KR20190008308A - 초고명도 이량체성 또는 중합체성 염료 - Google Patents

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Abstract

형광 또는 유색 염료로서 유용한 화합물이 개시된다. 상기 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 염, 또는 토토머는 화학식 I의 구조를 갖는다.
[화학식 I]
Figure pct00036

상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, L, L1, L2, L3, L4, M, M', m1, m2, n, x, y 및 z는 본원에 정의된 바와 같다.
이러한 화합물의 제조 및 용도와 관련된 방법이 제공된다.

Description

초고명도 이량체성 또는 중합체성 염료
본 발명은 일반적으로, 이량체성 또는 중합체성 형광 또는 유색 염료, 및 이들의 제조방법 및 다양한 분석 방법에서의 용도에 관한 것이다.
형광 및/또는 유색 염료는 매우 민감한 검출 시약이 바람직한 적용에 대하여 특히 적합한 것으로 알려져 있다. 샘플의 특정 성분 또는 요소를 우선적으로 표지할 수 있는 염료는, 연구원이 특정 성분 또는 요소의 존재, 양 및/또는 위치를 측정할 수 있게 한다. 또한, 특정 시스템은 다양한 환경에서의 이들의 공간적 및 시간적 분포와 관련하여 모니터링할 수 있다.
형광법 및 비색법은 화학 및 생물학에서 매우 광범위하다. 이러한 방법은 생체 분자의 존재, 구조, 거리, 방향, 복합화 및/또는 위치에 대한 유용한 정보를 제공한다. 또한, 시간 분해 방법이 역학 및 동역학 측정에 점점 더 많이 사용되고 있다. 그 결과, 핵산 및 단백질과 같은 생체 분자의 형광 또는 색상 표지화(labeling)를 위한 많은 전략이 개발되어 왔다. 생체 분자의 분석은 통상적으로 수성 환경에서 이루어지기 때문에, 수용성 염료의 개발과 사용에 초점을 맞춰왔다.
이러한 염료의 사용은 신호대 잡음비를 증가시키고 다른 관련 이익을 제공하기 때문에, 높은 형광 또는 유색 염료가 바람직하다. 따라서, 공지된 형광 및/또는 착색 모이어티(moiety)로부터의 신호를 증가시키려는 시도가 있어 왔다. 예를 들어, 둘 이상의 형광 및/또는 유색 모이어티를 포함하는 이량체성 및 중합체성 화합물은, 이러한 화합물이 보다 밝은 염료를 생성할 것으로 예상되어 제조되어 왔다. 그러나, 분자 내 형광 켄칭의 결과로서, 공지된 이량체성 및 중합체성 염료는 원하는 명도의 증가를 달성하지 못했다.
따라서, 증가된 몰 명도(molar brightness)를 갖는 수용성 염료에 대한 당업계의 요구가 존재한다. 이상적으로는, 이러한 염료 및 바이오마커는 강하게 착색되거나 형광이어야 하며, 다양한 색상 및 형광 파장으로 이용가능해야 한다. 본 발명은, 이러한 요구를 충족시키고 추가의 관련된 이점을 제공한다.
요약하면, 본 발명의 양태들은 일반적으로, 수용성, 형광성 및/또는 유색 염료 및/또는 생체 분자와 같은 분석물 분자뿐만 아니라 그의 제조를 위한 시약을 시각적으로 검출할 수 있는 프로브(probe)로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 상기 염료를 사용하여 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법도 개시된다.
본 발명의 양태들의 수용성, 형광 또는 유색 염료는 강한 유색 및/또는 형광이며, 육안 검사 또는 다른 수단에 의해 용이하게 관찰될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물들은 사전 조명(illumination) 또는 화학적 또는 효소적 활성화 없이 관찰될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 염료의 적절한 선택에 의해, 다양한 색의 시각적으로 검출 가능한 분석물 분자가 얻어질 수 있다.
일양태에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 염, 또는 토토머가 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, L, L1, L2, L3, L4, M, M', m1, m2, n, x, y 및 z는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 다양한 분석 방법에서 형광 및/또는 유색 염료로서의 용도를 포함하여 다수의 분야에서 유용성이 있다.
또 다른 양태에서, 샘플의 염색 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을, 상기 샘플이 적절한 파장으로 조명될 때 광학 반응을 일으키기에 충분한 양으로, 샘플에 가하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
(a) 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 화합물을 이의 가시적인 특성에 의해 검출하는 단계를 포함하는, 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법을 제공한다.
다른 개시된 방법은,
(a) 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 1개 이상의 생체 분자와 혼합하는 단계; 및
(b) 상기 화합물을 이의 가시적인 특성에 의해 검출하는 단계를 포함하는, 생체 분자를 시각적으로 검출하는 방법을 포함한다.
다른 양태는,
(a) R2 또는 R3이 상기 분석물에 대한 특이성을 갖는 표적 지향 모이어티에 대한 공유 결합을 포함하는 링커를 포함하는, 상기 개시된 화합물을 제공하는 단계;
(b) 상기 화합물과 상기 분석물을 혼합하여, 상기 표적 지향 모이어티와 상기 분석물을 회합시키는 단계; 및
(c) 상기 화합물을 이의 가시적인 특성에 의해 검출하는 단계를 포함하는, 분석물을 시각적으로 검출하는 방법을 제공한다.
다른 양태는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 생체 분자와 같은 1개 이상의 분석물 분자를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 1개 이상의 생체 분자를 검출하기 위한 분석 방법에서의 이러한 조성물의 용도가 제공된다.
일부 다른 양태는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 포함한다.
일부 다른 상이한 양태에서, 샘플에서 사멸된 세포(dead cell)의 존재를 확인하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 상기 샘플을 화학식 I의 구조를 갖는 화합물과 접촉시켜, 상기 화합물을 상기 사멸된 세포와 결합 또는 회합시키는 단계, 및 상기 사멸된 세포와 결합 또는 회합된 상기 화합물로부터의 형광 신호를 관찰하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면은 다음의 상세한 설명을 참조하여 명백해질 것이다.
다음 설명에서, 본 발명의 다양한 양태들의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정의 특정 세부 사항들이 설명된다. 그러나, 당업자는 본 발명이 이러한 상세 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본원 명세서 및 청구범위에 걸쳐 용어 "포함한다" 및 이의 변형, 예를 들어 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉, "포함하지만, 이들로 제한되지는 않는"으로 간주되어야 한다.
본원 명세서에 걸쳐 "일양태" 또는 "양태"에 대한 언급은, 상기 양태와 관련하여 설명된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본원 명세서에 걸쳐 다양한 곳에서의 어구 "일양태에서" 또는 "양태에서"의 등장은, 반드시 동일한 양태를 언급하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 양태에서, 임의의 적절한 방식으로 결합될 수 있다.
"아미노"는 -NH2 그룹을 나타낸다.
"카복시"는 -CO2H 그룹을 나타낸다.
"시아노"는 -CN 그룹을 나타낸다.
"포르밀"은 -C(=O)H 그룹을 나타낸다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 그룹을 나타낸다.
"이미노"는 =NH 그룹을 나타낸다.
"니트로"는 -NO2 그룹을 나타낸다.
"옥소"는 =O 치환체 그룹을 나타낸다.
"설프하이드릴"은 -SH 그룹을 나타낸다.
"티옥소"는 =S 그룹을 나타낸다.
"알킬"은, 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 불포화를 포함하지 않고, 탄소수 1 내지 12(C1-C12 알킬), 탄소수 1 내지 8(C1-C8 알킬) 또는 탄소수 1 내지 6(C1-C6 알킬)이고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 그룹을, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 나타낸다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 알킬 그룹은 임의로 치환된다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는, 분자의 나머지 부분을 라디칼 그룹에 링크시키고, 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 불포화를 포함하지 않고, 탄소수 1 내지 12의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 나타낸다. 상기 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에, 그리고 단일 결합을 통해 라디칼 그룹에 부착된다. 분자의 나머지 부분에 대한 그리고 라디칼 그룹에 대한 알킬렌쇄에 대한 부착점은 상기 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 알킬렌은 임의로 치환된다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는, 분자의 나머지 부분을 라디칼 그룹에 링크시키고, 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 1 내지 12의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 나타낸다. 상기 알케닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 그리고 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 결합에 부착된다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼 그룹에 대한 상기 알킬렌쇄에 대한 부착점은, 상기 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 알케닐렌은 임의로 치환된다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 쇄"는, 분자의 나머지 부분을 라디칼 그룹에 링크시키고, 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 12의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 나타낸다. 상기 알키닐렌 쇄 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에, 그리고 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 결합에 부착된다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼 그룹에 대한 상기 알키닐렌 쇄에 대한 부착점은, 상기 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 알키닐렌은 임의로 치환된다.
"알킬에테르"는, 적어도 1개의 탄소-탄소 결합은 탄소-산소 결합으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 임의의 알킬 그룹을 나타낸다. 상기 탄소-산소 결합은 (알콕시 그룹에서와 같이) 말단 상에 있을 수 있거나 또는 상기 탄소 산소 결합이 내부에 존재할 수 있다(즉, C-O-C). 알킬에테르는 적어도 1개의 탄소 산소 결합을 포함하지만, 1개 이상의 탄소 산소 결합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 알킬에테르의 의미 내에 포함된다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 알킬에테르 그룹은 임의로 치환된다. 예를 들어, 일부 양태에서, 알킬에테르는 알콜 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc로 치환되며, 여기서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다.
"알콕시"는, Ra가 탄소수 1 내지 12의 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹인 화학식 -ORa의 그룹을 나타낸다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 알콕시 그룹은 임의로 치환된다.
"알콕시알킬에테르"는, Ra가 탄소수 1 내지 12의 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹이고, Rb가 본원에 정의된 바와 같은 알킬에테르 그룹인 화학식 -ORaRb의 그룹을 나타낸다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 알콕시알킬에테르 그룹은 임의로, 예를 들어 알콜 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc로 치환되며, 여기서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
"헤테로알킬"은, 상기 정의된 바와 같이, 알킬 그룹 내에 또는 상기 알킬 그룹의 말단에 적어도 1개의 헤테로 원자(예를 들어, N, O, P 또는 S)를 포함하는 알킬 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, 상기 헤테로 원자는 상기 알킬 그룹(즉, 상기 헤테로알킬이 적어도 1개의 탄소-[헤테로 원자]x-탄소 결합을 포함하며, 여기서, x는 1, 2 또는 3이다) 내에 존재한다. 다른 양태에서, 상기 헤테로 원자는 알킬 그룹의 말단에 존재하며, 따라서 분자(예를 들어, M1-H-A(여기서, M1은 상기 분자의 일부이고, H는 헤테로 원자이고, A는 알킬 그룹이다))의 나머지 부분에 알킬 그룹을 연결하는(join) 역할을 한다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 헤테로알킬 그룹은 임의로 치환된다. 예시적인 헤테로알킬 그룹은, 임의로 인-산소 결합, 예를 들어 포스포디에스테르 결합을 포함하는 에틸렌 옥사이드(예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드)를 포함한다.
"헤테로알콕시"는 Ra가 상기 정의된 바와 같이 탄소수 1 내지 12의 헤테로알킬 그룹인 화학식 -ORa의 그룹을 나타낸다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 헤테로알콕시 그룹은 임의로 치환된다.
"헤테로알킬렌"은 상기 정의된 바와 같이 알킬렌쇄 내에 또는 상기 알킬렌 쇄의 말단에 적어도 1개의 헤테로 원자(예를 들어, N, O, P 또는 S)를 포함하는 알킬렌 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, 상기 헤테로 원자는 상기 알킬렌 쇄 내에 존재한다(즉, 상기 헤테로알킬렌은 적어도 1개의 탄소-[헤테로 원자]x-탄소 결합을 포함하며, 여기서 x는 1, 2 또는 3이다). 다른 양태에서, 상기 헤테로 원자는 상기 알킬렌의 말단에 존재하고, 따라서 상기 분자의 나머지 부분에 상기 알킬렌을 연결하는 역할을 한다(예를 들어, M1-H-A-M2, 여기서, M1 및 M2는 분자의 일부이고, H는 헤테로 원자이고, A는 알킬렌이다). 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 헤테로알킬렌 그룹은 임의로 치환된다. 예시적인 헤테로알킬렌 링킹 그룹은 에틸렌 옥사이드(예를 들어, PEG) 링커를 포함하며, 상기 링커는 다음과 같이 예시된다:
Figure pct00002
상기 C-링커의 다량체는 헤테로알킬렌 링커의 다양한 양태에 포함된다.
"헤테로알케닐렌"은 상기 정의된 바와 같이 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 헤테로알킬렌이다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 헤테로알케닐렌 그룹은 임의로 치환된다.
"헤테로알키닐렌"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 헤테로알킬렌이다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 헤테로알키닐렌 그룹은 임의로 치환된다.
"헤테로 원자성 링커"에 대한 "헤테로 원자성"은 1개 이상의 헤테로 원자로 구성되는 링커 그룹을 나타낸다. 예시적인 헤테로 원자성 링커는 O, N, P 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 단일 원자, 및 다수의 헤테로 원자 예를 들어 화학식 -P(O-)(=O)O- 또는 -OP(O-)(=O)O-를 갖는 링커 및 다량체 및 이들의 조합을 포함한다.
"포스페이트"는 -OP(=O)(Ra)Rb 그룹(여기서, Ra는 OH, O- 또는 ORc이고, Rb는 OH, O-, ORc이고 Rc는 짝이온(예를 들어, Na+ 등)이다), 티오포스페이트 그룹 또는 추가의 포스페이트 그룹을 나타낸다.
"포스포알킬"은 -OP(=O)(Ra)Rb 그룹(여기서, Ra는 OH, O- 또는 ORc이고, Rb는 -O알킬이고, Rc는 짝이온(예를 들어, Na+ 등)이다)을 나타낸다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 포스포알킬 그룹은 임의로 치환된다. 예를 들어, 특정 양태에서, 상기 포스포알킬 그룹의 -O알킬 모이어티는 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬에테르 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc, 중 하나 이상으로 임의로 치환되며, 여기서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
"포스포알킬에테르"는 -OP(=O)(Ra)Rb 그룹(여기서, Ra는 OH, O- 또는 ORc이고, Rb는 -O알킬에테르이고, Rc는 짝이온(예를 들어, Na+ 등)이다)을 나타낸다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 포스포알킬에테르 그룹은 임의로 치환된다. 예를 들어, 특정 양태에서, 포스포알킬에테르 그룹의 상기 -O알킬에테르 모이어티는 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬에테르 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc 중 하나로 임의로 치환되며, 여기서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
"티오포스페이트"는, -OP(=Ra)(Rb)Rc 그룹(여기서, Ra는 O 또는 S이고, Rb는 OH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고, Rc는 OH, SH, O-, S-, ORd, SRd, 포스페이트 그룹 또는 추가의 티오포스페이트 그룹이고, Rd는 짝이온(예를 들어, Na+ 등)이다)을 나타내며, 단, i) Ra는 S이고 ii) Rb는 S- 또는 SRd이고 iii) Rc는 SH, S- 또는 SRd이거나 iv) i), ii) 및/또는 iii)의 조합이다.
"티오포스포알킬"은, -OP(=Ra)(Rb)Rc 그룹(여기서, Ra는 O 또는 S이고, Rb는 OH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고, Rc는 -O알킬이고, Rd는 짝이온(예를 들어, Na+ 등)이다)을 나타내며, 단, i) Ra는 S이고 ii) Rb는 S- 또는 SRd이거나 iii) Ra는 S이고 Rb는 S- 또는 SRd이다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 티오포스포알킬 그룹은 임의로 치환된다. 예를 들어, 특정 양태에서, 티오포스포알킬 그룹의 상기 -O알킬 모이어티는 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬에테르 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc 중 하나로 임의로 치환되며, 여기서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
"티오포스포알킬에테르"는 -OP(=Ra)(Rb)Rc 그룹(여기서, Ra는 O 또는 S이고, Rb는 OH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고, Rc는 -O알킬에테르이고, Rd는 짝이온(예를 들어, Na+ 등)이다)을 나타내며, 단, i) Ra는 S이고 ii) Rb는 S- 또는 SRd이거나 iii) Ra는 S이고 Rb는 S- 또는 SRd이다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 티오포스포알킬에테르 그룹은 임의로 치환된다. 예를 들어, 특정 양태에서, 티오포스포알킬 그룹의 -O알킬에테르 모이어티는 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬에테르 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc 중 하나로 임의로 치환되며, 여기서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
"카보사이클릭"은 탄소수 3 내지 18의 안정한 3원 내지 18원의 방향족 또는 비방향족 환을 나타낸다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 카보사이클릭 환은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있으며, 융합되거나 가교된 환 시스템을 포함할 수 있으며, 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 비방향족 카보사이클릴 라디칼은 사이클로알킬을 포함하는 반면, 방향족 카보사이클릴 라디칼은 아릴을 포함한다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 카보사이클릭 그룹은 임의로 치환된다.
"사이클로알킬"은 융합되거나 가교된 환 시스템을 포함할 수 있으며, 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10이고, 포화되거나 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 안정한 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클릭 환을 나타낸다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로-[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 사이클로알킬 그룹은 임의로 치환된다.
"아릴"은 적어도 1개의 카보사이클릭 방향족 환을 포함하는 환 시스템을 나타낸다. 일부 양태에서, 아릴은 탄소수 6 내지 18이다. 상기 아릴 환은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있으며, 이는 융합되거나 가교된 환 시스템을 포함할 수 있다. 아릴은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 아릴 그룹은 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릭"은, 탄소수 1 내지 12이고 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 포함하는 안정한 3원 내지 18원의 방향족 또는 비방향족 환을 나타낸다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 상기 헤테로사이클릭 환은 융합되거나 가교된 환 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 환의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 환은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 방향족 헤테로사이클릭 환의 예는 아래 헤테로아릴의 정의에 기재된다(즉, 헤테로사이클릭의 하위세트인 헤테로아릴). 비방향족 헤테로사이클릭 환의 예는, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸로피리미디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 티옥사닐, 트리티아닐, 트리아지나닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 탄소수 1 내지 13이고, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자, 및 적어도 1개의 방향족 환을 포함하는 5원 내지 14원 환 시스템을 나타낸다. 본 발명의 특정 양태를 목적으로 하여, 상기 헤테로아릴 라디칼은 융합되거나 가교된 환 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있고; 상기 헤테로아릴 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 상기 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 예는, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조옥사졸리노닐, 벤즈이미다졸티오닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 프테리디노닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 프리리미디노닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피리도[2,3-d]피리미디노닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 퀴녹살리닐, 퀴녹살리노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-오닐, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-오닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환된다.
"융합된"은, 2개의 환이 1개 이상의 공통 환 원자, 예를 들어 2개의 공통 환 원자를 공유하는 2개 이상의 환을 포함하는 환 시스템을 나타낸다. 상기 융합된 환은 헤테로사이클릴 환 또는 헤테로아릴 환이고, 상기 통상적인 환 원자(들)은 탄소 또는 질소일 수 있다. 융합된 환은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은, 적어도 1개의 수소 원자(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 전체 수소 원자)가 예를 들어 비제한적으로 다음과 같은 비수소 원자에 대한 결합으로 치환된 임의의 상기 그룹(예를 들어, 알킬, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌, 알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬, 티오포스포알킬에테르, 카보사이클릭, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 및/또는 헤테로아릴)을 의미한다: 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br, 및 I; 그룹, 예를 들어 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹, 및 에스테르 그룹의 산소 원자; 그룹, 예를 들어 티올 그룹, 티오알킬 그룹, 설폰 그룹, 설포닐 그룹, 및 설폭사이드 그룹의 황 원자; 그룹, 예를 들어 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드, 및 에나민의 질소 원자; 그룹, 예를 들어 트리알킬실릴 그룹, 디알킬아릴실릴 그룹, 알킬디아릴실릴 그룹, 및 트리아릴실릴 그룹의 규소 원자; 및 다양한 다른 그룹의 다른 헤테로 원자. "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 헤테로 원자, 예를 들어 옥소, 카보닐, 카복실, 및 에스테르 그룹의 산소; 및 이민, 옥심, 하이드라존, 및 니트릴과 같은 그룹의 질소에 대한 보다 고차의 결합(예를 들어, 이중 결합 또는 삼중 결합)으로 치환된 임의의 상기 그룹을 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 치환된 임의의 상기 그룹도 포함한다. "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 치환된 임의의 상기 그룹도 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 그룹에 대한 결합으로 치환된 임의의 상기 그룹을 추가로 의미한다. 일부 양태에서, 상기 임의의 치환체는 -OP(=Ra)(Rb)Rc이고, 여기서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 대하여 정의된 바와 같다. 또한, 각각의 상기 치환체는, 상기 치환체들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있다.
"공액(conjugation)"은 하나의 p-오비탈과 개재된 시그마 결합 맞은 편의 다른 p-오비탈의 중첩을 나타낸다. 공액은 사이클릭 또는 비사이클릭(acyclic) 화합물에서 발생할 수 있다. "공액도(degree of conjugation)"는 1개 이상의 p-오비탈과 개재된 시그마 결합 맞은 편의 다른 p-오비탈의 중첩을 나타낸다. 예를 들어, 1,3-부타디엔은 1의 공액도를 갖는 반면, 벤젠 및 다른 방향족 화합물은 통상적으로 다중의 공액도를 갖는다. 형광 및 유색 화합물은 통상적으로 적어도 1의 공액도를 포함한다.
"형광"은 특정 주파수의 빛을 흡수하여 상이한 주파수의 광을 방출할 수 있는 분자를 나타낸다. 형광 물질은 당업자에게 잘 알려져 있다.
"유색(colored)"은 유색 스펙트럼(즉, 적색, 황색, 청색 등) 내의 광을 흡수하는 분자를 나타낸다.
"링커"는 1개 이상의 원소, 예를 들어 탄소, 산소, 질소, 황, 인 및 이들의 조합의 인접 쇄로서 분자의 일부를 상기와 동일한 분자의 다른 부분 또는 다른 분자, 모이어티 또는 고형 지지체(예를 들어, 미세입자)에 연결시키는 쇄를 나타낸다. 링커는 공유 결합 또는 다른 수단, 예를 들어 이온 결합 또는 수소 결합 상호 작용을 통해 분자를 연결할 수 있다.
용어 "생체 분자"는 핵산, 탄수화물, 아미노산, 폴리펩타이드, 당단백질, 호르몬, 앱타머 및 이들의 혼합물을 포함하는 임의의 다양한 생물학적 물질을 나타낸다. 보다 구체적으로는, 상기 용어는 비제한적으로 RNA, DNA, 올리고뉴클레오타이드, 개질되거나 유도체화된 뉴클레오타이드, 효소, 수용체, 프리온, 수용체 리간드(호르몬 포함), 항체, 항원 및 독소, 및 박테리아, 바이러스, 혈액 세포 및 조직 세포를 포함할 것을 의도한다. 본 발명의 시각적으로 검출 가능한 생체 분자(예를 들어, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 링크된 생체 분자를 갖는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물)는, 본원에 추가로 개시되는 바와 같이, 임의의 이용 가능한 원자 또는 관능성 그룹, 예를 들어 생체 분자상의 아미노, 하이드록시, 카복실 또는 설프하이드릴 그룹을 통해, 생체 분자를, 상기 생체 분자를 화합물에 부착시킬 수 있는 반응성 그룹을 갖는 화합물과 접촉시킴으로써 제조한다.
"반응성 그룹"은, 예를 들어 치환, 산화, 환원, 첨가 또는 부가환화(cycloaddition reaction) 반응에 의해, 제2 반응성 그룹(예를 들어, "상보적인 반응성 그룹")과 반응하여, 하나 이상의 공유 결합을 형성할 수 있는 모이어티이다. 예시적인 반응성 그룹은 표 1에 제공되며, 예를 들어, 친핵체, 친전자체, 디엔, 디에노필, 알데하이드, 옥심, 하이드라존, 알킨, 아민, 아지드, 아실아지드, 아실할라이드, 니트릴, 니트론, 설프하이드릴, 디설파이드, 설포닐 할라이드, 이소티오시아네이트, 이미도에스테르, 활성화 에스테르, 케톤, α,β-불포화 카보닐, 알켄, 말레이미드, α-할로이미드, 에폭사이드, 아지리딘, 테트라진, 테트라졸, 포스핀, 비오틴, 티이란 등을 포함한다.
용어 "가시적인" 및 "시각적으로 검출 가능한"은, 사전 조명 또는 화학적 또는 효소적 활성화 없이 육안 검사에 의해 관찰 가능한 물질을 나타내는 것으로 본원에서 사용된다. 이러한 시각적으로 검출 가능한 물질은 약 300 내지 약 900nm 범위의 스펙트럼 영역에서 광을 흡수 및 방출한다. 바람직하게는, 이러한 물질은 바람직하게는 약 40,000M-1cm-1 이상, 보다 바람직하게는 약 50,000M-1cm-1 이상, 보다 더 바람직하게는 약 60,000M-1cm-1 이상, 더욱 바람직하게는 약 70,000M-1cm-1 이상, 가장 바람직하게는 약 80,000M-1cm-1 이상의 몰 흡광 계수로 강하게 착색된다. 본 발명의 화합물은 육안으로 관찰하여, 또는 흡수 분광 광도계, 투과 광 현미경, 디지털 카메라 및 스캐너를 비제한적으로 포함하는 광학 기반 검출 디바이스의 도움으로 검출될 수 있다. 시각적으로 검출 가능한 물질은 가시 스펙트럼에서 광을 방출하고/방출하거나 흡수하는 물질로 제한되지 않는다. 자외선(UV) 영역(약 10 내지 약 400nm), 적외선(IR) 영역(약 700 내지 약 1mm)에서 광을 방출하고/방출하거나 흡수하는 물질, 및 전자기 스펙트럼의 다른 영역에서 방출하고/방출하거나 흡수하는 물질도 "시각적으로 검출 가능한" 물질의 범위에 포함된다.
본 발명의 양태의 목적을 위해, 용어 "광안정성 가시 염료(photostable visible dye)"는, 상기 본원에 정의된 바와 같은, 시각적으로 검출 가능하고, 광에 노출시 상당히 변경되거나 분해되지 않는 화학적 모이어티를 나타낸다. 바람직하게는, 광안정성 가시 염료는 적어도 1시간 동안 광에 노출된 후, 상당한 표백 또는 분해를 나타내지 않는다. 보다 바람직하게는, 상기 가시 염료는 적어도 12시간, 보다 더 바람직하게는 적어도 24시간, 더욱 더 바람직하게는 적어도 1주, 가장 바람직하게는 적어도 1개월 동안 광에 노출 후에도 안정하다. 본 발명의 화합물 및 방법에서 사용하기에 적합한 광안정성 가시 염료의 비제한적 예는, 아조 염료, 티오인디고 염료, 퀴나크리돈 안료, 디옥사진, 프탈로시아닌, 페리논, 디케토피롤로피롤, 퀴노프탈론, 및 트리아릴카보늄을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "페릴렌 유도체"는 시각적으로 검출 가능한 임의의 치환된 페릴렌을 포함하는 것으로 의도된다. 그러나, 상기 용어는 페릴렌 자체를 포함하지 않을 것을 의도한다. 용어 "안트라센 유도체", "나프탈렌 유도체" 및 "피렌 유도체"는 유사하게 사용된다. 일부 바람직한 양태에서, 유도체(예를 들어, 페릴렌, 피렌, 안트라센 또는 나프탈렌 유도체)는 페릴렌, 안트라센, 나프탈렌 또는 피렌의 이미드, 비스이미드 또는 하이드라자미드이미드 유도체이다.
본 발명의 다양한 양태들의 시각적으로 검출 가능한 분자는, 특정 분석물(예를 들어, 생체 분자)의 존재, 위치 또는 양을 결정할 필요가 있는 생화학적 및 생의학적 적용과 같은 폭넓은 분석 적용에서 유용하다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 생체 분자에 링크된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 포함하는, 시각적으로 검출 가능한 생체 분자를 포함하는 생물학적 시스템을 제공하는 단계, 및 (b) 상기 생체 분자를 이의 가시적인 성질들에 의해 검출하는 단계를 포함하는, 생체 분자를 시각적으로 검출하는 방법을 제공한다. 본 발명의 목적을 위해, 어구 "생체 분자를 이의 가시적인 성질들에 의해 검출하는 것"은, 상기 생체 분자가, 조명 또는 화학적 또는 효소적 활성화 없이도 육안으로, 또는 흡수 분광 광도계, 투과 광 현미경, 디지털 카메라 및 스캐너를 비제한적으로 포함하는 광학 기반 검출 디바이스의 도움으로 관찰됨을 의미한다. 농도계(densitometer)는 존재하는 시각적으로 검출 가능한 생체 분자의 양을 정량하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 2개 샘플 내의 생체 분자들의 상대적 양은 상대 광학 밀도를 측정하여 결정될 수 있다. 생체 분자당 염료 분자의 화학량론이 공지되어 있으며, 염료 분자의 소광 계수가 공지되어 있는 경우라면, 생체 분자의 절대 농도 또한 광학 밀도 측정으로부터 결정될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 시스템"은 시각적으로 검출 가능한 생체 분자 이외에 하나 이상의 생체 분자를 포함하는 임의의 용액 또는 혼합물을 나타내기 위해 사용된다. 이러한 생물학적 시스템의 비제한적 예는 세포, 세포 추출물, 조직 샘플, 전기영동 겔, 검정용 혼합물, 및 혼성화 반응 혼합물을 포함한다.
"고형 지지체"는 분자의 고체상(solid phase) 지지체에 대해 당업계에 공지된 임의의 고형 기질을 나타내며, 예를 들어 "미세 입자"는, 유리 비드, 자성 비드, 중합체성 비드, 비중합체성 비드 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는, 본 발명의 화합물에 부착하기에 유용한 다수의 소형 입자 중 임의의 것을 나타낸다. 특정 양태에서, 미세 입자는 폴리스티렌 비드를 포함한다.
"고형 지지체 잔기(residue)"는, 분자가 고형 지지체로부터 개열될 때 상기 분자에 부착되어 잔류하는 관능성 그룹을 나타낸다. 고형 지지체 잔기는 당업계에 공지되어 있으며, 상기 고형 지지체의 구조에 그리고 상기 분자를 상기 고형 지지체에 링크시키는 그룹에 기초하여 용이하게 유도될 수 있다.
"표적 지향 모이어티"는 분석물 분자와 같은 특정 표적과 선택적으로 결합하거나 회합하는 모이어티이다. "선택적으로" 결합하거나 회합한다는 것은, 표적 지향 모이어티가 다른 표적에 비해 원하는 표적과 우선적으로 회합하거나 결합하는 것을 의미한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 화합물은, 상기 화합물을 관심 분석물(즉, 표적 지향 모이어티의 표적)과 선택적으로 결합시키거나 회합시켜 분석물의 검출을 가능하게 하는 목적을 위한, 표적 지향 모이어티로의 링키지를 포함한다. 예시적인 표적 지향 모이어티는, 항체, 항원, 핵산 서열, 효소, 단백질, 세포 표면 수용체 길항제 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 양태에서, 항체와 같은 표적 지향 모이어티는, 세포 상에 또는 세포 내의 표적 피쳐(target feature), 예를 들어 세포막 또는 다른 세포 구조상의 표적 피쳐에 선택적으로 결합하거나 회합하여, 관심 세포의 검출을 가능하게 한다. 원하는 분석물과 선택적으로 결합하거나 회합하는 소형 분자도 특정 양태에서, 표적 지향 모이어티로 고려된다. 당업자는 다양한 양태에서, 유용할 다른 분석물 및 상응하는 표적 지향 모이어티를 이해할 것이다.
"염기쌍 형성 모이어티"는, 수소 결합을 통해 상보적인 헤테로사이클릭 모이어티와 하이브리드화(예를 들어, 왓슨-크릭 염기쌍 형성)될 수 있는 헤테로사이클릭 모이어티를 나타낸다. 염기쌍 형성 모이어티는 천연 및 비천연 염기를 포함한다. 염기쌍 형성 모이어티의 비제한적인 예는 RNA 및 DNA 염기, 예를 들어, 아데노신, 구아노신, 티미딘, 시토신 및 우리딘 및 이들의 유사체이다.
본원에 개시된 본 발명의 양태는, 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위 원소로 표지된 화학식 I의 모든 화합물도 포함하고자 한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I 각각을 포함한다.
화학식 I의 동위 원소로 표지된 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 아래에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 그리고 이전에 사용된 비표지된 시약 대신 적절한 동위 원소로 표지된 시약을 사용하는 하기 실시예에서 제조될 수 있다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제형화를 존속시키기에 충분히 견고한 화합물을 나타내고자 한다.
"임의의" 또는 "임의로"는, 후속적으로 개시되는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있으며, 본 기재는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우를 그리고 이들이 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 알킬"은 알킬 그룹이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 본 기재는 치환된 알킬 그룹 및 치환되지 않은 알킬 그룹 둘 다를 포함함을 의미한다.
"염"은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.
"산 부가염"은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이지만 이들로 제한되지는 않는 무기 산; 및 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등이지만 이들로 제한되지는 않는 유기 산으로 형성되는 염을 나타낸다.
"염기 부가염"은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조되는 염을 나타낸다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
결정화는 본원에 개시된 화합물의 용매화물을 생성시킬 수 있다. 본 발명의 양태들은 개시된 화합물들의 모든 용매화물을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은, 용매의 하나 이상의 분자를 포함하는 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 집합체를 나타낸다. 용매는 물일 수 있으며, 이때 용매화물은 수화물일 수 있다. 다르게는, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물(hemihydrate), 세스퀴수화물(sesquihydrate), 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물, 및 이에 상응하는 용매화된 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수 있으며, 한편 다른 경우에는 본 발명의 화합물은 외래성 물(adventitious water) 또는 또 다른 용매만을 보유할 수 있거나, 또는 물과 일부 외래성 용매의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 화합물(예를 들면, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물) 또는 이의 염, 토토머 또는 용매화물의 양태는, 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학 측면에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대해서는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체를 야기할 수 있다. 본 발명의 양태들은 모든 이러한 가능한 이성체, 및 이의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하고자 한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상의 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정을 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상 이성질체들의 제조/단리를 위한 통상의 기술은, 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도한다. 마찬가지로, 모든 토토머 형태 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체 이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어지지만 호환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 나타낸다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하며, 분자가 서로의 겹쳐질 수 없는 거울상인 2개의 입체 이성질체를 나타내는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"토토머"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 나타낸다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 토토머를 포함한다. 화합물의 다양한 토토머 형태는 당업자에 의해 용이하게 유래할 수 있다.
본원에 사용된 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 ACD/Name 버전 9.07 소프트웨어 프로그램 및/또는 ChemDraw Ultra 버전 11.0 소프트웨어 명명 프로그램(CambridgeSoft)을 사용하는, I.U.P.A.C. 명명법 시스템의 변형 형태이다. 당업자에게 친숙한 일반명 또한 사용된다.
상기 주목된 바와 같이, 본 발명의 일양태에서, 다양한 분석 방법에서 형광 및/또는 유색 염료로서 유용한 화합물이 제공된다. 일반적으로, 본 발명의 양태는 형광 및/또는 유색 모이어티의 이량체 및 보다 고도의 중합체에 관한 것이다. 상기 형광 및/또는 유색 모이어티는 인 함유 링키지에 의해 링크된다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 링커는 분자내 켄칭이 감소되거나 제거되도록 형광 및/또는 유색 모이어티 사이의 충분한 공간 거리를 유지하는 것을 도움으로써, 높은 몰 "명도"(예를 들어, 높은 형광 방출)를 갖는 염료 화합물을 생성하는 것으로 여겨진다. 유리하게는, 특정 양태에서, 링커는, 통상적으로는 소수성이고 불충분하게 수용성인 형광 및/또는 유색 모이어티의 수용성을 증가시킨다.
일부 양태에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 입체 이성질체, 염, 또는 이의 토토머가 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 화학식 I에서,
M은 각각의 발생시 독립적으로, 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 1 이상의 공액도를 포함하는 1가 모이어티이고;
M'는, 각각의 발생시 독립적으로, 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 1 이상의 공액도를 포함하는 2가 모이어티이고;
L, L2 및 L3은 각각의 발생시 독립적으로, 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로 원자성 링커이고;
L1은 각각의 발생시 독립적으로, i) 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로 원자성 링커이거나; 또는 ii) 2개의 상보적인 반응성 그룹의 반응에 의해 형성될 수 있는 관능성 그룹을 포함하는 링커이고;
L4는 각각의 발생시 독립적으로, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 링커이고;
R1은 각각의 발생시 독립적으로, H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로, H, OH, SH, 알킬, 알콕시, 알킬에테르, 헤테로알킬, -OP(=Ra)(Rb)Rc, Q, 또는 L'이고;
R4는 각각의 발생시 독립적으로, OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
R5는 각각의 발생시 독립적으로, 옥소, 티옥소이거나 부재하고;
Ra는 O 또는 S이고;
Rb는 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
Rc는 OH, SH, O-, S-, ORd, OL', SRd, 알킬, 알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르이고;
Rd는 짝이온이고;
Q는, 각각의 발생시 독립적으로, 반응성 그룹을 포함하는 모이어티 또는 이의 보호된 유사체이고, 분석물 분자, 표적 지향 모이어티, 고형 지지체 또는 상보적인 반응성 그룹 Q'와 공유 결합을 형성할 수 있고;
L'는, 각각의 발생시 독립적으로, Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 표적 지향 모이어티에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체 잔기에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 뉴클레오시드에 대한 공유 결합을 포함하는 링커 또는 화학식 I의 추가의 화합물에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고;
m1 및 m2는, 각각의 발생시 독립적으로, 0 이상의 정수이고;
n, x 및 y는 각각 독립적으로, z의 각각의 정수값에 대해 0 이상의 정수이고;
z는 1 이상의 정수이고,
단, x는 z의 하나 이상의 정수값에 대하여 1 이상이고, n 또는 y 중 적어도 하나는 z의 하나 이상의 정수값에 대하여 1 이상이다.
화학식 I의 구조의 다른 양태에서,
M은, 각각의 발생시 독립적으로, 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 1 이상의 공액도를 포함하는 1가 모이어티이고;
M'는, 각각의 발생시 독립적으로, 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 1 이상의 공액도를 포함하는 2가 모이어티이고;
L, L2 및 L3은, 각각의 발생시 독립적으로, 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로 원자성 링커이고;
L1은 각각의 발생시 독립적으로, i) 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로 원자성 링커이거나, 또는 ii) 2개의 상보적인 반응성 그룹의 반응에 의해 형성될 수 있는 관능성 그룹을 포함하는 링커이고;
L4는, 각각의 발생시 독립적으로, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 링커이고;
R1은, 각각의 발생시 독립적으로, H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로, H, OH, SH, 알킬, 알콕시, 알킬에테르, -OP(=Ra)(Rb)Rc, Q, Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커 또는 화학식 I의 추가의 화합물에 대한 공유 결합을 포함하는 링커(여기서, Ra는 O 또는 S이고; Rb는 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고; Rc는 OH, SH, O-, S-, ORd, SRd, 알킬, 알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르이고; Rd는 짝이온이다)이고;
R4는, 각각의 발생시 독립적으로, OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
R5는, 각각의 발생시 독립적으로, 옥소, 티옥소이거나 부재하고;
Q는, 각각의 발생시 독립적으로, 반응성 그룹을 포함하는 모이어티이고, 분석물 분자, 표적 지향 모이어티, 고형 지지체 또는 상보적인 반응성 그룹 Q'와 공유 결합을 형성할 수 있고;
m1 및 m2는, 각각의 발생시 독립적으로, 0 이상의 정수이고;
n, x 및 y는 각각 독립적으로, z의 각각의 정수값에 대하여 0 이상의 정수이고;
z는 1 이상의 정수이고,
단, x는 z의 하나 이상의 정수값에 대하여 1 이상이고, n 또는 y 중 적어도 하나는 z의 하나 이상의 정수값에 대하여 1 이상이다.
일부 양태에서, y는 z의 하나 이상의 정수값에 대하여 1 이상이다. 다른 양태에서, n은 z의 하나 이상의 정수값에 대하여 1 이상이다.
일부 보다 구체적인 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IA의 구조를 갖는다:
[화학식 IA]
Figure pct00004
상기 화학식 IA에서, y는 1 이상의 정수, 예를 들어 1 내지 10의 정수이다.
링커 L은 M' 그룹들 사이에 원하는 스페이싱을 제공하도록 선택되며, 특정 양태에서는, 상기 화합물에 증가된 수용성을 제공하도록 선택된다. 일부 양태에서, L1은 각각의 발생시 독립적으로, 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로방향족 링커이다. 다른 양태에서, L1은 각각의 발생시 독립적으로, 2개의 상보적인 반응성 그룹의 반응에 의해 형성될 수 있는 관능성 그룹을 포함하는 링커, 예를 들어 Q 그룹이다. 일부 양태에서 L은, 각각의 발생시 독립적으로, 알킬렌 링커, 예를 들어 C1-C6 알킬렌 링커이다. 일부 양태에서, L은 C3 링커, 예를 들어 프로필렌 링커이다.
M'는 원하는 최종 사용 적용에 따라 선택된다. M'는, 2개의 위치에서 화학식 I의 구조의 화합물의 나머지 부분에 부착되었음을 의미하는 2가 모이어티이다. 특정 양태에서, M'는, 각각의 발생시 독립적으로, 2가의, 디메틸아미노스틸벤, 퀴나크리돈, 플루오로페닐-디메틸-BODIPY, 히스-플루오로페닐-BODIPY, 아크리딘, 테릴렌, 섹시페닐, 포르피린, 벤조피렌, (플루오로페닐-디메틸-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, (비스-플루오로페닐-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, 쿼터페닐, 비-벤조티아졸, 테르-벤조티아졸, 비-나프틸, 비-안트라실, 스쿠아라인, 스쿠아릴륨, 9, 10-에티닐안트라센 또는 테르-나프틸 모이어티이다.
상이한 양태에서, M'는, 각각의 발생시 독립적으로, 2가의, p-테르페닐, 페릴렌, 아조벤젠, 페나진, 페난스롤린, 아크리딘, 티옥산트렌, 크리센, 루브렌, 코로넨, 시아닌, 페릴렌 이미드, 또는 페릴렌 아미드 또는 이들의 유도체이다.
보다 많은 양태에서, M'는, 각각의 발생시 독립적으로, 2가의, 쿠마린 염료, 레조루핀 염료, 디피로메텐보론 디플루오라이드 염료, 루테늄 비피리딜 염료, 에너지 전달 염료, 티아졸 오렌지 염료, 폴리메틴 또는 N-아릴-1,8-나프탈이미드 염료이다.
다른 양태에서, M'는, 각각의 발생시 독립적으로, 2가의, 피렌, 페릴렌, 페릴렌 모노이미드 또는 6-FAM 또는 이들의 유도체이다.
일부 다른 구체적인 양태에서, M'는, 각각의 발생시 독립적으로, 다음 구조식들 중 하나를 갖는다:
Figure pct00005
괄호, 즉, [ ] 안에 포함된 화합물은 2가이고, 2개의 위치에서 화학식 I의 구조의 화합물의 나머지 부분에 부착된다. 즉, 2개의 수소 원자가, L에, 또는 L의 부재시에는 적당한 그룹에 대한 결합으로 치환된다.
일부 보다 구체적인 양태에서, M'은, 각각의 발생시, 다음 구조식을 갖는다:
Figure pct00006
화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 다양한 링커 및 치환체(예를 들어, R1, R2, R3, R4, R5, L, L', L1, L2, L3, L4, Q, M 및 M')는 임의로 하나 이상의 치환체로 치환된다. 예를 들어 일부 양태에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 수용성 또는 다른 특성이 최적화되도록 임의의 치환체가 선택된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 각각의 알킬, 알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 및 티오포스포알킬에테르는, 하이드록실, 알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 설프하이드릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 및 티오포스포알킬에테르로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 임의의 치환체는 -OP(=Ra)(Rb)Rc이고, 여기서, Ra, Rb 및 Rc는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
링커 L1은 화합물의 나머지 부분에 대한 M 모이어티에 대한 부착점으로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 대한 합성 전구체가 제조되며, 상기 M 모이어티는 다수의 손쉬운 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 "클릭 화학(click chemistry)"으로 나타내는 방법을 사용하여 상기 합성 전구체에 부착된다. 이러한 목적을 위해, 신속하고 실질적으로 비가역적인 임의의 반응을 사용하여, M을 상기 합성 전구체에 부착하여, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 형성할 수 있다. 예시적인 반응은, 트리아졸을 형성하기 위한 아지드와 알킨의 구리 촉매 반응(후이스겐 1,3-쌍극성 부가환화), 디엔과 디에노필의 반응(딜스-알더), 변형 촉진 알킨-니트론 부가환화, 변형 알켄과 아지드, 테트라진 또는 테트라졸의 반응, 알켄과 아지드의 [3+2] 부가환화, 알켄 및 테트라진의 역수요 딜스-알더(inverse-demand Diels-Alder), 알켄과 테트라졸의 광 반응 및 다양한 치환 반응, 예를 들어, 친전자성 원자에 대한 친핵성 공격에 의한 이탈 그룹의 치환을 포함한다. 예시적인 치환 반응은. 아민과, 활성화 에스테르; N-하이드록시석신이미드 에스테르; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트 등과의 반응을 포함한다. 일부 양태에서, L1을 형성하는 반응은 수성 환경에서 실시될 수 있다.
따라서, 일부 양태에서, L1은 상기 "클릭" 반응들 중 하나의 생성물인 관능성 그룹이다. 다양한 양태에서, L1의 적어도 하나의 발생에 대해, 상기 관능성 그룹은 알데하이드, 옥심, 하이드라존, 알킨, 아민, 아지드, 아실아지드, 아실할라이드, 니트릴, 니트론, 설프하이드릴, 디설파이드, 설포닐 할라이드, 이소티오시아네이트, 이미도에스테르, 활성화 에스테르(예를 들어, N-하이드록시석신이미드 에스테르), 케톤, α,β-불포화 카보닐, 알켄, 말레이미드, α-할로이미드, 에폭사이드, 아지리딘, 테트라진, 테트라졸, 포스핀, 비오틴 또는 티이란 관능성 그룹과 상보적인 반응성 그룹과의 반응에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 아민과 N-하이드록시석신이미드 에스테르 또는 이소티오시아네이트의 반응.
다른 양태에서, L1의 적어도 하나의 발생에 대해, 상기 관능성 그룹은 알킨과 아지드의 반응에 의해 형성될 수 있다. 다른 양태에서, L1의 적어도 하나의 발생에 대해, 상기 관능성 그룹은 아민(예를 들어, 1급 아민)과 N-하이드록시석신이미드 에스테르 또는 이소티오시아네이트의 반응에 의해 형성될 수 있다.
보다 많은 양태에서, L1의 적어도 하나의 발생에 대해, 상기 관능성 그룹은 알켄, 에스테르, 아미드, 티오에스테르, 디설파이드, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 추가의 양태에서, L1의 적어도 하나의 발생에 대해, 상기 관능성 그룹은 알켄, 에스테르, 아미드, 티오에스테르, 티오우레아, 디설파이드, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 다른 양태에서, 상기 관능성 그룹은 아미드 또는 티오우레아를 포함한다. 일부 추가의 특정 양태에서, L1의 적어도 하나의 발생에 대해, L1은 트리아졸릴 관능성 그룹을 포함하는 링커이다. 반면 다른 양태에서, L1의 적어도 하나의 발생에 대해, L1은 아미드 또는 티오우레아 관능성 그룹을 포함하는 링커이다.
또 다른 양태에서, L1의 적어도 하나의 발생에 대해, L1-M은 다음 구조의 화학식을 갖는다:
Figure pct00007
상기 화학식에서,
L1a 및 L1b는 각각 독립적으로, 임의의 링커이다.
상이한 양태에서, L1의 적어도 하나의 발생에 대해, L1-M은 다음 구조의 화학식을 갖는다:
Figure pct00008
상기 화학식에서,
L1a 및 L1b는 각각 독립적으로, 임의의 링커이다.
상기 다양한 양태에서, L1a 또는 L1b, 또는 이들 둘 다는 부재한다. 다른 양태에서, L1a 또는 L1b, 또는 이들 둘 다는 존재한다.
일부 양태에서, L1a 및 L1b는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로, 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이다. 예를 들어 일부 양태에서, L1a 및 L1b는, 존재하는 경우, 독립적으로, 다음 구조들의 화학식들 중 하나를 갖는다:
Figure pct00009
보다 많은 양태에서, L2, L3 및 L4는, 각각의 발생시 독립적으로, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌이다. 다른 양태에서, L4는, 각각의 발생시 독립적으로, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌이다. 더욱 상이한 양태에서, L4는 에틸렌 옥사이드 링커, 예를 들어 트리에틸렌 옥사이드 또는 헥사에틸렌 옥사이드 링커이다. 더욱 상이한 양태에서, L4는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 링커, 예를 들어 멀티사이클릭, 융합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 링커이다.
상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물들 중의 어느 것의 또 다른 양태에서, R4는, 각각의 발생시 독립적으로, OH, O- 또는 ORd이다. "ORd" 및 "SRd"는 양이온과 회합된 O- 및 S-를 나타낼 것을 의도하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 포스페이트 그룹의 이나트륨 염은 다음과 같이 존재할 수 있다:
Figure pct00010
상기 화학식에서,
Rd는 나트륨(Na+)이다.
화학식 I의 다른 양태에서, R5는, 각각의 발생시, 옥소이다.
상기 화합물들 중의 어느 것의 일부 상이한 양태에서, R1은 H이다.
다른 다양한 양태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로, OH 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc이다. 일부 상이한 양태에서, R2 또는 R3은 OH 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc이고 R2 또는 R3 중 다른 것은 Q이거나 Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이다.
상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물들 중의 어느 것의 보다 상이한 양태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로, -OP(=Ra)(Rb)Rc이다. 일부 이러한 양태에서, Rc는 OL'이다.
다른 양태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로, -OP(=Ra)(Rb)OL'이고, L'는 Q, 표적 지향 모이어티, 분석물(예를 들어, 분석물 분자), 고형 지지체, 고형 지지체 잔기, 뉴클레오시드 또는 화학식 I의 추가의 화합물에 대한 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이다.
상기 링커 L'은 Q, 표적 지향 모이어티, 분석물(예를 들어, 분석물 분자), 고형 지지체, 고형 지지체 잔기, 뉴클레오시드 또는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 대한 화학식 I의 추가의 화합물에 부착하기에 적합한 임의의 링커일 수 있다. 유리하게는, 특정 양태는 상기 화합물의 수용성을 증가시키거나 최적화하기 위해 선택되는 L' 모이어티의 용도를 포함한다. 특정 양태에서, L'는 헤테로알킬렌 모이어티이다. 일부 다른 특정 양태에서, L'는 알킬렌 옥사이드 또는 포스포디에스테르 모이어티, 또는 이들의 조합을 포함한다.
특정 양태에서, L'는 다음 구조의 화학식을 갖는다:
Figure pct00011
상기 화학식에서,
m'' 및 n''는 독립적으로, 1 내지 10의 정수이고;
Re는 H, 전자쌍 또는 짝이온이고;
L''는 Re이거나, 직접 결합이거나, 또는 Q, 표적 지향 모이어티, 분석물(예를 들어, 분석물 분자), 고형 지지체, 고형 지지체 잔기, 뉴클레오시드 또는 화학식 I의 추가의 화합물에 대한 링키지(linkage)이다.
일부 양태에서, m''는 4 내지 10의 정수, 예를 들어 4, 6 또는 10이다. 다른 양태에서, n''는 3 내지 6의 정수, 예를 들어 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 다른 양태에서, L''는 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 모이어티이다. 일부 다른 특정 양태에서, L''는 알킬렌 옥사이드, 포스포디에스테르 모이어티, 설프하이드릴, 디설파이드 또는 말레이미드 모이어티 또는 이들의 조합을 포함한다.
특정 상기 양태에서, 상기 표적 지향 모이어티는 항체 또는 세포 표면 수용체 길항제이다.
상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물들 중의 어느 것의 다른 추가의 특정 양태에서, R2 또는 R3은 다음 구조식들 중 하나를 갖는다:
Figure pct00012
Figure pct00013
화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 특정 양태는 올리고뉴클레오티드의 제조에 대하여 당업계에 공지된 것과 유사한 고체 상 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, L'는 고형 지지체, 고형 지지체 잔기 또는 뉴클레오시드에 대한 링키지이다. 활성화 데옥시티미딘(dT) 그룹을 포함하는 고형 지지체는 용이하게 입수가능하고, 일부 양태에서는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, R2 또는 R3은 다음 구조식을 갖는다:
Figure pct00014
당업자는 상기 묘사된 dT 그룹이 합성 및 경제 효율의 용이함을 위해서만 포함되며, 필수적이지는 않다는 것을 이해할 것이다. 다른 고형 지지체가 사용될 수 있으며, L' 상에 존재하는 상이한 뉴클레오시드 또는 고형 지지체 잔기을 생성하거나, 상기 뉴클레오시드 또는 고형 지지체 잔기는 합성 후 제거되거나 개질될 수 있다.
또 다른 양태에서, Q는, 각각의 발생시 독립적으로, 분석물 분자 또는 고형 지지체와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 그룹을 포함하는 모이어티이다. 다른 양태에서, Q는, 각각의 발생시 독립적으로, 상보적인 반응성 그룹 Q'와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 그룹을 포함하는 모이어티이다. 예를 들어, 일부 양태에서, Q'는 화학식 I의 추가의 화합물에 (예를 들어, R2 또는 R3 위치에) 존재하며, Q 및 Q'는 상보적인 반응성 그룹을 포함하여, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물과 화학식 I의 추가의 화합물의 반응은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 공유 결합을 생성한다. 화학식 I의 다량체 화합물도 유사한 방식으로 제조될 수 있으며, 본 발명의 양태의 범위 내에 포함된다.
Q 그룹의 유형 및 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 잔기에 대한 Q 그룹의 연결성은 제한되지 않으며, 단, Q는 바람직한 결합을 형성하기에 적합한 반응성을 갖는 모이어티를 포함한다.
특정 양태에서, Q는 수성 조건하에서 가수분해하기 쉽지 않은 모이어티이지만, 분석물 분자 또는 고형 지지체(예를 들어, 아민, 아지드 또는 알킨) 상의 상응하는 그룹과 결합을 형성하기에 충분히 반응성이다.
화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 특정 양태는 생체 접합(bioconjugation) 분야에서 통상적으로 사용되는 Q 그룹을 포함한다. 예를 들어 일부 양태에서, Q는 친핵성 반응성 그룹, 친전자성 반응성 그룹 또는 부가환화 반응성 그룹을 포함한다. 일부 추가의 특정 양태에서, Q는 설프하이드릴, 디설파이드, 활성화 에스테르, 이소티오시아네이트, 아지드, 알킨, 알켄, 디엔, 디에노필, 산 할라이드, 설포닐 할라이드, 포스핀, α-할로아미드, 비오틴, 아미노 또는 말레이미드 관능성 그룹을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 활성화 에스테르는 N-석신이미드 에스테르, 이미도에스테르 또는 폴리플루오로페닐 에스테르이다. 다른 양태에서, 상기 알킨은 알킬 아지드 또는 아실 아지드이다.
상기 Q 그룹은 편의상 보호 형태로 제공되어, 저장 안정성 또는 다른 바람직한 특성들을 증가시킬 수 있으며, 이후, 상기 보호 그룹은 예를 들어 표적 지향 모이어티 또는 분석물과의 접합을 위해 적절한 시점에서 제거된다. 따라서, Q 그룹은 상기 개시되고 아래 표 1에 기재된 임의의 반응성 그룹을 포함하여, "보호 형태"의 반응성 그룹을 포함한다. "보호 형태"의 Q는, 소정의 반응 조건하에서는 Q에 비하여 낮은 반응성을 갖지만, 바람직하게는 분해되지 않거나 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 다른 일부와 반응하지 않는 조건하에서 Q로 전환될 수 있는 모이어티를 나타낸다. 당업자는 특정 Q 및 원하는 최종 용도 및 저장 조건에 따라 적절한 보호 형태의 Q를 유도할 수 있다. 예를 들어, Q가 SH인 경우, Q의 보호 형태는 다이설파이드를 포함하며, 이는 통상적으로 공지된 기술 및 시약을 사용하여 SH 모이어티를 나타내도록 감소될 수 있다.
다른 양태에서, 상기 Q 모이어티는 편의적으로 디설파이드 모이어티로서 마스킹되어(예를 들어, 보호되어), 이후에 제거되어 원하는 분석물 분자 또는 표적 지향 모이어티에 결합하기 위한 활성화 Q 모이어티를 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 Q 모이어티는 다음 구조식을 갖는 디설파이드로서 마스킹될 수 있다:
Figure pct00015
상기 구조식에서,
R은 임의로 치환된 알킬 그룹이다.
예를 들어 일부 양태에서, Q는 다음 구조식을 갖는 디설파이드 모이어티로서 제공된다:
Figure pct00016
상기 구조식에서,
n은 1 내지 10의 정수, 예를 들어 6이다.
예시적인 Q 모이어티는 아래 표 1에 제공된다.
[표 1]
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Q는 SH인 일부 양태에서, 상기 SH 모이어티는 화학식 I의 또 다른 화합물 상의 또 다른 설프하이드릴 그룹과 디설파이드 결합을 형성하는 경향이 있을 수 있는 것에 주목한다. 따라서, 일부 양태는 디설파이드 이량체 형태의 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 포함하며, 상기 디설파이드 결합은 SH Q 그룹으로부터 유도된다.
일부 다른 양태에서, R2 또는 R3 중 하나는 OH 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc이고, R2 또는 R3 중 다른 하나는 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커 또는 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이다. 예를 들어 일부 양태에서, 상기 분석물 분자는 핵산, 아미노산 또는 이들의 중합체이다. 다른 양태에서, 상기 분석물 분자는 효소, 수용체, 수용체 리간드, 항체, 당단백질, 앱타머 또는 프리온이다. 더욱 상이한 양태에서, 상기 고형 지지체는 중합체성 비드 또는 비중합체성 비드이다.
m1에 대한 값은 원하는 형광 및/또는 색상 강도에 따라 선택할 수 있는 또 다른 변수이다. 일부 양태에서, m은, 각각의 발생시 독립적으로, 1 내지 10, 3 내지 10 또는 7 내지 9의 정수이다. 다른 양태에서, m은, 각각의 발생시 독립적으로, 1 내지 5의 정수, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 다른 양태에서, m은, 각각의 발생시 독립적으로, 5 내지 10의 정수, 예를 들어 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 다른 양태에서, m의 각각의 발생은, 1 이상의 정수이다. 예를 들어, 일부 양태에서 m의 각각의 발생은, 2 이상 또는 3 이상의 정수이다.
일부 양태에서, m2는 각각의 발생시, 1이다.
형광 강도는 상이한 값의 n의 선택에 의해서도 조정될 수 있다. 특정 양태에서, n은 1 내지 100의 정수이다. 다른 양태에서, n은 1 내지 10의 정수이다. 일부 양태에서, n은 1이다.
M은 원하는 광학 특성에 따라, 예를 들어 원하는 색상 및/또는 형광 방출 파장에 따라 선택된다. 일부 양태에서, M은 각각의 발생시, 동일할 수 있지만, M의 각각의 발생이 동일한 M일 필요는 없으며, 특정 양태는 M이 각각의 발생시, 동일하지 않은 화합물을 포함하는 것에 주목하는 것이 중요하다. 예를 들어, 일부 양태에서, 각각의 M은 동일하지 않으며, 상이한 M 모이어티는 형광 공명 에너지 전이(FRET) 방법에서 사용하기 위한 흡광 및/또는 방출을 갖도록 선택된다. 예를 들어 이러한 양태에서, 상이한 M 모이어티는, FRET 메커니즘에 의해 하나의 파장에서의 방사선의 흡광도가 상이한 파장에서의 방사선의 방출을 유발하도록 선택된다. 예시적인 M 모이어티는 원하는 최종 용도에 따라 당업자가 적절히 선택할 수 있다. FRET 방법을 위한 예시적인 M 모이어티는 플루오레세인 및 5-TAMRA(5-카복시테트라메틸로다민, 석신이미딜 에스테르) 염료를 포함한다.
M은 M의 임의의 위치(즉, 원자)로부터 분자의 잔기에 부착될 수 있다. 당업자는 M을 분자의 잔기에 부착하기 위한 수단을 인식할 것이다. 예시적인 방법은 본원에 개시된 상기 "클릭" 반응을 포함한다.
일부 양태에서, M은 형광 또는 유색 모이어티이다. 임의의 형광 및/또는 유색 모이어티가 사용될 수 있으며, 예를 들어 당업계에 공지되어 있고 통상적으로는 비색계, UV 및/또는 형광성 검정에서 사용되는 임의의 형광 및/또는 유색 모이어티가 사용될 수 있다. 본 발명의 다양한 양태에서, 유용한 M 모이어티의 예는, 크산텐 유도체(예를 들어, 플루오레세인, 로다민, 오레곤 그린, 에오신 또는 텍사스 레드); 시아닌 유도체(예를 들어, 시아닌, 인도카보시아닌, 옥사카보시아닌, 티아카보시아닌 또는 메로시아닌); 세타, 세타우, 및 스쿠아레 염료를 포함하는 스쿠아라인 유도체 및 환-치환된 스쿠아라인; 나프탈렌 유도체(예를 들어, 단실 및 프로단 유도체); 쿠마린 유도체; 옥사디아졸 유도체(예를 들어, 피리딜옥사졸, 니트로벤족사디아졸 또는 벤족사디아졸); 안트라센 유도체(예를 들어, DRAQ5, DRAQ7 및 CyTRAK 오렌지를 포함하는 안트라퀴논); 피렌 유도체 예를 들어 케스케이드 블루; 옥사진 유도체(예를 들어, 나일 레드, 나일 블루, 크레실 바이올렛, 옥사진 170); 아크리딘 유도체(예를 들어, 프로플라빈, 아크리딘 오렌지, 아크리딘 옐로우); 아릴메틴 유도체: 아우라민, 크리스탈 바이올렛, 말라카이트 그린; 및 테트라피롤 유도체(예를 들어, 포르핀, 프탈로시아닌 또는 빌리루빈)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다른 예시적인 M 모이어티는 시아닌 염료, 크산테이트 염료(예를 들어, Hex, Vic, Nedd, Joe 또는 Tet); 야키마 옐로우; 레드몬드 레드; 탐라; 텍사스 레드 및 알렉사 플루오르® 염료를 포함한다.
임의의 상기의 또 다른 양태에서, M은 3개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 이들의 조합, 예를 들어 4개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 이들의 조합, 또는 5개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 이들의 조합도 포함한다. 일부 양태에서, M은 6개의 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 이들의 조합을 포함한다. 추가의 양태에서, 상기 환은 융합되어 있다. 예를 들어 일부 양태에서, M은 3개 이상의 융합된 환, 4개 이상의 융합된 환, 5개 이상의 융합된 환, 또는 6개 이상의 융합된 환도 포함한다.
일부 양태에서, M은 사이클릭이다. 예를 들어 일부 양태에서, M은 카보사이클릭이다. 다른 양태에서, M은 헤테로사이클릭이다. 상기의 또 다른 양태에서, M은 각각의 발생시 독립적으로, 아릴 모이어티를 포함한다. 일부 이러한 양태에서, 상기 아릴 모이어티는 멀티사이클릭이다. 다른 보다 특정한 예에서, 상기 아릴 모이어티는, 예를 들어 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 심지어 4개 이상의 아릴 환을 포함할 수 있는 융합된-멀티사이클릭 아릴 모이어티이다.
상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물들 중의 어느 것의 다른 양태에서, M은 각각의 발생시 독립적으로, 적어도 1개의 헤테로 원자를 포함한다. 예를 들어 일부 양태에서, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 황이다.
임의의 상기의 더욱 추가의 양태에서, M은 각각의 발생시 독립적으로, 적어도 1개의 치환체를 포함한다. 예를 들어 일부 양태에서, 상기 치환체는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 하이드록시, 설프하이드릴, 알콕시, 아릴옥시, 페닐, 아릴, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, t-부틸, 카복시, 설포네이트, 아미드, 또는 포르밀 그룹이다.
상기의 일부 보다 더 구체적인 양태에서, M은 각각의 발생시 독립적으로, 디메틸아미노스틸벤, 퀴나크리돈, 플루오로페닐-디메틸-BODIPY, 히스-플루오로페닐-BODIPY, 아크리딘, 테릴렌, 섹시페닐, 포르피린, 벤조피렌, (플루오로페닐-디메틸-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, (비스플루오로페닐-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, 쿼터페닐, 비-벤조티아졸, 테르-벤조티아졸, 비-나프틸, 비-안트라실, 스쿠아라인, 스쿠아릴륨, 9,10-에티닐안트라센 또는 테르-나프틸 모이어티이다. 다른 양태에서, M은 각각의 발생시 독립적으로, p-테르페닐, 페릴렌, 아조벤젠, 페나진, 페난트롤린, 아크리딘, 티오크산트렌, 크리센, 루브렌, 코로넨, 시아닌, 페릴렌 이미드, 또는 페릴렌 아미드 또는 이들의 유도체이다. 더욱 추가의 양태에서, M은 각각의 발생시 독립적으로, 쿠마린 염료, 레조루핀 염료, 디피로메텐보론 디플루오라이드 염료, 루테늄 비피리딜 염료, 에너지 전이 염료, 티아졸 오렌지 염료, 폴리메틴 또는 N-아릴-1,8-나프탈이미드 염료이다.
임의의 상기의 보다 많은 양태에서, M은 각각의 발생시, 동일하다. 다른 양태에서, 각각의 M은 상이하다. 더욱 추가의 양태에서, 1개 이상의 M이 동일하고, 1개 이상의 M이 상이하다.
일부 양태에서, M은 피렌, 페릴렌, 페릴렌 모노이미드 또는 6-FAM 또는 이들의 유도체이다. 일부 다른 양태에서, M은 다음 구조식들 중 하나를 갖는다:
Figure pct00021
카복실산 그룹을 포함하는 M 모이어티가 음이온 형태(CO2 -)로 도시되어 있지만, 당업자는 이것이 pH에 따라 달라질 것이며, 양성자화 형태(CO2H)가 다양한 양태에 포함되는 것을 이해할 것이다.
일부 특정 양태에서, 화학식 I의 구조의 화합물은 다음 구조식을 갖는다:
Figure pct00022
상기 구조식에서,
y는 1 이상의 정수, 예를 들어, 1 내지 10의 정수이다.
본 발명에 개시되는 염료 화합물은 "조정가능(tunable)"하며, 이는 상기 화합물 중 임의의 화합물에서의 변수의 적절한 선택에 의해, 당업자는 원하고/원하거나 소정의 몰 형광(몰 명도)을 갖는 화합물에 도달할 수 있는 것을 의미한다. 화합물의 조정가능성은, 사용자가 특정 검정에서 사용하기 위한 또는 관심 특정 분석물을 확인하기 위한 원하는 형광 및/또는 색상을 갖는 화합물에 쉽게 도달할 수 있게 한다. 모든 변수가 화합물의 몰 형광에 영향을 미칠 수 있지만, M, M', m1, m2, n, x, y 및 z의 적절한 선택은 화합물의 몰 형광에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 따라서, 일 양태에서, 원하는 몰 형광을 갖는 화합물을 수득하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 공지된 형광을 갖는 M 및/또는 M' 모이어티를 선택하는 단계, 상기 M 및/또는 M' 모이어티를 포함하는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 단계, 및 m1, m2, n, x, y 및 z에 대한 적합한 변수를 선택하여 원하는 몰 형광에 도달할 수 있다.
특정 양태에서의 몰 형광은, 모 형광단(parent fluorophore)(예를 들어, 단량체)의 형광 방출에 대한 증가 또는 감소 배율로 표현될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물의 몰 형광은, 모 형광단에 비해 1.1x, 1.5x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x 또는 그 이상의 배율이다. 다양한 양태는 m 및 n의 적절한 선택에 의해 모 형광단에 비해 원하는 형광 증가 배율을 갖는 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
예시를 용이하게 하기 위해, 인 모이어티(예를 들어, 인산염 등)를 포함하는 다양한 화합물이 음이온 상태(예를 들어, -OPO(OH)O-, -OPO3 2 -)로 묘사된다. 당업자는 전하가 pH에 따르고, 비전하(예를 들어, 양성자화 또는 염, 예를 들어 나트륨 또는 다른 양이온) 형태도 본 발명의 양태의 범위에 포함되는 것을 쉽게 이해할 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물들 중의 어느 것은 하나 이상의 사이클로덱스트린을 추가로 포함하는 조성물에 포함된다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 사이클로덱스트린은 염료 모이어티(예를 들어, 형광 및/또는 유색 모이어티)의 분자내 켄칭을 방지하거나 감소시키는 것을 도우며, 따라서, 높은 몰 "명도"를 갖는 염료 화합물(예를 들어, 높은 형광 방출)을 생성하는 것으로 여겨진다.
임의의 사이클로덱스트린은 다양한 양태들에서 실제로 사용되어, 상기 사이클로덱스트린이 염료 모이어티의 분자내 켄칭을 감소시키거나 방지하는 것을 제공할 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 구조를 갖는 특정 화합물에 대한 친화성을 갖는 사이클로덱스트린이 선택된다. 일부 양태에서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 또는 γ-사이클로덱스트린이다. 예를 들어, 일부 양태에서 상기 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린이다. 일부 양태에서, 이러한 조성물은 물을 포함한다.
임의의 상기 화합물 및 하나 이상의 분석물 분자(예를 들어, 생체 분자)를 포함하는 조성물이 다양한 다른 양태에서, 제공된다. 일부 양태에서, 하나 이상의 분석물 분자를 검출하기 위한 분석 방법에서의 이러한 조성물의 용도도 제공된다.
또 다른 양태에서, 화합물은 다양한 분석 방법에서 유용하다. 예를 들어 특정 양태에서, 본원 명세서는 샘플의 염색 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 샘플에 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 예를 들어 R2 또는 R3 중 하나는 분석물 분자(예를 들어, 생체 분자)에 대한 공유 결합을 포함하는 링커 또는 미세 입자이고, R2 또는 R3 중 다른 하나는 H, OH, 알킬, 알콕시, -OP(=Ra)(Rb)Rc인 화합물을, 상기 샘플이 적절한 파장에 조명될 때 광학 반응을 일으키기에 충분한 양으로, 가하는 단계를 포함한다.
상기 방법의 일부 양태에서, R2는 생체 분자와 같은 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이다. 예를 들어, 핵산, 아미노산 또는 이들의 중합체(예를 들어, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드). 또 다른 양태에서, 생체 분자는 효소, 수용체, 수용체 리간드, 항체, 당단백질, 앱타머 또는 프리온이다.
상기 방법의 또 다른 양태에서, R2는 미세 입자와 같은 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이다. 예를 들어 일부 양태에서, 상기 미세 입자는 중합체성 비드 또는 비중합체성 비드이다.
더 많은 양태에서, 상기 광학 반응은 형광 반응이다.
다른 양태에서, 상기 샘플은 세포를 포함하고, 일부 양태는 상기 세포를 유세포 분석법으로 관찰하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 방법은 상기 형광 반응을, 검출 가능하게 상이한 광학 특성들을 갖는 제2 형광단의 형광 반응으로부터 구별하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 생체 분자와 같은 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법으로서,
(a) R2 또는 R3 중 하나가 상기 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고, R2 또는 R3 중 다른 하나가 H, OH, 알킬, 알콕시, 알킬에테르 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 화합물을 이의 가시적인 특성에 의해 검출하는 단계를 포함하는, 생체 분자와 같은 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 상기 분석물 분자는 핵산, 아미노산 또는 이들의 중합체(예를 들어, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드)이다. 또 다른 양태에서, 상기 분석물 분자는 효소, 수용체, 수용체 리간드, 항체, 당단백질, 앱타머 또는 프리온이다.
다른 양태에서, 생체 분자와 같은 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법으로서,
(a) 상기 화합물을 하나 이상의 분석물 분자와 혼합하는 단계; 및
(b) 상기 화합물을 이의 가시적인 특성에 의해 검출하는 단계를 포함하는, 생체 분자와 같은 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법으로서,
(a) R2 또는 R3이 Q이거나 Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커인 제1항의 화합물을, 상기 분석물 분자와 혼합하는 단계;
(b) 상기 화합물과 상기 분석물 분자의 접합물을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 접합물을 이의 가시적인 특성에 의해 검출하는 단계를 포함하는, 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법이 제공된다.
다른 예시적인 방법은, 분석물을 검출하는 방법으로서,
(a) R2 또는 R3이 상기 분석물에 대한 특이성을 갖는 표적 지향 모이어티에 대한 공유 결합을 포함하는 링커를 포함하는, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제공하는 단계;
(b) 상기 화합물과 상기 분석물을 혼합하여, 상기 표적 지향 모이어티와 상기 분석물을 회합시키는 단계; 및
(c) 상기 화합물을 이의 가시적인 또는 형광 특성에 의해 검출하는 단계를 포함하는, 분석물을 검출하는 방법을 포함한다.
상기 방법의 특정 양태에서, 분석물은 세포와 같은 입자이고, 상기 방법은 유세포 분석법의 사용을 포함한다. 예를 들어, 상기 화합물에는 목적하는 세포와 선택적으로 회합하여 가시적인 검출 또는 형광 검출과 같은 임의의 수의 기술에 의해 세포를 검출 가능하게 할 수 있는 항체와 같은 표적 지향 모이어티가 제공될 수 있다. 적절한 항체는 원하는 최종 용도에 따라 당업자에 의해 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 사용하기 위한 예시적인 항체는 UCHT1 및 MOPC-21을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물의 양태들은 다음을 포함하지만 제한되지는 않는 다수의 방법에서의 유용성을 발견한다: 세포 계수; 세포 분류; 바이오마커 검출; 세포 사멸의 정량화; 세포 생존률 측정; 세포 표면 항원의 확인; 총 DNA 및/또는 RNA 함량의 측정; (예를 들어, 핵산 프로브로서의) 특정 핵산 서열의 확인; 혈액 암과 같은 질병의 진단.
일부 다른 상이한 양태에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 세포를 분석하기 위해 다양하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 유세포 분석법을 사용하여, 상기 화합물은, 살아있는 세포와 사멸된 세포를 구별하기 위해, 세포의 건강을 평가하기 위해(예를 들어, 괴사 vs. 초기 세포자멸 vs. 후기 세포자멸 vs. 살아있는 세포), 세포 주기 동안 배수성 및 유사분열을 추적하기 위해, 그리고 세포 증식의 다양한 상태를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 양 전하를 갖는(positively charged) 모이어티와 우선적으로 결합되거나 회합된다. 따라서, 일부 양태에서, 상기 화합물은 온전하지 않은 세포, 예를 들어 괴사성 세포의 존재를 확인하는 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 괴사성 세포의 존재는, 세포를 함유하는 샘플을 화학식 I의 구조의 화합물과 혼합하고, 유세포 분석법으로 상기 혼합물을 분석하여 결정할 수 있다. 화학식 I의 구조의 화합물은 괴사성 세포와 결합 또는 회합하며, 따라서 이들의 존재는 유세포 분석법 조건하에서 검출가능하다. 괴사성 세포에 결합하는 아민 반응성 그룹(또는 다른 반응성 그룹)을 필요로 하는 다른 염색 시약과는 달리, 화학식 I의 구조의 화합물을 사용하는 염색 방법의 양태는 단백질 불포함 항온처리 완충제를 필요로 하지 않으며, 따라서, 상기 방법은 관련된 공지된 방법에 비해 실시하는 것이 보다 효율적이다.
따라서, 일부 양태에서, 본 발명은 샘플 중 사멸된 세포의 존재를 확인하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 샘플을 화학식 I의 구조를 갖는 화합물과 접촉시켜, 상기 화합물을 상기 사멸된 세포와 결합 또는 회합시키는 단계, 및 상기 사멸된 세포와 결합 또는 회합된 상기 화합물로부터의 형광 신호를 관찰하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 양태는 사멸된 세포와 결합 또는 회합된 화합물을 관찰하기 위한 유세포 분석법의 사용을 포함한다. 상기 논의한 바와 같이, 특정 방법은 사멸된 세포와 결합 또는 회합되는 반응성 그룹의 사용을 필요로 하지 않는다. 따라서, 특정 양태에서, 사멸된 세포의 확인에 사용하기 위한 화학식 I의 구조의 화합물은, R2 및 R3이 각각 독립적으로, OH 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc인 화학식 I의 구조의 화합물이다.
다양한 다른 양태에서, 상기 화합물은, 온전한 또는 온전하지 않은 세포, 세포자멸체, 탈분극된 막 및/또는 투과화된 막(permealized membranes) 중의 양 전하를 갖는 모이어티의 존재를 결정하기 위한 방법과 관련하여 사용될 수 있다.
상기 방법들 이외에, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 양태들은, 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 다양한 분야 및 방법에서 유용성을 발견한다: 암 및 다른 조직의 확인을 위한 내시경 절차에서의 영상화; 단일 세포 및/또는 단일 분자 분석법, 예를 들어 증폭이 거의 또는 전혀 없는 폴리뉴클레오타이드의 검출; 항체 또는 당 또는 암 세포에 우선적으로 결합하는 다른 모이어티와 같은 표적 지향 모이어티를 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 포함시킴에 의한 암 영상화; 외과 수술 절차에서의 영상화; 다양한 질환의 확인을 위한 히스톤의 결합; 예를 들어, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 M 모이어티를 활성 약물 모이어티로 대체함에 의한 약물 전달; 및/또는 다양한 식물상 및/또는 유기체에 대한 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 우선적인 결합에 의한 치과 작업 및 기타 절차에서의 조영제.
상기 제시된 화학식 I의 임의의 화합물, 및 상기 제시된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 R1, R2, R3, R4, R5, L, L', L1, L2, L3, L4, M, M', m1, m2, n, x, y 및/또는 z 변수에 대해 본원에 제시된 임의의 특정한 선택은, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 다른 양태 및/또는 변수와 독립적으로, 조합되어 상기 특정하게 제시되지 않은 본 발명의 양태를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 특정 양태 및/또는 청구범위에서 임의의 특정 R1, R2, R3, R4, R5, L, L1, L2, L3, L4, Q, M, M', m1, m2, n, x, y 및/또는 z 변수에 대한 선택 목록이 나열되는 경우, 각각의 개별적인 선택은 특정 양태 및/또는 청구항으로부터 삭제될 수 있고, 나머지 선택 리스트는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주될 것으로 이해한다.
본 명세서에서, 도시된 화학식의 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 기여가 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용되는 것으로 이해한다.
본원에 기재된 방법에서 중간체 화합물의 관능성 그룹이 적합한 보호 그룹에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 이러한 관능성 그룹은 하이드록시, 아미노, 머캅토 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시에 대해 적합한 보호 그룹은, 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대해 적합한 보호 그룹은, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 머캅토에 대해 적합한 보호 그룹은 -C(O)-R"(여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카복실산에 대해 적합한 보호 그룹은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호 그룹은 당업자에게 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 표준 기술에 따라 첨가되거나 제거될 수 있다. 보호 그룹의 사용은, 문헌[Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley]에 자세히 개시되어 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 보호 그룹은 왕(Wang) 수지, 링크(Rink) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수도 있다.
또한, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 발명의 모든 화합물은, 당업자에게 공지된 방법에 의해 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산을 사용하는 처리에 의해 이들의 염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 이들의 유리 염기 또는 산 형태로 전환시킬 수 있다.
하기 반응 도식은 본 발명의 화합물을 제조하는 예시적인 방법을 설명한다. 유사한 방법에 의해 또는 당업자에게 공지된 다른 방법들을 조합함으로써 이러한 화합물을 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 당업자가, 이하에 기재된 바와 유사한 방식으로, 필요에 따라 적절한 출발 성분을 사용하고 합성의 파라미터를 변경함으로써 아래에 구체적으로 설명되지 않은 화학식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있을 것이 이해된다. 일반적으로, 출발 성분은 Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, and Fluorochem USA 등과 같은 공급처로부터 입수할 수 있거나, 당업자에게 공지된 공급처(예를 들면, 문헌[Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조)에 따라 합성될 수 있거나, 본 발명에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I의 구조의 화합물의 양태는 실시예들에 제시된 일반 절차에 따라 제조된다. 화학식 I의 구조의 화합물을 제조하기 위한 중간체의 제조에 유용한 방법이 하기에 제시된다.
Figure pct00023
반응 도식 I은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제조하기 위한 다른 방법을 예시한다. 반응 도식 I을 참조하여, R1, L1, L2, L3, G 및 M이 상기 정의된 바와 같고, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같거나 이의 보호된 변이체인, 구입할 수 있거나 널리 공지된 기술에 의해 제조될 수 있는 화학식 a의 화합물은, M-G'와 반응하여 화학식 b의 화합물을 수득한다. 여기서, G 및 G'는 상보적인 반응성을 갖는 관능성 그룹(즉, 반응하여 공유 결합을 형성하는 관능성 그룹)을 나타낸다. G'는 M이거나 M의 구조 골격의 일부일 수 있다. G 및 G'는 본원에 개시된 임의의 수의 관능성 그룹, 예를 들어 각각 알킨 및 아지드, 각각 아민 및 활성화 에스테르, 또는 각각 아민 및 이소티오시아네이트 등일 수 있다.
화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제조하기 위한 중간체는, 널리 공지된 자동화 DNA 합성 조건 하에서 다음 구조의 화학식 c를 갖는 포스포라미다이트 화합물과의 반응에 이어, 화학식 b의 구조를 갖는 다른 화합물과의 반응에 의해, 화학식 b로부터 제조될 수 있다:
[화학식 c]
Figure pct00024
상기 화학식 c에서,
L은 독립적으로, 임의의 링커이다.
다량체 화합물은, 원하는 수의 화학식 b의 구조를 갖는 화합물을, DNA 합성 조건 하에서 적합한 포스포라미다이트 시약과 순차적으로 반응시킴으로써 제조된다.
다르게는, 상기 화합물은 먼저, 통상적인 DNA 합성 조건 하에서 화학식 d의 구조를 갖는 이량체성 또는 올리고머성 화합물을 합성한 뒤, 화학식 d의 구조를 갖는 화합물을 M-L1b-G'와 반응시킴으로써 제조된다.
[화학식 d]
Figure pct00025
상기 화학식 d에서,
G는, 각각의 발생시 독립적으로, 상보적인 반응성 그룹 G'와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 그룹을 포함하는 모이어티이고;
L1a 및 L1b는, 각각의 발생시 독립적으로, 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로방향족 링커이고;
M, L2, L3, R1, R2, R3 및 n은, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 대하여 본원에 정의된 바와 같다.
이후, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 나머지 부분은 당업계에 공지된 방법에 따라 첨가된다.
DNA 합성 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 간단하게는, 상기 중간체 b 또는 d의 R2 및 R3과 같은 2개의 알콜 그룹은, 각각 디메톡시트리틸(DMT) 그룹 및 2-시아노에틸-N,N-디이소프로필아미노 포스포라미다이트 그룹으로 관능화된다. 포스포라미다이트 그룹은, 전형적으로는 테트라졸과 같은 활성제의 존재하에 알콜 그룹에 커플링된 후, 인 원자를 요오드로 산화된다. 디메톡시트리틸 그룹은 포스포라미다이트 그룹과 반응할 수 있는 유리 알콜을 노출시키기 위해, 산(예를 들어, 클로로아세트산)으로 제거할 수 있다. 2-시아노에틸 그룹은 수성 암모니아로의 처리에 의한 올리고머화 후에 제거할 수 있다.
올리고머화 방법에 사용되는 포스포라미다이트의 제조도 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 1급 알콜(예를 들어 R3)은 DMT-Cl과의 반응에 의해 DMT 그룹으로서 보호될 수 있다. 2급 알콜(예를 들어, R2)은 2-시아노에틸 N,N-디이소프로필클로로포스포라미다이트와 같은 적절한 시약과의 반응에 의해 포스포라미다이트로서 관능화된다. 포스포라미다이트의 제조방법 및 이들의 올리고머화는 당업계에 널리 공지되어 있으며 실시예에서 보다 상세히 기술된다.
다음 실시예들이 예시의 목적으로 제공되며, 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
일반 방법
1H NMR 스펙트럼은 JEOL 400MHz 분광기에서 수득했다. 1H 스펙트럼은 TMS에 대해 참조했다. 역상 HPLC 염료 분석은, 45℃에서 유지된 2.1mm x 50mm Acquity BEH-C18 컬럼을 갖춘 Waters Acquity UHPLC 시스템을 사용하여 실시했다. 질량 스펙트럼 분석을 매스링스 4.1(MassLynx 4.1) 획득 소프트웨어(acquisition software)를 사용하여 Waters/Micromass Quattro 마이크로 MS/MS 시스템 상에서 (MS 유일 모드로) 실시하였다. 염료에서 LC/MS에 사용된 이동상은 100mM 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(HFIP), 8.6mM 트리에틸아민(TEA), pH 8이었다. 포스포라미다이트 및 전구체 분자를, 아세토니트릴/물 이동상 구배를 사용하는, 45℃에서 유지된 2.1mm×50mm Acquity BEH-C18 컬럼을 갖춘 Waters Acquity UHPLC 시스템을 사용하여 분석하였다. 단량체 중간체의 분자량을 Waters/Micromass Quattro 마이크로 MS/MS 시스템 상에서 (MS 유일 모드로) 트로필륨 양이온 주입 강화 이온화를 사용하여 수득했다. 여기 및 방출 프로파일 실험을 Cary Eclipse 스펙트럼 광도계에서 기록했다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 반응을 질소 대기하에 오븐 건조된 유리 제품에서 실시했다. 상업적으로 입수가능한 DNA 합성 시약을 Glen Research(미국 버지니아주 스털링 소재)로부터 구입하였다. 무수 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 디이소프로필에틸 아민, 트리에틸아민, 아세트산, 피리딘, 및 THF를 Aldrich로부터 구입하였다. 모든 다른 화학물질을 Aldrich 또는 TCI로부터 구입하고 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 포스포라미다이트 기반 커플링 접근법에 대한 표준 프로토콜을 사용하여 ABI 394 DNA 합성기 상에서 합성했다. 올리고뉴클레오티드 포스포라미다이트의 합성을 위한 쇄 어셈블리 사이클은 다음과 같았다: (i) 탈트리틸화(detritylation), 디클로로메탄 중 3% 트리클로로아세트산, 1분; (ii) 커플링, 아세토니트릴 중 0.1M 포스포라미다이트 및 0.45M 테트라졸, 10분; (iii) 캡핑, THF/루티딘, 1/1, v/v 중의 0.5M 아세트산 무수물, 15초; (iv) 산화, THF/피리딘/물, 10/10/1, v/v/v, 중 0.1M 요오드, 30초.
상기 사이클 내의 화학적 단계 후, 아세토니트릴 세척 및 건조 아르곤으로 0.2 내지 0.4분 동안 세척했다. 지지체로부터의 개열, 및 염기 및 포스포라미다이트 보호 그룹의 제거를 실온에서 1시간 동안 암모니아로 처리함으로써 달성했다. 이후, 올리고뉴클레오타이드 염료를 상기 개시한 바와 같이 역상 HPLC로 분석했다.
실시예 1
Figure pct00026
디브로모 - 페릴렌의 제조 . 교반 바 장착된 500mL 둥근 바닥 플라스크에서, 페릴렌(2000mg, 7.94mmol)을 THF(320mL)에 용해시켰다. 여기에, 1개 분획의 N-브로모석신이미드(4240mg, 23.8mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반되게 했다. 상기 혼합물을 교반하며 물(1500mL)에 서서히 부었다. 30분의 교반 후, 여과에 의해 고체를 수집하고, 진공 하에서 건조시켜, 디브로모페릴렌을 수득했다(2400mg, 91%).
페릴렌 - C6 - 디올의 제조. 오븐 건조된 교반 바 장착된 250mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 냉각시켰다. 상기 플라스크를 5-헥센-1-올(378㎕, 3.2mmol) 및 THF(48mL)로 충전하고, 질소 하에 배치했다. 여기에, THF 중 9-BBN 용액(16mL, 8.0mmol, 0.5M)을 첨가하고, 및 반응 용기에 환류 응축기를 장착하고, 밤새 가열하여 환류시켰다. 18시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 탈기시키고, 인산칼륨 용액(0.94mL, 4.0mmol, 4.2M)을 첨가했다. 디브로모페릴렌(330mg, 0.8mmol)을 첨가하고, 긴 바늘을 통해 상기 혼합물에 질소를 직접 버블링하여 상기 혼합물을 15분간 탈기시켰다. 상기 바늘을 제거하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(59mg, 0.08mmol)을 단일 분획으로 첨가했다. 반응 용기에 환류 응축기를 재장착하고, 질소 하에 배치하고, 밤새 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 기름진 잔류물(oily residue)을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 디올을 오일로서 수득했다(129mg, 30%).
페릴렌 C6 - DMT -OH의 제조. 교반 바 장착된 20mL 둥근 바닥 플라스크에 페릴렌 디올(125mg, 0.34mmol) 및 피리딘(2mL)을 배치하고, 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반했다. 상기 플라스크를 얼음 상에 15분간 배치하고, 4,4'-디메톡시트리틸 클로라이드(110mg, 0.3mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 4℃에서 밤새 교반했다. 메탄올(1mL)을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭하고, 4℃에서 10분간 교반되게 했다. 상기 혼합물을 회전증발기에서 농축시켰다(욕 온도 < 45℃). 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 처리했다. 분별 깔때기로 층들을 분리하고, 유기층을 보유했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 상기 유기층들을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 유기층을 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 조생성물을 톨루엔/메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 원하는 보호된 알콜을 오일로서 수득했다(118mg, 52%).
페릴렌 - DMT -OH의 포스피틸화. 교반 바 장착된 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 무수 디클로로메탄(4.2mL) 중 페릴렌 DMT-OH(70mg, 0.10mmol)를 배치했다. 상기 혼합물을 알콜이 완전히 분산될 때까지 교반했다. 2-시아노에틸-N,N-디이소프로필클로로포스포라미다이트(46.4, 0.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민(90.7uL, 0.5mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(25mL)으로 희석한 뒤, 중탄산나트륨 포화 용액에 부었다. 층들을 추출 깔때기에서 분리하고, 유기층을 보유했다. 상기 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축하여, 고체상 합성에 바로 사용했다(101mg, 86%).
실시예 2
Figure pct00027
페릴렌 - C3 - 디올의 제조. 오븐 건조된 교반 바 장착된 500mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 냉각시켰다. 상기 플라스크를 5-헥센-1-올(2662㎕, 39mmol) 및 THF(215mL)로 충전하고, 질소 하에 배치했다. 여기에, THF 중 9-BBN 용액(176mL, 8.0mmol, 0.5M)을 첨가하고, 반응 용기에 환류 응축기를 장착하고, 밤새 가열하여 환류시켰다. 18시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 탈기시키고, 인산칼륨 용액(mL, 24.4mmol, 4.2M)을 첨가했다. 디브로모페릴렌(2000mg, 4.9mmol)을 첨가하고, 긴 바늘을 통해 상기 혼합물에 질소를 직접 버블링하여 상기 혼합물을 15분간 탈기시켰다. 상기 바늘을 제거하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(357mg, 0.5mmol)을 단일 분획으로 첨가했다. 상기 반응 용기에 상기 환류 응축기를 재장착하고, 질소 하에 배치하고, 밤새 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(250mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 기름진 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 디올을 오일로서 수득했다(912mg, 41%).
페릴렌 C3 - DMT -OH의 제조. 교반 바 장착된 50mL 둥근 바닥 플라스크에 페릴렌 디올(1000mg, 2.71mmol) 및 피리딘(14mL)을 배치하고, 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 상기 플라스크를 얼음 상에 15분간 배치하고, 4,4'-디메톡시트리틸 클로라이드(890mg, 2.0mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 4℃에서 밤새 교반했다. 메탄올(5mL)을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭하고, 4℃에서 10분간 교반되게 했다. 상기 혼합물을 회전증발기에서 농축시켰다(욕 온도 < 45℃). 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 처리했다. 분별 깔때기로 층들을 분리하고, 유기층을 보유했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 상기 유기층들을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 유기층을 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 조생성물을 톨루엔/메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 원하는 보호된 알콜을 오일로서 수득했다(624mg, 34%).
페릴렌 - DMT -OH의 포스피틸화 . 교반 바 장착된 100mL 둥근 바닥 플라스크에, 무수 디클로로메탄(37mL) 중 페릴렌 DMT-OH(623mg, 0.93mmol)를 배치했다. 상기 혼합물을 상기 알콜이 완전히 용해될 때까지 교반했다. 2-시아노에틸-N,N-디이소프로필클로로포스포라미다이트(413㎕, 1.9mmol) 및 디이소프로필에틸아민(807㎕, 4.6mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. 이후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(100mL)으로 희석한 뒤, 중탄산나트륨 포화 용액에 부었다. 층들을 추출 깔때기에서 분리하고, 유기층을 보유했다. 상기 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행하여, 원하는 생성물을 오일로서 수득했다(401mg, 49%).
실시예 3
화학식 I의 구조의 화합물의 합성
화합물을 Applied Biosystems 394 DNA/RNA 합성기에서 또는 GE AKTAE 10 OligoPilot에서 1μmol 또는 10μmol 스케일로 합성했으며, 3'-인산염 그룹을 가졌다. 염료를 CPG 비드 상에서 또는 폴리스티렌 고형 지지체 상에서 직접 합성했다. 상기 염료는 표준 고체상 DNA 방법에 의해 3' 투 5'(3' to 5') 방향으로 합성했다. 커플링 방법은 표준 β-시아노에틸 포스포라미다이트 화학 조건을 사용했다. 모든 포스포라미다이트 단량체를 아세토니트릴/디클로로 메탄(0.1M 용액)에 용해시키고, 다음의 합성 사이클을 사용하여 순차적으로 첨가했다: 1) 톨루엔 중 디클로로아세트산에 의한 5'-디메톡시트리틸 보호 그룹의 제거, 2) 다음 포스포라미다이트와 아세토니트릴 중 활성제와의 커플링, 3) 요오드/피리딘/물에 의한 산화, 및 4) 아세트산 무수물/1-메틸이미다졸/아세토니트릴에 의한 캡핑. 페릴렌 포스포라미다이트(100mg)를 무수 아세토니트릴(700uL) 및 디클로로메탄(300uL)에 용해시켰다. 플라스크에 몇 개의 체를 더하고, 아르곤으로 블랭킷했다(blanketed). 시퀀서를 상기 개시한 바와 같이 사용했다. 상기 합성 사이클을 5' 올리고플루오로사이드가 어셈블링될 때까지 반복했다. 쇄 어셈블리의 말단에서 모노메톡시트리틸(MMT) 그룹 또는 디메톡시트리틸(DMT) 그룹을 디클로로메탄 중 디클로로아세트산 또는 톨루엔 중 디클로로아세트산으로 제거했다. 실온에서 2 내지 4시간 동안 농축 수성 수산화암모늄을 사용하여, 염료를 고형 지지체로부터 개열시켰다. 생성물을 진공에서 농축시키고, Sephadex G-25 컬럼을 사용하여 주 생성물을 단리했다. 분석을 분자량 측정을 위한 질량 분석기와 결합된 RP-HPLC 방법으로 완료했다.
실시예 4
Figure pct00028
화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 특정 양태의 제조에 유용한 포스포라미다이트를 다음과 같이 제조했다.
첨가 깔때기 및 마그네틱 스터러 장착된 500mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(75mL) 중 프로파질 클로로포르메이트(1.3mL)를 배치했다. 상기 플라스크를 질소로 퍼징했다. 별도의 비커에서, 디클로로메탄(60mL), 메탄올(10mL) 및 트리에틸아민(1.4mL) 중 아미노알콜(6)(2.0g)을 배치했다. 상기 첨가 깔때기를 상기 아미노알콜 용액으로 충전하고, 30분에 걸쳐 적가했다. 상기 플라스크를, TLC가 반응이 완료됐음을 나타내는 시점에서 2시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 회전 증발기에서 농축하고, 고도의 진공 하에서 추가로 건조시키고, 다음 단계에서 바로 사용했다.
마그네틱 스터러 장착된 500mL 둥근 바닥 플라스크에 카바메이트(7)(~3.1g)를 배치했다. 피리딘(270mL)을 상기 플라스크에 첨가하고, 교반을 개시했다. 상기 카바메이트가 용해되면, 상기 용액을 얼음 상에 배치하고, 질소 하에서 15분간 교반했다. 디메톡시트리틸 클로라이드(5.9g)를 단일 분획으로 분말 깔때기에 의해 상기 플라스크에 첨가했다. 상기 플라스크를 질소로 재퍼징하고, 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 상기 플라스크를 얼음으로부터 제거하고, 실온에서 밤새 교반했다. 메탄올(10mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 10분간 교반했다. 상기 혼합물을 회전 증발기에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. 생성물 분획들을 TLC로 측정하고, 모으고, 최종 오일로 농축하여, 일보호된(mono-protected) 디올(8)을 수득했다(3.3g).
마그네틱 교반 바 장착된 100mL 둥근 바닥 플라스크에 일보호된 디올(8)(500mg) 및 디클로로메탄(5mL)을 배치했다. 상기 혼합물을 교반하여 출발 물질을 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(600mg) 및 2-시아노에틸-N,N-디이소프로필클로로포스포라미다이트(440mg)를 별도의 시린지로 동시에 적가했다. 상기 혼합물을, TLC가 반응이 완료됐음을 나타내는 시점에서 1시간 동안 교반했다. 상기 물질을 중탄산나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출했다. 상기 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축했다. 추가의 정제를 실리카 겔 크로마토그래피, 5% 트리에틸아민을 포함하는 디클로로메탄으로 수행했다. 생성물 분획들을 TLC로 확인하고, 모으고, 농축했다. 최종 생성물을 투명한 오일로서 단리했다(670mg).
실시예 5
Figure pct00029
화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 특정 양태의 제조에 유용한 아지드 함유 플루오레세인 모이어티를 다음과 같이 제조했다.
마그네틱 교반 바 및 첨가 깔때기 장착된 250ml 둥근 바닥 플라스크에 FAM-NHS 에스테르(2)(2.24g)를 배치했다. 디클로로메탄(35mL)을 상기 플라스크에 첨가하고, 교반을 개시하고, 플라스크를 질소 하에 배치하고, 얼음 상에서 냉각시켰다. 별도의 비커에서, 2-(2-아미노에톡시)에탄올(420㎕)을 디클로로메탄(35mL), 메탄올(7mL) 및 트리에틸아민(1.5mL)에 용해시키고, 생성되는 용액을 상기 첨가 깔때기에 충전했다. 상기 아민 용액을 30분에 걸쳐 상기 NHS 에스테르에 적가했다. 최종 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 상기 플라스크를 상기 빙욕으로부터 제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. 생성물 분획들을 TLC 및 LC/MS로 확인하고, 모아서, 1.6g을 수득했다(72%).
마그네틱 교반 바 장착된 250mL 둥근 바닥 플라스크에 FAM 알콜(3)(1.5g) 및 클로로포름(25mL)을 배치했다. 상기 용액에 피리딘(470㎕) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(691mg)를 첨가했다. 상기 혼합물을, TLC가 반응이 미완됐음을 나타내는 시점에서 24시간 동안 교반하고, 추가의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.4g) 및 피리딘(1.5mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반했다. 48시간 후 반응의 TLC가 상기 반응이 완료됐음을 나타냈다. 상기 혼합물을 추출 깔때기에서 포화 중탄산나트륨(200mL) 및 디클로로메탄(100mL)에 붓고, 분리했다. 유기층을 보유하고, 수성 층을 디클로로메탄(100mL)으로 2회 추가로 추출했다. 상기 유기층들을 모으고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. 생성물 분획들을 TLC로 확인하고, 모아서, 원하는 토실레이트(4)를 수득했다(1.8g).
마그네틱 스터러 장착된 200mL 둥근 바닥 플라스크에 FAM-토실레이트(4)(1.8g) 및 DMF(15mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하여 용해를 실시했다. 여기에, 나트륨 아지드(830mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃로 가열하고, 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 추출 깔때기에서 100mM 시트르산(150mL) 및 에틸 아세테이트(150mL)에 부었다. 층들을 분리하고, 유기층을 보유했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추가로 추출했다. 유기층들을 합치고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 상기 용액을 여과하고, 회전 증발하여 농축했다. 조악한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 분획들을 TLC로 확인하고, 모았다. 생성물을 진공 하에 농축시켜, 원하는 FAM-아지드(5)를 주황색 고체로서 수득했다(0.82g). LCMS는 원하는 생성물과 일치했다.
실시예 6
올리고머 화합물의 제조
3량체, 5량체 및 10량체 폴리알킨 올리고머를 실시예 4의 포스포라미다이트로부터 제조했다. 대표적인 3량체 염료를 다음과 같이 제조했다:
500uL 마이크로 원심분리 튜브에 인산염 완충제 용액(31.5㎕, 150mM, pH=7.4)을 배치했다. 여기에, 쿠마린 아지드 용액(22.5㎕, DMSO 중 10mM) 및 폴리알킨 용액(7.5㎕, 물 중 1mM)을 첨가했다. 별도의 200uL 마이크로 원심분리 튜브에 황산구리 용액(3.0㎕, 50mM), 트리스(3-하이드록시프로필트리아졸릴메틸)아민 용액(THPTA, 3.0㎕, 100mM) 및 아스코르브산나트륨 용액(7.5㎕, 100mM)을 배치했다. 상기 구리 용액을 혼합하고, 전체 내용물을 상기 쿠마린 아지드/폴리알킨 튜브에 첨가했다. 상기 반응물을 혼합하고, 실온에서 밤새 항온처리했다. 상기 혼합물을 물(75㎕)로 희석하고, 크기 배제 크로마토그래피(Superdex 200 increase 5/150 GL, PBS로 등용매 용리, 0.25mL/분, 405nM 및 260nM에서 검출)로 정제했다.
쿠마린 또는 플루오레세인 모이어티를 포함하는 3량체, 5량체 및 10량체 염료를 유사한 방식으로 제조했다. 따라서, 상기 제조된 올리고머 염료들은 실시예 3에 따라 제조된 화합물과 접합된다. 다르게는, 실시예 1 및 4의 포스포라미다이트를, 상기 개시된 표준 DNA 커플링 절차 하에 적당한 스페이서 포스포라미다이트(Glenn Research로부터 상업적으로 입수가능)와 조합하여 사용하여, 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물로 전환될 수 있는 올리고머를 수득했다.
본원 명세서에 참조된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공보는, 본원 명세서와 모순되지 않는 범위 내에서 이들 전체가 참조에 의해 포함된다.
상기로부터, 본 발명의 특정 양태가 설명의 목적으로 개시되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위를 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (55)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 염, 또는 토토머.
    [화학식 I]
    Figure pct00030

    상기 화학식 I에서,
    M은 각각의 발생시 독립적으로, 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 1 이상의 공액도(degree of conjugation)를 포함하는 1가 모이어티(moiety)이고;
    M'는 각각의 발생시 독립적으로, 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 1 이상의 공액도를 포함하는 2가 모이어티이고;
    L, L2 및 L3은 각각의 발생시 독립적으로, 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로 원자성 링커이고;
    L1은 각각의 발생시 독립적으로, i) 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로 원자성 링커이거나; 또는 ii) 2개의 상보적인 반응성 그룹의 반응에 의해 형성될 수 있는 관능성 그룹을 포함하는 링커이고;
    L4는 각각의 발생시 독립적으로, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 링커이고;
    R1은 각각의 발생시 독립적으로, H, 알킬 또는 알콕시이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로, H, OH, SH, 알킬, 알콕시, 알킬에테르, 헤테로알킬, -OP(=Ra)(Rb)Rc, Q 또는 L'이고;
    R4는 각각의 발생시 독립적으로, OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
    R5는 각각의 발생시 독립적으로, 옥소, 티옥소이거나 부재하고;
    Ra는 O 또는 S이고;
    Rb는 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
    Rc는 OH, SH, O-, S-, ORd, OL', SRd, 알킬, 알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르이고;
    Rd는 짝이온이고;
    Q는, 각각의 발생시 독립적으로, 반응성 그룹을 포함하는 모이어티 또는 이의 보호된 유사체이고, 분석물 분자, 표적 지향 모이어티(targeting moiety), 고형 지지체 또는 상보적인 반응성 그룹 Q'와 공유 결합을 형성할 수 있고;
    L'는, 각각의 발생시 독립적으로, Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 표적 지향 모이어티에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체 잔기(residue)에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 뉴클레오시드에 대한 공유 결합을 포함하는 링커 또는 화학식 I의 추가의 화합물에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고;
    m1 및 m2는, 각각의 발생시 독립적으로, 0 이상의 정수이고;
    n, x 및 y는 각각 독립적으로, z의 각각의 정수값에 대하여 0 이상의 정수이고;
    z는 1 이상의 정수이고,
    단, x는 z의 하나 이상의 정수값에 대하여 1 이상이고, n 또는 y 중 적어도 하나는 z의 하나 이상의 정수값에 대하여 1 이상이다.
  2. 제1항에 있어서, y가 z의 하나 이상의 정수값에 대하여 1 이상인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 z의 하나 이상의 정수값에 대하여 1 이상인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 IA의 구조를 갖는 화합물.
    [화학식 IA]
    Figure pct00031

    상기 화학식 IA에 있어서,
    y는 1 이상의 정수이다.
  5. 재4항에 있어서, y는 1 내지 10의 정수이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L은, 각각의 발생시 독립적으로, C1-C6 알킬렌 링커인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, M'가, 각각의 발생시 독립적으로, 2가의, 디메틸아미노스틸벤, 퀴나크리돈, 플루오로페닐-디메틸-BODIPY, 히스-플루오로페닐-BODIPY, 아크리딘, 테릴렌, 섹시페닐, 포르피린, 벤조피렌, (플루오로페닐-디메틸-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, (비스-플루오로페닐-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, 쿼터페닐, 비-벤조티아졸, 테르-벤조티아졸, 비-나프틸, 비-안트라실, 스쿠아라인, 스쿠아릴륨, 9,10-에티닐안트라센 또는 테르-나프틸 모이어티인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, M'가, 각각의 발생시 독립적으로, 2가의, p-테르페닐, 페릴렌, 아조벤젠, 페나진, 페난스롤린, 아크리딘, 티옥산트렌, 크리센, 루브렌, 코로넨, 시아닌, 페릴렌 이미드, 또는 페릴렌 아미드 또는 이들의 유도체인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, M'가, 각각의 발생시 독립적으로, 2가의, 쿠마린 염료, 레조루핀 염료, 디피로메텐보론 디플루오라이드 염료, 루테늄 비피리딜 염료, 에너지 전달 염료, 티아졸 오렌지 염료, 폴리메틴 또는 N-아릴-1,8-나프탈이미드 염료인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, M'가, 각각의 발생시 독립적으로, 2가의, 피렌, 페릴렌, 페릴렌 모노이미드 또는 6-FAM, 또는 이들의 유도체인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, M'가, 각각의 발생시 독립적으로, 다음 구조식들 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00032
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, M'가, 각각의 발생시, 다음 구조식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00033
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4가, 각각의 발생시 독립적으로, OH, O- 또는 ORd인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5가, 각각의 발생시, 옥소인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로, OH 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2 또는 R3 중 하나는 OH 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc이고, R2 또는 R3 중 다른 하나는 Q이거나, Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커인, 화합물,
  18. 제1항 내지 제15항 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 친핵성 반응성 그룹, 친전자성 반응성 그룹 또는 부가환화 반응성 그룹을 포함하는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Q가 설프하이드릴, 디설파이드, 활성화 에스테르, 이소티오시아네이트, 아지드, 알킨, 알켄, 디엔, 디에노필, 산 할라이드, 설포닐 할라이드, 포스핀, α-할로아미드, 비오틴, 아미노 또는 말레이미드 관능성 그룹을 포함하는, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 활성화 에스테르가 N-석신이미드 에스테르, 이미도에스테르 또는 폴리플루오로페닐 에스테르인, 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 아지드가 알킬 아지드 또는 아실 아지드인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제15항 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 표 1로부터 선택되는 모이어티인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2 또는 R3 중 하나는 OH 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc이고, R2 또는 R3 중 다른 하나는 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커 또는 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 분석물 분자가 핵산, 아미노산 또는 이들의 중합체인, 화합물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 분석물 분자가 효소, 수용체, 수용체 리간드, 항체, 당단백질, 앱타머 또는 프리온인, 화합물.
  26. 제23항에 있어서, 상기 고형 지지체가 중합체성 비드 또는 비중합체성 비드인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, M이, 각각의 발생시 독립적으로, 4개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 이들의 조합을 포함하는 모이어티인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, M이, 각각의 발생시 독립적으로, 형광성 또는 유색인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, M이 형광성인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, M이, 각각의 발생시 독립적으로, 4개 이상의 융합된 환을 포함하는 융합된 멀티사이클릭 아릴 모이어티를 포함하는, 화합물.
  31. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, M이, 각각의 발생시 독립적으로, 디메틸아미노스틸벤, 퀴나크리돈, 플루오로페닐-디메틸-BODIPY, 히스-플루오로페닐-BODIPY, 아크리딘, 테릴렌, 섹시페닐, 포르피린, 벤조피렌, (플루오로페닐-디메틸-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, (비스-플루오로페닐-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, 쿼터페닐, 비-벤조티아졸, 테르-벤조티아졸, 비-나프틸, 비-안트라실, 스쿠아라인, 스쿠아릴륨, 9,10-에티닐안트라센 또는 테르-나프틸 모이어티인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, M이, 각각의 발생시 독립적으로, p-테르페닐, 페릴렌, 아조벤젠, 페나진, 페난스롤린, 아크리딘, 티옥산트렌, 크리센, 루브렌, 코로넨, 시아닌, 페릴렌 이미드, 또는 페릴렌 아미드 또는 이들의 유도체인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, M이, 각각의 발생시 독립적으로, 쿠마린 염료, 레조루핀 염료, 디피로메텐보론 디플루오라이드 염료, 루테늄 비피리딜 염료, 에너지 전달 염료, 티아졸 오렌지 염료, 폴리메틴 또는 N-아릴-1,8-나프탈이미드 염료인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, M이, 각각의 발생시 독립적으로, 피렌, 페릴렌, 페릴렌 모노이미드 또는 6-FAM, 또는 이들의 유도체인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, M이, 각각의 발생시 독립적으로, 다음 구조식들 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00034
  36. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m2가 각각의 발생시, 1인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제3항 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, m1이, 각각의 발생시 독립적으로, 1 내지 10의 정수인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제3항, 제36항 또는 제37항 중 어느 한 항에 있어서, L4가, 각각의 발생시 독립적으로, 알킬렌 또는 알킬렌 옥사이드 링커인, 화합물.
  39. 다음 구조의 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00035

    상기 화학식에서,
    y는 1 이상의 정수이다.
  40. 제39항에 있어서, y가 1 내지 10의 정수인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을, 샘플이 적절한 파장으로 조명될(illuminated) 때 광학 반응을 일으키기에 충분한 양으로, 상기 샘플에 가하는 단계를 포함하는, 샘플의 염색 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 광학 반응이 형광 반응인, 샘플의 염색 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 샘플이 세포를 포함하는, 샘플의 염색 방법.
  44. 제43항에 있어서, 유세포 분석법으로 상기 세포를 관찰하는 단계를 추가로 포함하는, 샘플의 염색 방법.
  45. 제42항에 있어서, 상기 형광 반응을, 검출 가능한 상이한 광학 특성들을 갖는 제2 형광 물질의 형광 반응으로부터 구별하는 단계를 추가로 포함하는, 샘플의 염색 방법.
  46. 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법으로서,
    (a) R2 또는 R3이 상기 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커인 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 화합물을 이의 가시적인 특성에 의해 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법으로서,
    (a) R2 또는 R3이 Q이거나, Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커인 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을, 상기 분석물 분자와 혼합하는 단계;
    (b) 상기 화합물과 상기 분석물 분자의 접합물을 형성하는 단계; 및
    (c) 상기 접합물을 이의 가시적인 특성에 의해 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 하나 이상의 분석물 분자를 포함하는, 조성물.
  49. 상기 하나 이상의 분석물 분자를 검출하기 위한 분석 방법에서의 제48항의 조성물의, 용도.
  50. 샘플 중 사멸된 세포(dead cell)의 존재를 확인하는 방법으로서, 상기 샘플을 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 접촉시켜, 상기 화합물을 상기 사멸된 세포와 결합 또는 회합시키는 단계, 및 상기 사멸된 세포와 결합 또는 회합된 상기 화합물로부터의 형광 신호를 관찰하는 단계를 포함하는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 사멸된 세포와 결합 또는 회합된 상기 화합물을 관찰하기 위한 유세포 분석법을 사용을 추가로 포함하는, 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로, OH 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc인, 방법.
  53. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 또는 γ-사이클로덱스트린인, 조성물.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 조성물이 물을 포함하는, 조성물.
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