KR20190117462A - 대상포진 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대상포진 백신 조성물에 관한 것으로서, 바리셀라 조스터 바이러스의 당단백질 E, 글루코피라노실 지질 애주번트, 및 대사성 오일을 포함함으로써, 약독화 생백신의 단점을 갖지 않으면서 세포 매개 면역 반응을 선택적으로 증가시켜, 안전성이 높고 대상포진 예방 효과가 뛰어난 대상포진 백신 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 대상포진 예방용 백신 조성물에 관한 것이다.
바리셀라 조스터 바이러스(VZV, Varicella Zoster Virus)의 일차 감염은 주로 얼굴 및 몸통에 발생하는 매우 전염성이 강한 피부 발진을 특징으로 하는 수두(chickenpox)를 일으킨다. 초기 감염 후, 바이러스 DNA는 숙주의 신경 세포(neuronal cell)의 세포질에서 수년 동안 휴면할 수 있다. 바이러스는 다시 활성화되어 성인들의 대상포진(herpes zoster, zoster, shingles) 질환을 발생시킬 수 있다.
대상포진은 1차 감염 동안 생성된 것과 구별되는 피부 발진을 야기한다. 상기 발진은 심한 동통을 동반하고, 포진후신경통(PHN, post-herpetic neuralgia)와 같은 더욱 심각한 상태를 일으킬 수 있다.
인간 헤르페스 바이러스-3(HHV-3, human herpesvirus-3)으로도 알려져 있는 바리셀라 조스터 바이러스(VZV, Varicella Zoster Virus)는 헤르페스 바이러스과(Herpesviridae family)의 알파헤르페스 바이러스 아과(subfamily)의 일원이다. VZV는 약 125,000 뉴클레오타이드의 이중 가닥 DNA 유전체를 가지는 외피(envelope)-보유 바이러스이다. 상기 VZV의 유전체는 20면체의 뉴클레오캡시드(nucleocapsid)에 의해 둘러싸여 있다. 뉴클레오캡시드와 바이러스 외피(envelope) 사이의 공간에 위치한 테규먼트(테규먼트, 표피)는 바이러스에 의해 인코딩된(virally-encoded) 단백질 및 효소로 구성된 구조이다. 바이러스 외피는 숙주 세포 막으로부터 획득되고 바이러스 인코딩된 당단백질(glycoprotein)을 포함한다.
VZV 유전체는 70개 이상의 오픈 리딩 프레임(ORF, open reading frame)을 인코딩하고, 그 중 9개는 바이러스 복제 사이클에서 상이한 단계에서 기능을 하는 것으로 추정되는 당단백질(gE, gI, gB, gH, gK, gN, gL, gC 및 gM)을 인코딩한다.
당단백질 E(gE, glycoprotein E)는 바이러스 복제에 필수적이고(문헌 [Mallory et al. (1997) J. Virol. 71: 8279-8288]; 및 문헌 [Mo et al. (2002) Virology 304: 176-186]), 성숙한 비리온(virion)뿐만 아니라 감염된 세포에서 가장 많이 발견되는 당단백질이다(문헌 [Grose, 2002, The predominant varicella-zoster virus gE and gl glycoprotein complex, In Structure-function relationships of human pathogenic viruses, Holzenburg and Bogner (eds.), Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, NY]).
당단백질 I(gI, glycoprotein I)는 감염된 세포에서 gE와 복합체를 형성하고, 이는 양쪽 당단백질의 세포내이입(endocytosis)를 용이하게 하고, 이들을 최종 바이러스 외피가 수득되는 트랜스-골지로 보낸다(문헌 [Olson and Grose (1998) J. Virol. 72: 1542-1551]).
당단백질 B(gB, glycoprotein B)는바이러스 진입에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지는데, 바이러스 중화항체의 에피토프가 존재하고, 비리온 표면에 두 번째로 많은 당단백질이다(문헌 [Arvin (1996) Clin. Microbiol. Rev. 9: 361-381]).
당단백질 H(gH, glycoprotein H)는 바이러스의 세포에서 세포로의 확산을 촉진하는 융합 역할을 갖는 것으로 여겨진다.
현재 수두 또는 대상포진 예방에 보편적으로 사용되고 있는 약독화 생백신(live attenuated vaccine)은 몇가지 단점을 갖고 있다. 우선, VZV 감염에 대한 면역력이 시간이 지남에 따라 상기 백신의 효과가 사라지는 것에 대한 몇 가지 증거가 있다(문헌 [Chaves et al. (2007) N. Engl. J. Med. 356: 1121-1129]). 따라서, 상기 백신을 접종한 개인이 VZV에 의해 야기되는 보다 심각한 상태인 대상포진에 걸리기 쉬운 채로 남아 있을 수 있다. 또한, 약독화 생백신은 병원성을 약화시킨 바이러스를 살아있는 상태로 사용하여 제조되므로, 이 때문에 백신 접종으로 인해 접종 대상이 수두 또는 대상포진에 걸릴 가능성이 있게 된다. 사실, 상기 백신에서 사용된 바이러스 주에 발병된 것으로 판명된 것으로 보고된 몇 건의 대상포진 케이스가 존재한다(문헌 [Matsubara et al. (1995). Acta Paediatr Jpn 37: 648-50]; 및 문헌 [Hammerschlag et al. (1989). J Infect Dis. 160: 535-7]). 또한, 상기 백신에 존재하는 살아있는 약화된 바이러스로 인해 면역기능 저하된 개인에게는 상기 백신의 사용이 제한될 수 있다.
바이러스의 휴면 후 신경세포를 따라 재발병되는 대상포진의 예방 효과를 높이기 위해서는 VZV 항원에 대한 체액성 면역 반응(humoral immunity)의 활성화 보다는, 세포 매개 면역 반응(CMI, cell-mediated immunity)의 활성화를 크게 증진시키는 것이 중요하며, 이를 위해서는 T세포(helper T cell)인 Th1 및 Th2 중 Th1의 활성화를 증진시켜 Th1/Th2 비율을 높이는 것이 중요하다.
따라서, 약독화 생백신의 단점을 갖지 않으면서 세포 매개 면역 반응을 선택적으로 증가시킬 수 있는 새로운 대상포진 백신 조성물의 개발이 필요하다.
본 발명은 약독화 생백신의 단점을 갖지 않으면서 세포 매개 면역 반응을 선택적으로 증가시켜, 안전성이 높고 대상포진 예방 효과가 뛰어난 백신 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 바리셀라 조스터 바이러스의 당단백질 E; 하기 화학식 1의 글루코피라노실 지질 애주번트; 및 대사성 오일을 포함하는 수두 또는 대상포진 백신 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C10-C12 알킬이고; R2 및 R4는 각각 독립적으로 C8-C14 알킬이다.
2. 위 1에 있어서, 상기 글루코피라노실 지질 애주번트는 상기 화학식 1에서 R1, R3, R5 및 R6가 C11 알킬인, 백신 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 글루코피라노실 지질 애주번트는 상기 화학식 1에서 R2 및 R4가 C13 알킬인, 백신 조성물.
4. 위 1에 있어서, 상기 글루코피라노실 지질 애주번트는 상기 화학식 1에서 R2 및 R4가 C9 알킬인, 백신 조성물.
5. 위 1에 있어서, 상기 대사성 오일은 스쿠알렌인, 백신 조성물.
6. 위 5에 있어서, 상기 스쿠알렌은 상기 백신 조성물 내에 전체 백신 조성물에 대하여 1 %(v/v) 내지 7 %(v/v) 포함되는, 백신 조성물.
7. 위 6에 있어서, 상기 스쿠알렌은 상기 백신 조성물 내에 전체 백신 조성물에 대하여 1 %(v/v) 내지 4 %(v/v) 포함되는, 백신 조성물.8. 위 1에 있어서, 상기 당단백질 E는 상기 백신 조성물 1회 투여분 내에 5 ㎍ 내지 100 ㎍ 포함되는, 백신 조성물.
9. 위 1에 있어서, 상기 글루코피라노실 지질 애주번트는 상기 백신 조성물 1회 투여분 내에 7.5 ㎍ 내지 20 ㎍ 포함되는, 백신 조성물.
10. 위 9에 있어서, 상기 글루코피라노실 지질 애주번트는 상기 백신 조성물 1회 투여분 내에 9 ㎍ 내지 18 ㎍ 포함되는, 백신 조성물.
11. 위 1 내지 10 중 어느 하나의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 수두 또는 대상포진의 예방 또는 치료방법.
본 발명의 백신 조성물은 대상포진 예방 효과가 뛰어나다.
본 발명의 백신 조성물은 VZV 항원에 대한 체액성 면역 반응에 비해 세포 매개 면역 반응을 크게 증가시킨다.
본 발명의 백신 조성물은 Th1 특이적 사이토카인을 2종 이상 생성하는 Th1 세포의 수를 크게 증가시킨다.
본 발명의 백신 조성물은 IgG1의 생성에 비해 IgG2c의 생성을 크게 증가시킨다.
본 발명의 백신 조성물은 백신 접종으로 인해 접종 대상이 대상포진에 걸릴 가능성이 없다.
본 발명의 백신 조성물은 면역기능이 저하된 개인에게도 투여할 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 예방 효과가 장기간 지속된다.
도 1은 실험예 3의 실험에 따른 gE 항원 특이적 IgG의 생산량을 나타낸다.
도 2는 실험예 3의 실험에 따른 gE 항원 특이적 IgG2c, IgG1의 생산량을 나타낸다.
도 3은 실험예 4의 실험에 따른 gE 단백질에 특이적으로 IFN-γ을 분비하는 T 세포의 수를 나타낸다.
도 4는 실험예 4의 실험에 따른 gE overlapping peptide에 특이적으로 IFN-γ을 분비하는 T 세포수를 나타낸다.
도 5은 실험예 4의 실험에 따른 VZV 전체에 특이적으로 IFN-γ을 분비하는 T 세포수를 나타낸다.
도 6은 실험예 5의 실험에 따른 gE 항원에 특이적으로 분비되는 다양한 Th 사이토카인들의 분비량을 나타낸다.
도 7은 실험예 6의 실험에 따른 gE 항원 특이적인 사이토카인 분비 세포의 분포를 나타낸다.
도 8은 실험예 7의 실험에 따른 VZV 항원 특이적 IgG의 생산량을 나타낸다.
도 9는 실험예 7의 실험에 따른 VZV 항원 특이적 IgG2c, IgG1의 생산량을 나타낸다.
도 10은 실험예 8의 실험에 따른 VZV 전체에 특이적으로 분비되는IFN-γ의 양을 나타낸다.
도 11은 실험예 9의 실험에 따른 VZV 항원 특이적인 사이토카인 분비 세포의 분포를 나타낸다.
도 12는 실험예 10의 실험에 따른 VZV 항원 특이적 IgG의 생산량과 실험예 2-2의 실험에 따른 gE 혹은 VZV 전체에 특이적인 T 세포수를 나타낸다.
도 13은 실험예 11의 실험에 따른 gE 항원 특이적 IgG의 생산량을 나타낸다.
도 14는 실험예 11의 실험에 따른 gE 항원 특이적 IgG2c, IgG1의 생산량을 나타낸다.
도 15는 실험예 12의 실험에 따른 gE 단백질 특이적으로 IFN-γ을 분비하는 T 세포수를 나타낸다.
도 16은 실험예 12의 실험에 따른 gE overlapping peptide 특이적으로 IFN-γ를 분비하는 T 세포수를 나타낸다.
도 17은 실험예 12의 실험에 따른 VZV 항원 특이적으로 IFN-γ를 분비하는 T 세포수를 나타낸다.
도 18은 실험예 13의 실험에 따른 gE 단백질 자극에 의한 IFN-γ 분비량을 나타낸다.
도 19는 실험예 13의 실험에 따른 gE overlapping peptide 자극에 의한 IFN-g 분비량을 나타낸다.
도 20은 실험예 14의 실험에 따른 gE 단백질에 특이적으로 IFN-γ 를 분비하는 T 세포의 수를 나타낸다.
도 21은 실험예 14의 실험에 따른 VZV 전체에 특이적으로 IFN-γ를 분비하는 T 세포의 수를 나타낸다.
도 2는 실험예 3의 실험에 따른 gE 항원 특이적 IgG2c, IgG1의 생산량을 나타낸다.
도 3은 실험예 4의 실험에 따른 gE 단백질에 특이적으로 IFN-γ을 분비하는 T 세포의 수를 나타낸다.
도 4는 실험예 4의 실험에 따른 gE overlapping peptide에 특이적으로 IFN-γ을 분비하는 T 세포수를 나타낸다.
도 5은 실험예 4의 실험에 따른 VZV 전체에 특이적으로 IFN-γ을 분비하는 T 세포수를 나타낸다.
도 6은 실험예 5의 실험에 따른 gE 항원에 특이적으로 분비되는 다양한 Th 사이토카인들의 분비량을 나타낸다.
도 7은 실험예 6의 실험에 따른 gE 항원 특이적인 사이토카인 분비 세포의 분포를 나타낸다.
도 8은 실험예 7의 실험에 따른 VZV 항원 특이적 IgG의 생산량을 나타낸다.
도 9는 실험예 7의 실험에 따른 VZV 항원 특이적 IgG2c, IgG1의 생산량을 나타낸다.
도 10은 실험예 8의 실험에 따른 VZV 전체에 특이적으로 분비되는IFN-γ의 양을 나타낸다.
도 11은 실험예 9의 실험에 따른 VZV 항원 특이적인 사이토카인 분비 세포의 분포를 나타낸다.
도 12는 실험예 10의 실험에 따른 VZV 항원 특이적 IgG의 생산량과 실험예 2-2의 실험에 따른 gE 혹은 VZV 전체에 특이적인 T 세포수를 나타낸다.
도 13은 실험예 11의 실험에 따른 gE 항원 특이적 IgG의 생산량을 나타낸다.
도 14는 실험예 11의 실험에 따른 gE 항원 특이적 IgG2c, IgG1의 생산량을 나타낸다.
도 15는 실험예 12의 실험에 따른 gE 단백질 특이적으로 IFN-γ을 분비하는 T 세포수를 나타낸다.
도 16은 실험예 12의 실험에 따른 gE overlapping peptide 특이적으로 IFN-γ를 분비하는 T 세포수를 나타낸다.
도 17은 실험예 12의 실험에 따른 VZV 항원 특이적으로 IFN-γ를 분비하는 T 세포수를 나타낸다.
도 18은 실험예 13의 실험에 따른 gE 단백질 자극에 의한 IFN-γ 분비량을 나타낸다.
도 19는 실험예 13의 실험에 따른 gE overlapping peptide 자극에 의한 IFN-g 분비량을 나타낸다.
도 20은 실험예 14의 실험에 따른 gE 단백질에 특이적으로 IFN-γ 를 분비하는 T 세포의 수를 나타낸다.
도 21은 실험예 14의 실험에 따른 VZV 전체에 특이적으로 IFN-γ를 분비하는 T 세포의 수를 나타낸다.
본 발명은 대상포진 백신 조성물에 관한 것으로서, 바리셀라 조스터 바이러스의 당단백질 E, 글루코피라노실 지질 애주번트, 및 대사성 오일을 포함함으로써, 약독화 생백신의 단점을 갖지 않으면서 세포 매개 면역 반응을 선택적으로 증가시켜, 안전성이 높고 대상포진 예방 효과가 뛰어난 대상포진 백신 조성물에 관한 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 백신 조성물은 바리셀라 조스터 바이러스의 당단백질 E, 하기 화학식 1의 글루코피라노실 지질 애주번트, 및 대사성 오일을 포함한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C10-C12 알킬이고; R2 및 R4는 각각 독립적으로 C8-C14 알킬이다.
본 발명의 백신 조성물은 VZV의 당단백질 E(gE)를 포함한다. 본 발명에서의 당단백질 E (gE)는 VZV의 당단백질 E 또는 이의 면역원성 유도체를 의미한다. 본 발명에서의 면역원성 유도체는 당단백질 E의 일부가 변형된 것일 수 있다. 예컨대 당단백질 E의 일부가 절단되거나, 당단백질 E의 1개 또는 그 이상의 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 아미노산이 제거되거나, 1개 또는 그 이상의 아미노산이 추가되거나, 1개 또는 그 이상의 아미노산이 화학적으로 개질된 것일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 당단백질 E는 서열번호 1의 서열로 표현되는 것일 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 하기 화학식 1의 글루코피라노실 지질 애주번트 및 대사성 오일을 포함한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C10-C12 알킬이고; R2 및 R4는 각각 독립적으로 C8-C14 알킬이다. 예컨대 R2 및 R4는 C8 알킬, C9 알킬, C10 알킬, C11 알킬, C12 알킬, C13 알킬 또는 C14 알킬일 수 있다. 보다 구체적인 일 실시예에 따르면 R2 및 R4는 C9 알킬 또는 C13 알킬일 수 있다. 예컨대 R2 및 R4는 C9 알킬일 수 있다.
본 발명에서 용어 “대사성 오일(Metabolisable oil)”은 대사에 의해 구조가 변형되는 오일을 의미하며, 생체 독성이 없으면서 대사 진행에 따라 구조가 변할 수 있는 식물성 오일, 어류 오일, 동물 오일 및 합성 오일을 포함한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 대사성 오일은 스쿠알렌이다. 스쿠알렌 (squalene)은 30개의 탄소를 갖는 트리테르펜 (triterpene) 백본의 탄화수소 (hydrocarbon)이다. 본 발명에서는 당업계에서 대사성 오일 또는 에멀젼으로 사용될 수 있다고 통상적으로 알려진 다양한 스쿠알렌이 사용될 수 있으며, 예를 들어 상어간유(shark liver oil) 유래 스쿠알렌을 사용할 수 있다. 스쿠알렌의 예시적인 조성은 Fox CB et al. (2013) Vaccine 31(49):5848-55에 기술되어 있다.
대상포진의 예방 효과를 높이기 위해서는 VZV 항원에 대한 체액성 면역 반응 (humoral immunity)의 활성화는 최소화 하면서, 세포 매개 면역 반응 (CMI, cell-mediated immunity)의 활성화를 크게 증진시키는 것이 중요하다.
높은 수준의 Th2 특이적 사이토카인은 제공된 항원에 대한 체액성 면역 반응의 유도를 선호하는 반면, 높은 수준의 Th1 특이적 사이토카인은 제공된 항원에 대한 세포 매개 면역 반응(CMI)의 유도를 선호하는 경향이 있다. 따라서, Th2 특이적 사이토카인에 비해 Th1 특이적 사이토카인이 많이 생성될수록, 체액성 면역 반응의 활성화 정도보다 세포 매개 면역 반응의 활성화 정도가 높아지게 된다.
또한, IFN-γ, TNF-α 및 IL-2 중 두가지 이상의 사이토카인을 동시에 생성하는 세포의 수가 많아질 수록 세포 매개 면역 반응의 활성화 정도가 더욱 높아진다.
또한, 체액성 면역 반응의 활성화 정도보다 세포 매개 면역 반응의 활성화 정도가 높아질수록, IgG1 항체의 생산량보다 IgG2c 항체의 생산량이 크게 증가하게 된다.
본 발명의 백신 조성물은 투여 대상의 체내에서 체액성 면역 반응의 활성화 정도보다 세포 매개 면역 반응의 활성화 정도를 크게 증가시킬 수 있다.
예컨대, 본 발명의 백신 조성물은 투여 대상의 체내에서 Th2 특이적 사이토카인인 Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-6 (IL-6) 및 Interleukin-10 (IL-10) 등의 생산에 비해, Th1 특이적 사이토카인 (cytokine)인 Interferon-gamma (IFN-γ), Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) 및 Interleukin-2 (IL-2)의 생산을 크게 증가시킬 수 있다.
또한, 예컨대, 본 발명의 백신 조성물은 활성화된 Th1 세포들 중에서 IFN-γ, TNF-α 및 IL-2 중 두가지 이상의 사이토카인을 동시에 생성하는 세포의 수를 그 중 어느 한가지의 사이토카인만 생성하는 세포의 수보다 크게 증가시킬 수 있다.
또한, 예컨대, 본 발명의 백신 조성물은 투여 대상의 체내에서 gE 특이적인 IgG 항체의 생산을 크게 증가시킬 수 있으며, 특히 gE 특이적인 IgG1 항체의 생산에 비해 gE 특이적인 IgG2c 항체의 생산을 크게 증가시킬 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은, 1회 투여분 중 당단백질 E를 5 ㎍ 내지 100 ㎍ 포함할 수 있다. 예컨대 1회 투여분 중 당단백질 E를 5 ㎍ 내지 80㎍, 보다 구체적으로는 5㎍ 내지 70㎍, 보다 더 구체적으로는 5㎍ 내지 60㎍, 가장 구체적으로는 5㎍ 내지 50㎍ 포함할 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은, 1회 투여분 중 글루코피라노실 지질 애주번트를 7.5 ㎍ 내지 20 ㎍ 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 9㎍ 내지 18㎍ 포함할 수 있고, 보다 더 구체적으로는 9㎍ 내지 16㎍ 포함할 수 있고, 가장 구체적으로는 10㎍ 내지 15㎍ 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 백신 조성물은 1회 투여분 중 글루코피라노실 지질 애주번트를 13 ㎍ 내지 17㎍ 포함할 수 있다. 글루코피라노실 지질 애주번트가 상기 범위로 포함되는 경우 세포 매개 면역 반응을 선택적으로 증가 효과를 극대화 할 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은, 1회 투여분 중 대사성 오일이 전체 백신 조성물에 대하여 1-7 %(v/v) 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로는 1-5 %(v/v), 가장 구체적으로는 1-4 %(v/v) 포함될 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 상기 당단백질 E, 글루코피라노실 지질 애주번트 및 대사성 오일 이외에도, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체 등을 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 백신 조성물은 생리식염수 또는 PBS (phosphate buffered saline)를 포함할 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 다양한 형태로 제형화 및 포장 (packaging) 될 수 있다. 일 실시예에 따르면, 당단백질 E를 포함하지만 글루코피라노실 지질 애주번트 및 대사성 오일은 포함하지 않는 조성물을 담고 있는 제 1 바이얼과, 글루코피라노실 지질 애주번트 및 대사성 오일은 포함하지만 당단백질 E는 포함하지 않는 조성물을 담고 있는 제 2 바이얼 (vial)로서 별도로 포장하였다가, 사용 직전에 이를 혼합하여 사용할 수 있다 (용시조제, bed side mixing). 또 다른 일 실시예에 따르면, 당단백질 E, 글루코피라노실 지질 애주번트 및 대사성 오일을 모두 포함하는 백신 조성물을 하나의 바이얼 (vial) 또는 주사기 (prefilled syringe)등에 포장할 수 있다.
이하, 본 발명을 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 이들 실험예는 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이들 실험예에 예시한 것들로 한정되는 것은 아니다.
실험예 1: 면역접종(immunization)
사람의 경우 수두감염이력을 가지고 있으므로, 쥐에서 수두 감염을 모방하고자 약독화된 생백신 (LAV. 3,000 pfu)을 C57BL/6 쥐 암컷에 1회 피하주사(subcutaneous injection) 하여 1차 면역접종 (LAV priming)을 수행하였다. LAV priming (Day 0)으로부터 28일 후 VZV 단백질 항원 (immunogen) 또는 애주번트를 포함하거나 포함하지 않는 다양한 VZV 백신 조성물을 근육주사(intramuscular injection)로 투여하여 2차 면역접종 (immunization)을 수행하였다.
VZV에 대한 체액성 면역 반응(humoral immune response)을 측정하기 위하여 LAV priming 시점에 1회, 그로부터 28일 후 1회 및 42일 후 1회 (Day 0, Day 28 및 Day 42) 혈액 샘플을 채취하였으며, VZV에 대한 세포 매개 면역 반응 (CMI, cell-mediated immune response)을 측정하기 위하여 LAV priming 시점으로부터 42일 후 (Day 42) 비장 샘플로부터 백혈구를 채취하였다.
1차 면역접종 (LAV priming), 2차 면역접종 (immunization) 및 면역 반응 측정을 위한 실험 디자인을 아래 표 1과 같이 정리하였다. 아래 표 1에서 gE는 서열번호 1의 VZV 당단백질 E를 의미하고, LAV는 병원성을 약화시킨 살아있는 바이러스 (live attenuated virus)를 의미하며, SLA는 화학식 1에서 R2 및 R4가 C9 알킬인 글루코피라노실 지질 애주번트를 의미하고, SE는 스쿠알렌을 의미한다. SLA 및 스쿠알렌은 각각 Infectious Disease Research Institute(Seattle, US) 및 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)에서 입수하였다.
Alum hydroxide는 알루미늄 하이드록사이드, Addavax®는 squalene-based oil-in-water nano-emulsion이고, Pam3CSK4는 TLR 1/2 agonist로서, CAS number 112208-00-1의 Synthetic triacylated lipoprotein이고, polyIC는 polyinosinic-polycytidylic acid이고, MPL은 Monophosphoryl Lipid A이고, ODN1826은 Class B CpG oligonucleotide - Murine TLR9 ligand이다. 또한, 면역접종일, 혈액샘플 채취일 및 비장샘플 채취일은, LAV priming 실시일을 Day 0으로 하여 이로부터 계산한 것이다.
| 그룹 |
1차 면역접종(LAV priming*) |
2차 면역접종 (immunization) |
2차 면역접종일 |
혈액샘플 채취일 |
비장샘플 채취일 |
|
| 항원 | 애주번트 | |||||
| PBS | PBS-only | X | X | Day 28 |
Day 0, Day 28, Day 42 |
Day 42 |
| LAV(1 shot) | LAV | PBS-only | X | |||
| LAV(2 shot) | LAV | LAV(15,000 pfu) | X | |||
| gE | LAV | gE(5㎍) | X | |||
| gE+SLA-AF | LAV | gE(5㎍) | SLA(5㎍) in aqueous formulation | |||
| gE+SLA-SE | LAV | gE(5㎍) | SLA(5㎍) + SE(2%) | |||
| gE+SE | LAV | gE(5㎍) | SE(2%) | |||
| gE+liposome | LAV | gE(5㎍) | liposome-only | |||
| gE+Addavax | LAV | gE(5㎍) | Addavax(50%) | |||
| gE+MPL+QiulA | LAV | gE(5㎍) | MPL(5㎍) + QuilA(5㎍) | |||
| gI+SLA-SE | LAV | gI(5㎍) | SLA(5㎍) + SE(2%) | |||
| IE63+SLA-SE | LAV | IE63(5㎍) | SLA(5㎍) + SE(2%) | |||
| gB+SLA-SE | LAV | gB(5㎍) | SLA(5㎍) + SE(2%) | |||
| gC+SLA-SE | LAV | gC(5㎍) | SLA(5㎍) + SE(2%) | |||
| gL+SLA-SE | LAV | gL(5㎍) | SLA(5㎍) + SE(2%) | |||
| gE+Alum hydroxide | LAV | gE(5㎍) | Alum hydroxide(0.5mg) | |||
| gE+Addavax | LAV | gE(5㎍) | Addavax(50μL) | |||
| gE+Pam3CSK4 | LAV | gE(5㎍) | Pam3CSK4(11㎍) | |||
| gE+polyIC | LAV | gE(5㎍) | polyIC(55㎍) | |||
| gE+MPL | LAV | gE(5㎍) | MPL(11㎍) | |||
| gE+flagellin | LAV | gE(5㎍) | Flagellin(5.5㎍) | |||
| gE+imiquimod | LAV | gE(5㎍) | Imiquimod(55㎍) | |||
| gE+ODN1826 | LAV | gE(5㎍) | ODN1826(35㎍) | |||
| *1차 면역접종(LAV priming): 용량 100μL/head, 3,000pfu *2차 면역접종(immunization): 용량 100μL/head |
||||||
실험예 2: 실험 방법
실험예 2-1: VZV 항원 특이적 IgG 역가 측정 방법 (VZV specific IgG titer)
1차 면역접종 및 2차 면역접종을 수행한 후, VZV 항원 특이적인 IgG 역가 측정을 위한 ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)를 수행하였다. 재조합 gE 단백질 혹은 VZV 항원 (1 ㎍/mL) 을 ELISA 기판(plates)에 코팅하고, 4℃에서 오버나이트 인큐베이션(overnight incubation) 하고, ELISA 기판을 3회 와싱(washing)한 후, BSA(Bovine serum albumin)을 2% 함유하는 PBS(Phosphate-buffered saline) 용액으로 1시간 동안 블로킹(blocking) 하고, ELISA 기판을 와싱(washing)한 후, 희석된 샘플(diluted serum sample)를 첨가하여 2시간 동안 인큐베이션 하고, HRP(Horseradish peroxidase)-conjugated goat anti-mouse IgG, IgG1 또는 IgG2c 항체를 첨가하여 1시간 동안 인큐베이션 하였다. 최종 인큐베이션 후, ELISA 기판을 와싱하고, TMB(3, 3', 5, 5' - 테트라메틸 벤지딘) 기질을 첨가하여 HRP 반응을 유도한 후, ELISA stop solution을 첨가하여 HRP 반응을 정지시키고, 450 nm 파장의 분광기를 사용하여 발광 강도(optical density, OD)를 측정하였다.
실험예
2-2:
효소면역점측정법을
이용한
VZV
항원 특이적 세포 매개 면역반응 측정 방법 (ELISPOT assay)
1차 면역접종 및 2차 면역접종을 수행한 후, VZV 항원 특이적 세포매개 면역반응 (CMI)을 확인하고자 mouse IFN-γ ELISPOT (Enzyme-linked immunospot. 효소면역점측정법)을 수행하였다. IFN-γ capture 항체 (5 ㎍/mL)을 ELISPOT 기판(plates)에 코팅하고, 4℃에서 오버나이트 인큐베이션(overnight incubation) 하고, ELISPOT 기판을 3회 와싱(washing)한 후, FBS(Fetal bovine serum)을 10% 함유하는 배지로 1시간 동안 블로킹(blocking) 하고, ELISPOT 기판을 와싱(washing)한 후, 면역접종을 수행한 생쥐에서 채취한 백혈구에 gE 단백질, gE OLP (overlapping peptide) 혹은 VZV lysate를 첨가하고 24시간동안 인큐베이션하여 백혈구 자극을 수행하였다. 백혈구 자극이 끝난 ELISPOT 기판을 와싱한 후, biotinylated mouse IFN-γ detection 항체 (2 ㎍/mL)을 인큐베이션하고, 와싱한 후에 streptavidin-HRP을 다시 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 끝난 ELISPOT 기판을 와싱 후, AEC substrate mixture을 상온에서 반응시켰으며, 반응이 끝난 ELISPOT 기판을 상수로 씻어 반응을 멈추고 기판을 건조시킨 후 기기로 점 개수를 측정하였다.
실험예 2-3: 항원 자극에 의해 분비되는 사이토카인 확인 방법 (CBA assay)
1차 면역접종 및 2차 면역접종을 수행한 후, 항원 자극에 의해 T 세포가 분비하는 사이토카인의 종류를 확인하고자 CBA (Cytometric Bead Array)를 수행하였다. 생쥐에서 채취한 백혈구를 gE 단백질 혹은 VZV lysate로 3일간 자극한 후 원심분리하여 상청액을 얻어 mouse Th1/Th2/Th17 CBA 키트로 분석을 수행하였다. 키트 내에 포함되어 있는 7종의 사이토카인 capture bead (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-γ, TNF, IL-17A)와 상청액 샘플, 그리고 사이토카인 detection bead을 함께 2시간동안 반응시킨 후 bead를 와싱하여 상청액 내에 존재하는 사이토카인의 양을 확인하였다.
실험예 2-4: 사이토카인을 분비하는 세포의 분포 확인 방법 (ICS assay)
1차 면역접종 및 2차 면역접종을 수행한 후, 항원 특이적인 세포 매개 면역반응을 확인하고자 ICS (intracellular cytokine staining) 분석법을 통하여 Th1 특이적 사이토카인 분비를 측정하였다. 생쥐에서 채취한 백혈구에 gE 단백질로 overnight 동안 자극하였으며 이 때 세포 내의 사이토카인이 외부로 분비되지 않도록 golgistop (BFA)/golgiplug (monensin)을 함께 처리하였다. 자극이 끝난 백혈구를 와싱한 후 T 세포를 확인하고자 백혈구에 항체 (7-AAD, CD3-FITC, CD4-V500)로 세포 표면을 레이블링 하였다. 반응이 끝난 백혈구를 와싱 후 세포 내부에 있는 사이토카인을 확인하고자 세포를 permeabilization한 후 사이토카인에 결합할 수 있는 항체 (TNF-α-PE, IFN-γ-APC, IL-2-V450)를 세포에 반응시켰으며 반응이 끝난 후 백혈구를 와싱하고 고정한 다음 항원 자극에 의해 사이토카인을 분비하는 세포 분포를 분석하였다.
실험예
2-5: gE 항원 자극에 의해 분비되는
IFN
-g 사이토카인 확인 방법 (IFN-g ELISA)
1차 면역접종 및 2차 면역접종을 수행한 후 항원 자극에 의해 T 세포가 분비하는 대표적인 effector 사이토카인인 IFN-γ의 분비양을 확인하고자 IFN-γ ELISA assay를 수행하였다. 생쥐에서 채취한 백혈구를 gE 단백질 혹은 gE overlapping peptide로 3일간 자극한 후 원심분리하여 상청액을 얻어 마우스 IFN-γ ELISA 키트로 분석을 수행하였다. IFN-γ capture 항체 (4 ug/mL)을 ELISA 기판(plates)에 코팅하고, 상온에서 오버나이트 인큐베이션(overnight incubation) 하고, ELISA 기판을 3회 와싱(washing)한 후, BSA(bovine serum albumin)를 1% 함유하는 PBS로 1시간 동안 블로킹(blocking) 하고, ELISA 기판을 와싱(washing)한 후, 백혈구를 자극하여 얻은 상청액을 첨가하여 2시간동안 상온에서 인큐베이션하였다. ELISA 기판을 와싱한 후, biotinylated mouse IFN-γ detection 항체 (400 ng/mL)을 2시간동안 상온에서 인큐베이션하고, 와싱한 후에 streptavidin-HRP을 다시 20분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 끝난 ELISA 기판을 와싱 후, substrate solution으로 20분동안 상온에서 반응시켰으며, stop solution으로 반응을 중지시킨 후 기기로 450 nm에서 optical density를 측정하였다.
실험예 3: gE 항원 특이적 IgG 역가 측정 (gE specific IgG titer)
실험예 2-1의 방법에 따라 gE 항원 특이적 IgG 역가 (gE specific IgG titer)를 측정하였으며, 실험 결과를 도 1 및 도 2 에 정리하였다.
도 1에 보여지는 바와 같이, gE + SLA-SE 그룹에서 gE 항원 특이적 IgG의 생산량이 크게 증가하였다.
도 2에 보여지는 바와 같이, gE + SLA-SE 그룹에서 IgG2c의 생산량이 크게 증가하였으며, 특히 IgG1의 생산량에 비해서 IgG2c의 생산량이 크게 증가하였다. 도 2에서 가로축의 “0”을 기준으로 우측의 막대그래프는 IgG2c의 생산량을 나타내며, 좌측의 막대그래프는 IgG1의 생산량을 나타낸다.
도 1 및 도 2의 결과를 종합하면, gE, SLA 및 SE를 포함하는 조성물을 사용했을 경우 전체적인 IgG 생산량 및 IgG2c의 생산량이 크게 증가하며, 특히, IgG1 대비 IgG2c 생산이 더욱 크게 증가하는 것을 확인할 수 있는데, 이는 높은 IgG2c 생산량과 높은 IgG2c/IgG1 비율을 모두 만족시키는 gE, SLA, SE의 조성물이 가장 큰 대상포진 예방효과를 갖는 것을 의미한다.
실험예
4: gE 혹은
VZV
항원 특이적 세포 매개 면역반응 측정 (
ELISPOT
assay)
실험예 2-2의 방법에 따라 gE 단백질, gE OLP 혹은 VZV lysate 특이적 세포 매개 면역반응 (IFN-γ ELISPOT assay)을 측정하였으며, 실험 결과를 도 3, 4, 5에 정리하였다.
도 3에 보여지는 바와 같이 2차 면역 후 gE 단백질에 특이적으로 반응하는 T 세포의 수를 ELISPOT 실험으로 확인한 결과, gE, SLA 및 SE의 조합을 사용하였을 경우 (gE + SLA-SE), 대표적인 Th1 사이토카인인 IFN-γ을 분비하는 T 세포의 수가 증가하는 것을 알 수 있다.
도 4에 보여지는 바와 같이 2차 면역 후 gE overlapping peptide에 특이적인 T 세포수를 ELISPOT 실험으로 확인한 결과, 도 3의 결과와 마찬가지로 gE, SLA 및 SE을 포함하는 조성물이 다른 조성물에 비해 항원 특이적인 CMI를 크게 증가시키는 것으로 나타났다.
도 5에 보여지는 바와 같이 gE 항원을 면역 후 VZV lysate로 자극하여 유도되는 VZV 전체에 특이적인 T 세포수를 ELISPOT 실험으로 확인한 결과, gE 항원뿐만 아니라 VZV 전체에 특이적으로 effector 사이토카인을 분비하는 T 세포수가 gE, SLA 및 SE의 조합 에 의해 증가하였다.
도 3, 4 및 5의 결과를 종합해보면 gE, SLA 및 SE을 포함하는 조성물 (gE + SLA-SE)이 gE 특이적인 CMI 뿐만 아니라 VZV 항원 특이적인 CMI를 가장 크게 증가시킬 수 있으며, 이는 gE + SLA-SE 조성물이 다른 조성물들 보다 큰 대상포진 예방효과를 갖는 것을 의미한다.
실험예 5: 항원 자극에 의해 분비되는 사이토카인 분비량 확인 (CBA test)
실험예 2-3의 방법에 따라 항원 자극에 의해 분비되는 사이토카인 확인 (CBA test)을 수행하였으며, 실험 결과를 도 6에 정리하였다. 도 6에서 IFN-g은 IFN-γ 을 의미한다.
도 6에 보여지는 바와 같이 gE, SLA 및 SE를 포함하는 조성물에 의해 다양한 Th 사이토카인들이 분비될 수 있으며, 대표적인 Th1 사이토카인인 IFN-γ(앞에서 4번째)가 크게 증가하는 반면, Th2 사이토카인인 IL-4(앞에서 2번째), IL-6(앞에서 3번째) 혹은 Th17 사이토카인인 IL-17A(앞에서 6번째)의 분비는 미미하였다. 이는 gE, SLA 및 SE를 포함하는 조성물이 다른 조성물들에 비해 큰 대상포진 예방효과를 갖는 것을 의미한다.
실험예 6: 사이토카인을 분비하는 세포의 분포 확인
실험예 2-4의 방법에 따라 항원 자극에 의해 분비되는 사이토카인 분비 세포 분포 확인 실험 (ICS assay)을 수행하였으며, 실험 결과를 도 7에 정리하였다.
도 7에 보여지는 바와 같이, gE + SLA-SE 그룹의 경우에 2종 이상의 Th1 특이적 사이토카인을 동시에 분비하는 T 세포의 수가 크게 증가하였으며(69%), 이는 gE + SLA-SE 면역에 의해 양질의 항원 특이적인 T세포가 유도되었음을 의미한다. 이는 gE, SLA 및 SE를 포함하는 조성물이 다른 조성물들에 비해 큰 대상포진 예방효과를 갖는 것을 의미한다.
실험예
7:
VZV
항원 특이적
IgG
역가
측정 (Anti-
VZV
glycoprotein
specific IgG titer)
2차 면역 시 항원으로는 gE, gI, IE63, gB, gC 또는 gL 중 어느 하나를 사용하고, adjuvant로는 SLA-SE를 사용하였다는 점 외에는 실험예 2-1과 동일한 방법으로 SLA-SE의 사용에 따른 다양한 VZV 항원 특이적 IgG 역가를 측정하였으며, 그 결과를 도 8, 도 9에 정리하였다.
도 8에 보여지는 바와 같이, gE + SLA-SE 그룹에서 VZV 항원 특이적 IgG의 생산량이 크게 증가하였다.
도 9에 보여지는 바와 같이, gE + SLA-SE 그룹에서 IgG2c의 생산량이 크게 증가하였으며, 특히 IgG1의 생산량에 비해서 IgG2c의 생산량이 크게 증가하였다. 도 9에서 가로축의 “0”을 기준으로 우측의 막대그래프는 IgG2c의 생산량을 나타내며, 좌측의 막대그래프는 IgG1의 생산량을 나타낸다.
도 8 및 도 9의 결과를 종합하면, gE, SLA 및 SE를 포함하는 조성물을 사용했을 경우 전체적인 IgG 생산량 및 IgG2c의 생산량이 크게 증가하며, 특히, IgG1 대비 IgG2c 생산이 더욱 크게 증가하는 것을 확인할 수 있는데, 이는 높은 IgG2c 생산량과 높은 IgG2c/IgG1 비율을 모두 만족시키는 gE, SLA 및 SE 포함 조성물이 가장 큰 대상포진 예방효과를 갖는 것을 의미한다.
실험예 8: VZV 항원 자극에 의해 분비되는 사이토카인 분비량 확인
2차 면역 시 항원으로는 gE, gI, IE63, gB, gC 또는 gL 중 어느 하나를 사용하고, adjuvant로는 SLA-SE를 사용하였다는 점 외에는 실험예 2-3과 동일한 방법에 따라 면역접종 (immunization) 후, 항원 자극에 의해 분비되는 사이토카인 확인 (CBA assay)을 수행하였으며, 실험 결과를 도 10에 정리하였다.
도 10에 보여지는 바와 같이, gE + SLA-SE 그룹의 경우에 대표 Th1 사이토카인인 IFN-γ 분비량이 크게 증가하였다. 이는 세포 매개 면역반응 (CMI)이 크게 활성화되었음을 의미하며, gE, SLA 및 SE를 포함하는 조성물이 다른 조성물들에 비해 큰 대상포진 예방효과를 갖는 것을 의미한다.
실험예 9: VZV 항원 특이적인 사이토카인을 분비하는 세포의 분포 확인
2차 면역 시 항원으로는 gE, gI, IE63, gB, gC 또는 gL 중 어느 하나를 사용하고, adjuvant로는 SLA-SE를 사용하였다는 점 외에는 실험예 2-4와 동일한 방법에 따라 면역접종 (immunization) 후, 항원 자극에 의해 effector 사이토카인을 분비하는 T 세포의 분포를 확인하는 실험 (ICS assay)을 수행하였으며, 실험 결과를 도 11에 정리하였다.
도 11에 보여지는 바와 같이, gE + SLA-SE 그룹의 경우에 Th1 사이토카인인 IFN-γ, IL-2 및 TNF-α를 분비하는 CD4+ T 세포의 비율이 크게 증가하였다. 이는 세포 매개 면역반응 (CMI)이 크게 활성화되었음을 의미하며, gE, SLA 및 SE를 포함하는 조성물이 다른 조성물들에 비해 큰 대상포진 예방효과를 갖는 것을 의미한다.
실험예 10: 항원 조합에 따른 VZV 특이적인 면역원성 확인
2차 면역 시 gE 항원을 단독으로 면역하였을 때와 gE 항원에 다른 VZV 항원을 함께 면역하였을 때 유도되는 VZV 특이적인 면역원성을 확인하고자 실험예 2-1과 2-2의 방법에 따라 VZV 항원 특이적인 IgG 역가와 VZV 특이적인 T 세포 면역반응을 확인하였으며, 실험 결과를 도 12에 정리하였다.
도 12에 보여지는 바와 같이, gE 항원을 단독으로 사용하였을 때 유도되는 VZV 특이적인 항체반응과 T 세포 반응이 gE 항원에 gI 혹은 IE63을 함께 사용하였을 때 유도되는 VZV 특이적인 면역반응과 큰 차이가 없었다. 이는 gE, SLA 및 SE를 포함하는 조성물이 다른 조성물들에 비해 큰 대상포진 예방효과를 갖는 것을 의미한다.
실험예 11: gE 항원 특이적 IgG 역가 측정 (gE specific IgG titer)
2차 면역 시 항원으로는 gE를 사용하고, adjuvant로는 SLA-SE, Alum hydroxide, Addavax, Pam3CSK4, polyIC, MPL, flagellin, Imiquimod, ODN1826 중 어느 하나를 사용하였다는 점 외에는 실험예 2-1과 동일한 방법으로 다양한 adjuvant 사용에 따른 gE 항원 특이적 IgG 역가를 측정하였으며, 그 결과를 도 13, 도 14에 정리하였다.
도 13에 보여지는 바와 같이, 타 adjuvant에 비하여 gE+SLA-SE 그룹에서 gE 항원 특이적 IgG 생산량이 크게 증가하였다.
도 14에 보여지는 바와 같이, 타 adjuvant에 비하여 gE+SLA-SE 그룹에서 IgG2c 생산량이 크게 증가하였으며, 특히 IgG1 생산량에 비해서 IgG2c의 생산량이 크게 증가하였다. 도 14에서 가로축의 “0”을 기준으로 우측의 막대그래프는 IgG2c의 생산량을 나타내며, 좌측의 막대그래프는 IgG1의 생산량을 나타낸다.
도 13 및 도 14의 결과를 종합하면, gE, SLA 및 SE를 포함하는 조성물을 사용했을 경우 전체적인 IgG 생산량 및 IgG2c 생산량이 크게 증가하였으며, 이는 gE, SLA 및 SE 포함 조성물이 가장 큰 대상포진 예방효과를 갖는 것을 의미한다.
실험예
12: gE 항원 혹은
VZV
항원 특이적 세포 매개 면역반응 측정 (ELISPOT assay)
실험예 2-2의 방법에 따라 gE 단백질, gE OLP 혹은 VZV lysate 특이적 세포 매개 면역반응 (IFN-γ ELISPOT assay)을 측정하였으며, 실험 결과를 도 15, 16, 17에 정리하였다.
도 15에 보여지는 바와 같이 2차 면역 후 gE 단백질에 특이적으로 반응하는 T 세포의 수를 ELISPOT 실험으로 확인한 결과, 타 adjuvant에 비해 gE + SLA-SE 그룹에서 대표적인 Th1 사이토카인인 IFN-g을 분비하는 T 세포의 수가 증가하는 것을 알 수 있다.
도 16에 보여지는 바와 같이 2차 면역 후 gE overlapping peptide에 특이적인 T 세포의 수를 ELISPOT 실험으로 확인한 결과, 도 15의 결과와 마찬가지로 gE, SLA 및 SE를 포함하는 조성물이 다른 조성물에 비해 항원 특이적인 CMI를 크게 증가시키는 것을 알 수 있다.
도 17에 보여지는 바와 같이 gE 항원을 면역 후 VZV lysate로 자극하여 유도되는 VZV 전체에 특이적인 T 세포의 수를 ELISPOT 실험으로 확인한 결과, VZV 전체에 특이적으로 IFN-γ를 분비하는 T 세포의 수가 gE + SLA-SE에 의해 증가하였다.
도 15, 16 및 17의 결과를 종합해보면, 타 adjuvant에 비해 gE, SLA 및 SE를 포함하는 조성물이 gE 특이적인 CMI 뿐만 아니라 VZV 항원 특이적인 CMI를 가장 크게 증가시킬 수 있으며, 이는 gE + SLA-SE 조성물이 다른 조성물들 보다 큰 대상포진 예방효과를 갖는 것을 의미한다.
실험예
13: gE 항원 혹은
VZV
항원 자극에 의해 분비되는
IFN
-γ 사이토카인 확인 (IFN-γ ELISA assay)
실험예 2-5의 방법에 따라 gE 단백질, gE OLP 항원 자극에 의해 분비되는 IFN-γ 사이토카인 확인 (IFN-γ ELISA assay)을 수행하였으며, 실험 결과를 도 18, 19에 정리하였다.
도 18에 보여지는 바와 같이 2차 면역 후 gE 단백질 자극에 의해 분비되는 IFN-g 사이토카인 분비량을 확인한 결과, 타 adjuvant에 비해 gE + SLA-SE 그룹에서 대표적인 Th1 effector 사이토카인인 IFN-γ의 분비량이 증가하는 것을 알 수 있다.
도 19에 보여지는 바와 같이 2차 면역 후 gE overlapping peptide 자극에 의해 분비되는 IFN-γ 사이토카인 분비량을 확인한 결과, 타 adjuvant에 비해 gE, SLA, SE 조합에 의해 IFN-γ의 분비량이 증가하는 것을 알 수 있다.
도 18 및 19의 결과를 종합해보면, 타 adjuvant에 비해 gE, SLA 및 SE를 포함하는 조성물이 대표적인 Th1 effector 사이토카인 분비량을 증가시킬 수 있으며, 이는 gE + SLA-SE 조성물이 다른 조성물들보다 큰 대상포진 예방효과를 갖는 것을 의미한다.
실험예 14: VZV 특이적인 면역원성을 유도하는 SLA-SE의 최적양 확인
VZV 항원 특이적인 세포매개 면역반응 (CMI)을 가장 효과적으로 유도할 수 있는 SLA-SE의 최적양을 확인하기 위한 실험 디자인을 아래 표 2와 같이 정리하였다. C57BL/6 쥐 암컷에 약독화된 생백신 (LAV. 3,000 pfu)을 1회 피하주사 후 28일에 2차 면역접종 (immunization)을 수행하였으며 LAV priming 시점으로부터 56일 후 비장샘플로부터 백혈구를 채취하여 VZV에 대한 세포 매개 면역반응 (CMI)을 확인하였다.
| 그룹 | 1차 면역접종 (LAV priming*) |
2차 면역접종 (immunization) | 2차 면역접종일 | 비장샘플 채취일 | |
| 항원 | 애주번트 | ||||
| PBS | PBS-only | X | X | Day 28 | Day 56 |
| gE | LAV | gE (5㎍) | X | ||
| gE + SLA 0.2 ㎍ | LAV | gE (5㎍) | SLA (0.2㎍) + SE (2%) | ||
| gE + SLA 1 ㎍ | LAV | gE (5㎍) | SLA (1㎍) + SE (2%) | ||
| gE + SLA 2.5 ㎍ | LAV | gE (5㎍) | SLA (2.5㎍) + SE (2%) | ||
| gE + SLA 5 ㎍ | LAV | gE (5㎍) | SLA (5㎍) + SE (2%) | ||
| gE + SLA 7.5 ㎍ | LAV | gE (5㎍) | SLA (7.5㎍) + SE (2%) | ||
| gE + SLA 10 ㎍ | LAV | gE (5㎍) | SLA (10㎍) + SE (2%) | ||
| gE + SLA 15 ㎍ | LAV | gE (5㎍) | SLA (15㎍) + SE (2%) | ||
| gE + SLA 20 ㎍ | LAV | gE (5㎍) | SLA (20㎍) + SE (2%) | ||
| gE + SLA 22.5 ㎍ | LAV | gE (5㎍) | SLA (22.5㎍) + SE (2%) | ||
| *1차 면역접종 (LAV priming): 용량 100 μL/head. 3,000 pfu *2차 면역접종 (immunization): 용량 100 μL/head |
|||||
실험예 2-2의 방법에 따라 gE 항원 특이적 세포 매개 면역반응 (IFN-g ELISPOT assay)을 측정하였으며, 실험 결과를 도 20에 정리하였다.실험예 2-2의 방법에 따라 VZV 항원 특이적 세포 매개 면역반응 (IFN-g ELISPOT assay)을 측정하였으며, 실험 결과를 도 21에 정리하였다.
도 19 및 20의 결과를 종합해보면 VZV 항원 특이적인 세포 매개 면역반응을 유도하는데 있어 SLA의 최적양은 7.5 ㎍ ~ 20 ㎍임을 확인할 수 있다.
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<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 537
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 3
<400> 1
Met Gly Thr Val Asn Lys Pro Val Val Gly Val Leu Met Gly Phe Gly
1 5 10 15
Ile Ile Thr Gly Thr Leu Arg Ile Thr Asn Pro Val Arg Ala Ser Val
20 25 30
Leu Arg Tyr Asp Asp Phe His Thr Asp Glu Asp Lys Leu Asp Thr Asn
35 40 45
Ser Val Tyr Glu Pro Tyr Tyr His Ser Asp His Ala Glu Ser Ser Trp
50 55 60
Val Asn Arg Gly Glu Ser Ser Arg Lys Ala Tyr Asp His Asn Ser Pro
65 70 75 80
Tyr Ile Trp Pro Arg Asn Asp Tyr Asp Gly Phe Leu Glu Asn Ala His
85 90 95
Glu His His Gly Val Tyr Asn Gln Gly Arg Gly Ile Asp Ser Gly Glu
100 105 110
Arg Leu Met Gln Pro Thr Gln Met Ser Ala Gln Glu Asp Leu Gly Asp
115 120 125
Asp Thr Gly Ile His Val Ile Pro Thr Leu Asn Gly Asp Asp Arg His
130 135 140
Lys Ile Val Asn Val Asp Gln Arg Gln Tyr Gly Asp Val Phe Lys Gly
145 150 155 160
Asp Leu Asn Pro Lys Pro Gln Gly Gln Arg Leu Ile Glu Val Ser Val
165 170 175
Glu Glu Asn His Pro Phe Thr Leu Arg Ala Pro Ile Gln Arg Ile Tyr
180 185 190
Gly Val Arg Tyr Thr Glu Thr Trp Ser Phe Leu Pro Ser Leu Thr Cys
195 200 205
Thr Gly Asp Ala Ala Pro Ala Ile Gln His Ile Cys Leu Lys His Thr
210 215 220
Thr Cys Phe Gln Asp Val Val Val Asp Val Asp Cys Ala Glu Asn Thr
225 230 235 240
Lys Glu Asp Gln Leu Ala Glu Ile Ser Tyr Arg Phe Gln Gly Lys Lys
245 250 255
Glu Ala Asp Gln Pro Trp Ile Val Val Asn Thr Ser Thr Leu Phe Asp
260 265 270
Glu Leu Glu Leu Asp Pro Pro Glu Ile Glu Pro Gly Val Leu Lys Val
275 280 285
Leu Arg Thr Glu Lys Gln Tyr Leu Gly Val Tyr Ile Trp Asn Met Arg
290 295 300
Gly Ser Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Val Thr Trp Lys
305 310 315 320
Gly Asp Glu Lys Thr Arg Asn Pro Thr Pro Ala Val Thr Pro Gln Pro
325 330 335
Arg Gly Ala Glu Phe His Met Trp Asn Tyr His Ser His Val Phe Ser
340 345 350
Val Gly Asp Thr Phe Ser Leu Ala Met His Leu Gln Tyr Lys Ile His
355 360 365
Glu Ala Pro Phe Asp Leu Leu Leu Glu Trp Leu Tyr Val Pro Ile Asp
370 375 380
Pro Thr Cys Gln Pro Met Arg Leu Tyr Ser Thr Cys Leu Tyr His Pro
385 390 395 400
Asn Ala Pro Gln Cys Leu Ser His Met Asn Ser Gly Cys Thr Phe Thr
405 410 415
Ser Pro His Leu Ala Gln Arg Val Ala Ser Thr Val Tyr Gln Asn Cys
420 425 430
Glu His Ala Asp Asn Tyr Thr Ala Tyr Cys Leu Gly Ile Ser His Met
435 440 445
Glu Pro Ser Phe Gly Leu Ile Leu His Asp Gly Gly Thr Thr Leu Lys
450 455 460
Phe Val Asp Thr Pro Glu Ser Leu Ser Gly Leu Tyr Val Phe Val Val
465 470 475 480
Tyr Phe Asn Gly His Val Glu Ala Val Ala Tyr Thr Val Val Ser Thr
485 490 495
Val Asp His Phe Val Asn Ala Ile Glu Glu Arg Gly Phe Pro Pro Thr
500 505 510
Ala Gly Gln Pro Pro Ala Thr Thr Lys Pro Lys Glu Ile Thr Pro Val
515 520 525
Asn Pro Gly Thr Ser Pro Leu Leu Arg
530 535
Claims (10)
- 바리셀라 조스터 바이러스의 당단백질 E;
하기 화학식 1의 글루코피라노실 지질 애주번트; 및
대사성 오일을 포함하는 수두 또는 대상포진 백신 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C10-C12 알킬이고; R2 및 R4는 각각 독립적으로 C8-C14 알킬이다.
- 청구항 1에 있어서, 상기 글루코피라노실 지질 애주번트는 상기 화학식 1에서 R1, R3, R5 및 R6가 C11 알킬인, 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 글루코피라노실 지질 애주번트는 상기 화학식 1에서 R2 및 R4가 C13 알킬인, 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 글루코피라노실 지질 애주번트는 상기 화학식 1에서 R2 및 R4가 C9 알킬인, 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 글루코피라노실 지질 애주번트는 상기 백신 조성물 1회 투여분 내에 7.5 ㎍ 내지 20 ㎍ 포함되는, 백신 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 글루코피라노실 지질 애주번트는 상기 백신 조성물 1회 투여분 내에 9 ㎍ 내지 18 ㎍ 포함되는, 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 대사성 오일은 스쿠알렌인, 백신 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 스쿠알렌은 상기 백신 조성물 내에 전체 백신 조성물에 대하여 1 %(v/v) 내지 7 %(v/v) 포함되는, 백신 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 스쿠알렌은 상기 백신 조성물 내에 전체 백신 조성물에 대하여 1 %(v/v) 내지 4 %(v/v) 포함되는, 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 당단백질 E는 상기 백신 조성물 1회 투여분 내에 5 ㎍ 내지 100 ㎍ 포함되는, 백신 조성물.
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