KR20190010265A - 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 약학조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하는 조혈기능 장애 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 마그헤마이트-사포닌 나노결합체는 철분 결핍으로 인한 빈혈에서 적혈구 감소를 개선시키고, 화학약물 또는 방사선 처리에 의한 혈구 감소와 같은 조혈기능 저하가 나타난 동물모델의 적혈구, 백혈구, 혈소판 또는 호중성 과립구의 수를 정상 수준으로 회복시키는 것을 확인함에 따라, 상기 마그헤마이트-사포닌 나노결합체는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 조성물로 제공될 수 있으며, 화학약물 또는 방사선 치료와 병용 처리될 수 있다.

Description

마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 약학조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating hematoposis disorder diseases comprising maghemite-saponins nanoparticles}
본 발명은 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하는 조혈기능 장애 치료용 조성물에 관한 것이다.
인체의 조혈계는 선천적으로 혹은 각종 유해 요소, 예를 들어, 방사선 혹은 일부 화학치료 약물에 노출되는 것에 매우 민감하여 조혈기능 저하 즉 적혈구, 백혈구 및 혈소판과 같은 혈구 감소에 따른 관련 질환이 발생한다.
적혈구 이상에 따른 대표적인 질환은 빈혈이며, "빈혈"은 혈구 용적(specific volume) 측정에 따른 혈액 중의 적혈구 수량, 헤모글로빈 수량이 정상 값보다 낮게 나타나는 질환으로, 발병원인에 따라 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈, 철결핍성 빈혈 및 겸상적혈구 빈혈 등으로 분류할 수 있다.
재생불량성 빈혈은 적혈구 재생결핍과 치료에 대한 저항이 나타나고, 용혈성 빈혈은 적혈구의 비정상적 용혈로 인해 초래되는 빈혈이다. 철결핍성 빈혈(iron deficiency anemia)은 내과 외래 진료 시 가장 흔히 발견되는 빈혈로, 철은 헴(heme) 생성을 위한 필수 미량 유기물로서, 철 결핍은 헴 생성감소를 유발하고, 이는 혈색소(hemoglobin)의 생성 장애를 일으켜, 결과적으로 적혈구의 크기가 감소되는 소적혈구빈혈(microcytic anemia)을 초래한다.
이러한 철결핍성 빈혈을 치료하기 위해서는 경구용 철분제, 비경구용 철분제인 정맥주사제, 수혈 등의 방법이 사용되고 있으며, 그 중에서 특히 경구용 철분제의 사용빈도가 높다. 경구용 철분제는 크게 비헴철과 헴철로 나뉜다. 현재 국내에서 시판중인 비헴철 제제는 황산제일철(ferrous sulfate), 폴리사카라이드철착염(polysaccharide iron complex), 호박산단백철(iron protein succinylate), 수산화제이철폴리말토스복염(ferric hydroxide poly maltose), 카르보닐 철(carbonyl iron) 등이 있는데, 복부 팽만감, 복통, 변비, 설사와 같은 위장 장애를 종종 동반하는 단점이다. 헴철은 상기 언급한 비헴철의 부작용이 낮지만 철분 함량이 낮아서 치료제로서의 신속성이 떨어진다는 문제점이다.
비경구용 철분제인 정맥주사제는 철이 헤모글로빈 합성에 쉽게 이용될 수 있어야 하고 국소적 또는 전신적 부작용이 없어야 하며 반감기로 인한 충분한 저장 안정성이 있어야 하는 등의 조건을 만족시켜야 하는데, 현재 미국에서 사용이 승인된 비경구 철분제로는 철-덱스트란(예: 인페드(InFed), 덱스페럼(Dexferrum)), 철-글루코네이트 복합체(펠레시트(Ferrlecit)) 및 철-수크로오스(베노페럼(Venoferrum)) 등이 있다.
철-덱스트란은 미국에서 시판된 최초의 비경구 철 제품으로서, 아나필락시스 (anaphylactoid) 반응(호흡곤란, 천식성 기침, 흉부 통증, 저혈압, 두드러기, 혈관신경성 부종 등 과민반응)의 발생 빈도가 높고, 다른 비경구 철 제품(예: 철-수크로오스 및 철-글루코네이트)들은 덱스트란을 함유하지 않는 제품으로서 아나필락시스의 발생 빈도는 현저히 낮으나 이들 화합물은 투여 시 철 화합물의 독성이 있고 높은 pH, 높은 몰농도 등의 물리적 특성에 따라 투여량 및 투여 속도가 제한되는 문제점이 있다.
최근에는 철-착물이 아닌 비경구 투여용 철 함유 제제로 철산화물 나노입자를 기반으로 하는 페럼옥시톨(ferumoxytol)이 개발되었다. 페럼옥시톨은 철-덱스트란, 철-수크로오스, 철-글루코네이트 등의 다른 비경구 철 제품에 비해 안정성이 뛰어나지만 유리 철의 농도가 낮아 1g의 철을 투여하기 위해 일주일에 걸쳐 2회 투여되어야 하며, 이에 따라, 튜브 및 주입액에 대한 비용 및 주사 주입에 따른 환자의 불편함을 유발하는 문제가 있다.
또한, 방사선 또는 화학 약물을 이용한 항암치료는 혈구 감소와 같은 골수 조혈기능 저하를 유발시키는 대표적인 원인으로, 현재까지 사용되는 화학 약물 제제 및 방사선을 이용한 항암치료는 표적 종양세포에 대한 특이적 세포독성 이외에 다른 신체 세포에 대한 비특이적 세포독성이 문제가 되며 특히, 활발한 세포분열과 분화가 이루어져야 하는 골수 조혈기능이 항암치료에 따른 영향을 받아 억제될 수 있다. 골수 억제는 골수 중 조혈기능이 감소되는 현상으로 골수 증식 기능저하, 혈구 수치 저하, 말초 혈 백혈구 저하 특히 호중성 과립구 감소 또는 혈소판 감소 및 증가, 재생 불량성 빈혈이 나타나므로 환자의 삶의 질이 현저하게 떨어지고 심지어 생명까지 위협받을 수 있다.
이러한 항암 치료 부작용인 골수 억제를 극복하기 위해 사용되는 치료법으로 각종 성장인자를 투여하는 방법이 있으며, 대표적으로 과립구 대식세포 집락 자극 인자(rhGM-CSF), 과립구 집락 자극 인자(rhG-CSF) 등을 이용한 치료법이 있다. 이들 약물은 항암 화학 요법 중 백혈구를 증가하는데 현저한 효과가 있지만 가격이 높아 대다수 환자들에게 적용하기 어렵고, 항암 화학요법과 함께 사용되기가 어려울 뿐만 아니라 예방을 목적으로 사용될 수도 없고 백혈구가 감소될 때에만 사용 가능하며, 그렇지 않을 경우 독성부작용이 생기게 된다. 이밖에, 유전자 요법은 아직 개발의 초기 단계에 있으며. 자아 골수 이식은 대량 화학 요법 시 병행하여 사용되지만 반복적으로 응용하기 어려운 문제가 있다.
따라서, 암 화학요법과 방사선요법에 동반되는 부작용인 골수 억제에 따른 조혈기능 저하 및 혈구 감소에 따른 빈혈을 예방하거나 치료하기 위해, 보다 안전하고 효율적이며 경제적인 치료제 개발이 필요한 실정이다.
한국공개특허 제2013-0113575호(2013.10.16 공개)
본 발명은 혈구 감소에 따른 조혈기능 장애 관련 질환 및 암 화학 약물치료 또는 방사선 치료에 동반되는 부작용인 골수 억제에 따른 조혈기능 장애를 예방 또는 치료하기 위해, 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하는 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공할 수 있다.
본 발명은 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하며, 상기 나노결합체는 화학약물 또는 방사선 치료에 의한 적혈구, 백혈구, 혈소판 또는 호중성 과립구의 수 감소를 예방 또는 개선하는 조혈기능 장애 예방 또는 개선용 보조제를 제공할 수 있다.
본 발명에 따르면, 마그헤마이트-사포닌 나노결합체는 철분 결핍으로 인한 빈혈에서 적혈구 감소를 개선시키고, 화학약물 또는 방사선 처리에 의한 혈구 감소와 같은 조혈기능 저하가 나타난 동물모델의 적혈구, 백혈구, 혈소판 또는 호중성 과립구의 수를 정상 수준으로 회복시키는 것을 확인함에 따라, 상기 마그헤마이트-사포닌 나노결합체는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 조성물로 제공될 수 있으며, 화학약물 또는 방사선 치료와 병용 처리될 수 있다.
도 1은 철결핍성 빈혈이 유도된 동물모델에 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 4주간 경구투여한 후 적혈구 및 헤모글로빈의 수치 개선 효과를 확인한 결과이다. *p<0.05, **p<0.01 and ***p<0.001 vs. control
도 2는 시클로포스파미드(CYP)를 복강투여하여 조혈기능 장애가 유도된 동물모델에 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 4주간 경구투여한 후 백혈구, 혈소판 및 호중성 과립구의 수치 개선 효과를 확인한 결과이다. *p<0.05, **p<0.01 and ***p<0.001 vs. control
도 3은 방사선 처리에 의해 조혈기능 장애가 유도된 동물모델에 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 4주간 경구투여한 후 백혈구, 혈소판 및 호중성 과립구의 수치 개선 효과를 확인한 결과이다. *p<0.05, **p<0.01 and ***p<0.001 vs. control
본 발명은 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공할 수 있다.
상기 나노결합체는 마그헤마이트 표면에 사포닌이 직접 결합될 수 있으며, 상기 사포닌은 식물 유래 담마렌 계열 사포닌일 수 있다.
상기 담마렌 계열 사포닌은 인삼 유래 진세노사이드 및 돌외 유래 지페노사이드로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
보다 상세하게 상기 인삼 유래 진세노사이드는 진세노사이드 Rg3, 진세노사이드 F2 및 진세노사이드 CK로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 돌외 유래 지페노사이드는 지페노사이드 XVII일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 마그헤마이트-사포닌 나노결합체는 적혈구, 백혈구, 혈소판 또는 호중성 과립구의 수를 증가시킬 수 있다.
상기 조혈기능 장애 질환은 빈혈, 악성 림프종, 백혈병, 골수 장애성 혈소판 감소증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 혈소판 무력증, 림프구 감소증, 단핵구 감소증, 과립구 감소증 및 골수 형성이상 증후군으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 빈혈은 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈, 철결핍성 빈혈 및 겸상적혈구 빈혈로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 마그헤마이트는 자성 산화철 나노입자로, 자연계에 널리 존재하는 산화철은 실험실 환경에서도 쉽게 합성되는 물질로 산화철을 나노 크기로 만들 때 특이하게 자성을 띄는 자성 산화철 입자가 생성되는 데, 고유의 생화학적, 자기적, 촉매 등의 특성으로 인해 약물전달, 자기공명영상, 온열요법, 바이오센서 등의 소재로 활용되고 있다.
자성 산화철 나노입자 중 헤마타이트, 마그네타이트, 마그헤마이트가 주로 활용되고 있으며, 특히 마그네타이트와 마그헤마이트는 강한 자기적 특성을 가지고 있어서 바이오, 의약품, 의료기기 분야에 활성가치가 높은 물질이다.
그러나 마그네타이트와 마그헤마이트를 실제로 활용하기 위해서는 공기 중이나 수용액 상에서 산화되어 쉽게 응집되려는 물리화학적 특성이 문제가 되며, 이를 차단하고 나노입자로 잘 분산시키기 위한 별도의 기술이 필요하고, 마그헤마이트 자체에 대한 약리적 활성은 항미생물 효과 등 극히 일부만 보고되어 있다.
본 발명은 자성 산화철 나노입자인 마그헤마이트(γ-Fe2O3)에 사포닌을 직접 결합시켜 10 내지 100nm 평균 직경의 나노입자를 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일실시예에 따르면, 철결핍 식이를 섭취시켜 철결핍성 빈혈이 유도된 동물모델에 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 4주간 경구 투여하고 적혈구 및 헤모글로빈 수치 감소에 대한 마그헤마이트-사포닌 나노결합체의 영향을 확인한 결과, 도 1과 같이 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 섭취한 실험군들의 빈혈 지표가 정상수준으로 회복된 것을 확인할 수 있었으며, 마그헤마이트-사포닌 나노결합체는 마그헤마이트 또는 사포닌류를 단독으로 처리했을 때보다 우수한 개선 효능을 나타내었고, 비교군인 페리친 대비 동등 이상의 효과가 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하는 약학조성물은 통상적인 방법에 따라 주사제, 과립제, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하는 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 마그헤마이트-사포닌 나노결합체의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공할 수 있다.
상기 건강식품은 상기 마그헤마이트-사포닌 나노결합체 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 화합물의 유효용량은 상기 치료제의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하며, 상기 나노결합체는 화학약물 또는 방사선 치료에 의한 적혈구, 백혈구, 혈소판 또는 호중성 과립구의 수 감소를 예방 또는 개선하는 조혈기능 장애 예방 또는 개선용 보조제를 제공할 수 있다.
상기 나노결합체는 마그헤마이트 표면에 사포닌이 직접 결합될 수 있으며, 상기 사포닌은 식물 유래 담마렌 계열 사포닌일 수 있다.
상기 담마렌 계열 사포닌은 인삼 유래 진세노사이드 및 돌외 유래 지페노사이드로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
보다 상세하게 상기 인삼 유래 진세노사이드는 진세노사이드 Rg3, 진세노사이드 F2 및 진세노사이드 CK로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 돌외 유래 지페노사이드는 지페노사이드 XVII일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 화학약물은 알킬화제계 약물, 항대사제계 약물, 항생제계 약물, 천연물 유래 약물 및 호르몬계 약물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 보조제는 화학약물 또는 방사선과 병용 투여될 수 있다.
보다 상세하게는 상기 알킬화제계 약물은 질소 머스터드(Nitrogen mustards), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 티오테파(Thiotepa), 로무스틴(Lomustine), 미레란(Myleran), 다카바진(Dacarbazine) 및 프로카바진(Procarbazine)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 항대사제계 약물은 플루오로우라실(Fluorouracil)(5-FU), 테가푸르(Tegafur)(FT-207), 테가디푸르(Tegadifur, FD-1), 합성테가푸르(Compound Tegafur)(UFT), 후트론(Furtulon)(5-DFUR), 메토트렉세이트(Methotrexate)(MTX), 아미노프테린(Aminopterin), 사이토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside)(Ara-c), 사이클로시티딘(Cyclocytidine), 사이클로시티딘 하이드로크로리드(Cyclocytidine hydrochloride), 하이드록시카바마이드(Hydroxycarbamide)(HU), 이노신 다이알데하이드(inosine dialdehyde),아데노신 다이알데하이드(adenosine dialdehyde), 과나졸(guanazole) 및 6-머캅토퓨린(6-Mercaptopurine)(6-MP)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 항생제계 약물은 페니실린(penicillin)계 항생제, 세팔로스포린(cephalosporins)계 항생제, 아미노글라이코사이드(Aminoglycosides)계 항생제, 매크로라이드계 항생제(macrolides antibiotics), 술파닐아미드(sulfonamide)계 항생제, 퀴놀론(quinolone)계 항생제 및 푸란(furane)계 항생제로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 천연물 유래 약물은 종래의 한약 및 천연물의약 소재 및 현대적인 추출 분리 방법으로 얻은 유효 성분을 함유하는 약물을 포함하며, 상기 호르몬계 약물은 글루코코르티코이드(Glucocorticoid), 부신피질 스테로이드(adrenal corticosteroid), 노르에피네프린(Norepinephrine), 황체호르몬제(progestogen), 에스트로겐(estrogen) 및 안드로겐(androgen)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일실시예에 따르면, 시클로포스파미드(Cyclophosphamide; CYP)를 복강투여하거나 방사선 처리한 동물모델에서 백혈구 수, 혈소판 수 및 호중성 과립구 수의 감소를 확인하고, 상기 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 4주간 경구 투여한 결과, 도 2 및 도 3과 같이 각 동물모델에서 골수 억제 관련 지표인 백혈구 수, 혈소판 수 및 호중성 과립구 수가 유의적으로 개선된 것을 확인할 수 있었다. 특히, 마그헤마이트-사포닌 나노결합체는 마그헤마이트 또는 사포닌을 단독으로 처리한 경우보다 우수한 효과를 나타내었으며, 비교군인 페리친 대비 동등 이상의 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었습니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 실시예 1> 마그헤마이트 -사포닌 나노결합체 합성
1. 마그헤마이트 -진세노사이드 Rg3 나노결합체( Maghemite - ginsenoside Rg3 ) 합성
진세노사이드 Rg3와 결합된 마그헤마이트를 제조하기 위해, 50mL의 30% 에탄올에 진세노사이드 Rg3 250mg을 용해시켰다. 2g의 마그헤마이트를 200 mL의 증류수에 현탁시켜 2회 세척하고, UP100H 초음파 장치(Hielscher, Germany)를 사용하여 10분간 초음파 처리한 후 진세노사이드 Rg3 용액과 혼합하고 추가로 10분간 초음파 처리하였다.
그 후, 혼합물을 실온에서 최소 4시간 동안 격렬하게 혼합시켜 얻은 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3를 증류수로 세 번 세척한 후, 외부 자석을 이용하여 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 나노결합체를 수집하여 동결건조한 후 사용 전까지 4℃에 보관하였다.
2. 마그헤마이트 -진세노사이드 F2 나노결합체( Maghemite - ginsenoside F2) 합성
진세노사이드 F2와 결합된 마그헤마이트를 합성하기 위해, 진세노사이드 F2 250mg를 30% 에탄올 50mL에 용해시켰다. 2g의 마그헤마이트를 200 mL의 증류수에 현탁시켜 두 번 세척하고 UP100H 초음파 장치(Hielscher, Germany)를 사용하여 10 분간 초음파 처리한 후, 진세노사이드 F2 용액과 혼합하고 추가로 10분간 초음파처리하였다.
그 후, 실온에서 최소 4시간 동안 격렬하게 혼합하여 얻은 마그헤마이트-진세노사이드 F2를 증류수로 세 번 세척하고 외부 자석을 이용하여 마그헤마이트-진세노사이드 F2 나노결합체를 수집한 후 동결건조하여 사용 전까지 4℃에 보관하였다.
3. 마그헤마이트 -진세노사이드 CK 나노결합체( Maghemite - ginsenoside CK) 합성
진세노사이드 CK와 결합된 마그헤마이트를 합성하기 위해, 진세노사이드 CK 250mg를 30% 에탄올 50mL에 용해시켰다. 2g의 마그헤마이트를 200 mL의 증류수에 현탁시켜 두 번 세척하고 UP100H 초음파 장치(Hielscher, Germany)를 사용하여 10 분간 초음파 처리한 후, 진세노사이드 CK 용액과 혼합하고 추가로 10분간 초음파처리하였다.
그 후, 실온에서 최소 4시간 동안 격렬하게 혼합하여 얻은 마그헤마이트-진세노사이드 CK를 증류수로 세 번 세척하고 외부 자석을 이용하여 마그헤마이트-진세노사이드 CK 나노결합체를 수집한 후 동결건조하여 사용 전까지 4℃에 보관하였다.
4. 마그헤마이트 - 지페노사이드 XVII 나노결합체( Maghemite - gypenoside XVII ) 합성
돌외(Gynostemma pentaphyllum)에서 추출한 담마렌계 사포닌 중 하나인 지페노사이드(Gypenoside) XVII와 결합된 마그헤마이트를 합성하기 위해, 지페노사이드 XVII 250mg를 30% 에탄올 50mL에 용해시켰다. 2g의 마그헤마이트를 200 mL의 증류수에 현탁시켜 두 번 세척하고 UP100H 초음파 장치(Hielscher, Germany)를 사용하여 10 분간 초음파 처리한 후, 지페노사이드 XVII 용액과 마그헤마이트를 혼합하고 추가로 10분간 초음파처리하였다.
그 후, 실온에서 최소 4시간 동안 격렬하게 혼합하여 얻은 마그헤마이트-지페노사이드 XVII를 증류수로 세 번 세척하고 외부 자석을 이용하여 마그헤마이트-지페노사이드 XVII 나노결합체를 수집한 후 동결건조하여 사용 전까지 4℃에 보관하였다.
5. 마그헤마이트 -인삼 조사포닌 나노결합체( maghemite -Crude ginsenoside ) 합성
인삼 조사포닌과 결합된 마그헤마이트를 합성하기 위해, 인삼 조사포닌 250mg를 30% 에탄올 50mL에 용해시켰다. 2g의 마그헤마이트를 200 mL의 증류수에 현탁시켜 두 번 세척하고 UP100H 초음파 장치(Hielscher, Germany)를 사용하여 10 분간 초음파 처리하였다. 인삼 조사포닌 용액과 혼합하고 추가로 10분간 초음파처리하였다.
그 후, 실온에서 최소 4시간 동안 격렬하게 혼합하여 얻은 마그헤마이트-인삼 조사포닌을 증류수로 세 번 세척하고 외부 자석을 이용하여 마그헤마이트-인삼 조사포닌 나노결합체를 수집한 후 동결건조하여 사용 전까지 4℃에 보관하였다.
< 실시예 2> 복용을 위한 제제예
상시 실시예 1과 같이 동결건조 분말로 보관된 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 투여일 오전에 5% 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)를 사용하여 투여용량에 맞게 분산시켜 제조하였다. 제조 후 침전을 예방하기 위해 투여 직전 믹서를 사용하여 분산력을 유지하였다.
< 실시예 3> 빈혈모델에서 적혈구 개선 효과 확인
5주령의 SD 래트(Sprague-Dawley Rat)를 중앙실험동물에서 구입하여 사용하였다. 온도는 22±2℃, 습도는 55~60%로 유지되고 명암 순환이 12시간 단위로 조절되는 환경의 사육실에서 1주일 동안 고형사료(삼양 배합사료 실험동물용, 삼양유지사료, Korea)와 물을 자유로이 공급하면서 실험실에 적응시켰다.
상기 래트를 각각 7마리씩의 정상군, 대조군, 실험군 1(마그헤마이트), 실험군2(마그헤마이트-진세노사이드 Rg3), 실험군 3(마그헤마이트-진세노사이드 F2), 실험군 4(마그헤마이트-진세노사이드 CK), 실험군 5(마그헤마이트-지페노사이드 XVII), 실험군 6(마그헤마이트-인삼 조사포닌), 실험군 7(진세노사이드 Rg3), 실험군 8(진세노사이드 F2), 실험군 9(진세노사이드 CK), 실험군 10(지페노사이드 XVII), 실험군 11(인삼 조사포닌), 비교군(페리친)으로 분류하였다.
정상군을 제외한 실험동물에 표 1과 같은 철결핍 식이(TD.80396, Iron Deficient Diet, ENVIGO; g/㎏ 식이)를 4주 동안 공급하여 철결핍성 빈혈을 유도하였다.
Iron Deficient Diet(g/kg) Normal Diet(g/kg)
Casein, low Cu & Fe 200.0 Casein, low Cu & Fe 200.0
DL-Methionine 3.0 DL-Methionine 3.0
Sucrose 549.99 Sucrose 549.99
Corn Starch 150.0 Corn Starch 150.0
Corn Oil 50.0 Corn Oil 50.0
Mineral Mix, Fe Deficient (81062) 35.0 Mineral Mix 35.0
Vitamin Mix 10.0 Vitamin Mix 10.0
Choline Bitartrate 2.0 Choline Bitartrate 2.0
Ethoxyquin, antioxidant 0.01 Ethoxyquin, antioxidant 0.01
4주 동안의 철결핍 식이에 따른 철결핍성 빈혈의 유도 여부를 확인하기 위하여, 각 군의 실험동물의 경정맥으로부터 채혈하여 빈혈 관련 혈액지표를 확인하였다. 빈혈이 유도된 것을 확인한 후 계속 철결핍 식이를 공급하면서 실험군 1은 마그헤마이트 12㎎/㎏ BW, 실험군 2는 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 12㎎/㎏ BW, 실험군 3은 마그헤마이트-진세노사이드 F2 12㎎/㎏ BW, 실험군 4는 마그헤마이트-진세노사이드 CK 12mg/kg BW, 실험군 5는 마그헤마이트-지페노사이드 XVII 12mg/kg BW, 실험군 6은 마그헤마이트-인삼 조사포닌 12mg/kg BW, 실험군 7은 진세노사이드 Rg3 0.5mg/kg BW, 실험군 8은 진세노사이드 F2 0.5mg/kg BW, 실험군 9는 진세노사이드 CK 0.5mg/kg BW, 실험군 10은 지페노사이드 XVII 0.5mg/kg BW, 실험군 11은 인삼 조사포닌 0.5mg/kg BW, 비교군은 페리친(훼로모아시럽, 보령제약) 1mL/kg BW를 4주 동안 경구 투여하였고, 정상군과 대조군은 생리식염수를 동일한 방법으로 경구 투여하였다.
표 2와 같이 투여용량은 마그헤마이트를 합성철분제로 간주하여 Polysaccharide iron complex의 일일복용량(Fe로서 150mg)을 기준으로 하여, Conversion of Animal Doses to Human Equivalent Doses Based on Bodt Surface Area 가이드라인에 따라 래트 용량으로 환산하여 결정하였다. 또한, 비교군인 페리친 일일복용량(10mL) 역시 상기 가이드라인에 따라 래트 용량으로 환산하여 결정하였다.
진세노사이드 Rg3, F2, CK, 지페노사이드 XVII, 인삼 조사포닌은 마그헤마이트와 약 4~5% 정도가 결합되어 있는 분석결과를 바탕으로 투여용량을 결정하였다.
군 분류 투여물질 투여용량
정상군 5% CMC -
대조군 5% CMC -
실험군 1 마그헤마이트 12mg/kg
실험군 2 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 12mg/kg
실험군 3 마그헤마이트-진세노사이드 F2 12mg/kg
실험군 4 마그헤마이트-진세노사이드 CK 12mg/kg
실험군 5 마그헤마이트-지페노사이드 XVII 12mg/kg
실험군 6 마그헤마이트-인삼 조사포닌 12mg/kg
실험군 7 진세노사이드 Rg3 0.5mg.kg
실험군 8 진세노사이드 F2 0.5mg/kg
실험군 9 진세노사이드 CK 0.5mg/kg
실험군 10 지페노사이드 XVII 0.5mg/kg
실험군 11 인삼 조사포닌 0.5mg/kg
비교군 페리친 1mL/kg
그 결과, 정상사료를 섭취한 정상군과 비교하여 철결핍 식이를 섭취한 대조군의 혈액학적 빈혈 측정지표인 적혈구 수, 헤모글로빈 수치가 정상군 대비 60 내지 70% 수준으로 유의성 있게 감소하였으며, 철결핍 식이를 유지하면서 4주 동안 시료를 경구 투여한 결과, 도 1과 같이 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 섭취한 시험군들에서 빈혈 지표가 정상수준으로 회복된 것을 확인할 수 있었다.
구체적으로 대조군과 비교하여, 적혈구 수치는 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 나노결합체가 39%, 마그헤마이트-진세노사이드 F2 나노결합체는 33%, 마그헤마이트-진세노사이드 CK는 30%, 마그헤마이트-지페노사이드 XVII은 26%, 마그헤마이트-인삼 조사포닌은 26%의 개선 효과를 나타낸 반면, 나노결합체가 아닌 개별 물질의 경우, 마그헤마이트는 23%, 진세노사이드 Rg3은 14%, 진세노사이드 F2는 10%, 진세노사이드 CK는 5%, 지페노사이드 XVII은 6%, 인삼 조사포닌은 16%로 나노결합체에 비해 낮은 효과를 보였으며, 비교군으로 처리한 페리친의 경우, 31%의 효과를 확인할 수 있었다.
또한, 대조군 대비 헤모글로빈 수치를 확인한 결과, 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 나노결합체가 47%, 마그헤마이트-진세노사이드 F2 나노결합체는 45%, 마그헤마이트-진세노사이드 CK는 38%, 마그헤마이트-지페노사이드 XVII은 31%, 마그헤마이트-인삼 조사포닌은 30%의 개선 효과를 나타낸 반면, 나노결합체가 아닌 단독 물질의 경우 마그헤마이트가 16%, 진세노사이드 Rg3은 24%, 진세노사이드 F2는 21%, 진세노사이드 CK는 13%, 지페노사이드 XVII은 11%, 인삼 조사포닌은 19%로 나노결합체에 보다 낮은 효과가 확인되었으며, 비교군으로 처리한 페리친은 32%의 효과를 나타내었다.
상기 결과들로부터 마그헤마이트-사포닌 나노결합체의 적혈구 및 헤모글로빈 수치 개선 효과는 정상 대조군과 유사한 수준으로 나타났으며, 각각의 물질들을 단독으로 사용할 때 보다 우수한 개선효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
< 실시예 4> 화학요법으로 유발된 골수 억제에 대한 영향 확인
5주령의 SD 래트(Sprague-Dawley Rat)를 중앙실험동물에서 구입하여 사용하였다. 온도는 22±2℃, 습도는 55~60%로 유지되고 명암 순환이 12시간 단위로 조절되는 환경의 사육실에서 1주일 동안 고형사료(삼양 배합사료 실험동물용, 삼양유지사료, Korea)와 물을 자유로이 공급하면서 순화사육하였다.
동물모델에서 마그헤마이트-사포닌 나노결합체의 조혈장해 억제활성을 확인하기 위하여 다음과 같이 실험동물에 조혈장해를 유발하였다.
조혈장해 유도제로 시클로포스파미드(Cyclophosphamide, 이하 "CYP"라함)(Sigma에서 구입)를 사용하였다. CYP는 알킬화제로서 항암화학요법제 및 면역억제제로 사용되는 약제이며, 흔한 부작용으로 골수억제가 보고되어 있다. 주사 투여용 분말제, 경구 투여용 정제 형태로 활용되며, 악성종양, 비호지킨 림프종, 유방암 등에 광범위하게 활용된다. 골수억제 부작용 때문에 골수억제자는 투여 금기이다. 다만 CYP는 혈소판에 대해 고용량에서 억제 작용을 나타내 상대적으로 혈소판 기능에 대한 부작용이 적은 약제로 분류되며, 면역성 혈소판감소(immune thrombocytopenia) 질환에서 혈소판감소를 치료하는 효능으로 활용되기도 한다(Ghanima W et., al, blood. 2012, Reiner A et., al, blood. 1995). CYP와 같은 세포독성 제제 투여시 말초혈액으로의 줄기세포 생산분비가 촉진된다.
상기 실험동물을 표 3과와 같이 14 그룹(각 그룹마다 7마리씩)으로 나누고, 실험 1일째 정상군을 제외한 각 군에 150㎎ /㎏ BW의 CP를 복강 투여하여 조혈기능장해를 유발하였다.
군 분류 투여물질 투여용량
정상군 5% CMC -
대조군 5% CMC -
실험군 1 마그헤마이트 12mg/kg
실험군 2 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 12mg/kg
실험군 3 마그헤마이트-진세노사이드 F2 12mg/kg
실험군 4 마그헤마이트-진세노사이드 CK 12mg/kg
실험군 5 마그헤마이트-지페노사이드 XVII 12mg/kg
실험군 6 마그헤마이트-인삼 조사포닌 12mg/kg
실험군 7 진세노사이드 Rg3 0.5mg.kg
실험군 8 진세노사이드 F2 0.5mg/kg
실험군 9 진세노사이드 CK 0.5mg/kg
실험군 10 지페노사이드 XVII 0.5mg/kg
실험군 11 인삼 조사포닌 0.5mg/kg
비교군 페리친 1mL/kg
그 후 매일 실험군 1은 마그헤마이트 12㎎/㎏ BW, 실험군 2는 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 12㎎/㎏ BW, 실험군 3은 마그헤마이트-진세노사이드 F2 12㎎/㎏ BW, 실험군 4는 마그헤마이트-진세노사이드 CK 12mg/kg BW, 실험군 5는 마그헤마이트-지페노사이드 XVII 12mg/kg BW, 실험군 6은 마그헤마이트-인삼 조사포닌 12mg/kg BW, 실험군 7은 진세노사이드 Rg3 0.5mg/kg BW, 실험군 8은 진세노사이드 F2 0.5mg/kg BW, 실험군 9는 진세노사이드 CK 0.5mg/kg BW, 실험군 10은 지페노사이드 XVII 0.5mg/kg BW, 실험군 11은 인삼 조사포닌 0.5mg/kg BW, 비교군은 페리친(훼로모아시럽, 보령제약) 1mL/kg BW를 4주간 경구 투여하였다. 투여용량은 상기 철결핍성 빈혈 모델과 마찬가지로 각 물질의 일일복용량과 함량을 기준으로 하여 결정하였다.
그 결과, 도 2와 같이 정상사료를 섭취한 정상군과 비교하여 시클로포스파미드(CYP)를 투여한 대조군의 조혈기능 지표인 백혈구수, 혈소판수 및 호중성 과립구수가 유의성 있게 감소하였으며, 상기 방법으로 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 처리한 결과, 각각의 마그헤마이트-사포닌 나노결합체의 경구 투여에 의해 유의적인 개선효과가 나타났다.
보다 상세하게 대조군 대비 백혈구 수치는 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 나노결합체가 59%, 마그헤마이트-진세노사이드 F2 나노결합체는 49%, 마그헤마이트-진세노사이드 CK는 46%, 마그헤마이트-지페노사이드 XVII은 43%, 마그헤마이트-인삼 조사포닌은 20%의 개선 효과가 나타난 반면, 나노결합체가 아닌 단독 물질을 투여한 경우 마그헤마이트는 20%, 진세노사이드 Rg3은 35%, 진세노사이드 F2는 22%, 진세노사이드 CK는 16%, 지페노사이드 XVII은 17%, 인삼 조사포닌은 18%로 나노결합체에 비해 낮은 효과를 나타났으며, 비교군으로 처리한 페리친의 경우에도 20%의 효과가 확인되었다.
상기 결과로부터 나노결합체가 물질을 단독으로 투여한 경우보다 우수하고, 비교군 대비 동등 이상의 백혈구 수치 개선효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
또한, 대조군 대비 백혈구 수치는 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 나노결합체가 59%, 마그헤마이트-진세노사이드 F2 나노결합체는 49%, 마그헤마이트-진세노사이드 CK는 46%, 마그헤마이트-지페노사이드 XVII은 43%, 마그헤마이트-인삼 조사포닌은 20%의 개선 효과를 나타낸 반면, 나노결합체가 아닌 단독 물질의 경우, 마그헤마이트가 20%, 진세노사이드 Rg3가 35%, 진세노사이드 F2가 22%, 진세노사이드 CK가 16%, 지페노사이드 XVII이 17%, 인삼 조사포닌이 18%로 나노결합체 보다 낮은 효과를 나타내으며, 비교군으로 처리된 페리친의 경우에도 20%의 효과를 나타내었다.
상기 결과로부터 나노결합체는 개별 물질보다 우수하고, 비교군 대비 동등 이상의 백혈구 수치 개선효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
대조군 대비 혈소판 수치는 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 나노결합체가 55%, 마그헤마이트-진세노사이드 F2 나노결합체는 51%, 마그헤마이트-진세노사이드 CK는 45%, 마그헤마이트-지페노사이드 XVII은 36%, 마그헤마이트-인삼 조사포닌은 40%의 개선효과를 나타낸 반면, 나노결합체가 아닌 개별 물질의 경우 마그헤마이트 단독이 21%, 진세노사이드 Rg3가 25%, 진세노사이드 F2가 23%, 진세노사이드 CK가 24%, 지페노사이드 XVII이 22%, 인삼 조사포닌이 25%로 나노결합체에 비해 낮은 효과를 보였으며, 비교군으로 처리한 페리친은 40%의 개선 효과를 보였다.
상기 결과 역시 앞서 확인된 백혈구 수치와 마찬가지로 나노결합체가 개별 물질보다 더 우수한 혈소판 수치 개선 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
또한, 대조군 대비 호중성 과립구 수치는 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 나노결합체가 49%, 마그헤마이트-진세노사이드 F2 나노결합체는 43%, 마그헤마이트-진세노사이드 CK는 38%, 마그헤마이트-지페노사이드 XVII은 33%, 마그헤마이트-인삼 조사포닌은 26%의 증가율을 나타낸 반면, 개별 물질이 단독 투여된 경우 마그헤마이트는 32%, 진세노사이드 Rg3가 18%, 진세노사이드 F2가 14%, 진세노사이드 CK가 15%, 지페노사이드 XVII이 15%, 인삼 조사포닌이 18%로 마그헤마이트-사포닌 나노결합체보다 낮은 증가율을 나타내었으며, 비교군으로 처리한 페리친은 26%의 증가율을 나타내었다.
상기 결과들로부터 마그헤마이트-사포닌 나노결합체는 항암 치료제인 시클로포스파미드에 의해 나타나는 골수 억제 부작용을 완화시키거나 예방할 수 있음이 확인됨에 따라, 마그헤마이트-사포닌 나노결합체는 기타 약물화학요법과 동시에 사용될 수 있으며, 골수 조혈을 촉진시켜 백혈구, 혈소판 및 호중성 과립구 수를 정상 범위로 회복시키는 효과를 나타낼 수 있다.
< 실시예 5> 방사선요법으로 유발된 골수 억제에 대한 영향 확인
방사선요법으로 유발된 골수 억제 개선 효과를 확인하기 위해, 5Gy 조사량으로 Co를 조사한 마우스에 표 4와 같이 각 시료를 경구 투여하였다.
군 분류 투여물질 투여용량
정상군 5% CMC -
대조군 5% CMC -
실험군 1 마그헤마이트 12mg/kg
실험군 2 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 12mg/kg
실험군 3 마그헤마이트-진세노사이드 F2 12mg/kg
실험군 4 마그헤마이트-진세노사이드 CK 12mg/kg
실험군 5 마그헤마이트-지페노사이드 XVII 12mg/kg
실험군 6 마그헤마이트-인삼 조사포닌 12mg/kg
실험군 7 진세노사이드 Rg3 0.5mg.kg
실험군 8 진세노사이드 F2 0.5mg/kg
실험군 9 진세노사이드 CK 0.5mg/kg
실험군 10 지페노사이드 XVII 0.5mg/kg
실험군 11 인삼 조사포닌 0.5mg/kg
비교군 페리친 1mL/kg
그 후 실험군 1은 마그헤마이트 12㎎/㎏ BW, 실험군 2는 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 12㎎/㎏ BW, 실험군 3은 마그헤마이트-진세노사이드 F2 12㎎/㎏ BW, 실험군 4는 마그헤마이트-진세노사이드 CK 12mg/kg BW, 실험군 5는 마그헤마이트-지페노사이드 XVII 12mg/kg BW, 실험군 6은 마그헤마이트-인삼 조사포닌 12mg/kg BW, 실험군 7은 진세노사이드 Rg3 0.5mg/kg BW, 실험군 8은 진세노사이드 F2 0.5mg/kg BW, 실험군 9는 진세노사이드 CK 0.5mg/kg BW, 실험군 10은 지페노사이드 XVII 0.5mg/kg BW, 실험군 11은 인삼 조사포닌 0.5mg/kg BW, 비교군으로 페리친(훼로모아시럽, 보령제약) 1mL/kg BW를 매주 5일씩 4주간 경구 투여하였다. 투여용량은 상기 철결핍성 빈혈 모델과 같이 각 물질의 일일복용량과 함량을 기준으로 하여 결정하였다.
그 결과, 도 3과 같이 정상군과 비교하여 방사선을 조사한 대조군의 조혈기능 지표인 백혈구 수, 혈소판 수 및 호중성 과립구 수가 유의성 있게 감소하였으며, 마그헤마이트-사포닌 나노결합체가 경구 투여된 실험군에서는 유의적인 개선효과가 확인되었다.
구체적으로 대조군 대비 백혈구 수치는 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 나노결합체가 56%, 마그헤마이트-진세노사이드 F2 나노결합체는 47%, 마그헤마이트-진세노사이드 CK는 43%, 마그헤마이트-지페노사이드 XVII은 41%, 마그헤마이트-인삼 조사포닌은 43%의 증가율을 보였다. 반면 나노결합체가 아닌 개별 물질의 경우 마그헤마이트 단독이 18%, 진세노사이드 Rg3가 32%, 진세노사이드 F2가 20%, 진세노사이드 CK가 14%, 지페노사이드 XVII이 15%, 인삼 조사포닌이 15%로 나노결합체에 비해 낮은 증가율을 보였다. 그리고 비교군으로 처리한 페리친의 경우에도 18%의 증가율을 보였는데 이를 통해 나노결합체가 개별 물질보다 더 우수하고, 비교군 대비 동등 이상의 백혈구 수치 개선효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
대조군 대비 혈소판 수치는 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 나노결합체가 53%, 마그헤마이트-진세노사이드 F2 나노결합체는 49%, 마그헤마이트-진세노사이드 CK는 43%, 마그헤마이트-지페노사이드 XVII은 34%, 마그헤마이트-인삼 조사포닌은 38%의 개선 효과를 나타낸 반면, 나노결합체가 아닌 단독 물질의 경우 마그헤마이트가 19%, 진세노사이드 Rg3가 23%, 진세노사이드 F2가 22%, 진세노사이드 CK가 22%, 지페노사이드 XVII이 21%, 인삼 조사포닌이 24%로 나노결합체에 비해 낮은 효과가 나타났으며, 비교군으로 처리한 페리친은 25%의 효과를 나타내었다.
상기 결과로부터 앞서 백혈구 수치와 같이 마그헤마이트-사포닌 나노결합체가 개별 물질보다 우수한 혈소판 수치 개선 효과를 나타내는 것이 확인되었다.
한편, 대조군 대비 호중성 과립구 수치는 마그헤마이트-진세노사이드 Rg3 나노결합체가 54%, 마그헤마이트-진세노사이드 F2 나노결합체는 47%, 마그헤마이트-진세노사이드 CK는 42%, 마그헤마이트-지페노사이드 XVII은 38%, 마그헤마이트-인삼 조사포닌은 30%의 개선 효과를 나타낸 반면, 나노결합체가 아닌 개별 물질을 단독처리한 경우 마그헤마이트이 22%, 진세노사이드 Rg3가 22%, 진세노사이드 F2가 18%, 진세노사이드 CK가 19%, 지페노사이드 XVII이 18%, 인삼 조사포닌이 22%로 나노결합체에 비해 낮은 효과를 나타냈으며, 비교군으로 처리한 페리친은 36%의 효과를 나타내었다.
상기 결과들로부터 마그헤마이트-사포닌 나노결합체는 항암 치료 방법인 항사선요법으로 유발된 골수 억제 부작용을 완화시킬 수 있음이 확인됨에 따라, 마그헤마이트-사포닌 나노결합체는 방사선치료 후 골수 억제 부작용 개선 또는 예방을 위해 사용될 수 있으며, 골수 조혈을 촉진시켜 백혈구, 혈소판 및 호중성 과립구 수를 정상 범위로 회복시키는 효과를 나타낼 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (13)

  1. 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 나노결합체는 마그헤마이트 표면에 사포닌이 직접 결합되는 것을 특징으로 하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 사포닌은 식물에서 분리된 담마렌 계열 사포닌인 것을 특징으로 하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 담마렌 계열 사포닌은 인삼 유래 진세노사이드 및 돌외 유래 지페노사이드로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 인삼 유래 진세노사이드는 진세노사이드 Rg3, 진세노사이드 F2 및 진세노사이드 CK로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 돌외 유래 지페노사이드는 지페노사이드 XVII인 것을 특징으로 하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 마그헤마이트-사포닌 나노결합체는 적혈구, 백혈구, 혈소판 또는 호중성 과립구의 수를 증가시키는 것을 특징으로 하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 조혈기능 장애 질환은 빈혈, 악성 림프종, 백혈병, 골수 장애성 혈소판 감소증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 혈소판 무력증, 림프구 감소증, 단핵구 감소증, 과립구 감소증 및 골수 형성이상 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  9. 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하는 조혈기능 장애 질환 예방 또는 개선용 건강식품.
  10. 마그헤마이트-사포닌 나노결합체를 유효성분으로 함유하며, 상기 나노결합체는 화학약물 또는 방사선 치료에 의한 적혈구, 백혈구, 혈소판 또는 호중성 과립구의 수 감소를 예방 또는 개선하는 조혈기능 장애 예방 또는 개선용 보조제.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 나노결합체는 마그헤마이트 표면에 사포닌이 직접 결합되는 것을 특징으로 하는 조혈기능 장애 예방 또는 개선용 보조제.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 화학약물은 알킬화제계, 항대사제계, 항생제계, 천연물 유래 약물 및 호르몬계로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조혈기능 장애 예방 또는 개선용 보조제.
  13. 청구항 10에 있어서, 상기 보조제는 화학약물 또는 방사선과 병용 투여되는 것을 특징으로 하는 조혈기능 장애 예방 또는 개선용 보조제.
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