A23) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/131201에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, Alk 억제제는 세리티닙(화합물 A23) 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/131201에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 비-소세포 폐암 또는 고형 종양과 같은 장애를 치료하기 위해, 세리티닙(화합물 A23), 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/131201에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, Alk 억제제 또는 세리티닙(화합물 A23)은 대략 750 mg의 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, JAK 및/또는 CDK4/6 억제제, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(화합물 A24), 또는 미국 특허 제8,415,355호 또는 미국 특허 제8,685,980호에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'-2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, JAK 및/또는 CDK4/6 억제제는 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(화합물 A24) 또는 미국 특허 제8,415,355호 또는 미국 특허 제8,685,980호에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 림프종, 신경암, 흑색종, 유방암 또는 고형 종양과 같은 장애를 치료하기 위해, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(화합물 A24), 또는 미국 특허 제8,415,355호 또는 미국 특허 제8,685,980호에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, JAK 및/또는 CDK4/6 억제제 또는 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(화합물 A24)는 예를 들어, 1일 당 대략 200~600 mg의 용량으로, 투여된다. 일 실시형태에서, 화합물은 약 200, 300, 400, 500, 또는 600 mg, 또는 약 200~300, 300~400, 400~500, 또는 500~600 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, PIM 키나제 억제제, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드(화합물 A27) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/026124에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'4'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, PIM 키나제 억제제는 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드(화합물 A27) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/026124에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종과 같은 장애를 치료하기 위해, PIM 키나제 억제제, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드(화합물 A27) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/026124에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, Wnt 신호전달 억제제, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 A28) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/101849에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'4'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, Wnt 신호전달 억제제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 A28) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/101849에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, Wnt 신호전달 억제제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 A28)이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 고형 종양(예를 들어, 두경부암, 두경부암, 편평 세포 암종, 유방암, 췌장암 또는 결장암)과 같은 장애를 치료하기 위해, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 A28), 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/101849에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 특정 실시형태에서, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 A28)는 약 1 내지 50 mg, 예를 들어, 약 2 mg 내지 45 mg, 약 3 mg 내지 40 mg, 약 5 mg 내지 35 mg, 5 mg 내지 10 mg, 또는 약 10 mg 내지 30 mg, 예를 들어, 약 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 또는 40 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은 예를 들어, 격일로 매일, 하루에 2 또는 3회로 다양할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, BRAF 억제제, 예를 들어 PCT 공보 번호 WO 2011/025927에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, BRAF 억제제는 PCT 공보 번호 WO 2011/025927에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 비-소세포 폐암, 흑색종 또는 결장직장암과 같은 장애를 치료하기 위해, PCT 공보 번호 WO 2011/025927에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, BRAF 억제제는 예를 들어, 1일 당 약 200~300, 200~400, 또는 300~400 mg의 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 화합물은 약 200, 약 300 또는 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, CDK4/6 억제제, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자비사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(화합물 A30), 또는 PCT 공보 번호 WO 2011/101409에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'-2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, CDK4/6 억제제는 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자비사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(화합물 A30) 또는 PCT 공보 번호 WO 2011/101409에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 맨틀 세포 림프종, 지방육종, 비-소세포 폐암, 흑색종, 편평 세포 식도암 또는 유방암과 같은 장애를 치료하기 위해, CDK4/6 억제제, 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자비사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(화합물 A30), 또는 PCT 공보 번호 WO 2011/101409에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, MEK 억제제, 예를 들어 PCT 공보 번호 WO 2003/077914에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, MEK 억제제는 PCT 공보 번호 WO 2003/077914에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 비-소세포 폐암, 다중시스템 유전자 장애, 흑색종, 난소 암, 소화관/위장 암, 류마티스 관절염 또는 결장직장암과 같은 장애를 치료하기 위해, PCT 공보 번호 WO 2003/077914에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, MEK 억제제는 약 45 mg의 용량으로, 예를 들어, 1일 2회 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, c-KIT, 히스타민 방출, Flt3(예를 들어, FLK2/STK1) 또는 PKC, 미도스타우린(화합물 A35) 또는 PCT 공보 번호 WO 2003/037347에 개시된 화합물 중 하나 이상의 억제제와 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, 억제제는 미도스타우린(화합물 A35) 또는 PCT 공보 번호 WO 2003/037347에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, c-KIT, 히스타민 방출, Flt3(예를 들어, FLK2/STK1) 또는 PKC 중 하나 이상의 억제제는 미도스타우린이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 결장직장암, 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 연령-관련 황반 변성, 당뇨병 합병증 또는 피부과 장애와 같은 장애를 치료하기 위해, 미도스타우린(화합물 A35), 또는 PCT 공보 번호 WO 2003/037347에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, TOR 억제제(예를 들어, mTOR 억제제), 에베롤리무스(AFINITOR로도 알려져 있음; 화합물 A36) 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 ) 포함한다. 일 실시형태에서, TOR 억제제는 에베롤리무스(화합물 A36) 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 간질성 폐 질환, 소세포 폐암, 호흡기/흉부 암, 전립선 암, 다발성 골수종, 육종, 연령-관련 황반 변성, 골암, 결절 경화증, 비-소세포 폐암, 내분비 암, 림프종, 신경계 장애, 성상세포종, 자궁경부암, 신경계 암, 백혈병, 면역 장애, 이식 거부, 위암, 흑색종, 간질, 유방암 또는 방광암과 같은 장애를 치료하기 위해, 에베롤리무스(화합물 A36)와 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, TOR 억제제 또는 에베롤리무스(화합물 A36)는 약 2.5~20 mg/일의 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 화합물은 약 2.5, 5, 10, 또는 20 mg/일, 예를 들어, 약 2.5~5, 5~10, 또는 10~20 mg/일의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, VEGFR-2, PDGFR베타, KIT 또는 Raf 키나제 C, 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(화합물 A37)의 하나 이상의 억제제와 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, VEGFR-2, PDGFR베타, KIT 또는 Raf 키나제 C는 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(화합물 A37)의 하나 이상의 억제제 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/030377에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 흑색종, 또는 고형 종양과 같은 장애를 치료하기 위해, 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(화합물 A37), 또는 PCT 공보 번호 WO 2007/030377에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 기술된 장애를 치료하기 위해, 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제, 파시레오타이드 디아스파테이트(SIGNIFOR로도 알려져 있음; 화합물 A38) 또는 PCT 공보 번호 WO2002/010192 또는 미국 특허 제7,473,761호에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제는 파시레오타이드 디아스파테이트(화합물 A38) 또는 PCT 공보 번호 WO2002/010192 또는 미국 특허 제7,473,761호에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 전립선 암, 내분비 암, 신경암, 피부암(예를 들어, 흑색종), 췌장암, 간암, 쿠싱 증후군, 위장 장애, 비대증, 간 및 담도 장애 또는 간경변과 같은 장애를 치료하기 위해, 파시레오타이드 디아스파테이트(화합물 A38), 또는 PCT 공보 번호 WO2002/010192 또는 미국 특허 제7,473,761호에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, 신호 변환 조절제 및/또는 혈관형성 억제제, 예를 들어, PCT 공보 번호 WO 2009/115562에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, 신호 변환 조절제 및/또는 혈관형성 억제제는 PCT 공보 번호 WO 2009/115562에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 호흡기/흉부 암, 다발성 골수종, 전립선 암, 비-소세포 폐암, 내분비 암 또는 신경학적 유전적 장애와 같은 장애를 치료하기 위해, PCT 공보 번호 WO 2009/115562에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40) 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, EGFR 억제제는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40) 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 예를 들어 고형 종양과 같은 장애를 치료하기 위해, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40), 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, EGFR 억제제 또는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40)는 예를 들어, 1일 당 150~250 mg의 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 화합물은 약 150, 200, 또는 250 mg, 또는 약 150~200 또는 200~250 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, ALK 억제제, N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 A42) 또는 PCT 공보 번호 WO 2008/073687에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, ALK 억제제는 N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 A42) 또는 PCT 공보 번호 WO 2008/073687에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암, 역형성 대-세포 림프종(ALCL), 비-소세포 폐 암종(NSCLC) 또는 신경모세포종과 같은 장애를 치료하기 위해 N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 A42), 또는 PCT 공보 번호 WO 2008/073687에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 기재된 장애를 치료하기 위해, IGF-1R 억제제, 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥사이드(화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A44), 또는 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A45) 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/002655에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, IGF-1R 억제제는 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥사이드(화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A44), 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A45), 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/002655에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암 또는 육종과 같은 장애를 치료하기 위해, 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥사이드(화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A44), 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A45), 또는 PCT 공보 번호 WO 2010/002655에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, P-당단백질 1 억제제, 발스포다르(AMDRAY로도 알려져 있음; 화합물 A46) 또는 EP 296122에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, P-당단백질 1 억제제는 발스포다르(화합물 A46) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암 또는 약물-내성 종양과 같은 장애를 치료하기 위해, 발스포다르(화합물 A46), 또는 EP 296122에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, VEGFR 억제제, 바탈라닙 숙시네이트(화합물 A47) 또는 WO 98/35958에 개시된 화합물 중 하나 이상과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 (발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, VEGFR 억제제는 바탈라닙 숙시네이트(화합물 A47) 또는 WO 98/35958에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암을 치료하기 위해, 바탈라닙 숙시네이트(화합물 A47), 또는 EP 296122에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, IDH 억제제 또는 WO 2014/141104에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, IDH 억제제는 PCT 공보 번호 WO 2014/141104에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암과 같은 장애를 치료하기 위해, WO 2014/141104에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, BCL-ABL 억제제 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/171639, WO 2013/171640, WO 2013/171641, 또는 WO 2013/171642에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, BCL-ABL 억제제는 PCT 공보 번호 WO 2013/171639, WO 2013/171640, WO 2013/171641, 또는 WO 2013/171642에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암과 같은 장애를 치료하기 위해, PCT 공보 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, c-RAF 억제제 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/151616에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, c-RAF 억제제는 화합물 A50 또는 PCT 공보 번호 WO 2014/151616에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암과 같은 장애를 치료하기 위해, PCT 공보 번호 WO 2014/151616에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, ERK1/2 ATP 경쟁 억제제 또는 PCT 공보 번호 WO 2015/066188에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, ERK1/2 ATP 경쟁 억제제는 PCT 공보 번호 WO 2015/066188에 개시된 화합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 암과 같은 장애를 치료하기 위해, 화합물 A51 또는 PCT 공보 번호 WO 2015/066188에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다. 일부 실시형태에서, 조합물은 예를 들어, 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 포함하는 조합물을 포함하며, 화합물 A51 또는 PCT 공보 번호 WO 2015/066188에 개시된 화합물은 화합물 A8, 화합물 A17, 화합물 A23, 화합물 A24, 화합물 A27, 및 화합물 A33으로부터 선택되는 하나 이상의 제제와 조합하여 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 조합물은 예를 들어, 면역 세포 분석, 예를 들어, huMLR 분석, T 세포 증식 분석 및 B-세포 증식 분석 중 하나 이상에서 공지된 활성을 갖는 항암제와 조합하여 사용된, 본 명세서에 기재된 2'2'-RR-(3'FA)(3'FA)와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 조합물을 포함하며, 상기 분석은 당 업계에 공지되어 있으며, 조합하여 사용된 화합물이 면역 반응을 억제하지 않을 것임을 입증하는 데 사용될 수 있다(즉, 이러한 분석에서 거의 또는 전혀 억제를 나타내지 않음). 상기 분석에서 IC50은 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)와 조합하여 사용될 화합물에 대해 결정될 수 있다. 구현예들에서, 항-암제는 예를 들어, 1 μM 초과, 1~4 μM, 또는 4 μM 초과, 예를 들어, 4~10 μM 또는 4~20 μM, 또는 20 μM 초과의 IC50를 갖는다. 실시형태들에서, 제2 치료제는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다: 화합물 A16, 화합물 A17, 화합물 A21, 화합물 A25, 화합물 A28, 화합물 A48, 및 화합물 A49.
일부 실시형태에서, 화합물 A28(또는 화합물 A28와 관련된 화합물)은 대략 5~10 또는 10~30 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A17(또는 화합물 A17과 관련된 화합물)는 대략 400~600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A16(또는 화합물 A16과 관련된 화합물)는 대략 400~600 mg PO qDay의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A24(또는 화합물 A24와 관련된 화합물)는 대략 200~600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A23(세리티닙)(또는 세리티닙과 관련된 화합물)은 1일 1회 대략 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A8(또는 화합물 A8과 관련된 화합물)은 대략 200~400 또는 300~400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A1(또는 화합물 A1과 관련된 화합물)은 대략 200~300 또는 200~600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A40(또는 화합물 A40과 관련된 화합물)은 대략 150~250 mg의 용량으로 투여된다. 구현예들에서, 화합물 A10(또는 화합물 A10과 관련된 화합물)은 대략 400 내지 700 mg의 용량으로 투여되며, 예를 들어, 매주 3회, 2주는 투여하고, 1주는 투여하지 않는다. 구현예들에서, BCR-ABL 억제제는 대략 20 mg bid~80 mg bid의 용량으로 투여된다.
[표 2]
면역조절 세포주
"불활성화된 종양 세포"는 세포의 분열을 방지하기 위해 치료된 종양 세포(환자에 대한 "자가" 또는 "동종")를 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 이러한 세포는 그들의 면역원성 및 대사 활성을 보존한. 이러한 종양 세포는 암 치료의 일부로서 환자 내에서 발현되는 전이유전자를 발현하도록 유전자 변형된다. 따라서, 본 발명의 조성물 또는 백신은 치료를 받는 환자에게 있어 자가 또는 동종이계인 신생물성(예를 들어, 종양) 세포를 포함하며, 가장 바람직하게는 환자를 괴롭히는 것과 동일한 일반적인 유형의 종양 세포이다. 예를 들어, 흑색종을 앓고 있는 환자는 전형적으로 흑색종으로부터 유래된 유전자 변형된 세포가 투여될 것이다. 방사선 조사와 같은 본 발명에 사용하기 위해 종양 세포를 불활성화하는 방법은 당 업계에 잘 알려져 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 불활성화된 종양 세포는 하나 이상의 열충격 단백질을 발현 및 분비하도록 변형된다. 예를 들어, gp96-Ig 융합 단백질은 면역 반응을 자극하기 위해 발현 및 분비될 수 있다(Yamazaki et al., The Journal of Immunology, 1999, 163:5178-5182; Strbo et al., Immunol Res. 2013 Dec;57(1-3):311-25). 일부 실시형태에서 불활성화된 종양 세포는 gp96-Ig 융합 단백질을 발현 및 분비하도록 변형된다.
본 발명의 불활성화된 종양 세포는 하나 이상의 보조자극 분자 또는 제제와 함께 환자에게 투여된다. 바람직한 보조자극제는 수지상 세포 유도, 동원, 및/또는 성숙을 자극하는 하나 이상의 사이토카인을 포함한다. 이러한 보조자극제를 평가하는 방법은 문헌에 잘 알려져있다. DC의 유도 및 성숙은 전형적으로 CD80 및 CD86과 같은 특정 막 분자의 발현 증가 및/또는 자극 후 IL-12 및 I 형 인터페론과 같은 전-염증성 사이토카인의 분비에 의해 평가된다.
바람직한 실시형태에서, 불활성화된 종양 세포 자체는 수지상 세포 유도, 동원, 및/또는 성숙을 자극하는 하나 이상의 사이토카인을 발현 및 분비하도록 변형된다. 본 발명은 GM-CSF의 사용과 관련하여 예시적인 용어로 설명된다. 따라서, 예로서, 종양 세포는 미국 특허 제5,637,483호, 제5,904,920호, 제6,277,368호 및 제6,350,445호, 뿐만 아니라 미국 특허 공보 번호 20100150946에 기술된 바와 같이 GM-CSF를 암호화하는 전이유전자를 발현할 수 있다. GM-CSF-발현 유전자변형된 암 세포 또는 췌장암 치료를 위한 "사이토카인-발현 세포 백신"의 한 형태가 미국 특허 제6,033,674호 및 제5,985,290호에 기술되어 있다.
GM-CSF 대신에 또는 이와 함께 상기 불활성화된 종양 세포 및/또는 방관자 세포에 의해 발현될 수 있는 다른 적합한 사이토카인은 CD40 리간드, FLT-3 리간드, IL-12, CCL3, CCL20 및 CCL21 중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이 목록은 제한적이지 않다.
대상체에게 투여된 불활성화된 종양 세포가 관심있는 하나 이상의 사이토카인을 발현하는 것이 바람직하지만, 종양 세포주에는 수지상 세포 유도, 동원 및/또는 성숙을 자극하는 하나 이상의 사이토카인을 발현 및 분비하는 불활성화된 방관자 세포주가 수반될 수 있다 방관자 세포주는 수지상 세포 유도, 동원 및/또는 성숙을 자극하는 모든 사이토카인을 제공하거나, 불활성화된 종양 세포에 의해 발현 및 분비된 수지상 세포 유도, 동원 및/또는 성숙을 자극하는 사이토카인을 보충할 수 있다. 예로서, 면역조절 사이토카인-발현 방관자 세포주가 미국 특허 제6,464,973호 및 제8,012,469호, Dessureault et al., Ann. Surg. Oncol. 14: 869-84, 2007, and Eager and Nemunaitis, Mol. Ther. 12: 18-27, 2005에 개시되어 있다.
과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 폴리펩타이드"는 면역조절 활성을 가지며, GenBank 수탁 번호 AAA52122.1에 대해 적어도 약 85% 아미노산 서열 동일성을 갖는 사이토카인 또는 이의 단편을 의미한다.
백신
특정 실시형태에서, CDN 조성물은 하나 이상의 사전결정된 항원에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 하나 이상의 백신과 함께 투여된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 표적 항원의예는 하기 표에 열거되어 있다. 표적 항원은 또한 표에 열거되어 있는 항원의 면역학적 활성 부분을 포함하는 단편 또는 융합 폴리펩타이드일 수 있다. 이 목록은 제한적이지 않다.
[표 1]
적합한 항원이 당 업계에 공지된 다른 유기체는 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis ), 스트렙토코커스 파이오게네스 (Streptococcus pyogenes)(그룹 A Strep), 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactia)(그룹 B Strep), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumonia), 스트렙토코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 네이세리아 고노로에아(Neisseria gonorrhoeae), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 살모넬라 종(Salmonella species)(티피(typhi), 티피뮤리움(typhimurium) 포함), 엔테리카(enterica)(헬리코박터 필로리 쉬겔라 플렉스네리(Helicobactor pylori Shigella flexneri) 및 다른 그룹 D 쉬겔라 종 포함), 부르콜데리아 말레이(Burkholderia mallei), 부르콜데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia), 클로스트리듐(Clostridium) 종(C. 디피실레(difficile) 포함), 비브리오 파라해몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus) 및 V. 불니피쿠스(vulnificus)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이 목록은 제한적이지 않다.
약제학적 조성물
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적"은 질환의 치유, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학 물질을 지칭하며, 미국 식품의약국(또는 미국 이외의 동등기관)에 의해 처방전 또는 처방전없이 구입할 수 있는 의약품으로의 승인 과정이 요구된다. 이러한 조성물의 제형화 및 투여 기술에 대한 세부사항은 Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21 st Edition(Mack Publishing Co., Easton, PA) and Nielloud and Marti-Mestres, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: 2nd Edition(Marcel Dekker, Inc, New York)에서 찾아볼 수 있다.
본 개시내용의 목적을 위해, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제제를 비-비경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소 또는 직장을 포함하는 다양한 수단에 의해 투여될 수 있다. "비-비경구 투여"는 경구, 협측, 설하, 국소, 경피, 안과, 귀, 코, 직장, 자궁경부, 폐, 점막 및 질 경로를 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 비경구는 다양한 주입 기술을 이용한 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 주사를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에 사용된 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다. 관상동맥 스텐트 및 관상동맥 저장소를 통한 투여가 또한 고려된다. 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 종양내(종양으로 직접) 또는 종양내(종양 주위로) 투여는 국소 침윤 DC를 직접 활성화시키고, 종양 세포 자멸사를 직접 촉진시키거나 종양 세포를 세포독성제에 감작시킨다. 본 명세서에 사용된 용어 경구는 경구 섭취, 또는 설하 또는 협측 경로에 의한 전달을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여에는 액체 음료, 에너지 바 및 알약 제형이 포함된다.
약제학적 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도되는 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대한 해당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 그러한 조성물은 약제학적으로 편안하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적절한 비-독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 약물 화합물을 함유하는 정제들이 허용가능하다. 이들 부형제는, 예를 들어 비활성 희석제; 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 및/또는 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해, 장용 코팅, 결장 코팅 또는 마이크로캡슐화를 포함하는 공지의 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은, 약물 화합물이 불활성 고형 희석제, 예를 들어, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 유효 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대, 땅콩유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 캡슐로서 제시될 수 있다.
약제학적 조성물은 수성-현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 수성 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 상기 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시켜 제형화될 수 있다. 경구 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 상기에 제시된 것과 같은 감미제 및 풍미제는 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브 산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제가 상기 개시된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연발생 검, 예컨대 검 아카시아 및 검 트라가칸트, 자연발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트의 축합 생성물을 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르가 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제, 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당 업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액 또는 동결건조된 분말로서 제조된 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 상기 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 합성 모노-글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
단일 투여형이 생성되도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 시간-방출 제형은 전체 조성물의 약 5 내지 약 95%로 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 대략 20 내지 500 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 투여를 위해 쉽게 측정가능한 양을 제공하는 약제학적 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 전형적으로, 전신 투여되는 유효량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이며, 예를 들어 대상체(예를 들어, 인간과 같은 포유동물)의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 상태 및 그의 중증도, 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 의존하며, 궁극적으로 의사 또는 수의사의 재량에 따를 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 치료받는 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 당 업계의 숙련가에게 잘 이해되는 바와 같은 요법을 받는 특정 병태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임을 이해할 것이다.
상기 언급한 바와 같이, 경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제형은 분말 또는 과립으로서 미리 결정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 샤세 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 사용될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제(예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시 프로필 에틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 자유 유동 형태의 활성 성분, 예컨대 분말 또는 과립을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 사용하여 적합한 기계에서 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 다양한 비율로 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 사용하여 그 안의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 정제는 위 이외의 장의 일부로 방출되도록 장용 또는 결장 코팅을 선택적으로 제공할 수 있다. 이는 이러한 화합물이 산 가수 분해되기 쉬운 경우 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)에서 특히 유리하다.
구강내 국소 투여에 적합한 제형은, 풍미베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기제 또는 수크로스 및 아카시아에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제형은 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 염기를 갖는 좌제로 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 당 업계에 적합하다고 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제 및, 제형이 의도된 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 등장성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-투여량 또는 다중-투여량 밀봉 컨테이너, 예를 들어 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용 물을 사용직전에 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된(냉동건조된) 상태로 저장될 수 있다. 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
개시된 화합물 또는 그의 염이 구조로 명명되거나 도시될 때, 그의 용매화물(특히, 수화물)을 포함하는 화합물 또는 염은 결정질 형태, 비-결정질 형태 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물(특히, 수화물)은 또한 다형성(즉, 상이한 결정 형태로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 알려져 있다. 구조에 의해 명명되거나 도시될 때, 개시된 화합물 또는 이의 용매화물(특히, 수화물)은 또한 이의 모든 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 결정질 고체 상태의 패킹, 기하학적 배열 및 다른 서술적 특성이 상이하다. 다형체는 밀도, 형상, 경도, 안정성 및 용해 특성과 같은 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 식별에 사용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 당업자는 예를 들어 화합물의 결정화 또는 재결정화 동안 사용되는 조건을 변경 또는 조정함으로써 상이한 다형체가 생성될 수 있음을 이해할 것이다.
결정질 형태인 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용매화물의 경우, 당업자는 용매 분자가 결정화 동안 결정 격자에 혼입되는 약제학적으로 허용가능한 용매화물이 형성될 수 있음을 이해할 것이다. 용매화물은 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 설폭사이드, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트와 같은 비수성 용매를 포함할 수 있거나, 결정 격자에 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 물이 결정 격자에 포함된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
의약에서의 잠재적 용도로 인해, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능하다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2 nd ed.(Wiley-VCH: 2011) and also Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th ed.(Mack Publishing, Easton PA: 1990) and also Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 th ed.(Mack Publishing, Easton PA: 1995)에 의해 기술된 것들을 포함한다. "약제학적으로 허용가능한 염"내에 포함된 염은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 비-독성 염을 지칭한다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 포름산, 알긴산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노실딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파하이드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트 산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등에 유리 염기를 처리하는 것을 포함하는, 당 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, 글리콜레이트, 레시네이트, 락테이트, 캠실레이트, 타르트레이트, 만델레이트 및 설포네이트, 예컨대 크실렌설포네이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트 및 나프탈렌-2-설포네이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 염, 예컨대 포스페이트 디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르 또는 다른 산성 작용기를 함유하는 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 적당한 염기와 반응함으로써 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 피리딘, 암모늄, 피페라진, 디에틸아민, 니코틴 아미드, 포름산, 우레아, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬, 신남산, 메틸아미노, 메탄술폰산, 피크릭, 타르타르산, 트리에틸아미노, 디메틸아미노 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 약제학적으로 허용가능한 염은 당 분야의 숙련가들에게 알려져 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 염기로 제조될 수 있으며, 이는 알칼리 금속염(특히, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속염(특히 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염 및 암모늄염, 아연, 뿐만 아니라 생리학적으로 허용가능한 유기 염기로부터로부터 제조된 염, 예컨대 디에틸아민, 이소프로필아민, 올라민, 벤자틴, 베네타민, 트로메타민(2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올), 모르폴린, 에폴라민, 피페리딘, 피페라진, 피콜린, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-하이드록시에틸아민, 트리-(2-하이드록시에틸)아민, 클로로프로카인, 콜린, 데아놀, 이미다졸, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 프로카인, 디벤질피페리딘, 데하이드로아비에틸아민, 글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀론, 에르부민 및 염기성 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌을 포함한다.
그의 염을 포함하는 본 명세서에 기재된 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 티오포스페이트 결합의 -SH가 상응하는 양이온을 갖는 -S-로 표시되어, 본 명세서에 기재된 화합물의 염을 형성하는 구조에 의해 기재될 수 있다. 예를 들어, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 염은 하기 구조로 나타낼 수 있다:
여기서, Ay+는 1가 또는 다가 염 양이온을 나타내고, n 및 m은 주어진 y에 대해 가능한 가장 낮은 수이다. 예를 들어, Ay+가 1가인 경우, 즉, y가 1, 예컨대 Na+, K+, NH4 +, TEAH+ 등인 경우, n은 1이고, m은 2이며; y가 2, 예컨대 Ca2+, Mg2+ 등인 경우, n은 1이고, m은 1이며; y가 3, 예를 들어, Al3+ 등인 경우, n은 3이고, m은 2이다. 예를 들어, 1가 또는 2가 염 양이온의 염은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
각각
대안적으로, 1가 염은 각각의 -S-에 인접한 A+로 표시될 수 있다. 예를 들어, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 나트륨염은 
로 표시될 수 있다.
예를 들어 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 단리시에, 다른 비-약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 트리플루오로아세테이트 또는 트리에틸암모늄이 사용될 수 있으며, 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 본 발명의 범주내에 포함한다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 작용기를 함유하는 화합물이 염으로 단리된 경우, 해당 화합물의 상응하는 유리 염기 형태는 무기 또는 유기 염기, 적합하게는 화합물의 유리 염기 형태보다 높은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 염기에 의한 염의 처리를 포함하여, 당 업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 유사하게는, 포스페이트 디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르 또는 다른 산성 작용기를 함유하는 화합물이 염으로서 단리되는 경우, 해당 화합물의 상응하는 유리 산 형태는 무기 또는 유기 산, 적합하게는 화합물의 유리 산 형태보다 낮은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 산에 의한 염의 처리를 포함하여, 당 업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정 환자를 위한, 본 명세서에 기재된 유효량의 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물은 치료되는 병태, 환자의 전반적인 건강 상태, 투여 경로 및 투여량 및 부작용의 심각성과 같은 요인들에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물, 예컨대 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 한가지 이점은 hSTING 대립유전자에 걸친 결합의 변화가 적어, 그들의 특정 hSTING 변이체에 따라, 환자마다 환자의 투여 변동성을 감소시킨다는 것이다. 치료 및 진단 방법에 대한 지침이 이용가능하다(예를 들어, Maynard, et al. (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, FL; Dent(2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ., London, UK 참고).
유효량은 1회 용량으로 제공될 수 있지만, 1회 용량으로 제한되지는 않는다. 따라서, 투여는 본 명세서에 기재된 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는 약제학적 조성물의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회, 또는 그 이상의 투여일 수 있다. 본 방법에서 약제학적 조성물의 1회 초과 투여가 있는 경우, 투여는 1분, 2분, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10분 또는 그 이상의 시간 간격으로, 약 1시간, 2시간, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24시간 등의 간격으로 이격될 수 있다. 시간과 관련하여 용어 "약"은 30분 이내의 임의의 시간 간격을 더하거나 뺀 것을 의미한다. 투여는 또한, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 및 이들의 조합의 시간 간격으로 이격될 수 있다. 본 발명은 동일한 시간 간격으로 투약 간격에 제한되지 않지만, 비-균등 간격으로 용량을 포함한다.
예를 들어, 1회/주, 2회/주, 3회/주, 4회/주, 5회/주, 6회/주, 7회/주, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회 등의 투여 스케줄이 본 발명에 이용가능하다. 투여 스케줄은 총 기간, 예를 들어 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 및 12개월 동안의 투여를 포함한다.
상기 투여 스케줄의 주기가 제공된다. 상기 주기는 약, 예를 들어, 7일마다; 14일마다; 21일마다; 28일마다; 35일마다; 42일마다; 49일마다; 56일마다; 63일마다; 70일마다; 등으로 반복될 수 있다. 비 투여 간격은 주기 사이에서 발생할 수 있으며, 여기서 간격은 약, 예를 들어, 7일; 14일; 21일; 28일; 35일; 42일; 49일; 56일; 63일; 70일 등일 수 있다. 이와 관련하여, 용어 "약"은 ±1일, ±2일, ±3일, ±4일, ±5일, ±6일 또는 ±7일을 의미한다.
추가의 치료제와의 공동-투여 방법은 당 분야에 잘 알려져 있다(Hardman, et al. (eds.) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson(eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA; Chabner and Longo(eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA). 일반적으로, 공동-투여 또는 함께 투여는 2종 이상의 제제로 대상체를 치료하는 것을 나타내며, 여기서 제제는 동시에 또는 각각 다른 시간에 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 제제는 본질적으로 동일한 시간 또는 상이한 시간에, 그리고 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있는 개별 투여로서 단일 대상체에게 전달될 수 있다. 상기 제제는 동일한 투여(예를 들어, 동일한 제형)로 단일 대상체에게 전달되어, 동일한 투여 경로에 의해 동시에 투여될 수 있다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 비경구 또는 장 전달용 약제학적 조성물로 제형화된다. 동물 대상체에게 투여하기 위한 전형적인 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 비히클, 예컨대 수용액, 염, 보존제, 완충제 등을 비롯한 비-독성 부형제를 포함한다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Easton ed., Mack Publishing Co., pp 1405-1412 and 1461- 1487(1975); The National Formulary XIV, 14th Ed., American Pharmaceutical Association, Washington, Dc(1975)를 참고한다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트이다. 수성 담체는 물, 알콜성/수성 용액, 식염수 용액, 비경구 비히클, 예컨대 염화나트륨, 링거 덱스트로스 등을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제를 포함한다. 보존제는 항균제, 항-산화제, 킬레이트제 및 불활성 가스를 포함한다. 약제학적 조성물의 다양한 성분의 pH 및 정확한 농도는 당 업계의 통상적인 기술에 따라 조정된다.
특정 백신(동종 부스팅)의 반복 투여는 체액성 반응을 부스팅하는 데 효과적인 것으로 입증되었다. 이러한 접근법은 벡터에 대한 사전 면역이 강력한 항원 제시 및 적절한 염증 신호의 생성을 손상시키는 경향이 있기 때문에 세포 면역을 강화시키는 데 효과적이지 않을 수 있다. 이 문제를 피하기 위한 한 가지 접근법은 다른 항원 전달 시스템을 사용하는 백신을 순차적으로 투여하는 것이었다(이종 부스팅). 이종 부스팅 요법에서, 적어도 하나의 프라임 또는 부스트 전달은 본 명세서에 기재된 불활성화된 종양 세포/2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 또는 또는 이의 조성물의 전달을 포함한다. 요법의 이종성 아암은 하기 전략 중 하나 이상을 사용한 항원의 전달을 포함할 수 있다:
병원성 침습을 장착하는 데 있어서 비효과적이거나 비효율적이 되도록 일부 변성 조건으로 처리된 입자인, 관심 항원을 포함하는 불활성화된 또는 약독화된 박테리아 또는 바이러스;
병원체의 세포 배양물 또는 병원체를 함유하는 조직 샘플, 또는 이의 재조합체 버전으로부터 정제된 자연적으로-생성된 항원인, 정제된 항원; 대상체의 숙주 세포에서 항원을 발현 및/또는 분비하도록 재조합 조작된 생 바이러스 또는 박테리아 전달 벡터. (이들 전략은 바이러스 또는 박테리아 벡터를 (예를 들어, 유전 공학을 통해) 비-병원성 및 비-독성으로 약독화하는 것에 달려있다);
항원이 로딩된 세포를 포함하거나, 항원을 암호화하는 핵산을 포함하는 조성물로 형질감염된 항원 제시 세포(APC) 벡터, 예컨대 수지상 세포(DC) 벡터(예를 들어, 거세-저항성 전이성 전립선 암을 치료하기 위한, Provenge®(Dendreon Corporation));
리포좀 항원 전달 비히클; 및
유전자 총, 전기천공, 박테리아 고스트, 마이크로스피어, 마이크로입자, 리포좀, 폴리양이온성 나노입자 등에 의해 투여될 수 있는 네이키드 DNA 벡터 및 네이키드 RNA 벡터.
프라임 백신 및 부스트 백신은 하기 경로 중 임의의 하나 또는 조합에 의해 투여될 수 있다. 일 양태에서, 프라임 백신 및 부스트 백신은 동일한 경로로 투여된다. 또 다른 양태에서, 프라임 백신 및 부스트 백신은 상이한 경로로 투여된다. 용어 "상이한 경로"는 신체의 다른 부위, 예를 들어, 경구, 비-경구, 장내, 비경구, 직장, 노드내(림프절), 정맥내, 동맥, 피하, 근육내, 종양내, 종양주위, 주입, 점막, 비강, 뇌내 공간 또는 뇌척수액에서, 등 뿐만 아니라 다른 모드, 예를 들어, 경구, 정맥내 및 근육내를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
프라임 또는 부스트 백신의 유효량은 1회 용량으로 제공될 수 있지만, 1회 용량으로 제한되지는 않는다. 따라서, 투여는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회 또는 그 이상의 백신 투여일 수 있다. 백신의 1회 초과 투여가 있는 경우, 투여는 1분, 2분, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10분 또는 그 이상의 시간 간격으로, 약 1시간, 2시간, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24시간 등의 간격으로 이격될 수 있다. 시간과 관련하여 용어 "약"은 30분 이내의 임의의 시간 간격을 더하거나 뺀 것을 의미한다. 투여는 또한, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 및 이들의 조합의 시간 간격으로 이격될 수 있다. 본 발명은 동일한 시간 간격으로 투약 간격에 제한되지 않지만, 비-균등 간격으로 용량을 포함하며, 예컨대 1일, 4일, 7일, 및 25일에 투여로 구성된 프라이밍 스케줄을 포함하며, 이는 단지 비-제한적인 예를 제공한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 본 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
일반적인 방법:
용액 상 올리고 뉴클레오타이드 합성에 적합한 무수 용매 및 시약은 상업적 공급업체(Aldrich, ChemGenes Corporation, Wilmington, MA, USA)로부터 구입하고, 무수 기술을 사용하여 건조 아르곤 또는 질소 하에서 취급하였다. 포스포라미다이트 커플링 반응 및 H-포스포네이트 고리화를 무수아세토니트릴 또는 피리딘에서 건조 아르곤 또는 질소하에 수행하였다. 달리 지시되지 않는 한, 건조 피리딘에서의 모든 반응의 출발 물질을 피리딘으로부터 농축(3회) 건조시켰다. 하기 실시예에서 달리 지시되지 않는 한 크로마토그래피 조건은 다음과 같았다. 분취 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피는 디클로로메탄 중의 메탄올 구배를 사용하여 콤비플래시 Rf+ UV-Vis(Teledyne Isco) 상에서 RediSep Rf 실리카 컬럼(Teledyne Isco, Lincoln, NE)을 사용하여 중압 크로마토그래피(MPLC) 하에서 수행하였다. 역상 분취 크로마토그래피는 10 mM TEAA 수용액에서 아세토니트릴의 구배를 사용하여 콤비플래시 Rf+ UV-Vis 상에서 RediSep Rf C18 Aq 컬럼(Teledyne Isco)을 사용하여 MPLC 조건 하에 수행하였다. 분석 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 2개의 LC-20AD 펌프 및 254 nm에서 SPD-M30A 광다이오드 어레이 검출기 모니터링을 갖춘 Shimadzu Prominence HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 아세토니트릴 중 10 mM TEAA의 구배 또는 아세토니트릴 중 20 mM NH4OAc의 구배를 5미크론(Thermo Scientific Acclaim 120) C-18 컬럼(4.6 x 250 mm) 또는 10미크론(Thermo Scientific Hypersil) C-18 컬럼(4.0 x 250 mm)과 함께 실온에서 사용하였다. 초고성능 분석 고압 액체 크로마토그래피(UPLC)는 2개의 LC-30AD 펌프 및 254 nm에서 SPD-M30A 광다이오드 어레이 검출기 모니터링을 갖춘 Shimadzu Nexera X2 LCMS 시스템 상에서 수행하였다. 아세토니트릴 중 20 mM NH4OAc의 구배를 1.7미크론(Acquity UPLC ® BEH) C-18 컬럼(2.1 x 30 mm)과 함께 실온에서 사용하였다. 50 ml/분의 유속으로 10 mM TEAA 및 아세토니트릴의 구배를 사용하여 Varian Microsorb 60-8 C-18 41.6 x 250 mm 컬럼 상에서 254 nm에서 SPD-20A UV/Vis 검출기 모니터링을 갖춘 Shimadzu 분취 LC20-AP HPLC 시스템에서 분취 HPLC를 수행하였다. C-18 Sep-Pak(Waters)를 사용한 고상 추출은 3%(중량/중량)의 로딩에서 수행하였다. 분석 LCMS는 전기분무 이온화 소스(ESI)를 사용하여 Shimadzu LCMS-2020 단일 사중극자 질량 분석기에 커플링된 Prominence HPLC를 특징으로하는 Shimadzu LCMS 시스템을 사용하여 기록하였다. 추가의 또는 대안적인 계측 및 방법이 또한 하기 예에서 제공될 수 있다.
1H NMR, 19F NMR, 31P NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 광대역 채널 및 가변 온도 프로브를 갖춘 Bruker 400 MHz 분광계를 사용하여 용매로서 CDCl3, d6-DMSO, CD3OD 또는 D2O에 기록하였다. 1H에 대한 작동 주파수는 400 MHz, 19F는 376 MHz, 31P는 162 MHz, 및 13C는 100 MHz이었다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 스펙트럼은 주변 온도(20~25℃)에서 기록하였다. 가변-온도 실험의 온도는 [C. Amman, P. Meier and A. E. Merbach, J. Magn. Reson. 1982,46,319-321]에 기재된 에틸렌 글리콜 방법을 사용하여 매월 또는 격월로 캘리브레이션되었다.
최종 화합물은 트리에틸암모늄(TEAH+ 또는 Et3NH+) 염으로서 존재할 수 있으며, 이는 표준 이온 교환 기술 또는 다른 잘 알려진 방법을 사용하여 다른 염 형태(나트륨(Na+) 또는 암모늄(NH4 +)을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)로 전환될 수 있다.
인(phosphorus)에서의 입체화학의 지정은 문헌 방법(Zhao et al. Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acid 289:352-378, 2009)과 유사하게, 또는 하기 실시예에 논의된 바와 같이, 수행되었다.
화합물명은 CambridgeSoft Corporation, 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA(www.cambridgesoft.com)로부터 입수가능한 소프트웨어 프로그램 ChemBioDraw Ultra V 14.0을 사용하여 생성되었다. ChemBioDraw로 이름을 생성할 수없는 화합물의 요약된 명칭 또는 실시예에서 사용된 참조 화합물은 하기 표 3에 제공된다. 비교 화합물 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 2'3'-RR-(3'F-A)(2'F-A)는 PCT 공보 번호 WO2016/145102의 실시예 1 또는 PCT 공보 번호 WO2017/075477의 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조되었으며, 이 개시내용은 상기 합성과 관련하여 본원에 참고로 포함된다. 실시예에서의 구조는 또한, 염, 예를 들어, -O- A+ 또는 -S- A+로 표현될 수 있으며, 여기서 A+는 염 양이온이다.
[표 3]
약어 및 두문자어. SalPCl = 살리실 클로로포스파이트. DCA = 디클로로아세트산. DDTT =((디메틸아미노-메틸리덴)아미노)-3H-1,2,4-디티아자올린-3-티온. DMP = 데스-마틴 페리오디난. DAST = 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드. NaHCO3
소듐 비카보네이트. DCM = CH2Cl2 = 디클로로메탄. IPA = 이소프로필 알코올 EtOH = 에탄올 EtOAc = 에틸 아세테이트. AcOH = 아세트산 KOAc = 포타슘 아세테이트. MeCN = 아세토니트릴. MeOH = 메탄올 NH4OAc = 암모늄 아세테이트. NH4OH = 암모늄 하이드록사이드. DMAP = N,N-디메틸피리딘-4-아민. DMOCP = 2-클로로-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스피난-2-옥사이드. DMTCl = 4,4′-디메톡시트리틸 클로라이드. DMT = 4,4-디메톡시트리틸. N-페닐트리플아미드 = 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드. TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드. TBS = tert-부틸디메틸실릴. TEAA = 트리에틸암모늄 아세테이트. TEA = 트리에틸아민. TEAH+ = 트리에틸암모늄. TEAB = 트리에틸암모늄 바이카보네이트. TFA = 트리플루오로아세트산 TMSCl = 트리메틸실릴 클로라이드. HF = 불화수소산. THF = 테트라하이드로푸란. MeTHF = 2-메틸테트라하이드로푸란. G = 구아닌. Gib = 이소부티릴 구아닌. A = 아데닌. ABz = 벤조일 아데닌. AMA = 수산화암모늄/40% 메틸아민 수용액. Rt = 체류 시간. rt = 실온. min = 분(들). h = 시간(들).
실시예 1: 중간 화합물의 합성
본 실시예 및 하기 실시예에 나타낸 LCMS 또는 HRMS 데이터는 하기와 같은 지시된 방법을 사용하여 기록하였다. 모든 경우에, 다르게 표시되지 않는 한, 보고된 질량은 양성자화된 모체 이온의 질량이다.
방법 A: LCMS 데이터는 Waters 시스템을 사용하여 기록하였다: Micromass ZQ 질량 분석기; 컬럼: Sunfire C18 3.5미크론, 3.0 x 30 mm; 구배: 2.0분에 걸쳐 0.05% TFA를 갖는 수중 40~98% MeCN; 유속 2 mL/분; 컬럼 온도 40℃).
방법 B: LCMS는 Waters 시스템을 사용하여 기록하였다: Micromass SQ 질량 분석기; 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7미크론, 2.1 x 30 mm; 구배 1%~30% MeCN 내지 3.20분, 그 후 구배: 1.55분에 걸쳐 5 mM NH4OH를 갖는 수중 30~98% MeCN, 이 후 5.19분에 1% MeCN으로 복귀함 - 총 진행 시간 5.2분; 유속 1 mL/분; 컬럼 온도 50℃.
방법 C: LCMS는 Waters 시스템을 사용하여 기록하였다: Micromass SQ 질량 분석기; 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7미크론, 2.1 x 50 mm; 구배: 0.65분 동안 등용매인, 4.40분에 걸쳐 수중 2~98% MeCN + 5 mM NH4OH, 이 후 5.19분에 2% MeCN으로 복귀함 - 총 진행 시간 5.2분; 유속 1 mL/분; 컬럼 온도 50℃.
방법 E: HRMS 데이터는 Waters 시스템을 사용하여 기록하였다: Acquity G2 Xevo QTof 질량 분석기; 컬럼: Acquity BEH 1.7미크론, 2.1 x 50 mm; 구배: 1.75분동안 등용매 98% MeCN인, 3.4분에 걸쳐 수중 40~98% MeCN + 0.1% 포름산, 5.2분에 40%로 복귀; 유속 1 mL/분; 컬럼 온도 50℃.
방법 G: LCMS 데이터는 Waters 시스템을 사용하여 기록하였다: Micromass SQ 질량 분석기; 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7미크론, 2.1 x 30 mm; 구배 1%~30% MeCN 내지 1.20분, 그 후 구배: 0.55분에 걸쳐 5 mM NH4OAc를 갖는 수중 30~98% MeCN, 이 후 2.19분에 1% MeCN으로 복귀함 - 총 진행 시간 2.2분; 유속 1 mL/분; 컬럼 온도 50℃.
방법 H: LCMS 데이터는 Waters 시스템을 사용하여 기록하였다: Micromass SQ 질량 분석기; 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7미크론, 2.1 x 30 mm; 구배 2%~98% MeCN, 1.76분으로, 이 후 등용매 2.00분, 및 이 후 물 + 0.1% 포름산으로 2.20분에 구배를 사용하여 2% MeCN로 복귀; 유속 1 mL/분; 컬럼 온도 50℃.
방법 I: LCMS 데이터는 Waters 시스템을 사용하여 기록하였다: Micromass SQ 질량 분석기; 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7미크론, 2.1 x 30 mm; 구배 40%~98% MeCN, 1.40분으로, 이 후 등용매 2.05분, 및 이 후 물 + 0.1% 포름산으로 2.20분에 구배를 사용하여 40% MeCN로 복귀; 유속 1 mL/분; 컬럼 온도 50℃.
중간체 i6(실시예 2에서 사용됨)는 반응식 1A에 따라 제조하였다:
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄-설포네이트(i2)의 제조: N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(i1, 5.6 g, 7.11 mmol, ChemGenes) 및 DMAP(0.174 g, 1.42 mmol)의 혼합물을 무수 THF(35 mL)에 현탁시키고, DIPEA(6.21 mL, 35.5 mmol)를 첨가하면, N-페닐트리플아미드(5.08 g, 14.21 mmol)가 첨가된 용액이 생성되었다. 상기 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 이때 5% 염수(100 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 건조제를 여과제거하고, 진공하에 실리카 겔(10g) 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(구배 용리 25~100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 화합물 i2를 황갈색 고체로서 수득하였다; 5.53 g; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.06(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.66(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.48(m, 4H), 7.48 - 7.25(m, 7H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.04(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50(dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 5.32(d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.50(t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.82(s, 6H), 3.77(dt, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 3.41(dd, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 0.77(s, 9H), -0.01(s, 3H), -0.46(s, 3H); LCMS(방법 A) Rt = 1.65분; m/z 920.5 [M+H]+.
단계 2: (2R,3S,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트(i3)의 제조: 톨루엔(40 mL) 중 화합물 i2(5.5 g, 5.98 mmol), KOAc(2.93 g, 29.9 mmol), 및 18-크라운-6 (1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸, 0.79 g, 2.99 mmol)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔(10g)을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔(구배 용리 25~100% EtOAc/헵탄) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물 i3 을 황갈색 고체로서 수득하였다: 3.3g; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.84(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.02(m, 7H), 6.67(dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 4H), 5.98(s, 1H), 4.97(dd, J = 3.6, 1.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.52(m, 1H), 4.35(s, 1H), 3.62(s, 6H), 3.41(dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.18(dd, J = 9.8, 5.6 Hz, 1H), 1.53(s, 3H), 0.77(s, 9H), 0.03(s, 3H), 0.0(s, 3H). LCMS(방법 A) Rt 1.68분; m/z 830.2 [M+H]+.
단계 3: N-(9-((2R,3R,4S,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(i4)의 제조:
화합물 i3(6.78 g, 8.17 mmol)을 MeOH(120 mL)에 용해시키고, MeOH(20.4 mL, 40.8 mmol) 중 2.0 M 디메틸아민 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 실리카 겔(12g)을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔(구배 용리 25~75% EtOAc/헵탄) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물 i4를 황갈색 고체로서 수득하였다: 3.9 g; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.94(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.97 - 7.90(m, 2H), 7.58 - 7.38(m, 3H), 7.38 - 7.32(m, 2H), 7.32 - 7.00(m, 7H), 6.80 - 6.65(m, 4H), 5.83(d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42(s, 1H), 4.29(t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.95(m, 1H), 3.75 - 3.61(m, 6H), 3.53(d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.81(s, 9H), 0.0(s, 6H). LCMS(방법 A) Rt 1.57분; m/z 788.2 [M+H]+.
단계 4: N-(9-((2R,3S,4S,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-플루오로테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(i5a) 및 N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-플루오로테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(i5b)의 제조: 화합물 i4(750 mg, 0.952 mmol)를 비활성 질소 대기 하에 무수 DCM(7 mL)에 용해시키고, 그 용액을 0℃로 냉각시켰다. DAST(1.90 mL, 1.90 mmol)의 1.0 M 용액을 첨가하고, 이 후 동결-냉각을 사용하여 반응물을 -5℃에서 17시간 동안 교반하여, 반응 온도를 제어하였다. 용기를 0℃로 가온하고, 포화 NaHCO3(2 mL)을 첨가하였다. 30분 교반한 후, 혼합물을 5% 염수(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조제에 의해 건조시키고(Na2SO4), 여과 제거하고, 실리카 겔(2g)을 상기 여과액에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔(구배 용리 10~75% EtOAc/헵탄) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 i5a 및 i5b의 혼합물을 황갈색 고체로서 수득하였다:193 mg; 주요 (2R,3S,4S,5R) 부분입체이성질체 LCMS(방법 A) Rt 1.53분; m/z 790.4(M+H)+; 소 (2R,3S,4R,5R) 부분입체이성질체 Rt 1.58분; m/z 790.4 [M+H]+.
단계 5: N-(9-((2R,3S,4S,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(i6)의 제조: i5a 및 i5b(2.0 g, 2.53 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물을 무수 THF(100 mL)에 용해시키고, 비활성 질소 대기 하에 -42℃로 냉각시킨 후, 1.0 M TBAF(3.80 mL, 3.80 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3(20 mL)으로 켄칭하였다. 냉욕을 제거하고, 슬러리를 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 5% 염수(150 mL)로 희석하고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조제에 의해 건조시키고(Na2SO4), 여과 제거하고, 실리카 겔(4g)을 상기 여과액에 첨가하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔(구배 용리 25~100% EtOAc/헵탄) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물 i6을 백색 고체로서 수득하였다: 355 mg; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.16(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.99(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.31(m, 3H), 7.31 - 7.11(m, 7H), 6.79(d, J = 8.9 Hz, 4H), 6.16(d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.77(br s, 1H), 5.27 - 5.10(m, 2H), 4.53(dt, J = 28.0 Hz, 3.4 Hz, 1H), 3.77(s, 6H), 3.51(dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.34(dd, J = 10.7, 3.3 Hz, 1H); 19F NMR(376.4 MHz, CDCl3) δ -197.5; 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 164.66, 158.64, 158.62, 152.60, 151.43, 149.34, 144.22, 141.66, 135.29, 135.13, 133.40, 132.93, 129.96, 128.87, 127.99, 127.93, 127.86, 127.07, 122.65, 113.26, 93.85, 92.02, 87.56(d, J = 144 Hz), 83.56(d, J = 23 Hz), 77.30, 74.63(d, J = 16 Hz), 62.82(d, J = 11 Hz), 55.26; LCMS(방법 A) Rt 0.89분; m/z 676.3 [M+H]+.
대안적으로, 중간체 i6은 하기 반응식 1A'에 따라 제조하였다:
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)- 4-((4-메톡시벤질) 옥시)테트라하이드로푸란-3-올(i8)의 제조: 질소 하 4℃에서 DMF(2.64 L) 중 아데노신(i7, 100 g, 374 mmol)의 현탁액에 60% 수소화 나트륨(19.46 g, 486 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 60분 동안 질소 하에서 교반하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드(60.9 ml, 449 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고, 현탁액을 교반하고, 16시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 짧은 경로 응축기를 핏팅한 후, 담황색 혼합물을 진공하에 가열(115℃)하여, DMF(60~90℃)를 제거하였다. 반응 부피를 약 300 mL로 감소시킨 후, 물(2.5 L)과 EtOAc(2 x 500 mL) 사이에 수성 상의 약 8의 pH로 분배시켰다 수성 상을 단리하고, 그 후 4:1 DCM-IPA(8x 500 mL)로 추출하였다. 합한 DCM-IPA 상을 건조시키고(Na2SO4), 건조제를 여과제거하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 반-고체 잔류물을 수득하였다. 미정제 잔류물을 55℃에서 1시간 동안 EtOH(130 mL) 중에서 교반하고, 여과제거하고, 고체를 EtOH로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 백색 고체(55.7 g, 38%, 위치이성질체 비율 86:14)를 수득하였다. 이 물질을 EtOH(100 mL, 55℃에서) 중 뜨거운 슬러리에 다시 적용하고, 열 여과하고, 고체를 냉 EtOH로 세척하여, 목적 화합물 i8을 백색 결정질 고체(47.22 g)로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.33(br s, 2H), 7.06(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.03(d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.46(dd, J = 7.3, 4.4 Hz, 1H), 5.28(d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.57(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.53(dd, J = 6.4, 5.0 Hz, 1H), 4.37(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.33(dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 4.02(q, J = 3.3 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.67(m, 1H), 3.56(m, 1H); LCMS(방법 B) Rt 1.86분s; m/z 388.0(M+H+).
단계 2: (2R,3R,4R,5R)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(6-(트리틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-((트리틸옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-올(i9)의 제조: DMF(310 mL) 중 화합물 i8(45.5 g, 117 mmol)에 2,6-루티딘(68.4 mL, 587 mmol), DMAP(3.59 g, 29.4 mmol) 및 트리틸 클로라이드(82 g, 294 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하고나서, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl(1500 mL)에 붓고, EtOAc(3x 1L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 건조제를 여과제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(구배 용리 EtOAc-헵탄 0~100%)에 의해 정제하여, 목적 화합물 i9를 회백색 고체(85.79g)로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.41(m, 12H), 7.28(m, 18H), 7.18(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95(s,1H), 6.80(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.11(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77-4.67(m, 2H), 4.62(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.32(q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.21(m,1H), 3.79(s, 3H), 3.49(dd, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H), 3.36(dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 2.66(d, J = 5.7 Hz, 1H); LCMS(방법 G) Rt 1.53분s; m/z 872.0(M+H+).
단계 3: (2R,4S,5R)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(6-(트리틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-((트리틸옥시) 메틸)디하이드로푸란-3(2H)-온(i10)의 제조: 실온에서 DCM(72 mL) 중 데스-마틴 페리오디난(DMP, 3.04 g, 7.17 mmol)의 용액에 tert-부탄올(0.713 mL, 7.45 mmol) 및 탄산나트륨(0.134 g, 1.261 mmol)을 첨가하고, DCM(72 mL) 중 화합물 i9(5.00 g, 5.73 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 추가의 DCM(110 mL)을 첨가하였다. 추가 3시간 후, 추가의 DMP(0.63 g) 및 DCM(50 mL)을 첨가하였다. 반응물을 13시간 동안 교반한 후, 포화 Na2S2O5(40 mL), 포화 NaHCO3(150 mL) 및 염수(50 mL)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 DCM(2x150 mL)으로 재-추출하였다. 합한 DCM을 건조(Na2SO4)시키고, 건조제를 여과제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔상에서 크로마토그래피(구배 용리 EtOAc/헵탄(0~80%)에 의해 정제하여, 목적 화합물 i10을 백색 발포체(4.36 g)로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.95(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.46-7.15(m, 30H), 7.05(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 6.73(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.13(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.23(dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 4.80(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.72(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.35(ddd, J = 4.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.52(dd, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.43(dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H); LCMS(방법 C) Rt 1.53분s; m/z 870.0(M+H+).
단계 4: (2R,3S,4R,5R)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(6-(트리틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-((트리틸옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-올(i11)의 제조: -20℃에서 DCM(3 mL) 중 화합물 i10(98 mg, 0.113 mmol)의 용액에 빙하 AcOH(0.15 mL)를 첨가하고, 그 후 NaBH4(13 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 5% 염수(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 단리시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 건조제를 여과제거하고, 여과물을 진공하에 백색 고체로 농축시켰다. 미정제 고체(3S:3R 비 7:1)를 뜨거운 MeOH(3 mL, 50oC로 가온)에서 슬러리화하고, DCM(약 0.5 mL)을 적가하고, 현탁액을 냉각시켰다. 모액을 따라내고 고체를 진공에서 건조시켰다(63 mg, 3S:3R 비 13:1). MeOH:DCM(4 mL, v/v 5:1)으로부터 재결정화하여, 화합물 i11을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다(비 50:1): 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.48 - 7.13(m, 32H), 6.95 - 6.84(m, 2H), 5.80(s, 1H), 4.68(d, J 11.3 Hz, 1H), 4.49(d, J 11.3 Hz, 1H), 4.36(s, 1H), 4.33 - 4.27(m, 1H), 4.23(d, J 3 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.59 - 3.52(m, 2H); LCMS(방법 H) Rt 1.76분s; m/z 872.2(M+H)+.
단계 5: 9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-((4-메톡시벤질)옥시)-5-((트리틸옥시)메틸)테트라하이드로-푸란-2-일)-N-트리틸-9H-퓨린-6-아민(i12)의 제조: 0℃에서 무수 DCM(15 mL) 중 화합물 i11(240 mg, 0.275 mmol)의 용액에 무수 피리딘(0.223 mL, 2.75 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST, 0.182 mL, 1.38 mmol)를 적가하였다. 5분 후, 냉각 조를 제거하고 반응물을 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(20 mL)으로 희석하고, 건조 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축한 후 톨루엔(20 mL)을 첨가하고, 진공에서 건조 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(구배 용리 10~50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여, 목적 화합물 i12을 백색 고체(121 mg)로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.93(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.42 - 7.20(m, 30H), 7.13-7.05(m, 3H), 6.74(d, J 8.3 Hz, 2H), 6.09 - 6.05(m, 1H), 5.15- 5.06(m, 1H), 5.00(dd, J 54.4, 및 4.4 Hz, 1H), 4.60-4.50(m, 2H), 4.49-4.39(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.51-3.38(m, 1H), 3.32(dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H); 19F NMR(376.4 MHz, CDCl3) δ -198.09; LCMS(방법 I) Rt 1.27분s; m/z 874.5(M+H)+.
단계 6: (2R,3S,4S,5R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(i13)의 제조: DCM(1 mL) 중 화합물 i12(70 mg, 0.080 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)을 첨가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 MeOH(10 mL)으로 희석하고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 물질을 MeOH(10 mL)에 용해시키고, TEA(0.1 mL)를 첨가한 후, 실리카 겔을 첨가하고 현탁액을 진공하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(구배 용리 0~10% MeOH / DCM)에 의해 정제하여, 목적 화합물 i13을 TEA.TFA 염을 함유하는 백색 고체(21 mg)로서 수득하고, 다음과 같이 사용하였다: 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.33(s, 1H), 8.21(s, 1H), 6.02(d, J 7.9 Hz, 1H), 5.12(dd, J 54.5, 4.3 Hz, 1H), 4.96(ddd, J 25.1, 8.0, 4.3 Hz, 1H), 4.44(dt, J 27.6, 2.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.69(m, 2H); 19F NMR(376.4 MHz, 메탄올-d 4) δ -200.02; LCMS(방법 G) Rt 0.51분s; m/z 270.1(M+H)+.
단계 7: N-(9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(i14)의 제조: 0℃에서 피리딘(65 mL) 중 화합물 i13(3.88 mg, 14.41 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드(8.36 mL, 72.1 mmol)를 천천히 첨가하고, 그 후 TMSCl(9.21 mL, 72.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 4 시간 동안 교반하였다. 추가로 1시간 후, 용액을 물(35 mL)로 켄칭하고, 이어서 진한 NH4OH(17 mL)로 켄칭하고, 5분 후 옅은 황갈색 고체를 수득하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였으며, MeTHF(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 건조제를 여과제거하고, 여과물을 진공하에 황갈색 반고체 미정제 물질로 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(구배 용리 0~20% MeOH / DCM)에 의해 정제하여, 목적 화합물 i14(2.75g)를 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.78(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.08 - 8.01(m, 2H), 7.66(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57(t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.13(br s, 1H), 5.92(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.41 - 5.11(m, 2H), 4.60(d, J = 28.4 Hz, 1H), 4.13 - 3.98(m, 2H), 3.86(d, J = 13.0 Hz, 1H).19F NMR(376.4 MHz, CDCl3) δ -199.36; LCMS(방법 G) Rt 0.72분s; m/z 374.2(M+H)+.
단계 8: N-(9-((2R,3S,4S,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(i6)의 제조: 피리딘(55 mL) 중 화합물 i14(2.73 g, 10.14 mmol)의 화합물에 DMTCl(4.12 g, 12.17 mmol) 부분을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72 시간 동안 교반한 후, MeOH(20 mL)를 첨가하여 황색 용액을 켄칭한 후, 톨루엔(2 x 50 mL)을 공비 잔류 피리딘에 첨가한 후 진공하에 반고체로 농축시켰다. 생성된 물질을 DCM(100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3(100 mL), 염수로 세척하고나서, 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과 제거하고 여과액을 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(0.04% TEA와 함께 구배 용리 0~10% MeOH / DCM)에 의해 정제하여, 목적 화합물 i6을 백색 고체로서 수득하였다(3.70 g): 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.16(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.99(d, J 7.5 Hz, 2H), 7.59(t, J 7.4 Hz, 1H), 7.48(t, J 7.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.31(m, 3H), 7.31 - 7.11(m, 7H), 6.79(d, J 8.9 Hz, 4H), 6.16(d, J 7.3 Hz, 1H), 5.77(br s, 1H), 5.27 - 5.10(m, 2H), 4.53(dt, J 28.0 Hz, 3.4 Hz, 1H), 3.77(s, 6H), 3.51(dd, J 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.34(dd, J 10.7, 3.3 Hz, 1H); 19F NMR(376.4 MHz, CDCl3) δ -197.5; 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 164.66, 158.64, 158.62, 152.60, 151.43, 149.34, 144.22, 141.66, 135.29, 135.13, 133.40, 132.93, 129.96, 128.87, 127.99, 127.93, 127.86, 127.07, 122.65, 113.26, 93.85, 92.02, 87.56(d, J 144 Hz), 83.56(d, J 23 Hz), 77.30, 74.63(d, J 16 Hz), 62.82(d, J 11 Hz), 55.26; LCMS(방법 C) Rt 2.72분s; m/z 676.3(M+H)+.
실시예 2: 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)(8)의 합성
2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 비스 2'-5'-RR-(3'F-A)(3'F-A), 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[3'F-A(2',5')p-3'F-A(2',5')p]로도 지칭되는, (1S,3R,6R,8R,9S,11R,14R,16R,17R,18R)-8,16-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-17,18-디플루오로-3,11-디머캅토-2,4,7,10,12,15-헥사옥사-3,11-디포스파트리사이클로[12.2.1.16,9]옥타데칸 3,11-디옥사이드(8)를 하기 반응식 2에 따라 제조하였다:
단계 1: (2R,3S,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일(2-시아노에틸) 디이소프로필포스포라미다이트(2)의 제조: 무수 THF(6 mL) 중 화합물 i6(1, 1 g, 1.5 mmol, 1 eq)의 용액(무수 MeCN(3 x 3 mL)에 의해 진공하에 공동-증발을 통해 건조됨)에 DMAP(18 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) 및 DIPEA(0.98 mL, 5.9 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 2-시아노에틸 N,N-디이소프로필 클로로포스포라미다이트(360 μL, 1.6 mmol, 1.1 eq, ChemGenes)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 EtOAc(5% NaHCO3로 사전세척됨)로 희석하고, 염수(5 x 50 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카 겔, 등용매 구배 - 50:44:4 DCM:헥산:TEA)는 1.08 g의 화합물 2를 제공하였다.
단계 2: (2R,3S,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일 하이드로겐 포스포네이트(4)의 제조: 무수 디옥산(17 mL) 중 화합물 i6(1.5 g, 2.7 mmol, 1 eq)의 용액에 무수 피리딘(4.7 mL, 69 mmol, 26 eq)을 첨가한 후, 1,4-디옥산(8.3 mL) 중 2-클로로-1,3,2-벤조디옥사포스포린-4-온(3, 540 mg, 3.2 mmol, 1.2 eq, Sigma Aldrich)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 10 mL 물 및 NaHCO3(3.72 g, 100 mL의 물 중)으로 희석하였다. 현탁액을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4,에 의해 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 크로마토그래피(80 g의 SiO2, 0~50% MeOH(with 0.5% 피리딘) 및 DCM)는 화합물 4를 제공하였다.
단계 3: (2R,3S,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 하이드로겐 포스포네이트(5)의 제조: DCM(13 mL) 중 화합물 4(0.78 g, 1.1 mmol, 1 eq)의 용액에 물(190 μL, 11 mmol, 10 eq) 및 DCM(13 mL) 중 DCA(760 μL 9.2 mmol, 8.7 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 피리딘(1.5 mL, 18 mmol, 17 eq)에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 무수 MeCN(3 x 10 mL)에 의해 공동-증발시켜, 4 mL의 MeCN 중 화합물 5를 수득하였다.
단계 4: (2R,3S,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-5-((((((2R,3S,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포로티오일)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일 하이드로겐 포스포네이트(6)의 제조: 화합물 2(1.1 g, 1.2 mmol, 1.1 eq)를 진공하에 무수 MeCN(3 x 10 mL, 8 mL 남김)에 의해 공동-증발을 통해 건조시켰다. 이 용액을 단계 3의 화합물 5의 용액에 첨가하고 5분 동안 교반하였다. DDTT(240 mg, 1.2 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켜 화합물 6을 수득하였다.
단계 5: N,N'-(((1S,3R,6R,8R,9S,11R,14R,16R,17R,18R)-3-(2-시아노에톡시)-17,18-디플루오로-11-머캅토-11-옥사이도-3-설피도-2,4,7,10,12,15-헥사옥사-3,11-디포스파트리사이클로[12.2.1.16,9]옥타데칸-8,16-디일)비스(9H-퓨린-9,6-디일))디벤즈아미드(7A)의 제조: DCM(25 mL) 중 화합물 6의 용액에 물(190 μL, 11 mmol, 10 eq) 및 DCM(25 mL) 중 DCA(1.5 mL 18 mmol, 17 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 피리딘(11 mL, 130 mmol, 120 eq)에 의해 켄칭한 후, 진공하에 대략 13 mL로 농축시켰다. 추가의 30 mL의 무수 피리딘을 첨가하였다. 용액을 DMOCP(580 mg, 3.2 mmol, 3 eq)로 처리하고, 3분 동안 교반한 후, 물(570 μL, 32 mmol, 30 eq)을 첨가한 후 즉시 3H-1,2-벤조디티올-3-온(260 mg, 1.6 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 5분 후, 용액을 포화 NaHCO3(100 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 농축시켜 이성질체 7A/B의 약 2.5 g의 미정제 혼합물을 수득하였다. 크로마토그래피(80 g SiO2, MeOH:DCM 0~15%, 54분에 걸쳐)는 128 mg의 화합물 7A를 제공하였다
단계 6: (1S,3R,6R,8R,9S,11R,14R,16R,17R,18R)-8,16-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-17,18-디플루오로-3,11-디머캅토-2,4,7,10,12,15-헥사옥사-3,11-디포스파트리사이클로[12.2.1.16,9]옥타데칸 3,11-디옥사이드(8)의 제조: MeOH(1.5 mL) 중 7A(70 mg)의 용액에 NH4OH(1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 50℃로 가열한 후, 냉각시키고, N2로 살포하고, 진공하에 농축시켰다. 정제(RP MPLC - 5.5 g C18 - 0~20% MeCN/TEAA(10 mM), 90 컬럼 용적에 걸침)에 의해 동결건조후 10 mg의 화합물 8을 수득하였다. LCMS-ESI: 693.70 [M-H]-(C20H22F2N10O8P2S2에 대해 계산됨: 694.05); Rt: LCMS 조건들(20 mM NH4OAc, 2%~50%)에 의해 8.174분. 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.08(s, 1H), 7.99(s, 1H), 6.17(d, J = 8.4, 1H), 5.84(dd, J = 52.4, 3.6 1H), 5.19 - 5.11(m, 1H), 4.77(m, 1H), 4.46-4.2(m, 1H), 4.10 - 4.09(m, 1H), 3.09(q, J = 7.2, 6H), 1.17(t, J = 7.6 Hz, 9H).
실시예 3: 2'2'-RR-(A)(A)(15)의 합성
2'2'-RR-(A)(A), 비스 2'-5'-RR-(A)(A), 또는 디티오-(Rp,Rp)-사이클릭-[A(2',5')p-A(2',5')p]로도 지칭되는, (1R,3R,6R,8R,9R,11R,14R,16R,17R,18R)-8,16-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-17,18-디하이드록시-3,11-디머캅토-2,4,7,10,12,15-헥사옥사-3,11-디포스파트리사이클로[12.2.1.16,9]옥타데칸 3,11-디옥사이드(15)를 하기 반응식 3에 따라 제조하였다:
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 하이드로겐 포스포네이트(10)의 제조: MeCN(50 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로푸란-3-일(2-시아노에틸) 디이소프로필포스포라미다이트(9, 10 g, 10.1 mmole, ChemGenes)의 용액에 물(0.36 mL)을 첨가한 후, 피리디늄 트리플루오로아세테이트(2.32 g, 12.0 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, tert-부틸 아민(50 mL)을 첨가하였다. 15분 교반한 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 건조 MeCN(100 mL)로 3회 공동-증발시켜, 화합물 10을 수득하였다.
단계 2: (2R,3R,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 하이드로겐 포스포네이트(11)의 제조: DCM(120 mL) 중 화합물 10의 용액에 물(1.8 mL, 100 mmol, 10 eq), 및 DCM(113 mL) 중 DCA(7.2 mL 87 mmol, 8.7 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 피리딘(14 mL, 168 mmol, 17 eq)에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 무수 MeCN(3 x 100 mL)과 함꼐 증발시켜 24 mL의 화합물 11을 남겼다.
단계 3: (2R,3R,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-5-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포로티오일)옥시)메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 하이드로겐 포스포네이트(12)의 제조: 화합물 9(11.0 g, 12.0 mmol, 1.1 eq)를 진공하에 무수 MeCN(3 x 100 mL, 80 mL 남김)와 함께 동시-증발을 통해 건조시켰다. 이 용액을 단계 2의 화합물 10의 용액에 첨가하고, 반응을 5분 동안 진행하였다. DDTT(2.26 g, 11.3 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켜 미정제 화합물 12를 수득하였다.
단계 4: N,N'-(((1R,6R,8R,9R,14R,16R,17R,18R)-17,18-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(2-시아노에톡시)-11-머캅토-11-옥사이도-3-설피도-2,4,7,10,12,15-헥사옥사-3,11-디포스파트리사이클로[12.2.1.16,9]옥타데칸-8,16-디일)비스(9H-퓨린-9,6-디일))디벤즈아미드(13)의 제조: DCM(36 mL) 중 화합물 12(15 g 미정제)의 용액에 물(180 μL, 10 mmol, 10 eq) 및 DCM(36 mL) 중 DCA(4.3 mL 52 mmol, 17 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 피리딘(15 mL, 177 mmol, 120 eq)에 의해 켄칭한 후, 진공하에 대략 30 mL로 농축시켰다. 용액을 DMOCP(1.75 g, 9.6 mmol, 3 eq)로 처리하고, 3분 동안 교반한 후, 물(1.6 mL, 90 mmol, 30 eq)을 첨가한 후 즉시 3H-1,2-벤조디티올-3-온(390 mg, 2.4 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 5분 후, 용액을 포화 NaHCO3(150 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켜, 미정제 물질 8 g을 수득하였다. 크로마토그래피(220 g SiO2, MeOH:DCM)에 의해, 부분입체이성질체의 혼합물로서 260 mg의 화합물 13을 수득하였다.
단계 5: (1R,6R,8R,9R,14R,16R,17R,18R)-8,16-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-17,18-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,11-디머캅토-2,4,7,10,12,15-헥사옥사-3,11-디포스파트리사이클로[12.2.1.16,9]옥타데칸 3,11-디옥사이드(14)의 제조: MeOH(4.3 mL) 중 화합물 13(260 mg)의 용액에 NH4OH(4.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 50℃로 가열한 후, 냉각시키고, N2로 살포하고, 진공하에 농축시켜, 부분입체이성질체의 혼합물로서 화합물 14를 수득하였다.
단계 6: (1R,3R,6R,8R,9R,11R,14R,16R,17R,18R)-8,16-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-17,18-디하이드록시-3,11-디머캅토-2,4,7,10,12,15-헥사옥사-3,11-디포스파트리사이클로[12.2.1.16,9]옥타데칸 3,11-디옥사이드(15)의 제조: 화합물 14(113 mg)의 혼합물에 TEA . 3HF(1.2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 교반하면서 TEA(2.2 mL) 및 TEAB(6.4 mL)의 용액에 부었다. 용액을 탈염시키고, 예비-MPLC-C18(100% 20 mM NH4OAc 내지 0% MeCN/20 mM NH4OAc)을 사용하여 정제하였다. prep HPLC(6~24% 아세토니트릴/TEAA(10 mM))을 사용한 추가 정제에 의해, 11 mg의 화합물 15를 수득하였다. LCMS-ESI: 689.20 [M-H]-(C20H24N10O10P2S2에 대해 계산됨: 690.06); Rt: 8.8분 by LCMS 조건들(20 mM NH4OAc, 2% 내지 50% 20분에 걸쳐)의 의해. 1H NMR. (400 MHz, 45 ℃, D2O) δ 8.98(s, 1H), 8.37(s, 1H), 6.46(d, J = 8.0, 1H), 5.4-5.3(m, 1H), 4.78(s, 1H), 4.66(s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.33(q, J = 7.2, 6H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 9H).
실시예 4: 정제된 STING 단백질을 사용한, CDN 화합물의 시험관내 결합 분석
아미노산 140-379(Swiss Prot Q86WV6에 상응하는 아미노산 넘버링)를 암호화하는 DNA를 하기 프라이머와의 폴리머라제 연쇄 반응을 통해 인간 STING 대립유전자의 전장 서열을 함유하는 플라스미드로부터 증폭시켰다: 정방향 TACTTCCAATCCAATGCAGCCCCAGCTGAGATCTCTG(서열 번호 7) 및 역방향 TTATCCACTTCCAATGTTATTATTATCAAGAGAAATCCGTGCGGAG(서열 번호 8). STING 변이체 대립유전자는 Yi, et al, (2013), PLoS One, 8(10), e77846(DOI: 10.1371/Journal.pone.0077846에 따라 할당되었다. PCR 산물은 N-말단 헥사-히스티딘 친화도 태그(6xHIS)(서열 번호 22)를 암호화하는 박테리아 발현 벡터로 클로닝한 후, 다음에 소형 유비퀴틴-유사 개질제(SUMO) 용해성 서열(Butt, et al, (2005) Protein expression and purification 43.1, 1-9) 및 결찰 독립적 클로닝을 이용한 담배 에칭 바이러스 프로테아제 절단 부위(TEV)(Aslanidis, et al, (1990) Nucleic acids research, 18.20, 6069-6074)로 클로닝되었다.
6xHIS-SUMO-TEV-STING 아미노산 140-379를 암호화하는 플라스미드를 단백질 발현을 위해 Rosetta2(DE3) 이. 콜라이(E. coli) 세포(EMD Millipore)로 형질전환시켰다. 600 nM 흡광도 0.6에 도달할 때까지 37℃에서 리소겐 브로쓰에서 세포를 성장시켰다. 이어서, 세포를 18℃로 옮기고, 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드를 0.25 mM의 농도로 배지에 첨가함으로써 단백질 발현을 밤새 유도하였다. 세포를 10분 동안 중력 6,000배에서 원심분리하여 수확하였다. 50 mM Tris 하이드로클로라이드(Tris-HCl) pH 7.5, 500 mM 염화나트륨(NaCl), 20 mM 이미다졸, 10% 글리세롤, 1 mM 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드(TCEP) 및 프로테아제 억제제 정제(Pierce)를 함유하는 완충액(완충액 A)에 세포 펠렛을 얼음 상에서 재현탁하였다. 얼음 위에서 S-450D 초음파처리기(Emmerson industrial)를 사용하여 세포를 용해시켰다. 세포 용해물을 4℃에서 30분 동안 중력 15,000 배에서 원심분리하였다. 용해성 물질을 4℃에서 완만하게 흔들면서 1시간 동안 니켈-니트릴로트리아세트산(Ni-NTA) 커플링된 세파로스 CL-6B(Qiagen)에 적용하였다. 중력 유동 폴리-분취 컬럼(Bio-Rad)으로 옮긴 후, 수지를 완충액 A에서 광범위하게 세척하였다. 단백질을 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 300 mM 이미다졸, 10% 글리세롤 및 0.5 mM TCEP를 함유하는 완충액내 컬럼으로부터 용리시켰다. 6xHIS-SUMO 태그를 제거하기 위해, 용리된 단백질을 1:250(w:w)의 비율로 TEV 프로테아제(Sigma)와 혼합하고, 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 5 mM 이미다졸, 10% 글리세롤 및 0.5 mM TCEP를 함유하는 완충액에 대하여 밤새 투석하였다. 샘플에 Ni-NTA 수지(Qiagen)를 첨가하여, TEV 프로테아제 및 6xHIS-SUMO 태그를 고갈시키고, 폴리-분취 컬럼을 사용하여 수지를 제거함으로써, 정제된 STING 아미노산 140-379를 수집하였다. STING AA140-379를 10,000 달톤 분자량 컷오프 원심분리 농축기(EMD Millipore)와 함께 대략 10 mg/ml의 최종 농도로 농축시켰다. 단백질을 분취하고, 액체 질소에서 급속 냉동시키고, 사용할 때까지-80℃에서 저장하였다.
STING WT 대립유전자에 대한 생성된 아미노산 서열은 하기와 같다:
대립유전자 명칭: WT
아미노산 서열
STING REF 대립유전자에 대한 생성된 아미노산 서열은 하기와 같다:
대립유전자 명칭: REF
아미노산 서열
STING HAQ 대립유전자에 대한 생성된 아미노산 서열은 하기와 같다:
대립유전자 명칭: HAQ
아미노산 서열
시차 주사 형광측정법(DSF)은 정제된 단백질에 결합하고 안정화시키는 리간드의 능력을 측정하는 기술이다(Niesen, et al, (2007) Nature protocols 2.9, 2212-2221). 단백질은 소수성 환경에서 결합하여 형광을 일으키는 염료의 존재 하에서 가열된다. 단백질은 가열에 의해 열 변성되어 펼쳐진 단백질 및 형광에 대한 염료 결합이 증가된다. 단백질 변성의 온도 중간점(Tm)은 변성 곡선의 최대 값의 절반을 계산함으로써 확립된다. 리간드의 존재하에 단백질의 온도 중간점은 단백질에 대한 리간드의 친화도와 직접적으로 관련되어 더 높은 온도에서 단백질을 안정화시키는 능력과 관련이 있다.
20 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, SYPRO Orange(Life Technologies)의 1:500 희석, 1 mg/ml 정제된 STING AA140-379 단백질 및 1 mM 농도의 리간드를 포함하는 20 μl 반응물에서 DSF를 수행하였다. 야생형 hSTING, HAQ 대립유전자 hSTING 및 REF 대립유전자 hSTING 각각을 본 발명의 화합물 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 및 비교 STING 작용제 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A); 2'3'-RR-(3'F-A)(2'F-A); 및 2'2'-RR-(A)(A), 뿐만 아니라 천연 리간드 2'3'-(G)(A) 각각과 함께 사용하였다. 샘플을 하드 쉘 PCR 플레이트(Bio-Rad)에 넣었다. 온도의 함수로서 형광은 HEX 채널, 여기 450~490, 방출 560~580 nm에서의 CFX 96 실시간 PCR 기계(Bio-Rad) 판독에서 기록되었다. 온도 구배는 15~80℃였으며, 15초마다 0.5℃ 램핑하고, 0.5℃마다 판독하였다. 단백질과 리간드가 없는 샘플에서 배경 신호를 제거한 후. 중간점 온도(Tm)는 온도의 함수로서 형광 곡선을 볼츠만 시그모이드 함수(Graph Pad Prism)에 피팅함으로써 계산되었다. 리간드 존재하에 STING AA140-379의 열 안정성의 변화(Tm 쉬프트)는 Tm(단백질 단독)으로부터 Tm(단백질 및 리간드)을 빼서 계산하였다. 결과는 하기 표 4에 제시되어 있다.
[표 4]
본 발명의 화합물 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 디-OH 화합물 2'2'-RR-(A)(A)에 비해 현저하게 개선된 결합으로 나타낸 바와 같이, 3개의 모든 hSTING 단백질에 강하게 결합한다. 또한, 놀랍게도 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A) 및 2'3'-RR-(3'F-A)(2'F-A)와 비교할때, 다양한 대립유전자, 및 천연 리간드 2'3'-(G)(A)에 대한 결합에 있어서 적은 변동성을 나타낸다. 이는 hSTING 변이를 분석할 필요없이 다양한 환자 집단을 투여하는 데 이득을 제공할 수 있다.
WT 및 REF 단백질은 ITC 결합 분석에 사용하기 위해 유사하게 제조되었다. 단백질 발현을 위해 발현 플라스미드를 BL21 Rosetta 2(DE3)(EMD Millipore) 이. 콜라이(E. coli) 세포로 형질전환시켰다. 50 ml 스타터 배양물을 50 μg/ml 카나마이신 및 30 μg/ml 클로람페니콜이 보충된 2xYT에서 밤새 성장시켰다. 스타터와 동일한 성장 배지의 다중-리터 대규모 배양물을 1:1,000(V/V)의 비율로 접종하고, 37℃에서 0.6의 광학 밀도로 성장시킨 후, 배양물을 18℃로 쉬프트시켰다. 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드를 최종 농도 0.3 mM로 첨가하여 단백질 발현을 유도하였다. 단백질 발현을 18~24시간 동안 진행시켰다. 50 mM Tris pH 7.5, 500 mM NaCl, 10% 글리세롤, 20 mM 이미다졸, 1 mM TCEP 및 완전한 프로테아제 억제제 칵테일(Sigma)에 펠렛 세포를 재현탁하였다. 초음파 처리(Branson)에 의해 세포를 용해시키고, 불용성 물질을 원심분리에 의해 제거하였다. 단백질을 Ni-NTA 수지상에서 정제하고, 10 mg/ml 초과로 농축시켰다. 6xH-SUMO- STING LBD를 20 mM Tris pH 7.5, 150 mM NaCl, 5% 글리세롤 및 1 mM TCEP의 완충액에서 High Load 26/600 Superdex 75 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 겔 여과 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 한외여과 분취액을 통해 피크 분획을 10~15 mg/ml로 농축시키고, 액체 질소에서 급속 냉동시키고, -80℃에서 저장하였다.
STING WT 대립유전자에 대한 생성된 아미노산 서열은 하기와 같다:
대립유전자 명칭: WT
아미노산 서열
STING REF 대립유전자에 대한 생성된 아미노산 서열은 하기와 같다:
대립유전자 명칭: REF
아미노산 서열
단백질을 20 mM HEPES pH 7.5, 150 mM NaCl에서 밤새 투석시켰다. 불용성 물질을 31,000 x g에서 원심분리하여 제거하였다. 본 발명의 화합물 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 및 비교 STING 작용제 3'3'-RR-(2'F-A)(2'F-A); 2'3'-RR-(3'F-A)(2'F-A)를 투석 완충액에 재현탁시켰다. 단백질 및 리간드 둘 다의 농도를 분광법으로 확인하고, 필요한 경우 조정하였다.
STING 단백질을 0.1 mM의 최종 농도로 ITC 샘플 세포에 첨가하였다. CDN 리간드는 주사기에서 최종 농도가 0.35 mM이었다. 350 rpm의 교반 속도로 200 초 간격으로 2.39 μl의 19회 주입의 주입 사이클을 사용하였다. TA Instruments Nano ITC 장치에서 25℃에서 데이터를 수집하였다.
데이터를 처리하고, NanoAnalyze(TA Instruments)로 핏팅하였다. 리간드의 희석으로부터 완충액으로의 배경 열은 단백질없이 복제 실행에서 차감되었다. 반응 열을 나타내는 피크를 통합하고, 주입된 리간드의 면적(kcal/mol)을 단백질 대 리간드의 몰비(결합 등온선)에 대해 플롯팅하였다. 데이터는 최소 제곱법 및 유도된 결합 파라미터를 사용하여 NanoAnalyze에 곡선 맞춤되었다. 결과는 하기 표 5에 제시되어 있다.
[표 5]
DSF 분석과 유사하게, 본 발명의 화합물 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 WT 및 REF 대립유전자 사이의 결합에서 적은 변동을 나타낸다.
실시예 5: CDN 화합물은 THP1 세포에서 인간 STING 신호전달을 강력하게 활성화시킨다
아주반트 효능의 시그니처로서 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)에 의해 인간 세포에서 유도된 I 형 인터페론의 상대 수준을 결정하기 위해, 100,000 THP1-이중 세포(5개의 IFN-자극된 반응 요소로 구성된 프로모터의 제어하에 분비된 루시페라제를 발현하는 IRF-3 유도성 분비 루시페라제 리포터 유전자(Invivogen)로 형질감염된 hSTING HAQ 대립유전자를 함유하는 인간 단핵구세포주)를 30 ng/ml 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트와 함께 96-웰 디쉬에서 밤새 활성화시켰다. 세포를 새로운 배지로 세척하고, PB 완충액(50 mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산, 100 mM KCl, 3 mM MgCl2, 0.1 mM 디티오트레이톨, 85 mM 수크로스, 1 mM ATP, 0.1 mM GTP 및 0.2% 소혈청 알부민)에서 2,000 내지 0.0338 μM의 3배 적정 단계로 화합물과 함께 5% CO2와 함께 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 30분 후, 세포를 세척하고 10% FBS를 함유하는 새로운 RPMI 배지를 첨가하고, 세포를 5% CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. 밤새 배양 후 각 샘플로부터의 세포 배양 상청액을 수집하고, 10㎕의 세포 배양 상청액을 50 μl QU항-Luc 시약(Invivogen)에 첨가하였다. I형 인터페론 활성화는 SpectraMax M3 분광광도계(Molecular Devices) 상에서, 분비된 루시페라제 수준을 측정함으로써 결정되었다. 이 분석에서 화합물의 연속 희석으로부터 10 농도에 대한 용량-반응 곡선으로부터, 실시예 4에서 시험된 것과 동일한 화합물에 대한 EC50 값을 결정하였다. 표 6은 디지토닌이 없는 분석 결과를 보여준다.
[표 6]
2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 20 μM 미만의 EC50을 갖는 THP-1 검정에 나타낸 바와 같이 매우 활성인 STING 작용제이다.
실시예 6: hPBMC에서 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)에 의한 I형 인터페론의 유도
본 명세서에 기재된 바와 같이 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 효능을 평가하기 위해, 인간 1차 혈액 단핵 세포(hPBMC)에서 I형 인터페론의 유도를 측정하였다. 6개의 공여체로부터의 hPBMC를 사용하였다: 야생형(WT) STING 대립유전자(STINGWT/WT)에 대한 3개의 공여체 동형접합, 기준(REF)(R232H) STING 대립유전자(STINGREF/REF)에 대한 2개의 공여체 동형접합, 및 HAQ(R71H, G230A, R293Q) STING 대립유전자(STINGHAQ/HAQ)에 대한 1개의 공여체 동형접합. 이들 공여체의 STING 유전자형을 PCR 증폭 및 서열분석에 의해 결정하였다: 빠른 추출 DNA 추출 용액(Epicentre)을 사용하여 hPBMC로부터 게놈 DNA를 단리하고, 인간 STING 유전자의 엑손 3, 6, 및 7의 영역을 증폭시키는 데 사용하였다. 증폭 및 서열분석을 위한 프라이머는 하기와 같았다: hSTING 엑손3F GCTGAGACAGGAGCTTTGG(서열 번호 14), hSTING 엑손3R AGCCAGAGAGGTTCAAGGA(서열 번호 15), hSTING 엑손6F GGCCAATGACCTGGGTCTCA(서열 번호 16), hSTING 엑손6R CACCCAGAATAGCATCCAGC(서열 번호 17), hSTING 엑손7F TCAGAGTTGGGTATCAGAGGC(서열 번호 18), hSTING 엑손7R ATCTGGTGTGCTGGGAAGAGG(서열 번호 19). STING 변이체 대립유전자를 Yi, et al., 2013, PLoS One, 8(10), e77846(DOI: 10.1371/Journal.pone.0077846)에 따라 할당하였다.
동결보존된 hPBMC를 해동시키고, 106개의 세포를 처리되지 않은 상태로 두거나 10% 소태아 혈청, 1% HEPES, 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RMPI 배지내 10 μM 또는 100 μM의 기준 화합물 2'3'-(G)(A)(hSTING의 천연 활성화제) 또는 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)로 처리하였다. 2시간 자극후, 세포를 원심분리로 수확하고 포스페이트-완충 식염수로 1회 세척하였다. Aurum Total RNA 96 키트를 사용하여 세포 RNA를 단리시키고, 샘플에 걸쳐 농축에 의해 정규화시키고, iScript cDNA 합성 키트를 사용하여 cDNA를 합성하였다. PrimePCR 프로브 분석 및 CFX96 유전자 사이클러(Bio-Rad Laboratories의 모든 시약 및 장비)를 사용하여, qRT-PCR에 의해 유전자 발현을 평가하였다. 처리되지 않은 세포에 비해 IFNβ 발현이 발현되었다. 이들 샘플에 대한 결과가 도 1에 도시되어 있다. 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)에 대한 상대적인 IFNb 발현은 기준 화합물 2'3'-(G)(A)의 것과 유사하거나 이를 초과한다. 이들 결과는 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 화합물이 인간 집단에 존재하는 3개의 일반적인 STING 대립유전자 각각에 대해 인간 세포 동형접합에서 강력한 STING 활성화제임을 입증한다.
실시예 7: 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 항-종양 효능
쥣과 종양 모델, 6~8주령 암컷 BALB/c 마우스(n=8/그룹)에서 항-종양 면역을 증진시키는 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 능력을 평가하기 위해, 4T1 유선암종 세포(100 μL PBS에서 2x105개의 세포)로 좌측 및 우측 옆구리에 이식하였다. 마우스를 총 부피 40 μL HBSS에서 0.1, 1, 10 및 100 μg의 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)로 처리하고, 행크의 평형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution, HBSS) 비히클 대조군과 비교하였다. 종양 이식 후 8 일째에 종양이 대략 40~50 mm3의 부피에 도달했을때 화합물을 투여하였다(종양 성장 그래프에서 x-축에 점선으로 표시). 화합물은 27 게이지 바늘을 사용하여 종양의 중심(종양내, IT)으로 단일 피하 주사에 의해 투여되었다. 매주 2회 종양을 측정하였다.
도 2a~2e에 도시된 바와 같이, 4T1 유선 암종 옆구리 모델에서, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 HBSS와 비교하여 1차(주사 또는 "R") 및 원위부(비-주사 또는 "L") 옆구리 종양 모두에서 강력한 용량-의존적 종양 억제를 유도하였다. 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 1차 종양의 100%(즉, 8개 중 8개, 또는 N=8) 치유 및 37.5%(즉, 8개 중 3개, 또는 N=3) 치유를 나타내는 강력한 종양 퇴행 효능, 및 10 μg 용량에서 원위 종양의 성장지연을 입증했다. 이들 데이터는 공격적인 동계 쥣과 종양 모델에서 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 강력한 항-종양 효과를 입증한다.
실시예 8: 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)에 의해 유도된 T 세포 매개 항-종양 면역
2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 항-종양 효과가 T 세포(적응성) 면역 반응에 의해 매개됨을 입증하기 위해, 혈액을 실시예 7로부터의 마우스로부터, IT 주사후 7일째에 수집하였다. 림프구(Cedarlane) 구배-정제된 PBMC(~1x106)를 항-CD16/32 모노클로널 항체와 함께 사전-배양하여, 잠재적 비-특이적 결합을 차단하고, 쥣과 T-Select H-2Ld MuLV gp70 4량체-SPSYVYHQF-PE(서열 번호 20, PE 형광 표지를 갖는 AH1 펩타이드, MBL), 항-CD4-BUV737(RMA4-5), 항-CD8-BUV395(53-6.7)(BD Biosciences); 항-CD90.2 BV510(30-H12)(BioLegend) 및 Fixable LIVE/DEAD Near-IR 생존력 염료(ThermoFisher)로 표지했다. FACSDiva 소프트웨어(BD)가 있는 LSRFortessa X-20 세포측정기를 사용하여, 데이터를 획득하고, FlowJo 소프트웨어(Tree Star)로 분석하였다.
도 3에 도시된 바와 같이, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 HBSS와 비교하여, 0.1, 1 및 10 μg IT 용량의 종양-특이적 전신 T 세포의 유의하게 높은 빈도를 유도한다(**P < 0.01, ***P < 0.001, 일원 ANOVA). 0.1 μg 용량에서 유의한 종양-특이적 T 세포 반응을 유도함으로써, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 바람직한 용량-절약 특성을 나타낸다.
실시예 9: 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 항-PD-1 항체와 조합시킴에 의한 항-종양 효능의 개선
길항성 항-PD-1 항체와 조합된 쥣과 종양 모델, 6~8주령 암컷 BALB/c 마우스(n=8/그룹)에서 항-종양 면역을 증진시키는 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 능력을 평가하기 위해, 4T1 유선암종 세포(100 μL PBS에서 2x105개의 세포, 0일)로 좌측 및 우측 옆구리에 이식하였다. 종양 이식후 8일째에 종양이 대략 40~50 mm3의 부피에 도달했을때, 27 게이지 바늘을 사용하여 IT 주사에 의해 마우스를 비히클 단독 또는 1 μg 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 총 부피 40 μL HBSS로 처리하였다(종양 성장 그래프에서 x-축에 점선으로 표시). 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 처리 일에 시작하여 200 ㎍ 대조군 IgG 또는 항-PD-1(클론 RMP1-14, BioXCell)의 복강내(IP) 주사를 마우스에 제공하고, 그 후 실험 기간 동안 일주일에 2회 계속하였다. 연구일 6, 8, 10, 14, 및 17일째에 100 μg 항-CD8(클론 2.43, BioXCell)의 IP 주사를 일부 마우스에 제공하여, CD8+ T 세포를 고갈시켰다. 매주 2회 종양을 측정하였다.
도 4a~4e에 도시된 바와 같이, 4T1 유선 암종 옆구리 모델에서 항-PD-1 항체 요법과 병용할때, 1 μg 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 HBSS + 대조군 IgG(주사/비-주사에서 0% 치유) 또는 1 μg 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) + IgG(주사시 25% 치유/비-주사시 0% 치유)를 받은 마우스와 비교하여, 1차(주사됨 또는 "R", 87.5% 치유) 및 원위부(비-주사됨 또는 "L", 62.5% 치유) 옆구리 종양 모두에서 강력한 종양 억제를 유도하였다 마우스가 항-CD8 항체로 처리될 때(CD8+ T 세포를 효과적으로 고갈시킴), 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A) 및 항-PD-1의 조합물에 의해 얻은 치료 효과는 CD8 고갈된 동물의 종양이 치료 대조군 동물의 종양과 유사하게 성장함에 따라 상실되었다. 이들 데이터는 항-PD-1과 조합된 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 강력한 항-종양 효과가 세포독성 T 세포에 의존하고, 따라서, 원위 비-주사 종양을 근절할 수 있는 적응성 면역-매개된 항-종양 반응의 결과임을 입증한다.
실시예 10: 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)와 항-PD-1을 조합시킴에 의한 항-종양 T 세포 반응의 개선
2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)를 종양-특이적 T 세포 상의 항-PD-1와 조합한 효과를 직접 정량화하기 위해, 실시예 9로부터의 마우스의 코호트를 IT 주사후 7일째에 안락사시키고, 주사되지 않은 종양은 단일 세포 현탁액으로 분리시켰다. 종양-침윤 림프구(TILs)를 1 μM AH1 펩타이드(SPSYVYHQF, 서열 번호 20)와 함께 또는 없이, 브레펠딘 A 및 모넨신의 존재하에 6시간 동안 배양하여, 사이토카인 분비를 차단하였다. 펩타이드 자극 후, TIL을 항-CD16/32 모노클로널 항체와 함께 사전-배양하여, 잠재적 비-특이적 결합을 차단하고, 쥣과 T-Select H-2Ld MuLV gp70 4량체-SPSYVYHQF-PE(서열 번호 20, AH1 펩타이드, MBL), 항-CD4-BUV737(RMA4-5), 항-CD8-BUV395(53-6.7)(BD Biosciences); 항-CD90.2 BV510(30-H12)(BioLegend) 및 Fixable LIVE/DEAD Near-IR 생존력 염료(ThermoFisher)로 표지하였다. FACSDiva 소프트웨어(BD)가 있는 LSRFortessa X-20 세포측정기를 사용하여, 데이터를 획득하고, FlowJo 소프트웨어(Tree Star)로 분석하였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)는 배경 위에서 측정가능한 종양-특이적 T 세포 반응을 유도하지만, 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)와 항-PD-1의 조합물은 종양 환경에서 AH1 펩타이드에 특이적인 다작용성 IFNγ+TNFα+ CD8 T 세포의 통계적으로 유의한 증가를 유도한다(**P < 0.01, ***P < 0.001, 일원 ANOVA). 원위 종양에서 이러한 강화된 T 세포 반응의 존재는 실시예 9에서 입증된 증가된 CD8+ T 세포-의존성 종양 부담 제어와 관련이 있다. CD8+ T 세포 의존적 메카니즘을 통해 실질적인 종양 제거를 가져오기 위해 항-PD-1 체크포인트 요법과 효과적으로 상승하는 능력은 2'2'-RR-(3'F-A)(3'F-A)의 중요한 특성이다.
당업자는 본 발명이 목적을 수행하고 언급된 목적 및 이점뿐만 아니라 그 안에 내재된 목적 및 이점을 얻기에 적합하다는 것을 쉽게 인식한다. 본 명세서에서 제공되는 실시예는 바람직한 실시형태를 나타내며, 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명은 그 적용에 있어서, 이하의 설명 또는 도면에 도시된 구성의 세부 사항 및 구성요소의 구성으로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 설명되고 실시되고 다양한 방식으로 수행될 수 있는 것 외에도 다양한 실시형태가 가능하다. 또한, 요약서뿐만 아니라 본 명세서에 사용된 어구 및 용어는 설명의 목적을 위한 것이며, 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야한다.
이와 같이, 당업자는 본 개시내용의 기초가 되는 개념이 본 발명의 여러 목적을 수행하기 위한 다른 구조, 방법 및 시스템의 설계를 위한 기초로서 쉽게 이용될 수 있음을 이해할 것이다. 그러므로, 청구범위는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한 그러한 등가의 구성을 포함하는 것으로 간주되는 것이 중요하다.
본 발명이 당 기술 분야의 숙련자에게 그것을 만들고 사용하기에 충분히 상세하게 설명되고 예시되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 대안, 변경 및 개선이 분명해야 한다. 본 명세서에서 제공되는 실시예는 바람직한 실시형태를 나타내며, 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 그 변형 및 다른 용도를 당업자는 구상할 수 있을 것이다. 이들 변형은 본 발명의 사상 내에 포함되며, 청구 범위의 범주에 의해 정의된다.
본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않으면서 본 명세서에 개시된 본 발명에 대해 다양한 대체 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
본 명세서에 언급된 모든 특허 출원, 특허, 공보 및 다른 참고문헌은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자의 수준을 나타내며, 각각 본원에 참고로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 발명에 대한 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선될 것이다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구 범위 모두에서, 본 발명을 설명하는 문맥 내의 단수형 관사("a" 및 "an" 및 "the") 및 유사한 지시대상은 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 모두를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 용어들 "포함하는", "갖는", "화학식을 갖는 것"에서와 같은 "을 갖는", "포괄하는", 및 "함유하는"은 달리 지시되지 않는 한, 공개 용어(즉, “포함하지만, 이에 제한되지 않는" 것을 의미함)로 간주되어야 한다. 또한, 실시형태에서 "포함하는" 또는 다른 개방형 용어가 사용될 때마다, 중간 용어 "본질적으로 구성되는" 또는 폐쇄 용어 "구성되는"을 사용하여 동일한 실시형태가 더 좁게 청구될 수 있음을 이해해야 한다.
수치와 관련하여 사용될 때 용어 "약", "대략" 또는 "대략적인"은 값의 수집 또는 범위가 포함됨을 의미한다. 예를 들어, "약 X"는 X의 ±20%, ±10%, ±5%, ±2%, ±1%, ±0.5%, ±0.2%, 또는 ±0.1%인 값의 범위를 포함하며, 여기서 X는 숫자 값이다. 일 실시형태에서, 용어 "약"은 명시된 값보다 10% 더 많거나 적은 값의 범위를 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 용어 "약"은 명시된 값보다 5% 더 많거나 적은 값의 범위를 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 용어 "약"은 명시된 값보다 1% 더 많거나 적은 값의 범위를 지칭한다.
값의 범위의 언급은 달리 언급되지 않는 한, 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 기능하도록 의도되며, 각각의 개별 값은 마치 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 통합된다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 범위는 범위의 두 한계를 포함한다. 예를 들어, 용어 "X와 Y 사이" 및 "X와 Y 사이의 범위"는 X와 Y와 그 사이의 정수를 포함한다. 한편, 본 명세서에서 일련의 개별 값이 언급될 때, 두 종점으로서의 임의의 두 개별 값들을 포함하는 임의의 범위가 또한 본 명세서에 포함된다. 예를 들어, 표현 "약 100 mg, 200 mg, 또는 400 mg의 용량"은 또한 “100 내지 200 mg 범위의 용량", "200 내지 400 mg 범위의 용량", 또는 "100 내지 400 mg 범위의 용량"을 의미할 수 있다.
본 명세서에 예시적으로 기술된 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들이 없는 상태에서 적절하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 각각의 예에서, "포함하는", "본질적으로 구성되는" 및 "구성되는"이라는 용어는 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되며, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 도시되고 설명된 특징 또는 그 일부의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것을 인식하였다. 따라서, 본 발명은 바람직한 실시형태 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 여기에 개시된 개념의 수정 및 변형은 당업자에 의해 이루어질 수 있으며, 상기 수정 및 변형은 첨부된 청구 범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에서 고려된다는 것을 이해해야 한다.
다른 구현예들은 하기 청구범위에 제시된다.
SEQUENCE LISTING
<110> NOVARTIS AG
ADURO BIOTECH, INC.
<120> BIS 2'-5'-RR-(3'F-A)(3'F-A) CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUND AND USES
THEREOF
<130> PAT057968-WO-PCT
<140>
<141>
<150> 62/578,172
<151> 2017-10-27
<150> 62/491,879
<151> 2017-04-28
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
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Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
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Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
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Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
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Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
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Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
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Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<213> Homo sapiens
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Ala His Gly Leu Ala Trp Ser Tyr Tyr Ile Gly Tyr Leu Arg Leu Ile
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Arg Leu Glu Gln Ala Lys Leu Phe Cys Gln Thr Leu Glu Asp Ile Leu
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His Leu Arg Gln Glu Glu Lys Glu Glu Val Thr Val Gly Ser Leu Lys
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Leu Ile Ser Gly Met Glu Lys Pro Leu Pro Leu Arg Thr Asp Phe Ser
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Claims (36)
- 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 수화물:
- 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 조성물은, 화합물의 세포 투과도를 개선시키는 제제 또는 화합물의 세포로의 흡수를 개선시키는 제제를 포함하지 않는, 조성물. - 제1항에 따른 화합물 및 화합물의 세포 흡수 및/또는 안정성을 개선시키는 전달 비히클을 포함하는 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 전달 비히클은 지질, 리포좀, 하이드로겔, 층간 가교결합된 다중층 비히클, 생분해성 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)[PLGA]-계 또는 폴리 무수물-계 나노입자 또는 미세입자, 및 나노입자-지지된 지질 이중층으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 포함하는, 조성물. - 제1항에 따른 화합물, 및 면역 체크포인트 억제제; Toll-유사 수용체(TLR) 작용제; TLR, (NOD)-유사 수용체(NLR), 레티노산 유도성 유전자-계(RIG)-I-유사 수용체(RLR), C-유형 렉틴 수용체(CLR), 또는 병원체-관련 분자 패턴("PAMPs")을 통한 선천성 면역 활성화를 매개하는 조성물; 및 화학요법제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 포함하는, 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 하나 이상의 제제는 면역 체크포인트 억제제인, 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 경로 길항제, PD-1 경로 길항제, Tim-3 경로 길항제, Vista 경로 길항제, BTLA 경로 길항제, LAG-3 경로 길항제, 및 TIGIT 경로 길항제로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 하나 이상의 제제는 히스톤 데아세틸라제 억제제인, 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 히스톤 데아세틸라제 억제제는 파노비노스타트, 보리노스타트, 로미뎁신, 키다마이드, 발프로산, 벨리노스타트, 피록사마이드, 모세티노스타트, 아벡시노스타트, 엔티노스타트, 프라시노스타트, 레스미노스타트, 기비노스타트, 퀴시노스타트, 리콜리노스타트, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, 및 CG200745로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물. - 제1항에 따른 화합물 및, 수지상 세포 유도, 동원 및/또는 성숙을 자극하는 하나 이상의 사이토카인, 또는 하나 이상의 열충격 단백질을 발현 및 분비하는, 불활성화된 종양 세포를 포함하는, 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 불활성화된 종양 세포가 GM-CSF, CCL20, CCL3, IL-12p70 및 FLT-3 리간드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 사이토카인을 발현 및 분비하는, 조성물. - 제11항에 있어서,
불활성화된 종양 세포가 gp96-Ig 융합 단백질을 발현 및 분비하는, 조성물. - 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 종양 세포가 방사선 치료에 의해 불활성화되는, 조성물. - 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 개체에게 투여될 때 항원(들)에 대한 면역 반응을 유도하기 위한 목적으로 선택된 하나 이상의 항원을 추가로 포함하는, 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 항원은 감염성 질환, 악성종양, 또는 알레르기와 관련된 하나 이상의 재조합 단백질 항원인, 조성물. - 암을 앓고있는 개체를 치료하는 방법으로서,
제1항에 따른 유효량의 화합물 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제17항에 있어서,
상기 암은 결장직장암, 호기성 편평상피암, 폐암, 뇌암, 간암, 위암, 방광암, 갑상선암, 부신암, 위장암, 인두암, 식도암, 두경부암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장암종, 신장암종, 육종, 백혈병, 메르켈-세포암종, 림프종 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제17항 또는 제18항에 있어서,
상기 투여는 종양-내 투여, 종양-주위 투여, 또는 종양-배액 림프절(들)로의 직접 투여인, 방법. - 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 개체에게 하나 이상의 추가의 암 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제20항에 있어서,
상기 하나 이상의 추가의 암 요법은 방사선 요법, 수술, 화학요법 또는 면역요법으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제20항에 있어서,
상기 하나 이상의 추가의 암 요법은 개체에게 하나 이상의 치료용 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제20항에 있어서,
상기 하나 이상의 추가의 암 요법은 개체에게 하나 이상의 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제23항에 있어서,
상기 면역 체크포인트 억제제(들)은 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-TIM-3 항체, 항-BTLA 항체, 항-Vista 항체, 항-B7-H3 항체, 항-CD70 항체, 항-KIR 항체, 및 항-LAG-3 항체로 구성된 군으로부터 선택되는 제제를 포함하는, 방법. - 제20항에 있어서,
상기 하나 이상의 추가의 암 요법은 하나 이상의 사이토카인 또는 하나 이상의 열충격 단백질을 발현 및 분비하는, 불활성화된 종양 세포를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제25항에 있어서,
상기 불활성화된 종양 세포는 GM-CSF, CCL20, CCL3, IL-12p70, 및 FLT-3 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 사이토카인을 발현 및 분비하는, 방법. - 제25항에 있어서,
상기 불활성화된 종양 세포는 gp96-Ig 융합 단백질을 발현 및 분비하는, 방법. - 제20항에 있어서,
상기 하나 이상의 추가의 암 요법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 상기 히스톤 데아세틸라제 억제제는 파노비노스타트, 보리노스타트, 로미뎁신, 키다마이드, 발프로산, 벨리노스타트, 피록사마이드, 모세티노스타트, 아벡시노스타트, 엔티노스타트, 프라시노스타트, 레스미노스타트, 기비노스타트, 퀴시노스타트, 리콜리노스타트, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, 및 CG200745로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1항에 따른 화합물, 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 투여는 종양-내, 종양-주위, 또는 종양-배액 림프절(들)로의 투여인, 방법. - 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1항에 따른 화합물, 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물은, 상기 하나 이상의 추가의 암 요법의 투여와 관련하여, 상이한 경로에 의해, 및/또는 상이한 시간에 투여되는, 방법. - 개체의 질환을 치료하는 방법으로서,
i) 제1항에 따른 유효량의 화합물, 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물; 및 ii) 항체-의존적 세포 세포독성 및/또는 항체-의존적 세포 식균작용을 유도하는 유효량의 하나 이상의 치료용 항체를 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 암, 장기 이식의 급성 거부, 1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 건선, 크론 병, 재협착증 및 알레르기성 천식으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제31항에 있어서,
항체-의존적 세포 세포독성 및/또는 항체-의존적 세포 식균작용을 유도하는 상기 하나 이상의 치료용 항체는 무로모납-CD3, 인플릭시맙, 다클리주맙, 오말리주맙, 압식시맙, 리툭시맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 알렘투주맙, 온콜림, 이필리무맙, 비탁신, 및 베바시주맙으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제31항 또는 제32항에 있어서,
상기 질환은 림프종, 유방암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 흑색종, 비-소세포 폐암종, 소세포 폐암, 방광암, 전립선 암 및 기타 고형 종양으로 구성된 군으로부터 선택되는 암이며, 항체-의존적 세포 세포독성을 유도하는 상기 하나 이상의 치료용 항체는 리툭시맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 알렘투주맙, 온콜림, 이필리무맙, 비탁신, 및 베바시주맙으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물의 투여는 종양-내, 종양-주위, 또는 종양-배액 림프절(들)로의 투여인, 방법. - 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 항체-의존적 세포 세포독성 및/또는 항체-의존적 세포 식균작용을 유도하는 치료용 항체의 투여와 관련하여, 상이한 경로에 의해, 및/또는 상이한 시간에 투여되는, 방법. - 인간 대상체의 감염 또는 감염성 질환을 치료하는 방법으로서,
대상체에게 제1항의 유효량의 화합물, 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물을, 선택적으로 추가의 치료제 또는 치료 과정과 결합하여 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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