KR20190100913A

KR20190100913A - 알코올 화합물의 제조법

Info

Publication number: KR20190100913A
Application number: KR1020197016940A
Authority: KR
Inventors: 고지 마치다; 히로아키 야스코우치; 아키라 니시야마
Original assignee: 가부시키가이샤 가네카
Priority date: 2016-12-28
Filing date: 2017-12-27
Publication date: 2019-08-29
Also published as: JPWO2018124172A1; WO2018124172A1; CN110088076A; EP3564207A1; EP3564207A4; JP7111625B2; EP3564207B1; US20190300465A1; US10919829B2

Abstract

에스테르 화합물로부터 알코올 화합물을 순도 좋게, 또한 간편한 조작으로 취득하는 방법을 제공한다. 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액을, 메톡시드 또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 통액하고, 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르를 생성시키고, 이것을 메탄올 및/또는 에탄올과 함께 증류 제거함으로써, 고순도의 알코올 화합물을 취득할 수 있다.

Description

알코올 화합물의 제조법

본 발명은, 에스테르 화합물로부터 알코올 화합물을 순도 좋게, 또한 간편한 조작으로 취득하는 방법을 제공한다.

의약품이나 농약 등의 제조 과정에 있어서, 그 원료, 중간체 및 최종물로서 알코올 화합물이 종종 사용된다. 다단계를 거쳐서 목적 화합물을 합성하는 경우, 알코올 화합물은 그의 반응성의 높이로부터, 여러 보호기를 사용해서 수산기가 보호되고, 그 후, 적절한 단계에서 탈보호된다. 수산기의 보호기로서는, 일반적으로 산성, 약알칼리성, 산화나 환원 조건에 강한 보호기로서 아실기가 사용된다. 따라서, 알코올 화합물의 간편한 아실 보호와 그의 탈보호법의 개발은, 중요한 과제 중 하나로 되어 있으며, 수산기를 적절하게 보호하는 것 외에, 탈보호를 간편하게 할 수 있는 것도 중요하다.

수산기가 아실기로 보호된 알코올 화합물, 즉 에스테르 화합물로부터, 알코올 화합물을 순도 좋게 제조하는 방법으로서는 예를 들어, 메탄올/물 혼합 용매 중에서 탄산칼륨을 사용하는 방법, 메탄올 중에서 나트륨메톡시드를 사용하는 방법, 에탄올 중에서 시안화칼륨을 사용하는 방법, 물 중에서 상관 이동 촉매와 수산화나트륨을 사용하는 방법, 메탄올 중에서 암모니아수를 사용하는 방법, 아세토니트릴 중에서 BF₃·OEt₂를 사용하는 방법, 메탄올/물 혼합 용매 중에서 Sc(OTf)₃을 사용하는 방법, 이소프로판올 중에서 Yb(OTf)₃을 사용하는 방법, 메탄올 중에서 히드라진을 사용하는 방법 등 실로 여러 방법이 알려져 있다(비특허문헌 1).

아실 보호된 알코올 화합물 (즉, 에스테르 화합물)로부터 아실기를 탈보호하는 방법으로서는, 가수분해가 일반적이다.

또한, 아실 보호된 알코올 화합물 (즉, 에스테르 화합물)로부터 아실기를 탈보호하는 방법으로서, 가알코올 분해도 자주 사용된다.

Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판) Peter G. M. Wuts, Thodora W. Greene저 230-232페이지

그러나, 비특허문헌 1에 기재된 방법으로는, 탄산칼륨, 시안화칼륨, 수산화나트륨과 같은 무기염기류를 사용하는 경우에는 생성물과 분리시키기 위해서 추출 조작이 필요해지고, 암모니아나 히드라진의 경우에는, 탈보호된 아실기가 고비점의 아미드체로 변환되기 때문에, 생성물과의 분리를 위해서는 칼럼 정제나 정석이 필요해지는 등, 후처리까지 포함하면 모두 간편한 방법이라고는 말하기 어렵다.

또한, 가수분해에 의해 아실기를 탈보호하는 방법으로는, 촉매가 없으면 가수분해는 거의 진행되지 않기 때문에, 염산, 황산 등의 강산, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 강알칼리가 촉매로서 자주 사용된다. 여기서, 가수분해 반응 후에 알코올 화합물을 순도 좋게 취득하기 위해서는, 사용한 강산, 또는 강알칼리 촉매, 그리고 부생하는 카르복실산과의 분리가 필요하다. 일반적으로 카르복실산은 비점이 높기 때문에, 농축 증류 제거는 효율이 나쁘다. 그 때문에, 카르복실산을 염으로 해서 수층으로 분리하는 추출 조작을 행하는 것이 일반적이다. 단지 추출 조작으로는, 카르복실산이나 사용한 촉매를 제거하기 위해서, 많은 경우에 물 세정을 반복할 필요가 있다. 이때, 생성물인 알코올 화합물의 지용성이 높으면 좋지만, 수용성이 높은 경우에는 수층에 손실을 발생시킬 우려가 있으므로, 회수율을 높일 목적으로 복수회 추출을 반복할 필요도 있다. 또한 알코올 화합물의 비점이 낮은 경우, 추출액을 감압 증류 제거할 때 알코올 화합물이 휘발해서 손실될 가능성도 있다. 그 위에 다음 공정에서 물에 약한 경우에는 탈수를 위해서 농축 조작을 반복할 필요가 생기는 등, 가수분해 반응 자체는 매우 간편하지만, 그 후의 처리 조작은 사실은 번잡하여, 공업적 규모에서의 실시에 있어서 생산성을 현저하게 저하시키는 요인이 되었다.

또한, 가알코올 분해에 의해 아실기를 탈보호하는 방법으로도, 알코올을 가하는 것만으로는 반응은 진행되지 않으므로, 염화알루미늄, 삼불화붕소, 염화칼슘 등의 루이스산, 또는 나트륨알콕시드, 칼륨알콕시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기가 촉매로서 자주 사용된다. 또한, 반응을 완결시키기 위해서는 대과잉의 알코올을 첨가할 필요도 있다.

여기서, 가알코올 분해 후에 목적의 알코올 화합물을 순도 좋게 취득하기 위해서는, 먼저 사용한 촉매를 분리해야 한다. 이 경우에도, 반응액에 물을 첨가해서 촉매를 수층으로 제거하고, 알코올 화합물을 추출하는 조작이 일반적이며, 그렇게 하면 상기 가수분해에서 설명한 바와 같이, 번잡한 추출 조작이 필요해진다. 또한 대과잉의 알코올이 추출 효율을 저하시키므로, 사전에 감압 증류 제거해 둘 필요도 있다. 또한, 촉매를 여과로 제거하는 것도 생각할 수 있지만, 촉매의 일부는 대과잉의 알코올에 용해하고 있기 때문에, 완전히 제거하는 것은 현실적으로 어렵다. 게다가, 가알코올 분해로는, 아실 보호기 유래의 에스테르가 부생하므로, 알코올 화합물과의 분리에 대해서도 생각해 둘 필요가 있다. 이와 같이 가알코올 분해법도 공업적 규모로의 실시에 있어서는, 생산성의 면에서 결코 좋은 방법이라고는 말하기 어렵다.

상기한 종래 기술이 갖는 과제를 감안하여, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 에스테르 화합물로부터 알코올 화합물을 순도 좋게, 또한 간편한 조작으로 취득할 수 있는 생산 프로세스를 구축하는 것에 있다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 에스테르 화합물의 메탄올 및/또는 에탄올 용액을, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 통액함으로써 에스테르 교환 반응을 행하고, 이어서 부생하는 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르와, 용매에 사용한 메탄올 및/또는 에탄올을 함께 증류 제거함으로써, 알코올 화합물이 농축물로서 순도 좋게 얻어지는 것을 알아냈다.

즉 본 발명은, 이하의 점에 요지를 갖는 알코올 화합물의 제조법에 관한 것이다.

[1] 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액을, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 통액하고, 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르를 생성시키고, 이것을 메탄올 및/또는 에탄올과 함께 증류 제거하는 것을 특징으로 하는 알코올 화합물의 제조법.

[2] 알코올 화합물을 아실기로 보호함으로써 이루어지는 에스테르 화합물로부터 상기 알코올 화합물을 제조하는 방법이며,

상기 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액을, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 통액하고, 상기 에스테르 화합물을 분해해서 상기 알코올 화합물과 상기 아실기를 포함하는 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르로 하고,

이어서, 상기 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르를, 상기 메탄올 및/또는 에탄올과 증류 제거하는 것을 특징으로 하는 알코올 화합물의 제조법.

[3] 상기 알코올 화합물의 비점이 170℃ 이상이고, 상기 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르의 비점이 170℃ 미만인, [1] 또는 [2]에 기재된 제조법.

[4] 상기 알코올 화합물의 순도가 80중량% 이상으로 얻어지는 것을 특징으로 하는, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 제조법.

[5] 상기 에스테르 화합물이, 하기 식 (1);

(식 중, R¹은 치환기를 갖는 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 20의 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기를 나타낸다. R²는 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 탄소수 2 내지 5의 알케닐기를 나타낸다.)로 표시되고,

상기 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르가, 하기 식 (3);

(식 중, R²는 상기와 동일함. R³은 메틸기, 또는 에틸기를 나타낸다.)으로 표시되고, 상기 알코올 화합물이, 하기 식 (2);

(식 중, R¹은 상기와 동일함.)로 표시되는, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 제조법.

[6] 상기 R²가 수소 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 tert-부틸기인, [5]에 기재된 제조법.

[7] 상기 에스테르 화합물이 (2R,3R)-2-디플루오로페닐-3-피발로일옥시-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올이고, 상기 알코올 화합물이 (2R,3R)-2-디플루오로페닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-부탄디올인, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 제조법.

[8] 상기 에스테르 화합물이 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피발로일옥시-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올이고, 상기 알코올 화합물이 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-부탄디올인, [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 제조법.

[9] 상기 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액을 통액할 때의 조작 온도가, 0℃ 이상 90℃ 이하인, [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 제조법.

[10] 상기 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액의 공간 속도(SV)가, 0.01 내지 100hr^-1인, [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 제조법.

[11] 상기 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액 중, 에스테르 화합물, 메탄올 및 에탄올의 합계 함유율이 80질량% 이상인, [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 제조법.

[12] 칼럼 통액 후에 취득되는 용액 100질량% 중, 상기 에스테르 화합물의 함유율이 5질량% 이하인, [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 제조법.

[13] 수산화물 이온을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 충전한 칼럼에, 메탄올 및/또는 에탄올을 통액하는 것에 의한, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지의 제조법.

[14] [13]에 기재된 제조법에 의해 제조된 음이온 교환 수지를 사용하는 [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 제조법.

의약품이나 농약 등의 원료, 중간체, 최종물로서 유용한 알코올 화합물을, 효율적으로 대량 생산하는 방법을 제공할 수 있다.

본 발명의 제조법에 의하면, 번잡한 추출 조작은 불필요하며, 1회의 농축 조작만으로 고순도의 알코올 화합물을 고수율로 취득할 수 있다. 또한, 칼럼 내에서 반응을 실시하기 위해서, 반응 후에 음이온 교환 수지를 분리하는 조작도 불필요하게 될뿐 아니라, 연속 생산에 의한 생산 효율의 향상과 같은 이점도 아울러서 향수할 수 있다.

이하, 본원 발명에 대해서 상세하게 설명한다.

본 발명에서 사용하는 에스테르 화합물은 특별히 한정되지 않고, 분자 내에 에스테르 관능기가 복수 있어도 된다. 바람직하게는 하기 식 (1);

로 표시된다. 여기서, R¹은 치환기를 갖는 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 20의 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기를 나타낸다.

상기 R¹에 있어서의 치환기로서는 예를 들어, 페닐기, 디플루오로페닐기 등의 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 10의 아릴기; 트리아졸, 3-아세트아미드-2,4,5-트리-아세톡시테트라히드로피란 등의 탄소 원자와 헤테로 원자(예를 들어, 질소, 산소 또는 황 등)로 구성되는 복소환으로부터 1개의 수소 원자를 제거해서 형성되는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환기(복소환은 바람직하게는 3 내지 10원환, 보다 바람직하게는 5 내지 6원환); 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 수산기; 메톡시기, 에톡시기, 페녹시기, 벤질옥시기 등의 알콕시기(탄소수는 바람직하게는 1 내지 10); 메틸티오기 등의 알킬티오기(탄소수는 바람직하게는 1 내지 10); 트리플루오로메틸기 등의 할로겐화 알킬기(탄소수는 바람직하게는 1 내지 5); 아세틸기; 벤조일기; 시아노기; 니트로기; 카르복시기; 아세틸아미노기, 벤조일아미노기 등의 아미드기(탄소수는 바람직하게는 1 내지 10); 아세톡시기, 벤조일옥시기 등의 아실기(탄소수는 바람직하게는 1 내지 10); 에테르 결합을 갖는 화합물로부터 수소 원자를 제거해서 형성되는 1가의 기(예를 들어, 1,3-디옥산 등의 환상 에테르로 형성되는 1가의 기); 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기(탄소수는 바람직하게는 1 내지 10); 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 피롤리딜기 등의 디알킬아미노기(탄소수는 바람직하게는 1 내지 10); 벤질옥시카르보닐아미노기, tert-부틸카르보닐아미노기, 아세틸아미노기, 벤조일아미노기 등의 보호 아미노기; 등을 들 수 있고, 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환기이고, 보다 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 되는 질소 함유 또는 산소 함유 복소환기이다. 또한 치환기의 수에 제한은 없다.

또한 R¹의 치환기로서 예시되는 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 복소환기는, 각각, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 수산기; 메톡시기, 에톡시기, 페녹시기, 벤질옥시기 등의 알콕시기(탄소수는 바람직하게는 1 내지 10); 아세틸기; 벤조일기; 시아노기; 니트로기; 카르복시기; 아세틸아미노기, 벤조일아미노기 등의 아미드기(탄소수는 바람직하게는 1 내지 10); 아세톡시기, 벤조일옥시기 등의 아실기(탄소수는 바람직하게는 1 내지 10); 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기(탄소수는 바람직하게는 1 내지 10); 벤질옥시카르보닐아미노기, tert-부틸 카르보닐아미노기, 아세틸아미노기, 벤조일아미노기 등의 보호 아미노기; 등을 치환기로서 갖고 있어도 된다. 상기 치환기의 수에 제한은 없다.

R¹에 있어서의 탄소수 1 또는 2의 알킬기로서는, 메틸기 또는 에틸기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기이다. 상기 탄소수 1 또는 2의 알킬기 치환기로서는, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환기가 보다 바람직하다.

R¹에 있어서의 탄소수 3 내지 20의 알킬기로서는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10의 알킬기이고, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 알킬기이다. 상기 탄소수 3 내지 20의 알킬기 치환기로서는, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및/또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환기가 보다 바람직하다.

R¹에 있어서의 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기로서는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기이다.

R¹에 있어서의 탄소수 2 내지 20의 알케닐기로서는, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기이고, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기이다.

R¹에 있어서의 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기로서는, 바람직하게는 탄소수 7 내지 10의 아르알킬기이고, 보다 바람직하게는 벤질기이다.

R¹에 있어서의 탄소수 6 내지 20의 아릴기로서는, 바람직하게는 탄소수 6 내지 10의 아릴기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.

R¹에 있어서의 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기로서는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10의 헤테로아릴기이다.

R¹로서 바람직하게는, 치환기를 갖는 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 20의 알킬기 또는 치환기를 가져도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기이다.

또한 여기서, R²는 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 탄소수 2 내지 5의 알케닐기를 나타낸다. 구체적으로는 예를 들어, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, n-펜틸기 등의 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지 알킬기; 트리플루오로메틸기 등의 탄소수 1 내지 10의 할로겐화 알킬기; 메톡시메틸기, 디메톡시메틸기 등의 탄소수 2 내지 10의 알콕시알킬기; 시아노메틸기 등의 탄소수 2 내지 10의 시안화알킬기; 시클로프로필기, 시클로펜틸기 등의 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기; 비닐기, 메탈릴기 등의 탄소수 2 내지 10의 알케닐기; 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 또는 tert-부틸기이다. 분자 내에 다른 에스테르 관능기가 복수인 경우, 반응 온도 및/또는 체류 시간을 적절하게 조정함으로써, 선택적으로 탈보호하는 것도 가능하다.

상기 에스테르 화합물 (1)로서 바람직하게는, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피발로일옥시-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올, (2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-3-피발로일옥시-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올 등의 (2R,3R)-2-디플루오로페닐-3-피발로일옥시-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올, 아세트산벤질, 또는 펜타아세틸-β-D-글루코사민이다.

본 발명의 생성물인 알코올 화합물은 특별히 한정되지 않고 분자 내에 수산기가 복수 있어도 된다. 바람직하게는 상압의 비점이 170℃ 이상인 알코올 화합물이고, 더욱 바람직하게는 185℃ 이상인 알코올 화합물이고, 특히 바람직하게는 200℃ 이상인 알코올 화합물이고, 바람직하게는 650℃ 이하인 알코올 화합물이다. 알코올 화합물의 비점이 높으면 실측에서의 측정이 곤란한 경우가 있고, 그 경우에는 계산값을 적절히 사용하면 된다.

또한 상기 알코올 화합물은, 보다 바람직하게는 하기 식 (2);

로 표시되고, 여기서, R¹은 상기와 동일하다. 상기 알코올 화합물 (2)로서 바람직하게는 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-부탄디올, (2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-부탄디올 등의 (2R,3R)-2-디플루오로페닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-부탄디올, 벤질 알코올, 또는 N-아세틸-β-D-글루코사민이다.

본 발명의 에스테르 교환 반응에서 부생하는 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르는, 사용하는 에스테르 화합물의 구조에 의존하기 때문에 특별히 한정되지 않고, 분자 내에 메틸에스테르 관능기 및/또는 에틸에스테르 관능기가 복수 있어도 된다. 바람직하게는 상압의 비점이 170℃ 미만인 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르이고, 더욱 바람직하게는 150℃ 이하인 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르이고, 특히 바람직하게는 130℃ 이하인 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르이고, 바람직하게는 30℃ 이상이다.

또한 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르로서 보다 바람직하게는, 하기 식 (3);

로 표시되고, 여기서, R²는 상기와 동일하다. R³은 메틸기, 또는 에틸기를 나타낸다. 상기 메틸에스테르 또는 에틸에스테르 (3)으로서 구체적으로는, 예를 들어 포름산메틸, 포름산에틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 트리플루오로아세트산메틸, 트리플루오로아세트산에틸, 메톡시아세트산메틸, 메톡시아세트산에틸, 디메톡시아세트산메틸, 디메톡시아세트산에틸, 시아노아세트산메틸, 시아노아세트산에틸, 프로피온산메틸, 프로피온산에틸, 부티르산메틸, 부티르산에틸, 이소부티르산메틸, 이소부티르산에틸, 피발산메틸, 피발산에틸, 헥산산메틸, 헥산산에틸, 시클로프로판카르복실산메틸, 시클로프로판카르복실산에틸, 시클로펜탄카르복실산메틸, 시클로펜탄카르복실산에틸, 아크릴산메틸, 아크릴산에틸, 메타크릴산메틸, 메타크릴산에틸 등이며, 바람직하게는 포름산메틸, 포름산에틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 트리플루오로아세트산메틸, 트리플루오로아세트산에틸, 피발산메틸, 또는 피발산에틸이며, 더욱 바람직하게는 아세트산메틸, 아세트산에틸, 피발산메틸, 또는 피발산에틸이다.

다음에 본 발명에서 사용하는 음이온 교환 수지에 대해서 설명한다.

음이온 교환 수지로서는, 강염기성 음이온 교환 수지 및 약염기성음이온 교환 수지 등을 들 수 있지만, 반응 속도의 향상과 같은 관점에서, 강염기성 음이온 교환 수지가 바람직하다.

강염기성 음이온 수지는 그의 교환기의 구조로부터 I형과 II형으로 분류되지만, 본 반응에 사용하는 수지로서는 특별히 한정되지 않고 I형과 II형의 어느 쪽을 사용해도 된다.

강염기성 음이온 교환 수지는 수분 보유 능력이 높을수록, 본 반응의 반응 속도가 향상된다. 수분 보유 능력으로서는, 예를 들어 40% 이상, 바람직하게는 55% 이상, 더욱 바람직하게는 60% 이상, 특히 바람직하게는 65% 이상이고, 상한은 특별히 한정되지 않지만 90% 이하이다.

강염기성 음이온 교환 수지의 시판품으로서는, 예를 들어 앰버라이트(등록상표) IRA900J(오르가노사제), IRA904(동), IRA400J(동), IRA458RF(동), IRA410J(동), IRA910CT(동), IRA900(OH)-HG(동), ORLITE(등록상표) DS-2(동), DS-5(동), 다우웩스(등록상표) 1x2(다우 케미컬사제), 1x8(동), MONOSPHERE(등록상표) 550A (OH)(동), 다이어그램 이온(등록상표) PA306S(미쯔비시 가가꾸사제), PA308(동), HPA25L(동), PA312LOH(동), SA10OH(동) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 다우웩스(등록상표) 1x2 또는 다이어그램 이온(등록상표) PA306S이다. 또한, 이들 강염기성 음이온 교환 수지는, 단독으로 사용해도 되고 2종 이상 병용해도 되며, 혼합 비율에 특별히 제한은 없다. 또한 음이온 교환 수지의 선정 시에는, 반응성(일반적으로, 표면적의 크기, 수분 보유 능력의 높이, 가교도의 낮음 등이 영향), 입자 사이즈, 가격 등을 적절히 고려하면 된다.

강염기성 음이온 교환 수지의 시판품은, 구입 시점에서는 카운터 음이온이 염화물 이온(Cl^-형)이나 수산화물 이온(OH^-형) 등이 되어 있기 때문에, 카운터 음이온을 메톡시드 및/또는 에톡시드로 변환하기 위해서, 염화물 이온(Cl^-형) 또는 수산화물 이온(OH^-형)을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지로 변환하는 전처리를 행할 필요가 있다.

카운터 음이온이 염화물 이온(Cl^-형)인 경우에는, 염화물 이온(Cl^-형)을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지에, 예를 들어 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드, 칼슘메톡시드, 마그네슘메톡시드 등의 메탄올 용액, 혹은 리튬 에톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨에톡시드, 칼슘에톡시드, 마그네슘에톡시드 등의 에탄올 용액 등의 치환 용액을 통액함으로써, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 제조하면 된다(전처리 방법 1). 치환 용액으로 해서 바람직하게는 나트륨메톡시드의 메탄올 용액, 또는 나트륨에톡시드의 에탄올 용액이며, 더욱 바람직하게는 나트륨메톡시드의 메탄올 용액이다. 이들 용액은 단독으로 사용해도 되고 2종 이상 병용해도 되고, 혼합 비율에 특별히 제한은 없다.

상기 치환 용액의 농도에 대해서는, 고체가 석출하지 않으면 특별히 제한되지 않고, 통상, 하한은 0.01몰/L, 바람직하게는 0.05몰/L, 더욱 바람직하게는 0.1몰/L이고, 상한은 100몰/L, 바람직하게는 50몰/L, 더욱 바람직하게는 20몰/L이다.

상기 치환 용액의 사용량은, 너무 많으면 비용의 점에서 바람직하지 않고, 너무 적으면 카운터 음이온의 교환이 불충분해지기 때문에, 사용하는 음이온 교환 수지량에 대하여, 통상, 하한은 0.1배 용량, 바람직하게는 0.5배 용량, 더욱 바람직하게는 1.0배 용량이고, 상한은 100배 용량, 바람직하게는 50배 용량, 더욱 바람직하게는 30배 용량이다.

본 방법에 있어서는, 상기 치환 용액을 통액하기 전에, 염화물 이온(Cl^-형)을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지에 메탄올 및/또는 에탄올을 통액하는 것도 바람직하다. 미리 메탄올 및/또는 에탄올을 통액함으로써, 메탄올 및/또는 에탄올에 용해하는 수지 유래의 불순물을 제거할 수 있다.

상기 메탄올 및/또는 에탄올의 사용량은, 염화물 이온(Cl^-형)을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지량에 대하여, 바람직하게는 0.1배 용량 이상, 보다 바람직하게는 1배 용량 이상이고, 바람직하게는 100배 용량 이하, 보다 바람직하게는 30배 용량 이하이다.

음이온 교환 수지의 카운터 음이온이 메톡시드 및/또는 에톡시드에 충분히 교환된 후에는 과잉의 용액을 제거하기 위해서, 또한 메탄올 및/또는 에탄올을 통액하면 된다. 상기 메탄올 및/또는 에탄올의 사용량은, 너무 많으면 비용의 점에서 바람직하지 않고, 너무 적으면 무기염류의 제거가 불충분해지기 때문에, 사용하는 치환 용액 통액 후의 음이온 교환 수지량에 대하여, 통상, 하한은 0.1배 용량, 바람직하게는 0.5배 용량, 더욱 바람직하게는 1.0배 용량이고, 상한은 100배 용량, 바람직하게는 50배 용량, 더욱 바람직하게는 30배 용량이다.

또한, 카운터 음이온이 염화물 이온(Cl^-형)인 경우에 있어서는, 먼저 염화물 이온(Cl^-형)을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지에, 수산화리튬 수용액, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등의 알칼리 수용액을 통액해서 카운터 음이온을 수산화물 이온으로 변환하고, 수산화물 이온(OH^-형)을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 제조한 후, 계속해서 알칼리 수용액 통액 후의 수산화물 이온(OH^-형)을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지에, 메탄올 및/또는 에탄올을 통액함으로써, 카운터 음이온을 메톡시드 및/또는 에톡시드로 변환하고, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 제조해도 된다(전처리 방법 2).

상기 알칼리 수용액의 농도에 대해서는, 고체가 석출하지 않으면 특별히 제한되지 않고, 통상, 하한은 0.01몰/L, 바람직하게는 0.05몰/L, 더욱 바람직하게는 0.1몰/L이고, 상한은 100몰/L, 바람직하게는 50몰/L, 더욱 바람직하게는 20몰/L이다.

상기 알칼리 수용액의 사용량은, 너무 많으면 비용의 점에서 바람직하지 않고, 너무 적으면 카운터 음이온의 교환이 불충분해지기 때문에, 사용하는 음이온 교환 수지량에 대하여, 통상, 하한은 0.1배 용량, 바람직하게는 0.5배 용량, 더욱 바람직하게는 1.0배 용량이고, 상한은 100배 용량, 바람직하게는 50배 용량, 더욱 바람직하게는 30배 용량이다.

알칼리 수용액 통액 후에 도입하는 상기 메탄올 및/또는 에탄올의 사용량은, 너무 많으면 비용의 점에서 바람직하지 않고, 너무 적으면 무기염기의 제거가 불충분해지기 때문에, 사용하는 알칼리 수용액 통액 후의 음이온 교환 수지량에 대하여, 통상, 하한은 0.1배 용량, 바람직하게는 0.5배 용량, 더욱 바람직하게는 1.0배 용량이고, 상한은 100배 용량, 바람직하게는 50배 용량, 더욱 바람직하게는 30배 용량이다.

본 방법에 있어서는, 상기 알칼리 수용액을 통액하기 전에, 염화물 이온(Cl^-형)을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지에 물을 통액하는 것도 바람직하다. 미리 물을 통액함으로써, 물에 용해하는 수지 유래의 불순물을 제거할 수 있다.

상기 물의 사용량은, 염화물 이온(Cl^-형)을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지량에 대하여, 바람직하게는 0.1배 용량 이상, 보다 바람직하게는 1배 용량 이상이고, 바람직하게는 100배 용량 이하, 보다 바람직하게는 30배 용량 이하이다.

또한 염화물 이온(Cl^-형)을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지에 알칼리 수용액을 통액 후, 메탄올 및/또는 에탄올을 통액하기 전에, 무기염기의 제거를 위해, 알칼리 수용액 통액 후의 음이온 교환 수지에 물을 통액하는 것도 바람직하다. 상기 물의 사용량은, 너무 적으면 무기염류의 제거가 불충분해지기 때문에, 알칼리 수용액 통액 후의 음이온 교환 수지량에 대하여, 바람직하게는 0.1배 용량 이상, 보다 바람직하게는 1배 용량 이상이고, 바람직하게는 100배 용량 이하, 보다 바람직하게는 30배 용량 이하이다.

이어서, 카운터 음이온이 수산화물 이온(OH^-형)인 경우에는, 수산화물 이온(OH^-형)을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지에, 그대로 메탄올 및/또는 에탄올을 통액함으로써, 카운터 음이온을 메톡시드 및/또는 에톡시드로 변환하고, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 제조할 수 있다(전처리 방법 3). 상기 메탄올 및/또는 에탄올의 사용량은, 너무 많으면 비용의 점에서 바람직하지 않고, 너무 적으면 카운터 음이온의 교환이 불충분해지기 때문에, 사용하는 음이온 교환 수지량에 대하여, 통상, 하한은 0.1배 용량, 바람직하게는 0.5배 용량, 더욱 바람직하게는 1.0배 용량이고, 상한은 100배 용량, 바람직하게는 50배 용량, 더욱 바람직하게는 30배 용량이다.

본 발명에서는 특히, 수산화물 이온을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 충전한 칼럼에, 메탄올 및/또는 에탄올을 통액함으로써 제조된 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 사용하는 것이, 조작성의 관점에서는 바람직하다.

일련의 전처리 조작에 있어서의 각 액의 송액 속도는, 생산성 향상의 관점에서 가능한 한 빠른 편이 바람직하지만, 너무 빠르면 음이온의 교환이나 무기염류의 세정이 불충분해지기 때문에, 통상, SV(공간 속도)로서 바람직하게는 0.01 내지 100hr^-1이고, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 50hr^-1, 특히 바람직하게는 0.1 내지 30hr^-1이다. 일련의 전처리 조작의 조작 온도는, 충전 수지의 열화 등이 없으면 특별히 제한되지 않지만, 통상, 사용하는 메탄올 및/또는 에탄올의 비점 부근까지 가능하고, 바람직하게는 90℃ 이하이고, 더욱 바람직하게는 70℃ 이하이고, 특히 바람직하게는 60℃ 이하이고, 통상 0℃ 이상이다.

계속해서, 상기 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액을, 상기 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 통액하고, 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르를 생성시키고, 이것을 메탄올 및/또는 에탄올과 함께 증류 제거함으로써, 목적의 알코올 화합물을 제조하는 공정에 대해서 설명한다. 본원 발명은, 환언하면, 알코올 화합물을 아실기로 보호함으로써 이루어지는 에스테르 화합물로부터 상기 알코올 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액을, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 통액하고, 상기 에스테르 화합물을 분해해서 상기 알코올 화합물과 상기 아실기를 포함하는 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르로 하고, 이어서, 상기 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르를, 상기 메탄올 및/또는 에탄올과 증류 제거하는 것을 특징으로 하는, 알코올 화합물의 제조법에 관한 것이다.

또한 본 발명에 있어서, 「메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르를 메탄올 및/또는 에탄올과 함께 증류 제거한다」란, 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르를, 메탄올 및/또는 에탄올과 함께 증류 제거하는 것을 말하며, 보다 구체적으로는, 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르를, 메탄올 및/또는 에탄올과 함께, 일련의 농축 조작에 의해 증류 제거하는 것을 말한다.

상기 메탄올 및/또는 에탄올의 사용량은, 상기 에스테르 화합물이 고체로서 석출하지 않으면 특별히 제한되지 않지만, 통상, 상기 에스테르 화합물에 대하여, 하한은 0.1배 중량, 바람직하게는 0.5배 중량, 더욱 바람직하게는 1배 중량이며, 상한은 100배 중량, 바람직하게는 50배 중량, 더욱 바람직하게는 20배 중량이다.

반응 용매에 대해서는, 상기 메탄올 및/또는 에탄올이 용매로서의 작용을 겸하기 위해서, 특별히 필요로 하지 않지만, 용액의 점도나 통액성을 조정할 목적으로 적절히 혼합해도 된다. 혼합하는 용매는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들어, n-헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 메틸t-부틸에테르, 1,4-디옥산, 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 클로로벤젠 등의 할로겐계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매 등을 들 수 있다. 또한, 이들 용매는, 단독으로 사용해도 되고 2종 이상 병용해도 되고, 혼합 비율에 특별히 제한은 없다. 본 발명에서는, 반응 용매의 함유율은 낮을수록, 정제의 관점에서 바람직하다. 즉, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지에 통액시키는 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액 100질량% 중, 에스테르 화합물, 메탄올 및 에탄올의 합계 함유율은, 바람직하게는 80질량% 이상, 보다 바람직하게는 90질량% 이상, 더욱 바람직하게는 95질량% 이상, 특히 바람직하게는 100질량%(즉, 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액)인 것이 바람직하다.

상기 음이온 교환 수지의 사용량은, 반응이 진행되면 특별히 제한은 없지만, 통상 에스테르 화합물에 대하여, 하한은 0.001배 중량 이상, 바람직하게는 0.01배 중량 이상, 더욱 바람직하게는 0.05배 중량 이상이고, 상한은 200배 중량 이하, 바람직하게는 100배 중량 이하, 더욱 바람직하게는 50배 중량 이하이다.

에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액을 통액할 때의 조작 온도는, 충전 수지의 열화 등이 없으면, 특별히 제한되지 않지만, 통상, 사용하는 메탄올 또는 에탄올의 비점 부근까지 가능하고, 바람직하게는 90℃ 이하이고, 더욱 바람직하게는 70℃ 이하이고, 보다 더욱 바람직하게는 60℃ 이하, 특히 바람직하게는 50℃ 이하이고, 통상 0℃ 이상, 바람직하게는 15℃ 이상, 보다 바람직하게는 30℃ 이상이다.

상기 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액의 송액 속도는, 생산성 향상의 관점에서 가능한 한 빠른 편이 바람직하지만, 너무 빠르면 에스테르 교환이 불충분해질 가능성이 있기 때문에, 통상, SV(공간 속도)로서 바람직하게는 0.01 내지 100hr^-1 이고, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 50hr^-1, 특히 바람직하게는 0.1 내지 30hr^-1, 보다 더욱 바람직하게는 0.3 내지 20hr^-1, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10hr^-1이다.

반응은, 통상, 음이온 교환 수지를 충전한 칼럼을 수직으로 세우고, 여기에 에스테르 화합물의 메탄올 및/또는 에탄올 용액을 통액함으로써 실시되지만, 통액 방향은 특별히 제한되지 않고, 업 플로우법이어도 되고, 다운 플로우법이어도 된다.

상기 칼럼에 대해서는 특별히 제한은 없고, 재질에 대해서는 내용제성, 내염기성, 내압성, 내열성 등의 요망에 따라서 적절히 선택하면 된다. 예를 들어, 철, 티타늄, 구리, 니켈, 크롬, 알루미늄 등의 금속, 스테인리스, 하스텔로이, 모넬 등의 합금, 유리, 실리콘, 실리콘 카바이드, 각종 세라믹스, 피크 수지, 테트라플루오로에틸렌 등을 사용할 수 있다.

이러한 조작으로 얻어진 칼럼 통액 후에 취득되는 용액에는, 목적의 알코올 화합물, 용매의 메탄올 및/또는 에탄올, 부생물의 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르가 포함되어 있다. 본 용액에는 촉매는 포함되어 있지 않기 때문에, 촉매를 제거하기 위한 번잡한 추출 조작은 불필요하며, 수용성이 높은 알코올 화합물을 수층으로 손실할 우려도 없다. 상기 알코올 화합물은 이들 혼합물 중에서는 가장 비점이 높기 때문에, 상압 가열, 감압, 혹은 감압 가열 등에 의해 농축함으로써, 목적의 알코올 화합물을 고순도화할 수 있다. 이와 같이 해서 얻어진 알코올 화합물의 순도는 통상 80중량% 이상이고, 바람직하게는 90중량% 이상, 더욱 바람직하게는 95중량% 이상이다. 또한 목적의 알코올 화합물과 부생하는 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르의 비점차가 클수록, 농축 시의 손실이 적어지므로 수량이 향상된다.

또한 칼럼 통액 후에 취득되는 용액에는, 원료로서 사용되는 에스테르 화합물이 거의 포함되어 있지 않기 때문에, 목적의 알코올 화합물의 취득이 용이하다. 칼럼 통액 후에 취득되는 용액 100질량% 중, 원료의 에스테르 화합물의 함유율은, 바람직하게는 5질량% 이하, 보다 바람직하게는 3질량% 이하, 더욱 바람직하게는 2질량% 이하, 보다 더욱 바람직하게는 1질량% 이하, 보다 더욱 바람직하게는 0.5질량% 이하, 특히 바람직하게는 0질량% 이다.

이와 같이 해서 얻어진 목적물은, 후속 공정에 사용할 수 있는 충분한 순도를 갖고 있지만, 순도를 더욱 높일 목적으로, 정석, 분별 증류, 칼럼 크로마토그래피 등의 일반적인 정제 방법에 의해, 더욱 순도를 높여도 된다.

또한, 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액을 통액한 후의 음이온 교환 수지는, 촉매 활성이 저하되어 버리고, 그대로 다시 사용하는 것이 어렵다. 그래서, 본 발명에서는, 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액을 통액한 후의 음이온 교환 수지에, 전술한 전처리 방법 1 내지 2를 실시함으로써, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 재생해서 다시 사용하는 것도 가능하다. 음이온 교환 수지의 재생 시에는, 전처리 방법 1 내지 2에 있어서의 「염화물 이온(Cl^-형)을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지」를 「에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액을 통액한 후의 음이온 교환 수지」로 바꾸어 읽어서 적절히 적용하는 것이 가능하다.

본원은, 2016년 12월 28일에 출원된 일본특허출원 제2016-254626호에 기초하는 우선권의 이익을 주장하는 것이다. 2016년 12월 28일에 출원된 일본특허출원 제2016-254626호의 명세서의 전체 내용이, 본원에 참고를 위해 원용된다.

실시예

이하, 실시예를 나타내서 본 발명을 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 물론 본 발명을 전혀 한정하는 것이 아니다.

(1) 벤질 알코올의 제조

(실시예 1)

음이온 교환 수지(DIAION(등록상표) PA306S, Cl형) 1.76g(약 2.4ml)을 칼럼(옴니핏트(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 나트륨메톡시드 용액 25ml를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 0.16ml/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 49ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.82ml/분(SV: 20hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 3g의 아세트산벤질에 메탄올 17g을 넣고 균일 용액으로 하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.20ml/분(SV: 5hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 벤질 알코올(비점: 205℃)을 2.12g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 98%). 취득한 반응액 중에는, 아세트산메틸(비점 57℃)만이 확인되고, 아세트산은 확인되지 않았다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 2)

음이온 교환 수지(DIAION(등록상표) PA308, Cl형) 1.61g(약 2.4ml)을 칼럼(옴니핏트(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 나트륨메톡시드 용액 25ml를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 0.16ml/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 49ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.82ml/분(SV: 20hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 3g의 아세트산벤질에 메탄올 17g을 넣고 균일 용액으로 하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.20ml/분(SV: 5hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 벤질 알코올을 1.94g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 90%). 또한, 부생한 아세트산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 취득한 반응액 중에는, 아세트산메틸만이 확인되고, 아세트산은 확인되지 않았다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 3)

음이온 교환 수지(DIAION(등록상표) HPA25L, Cl형) 1.60g(약 2.4ml)을 칼럼(옴니핏트(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 나트륨메톡시드 용액 25ml를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 0.16ml/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 49ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.82ml/분(SV: 20hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 3g의 아세트산벤질에 메탄올 17g을 넣고 균일 용액으로 하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.20ml/분(SV: 5hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 벤질 알코올을 1.84g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 85%). 또한, 부생한 아세트산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 취득한 반응액 중에는, 아세트산메틸만이 확인되고, 아세트산은 확인되지 않았다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 4)

음이온 교환 수지(DOWEX(등록상표) 1x2 100-200Mesh, Cl형) 1.56g(약 2.4ml)을 칼럼(옴니핏트(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 나트륨메톡시드 용액 25ml를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 0.16ml/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 49ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.82ml/분(SV: 20hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 3g의 아세트산벤질에 메탄올 17g을 넣고 균일 용액으로 하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.20ml/분(SV: 5hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 벤질 알코올을 2.12g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 98%). 또한, 부생한 아세트산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 취득한 반응액 중에는, 아세트산메틸만이 확인되고, 아세트산은 확인되지 않았다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 5)

음이온 교환 수지(DOWEX(등록상표) 1x2 100-200Mesh, Cl형) 1.55g(약 2.4ml)을 칼럼(옴니핏트(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 60℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 나트륨메톡시드 용액 60ml를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 1.0ml/분(SV: 25hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 60ml를 시린지 펌프를 사용해서 1.0ml/분(SV: 25hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 6g의 아세트산벤질에 메탄올 34g을 넣고 균일 용액으로 하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 1.0ml/분(SV: 25hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 벤질 알코올을 4.28g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 99%). 또한, 부생한 아세트산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 취득한 반응액 중에는, 아세트산메틸만이 확인되고, 아세트산은 확인되지 않았다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 6)

음이온 교환 수지(앰버라이트(등록상표) IRA900(OH)-HG, OH형) 1.84g(약 2.9ml)을 칼럼(옴니핏트(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 메탄올 10ml를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 0.19ml/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 3g의 아세트산벤질에 메탄올 17g을 넣고 균일 용액으로 하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.19ml/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 벤질 알코올을 1.86g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 86%). 또한, 부생한 아세트산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 취득한 반응액 중에는, 아세트산메틸만이 확인되고, 아세트산은 확인되지 않았다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(2) (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-부탄디올 (5)의 제조

실시예 7 내지 19에 기재되어 있는 알코올 화합물 및 참고예 1, 2의 출발 물질 생성물은 이하의 HPLC법에 의해 분석하고, 정량 후, 수율 또는 반응 변환율을 산출했다.

[HPLC 분석 조건]

칼럼: SHISEIDO CAPCELLPAK C18 TYPE MG(250×4.6㎜)

이동상 A: 0.1% 인산물, 이동상 B: 아세토니트릴

유속: 1.0ml/분

검출 파장: UV210㎚

칼럼 온도: 30℃

유지 시간: (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-부탄디올 (5); 7.1분, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피발로일옥시-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올 (4); 28.7분, (2S,3R)-1-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피발로일옥시부탄-2-올 (6); 38.0분

기울기 조건

시간(분) A액(%) B액(%)

0 70 30

15 70 30

25 40 60

45 40 60

50 10 90

60 10 90

60.1 70 30

(실시예 7)

음이온 교환 수지(DOWEX(등록상표) 1x2 100-200Mesh, Cl형) 2.50g(약 3.9ml)을 칼럼(옴니핏트(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 나트륨메톡시드 용액 20ml를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 0.33ml/분(SV: 5hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 20ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.33ml/분(SV: 5hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 2g의 화합물 (4)에 메탄올 11.33g을 넣고 균일 용액으로 하고, 칼럼 오븐을 40℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.025ml/분(SV: 0.4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 화합물 (5)를 1.40g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 92%). 취득한 반응액 중에는, 피발산메틸(비점: 102℃)만이 확인되고, 피발산은 확인되지 않았다. 또한, 부생한 피발산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 8)

음이온 교환 수지(DOWEX(등록상표) 1x2 100-200Mesh, Cl형) 2.48g(약 3.9ml)을 칼럼(옴니핏트(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 40℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 나트륨메톡시드 용액 20ml를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 0.33ml/분(SV: 5hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 70ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.33ml/분(SV: 5hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 6.5g의 화합물 (4)에 메탄올 36.83g을 넣고 균일 용액으로 하고, 칼럼 오븐을 40℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.025ml/분(SV: 0.4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 화합물 (5)를 4.90g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 99%). 취득한 반응액 중에는, 피발산메틸만이 확인되고, 피발산은 확인되지 않았다. 또한, 부생한 피발산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 9)

음이온 교환 수지(DOWEX(등록상표) 1x2 100-200Mesh, Cl형) 2.50g(약 3.9ml)을 칼럼(EYELA(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 메탄올 8mL를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 0.26mL/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 나트륨메톡시드 용액 31ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.26ml/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 79ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.66ml/분(SV: 10hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 2.5g의 화합물 (4)에 에탄올 18.51g을 넣고 균일 용액으로 하고, 칼럼 오븐을 75℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.33ml/분(SV: 5hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 화합물 (5)를 1.36g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 89%). 취득한 반응액 중에는, 피발산메틸만이 확인되고, 피발산은 확인되지 않았다. 부생한 피발산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 10)

계속해서, 2.0g의 화합물 (4)에 메탄올 14.81g을 넣고 균일 용액으로 하고, 칼럼 오븐을 60℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.33ml/분(SV: 5hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 화합물 (5)를 1.48g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 97%). 취득한 반응액 중에는, 피발산메틸만이 확인되고, 피발산은 확인되지 않았다. 부생한 피발산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 11)

계속해서, 2.0g의 화합물 (4)에 메탄올 14.81g을 넣고 균일 용액으로 하고, 칼럼 오븐을 50℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.33ml/분(SV: 5hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 화합물 (5)를 1.29g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 84%). 취득한 반응액 중에는, 피발산메틸만이 확인되고, 피발산은 확인되지 않았다. 부생한 피발산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 12)

계속해서, 2.0g의 화합물 (4)에 메탄올 14.81g을 넣고 균일 용액으로 하고, 칼럼 오븐을 50℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.065ml/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 화합물 (5)를 1.52g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 100%). 취득한 반응액 중에는, 피발산메틸만이 확인되고, 피발산은 확인되지 않았다. 부생한 피발산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 13)

계속해서, 2.0g의 화합물 (4)에 메탄올 14.81g을 넣고 균일 용액으로 하고, 칼럼 오븐을 50℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.131ml/분(SV: 2hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 화합물 (5)를 1.51g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 99%). 취득한 반응액 중에는, 피발산메틸만이 확인되고, 피발산은 확인되지 않았다. 부생한 피발산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 14)

음이온 교환 수지(DIAION(등록상표) PA306S, Cl형) 2.96g(약 3.9ml)을 칼럼(EYELA(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 메탄올 8mL를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 0.26mL/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 나트륨메톡시드 용액 31ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.26ml/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 79ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.66ml/분(SV: 10hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 2.0g의 화합물 (4)에 메탄올 14.81g을 넣고 균일 용액으로 하고, 칼럼 오븐을 50℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.065ml/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 화합물 (5)를 1.50g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 98%). 취득한 반응액 중에는, 피발산메틸만이 확인되고, 피발산은 확인되지 않았다. 부생한 피발산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 15)

음이온 교환 수지(DOWEX(등록상표) 1x2 100-200Mesh, Cl형) 2.50g(약 3.9ml)을 칼럼(옴니핏트(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 메탄올 8mL를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 0.26mL/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 나트륨메톡시드 용액 31ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.26ml/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 79ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.66ml/분(SV: 10hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 2.0g의 화합물 (4)에 메탄올 14.81g을 넣고 균일 용액으로 하고, 칼럼 오븐을 40℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.065ml/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 화합물 (5)를 1.42g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 94%). 취득한 반응액 중에는, 피발산메틸만이 확인되고, 피발산은 확인되지 않았다. 부생한 피발산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 16)

음이온 교환 수지(DIAION(등록상표) PA306S, Cl형) 2.96g(약 3.9ml)을 칼럼(옴니핏트(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 메탄올 8mL를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 0.26mL/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 나트륨메톡시드 용액 31ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.26ml/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 79ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.66ml/분(SV: 10hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 2.0g의 화합물 (4)에 메탄올 14.81g을 넣고 균일 용액으로 하고, 칼럼 오븐을 40℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.065ml/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 화합물 (5)를 1.36g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 89%). 취득한 반응액 중에는, 피발산메틸만이 확인되고, 피발산은 확인되지 않았다. 부생한 피발산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 나트륨메톡시드 용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 17)

음이온 교환 수지(DIAION(등록상표) PA306S, Cl형) 150.46g(약 197.67ml)을 재킷을 갖는 칼럼(KIRIYAMA, 내경 22㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절하고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 물 198mL를 다이어프램 펌프(KNF사제)를 사용해서 3.29mL/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 수산화나트륨 수용액 494ml를 다이어프램 펌프를 사용해서 3.29ml/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 물 890mL를 다이어프램 펌프를 사용해서 3.29mL/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 890ml를 다이어프램 펌프를 사용해서 3.29ml/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 42.4g의 화합물 (4)에 메탄올 235.8g을 넣고 균일 용액으로 하고, 재킷을 50℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 다이어프램 펌프를 사용해서 3.29ml/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 화합물 (5)를 31.96g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 99%). 취득한 반응액 중에는, 피발산메틸만이 확인되고, 피발산은 확인되지 않았다. 부생한 피발산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 수산화나트륨 수용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 18)

음이온 교환 수지(DIAION(등록상표) PA306S, Cl형) 23.7g(약 31.2ml)을 재킷을 갖는 칼럼(KIRIYAMA, 내경 11㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절하고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 물 31mL를 다이어프램 펌프(KNF사제)를 사용해서 0.52mL/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 수산화나트륨 수용액 78.3ml를 다이어프램 펌프를 사용해서 0.52ml/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 물 140.9mL를 다이어프램 펌프를 사용해서 0.52mL/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 281.7ml를 다이어프램 펌프를 사용해서 1.04ml/분(SV: 2hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 120.3g의 화합물 (4)에 메탄올 651.3g을 넣고 균일 용액으로 하고, 재킷을 50℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 다이어프램 펌프를 사용해서 1.04ml/분(SV: 2hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 화합물 (5)를 88.02g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 96%). 취득한 반응액 중에는, 피발산메틸만이 확인되고, 피발산은 확인되지 않았다. 부생한 피발산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 수산화나트륨 수용액을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(실시예 19) 음이온 교환 수지의 내구성 평가

음이온 교환 수지(DIAION(등록상표) PA306S, Cl형) 2.96g(약 3.9ml)을 칼럼(EYELA(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 미리 제조해 둔 1몰/L의 수산화나트륨 수용액 9.8ml를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 0.26ml/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 물 11.8mL를 시린지 펌프를 사용해서 0.66mL/분(SV: 10hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 17.7ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.66mL/분(SV: 10hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 145g의 화합물 (4)에 메탄올 841.43g을 넣고 균일 용액으로 하고, 칼럼 오븐을 50℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.065ml/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액했다(송액 시간: 163hr). 송액 중, 적절히, 칼럼의 출구로부터 반응액을 샘플링하고, 반응 변환율을 측정한 결과, 이하의 같은 결과가 되었다. 또한 반응 변환율은, 샘플링한 반응액의 HPLC 분석 결과에 의해, 하기 식에 기초하여 산출했다.

반응 변환율=화합물 (5)의 면적값/(화합물 (4)의 면적값+화합물 (5)의 면적값)×100[%]

이어서, 반응액을 163hr 통액한 수지가 들어간 칼럼에, 미리 제조해 둔 1몰/L의 수산화나트륨 수용액 9.8ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.26ml/분(SV: 4hr^-1)의 속도로 송액했다. 다음에 물 11.8mL를 시린지 펌프를 사용해서 0.66mL/분(SV: 10hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 메탄올 17.7ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.66mL/분(SV: 10hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다.

계속해서, 화합물 (4)의 메탄올 용액(14.7wt%)을 시린지 펌프를 사용해서 0.065ml/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내(50℃)에 통액했다. 칼럼의 출구로부터 반응액을 샘플링해서 분석한 결과, 반응 변환율은 99.9%로 개선했다.

(3) N-아세틸-β-D-글루코사민 (8)의 제조

(실시예 20)

음이온 교환 수지(DIAION(등록상표) PA306S, Cl형) 3.0g(약 3.9ml)을 칼럼(EYELA(등록상표), 내경 10㎜)에 채우고, 25℃로 온도 조절한 칼럼 오븐 내에 넣고, 수직으로 세워서 고정했다. 다음에 1N NaOH 수용액 12mL를 시린지 펌프(YMC사제)를 사용해서 0.065mL/분(SV: 1hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액했다. 다음에 물 22ml를 시린지 펌프를 사용해서 0.13ml/분(SV: 2hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 수지를 세정했다. 다음에 메탄올 19mL를 시린지 펌프를 사용해서 0.13ml/분(SV: 2hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 송액해서 메톡시드형의 수지를 취득했다.

계속해서, 0.73g의 펜타아세틸-β-D-글루코사민(7)에 메탄올 50.0g을 넣고 균일 용액으로 하고, 칼럼 오븐을 50℃로 온도 조절하고, 당해 용액을 시린지 펌프를 사용해서 0.13ml/분(SV: 2hr^-1)의 속도로 칼럼 내로 통액하고, 칼럼의 출구로부터 반응액을 회수한 결과, 목적의 화합물 (8)(비점: 595℃, calculated using Advanced Chemistry Development(ACD/Labs) Software V11.02)을 0.27g 함유하는 반응액을 취득했다(수율: 65%). 취득한 반응액 중에는, 아세트산메틸만이 확인되고, 아세트산은 확인되지 않았다. 부생한 아세트산메틸은 농축 조작에 의해 선택적으로 제거 가능했다. 또한, 장시간의 송액에 의해, 서서히 반응 속도의 저하가 보이기는 했지만, 사용 후의 칼럼에 NaOH 수용액, 물, 계속해서 메탄올을 송액함으로써, 수지는 재생되고, 초기의 반응 속도로 회복했다.

(참고예 1) (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피발로일옥시-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올 (4)의 제조

플라스크에 30g의 (2S,3R)-1-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피발로일옥시부탄-2-올 (6), 9.04g의 트리아졸 및 90g의 DMA를 첨가해서 완전 용해시키고, 당해 용액을 55℃로 온도 조절했다. 계속해서 34.17g의 DBU를 천천히 적하하고, 동일 온도에서 12시간 교반했다. 그 후, 반응액을 25℃까지 냉각하고, 150g의 톨루엔과 60g의 물을 여기에 첨가해서 추출하고, 얻어진 유기층을 더 60g의 물로 2회 세정했다. 이 유기층을 감압 농축한 결과, 화합물 (4)을 24.79g 포함하는 농축액을 42.45g 취득했다(수율 75%).

(참고예 2) (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-부탄디올 (5)의 제조

플라스크에 상기 참고예 1에서 취득한 농축액(순분: 19.76g), 13.83g의 톨루엔 및 25.69g의 THF를 첨가하고, 40℃로 온도 조절했다. 여기에 28%의 나트륨메톡시드/메탄올 용액을 천천히 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 다음에 29.64g의 물을 반응액에 첨가해서 분액한 결과, 화합물 (5)를 14.0g 포함하는 유기층을 80.9g 취득했다(수율 93%). 또한, 화합물 (5)의 수층으로의 손실은 1.2g(8%)이었다.

Claims

에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액을, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 통액하고, 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르를 생성시키고, 이것을 메탄올 및/또는 에탄올과 함께 증류 제거하는 것을 특징으로 하는 알코올 화합물의 제조법.
알코올 화합물을 아실기로 보호함으로써 이루어지는 에스테르 화합물로부터 상기 알코올 화합물을 제조하는 방법이며,
상기 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액을, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 통액하고, 상기 에스테르 화합물을 분해해서 상기 알코올 화합물과 상기 아실기를 포함하는 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르로 하고,
이어서, 상기 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르를, 상기 메탄올 및/또는 에탄올과 증류 제거하는 것을 특징으로 하는 알코올 화합물의 제조법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알코올 화합물의 비점이 170℃ 이상이고, 상기 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르의 비점이 170℃ 미만인 제조법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알코올 화합물의 순도가 80중량% 이상으로 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르 화합물이, 하기 식 (1);

(식 중, R¹은 치환기를 갖는 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 20의 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기를 나타낸다. R²는 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 탄소수 2 내지 5의 알케닐기를 나타낸다.)로 표시되고,
상기 메틸에스테르 및/또는 에틸에스테르가, 하기 식 (3);

(식 중, R²는 상기와 동일하다. R³은 메틸기, 또는 에틸기를 나타낸다.)으로 표시되고, 상기 알코올 화합물이, 하기 식 (2);

(식 중, R¹은 상기와 동일하다.)로 표시되는 제조법.
제5항에 있어서, 상기 R²가 수소 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 tert-부틸기인 제조법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르 화합물이 (2R,3R)-2-디플루오로페닐-3-피발로일옥시-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올이고, 상기 알코올 화합물이 (2R,3R)-2-디플루오로페닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-부탄디올인 제조법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르 화합물이 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피발로일옥시-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올이고, 상기 알코올 화합물이 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-부탄디올인 제조법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액을 통액할 때의 조작 온도가, 0℃ 이상 90℃ 이하인 제조법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액의 공간 속도(SV)가, 0.01 내지 100hr^-1인 제조법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르 화합물과 메탄올 및/또는 에탄올을 포함하는 용액 중, 에스테르 화합물, 메탄올 및 에탄올의 합계 함유율이 80질량% 이상인 제조법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 칼럼 통액 후에 취득되는 용액 100질량% 중, 상기 에스테르 화합물의 함유율이 5질량% 이하인 제조법.
수산화물 이온을 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지를 충전한 칼럼에, 메탄올 및/또는 에탄올을 통액하는 것에 의한, 메톡시드 및/또는 에톡시드를 카운터 음이온으로 갖는 음이온 교환 수지의 제조법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제13항에 기재된 제조법에 의해 제조된 음이온 교환 수지를 사용하는 제조법.