JP6815521B2 - 帯状疱疹ワクチン組成物 - Google Patents
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Description
技術的課題
本発明の目的は、安全性が高く、帯状疱疹予防効果に優れたワクチン組成物であって、弱毒生ワクチンの欠点を有することなく、細胞性免疫反応を選択的に高める、ワクチン組成物を提供することにある。
1.水痘または帯状疱疹に対するワクチン組成物であって:
水痘帯状疱疹ウイルスの糖たんぱく質E;
以下の式1のグルコピラノシル脂質アジュバント;および
代謝可能油:
を含み、
式中、R1、R3、R5およびR6はそれぞれ独立してC10−C12アルキルであり;R2およびR4はそれぞれ独立してC8−C14アルキルである、ワクチン組成物。
2.グルコピラノシル脂質アジュバントが、R1、R3、R5およびR6がC11アルキルである式1のアジュバントである、上記1に記載のワクチン組成物。
3.グルコピラノシル脂質アジュバントが、R2およびR4がC13アルキルである式1のアジュバントである、上記1に記載のワクチン組成物。
4.グルコピラノシル脂質アジュバントが、R2およびR4がC9アルキルである式1のアジュバントである、上記1に記載のワクチン組成物。
5.代謝可能油がスクアレンである、上記1に記載のワクチン組成物。
6.スクアレンが、ワクチン組成物全体の1%(v/v)〜7%(v/v)の量で含有される、上記5に記載のワクチン組成物。
7.スクアレンが、ワクチン組成物全体の1%(v/v)〜4%(v/v)の量で含有される、上記6に記載のワクチン組成物。
8.糖たんぱく質Eが、ワクチン組成物の1回投与量中に、5μg〜100μgの量で含有される、上記1に記載のワクチン組成物。
9.グルコピラノシル脂質アジュバントが、ワクチン組成物の1回投与量中に、7.5μg〜20μgの量で含有される、上記1に記載のワクチン組成物。
10.グルコピラノシル脂質アジュバントが、ワクチン組成物の1回投与量中に、9μg〜18μgの量で含有される、上記9に記載のワクチン組成物。
11.上記1〜10のいずれかに記載の組成物を、対象に投与することを含む、水痘または帯状疱疹を予防または治療するための方法。
本発明のワクチン組成物は、帯状疱疹の予防に優れている。
本発明は、水痘帯状疱疹ウイルスの糖たんぱく質E、グルコピラノシル脂質アジュバント、および代謝油を含み、弱毒生ワクチンの欠点を有することなく、細胞性免疫反応を選択的に高めることにより、高い安全性と、帯状疱疹を予防する優れた効果を有する、帯状疱疹ワクチン組成物に関する。
式中、R1、R3、R5およびR6はそれぞれ独立してC10−C12アルキルであり;R2およびR4はそれぞれ独立してC8−C14アルキルである。
式中、R1、R3、R5およびR6はそれぞれ独立してC10−C12アルキルであり;R2およびR4はそれぞれ独立してC8−C14アルキルである。例えば、R2およびR4は、C8アルキル、C9アルキル、C10アルキル、C11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、またはC14アルキルであってよい。より具体的な例によれば、R2およびR4は、C9アルキルまたはC13アルキルであってよい。例えば、R2およびR4は、C9アルキルであってよい。
以下に、実験例を参照して、本発明をより詳細に説明する。これらの実験例は、本発明を例示することのみを意図したものであり、本発明の範囲は、これらの実験例で例証されたものに限定されない。
ヒトは水痘感染の病歴があるので、マウスで水痘感染を模倣するために、弱毒生ワクチン(LAV、3000pfu)を、雌C57BL/6マウスに1回皮下注射して、一次免疫を行った(LAVプライミング)。LAVプライミング(0日目)から28日後に、VZVタンパク質免疫原またはアジュバントを、含むかまたは含まない種々のVZVワクチン組成物を筋肉内注射により投与して、二次免疫を行った。
実験例2−1:VZV抗原特異的IgG力価(VZV特異的IgG力価)を測定するための方法
一次免疫および二次免疫を実施した後、VZV抗原特異的IgG力価を測定するために、ELISA(酵素結合免疫吸着測定法)を行った。組換えgEたんぱく質またはVZV抗原(1μg/mL)を、ELISAプレート上にコーディングして、4℃で一晩インキュベートした。ELISAプレートを3回洗浄し、ブロッキングを、2%BSA(ウシ血清アルブミン)を含有するPBS(リン酸緩衝食塩水)で1時間行った。ELISAプレートを洗浄後、希釈した血清サンプルを添加し、2時間インキュベートした。HRP(西洋ワサビペルオキシダーゼ)コンジュゲートヤギ抗マウスIgG、IgG1、またはIgG2c抗体を添加し、1時間インキュベートした。最終インキュベーション後、ELISAプレートを洗浄し、TMB(3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン)基質を添加することによりHRP反応を誘導した。ELISA停止溶液を添加することによってHRP反応を停止させ、分光計を使用して450nmの波長で吸光度(OD)を測定した。
一次免疫および二次免疫を行った後、マウスIFN−γELISPOT(酵素免疫スポット)アッセイを実施し、VZV抗原特異的細胞性免疫反応(CMI)を確認した。IFN−γ捕捉抗体(5μg/mL)をELISPOTプレートにコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ELISPOTプレートを3回洗浄し、10%FBS(ウシ胎児血清)を含む培地で、1時間ブロッキングを実施した。ELISPOTプレートを洗浄後、免疫化したマウスから回収した白血球と、gEたんぱく質、gE OLP(重複ペプチド)、またはVZVライセートとを添加して、白血球刺激のために24時間インキュベートした。白血球刺激終了時に、ELISPOTプレートを洗浄し、ビオチン化マウスIFN−γ検出抗体(2μg/mL)を添加してインキュベートした。プレート洗浄後に、ストレプトアビジン−HRPを添加して、再度インキュベートした。次に、ELISPOTプレートを洗浄後に、AEC基質混合物を添加して、室温で反応を誘導した。反応を、ELISPOTプレートを水で洗浄することにより停止し、プレートを乾燥させた。得られたスポットの数を、装置でカウントした。
一次免疫および二次免疫を実施した後、抗原刺激によりT細胞によって分泌されるサイトカインの種類を特定するために、CBA(サイトメトリックビーズアレイ)アッセイを行った。マウスから回収した白血球を、gEたんぱく質またはVZVライセートで3日間刺激し、遠心分離して上清を得、その後上清をマウスTh1/Th2/Th17 CBAキットによりサイトカインについてアッセイした。7種類のサイトカイン捕捉ビーズ(IL−2、IL−4、IL−6、IL−10、IFN−γ、TNF、およびIL−17A)、上清サンプル、およびサイトカイン検出ビーズを、2時間一緒に反応させ、ビーズを洗浄し、上清中のサイトカインの量を決定した。
一次免疫および二次免疫を実施した後、Th1特異的サイトカインの分泌をICS(細胞内サイトカイン染色)アッセイにより測定し、抗原特異的細胞性免疫反応を確認した。マウスから回収した白血球を、gEたんぱく質で一晩刺激し、この時点で、GolgiStop(BFA)/GolgiPlug(モネンシン)も添加し、細胞内のサイトカインが外部に分泌されるのを防いだ。刺激された白血球を洗浄後、白血球の細胞表面を、T細胞を特定する抗体(7−AAD、CD3−FITC、CD4−V500)で標識した。反応終了後、白血球を洗浄、透過処理し、サイトカインに結合することができる抗体(TNF−α−PE、IFN−γ−APC、IL−2−V450)と反応させて、細胞内のサイトカインの存在を確認した。反応後、白血球を洗浄および固定し、抗原刺激によりサイトカインを分泌する細胞の分布を解析した。
一次免疫および二次免疫を実施した後、IFN−γELISAアッセイを行い、抗原刺激によりT細胞によって分泌される典型的なエフェクターサイトカインである、IFN−γの分泌量を決定した。マウスから回収した白血球を、gEたんぱく質またはgE重複ペプチドで3日間刺激し、遠心分離して上清を得、その後上清をIFN−γELISAキットにより解析した。IFN−γ捕捉抗体(4μg/mL)をELISAプレート上にコーティングし、室温で一晩インキュベートした。ELISAプレートを3回洗浄し、ブロッキングを、1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有するPBSで、1時間行った。ELISAプレートを洗浄後、白血球刺激により得られた上清をELISAプレートに添加し、室温で2時間インキュベートした。ELISAプレートを洗浄後、ビオチン化マウスIFN−γ検出抗体(400ng/mL)を添加し、室温で2時間インキュベートした。洗浄後、ストレプトアビジン―HRPを添加し、再度20分間インキュベートした。インキュベーション後、ELISAプレートを洗浄し、室温で20分間基質溶液と反応させた。反応を停止溶液で停止させたのち、装置を用いて450nmで吸光度を測定した。
gE抗原特異的IgG力価を、実験例2−1の方法により測定し、実験結果を図1および図2にまとめている。
gEたんぱく質、gE OLP、またはVZVライセート特異的細胞性免疫反応を、実験例2−2の方法(IFN−γELISPOTアッセイ)に従い測定し、実験結果を図3、図4および図5にまとめている。
抗原刺激により分泌されたサイトカインの確認(CBAアッセイ)を、実験例2〜3の方法により実施し、実験結果を図6にまとめている。図6において、IFN−gはIFN−γを意味している。
抗原刺激によりサイトカインを分泌する細胞の分布を確認するためのアッセイ(ICSアッセイ)を実験例2〜4の方法により実施し、実験結果を図7にまとめている。
gE、gI、IE63、gB、gCおよびgLのいずれか1つを二次免疫の抗原として用いたこと、およびSLA−SEをアジュバントとして用いたこと以外は、実験例2−1と同じ方法で、SLA−SEの使用による、様々なVZV抗原特異的IgG力価を決定し、その結果を図8および図9にまとめている。
免疫化に続いて、抗原刺激により分泌されたサイトカインを確認するための実験(CBA)アッセイを、gE、gI、IE63、gB、gCおよびgLのいずれか1つを二次免疫の抗原として用いたこと、およびSLA−SEをアジュバントとして用いたこと以外は、実験例2−3と同じ方法で実施し、結果を表10にまとめている。
免疫化に続いて、抗原刺激によりエフェクターサイトカインを分泌するT細胞の分布を確認するための実験(ICSアッセイ)を、gE、gI、IE63、gB、gCおよびgLのいずれか1つを二次免疫の抗原として用いたこと、およびSLA−SEをアジュバントとして用いたこと以外は実験例2−4と同じ方法で実施し、その結果を図11にまとめている。
二次免疫時に、gE抗原を単独で用いた場合、および、gE抗原を別のVZV抗原と組み合わせて用いた場合に、誘導されるVZV特異的免疫原性を特定するために、VZV抗原特異的IgG力価およびVZV抗原特異的T細胞免疫反応を、実験例2−1および実験例2−2の方法により確認し、実験結果を図12にまとめている。
様々なアジュバントの使用によるgE抗原特異的IgG力価を、gEを抗原として用いたこと、およびSLA−SE、水酸化アラム、Addavax、Pam3CSK4、polyIC、MPL、フラジェリン、イミキモド、およびODN1826のいずれか1つを、二次免疫のアジュバントとして用いたこと以外は、実験例2−1と同じ方法で測定し、その結果を図13および図14にまとめている。
gEたんぱく質、gE OLP、またはVZVライセート特異的細胞性免疫反を、実験例2−2の方法(IFN−γELISPOTアッセイ)により測定し、実験結果を図15、図16および図17にまとめている。
gE抗原またはgE OLP抗原刺激により分泌されたIFN−γサイトカインを確認するための実験(IFN−γELISAアッセイ)を、実験例2−5の方法により実施し、その結果を図18および図19にまとめている。
表2は、最も効果的にVZV抗原特異的細胞性免疫反応(CMI)を誘導できるSLA−SEの最適な量を確認するための実験デザインを、まとめている。弱毒生ワクチン(LAV、3,000pfu)を雌C57BL/6マウスに1回皮下注射し、その後28日目に二次免疫(免疫化)を実施した。LAVプライミング後56日目に、白血球を脾臓サンプルから回収し、VZVに特異的な細胞性免疫反応(CMI)を確認した。
Claims (8)
- 水痘または帯状疱疹に対するワクチン組成物であって:
水痘帯状疱疹ウイルスの糖たんぱく質E;
以下の式1のグルコピラノシル脂質アジュバント;および
スクアレン:
を含み、
式中、R1、R3、R5およびR6はそれぞれ独立してC10−C12アルキルであり;R2およびR4はそれぞれ独立してC8−C10アルキルである、ワクチン組成物。 - グルコピラノシル脂質アジュバントが、R1、R3、R5およびR6がC11アルキルである式1のアジュバントである、請求項1に記載のワクチン組成物。
- グルコピラノシル脂質アジュバントが、R2およびR4がC9アルキルである式1のアジュバントである、請求項1または2に記載のワクチン組成物。
- グルコピラノシル脂質アジュバントが、ワクチン組成物の1回投与量中に、7.5μg〜20μgの量で含有される、請求項1〜3のいずれかに記載のワクチン組成物。
- グルコピラノシル脂質アジュバントが、ワクチン組成物の1回投与量中に、9μg〜18μgの量で含有される、請求項1〜4のいずれかに記載のワクチン組成物。
- スクアレンが、ワクチン組成物全体の1%(v/v)〜7%(v/v)の量で含有される、請求項1〜5のいずれかに記載のワクチン組成物。
- スクアレンが、ワクチン組成物全体の1%(v/v)〜4%(v/v)の量で含有される、請求項1〜6のいずれかに記載のワクチン組成物。
- 糖たんぱく質Eが、ワクチン組成物の1回投与量中に、5μg〜100μgの量で含有される、請求項1〜7のいずれかに記載のワクチン組成物。
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