KR20200133374A - 링커 군을 갖는 중합체성 텐덤 염료 - Google Patents
링커 군을 갖는 중합체성 텐덤 염료 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200133374A KR20200133374A KR1020207030132A KR20207030132A KR20200133374A KR 20200133374 A KR20200133374 A KR 20200133374A KR 1020207030132 A KR1020207030132 A KR 1020207030132A KR 20207030132 A KR20207030132 A KR 20207030132A KR 20200133374 A KR20200133374 A KR 20200133374A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- independently
- linker
- formula
- case
- Prior art date
Links
- 239000000975 dye Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 title claims description 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 276
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 95
- -1 alkoxyalkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 87
- 239000012491 analyte Substances 0.000 claims description 53
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 47
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 claims description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 25
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 23
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 23
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 claims description 14
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 14
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 13
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 12
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 10
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 10
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 9
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 8
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 8
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical class C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 7
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 7
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 6
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 5
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 5
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical class O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical class [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N coronene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3)C4=C4C3=CC=C(C=C3)C4=C2C3=C1 VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- IHXWECHPYNPJRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclobut-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(=O)C1 IHXWECHPYNPJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRCMAYZCPIVABH-UHFFFAOYSA-N Quinacridone Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=C1C(=O)C3=CC=CC=C3NC1=C2 NRCMAYZCPIVABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 3
- XJKSTNDFUHDPQJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 XJKSTNDFUHDPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 claims description 2
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920004933 Terylene® Polymers 0.000 claims description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N azobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 claims description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 claims description 2
- WZYNTGFFWDNWGG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(2-phenylethenyl)aniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1 WZYNTGFFWDNWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001048 orange dye Substances 0.000 claims description 2
- 229930184652 p-Terphenyl Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004713 phosphodiesters Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims description 2
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- YYMBJDOZVAITBP-UHFFFAOYSA-N rubrene Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1 YYMBJDOZVAITBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 2
- ACOJCCLIDPZYJC-UHFFFAOYSA-M thiazole orange Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=CC=C2C(C=C3N(C4=CC=CC=C4S3)C)=CC=[N+](C)C2=C1 ACOJCCLIDPZYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 0 CCC1C(*CC2)C2C1C Chemical compound CCC1C(*CC2)C2C1C 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 5
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 5
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 5
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 4
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 101000753769 Homo sapiens Thiamine-triphosphatase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021911 Thiamine-triphosphatase Human genes 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical class OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N phosphoramidous acid Chemical group NP(O)O SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003220 pyrenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound NC1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMEMIMRPZGDOMG-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethoxyphosphonamidous acid Chemical compound NP(O)OCCC#N KMEMIMRPZGDOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- MPPQGYCZBNURDG-UHFFFAOYSA-N 2-propionyl-6-dimethylaminonaphthalene Chemical class C1=C(N(C)C)C=CC2=CC(C(=O)CC)=CC=C21 MPPQGYCZBNURDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBQQYFXBLBYJK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yl-1,3-oxazole Chemical compound C1=COC(C=2N=CC=CC=2)=N1 BNBQQYFXBLBYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWAUSMGZOHPBJJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1N=NO2 UWAUSMGZOHPBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GONFBOIJNUKKST-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound CCSC=1N=NNN=1 GONFBOIJNUKKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- ANVKXLWNHRSJSH-UHFFFAOYSA-N CCOCCCNC(OCC)=O Chemical compound CCOCCCNC(OCC)=O ANVKXLWNHRSJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012129 DRAQ7 reagent Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001327 Förster resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N Proflavine Chemical compound C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21 WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N acridine orange free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLGAKMTYHWWKW-UHFFFAOYSA-N acridine yellow Chemical compound [H+].[Cl-].CC1=C(N)C=C2N=C(C=C(C(C)=C3)N)C3=CC2=C1 BGLGAKMTYHWWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NSXIZAVGLZWTNH-UHFFFAOYSA-N aminooxyphosphonamidous acid Chemical compound NOP(N)O NSXIZAVGLZWTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- KSCQDDRPFHTIRL-UHFFFAOYSA-N auramine O Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=N)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 KSCQDDRPFHTIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005875 benzo[b][1,4]dioxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005878 benzonaphthofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical class [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N dioxazine Chemical compound O1ON=CC=C1 PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000695 excitation spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001217 extractive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical group OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M merocyanine Chemical compound [Na+].O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C(=O)C1=C\C=C\C=C/1N(CCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2O\1 DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHXOKQKTZJXHHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-iminobenzo[a]phenoxazin-9-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=[NH2+])C2=C1 SHXOKQKTZJXHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N nile red Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=O)C2=C1 VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- GHTWDWCFRFTBRB-UHFFFAOYSA-M oxazine-170 Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.N1=C2C3=CC=CC=C3C(NCC)=CC2=[O+]C2=C1C=C(C)C(N(C)CC)=C2 GHTWDWCFRFTBRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N parathion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- JZRYQZJSTWVBBD-UHFFFAOYSA-N pentaporphyrin i Chemical compound N1C(C=C2NC(=CC3=NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 JZRYQZJSTWVBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBWPZSGHAXYGK-UHFFFAOYSA-N perinone Chemical compound C12=NC3=CC=CC=C3N2C(=O)C2=CC=C3C4=C2C1=CC=C4C(=O)N1C2=CC=CC=C2N=C13 DGBWPZSGHAXYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000286 proflavine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYNROBRQIVCIQF-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyrrole-5,6-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)C(=O)N=C21 FYNROBRQIVCIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- DIORMHZUUKOISG-UHFFFAOYSA-N sulfoformic acid Chemical compound OC(=O)S(O)(=O)=O DIORMHZUUKOISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000004905 tetrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical class C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOUDBUYBGJYFFP-FOCLMDBBSA-N thioindigo Chemical compound S\1C2=CC=CC=C2C(=O)C/1=C1/C(=O)C2=CC=CC=C2S1 JOUDBUYBGJYFFP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005627 triarylcarbonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical class C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/46—Phosphinous acids [R2POH], [R2P(= O)H]: Thiophosphinous acids including[R2PSH]; [R2P(=S)H]; Aminophosphines [R2PNH2]; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
- C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B69/00—Dyes not provided for by a single group of this subclass
- C09B69/10—Polymeric dyes; Reaction products of dyes with monomers or with macromolecular compounds
- C09B69/101—Polymeric dyes; Reaction products of dyes with monomers or with macromolecular compounds containing an anthracene dye
- C09B69/102—Polymeric dyes; Reaction products of dyes with monomers or with macromolecular compounds containing an anthracene dye containing a perylene dye
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
- C07F9/5304—Acyclic saturated phosphine oxides or thioxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
- C07F9/5329—Polyphosphine oxides or thioxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B69/00—Dyes not provided for by a single group of this subclass
- C09B69/10—Polymeric dyes; Reaction products of dyes with monomers or with macromolecular compounds
- C09B69/101—Polymeric dyes; Reaction products of dyes with monomers or with macromolecular compounds containing an anthracene dye
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B69/00—Dyes not provided for by a single group of this subclass
- C09B69/10—Polymeric dyes; Reaction products of dyes with monomers or with macromolecular compounds
- C09B69/105—Polymeric dyes; Reaction products of dyes with monomers or with macromolecular compounds containing a methine or polymethine dye
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B69/00—Dyes not provided for by a single group of this subclass
- C09B69/10—Polymeric dyes; Reaction products of dyes with monomers or with macromolecular compounds
- C09B69/109—Polymeric dyes; Reaction products of dyes with monomers or with macromolecular compounds containing other specific dyes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
- G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
- G01N1/30—Staining; Impregnating ; Fixation; Dehydration; Multistep processes for preparing samples of tissue, cell or nucleic acid material and the like for analysis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
- G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
- G01N33/533—Production of labelled immunochemicals with fluorescent label
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/582—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with fluorescent label
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
- G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
- G01N1/30—Staining; Impregnating ; Fixation; Dehydration; Multistep processes for preparing samples of tissue, cell or nucleic acid material and the like for analysis
- G01N2001/302—Stain compositions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
본 발명은, 일반적으로, 스페이싱 군(spacing group)을 갖는 이량체성 또는 중합체성 발색단(chromophore) 화합물(예를 들면, 형광 염료 모이어티(fluorescent dye moiety)를 포함하는 중합체 화합물), 및 이의 제조방법 및 다양한 분석 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
형광성 및/또는 착색 염료(fluorescent and/or colored dye)는 고도로 민감한 검출 시약이 요망되는 분야에 특히 적합한 것으로 알려져 있다. 샘플의 특정 성분 또는 요소를 우선적으로 표지할 수 있는 염료로 인해, 연구자는 특정 성분 또는 요소의 존재, 양 및/또는 위치를 측정할 수 있다. 또한, 특정 시스템은 다양한 환경에서의 이의 공간적 및 시간적 분포에 관해 모니터링될 수 있다.
형광법 및 비색법은 화학 및 생물학에서 매우 광범위하다. 이들 방법은 생체분자의 존재, 구조, 거리, 방향(orientation), 복잡성(complexation) 및/또는 위치에 대한 유용한 정보를 제공한다. 또한, 시간 분해 방법(time-resolved method)이 역학 및 동역학 측정에 점점 더 많이 사용되고 있다. 그 결과, 핵산 및 단백질과 같은 생체분자의 형광 또는 색 표지화(labeling)를 위한 다수의 계획이 개발되어 왔다. 생체분자의 분석은 통상적으로 수성 환경에서 이루어지기 때문에, 수성 시스템에 호환되는 염료의 개발과 사용에 초점을 맞춰왔다.
따라서, 이와 같은 구조 정보를 밝히기 위한 공명 에너지 전달과 관련된 기술이 개발되어 있다. 특히, 푀스터 공명 에너지 전달(Foerster resonance energy transfer)("FRET" - 때때로 이는 형광 공명 에너지 전달과 상호교환적으로도 사용됨) 기술은 생체분자 거리 및 상호작용의 변화를 안정적으로 측정하는 정보를 생성시킨다. 공명 에너지 전달 기술은 상대적으로 저렴하며 측정치를 신속하게 얻을 수 있지만, FRET에는, 자유 형광단(free fluorophore) 및 바람직하지 않은 pH 감도(sensitivity)로 인해, 에너지 전달 마스킹 뿐만 아니라 발색단의 방향 및 위치와 관련된 몇 가지 제한 사항이 있다.
따라서, 증가된 몰 명도(molar brightness) 및/또는 증가된 FRET 방출 신호를 갖는 수용성 염료, 특히 공명 에너지 전달 염료에 대한 당업계의 요구가 있다. 이상적으로는, 이러한 염료 및 바이오마커는 강하게 착색되거 형광성이어야 하며, 다양한 색 및 형광 파장에서 이용 가능해야 한다. 본 발명은 이러한 필요를 충족시키고 추가의 관련된 이점을 제공한다.
요약하면, 본 발명의 양태는 일반적으로, 수용성, 형광성 및/또는 착색 염료, 및/또는 생체분자와 같은 분석물 분자 뿐만 아니라 이의 제조를 위한 시약을 시각적으로 검출할 수 있는 프로브(probe)로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 특히, 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 이와 관련된 FRET 형광 방출(fluorescence emission)을 가능하게 하므로, 본 발명의 화합물이 유용하다. 상기 염료를 사용하여 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법 또한 개시된다.
본원에 기재된 염료의 양태는 링커("L4")에 의해 공유 결합된 2개 이상의 형광성 및/또는 착색 모이어티(즉, 발색단)를 포함한다. 이량체성 및/또는 중합체성 염료에 대한 선행 보고들과는 대조적으로, 본 발명의 염료는 상응하는 단량체성 염료 화합물보다 상당히 더 밝으며 분자내 상호작용의 결과 FRET 흡광 및 발광을 가능하게 한다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 특정 링커가 형광성 및/또는 착색 모이어티들 간의 충분한 근접성(proximity)을 제공하여, 분자내 FRET가 최적화되는 것으로 여겨진다.
본 발명의 양태의 수용성, 형광성 또는 착색 염료는 강하게 착색되고/되거나 FRET 공정(예를 들면, 흡광, 발광, 스톡스 이동(Stokes shifts))을 가능하게 하고/하거나 형광성이며 육안 검사 또는 다른 수단에 의해 용이하게 관찰될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 화합물은 사전 조명(prior illumination) 또는 화학적 또는 효소적 활성화 없이 관찰될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 염료의 적절한 선택에 의해, 다양한 색의 시각적으로 검출 가능한 분석물 분자 및 표적 분자에 대한 가치 있는 공간 정보가 얻어질 수 있다.
일양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 염이 제공된다.
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서, R1, R2, R3, R4, R5, L1, L2, L3, L4, M1, M2, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 염이 제공된다.
화학식 (II)
상기 화학식 (II)에서, R1, R2, R3, R4, R5, L1, L2, L3, L4, M1, M2, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태는, 수용체 전이 쌍극자 모멘트(acceptor transition dipole moment)를 갖고 중합체 주쇄(polymer backbone)에 공유 결합되어 있는 수용체 발색단, 및 공여체(donor) 전이 쌍극자 모멘트를 갖고 중합체 주쇄에 공유 결합되어 있는 공여체 발색단을 포함하는 중합체 화합물을 제공하며, 여기서, 중합체 화합물은, 수용체 발색단과 공여체 발색단 사이의 유효 거리는 약 50.0nm 미만이고 수용체 전이 쌍극자와 공여체 전이 쌍극자는 실질적으로 평행하다는 생리학적 조건에서 용액 중에서 확인(confirmation)을 채택한다.
전술된 양태들은, 상기 화합물이, 다양한 분석 방법에서의 FRET 염료, 형광성 및/또는 착색 염료로서의 용도를 포함하는, 다수의 분야에서 유용성이 발견된 화합물을 기술한다.
또 다른 양태에서, 샘플의 염색(staining) 방법이 제공되며, 이 방법은, 상기 화합물 중 하나를, 상기 샘플이 적절한 파장에서 조명될 때 광학 반응을 생성하기에 충분한 양으로 상기 샘플에 첨가하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은
(a) 상기 화합물 중 하나(예를 들면 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물)를 제공하는 단계; 및
(b) 상기 화합물을 이의 가시적인 특성에 의해 검출하는 단계
를 포함하는, 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법을 제공한다
다른 개시된 방법은
(a) 상기 화합물들 중 하나(예를 들면 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물)를 하나 이상의 생체분자와 혼합하는 단계; 및
(b) 상기 화합물을 이의 가시적 특성에 의해 검출하는 단계
를 포함하는, 생체분자를 시각적으로 검출하는 방법을 포함한다.
다른 양태는 상기 화합물들 중 적어도 하나(예를 들면 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물) 및 하나 이상의 생체분자를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 하나 이상의 분석물(예를 들면 생체분자)의 검출을 위한 분석 방법에서의 이러한 조성물의 용도가 또한 제공된다.
본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면은 하기 상세한 설명을 참조하여 명백해질 것이다.
도면에서, 동일한 참조 번호는 유사한 요소를 나타낸다. 도면에서 요소들의 크기 및 상대적 위치는 반드시 일정한 비율로 도시된 것은 아니며, 이들 요소 중 일부는 확대되어 도면의 가독성을 향상시킨다. 또한, 도시된 요소의 특정 형상은 상기 특정 요소의 실제 형상에 관한 어떠한 정보도 전달하려는 것이 아니며, 도면에서 용이하게 인식하기 위해 선택되었을 뿐이다.
도 1은 각각 펜던트 붕소-디피로메텐(boron-dipyrromethene)("BODIPY")과 플루오레세인(fluorescein)계 발색단 사이의 다양한 간격 길이(spacer length)를 갖는, 화합물 I-1 내지 I-4의 발광 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 각각 펜던트 텍사스 레드와 플루오레세인계 발색단 사이의 다양한 간격 길이를 갖는, 화합물 I-5 내지 I-8의 발광 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 대표적인 중합체 염료 화합물들에 대한 공여체 발광을 비교하기 위한, 화합물 I-9 내지 I-12의 발광 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 중합체 화합물의 변화가 발광에 미치는 영향을 비교하기 위한, 화합물 I-13 내지 I-19의 발광 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 화합물 I-20 내지 I-23의 발광 스펙트럼 및 이들의 간격 길이의 효과를 도시한다.
도 6은 중합체 주쇄에 대한 3가지 개별적인 염료 모이어티 펜던트를 갖는 화합물 I-24의 흡광 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 pH 값 7.0 및 9.0에서의 화합물 I-24의 발광 스펙트럼을 도시한다.
도 1은 각각 펜던트 붕소-디피로메텐(boron-dipyrromethene)("BODIPY")과 플루오레세인(fluorescein)계 발색단 사이의 다양한 간격 길이(spacer length)를 갖는, 화합물 I-1 내지 I-4의 발광 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 각각 펜던트 텍사스 레드와 플루오레세인계 발색단 사이의 다양한 간격 길이를 갖는, 화합물 I-5 내지 I-8의 발광 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 대표적인 중합체 염료 화합물들에 대한 공여체 발광을 비교하기 위한, 화합물 I-9 내지 I-12의 발광 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 중합체 화합물의 변화가 발광에 미치는 영향을 비교하기 위한, 화합물 I-13 내지 I-19의 발광 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 화합물 I-20 내지 I-23의 발광 스펙트럼 및 이들의 간격 길이의 효과를 도시한다.
도 6은 중합체 주쇄에 대한 3가지 개별적인 염료 모이어티 펜던트를 갖는 화합물 I-24의 흡광 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 pH 값 7.0 및 9.0에서의 화합물 I-24의 발광 스펙트럼을 도시한다.
하기 설명에서, 특정 구체적 세부 사항은 본 발명의 다양한 양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 당업자는 본 발명이 이들 세부 사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함한다" 및 이의 변형, 예를 들면, "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적, 포괄적 의미, 즉 "포함하지만 이에 한정되지 않는"으로 해석되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "일양태" 또는 "하나의 양태"에 대한 언급은 양태와 관련하여 기재된 특정의 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 장소에서 어구 "일양태에서" 또는 "하나의 양태에서"의 출현이 반드시 모두 동일한 양태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정의 특징, 구조, 또는 특성은 하나 이상의 양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"카복시"는 -CO2H 기를 지칭한다.
"시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
"포르밀"은 -C(=O)H 기를 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
"이미노"는 =NH 기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환체 기를 지칭한다.
"설프하이드릴"은 -SH 기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 기를 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개 탄소 원자(C1-C12 알킬), 1 내지 8개 탄소 원자(C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개 탄소 원자(C1-C6 알킬)를 갖는, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되어 있는, 불포화를 포함하지 않는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소쇄 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 임의로 치환된다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는, 불포화를 포함하지 않는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지며, 1 내지 12개 탄소 원자를 갖는, 선형 또는 분지형 2가 탄화수소쇄, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 그리고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 잔여 부분 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착점은, 상기 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌은 임의로 치환된다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는, 탄소 및 수소만으로 이루어지며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 탄소수 2 내지 12인, 선형 또는 분지형 2가 탄화수소쇄, 예를 들면 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등이다. 알케닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에, 그리고 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 잔여 부분 및 라디칼 기에 대한 알케닐렌 쇄의 부착점은, 상기 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본 명세서에서 달리 특별히 언급되지 않는 한, 알케닐렌은 임의로 치환된다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 쇄"는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는, 탄소 및 수소만으로 이루어지며, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 탄소수 2 내지 12인, 선형 또는 분지형 2가 탄화수소쇄, 예를 들면 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등이다. 상기 알케닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에, 그리고 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 잔여 부분 및 라디칼 기에 대한 알키닐렌 쇄의 부착점은, 상기 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본 명세서에서 달리 특별히 언급되지 않는 한, 알키닐렌은 임의로 치환된다.
"알킬에테르"는 상기 정의된 바와 같은 임의의 알킬 기를 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 탄소-탄소 결합은 탄소-산소 결합으로 대체된다. 탄소-산소 결합은 (알콕시 기에서와 같이) 말단 단부상에 있을 수 있거나, 탄소 산소 결합은 내부(즉, C-O-C)일 수 있다. 알킬에테르는 적어도 하나의 탄소 산소 결합을 포함하나, 하나 초과를 포함할 수 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 알킬에테르의 의미 내에 포함된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬에테르 기는 임의로 치환된다. 예를 들면, 일부 양태에서 알킬에테르는 알코올 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc(여기서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다)로 치환된다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 1 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알콕시 기는 임의로 치환된다.
"헤테로알킬렌"은, 상기 정의된 바와 같이, 알킬렌 쇄 내에 또는 알킬렌 쇄 말단에 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들면 N, O, P 또는 S)를 포함하는 알킬렌 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 헤테로원자는 알킬렌 쇄 내에 존재한다 (즉, 헤테로알킬렌은 적어도 하나의 탄소-[헤테로원자]-탄소 결합을 포함하며, 이때 x는 1, 2 또는 3이다). 다른 양태에서, 헤테로원자는 알킬렌의 말단에 존재하여, 알킬렌을 분자의 나머지 부분에 결합시키는 역할을 한다 (예를 들면, M1-H-A-M2, 여기서, M1 및 M2는 분자의 부분이고 H는 헤테로원자고, A는 알킬렌이다). 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬렌 기는 임의로 치환된다. 예시적인 헤테로알킬렌 기는 에틸렌 옥사이드(예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드)를 포함하며, "C," "HEG," "TEG," "PEG 1K" 및 이들의 변형태 연결 군(linking group)은 다음과 같이 예시된다:
상기 C-링커, HEG 링커 및/또는 PEG 1K 링커의 다량체는 헤테로알킬렌 링커의 다양한 양태에 포함된다.
일부 양태에서,
PEG 1K 링커의 일부 양태에서, n은 25이다. 다량체는 예를 들면 하기 화학식을 포함할 수 있다:
여기서, x는 0이거나 0보다 큰 정수이고, 예를 들면, x는 0 내지 100 범위(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)이다.
"헤테로알케닐렌"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로알킬렌이다. 본 명세서에서 달리 특별히 언급되지 않는 한, 헤테로알케닐렌 기는 임의로 치환된다.
"헤테로알키닐렌"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 헤테로알킬렌이다. 본 명세서에서 달리 특별히 언급되지 않는 한, 헤테로알키닐렌 기는 임의로 치환된다.
"헤테로원자성 링커"와 관련하여 "헤테로원자성"은 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진 링커 기를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자성 링커는 O, N, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 원자, 및 다중 헤테로원자, 예를 들면, 화학식 -P(O-)(=O)O- 또는 -OP(O-)(=O)O-를 갖는 링커 및 다량체 및 이들의 조합을 포함한다.
"포스페이트"는 -OP(=O)(Ra)Rb 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 OH, O- 또는 ORc이고; Rb는 OH, O-, ORc, 티오포스페이트 기 또는 추가의 포스페이트 기고, 여기서, Rc는 짝이온(예를 들면, Na+ 등)이다.
"포스포알킬"은 -OP(=O)(Ra)Rb 기를 지칭하고, 여기서, Ra는 OH, O- 또는 ORc이고; Rb는 -O알킬이고, 여기서 Rc는 짝이온(예를 들면, Na+ 등)이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 포스포알킬 기는 임의로 치환된다. 예를 들면, 특정 양태에서, 포스포알킬 기 내의 -O알킬 모이어티는 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬에테르 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc(여기서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다) 중 하나 이상으로 임의로 치환된다.
"포스포알킬에테르"는 -OP(=O)(Ra)Rb 기를 지칭하고, 여기서, Ra는 OH, O- 또는 ORc이고; Rb는 -O알킬에테르이고, 여기서 Rc는 짝이온(예를 들면, Na+ 등)이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 포스포알킬에테르 기는 임의로 치환된다. 예를 들면, 특정 양태에서, 포스포알킬에테르 기 내의 -O알킬에테르 모이어티는 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬에테르 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc(여기서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다) 중 하나 이상으로 임의로 치환된다.
"티오포스페이트"는 -OP(=Ra)(Rb)Rc 기를 지칭하고, 여기서, Ra는 O 또는 S이고; Rb는 OH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고; Rc는 OH, SH, O-, S-, ORd, SRd, 포스페이트 기 또는 추가의 티오포스페이트 기고, Rd는 반대 이온(counter ion)(예를 들면, Na+ 등)이고, 단, i) Ra는 S이거나; ii) Rb는 S- 또는 SRd이거나; iii) Rc는 SH, S- 또는 SRd이거나; iv) i), ii) 및/또는 iii)의 조합이다.
"티오포스포알킬"은 -OP(=Ra)(Rb)Rc 기를 지칭하고, 여기서, Ra는 O 또는 S이고, Rb는 OH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고; Rc는 -O알킬이고, Rd는 반대 이온(예를 들면, Na+ 등)이고, 단, i) Ra는 S이거나, ii) Rb는 S- 또는 SRd이거나; iii) Ra는 S이고 Rb는 S- 또는 SRd이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 티오포스포알킬 기는 임의로 치환된다. 예를 들면, 특정 양태에서, 티오포스포알킬 기 내의 -O알킬 모이어티는 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르 중 하나 이상으로 임의로 치환된다.
"티오포스포알킬에테르"는 -OP(=Ra)(Rb)Rc 기를 지칭하고, 여기서, Ra는 O 또는 S이고; Rb는 OH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고; Rc는 -O알킬에테르이고, Rd는 반대 이온(예를 들면, Na+ 등)이고, 단, i) Ra는 S이거나, ii) Rb는 S- 또는 SRd이거나; iii) Ra는 S이고 Rb는 S- 또는 SRd이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 티오포스포알킬에테르 기는 임의로 치환된다. 예를 들면, 특정 양태에서, 티오포스포알킬 기 내의 -O알킬에테르 모이어티는 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르 중 하나 이상으로 임의로 치환된다.
"카보사이클릭"은 3 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원의 방향족 또는 비방향족 환을 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 카보사이클릭 환은, 융합 또는 브릿징된 환 시스템을 포함할 수 있고 일부 또는 전부 포화될 수 있는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있다. 비방향족 카보사이클릴 라디칼은 사이클로알킬을 포함하고 방향족 카보사이클릴 라디칼은 아릴을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 카보사이클릭 기는 임의로 치환된다.
"사이클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개 탄소 원자를 갖는, 융합 또는 브릿징된 환 시스템 포함할 수 있으며 포화 또는 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 안정한 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클릭 환을 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은, 예를 들면, 아다만틸, 노보닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로-[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 기는 임의로 치환된다.
"아릴"은 적어도 하나의 카보사이클릭 방향족 환을 포함하는 환 시스템을 지칭한다. 일부 양태에서, 아릴은 6 내지 18개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴 환은 융합 또는 브릿징된 환 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있다. 아릴은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오르안텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아릴 기는 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릭"은 1 내지 12개 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원 방향족 또는 비방향족 환을 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릭 환은 융합 또는 브릿징된 환 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있으며; 헤테로사이클릭 환의 질소, 탄소 또는 황은 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로사이클릭 환은 부분적으로 또는 전부 포화될 수 있다. 방향족 헤테로사이클릭 환의 예는 하기 헤테로아릴(즉, 헤테로아릴은 헤테로사이클릭의 서브세트임)의 정의에 열거되어 있다. 비방향족 헤테로사이클릭 환의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸로피리미디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리옥사닐, 트리티아닐, 트리아지나닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릭 기는 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 1 내지 13개 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 5 내지 14원 환 시스템을 지칭한다. 본 발명의 특정 양태의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 융합 또는 브릿징된 환 시스템을 포함할 수 있는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조옥사졸리노닐, 벤즈이미다졸티오닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 프테리디노닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리미디노닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피리도[2,3-d]피리미디노닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 퀴녹살리닐, 퀴녹살리노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-노닐, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-오닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다.
접미사 "-엔(ene)"은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된 특정 구조적 특징(예를 들면, 알킬, 아릴, 헤테로알킬)을 지칭한다. 다시 말해서, 접미사 "-엔"은 분자와 라디칼 기 사이의 링커인 본원에 제공된 설명을 갖는 특정 구조적 특징을 지칭한다. 분자의 나머지 부분에 대한 그리고 라디칼 기에 대한 "-엔" 쇄의 부착 지점은, 쇄 내의 원자들 중 하나 또는 임의의 2개 원자에 걸쳐 있을 수 있다. 예를 들면, 알킬렌헤테로알킬렌은, 알킬렌 부분 및 헤테로알킬렌 부분을 포함하는 링커를 의미한다.
"융합된(fused)"은 적어도 2개의 환을 포함하는 환 시스템을 나타내며, 여기서, 2개의 환은 적어도 하나의 공통 환 원자, 예를 들면, 2개의 공통 환 원자를 공유한다. 융합된 환이 헤테로사이클릴 환 또는 헤테로아릴 환인 경우, 공통 환 원자(들)는 탄소 또는 질소일 수 있다. 융합된 환은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 등을 포함한다.
"접합(conjugation)"은 하나의 p-오비탈과 중간 시그마 결합(intervening sigma bond)을 가로지르는 다른 p-오비탈과의 중첩(overlap)을 나타낸다. "접합도(degree of conjugation)"는 적어도 하나의 p-오비탈과 중간 시그마 결합을 가로지르는 또 다른 p-오비탈과의 중첩을 지칭한다. 예를 들면, 1,3-부타디엔(1,3-butadine)은 하나의 접합도를 갖는 한편, 벤젠 및 기타 방향족 화합물은 통상적으로 다중 접합도를 갖는다. 형광 및 착색 화합물은 통상 적어도 하나의 접합도를 포함한다.
"형광(fluorescent)"은 특정 주파수의 광을 흡수하고 상이한 주파수의 광을 발광할 수 있는 분자를 지칭한다. 형광은 당업자에게 익히 공지되어 있다.
"착색(colored)"은 착색 스펙트럼(즉, 적색, 황색, 청색 등) 내에서 광을 흡수하는 분자를 지칭한다.
"FRET"는 푀스터 공명 에너지 전달을 지칭하며, 하나의 모이어티(예를 들면, 제1 발색단 또는 "공여체")의 여기(excitation)로부터의 에너지가 인접 모이어티(예를 들면, 제2 발색단 또는"수용체")로 전달되는 물리적 상호 작용을 지칭한다. "FRET"는 (즉, 각 발색단이 형광 모이어티인 경우) 종종 형광 공명 에너지 전달과 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, FRET는 (1) 수용체 발색단의 여기 또는 흡광 스펙트럼이 공여체 발색단의 발광 스펙트럼과 중첩되는 것; (2) 수용체 및 공여체 발색단의 전이 쌍극자 모멘트는 실질적으로 평행한 것(즉, 약 0 ° 또는 180 °에서); (3) 수용체와 공여체 발색단이 공간적 근접성(spatial proximity)을 공유하는 것(즉, 서로 가까운 것)을 요구한다. 공여체로부터 수용체로의 에너지 전달은 비-복사 쌍극자-쌍극자 결합(non-radiative dipole-dipole coupling)을 통해 발생하며, 공여체 발색단과 수용체 발색단간의 거리는 일반적으로 광의 파장(들)보다 훨씬 짧다.
"공여체" 또는 "공여체 발색단"은 여기된 전자 상태이거나 여기된 전자 상태로 유도될 수 있으며 이의 여기 에너지를 장거리 쌍극자-쌍극자 상호작용(long-range dipole-dipole interaction)을 통해 비-복사 방식으로 인접한 수용체 발색단으로 전달할 수 있는 발색단(예를 들면, 형광단)을 지칭한다. 이론에 얽매이지 않고, 각 발색단의 진동 쌍극자(oscillating dipole)는 유사한 공명 주파수를 갖기 때문에 에너지 전달이 발생하는 것으로 사료된다. 이러한 유사한 공명 주파수를 갖는 공여체 및 수용체는 "공여체-수용체 쌍(pair)(들)"로 지칭되며 이는 "FRET 모이어티" 또는 "FRET 염료"와 상호교환적으로 사용된다.
"수용체" 또는 "수용체 발색단"은 공여체 발색단으로부터의 여기 에너지가 장거리 쌍극자-쌍극자 상호작용을 통한 비-복사 전달에 의해 전달되는 발색단(예를 들면, 형광단)을 지칭한다.
"스톡스 이동(Stoke's shift)"은 전자 전이(예를 들면, 여기 상태로부터 비-여기 상태로의 또는 그 반대의 전자 전이)의 흡광 및 발광 스펙트럼의 최대 대역의 위치들간의 차이(예를 들면, 파장)를 지칭한다. 일부 양태에서, 화합물은 25nm 초과, 30nm 초과, 35nm 초과, 40nm 초과, 45nm 초과, 50nm 초과, 55nm 초과, 60nm 초과, 65nm 초과, 70nm 초과, 75nm 초과, 80nm 초과, 85nm 초과, 90nm 초과, 95nm 초과, 100nm 초과, 110nm 초과, 120nm 초과, 130nm 초과, 140nm 초과, 150nm 초과, 160nm 초과, 170nm 초과, 180nm 초과, 190nm 초과, 또는 200nm 초과의 스톡스 이동을 갖는다.
"링커(linker)"는 분자의 부분을 동일 분자의 또 다른 부분에 또는 상이한 분자, 모이어티 또는 고형 지지체(예를 들면, 미세입자)에 연결하는, 탄소, 산소, 질소, 황, 인 및 이들의 조합과 같은 적어도 하나의 원자의 인접한 쇄를 지칭한다. 링커는 공유 결합 또는 다른 수단, 예를 들면, 이온 결합 또는 수소 결합 상호작용을 통해 분자를 연결할 수 있다.
"생리학적 조건(physiological condition)"은 약 20 내지 40℃ 범위의 온도, 약 1atm(101kPa 또는 14.7psi)의 대기압, 약 6 내지 8의 pH, 약 1 내지 20mM의 글루코스 농도, 대기 중 산소 농도, 및/또는 지구 중력을 갖는 용액 또는 매질을 지칭한다. "생리학적 조건"은 이들 특성의 일부를 갖는(예를 들면, 약 20 내지 40℃ 범위의 온도 및 약 6 내지 8의 pH를 갖는) 용액 또는 매질을 지칭한다. 또한 이러한 조건은 인산염, 중탄산염, 헤모글로빈 및/또는 단백질을 포함하지만 이에 한정되지 않는 완충 성분 또는 시스템을 포함할 수 있다.
용어 "생체분자(biomolecule)"는 핵산, 탄수화물, 아미노산, 폴리펩티드, 당단백질, 호르몬, 앱타머 및 이들의 혼합물을 포함하는, 다양한 생물학적 물질 중 어느 하나를 지칭한다. 보다 구체적으로, 이 용어는 RNA, DNA, 올리고뉴클레오타이드, 변형된 또는 유도체화된 뉴클레오타이드, 효소, 수용체, 프리온, 수용체 리간드(호르몬 포함), 항체, 항원, 및 독소, 뿐만 아니라 박테리아, 바이러스, 혈액 세포, 및 조직 세포를 비제한적으로 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 시각적으로 검출 가능한 생체분자(예를 들면, 이에 연결된 생체분자를 갖는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물)는, 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 생체분자를 임의의 이용가능한 원자 또는 작용성 기, 예를 들면, 생체분자 상의 아미노, 하이드록시, 카복실, 또는 설프하이드릴 기를 통해 화합물에 대해 생체분자의 부착을 가능하게 하는 반응성 기를 갖는 화합물과 접촉시킴으로써 제조된다.
"반응성 기(reactive group)"는, 제2 반응성 기(예를 들면 "상보적인(complementary) 반응성 기")와 반응하여, 예를 들면 치환, 산화, 환원, 첨가, 또는 부가환화(cycloaddition) 반응에 의해 하나 이상의 공유 결합을 형성할 수 있는 모이어티이다. 예시적인 반응성 기는 표 1에 제공되며, 예를 들면, 친핵체, 친전자체, 디엔, 친디엔체, 알데히드, 옥심, 하이드라존, 알킨, 아민, 아지드, 아실아지드, 아실할라이드, 니트릴, 니트론, 설프하이드릴 디설파이드, 설포닐 할라이드, 이소티오시아네이트, 이미도에스테르, 활성화 에스테르, 케톤, α,β-불포화 카보닐, 알켄, 말레이미드, α-할로이미드, 에폭사이드, 아지리딘, 테트라진, 테트라졸, 포스핀, 비오틴, 티이란(thiirane) 등을 포함한다.
"생체접합(bio-conjugation)" 또는 "생체접합체(bio-conjugate)" 및 관련 변형태는 2개 분자들간의 안정한 공유 결합을 형성하기 위한 화학 반응 계획을 지칭한다. 용어 "생체접합"은 일반적으로 분자들 중 하나가 생체분자(예를 들면, 항체)인 경우에 사용되지만, 비-생체분자(non-biomolecule)(예를 들면, 중합체 수지)와 공유 결합을 형성하는 것을 설명하는 데 사용될 수 있다. 이러한 반응 계획으로부터 생성되는 생성물 또는 화합물은 "접합체", "생체접합체" 또는 문법적 등가물(grammatical equivalent)이다.
용어 "시각적" 및 "시각적으로 검출 가능한"은 본원에 사용되어, 이전의 조명(illumination), 또는 화학적 또는 효소적 활성화 없이, 육안 검사에 의해 관찰할 수 있는 물질을 지칭한다. 이러한 시각적으로 검출 가능한 물질은 약 300 내지 약 900nm 범위의 스펙트럼 영역에서 흡광하고 발광한다. 바람직하게는, 이러한 물질은 적어도 약 40,000M-1cm-1, 보다 바람직하게는 적어도 약 50,000M-1cm-1, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60,000M-1cm-1, 보다 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 70,000M-1cm-1, 가장 바람직하게는 적어도 약 80,000M-1cm-1의 몰 흡광 계수(molar extinction coefficient)를 바람직하게는 갖도록 강렬하게 착색된다. 본 발명의 화합물은 맨눈으로 관찰하여, 또는 흡수 분광광도계, 투과광 현미경, 디지털 카메라 및 스캐너를 비제한적으로 포함하는 광학 기반 검출 장치를 활용하는 관찰에 의해 검출될 수 있다. 시각적으로 검출 가능한 물질은 가시 스펙트럼에서 발광 및/또는 흡광하는 것들에 제한되지 않는다. 자외선(UV) 영역(약 10nm 내지 약 400nm), 적외선(IR) 영역(약 700nm 내지 약 1mm)에서 발광 및/또는 흡광하는 물질, 및 전자기 스펙트럼의 다른 영역에서 발광 및/또는 흡광하는 물질이 또한 "시각적으로 검출 가능한" 물질의 범주에 포함된다.
본 발명의 양태의 목적을 위해, 용어 "광안정성 가시 염료(photostable visible dye)"는, 상기 본원에 정의된 바와 같은, 시각적으로 검출 가능하고 노광시 현저하게 변경되거나 분해되지 않는 화학적 모이어티를 나타낸다. 바람직하게는, 광안정성 가시 염료는 적어도 1시간 동안 노광된 후에도 상당한 표백 또는 분해를 나타내지 않는다. 보다 바람직하게는, 가시 염료는 적어도 12시간, 보다 더 바람직하게는 적어도 24시간, 보다 더 바람직하게는 적어도 1주, 가장 바람직하게는 적어도 1개월 동안 노광된 후에도 안정하다. 본 발명의 화합물 및 방법에서 사용하기에 적합한 광안정성 가시 염료의 비제한적 예는 아조 염료, 티오인디고 염료, 퀴나크리돈 안료, 디옥사진, 프탈로시아닌, 페리논, 디케토피롤로피롤, 퀴노프탈론, 및 트리아릴카보늄을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "페릴렌 유도체"는 시각적으로 검출 가능한 임의의 치환된 페릴렌을 포함하고자 하는 것이다. 그러나, 이 용어는 페릴렌 자체를 포함하고자 하는 것은 아니다. 용어 "안트라센 유도체", "나프탈렌 유도체" 및 "피렌 유도체"는 유사하게 사용된다. 일부 바람직한 양태에서, 유도체(예를 들면, 페릴렌, 피렌, 안트라센 또는 나프탈렌 유도체)는 페릴렌, 안트라센, 나프탈렌, 또는 피렌의 이미드, 비스이미드 또는 하이드라잠이미드 유도체이다.
본 발명의 다양한 양태의 중합체 화합물은 특정 분석물(예를 들면, 생체분자)의 존재, 위치, 공간적 상호작용 또는 양을 결정할 필요가 있는 생화학 및 생의학 분야와 같은 다양한 분석 적용에 유용하다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은, (a) 생체분자에 연결된 본원에 개시된 양태의 화합물(예를 들면, 화학식 (I) 또는 화학식 (II))을 포함하는 시각적으로 검출 가능한 생체분자를 갖는 생물학적 시스템을 제공하는 단계; 및 (b) 생체분자를 이의 가시적 특성에 의해 검출하는 단계를 포함하는, 생체분자를 시각적으로 검출하는 방법을 제공한다. 본 발명의 목적을 위해, "생체분자를 이의 가시적 특성에 의해 검출하는 단계"라는 문구는, 조명 또는 화학적 또는 효소적 활성화 없이도 생체분자가 육안으로 또는 흡수 분광 광도계, 투광 현미경, 디지털 카메라 및 스캐너를 비제한적으로 포함하는 광학 기반 검출 장치의 도움으로 관찰됨을 의미한다. 농도계를 사용하여 시각적으로 검출 가능한 생체분자의 양을 정량화할 수 있다. 예를 들면, 2개 샘플 중의 생체분자의 상대적인 양은 상대 광학 밀도를 측정하여 판정할 수 있다. 생체분자 당 염료 분자의 화학양론을 알고 있고 염료 분자의 흡광 계수를 알고 있다면 생체분자의 절대 농도는 광학 밀도 측정으로부터 판정할 수도 있다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 시스템"은 시각적으로 검출 가능한 생체분자 이외에도 하나 이상의 생체분자를 포함하는 임의의 용액 또는 혼합물을 지칭하기 위해 사용된다. 이러한 생물학적 시스템의 비제한적인 예는 세포, 세포 추출물, 조직 샘플, 전기영동 겔, 분석 혼합물, 및 혼성화 반응 혼합물을 포함한다.
"고형 지지체(solid support)" 또는 "고형 지지체 잔류물"은 분자의 고체상 지지체에 대해 당업계에 공지된 임의의 고체 기재를 나타내며, 예를 들면, "미세입자"는 유리 비드, 자성 비드, 중합체성 비드, 비중합체성 비드 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 본 발명의 화합물에 부착하기에 유용한 다양한 작은 입자 중 어느 하나를 나타낸다. 특정 양태에서, 미세입자는 폴리스티렌 비드를 포함한다.
"염기쌍 모이어티(base pairing moiety)"는 상보적인 헤테로사이클릭 모이어티와 하이브리드화할 수 있는 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다(예를 들면 왓슨-크릭(Watson-Crick) 염기쌍). 염기쌍 모이어티는 천연 및 비천연 염기를 포함한다. 염기쌍 모이어티의 비제한적 예로는 아데노신, 구아노신, 티미딘, 시토신 및 우리딘 및 이의 유사체와 같은 RNA 및 DNA 염기가 있다.
본원에 개시된 발명의 양태는 또한 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소로 표지된 화학식 (I) 또는 (II)의 모든 화합물을 포함하고자 한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I 각각을 포함한다.
화학식 (I) 또는 (II)의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 이하에 기재된 것들과 유사한 공정에 의해 및 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용한 하기 실시예에서 제조될 수 있다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제형화를 존속시키기에 충분히 견고한 화합물을 나타내고자 한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후술된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 본 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우, 그리고 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 알킬"은 알킬 기가 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 본 기재는 치환된 알킬 기 및 치환되지 않은 알킬 기 둘 다를 포함함을 의미한다.
"염"은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
"산 부가 염"은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이나 이에 제한되지 않는 무기 산, 및 예를 들면, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설푸르산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등이나 이로써 제한되지 않는 유기 산으로 형성되는 이러한 염을 나타낸다.
"염기 부가 염"는 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조되는 이러한 염을 나타낸다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
결정화는 본원에 개시된 화합물들의 용매화물을 생성할 수 있다. 본 발명의 양태들은 기재된 화합물의 모든 용매화물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용매의 하나 이상의 분자와 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 집합체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함한 수화물, 뿐만 아니라 상응하는 용매화된 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수 있으며, 한편 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 외래성(adventitious) 물 또는 또 다른 용매를 보유하거나 물과 일부 외래성 용매의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 화합물의 양태(예를 들면 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물), 또는 이의 염, 호변이성체 또는 용매화물은 하나 이상의 입체중심을 함유할 수 있으므로, 절대 입체화학 측면에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대해서는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는, 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 다른 입체이성체를 초래할 수 있다. 본 발명의 양태는 이러한 모든 가능한 이성체, 뿐만 아니라 이의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하고자 한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 개별적인 거울상이성체의 제조/단리를 위한 종래 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리, 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유한 경우, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성체 둘 다를 포함하는 것으로 의도한다. 마찬가지로, 모든 호변이성체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성체"는 동일 결합에 의해 결합된 동일 원자로 이루어지나 교체가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 나타낸다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 이 분자가 서로의 겹쳐질 수 없는 거울상인 2개 입체이성체를 지칭하는 "거울상이성체"를 포함한다.
"호변이성체"는 분자의 한 원자에서 동일 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 나타낸다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성체를 포함한다. 화합물의 다양한 호변이성체 형태는 당업자에 의해 용이하게 유도 가능하다.
본원에 사용된 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 ACD/Name Version 9.07 소프트웨어 프로그램 및/또는 ChemDraw Ultra Version 11.0 소프트웨어 명명 프로그램(CambridgeSoft)을 이용하는, I.U.P.A.C. 명명법 시스템의 변형 형태이다. 당업자에게 친숙한 속명이 또한 사용된다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 일양태에서, 다양한 분석 방법에서 FRET, 형광성 및/또는 착색 염료로서 유용한 화합물이 제공된다. 다른 양태에서, FRET, 형광성 및/또는 착색 염료로서 유용한 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로서 유용한 화합물이 제공된다. 일반적으로, 본 발명의 양태는 FRET, 형광성 및/또는 착색 모이어티의 이량체 및 고급 중합체에 관한 것이다. FRET, 형광성 및/또는 착색 모이어티는 연결 모이어티에 의해 연결된다. 이론에 얽매이지 않고, 에너지의 비-복사 전달을 용이하게 하기에 충분한 근접성을 유지하면서도 분자내 급랭(intramolecular quenching)이 줄어들거나 제거되도록, 링커는 공여체-수용체 쌍(들)간의 충분한 공간 거리/근접성을 유지하는 것을 도울 수 있는 것으로 간주된다.
따라서, 일부 양태에서 화합물은 화학식 (A)의 구조를 갖는다.
화학식 (A)
여기서, L은, 분자내 급랭이 줄어들거나 제거되도록 하나 이상의(예를 들면, 각각의) M 군 사이의 공간 분리를 유지하기에 충분한 링커이고, R1, R2, R3, L1, L2, L3 및 n은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 대해 정의된 바와 같다.
다른 양태에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 염 또는 호변이성체가 제공된다.
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
M1 및 M2는, 각각의 경우에, 독립적으로 발색단이고, 단, 적어도 하나의 경우의 M1 및 M2는 조합되어 FRET 공여체-수용체 쌍을 형성하고;
L1은, 각각의 경우에, 임의의 링커이고;
L2 및 L3은, 각각의 경우에, 독립적으로 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로원자 링커이고;
L4는, 각각의 경우에, 독립적으로 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
R1은, 각각의 경우에, 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, OH, SH, 알킬, 알콕시, 알킬에테르, 헤테로알킬, -OP(=Ra)(Rb)Rc, Q, 또는 이들의 보호된 형태, 또는 L'이고;
R4는, 각각의 경우에, 독립적으로 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
R5는, 각각의 경우에, 독립적으로 옥소, 티오옥소이거나 부재하고;
Ra는 O 또는 S이고;
Rb는 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
Rc는 OH, SH, O-, S-, ORd, OL', SRd, 알킬, 알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르이고;
Rd는 반대 이온이고;
Q는, 각각의 경우에, 독립적으로, 분석물 분자, 표적화 모이어티, 고형 지지체 또는 상보적인 반응성 기 Q'와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 기 또는 이의 보호된 형태를 포함하는 모이어티이고;
L'는, 각각의 경우에, 독립적으로 Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 표적화 모이어티에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체 잔류물에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 뉴클레오시드에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 또는 화학식 (I)의 추가의 화합물에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고;
m은, 각각의 경우에, 독립적으로 0 또는 그 이상의 정수이고;
n은 1 이상의 정수이다.
일부 양태에서, 적어도 하나의 경우의 L4는 헤테로알킬렌이다. 보다 특정한 양태에서, 헤테로알킬렌은 알킬렌 옥사이드를 포함한다. 일부 관련 양태에서, 헤테로알킬렌은 에틸렌 옥사이드를 포함한다.
양태에서, 적어도 하나의 경우의 L4는 알킬렌이다. 일부 보다 특정한 양태에서, 적어도 하나의 알킬렌은 에틸렌이다. 일부 양태에서, 알킬렌은 각각의 경우 에틸렌이다.
일부 양태에서, L1은, 각각의 경우에, 독립적으로 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로원자 링커이다. 일부 양태에서, L1은 2개의 상보적인 반응성 기(예를 들면, 아지드 및 알킨)의 반응에 의해 형성될 수 있는 작용성 기를 포함하는 링커이다. 일부 양태에서, L1은, 각각의 경우에, 독립적으로 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌, 알킬렌헤테로아릴렌알킬렌, 알킬렌헤테로사이클릴렌알킬렌(alkyleneheterocyclylenealkylene), 알킬렌카보사이클릴렌알킬렌, 헤테로알킬렌헤테로아릴렌알킬렌, 헤테로알킬렌헤테로사이클릴렌알킬렌, 헤테로알킬렌카보사이클릴렌알킬렌, 헤테로알킬렌헤테로아릴렌헤테로알킬렌, 헤테로알킬렌헤테로사이클릴렌헤테로알킬렌, 헤테로알킬렌카보사이클릴렌헤테로알킬렌, 알킬렌헤테로아릴렌헤테로알킬렌, 알킬렌헤테로사이클릴렌헤테로알킬렌, 알킬렌카보사이클릴렌헤테로알킬렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클릴렌, 카보사이클릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌, 알킬렌헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌알킬렌, 알킬렌카보사이클릴렌, 카보사이클릴렌알킬렌, 헤테로알킬렌헤테로아릴렌, 헤테로알킬렌헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌헤테로알킬렌, 헤테로알킬렌카보사이클릴렌, 카보사이클릴렌헤테로알킬렌 또는 헤테로원자 링커이다. 일부 양태에서, L1은 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 화합물은 화학식 (IA)를 갖는다.
화학식 (IA)
상기 화학식 (IA)에서,
z는, 각각의 경우에, 독립적으로 1 내지 100의 정수이고;
m1, m2 및 m3은, 각각의 경우에, 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
일부 다른 양태에서, 화합물은 화학식 (IB)를 갖는다.
화학식 (IB)
상기 화학식 (IB)에서,
z는, 각각의 경우에, 독립적으로 1 내지 100의 정수이다.
다양한 양태에서, 화합물은 화학식 (IC)를 갖는다.
화학식 (IC)
상기 화학식 (IC)에서,
z는, 각각의 경우에, 독립적으로 1 내지 100의 정수이고;
x1, x2, x3 및 x4는, 각각의 경우에, 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
특정 관련 양태에서, z는 하나 이상의 경우에 3 내지 6의 정수이다. 일부 특정 양태에서, x1 및 x3은 각각의 경우 각각 0이고, x2 및 x4는 각각의 경우 각각 1이다. 일부 양태에서, x1, x2, x3 및 x4는 각각의 경우 각각 1이다. 특정한 일양태에서, L4는 하기 화학식을 갖는다:
여기서,
p는, 각각의 경우에, 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
y는, 각각의 경우에, 독립적으로 1 내지 100의 정수이다.
일부 양태에서, R3은 하기 화학식을 포함한다:
여기서,
p는, 각각의 경우에, 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
y는, 각각의 경우에, 독립적으로 1 내지 100의 정수이다.
특정 양태에서, 화합물은 화학식 (ID)를 갖는다.
화학식 (ID)
일부 관련 양태에서, 화합물은 화학식 (IE)를 갖는다.
화학식 (IE)
또 다른 양태는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 염 또는 호변이성체를 제공한다.
화학식 (II)
상기 화학식 (II)에서,
M1 및 M2는, 각각의 경우에, 독립적으로 발색단이고, 단, 적어도 하나의 경우의 M1 및 M2는 조합하여 FRET 수용체-공여체 쌍을 형성하고;
L1은 각각의 경우, 임의의 링커이고;
L2 및 L3은, 각각의 경우에, 독립적으로 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로원자 링커이고;
L4는, 각각의 경우에, 독립적으로 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
R1은, 각각의 경우에, 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, OH, SH, 알킬, 알콕시, 알킬에테르, 헤테로알킬, -OP(=Ra)(Rb)Rc, Q, 또는 이들의 보호된 형태, 또는 L'이고;
R4는, 각각의 경우에, 독립적으로 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
R5는, 각각의 경우에, 독립적으로 옥소, 티오옥소이거나 부재하고;
Ra는 O 또는 S이고;
Rb는 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
Rc는 OH, SH, O-, S-, ORd, OL', SRd, 알킬, 알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르이고;
Rd는 반대 이온이고;
Q는, 각각의 경우에, 독립적으로, 분석물 분자, 표적화 모이어티, 고형 지지체 또는 상보적인 반응성 기 Q'와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 기 또는 이의 보호된 형태를 포함하는 모이어티이고;
L'는, 각각의 경우에, 독립적으로, Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 표적화 모이어티에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체 잔류물에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 뉴클레오시드에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 또는 화학식 (II)의 추가의 화합물에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고;
m은, 각각의 경우에, 독립적으로 0 내지 2 또는 6 초과의 정수이고;
n은 1 이상의 정수이다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 다양한 링커 및 치환체(예를 들면, M1, M2, Q, R1, R2, R3, Rc L1, L2, L3, 및 L4)는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 예를 들면, 일부 양태에서, 임의의 치환체는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 수용해도 또는 다른 성질을 최적화하기 위해 선택된다. 특정 양태에서, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 각각의 알킬, 알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 및 티오포스포알킬에테르는 하이드록실, 알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 설프하이드릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 및 티오포스포알킬에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
임의의 링커 L1은 화합물의 잔여 부분에 대한 M1 및 M2 모이어티의 부착점으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 대한 합성 전구체가 제조되고, 당업계에 공지된 다양한 손쉬운 방법, 예를 들면 "클릭 화학(click chemistry)"으로 나타내는 방법을 사용하여 M1 및/또는 M2 모이어티가 상기 합성 전구체에 부착된다. 이러한 목적을 위해 신속하고 후속적으로 비가역적인 임의의 반응이 사용되어, M1 또는 M2 또는 둘 다를 합성 전구체에 부착하여 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 형성할 수 있다. 예시적인 반응은, 트리아졸을 형성하기 위한 아지드 및 알킨의 구리 촉매화된 반응(휘스겐(Huisgen) 1,3-쌍극성 부가환화), 디엔 및 친디엔체의 반응(딜스-알더(Diels-Alder)), 변형 촉진된 알킨-니트론 부가환화, 변형된 알켄과 아지드, 테트라진 또는 테트라졸의 반응, 알켄 및 아지드 [3+2] 부가환화, 알켄 및 테트라진 역요구(inverse-demand) 딜스-알더, 알켄 및 테트라졸 광반응 및 다양한 치환 반응, 예를 들면 친전자성 원자에 대한 친핵성 공격에 의한 이탈 기의 치환을 포함한다. 일부 양태에서, L1을 형성하기 위한 반응은 수성 환경에서 실시될 수 있다.
따라서, 일부 양태에서, L1은, 각각의 경우에, 2개의 상보적인 반응성 기들의 반응에 의해 형성될 수 있는 작용성 기, 예를 들면 전술된 "클릭" 반응들 중 하나의 생성물인 작용성 기를 포함하는 링커이다. 다양한 양태에서, 적어도 하나의 경우의 L1에 대해, 작용성 기는, 알데히드, 옥심, 하이드라존, 알킨, 아민, 아지드, 아실아지드, 아실할라이드, 니트릴, 니트론, 설프하이드릴, 디설파이드, 설포닐 할라이드, 이소티오시아네이트, 이미도에스테르, 활성화 에스테르, 케톤, α,β-불포화 카보닐, 알켄, 말레이미드, α-할로이미드, 에폭사이드, 아지리딘, 테트라진, 테트라졸, 포스핀, 비오틴 또는 티이란 작용성 기와 상보적인 반응성 기와의 반응에 의해 형성될 수 있다.
다른 양태에서, 적어도 하나의 경우의 L1에 대해, 작용성 기는 알킨과 아지드의 반응에 의해 형성될 수 있다.
여러 양태에서, 적어도 하나의 경우의 L1에 대해, 작용성 기는 알켄, 에스테르, 아미드, 티오에스테르, 디설파이드, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 기를 포함한다. 일부 보다 특정한 양태에서, 적어도 하나의 경우의 L1에 대해, L1은 트리아졸릴 작용성 기를 포함하는 링커이다.
다른 양태에서, 적어도 하나의 경우의 L1에 대해, L1-M은 하기 화학식을 갖는다:
여기서, L1a 및 L1b는 각각 독립적으로 임의의 링커이다.
다양한 양태에서, 적어도 하나의 경우의 L1에 대해, L1-M은 하기 화학식을 갖는다:
여기서, L1a 및 L1b는 각각 독립적으로 임의의 링커이다.
전술된 것의 다양한 양태에서, L1a 또는 L1b 또는 둘 다는 부재한다. 다른 양태에서, L1a 또는 L1b 또는 둘 다는 존재한다.
일부 양태에서 L1a 및 L1b는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이다. 예를 들면, 일부 양태에서 L1a 및 L1b는, 존재하는 경우, 독립적으로 하기 화학식들 중 하나를 갖는다:
또 다른 다양한 양태에서, L1은, 각각의 경우, 독립적으로 임의의 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이다.
여러 양태에서, L2 및 L3 은, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌이다.
일부 양태에서, 적어도 하나의 경우의 L1은 하기 화학식들 중 하나를 갖는다:
여기서, a, b, 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 6 범위의 정수이다.
일부 양태에서, 각각의 경우의 L1은 하기 화학식들 중 하나를 갖는다:
여기서, a, b, 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 6 범위의 정수이다.
일부 양태에서, 적어도 하나의 경우의 L1은 하기 화학식들 중 하나를 갖는다:
일부 양태에서, 각각의 경우의 L1은 하기 화학식들 중 하나를 갖는다:
다른 양태에서, R4는, 각각의 경우에, 독립적으로 OH, O- 또는 ORd이다. "ORd" 및 "SRd"는 양이온과 회합된 O- 및 S-를 지칭하는 것을 의도하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 포스페이트 기의 이나트륨 염은 다음과 같이 존재할 수 있다:
여기서, Ra는 나트륨(Na+)이다.
다른 양태에서, R5는, 각각의 경우에, 옥소이다.
상기 화합물 중 어느 것의 일부 다양한 양태에서, R1은 H이다.
기타 다양한 양태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 OH 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc이다. 일부 다양한 양태에서, R2 또는 R3은 OH 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc이고, R2 또는 R3 중 나머지는 Q이거나 또는 Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이다. 일부 양태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OP(=Ra)(Rb)Rc이다. 일부 특정 양태에서, Rc는 OL'이다. 이들 양태 중 일부에서, L'는, Q, 표적화 모이어티, 분석물 분자, 고형 지지체, 고형 지지체 잔류물, 뉴클레오시드 또는 화학식 (I)의 추가의 화합물 또는 화학식 (II)의 추가의 화합물에 대한, 헤테로알킬렌 링커이다. 일부 양태에서, L'는 알킬렌 옥사이드 또는 포스포디에스테르 모이어티, 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 양태에서, L'는 하기 화학식을 갖는다:
여기서,
m" 및 n"는 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
Re는 H, 전자 쌍 또는 반대 이온이고;
L"는 Re 또는 직접 결합이거나, Q, 표적화 모이어티, 분석물 분자, 고형 지지체, 고형 지지체 잔류물, 뉴클레오시드 또는 화학식 (I)의 추가의 화합물 또는 화학식 (II)의 추가의 화합물에 대한 연결부(linkage)이다.
다른 양태에서, Q는, 각각의 경우에, 독립적으로, 분석물 분자 또는 고형 지지체와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 기를 포함하는 모이어티이다. 다른 양태에서, Q는, 각각의 경우에, 독립적으로, 상보적인 반응성 기 Q'와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 기를 포함하는 모이어티이다. 예를 들면, 일부 양태에서, Q'는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 추가의 화합물에 (예를 들면, R2 또는 R3 위치에) 존재하며, Q 및 Q'는 상보적인 반응성 기를 포함하여, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 추가의 화합물의 반응에 의해 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 공유 결합된 이량체가 생성된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 다량체 화합물도 유사한 방식으로 제조될 수 있으며, 본 발명의 양태의 범주 내에 포함된다.
Q 기의 유형 및 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 잔기에 대한 Q 기의 연결성(connectivity)은 특별히 제한되지 않으며, 단, Q는 바람직한 결합을 형성하기에 적합한 반응성을 갖는 모이어티를 포함한다.
특정 양태에서, Q는 수성 조건하에서의 가수분해가 쉽지 않은 모이어티이지만, 분석물 분자 또는 고형 지지체(예를 들면, 아민, 아지드 또는 알킨) 상의 상응하는 기와 결합을 형성하기에 충분히 반응성이다.
화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물의 특정 양태는 생체 접합 분야에서 통상적으로 사용되는 Q 기를 포함한다. 예를 들면 일부 양태에서, Q는 친핵성 반응성 기, 친전자성 반응성 기 또는 부가환화 반응성 기를 포함한다. 일부 보다 특정한 양태에서, Q는 설프하이드릴, 디설파이드, 활성화 에스테르, 이소티오시아네이트, 아지드, 알킨, 알켄, 디엔, 친디엔체(dienophile), 산 할라이드, 설포닐 할라이드, 포스핀, α-할로아미드, 비오틴, 아미노 또는 말레이미드 작용성 기를 포함한다. 일부 양태에서, 활성화 에스테르는 N-석신이미드 에스테르, 이미도에스테르 또는 폴리플루오로페닐 에스테르이다. 다른 양태에서, 알킨은 알킬 아지드 또는 아실 아지드이다. 일부 양태에서, Q는 말레이미드 작용성 기를 포함한다.
예시적인 Q 모이어티가 표 1에 제공된다.
Q는 SH인 일부 양태에서, SH 모이어티는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 또 다른 화합물 상의 또 다른 설프하이드릴 기와 디설파이드 결합을 형성하는 경향이 있을 수 있음에 유념한다. 따라서, 일부 양태는 디설파이드 이량체 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함하며, 상기 디설파이드 결합은 SH Q 기로부터 유도된다. 다른 양태는 디설파이드 이량체 형태의 화학식 (II)의 화합물을 포함하며, 상기 디설파이드 결합은 SH Q 기로부터 유도된다.
일부 다른 양태에서, R2 또는 R3 중 하나는 OH 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc이고, R2 또는 R3 중 나머지 하나는 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커 또는 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이다. 예를 들면, 일부 양태에서, 분석물 분자는 핵산, 아미노산 또는 이들의 중합체이다. 다른 양태에서, 분석물 분자는 효소, 수용체, 수용체 리간드, 항체, 당단백질, 앱타머 또는 프리온이다. 다양한 양태에서, 고형 지지체는 중합체성 비드 또는 비중합체성 비드이다. 일부 양태에서, 표적화 모이어티는 항체 또는 세포 표면 수용체 길항제이다.
특정한 양태에서, R2 또는 R3은 하기 화학식들 중 하나를 갖는다:
m에 대한 값은 발색단들간의 원하는 거리, 형광성(fluorescence) 및/또는 색 강도에 따라 선택할 수 있는 또 다른 변수이다. 일부 양태에서, m은, 각각의 경우에, 독립적으로 1 내지 10의 정수이다. 다른 양태에서, m은, 각각의 경우에, 독립적으로 1 내지 5의 정수, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
형광 강도는 상이한 값의 n의 선택에 의해서도 조정될 수 있다. 특정 양태에서, n은 1 내지 100의 정수이다. 다른 양태에서, n은 1 내지 10의 정수이다.
M1 및 M2는 원하는 광학 특성에 따라, 예를 들면 원하는 스톡스 이동, 흡광/발광 중첩, 특정 색 및/또는 형광 방출 파장에 따라 선택된다. 일부 양태에서, M1(또는 M2)은 각각의 경우 동일하지만, 각각의 경우 M1 또는 M2가 각각 동일한 M1 또는 M2일 필요는 없는 것이 중요하다. 특정 양태는 M1 이 각각의 경우 동일하지 않은 화합물을 포함한다. 일부 양태는 M2가 각각의 경우 동일하지 않은 화합물을 포함한다.
일부 양태에서, M1 및 M2는 FRET 방법에서 사용하기 위한 흡광 및/또는 발광을 갖도록 선택된다. 예를 들면, 이러한 양태에서, 상이한 M1 및 M2 모이어티는, FRET 메커니즘에 의해 하나의 파장에서의 M2의 방사선의 흡광도가 상이한 파장에서의 M2의 방사선의 방출을 유발하도록 선택된다. 예시적인 M1 및 M2 모이어티는 원하는 최종 용도에 따라 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
각각의 M1 및 M2는 M1 또는 M2 상의 임의의 위치(즉, 원자)로부터 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 당업자는 M1 또는 M2를 분자의 나머지에 부착시키기 위한 수단으로 인식할 것이다. 예시적인 방법은 본원에 개시된 "클릭(click)" 반응을 포함한다.
일부 양태에서, M1 또는 M2는 FRET, 형광 또는 착색 모이어티이다. 임의의 형광성 및/또는 착색 모이어티가, 예를 들면 당업계에 공지되어 있고 통상적으로 비색, UV 및/또는 형광 검정에서 사용되는 임의의 형광성 및/또는 착색 모이어티가 사용되어 FRET 공여체-수용체 쌍을 형성할 수 있다. 일부 양태에서, M1 또는 M2, 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로 형광 또는 착색이다. 본 발명의 다양한 양태에서 유용한 M1 또는 M2 모이어티의 예는, 크산텐 유도체(예를 들면, 플루오레세인, 로다민, 오레곤 그린(Oregon green), 에오신 또는 텍사스 레드(Texas red))); 시아닌 유도체(예를 들면, 시아닌, 인도카보시아닌, 옥사카보시아닌, 티아카보시아닌 또는 메로시아닌); 세타(Seta), 세타우(SeTau), 및 스쿠아레(Square) 염료를 포함하는 스쿠아레인(Squaraine) 유도체 및 환-치환된 스쿠아레인; 나프탈렌 유도체(예를 들면, 단실(dansyl) 및 프로단(prodan) 유도체); 쿠마린 유도체; 옥사디아졸 유도체(예를 들면, 피리딜옥사졸, 니트로벤족사디아졸 또는 벤족사디아졸); 안트라센 유도체(예를 들면, DRAQ5, DRAQ7 및 CyTRAK 오렌지를 포함하는 안트라퀴논); 피렌 유도체 예를 들면 케스케이드 블루; 옥사진 유도체(예를 들면, 나일(Nile) 레드, 나일 블루, 크레실 바이올렛, 옥사진 170); 아크리딘 유도체(예를 들면, 프로플라빈, 아크리딘 오렌지, 아크리딘 옐로우); 아릴메틴 유도체: 아우라민, 크리스탈 바이올렛, 말라카이트 그린; 및 테트라피롤 유도체(예를 들면, 포르핀, 프탈로시아닌 또는 빌리루빈)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 예시적인 M 모이어티는 시아닌 염료, 크산테이트 염료(예를 들면, Hex, Vic, Nedd, Joe 또는 Tet); 야키마 옐로우(Yakima yellow); 레드몬드 레드(Redmond red); 탐라; 텍사스 레드 및 알렉사 플루오르(alexa fluor®) 염료를 포함한다.
상기한 바 중 어느 것의 다른 양태에서, M1 또는 M2, 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로 3개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 이들의 조합, 예를 들면 4개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 이들의 조합, 또는 5개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, M1 또는 M2, 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로 6개의 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 이들의 조합을 포함한다. 추가의 양태에서, 상기 환은 융합되어 있다. 예를 들면 일부 양태에서, M1 또는 M2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로 3개 이상의 융합된 환, 4개 이상의 융합된 환, 5개 이상의 융합된 환, 또는 6개 이상의 융합된 환을 포함한다.
일부 양태에서, M1 또는 M2 또는 둘 다는 사이클릭이다. 예를 들면, 일부 양태에서 M1 또는 M2 또는 둘 다는 카보사이클릭이다. 다른 양태에서, M1 또는 M2 또는 둘 다는 헤테로사이클릭이다. 상기한 바의 다른 양태에서, M1 또는 M2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로 아릴 모이어티를 포함한다. 이들 양태 중 일부에서, 아릴 모이어티는 멀티사이클릭이다. 다른 더 많은 특정 예에서, 아릴 모이어티는 예를 들면 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 심지어 4개 이상의 아릴 환을 포함할 수 있는 융합된-멀티사이클릭 아릴 모이어티이다.
화학식 (I), (II), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 임의의 상기 화합물의 다른 양태에서, M1 또는 M2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 예를 들면, 일부 양태에서, 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이다.
전술된 것들 어느 것의 더 많은 양태에서, M1 또는 M2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로, 적어도 하나의 치환체를 포함한다. 예를 들면, 일부 양태에서, 치환체는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 하이드록시, 설프하이드릴, 알콕시, 아릴옥시, 페닐, 아릴, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, t-부틸, 카복시, 설포네이트, 아미드, 또는 포르밀 기이다.
상기한 바의 일부 보다 더 구체적인 양태에서, M1 또는 M2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로, 디메틸아미노스틸벤, 퀴나크리돈, 플루오로페닐-디메틸-BODIPY, 히스-플루오로페닐-BODIPY, 아크리딘, 테릴렌, 섹시페닐, 포르피린, 벤조피렌, (플루오로페닐-디메틸-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, (비스-플루오로페닐-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, 쿼터페닐, 바이-벤조티아졸, ter-벤조티아졸, 바이-나프틸, 바이-안트라실, 스쿠아레인, 스쿠아릴륨, 9,10-에티닐안트라센 또는 ter-나프틸 모이어티이다. 다른 양태에서, M1 또는 M2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로, p-테르페닐, 페릴렌, 아조벤젠, 페나진, 페난트롤린, 아크리딘, 티오크산트렌, 크리센, 루브렌, 코로넨, 시아닌, 페릴렌 이미드, 또는 페릴렌 아미드 또는 이들의 유도체. 더 많은 양태에서, M1 또는 M2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로, 쿠마린 염료, 레조루핀 염료, 디피로메텐보론 디플루오라이드 염료, 루테늄 비피리딜 염료, 에너지 전이 염료, 티아졸 오렌지 염료, 폴리메틴 또는 N-아릴-1,8-나프탈이미드 염료이다. 특정 양태에서, M1 및 M2는, 각각의 경우에, 독립적으로 붕소-디피로메텐, 로다민, 시아닌, 피렌, 페릴렌, 페릴렌 모노이미드 또는 6-FAM 또는 이들의 유도체이다.
전술된 것들 어느 것의 더 많은 양태에서, M1은 각각의 경우 동일하다. 다른 양태에서, 각각의 M1은 상이하다. 더 많은 양태에서, 하나 이상의 M1은 동일하고 하나 이상의 M1은 상이하다.
전술된 것들 어느 것의 더 많은 양태에서, M2는 각각의 경우 동일하다. 다른 양태에서, 각각의 M2는 상이하다. 더 많은 양태에서, 하나 이상의 M2는 동일하고 하나 이상의 M2는 상이하다.
일부 양태에서, M1 또는 M2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로 붕소-디피로메텐, 로다민, 시아닌, 피렌, 페릴렌, 페릴렌 모노이미드 또는 6-FAM 또는 이들의 유도체다. 일부 다른 양태에서, M1 및 M2는 각각의 경우, 독립적으로 하기 화학식들 중 하나를 갖는다:
일부 특정 양태에서, 화합물은 표 2로부터 선택되는 화합물이다. 다른 특정 양태에서, 화합물은 표 3으로부터 선택되는 화합물이다. 표 2 및 표 3의 화합물을 실시예에 기재된 절차에 따라 제조하고, 이들의 동일성은 질량 분광법으로 확인하였다.
표 2와 표 3 및 본 명세서에 걸쳐 사용된 바와 같이, F 및 F'는 플루오레세인 모이어티를 의미하며 각각 하기 화학식들을 갖는다:
표 2와 표 3 및 본 명세서에 걸쳐 사용된 바와 같이, dT는 하기 화학식을 의미한다:
여기서, R은 H 또는 직접 결합이다.
표 2와 표 3 및 본 명세서에 걸쳐 사용된 바와 같이, B 및 B'는 각각 하기 화학식들을 의미한다:
표 2와 표 3 및 본 명세서에 걸쳐 사용된 바와 같이, T는 하기 화학식을 의미한다:
표 2와 표 3 및 본 명세서에 걸쳐 사용된 바와 같이, C는 하기 화학식을 의미한다:
표 2와 표 3 및 본 명세서에 걸쳐 사용된 바와 같이, Y는 하기 화학식을 의미한다:
또는, 본원에 기재된 F, F', B, B', C, 및 Y의 양태들 중 어느 것에 대해, 옥소 모이어티 는 분자의 나머지에 대한 직접 결합으로 대체될 수 있다. 전술된 양태들의 일부에서, L1은 알킬렌, 예를 들면, 메틸렌 또는 에틸렌이다.
본 발명의 염료 조합은 "조정가능(tunable)"하며, 이는 상기 화합물 중 어느 것에서의 변수의 적절한 선택에 의해, 당업자는 바람직한 및/또는 소정의 FRET 특성(예를 들면, 형광 방출 신호, 스톡스 이동)을 갖는 화합물에 도달할 수 있음을 의미한다. 화합물의 "조정능"은, 사용자가 특정 검정에서 사용하기 위한 또는 관심 있는 특정 분석물을 확인하기 위한 원하는 스톡스 이동, 형광 신호 및/또는 색을 갖는 화합물에 쉽게 도달할 수 있게 한다. 모든 변수가 화합물의 FRET 특성에 영향을 미칠 수 있지만, M1, M2, L4, m 및 n의 적절한 선택은 화합물의 몰 형광에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 따라서, 일양태에서 FRET 형광 특성을 갖는 화합물을 수득하는 방법이 제공되며, 이 방법은, 상호작용 특성을 갖는 M1 및 M2 모이어티를 선택하는 단계, M1 및 M2 모이어티를 포함하는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제조하는 단계, 및 L4, m 및 n에 대한 적합한 변수를 선택하여 원하는 FRET 특성(예를 들면, 스톡스 이동, 공여체 방출 신호의 감소)에 도달하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서 FRET 형광 방출 신호는 모 형광단(parent fluorophore)(예를 들면, 단량체)(들)의 FRET 형광 방출 신호에 대한 증가 또는 감소 배율로 표현될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물의 FRET 형광 방출 신호는 모 발색단(들)/형광단(들)에 대해 1.1×, 1.5×, 2×, 3×, 4×, 5×, 6×, 7×, 8×, 9×, 10×이거나, 10×보다 크다. 다양한 양태는 L4, m 및 n의 적절한 선택에 의해 모 형광단에 비해 원하는 형광 증가 배율을 갖는 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
설명을 용이하게 하기 위해, 인 모이어티(예를 들면, 포스페이트 등)를 포함하는 다양한 화합물이 음이온 상태(예를 들면 -OPO(OH)O-, -OPO3 2-)로 도시된다. 당업자는 전하가 pH에 의존하고, 하전되지 않은(예를 들면, 양성자화된 또는 염, 예를 들면, 나트륨 또는 다른 양이온) 형태가 또한 본 발명 양태의 범주에 포함됨을 용이하게 이해할 것이다.
상기 화합물 중 어느 것과 하나 이상의 분석물 분자(예를 들면, 생체분자)를 포함하는 조성물이 다양한 다른 양태에서 제공된다. 일부 양태에서, 하나 이상의 분석물 분자의 검출을 위한 분석 방법에 있어서의 이러한 조성물의 용도가 또한 제공된다.
다른 양태에서, 화합물은 다양한 분석 방법에서 유용하다. 예를 들면, 특정 양태에서, 본원 명세서는 샘플의 염색(staining) 방법을 제공하며, 이 방법은, 상기 샘플에, 전술된 양태들 중 어느 것의 화합물(예를 들면, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물)을 상기 샘플이 적절한 파장에 조명될 때 광학 반응을 일으키기에 충분한 양으로 가하는 단계를 포함한다.
상기 방법의 일부 양태에서, R2는 생체분자와 같은 분석물 분자에 대한 공유 연결부를 포함하는 링커이다. 예를 들면, 핵산, 아미노산 또는 이들의 중합체(예를 들면, 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩티드). 더 많은 양태에서, 생체분자는 효소, 수용체, 수용체 리간드, 항체, 당단백질, 앱타머 또는 프리온이다.
상기 방법의 다른 양태에서, R2는 미세입자와 같은 고형 지지체에 대한 공유 연결부를 포함하는 링커이다. 예를 들면 일부 양태에서, 미세입자는 중합체성 비드 또는 비중합체성 비드이다.
더 많은 양태에서, 상기 광학 반응은 형광 반응이다.
다른 양태에서, 상기 샘플은 세포를 포함하고, 일부 양태는 상기 세포를 유세포 분석법(flow cytometry)으로 관찰하는 단계를 추가로 포함한다.
더 많은 양태에서, 상기 방법은 형광 반응을, 검출 가능하게 상이한 광학 특성을 갖는 제2 형광단의 형광 반응으로부터 구별하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 생체분자와 같은 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법으로서,
(a) 전술된 양태들(예를 들면, 화학식 (I) 또는 화학식 (II))에 따른 중합체 화합물을 제공하는 단계로서, 중합체 화합물은 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는(예를 들면, R2 또는 R3 중 하나는 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고, R2 또는 R3 중 나머지 하나는 H, OH, 알킬, 알콕시, 알킬에테르 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc이다), 단계; 및
(b) 상기 화합물을 이의 가시적 특성에 의해 검출하는 단계
를 포함하는, 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 분석물 분자는 핵산, 아미노산 또는 이들의 중합체 (예를 들면, 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드)이다. 더 많은 양태에서, 분석물 분자는 효소, 수용체, 수용체 리간드, 항체, 당단백질, 앱타머 또는 프리온이다.
다른 양태에서, 생체분자와 같은 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법으로서,
(a) 표 1로부터 선택된 Q에 대한 공유 결합을 포함하는 상기 중합체 화합물들 중 어느 것을 분석물 분자와 혼합하는 단계; 및
(b) 중합체 화합물과 분석물 분자의 생체접합체를 형성하는 단계; 및
(c) 생체접합체를 이의 가시적 특성에 의해 검출하는 단계
를 포함하는, 분석물 분자를 시각적으로 검출하는 방법이 제공된다.
일부 양태는 하나 이상의 분석물 분자의 검출을 위한 분석 방법에서의 조성물의 용도를 제공한다.
상기 방법들 이외에도, 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물의 양태는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 분야 및 방법에서 유용성을 발견한다: 암 및 다른 조직의 확인을 위한 내시경 절차에서의 영상화(imaging); 단일 세포 및/또는 단일 분자 분석법, 예를 들면 증폭이 거의 또는 전혀 없는 폴리뉴클레오타이드의 검출; 예를 들면 항체, 또는 당, 또는 암 세포에 우선적으로 결합하는 다른 모이어티를 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물에 접합시킴으로 인한 암 영상화; 외과수술 절차에서의 영상화; 다양한 질환의 확인을 위한 히스톤의 결합; 예를 들면 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물의 M1 및/또는 M2 모이어티를 활성 약물 모이어티로 대체함으로 인한 약물 전달; 및/또는 예를 들면 다양한 식물군 및/또는 유기체에 대한 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물의 우선적인 결합에 의한 치과 작업 및 기타 절차에서의 조영제.
전술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 임의의 양태, 및 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 R1, R2, R3, R4, R5, L1, L2, L3, L4, M1, M2, m 및/또는 n 변수에 대해 본원에 서술된 임의의 구체적 선택이, 독립적으로 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 다른 양태 및/또는 변수와 조합되어 상기에서 구체적으로 서술되지 않은 본 발명의 양태를 형성할 수 있음이 이해된다. 또한, 선택의 목록이 특정 양태 및/또는 청구범위에서 임의의 특정 R1, R2, R3, R4, R5, L1, L2, L3, L4, M1, M2, m 및/또는 n 변수에 대해 열거되어 있는 경우, 각각의 개별 선택은 특정 양태 및/또는 청구범위로부터 제거될 수 있고 나머지 선택 목록은 본 발명의 범주에 있는 것으로 간주될 것이라는 점이 이해된다.
본 개시내용에서, 도시된 화학식의 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 기여가 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용되는 것으로 이해된다.
또한, 본원에 기재된 공정에서 중간체 화합물의 작용성 기가 적합한 보호 기에 의해 보호될 필요가 있음이 당업자에 의해 인식될 것이다. 이러한 작용성 기는 하이드록시, 아미노, 머캅토 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시에 적합한 보호 기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호 기는 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 머캅토에 적합한 보호 기는 -C(O)-R"(여기서, R"은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카복실산에 적합한 보호 기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호 기는 당업자에게 공지되고 본원에 기재된 바와 같이, 표준 기법에 따라서 첨가되거나 제거될 수 있다. 보호 기의 사용은 문헌(Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective grouip in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley)에 상세히 개시되어 있다. 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 보호 기는 또한 중합체 수지, 예를 들면, 왕(Wang) 수지, 링크(Rink) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
또한, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 발명의 모든 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산을 사용한 처리에 의해 이들의 염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 이들의 유리 염기 또는 산 형태로 전환시킬 수 있다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 예시적 방법을 설명한다. 당업자는 당업자에게 공지된 다른 방법을 조합함으로써 또는 유사한 방법에 의해 이들 화합물을 제조할 수 있음이 이해된다. 또한, 당업자는, 이하에 기재된 바와 유사한 방식으로, 필요에 따라 적절한 출발 성분을 사용하고 합성 파라미터를 변경함으로써 이하에 구체적으로 설명되지 않은 화학식 (I) 또는 (II)의 다른 화합물들을 제조할 수 있을 것임이 이해된다. 일반적으로, 출발 성분은 Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, 및 Fluorochem USA 등과 같은 공급처로부터 구입할 수 있거나 당업자에게 공지된 공급처(예를 들면, 문헌(Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)) 참조)에 따라 합성될 수 있거나 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
특히, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 (I) 및 (II))의 양태를 제조하는 방법은 예를 들면 PCT 공보 WO 2015/027176, WO 2016/138461, WO 2016/183185, WO 2017/173348, WO 2017/173355, WO 2017/177065, WO 2017/196954, WO 2017/214165, 및 WO 2018/022925에서 찾을 수 있으며 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
반응식 I
반응식 I은, R1, L2, 및 L3은 상기 정의된 바와 같고, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같거나 이의 보호된 변이체이고, L은 임의의 링커인 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제조하는 예시적인 방법을 예시한다. 반응식 I을 참조하면, 화학식 a의 화합물은 구입되거나 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 당업계에 공지된 스즈키 커플링 조건하에, a와 M-X(여기서, X는 할로겐, 예를 들면 브로모이다)가 반응하면 화학식 b의 화합물이 생성된다. 화학식 b의 화합물은 후술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
반응식 II
반응식 II는 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제조하기 위한 다른 방법을 예시한다. R1, L1, L2, L3, 및 G가 상기 정의된 바와 같고 R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같거나 이의 보호된 변이체인 반응식 II를 참조하여, 구입할 수 있거나 널리 공지된 기술에 의해 제조될 수 있는 화학식 c의 화합물은 M-G'와 반응하여 화학식 d의 화합물을 수득한다. 여기서, G 및 G'는 상보적인 반응성을 갖는 작용성 기(즉, 반응하여 공유 결합을 형성하는 작용성 기)를 나타낸다. G'는 M이거나 M의 구조 골격의 일부일 수 있다. G는 본원에 개시된 임의의 수의 작용성 기, 예를 들면 알킨 또는 아민일 수 있다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물은, 널리 공지된 자동화 DNA 합성 조건하에 화학식 (e)를 갖는 포스포아미다이트 화합물과의 반응에 의해 화학식 b 또는 d 중 하나로부터 제조될 수 있다:
여기서, 각각의 L4는 독립적으로 임의의 링커이다.
DNA 합성 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 간단하게는, 상기 중간체 b 또는 d의 R2 및 R3과 같은 2개의 알코올 기는, 각각 디메톡시트리틸(DMT) 기 및 2-시아노에틸-N,N-디이소프로필아미노 포스포아미다이트 기로 작용화된다. 포스포아미다이트 기는, 전형적으로는 테트라졸과 같은 활성제의 존재하에 알코올 기에 커플링된 후, 인 원자를 요오드로 산화된다. 디메톡시트리틸 기는 포스포아미다이트 기와 반응할 수 있는 유리 알코올을 노출시키기 위해, 산(예를 들면, 클로로아세트산)으로 제거할 수 있다. 2-시아노에틸 기는 수성 암모니아로의 처리에 의한 올리고머화 후에 제거할 수 있다.
올리고머화 방법에 사용되는 포스포아미다이트의 제조도 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 1급 알코올(예를 들면 R3)은 DMT-Cl과의 반응에 의해 DMT 기로서 보호될 수 있다. 2급 알코올(예를 들면, R2)은 2-시아노에틸 N,N-디이소프로필클로로포스포아미다이트와 같은 적절한 시약과의 반응에 의해 포스포아미다이트로서 작용화된다. 포스포아미다이트의 제조방법 및 이들의 올리고머화는 당업계에 널리 공지되어 있으며 실시예에서 보다 상세히 기술된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 전술된 널리 공지된 포스포아미다이트의 화학적 성질(chemistry)에 따라 중간체 b 또는 d 및 e의 올리고머화에 의해 제조된다. 원하는 수의 m 및 n 반복 단위가 포스포아미다이트 커플링을 원하는 횟수로 반복함으로써 분자 내로 혼입된다. 아래 개시된 화학식 (III)의 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
다양한 다른 양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 제조에 유용한 화합물이 제공된다. 화합물은 단량체, 이량체 및/또는 올리고머 형태로 전술된 바와 같이 제조될 수 있으며 이어서 M1 및/또는 M2 모이어티는 임의 갯수의 합성 방법(예를 들면, 전술된 "클릭" 반응)을 통해 화합물에 공유 결합되어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 형성할 수 있다. 따라서, 다양한 양태에서 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 염 또는 호변이성체가 제공된다.
화학식 (III)
상기 화학식 (III)에서,
G1 및 G2는, 각각의 경우에, 독립적으로, 상보적인 반응성 기를 형성할 수 있는 반응성 기를 포함하는 모이어티이고;
L1a 및 L1b는, 각각의 경우에, 임의의 링커이고;
L2 및 L3은, 각각의 경우에, 독립적으로 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로원자 링커이고;
L4는, 각각의 경우에, 독립적으로 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
R1은, 각각의 경우에, 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, OH, SH, 알킬, 알콕시, 알킬에테르, -OP(=Ra)(Rb)Rc, Q, Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 또는 화학식 (II)의 추가의 화합물에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고, 여기서, Ra는 O 또는 S이고; Rb는 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고; Rc는 OH, SH, O-, S-, ORd, SRd, 알킬, 알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르이고; Rd는 반대 이온이고;
R4는, 각각의 경우에, 독립적으로 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
R5는, 각각의 경우에, 독립적으로 옥소, 티오옥소이거나 부재하고;
Q는, 각각의 경우에, 독립적으로, 분석물 분자, 고형 지지체 또는 상보적인 반응성 기 Q'와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 기를 포함하는 모이어티이고;
m은, 각각의 경우에, 독립적으로 0 또는 그 이상의 정수, 단, 적어도 하나의 경우의 m은 1 또는 그 이상의 정수이고;
n은 1 이상의 정수이다.
다양한 양태에서 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 염 또는 호변이성체가 제공된다.
화학식 (IV)
상기 화학식 (IV)에서,
G1 및 G2는, 각각의 경우에, 독립적으로, 상보적인 반응성 기를 형성할 수 있는 반응성 기를 포함하는 모이어티이고;
L1a 및 L1b는, 각각의 경우에, 독립적으로 임의의 링커이고;
L2 및 L3은, 각각의 경우에, 독립적으로 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로원자 링커이고;
L4는, 각각의 경우에, 독립적으로 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
R1은, 각각의 경우에, 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, OH, SH, 알킬, 알콕시, 알킬에테르, -OP(=Ra)(Rb)Rc, Q, Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 또는 화학식 (II)의 추가의 화합물에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고, 여기서, Ra는 O 또는 S이고; Rb는 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고; Rc는 OH, SH, O-, S-, ORd, SRd, 알킬, 알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르이고; Rd는 반대 이온이고;
R4는, 각각의 경우에, 독립적으로 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
R5는, 각각의 경우에, 독립적으로 옥소, 티오옥소이거나 부재하고;
Q는, 각각의 경우에, 독립적으로, 분석물 분자, 고형 지지체 또는 상보적인 반응성 기 Q'와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 기를 포함하는 모이어티이고;
m은, 각각의 경우에, 독립적으로 0 또는 그 이상의 정수, 단, 적어도 하나의 경우의 m은 1 또는 그 이상의 정수이고;
n은 1 이상의 정수이다.
화학식 (III) 및 (IV)의 화합물의 G1 및 G2 모이어티는 M1 또는 M2 모이어티 상의 상보적인 기와 공유 결합을 형성하기 위한 적절한 반응성 기를 갖는 기를 포함하는 임의의 모이어티로부터 선택될 수 있다. 예시적 양태에서, G1 및 G2 모이어티는 표 1에 제공된 특정 예를 포함하여 본원에 기재된 Q 모이어티들 중 어느 것으로부터 선택될 수 있다. 일부 양태에서, G1 또는 G2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로, 다음을 포함하는 반응에 적합한 모이어티를 포함한다: 트리아졸을 형성하기 위한 아지드와 알킨의 구리 촉매 반응(휘스겐 1,3-쌍극성 부가환화), 디엔과 친디엔체의 반응(딜스-알더), 변형-촉진된 알킨-니트론 부가환화, 변형된 알켄과 아지드, 테트라진 또는 테트라졸의 반응, 알켄과 아지드의 [3+2] 부가환화, 알켄 및 테트라진의 역요구 딜스-알더, 알켄과 테트라졸의 광반응 및 다양한 치환 반응, 예를 들면, 친전자성 원자에 대한 친핵성 공격에 의한 이탈 기의 치환.
일부 양태에서, G1 또는 G2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로, 알데하이드, 옥심, 하이드라존, 알킨, 아민, 아지드, 아실아지드, 아실할라이드, 니트릴, 니트론, 설프하이드릴, 디설파이드, 설포닐 할라이드, 이소티오시아네이트, 이미도에스테르, 활성화 에스테르, 케톤, α,β-불포화 카보닐, 알켄, 말레이미드, α-할로이미드, 에폭사이드, 아지리딘, 테트라진, 테트라졸, 포스핀, 비오틴 또는 티이란 작용성 기를 포함하는 모이어티이다.
다른 양태에서, G1 또는 G2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로 알킨 또는 아지드 기를 포함한다. 다양한 양태에서, G1 또는 G2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로, 상보적인 반응성 기와의 반응시 알켄, 에스테르, 아미드, 티오에스테르, 디설파이드, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 기를 포함하는 작용성 기를 형성할 수 있는 반응성 기를 포함한다. 예를 들면, 일부 양태에서 헤테로아릴은 트리아졸릴이다.
화학식 (III) 및 (IV)의 화합물의 다양한 다른 양태에서, L2 및 L3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌이다.
화학식 (III) 및 (IV)의 다른 양태에서, 각각의 L1a는 부재한다. 다른 양태에서, 각각의 L1a는 부재하고, 예를 들면 L1a는, 각각의 경우에, 독립적으로 헤테로알킬렌이다. 특정 양태에서, L1a는 하기 화학식을 갖는다:
다양한 양태에서, G1은 각각의 경우 알키닐, 예컨대 에티닐이고 G2는 -NH2이다. 다른 양태에서, G1은 각각의 경우 아지드이고 G2는 각각의 경우 -NH2이다.
다양한 양태에서, G2는 각각의 경우 알키닐, 예컨대 에티닐이고 G1은 -NH2이다. 다른 양태에서, G2는 각각의 경우 아지드이고 G1은 각각의 경우 -NH2이다.
FRET 공정의 효율은 부분적으로는 발색단의 특징에 좌우된다. 특히, 고효율 FRET는 공여체 발색단의 흡광 스펙트럼과 수용체 발색단의 발광 스펙트럼 사이의 큰 중첩을 요구한다. 또한, 발색단의 거리 및 방향은 중요한 역할을 한다. FRET 효율은 발색단들간의 거리의 6제곱에 반비례하며 전이 쌍극자 모멘트의 각도는 실질적으로 평행하게 정렬되어야 한다(즉, 0° 또는 180°에 가까워야 한다). 따라서, 특정 양태에서, 중합체 주쇄에 대한 제1 발색단과 제2 발색단의 공유 접합은 제1 발색단과 제2 발색단간의 거리는 최소화되고 전이 쌍극자 모멘트는 실질적으로 정렬되도록 선택된다. FRET의 효율은 하기 수학식에 따라 나타낼 수 있다:
여기서, EFRET는 FRET 효율이고, R은 발색단들간의 거리이고, Ro는 하기 수학식에 따라 나타낸다:
여기서, J는 수용체의 흡광 스펙트럼과 공여체의 발광 스펙트럼의 스펙트럼 중첩이고, Q o 는 공여체 양자 효율이고, n -4 는 공여체와 수용체간의 매질 지수(상수)이고, K 2 는 쌍극자 방향 일치(dipole directions matching)이다.
따라서, 일양태는 수용체 전이 쌍극자 모멘트를 갖고 중합체 주쇄에 공유 결합되어 있는 수용체 발색단, 및 공여체 전이 쌍극자 모멘트를 갖고 중합체 주쇄에 공유 결합되어 있는 공여체 발색단을 포함하는 중합체 화합물을 제공하며, 여기서, 중합체 화합물은, 수용체 발색단과 공여체 발색단 사이의 유효 거리는 약 50.0nm 미만이고 수용체 전이 쌍극자와 공여체 전이 쌍극자는 실질적으로 평행하다는 생리학적 조건에서 용액 중에서 확인을 채택한다.
일부 양태에서, 수용체 발색단과 공여체 발색단 사이의 유효 거리는 약 25.0nm 미만이다. 일부 양태에서, 수용체 발색단과 공여체 발색단 사이의 유효 거리는 약 10.0nm 미만이다. 일부 양태에서, 수용체 발색단과 공여체 발색단 사이의 유효 거리는 약 30.0nm 미만, 약 27.0nm 미만, 약 22.0nm 미만, 약 20.0nm 미만, 약 17.0nm 미만, 약 15.0nm 미만, 약 12.0nm 미만, 약 11.0nm 미만, 약 9.0nm 미만, 약 8.0nm 미만, 약 7.0nm 미만, 약 6.0nm 미만, 약 5.0nm 미만, 약 4.0nm 미만, 약 3.0nm 미만, 약 2.0nm 미만, 또는 약 1.0nm 미만이다.
일부 양태에서, 수용체 발색단은 형광 염료 모이어티이다. 특정 양태에서, 공여체 발색단은 형광 염료 모이어티이다. 특정 관련 양태에서, 수용체 발색단과 공여체 발색단은 둘 다 형광 염료 모이어티이다.
일부 양태에서, 수용체 전이 쌍극자 모멘트와 공여체 전이 쌍극자 모멘트 사이의 각도는 120° 내지 180° 범위이다. 예를 들면, 일부 양태에서, 수용체 전이 쌍극자 모멘트와 공여체 전이 쌍극자 모멘트 사이의 각도는 125° 내지 180°, 130° 내지 180°, 140° 내지 180°, 150° 내지 180°, 160° 내지 180°, 170° 내지 180°, 172° 내지 180°, 175° 내지 180°, 또는 177° 내지 180° 범위이다.
특정 양태에서, 수용체 전이 쌍극자 모멘트와 공여체 전이 쌍극자 모멘트 사이의 각도는 0° 내지 60° 범위이다. 예를 들면, 예를 들면, 일부 양태에서, 수용체 전이 쌍극자 모멘트와 공여체 전이 쌍극자 모멘트 사이의 각도는 0° 내지 50°, 0° 내지 40°, 0° 내지 30°, 0° 내지 20°, 0° 내지 10°, 0° 내지 8°, 0° 내지 5°, 0° 내지 3°, 또는 0° 내지 2° 범위이다.
일부 보다 특정한 양태에서, 중합체 화합물은, 제1 수용체 발색단은 중합체 주쇄의 근위 말단에서 공유 결합되고, 제2 수용체 발색단은 중합체 주쇄의 원위 말단에서 공유 결합되고, 공여체 발색단은 중합체 주쇄의 근위 말단과 원위 말단 사이에서 공유 결합됨을 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 중합체 주쇄는 포스페이트 링커를 포함한다. 일부 양태에서, 중합체 주쇄는복수의 포스페이트 링커들을 포함한다.
일부 관련 양태에서, 중합체 주쇄는 알킬렌 옥사이드 링커를 포함한다. 일부 보다 특정한 양태에서, 알킬렌 옥사이드는 에틸렌 옥사이드이다. 일부 특정 양태에서, 중합체 주쇄는 HEG 링커, C 링커, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 중합체 화합물의 분자량은 20,000g/mol 미만이다. 일부 양태에서, 중합체 화합물의 분자량은 19,000g/mol, 18,500g/mol, 18,000g/mol, 17,500g/mol, 17,000g/mol, 16,500g/mol, 16,000g/mol, 15,500g/mol, 15,000g/mol, 14,500g/mol, 14,000g/mol, 13,500g/mol, 13,000g/mol, 12,500g/mol, 11,500g/mol, 11,000g/mol, 10,500g/mol, 10,000g/mol, 9,500g/mol, 9,000g/mol, 8,500g/mol, 8,000g/mol, 7,500g/mol, 7,000g/mol, 6,500g/mol, 6,000g/mol, 5,500g/mol, 5,000g/mol, 4,500g/mol, 4,000g/mol, 3,500g/mol, 3,000g/mol, 2,500g/mol, 2,000g/mol, 1,500g/mol, 또는 1,000g/mol 미만이다.
일부 양태에서, 중합체 화합물은 펩타이드 또는 단백질이 아니다. 일부 다른 양태에서, 중합체 주쇄는 아미드 결합을 갖지 않는다.
예시의 목적으로 하기 실시예가 제공되지만 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
일반적인 방법
질량 스펙트럼 분석은, MassLynx 4.1 획득 소프트웨어(acquisition software)를 사용하는 Waters/Micromass Quattro micro MS/MS 시스템에서 (MS 유일 모드에서) 실시하였다. LC/MS에 대해 사용한 이동상은 100mM 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(HFIP), 8.6mM 트리에틸아민(TEA)이고 pH 8이었다. 또한 포스포아미다이트 및 전구체 분자는, 아세토니트릴/물 이동 상 구배를 이용하여, 45℃로 유지되는 2.1mm×50mm Acquity BEH-C18 컬럼을 구비한 Waters Acquity UHPLC 시스템을 사용하여 분석하였다. 단량체 중간체의 분자량을 Waters/Micromass Quattro micro MS/MS 시스템 상에서 (MS 유일 모드로) 트로필륨 양이온 주입 강화 이온화(tropylium cation infusion enhanced ionization)를 사용하여 수득하였다. 여기 및 방출 프로파일 실험은 Cary Eclipse 스펙트럼 광도계로 기록한다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 반응을 질소 대기하에 오븐 건조된 유리 제품에서 수행하였다. 상업적으로 입수 가능한 DNA 합성 시약을 Glen Research(미국 버지니아주 스털링)로부터 구입하였다. 무수 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 디이소프로필에틸 아민, 트리에틸아민, 아세트산, 피리딘, 및 THF를 Aldrich로부터 구입하였다. 모든 다른 화학물질을 Aldrich 또는 TCI로부터 구입하여 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
실시예 1
중합체 주쇄 및 유도체의 합성
대표적인 아민/알킨 중합체 화합물의 합성
0.5 내지 1μmol 규모의 Applied Biosystems 394 DNA/RNA 합성기를 사용하여 중합체를 합성하였다. 중합체 화합물은 CPG 비드 또는 폴리스티렌 고형 지지체에서 직접 합성하였다. 합성은 표준 고체 상 DNA 합성 방법(즉, β-시아노에틸 포스포아미다이트 커플링 화학)을 사용하여 3' 내지 5'방향으로 수행하였다. 단량체 시약(예를 들면, 플루오로사이드(Fluoroside) 포스포아미다이트, C2 알킬 포스포아미다이트, 헥사메틸렌 글리콜 포스포아미다이트, 아미노 포스포아미다이트, 및 알킨 포스포아미다이트)를 아세토니트릴 및 디클로로메탄에 용해시켜 0.1M 스톡 용액을 제조하였다. 단량체 시약은 하기 합성 주기를 사용하여 연속으로 추가하였다.
1) 디클로로 메탄 또는 톨루엔 중에서 디클로로아세트산을 사용하여 5'-디메 톡시트리틸 보호 기를 제거하는 단계;
2) 하기 포스포아미다이트 단량체 시약을 아세토니트릴 중에서 활성화제 시약(0.2M ETT)과 결합시키는 단계;
3) 포스페이트(III)를 산화시켜 요오드/피리딘/물로 안정한 포스페이트(V)를 형성하는 단계; 및
4) 아세트산 무수물/1-메틸이미디졸/아세토니트릴로 미반응 5'-하이드록실 기를 캡핑하는 단계.
원하는 중합체 화합물이 조립될 때까지 합성 주기를 반복하였다. 완료 후, 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서 디클로로아세트산을 사용하여 말단 모노메톡시트리틸(MMT) 기 또는 메톡시트리틸(DMT) 기를 제거하였다. 합성 후, 지지체를 아세토 니트릴 중의 20% 디에틸아민으로 15분 동안 처리하였다.
대표적 아민 중합체는 농축된 수성 수산화암모늄을 사용하여 55℃에서 2시간 동안 고형 지지체로부터 절단되었다(cleaved). 구조물은 ESI-MS로 특성화되어, 질량과 순도를 확인하였다. 농도는 UV에 의해 판정하였다.
아민/알킨 중합체 화합물에 대한 발색단 커플링
대표적인 중합체 구조물을 직교(orthogonal) 반응성 기(예를 들면, 아민 및 알킨)를 갖도록 합성하여, 개별적인 염료 모이어티가 추가될 수 있다. 예를 들면, 클릭 화학을 사용하여 중합체의 알킨에 제1 형광단을 부착하였다.
100mM 아스코르브산나트륨 용액 및 500mM 인산염 완충액 pH 7.6을 준비하였다. 아지드 작용성 기를 포함하는 원하는 제1 염료 모이어티를 100mM 농도의 디메틸 설폭사이드("염료 용액")에 용해시켰다.
THTPA와 황산구리를 동일한 체적으로 첨가하고 혼합물을 5 내지 10분 동안 정치시킨 후 아스코르브산나트륨을 첨가하여, 100mM 아스코르브산나트륨 용액(즉, 100mM 아스코르브 산 나트륨/100mM THTPA/50mM 황산구리의 2.5:1:1 혼합물)을 제조하였다.
인산염 완충액, 염료 용액, 중합체 화합물 및 추가의 DMSO를 함께 혼합한 다음 아스코르브산나트륨 용액을 혼합하였다. 최종 중합체 농도 0.5mM, 인산염 완충액 농도 100mM, 50 내지 60% DMSO 및 5 내지 10배 과량의 염료를 갖는 반응물을 준비하였다. 반응물을 회전자(rotator) 또는 소용돌이(vortex)에서 밤새 어둠 속에 두었다. 샘플을 물로 희석하고 G-25 Sephadex 수지를 사용하여 탈염하였다. 샘플을 수집하고 ESI-MS로 특성화하여 질량과 순도를 확인하였다. 샘플 분석 후 중합체 화합물을 동결건조시켰다.
NHS-에스테르/아민 커플링 화학을 사용하여 원하는 제2 염료 모이어티(예를 들면, 형광단 또는 기타 라벨)를 대표적인 중합체 화합물에 추가하였다. 사붕산나트륨 완충액 pH 9 스톡 용액("붕산염 완충액")을 처음에 준비하였다. NHS-에스테르를 포함하는 제2 염료 모이어티를 DMSO에 100 내지 200mM 농도로 용해시켰다. 중합체 농도 1 내지 2mM, 붕산염 완충액 농도 100mM, 30 내지 75% DMSO 및 5 내지 10배 과량의 염료를 갖는 반응물을 준비하였다. 반응물을 회전자 또는 소용돌이에서 밤새 어둠 속에 두었다. 샘플을 물로 희석하고 G-25 Sephadex 수지를 사용하여 탈염하였다. 샘플을 수집하고 ESI-MS로 특성화하여 질량과 순도를 확인하였다. 또한, UV 및 형광 분광법에 의한 특성화를 사용하여 FRET 특성을 판정하였다.
실시예 2
발색단들 간의 중합체 주쇄 길이의 최적화 - 시험 1
펜던트 발색단들간의 중합체 주쇄 길이의 변화를 비교하여, 최적의 간격 길이(즉, 수 헥사메틸렌 글리콜 또는 "HEG" 단위)를 판정하였다.
화합물 I-1, I-2, I-3 및 I-4에 대한 용액을 100mM의 농도로 준비하였다. 각 샘플의 발광 스펙트럼을 494nm의 여기 파장을 사용하여 검출하였다. 실험 결과는, 이러한 조합(즉, BODIPY-TMR 및 6-FAM)에 대한 최적의 간격이 2개의 헥사 에틸렌 글리콜 단위의 간격임을 나타낸다. 도 1에 도시된 실험 결과는, 공여체 방출 신호가 최소화되고 수용체 방출 신호가 상대적으로 높다는 것을 나타낸다. 분자 모델링 계산은 화합물 I-1의 트랜스 버전(trans version)을 제외하고는 실험 데이터와 실질적으로 일치하였다.
실시예 3
발색단들 간의 중합체 주쇄 길이의 최적화 - 시험 2
각각 FAM 발색단(FRET 공여체) 및 텍사스 레드 발색단(FRET 수용체)을 갖는 대표적인 중합체 화합물을 시험하였다. 대표적인 중합체 화합물을 비교하여 최적의 간격 길이를 판정하였다.
화합물 I-5, I-6, I-7 및 I-8에 대해 200nM의 농도 및 7.0의 pH에서 용액을 제조하였다. 488nm의 여기 파장을 사용하여 각 샘플에 대한 발광 스펙트럼을 검출하였다(발광은 620nm에서 검출됨). 결과는 도 2에 도시되어 있다. 데이터는 각 발색단들간의 간격 길이가 반드시 더 높은 FRET 효율을 나타내는 것은 아니라는 점을 시사한다. 이러한 조합(즉, FAM 및 텍사스 레드)에 대한 분자 모델링 계산은 실험 결과와 실질적으로 일치한다.
실시예 4
공여체 발광 특성
중합체 화합물을 제조하여, 대표적인 화합물의 발광 스펙트럼의 밝기에 상대적 위치가 미치는 영향을 결정하였다. 대표적인 샘플 중합체(즉, 화합물 I-9, I-10, I-11 및 I-12)를 농도 100nM 및 pH 7.0의 용액에서 제조하였다. 494nm의 여기 파장을 사용하여 샘플을 시험하여 결과 스펙트럼을 도 3에 도시한다. 데이터에 도시되어 있듯이, 공여체 방출 신호는 각 샘플에 대해 검출된 수용체 방출 신호와 실질적으로 유사하다.
이론에 얽매이지 않고, 본 출원인은 공여체 발색단과 수용체 발색단 사이의 간격을 최적화하고 중합체 주쇄를 따라 수용체 발색단 사이에 공여체 발색단을 배치하려 하였다. 이러한 계획을 사용하여, 수용체 발색단의 신호 강도를 유지하면서 공여체 방출 신호를 줄였다. 다양한 간격 길이 및 수용체 발색단과 공여체 발색단의 상대적 위치를 갖는 샘플을 500nM의 농도 및 pH 7에서 제조하고 시험하였으며(즉, 화합물 I-13, I-14, I-15, I-16, I-17, I-18, 및 I-19), 그 결과를 도 4에 나타낸다. 출원인은, 중합체 주쇄의 수용체 발색단 사이에 공여체 발색단을 배치하면 공여체 방출 신호가 크게 감소함을 예기치 않게 밝혀내었다. 또한, 최적의 간격 길이는, 화합물 I-14에 묘사된 바와 같이 2개의 헥사메틸렌 글리콜 또는 "HEG" 단위인 것으로 밝혀졌다.
발색단 간격과 상대적인 방출 신호 강도 사이의 관계를 추가로 설명하기 위해 다양한 갯수의 HEG 단위를 가진 샘플을 제조하여 시험하였다. 구체적으로, 화합물 I-20, I-21, I-22, 및 I-23을 각각 pH 7.2에서 5μM 농도의 용액에서 제조하였다. 각각의 화합물의 발광 스펙트럼이 도 5에 도시되어 있다.
실시예 5
3가 중합체 화합물의 합성
3개의 개별적인 발색단을 갖는 대표적 중합체 화합물을 합성하였다. NHS/아민 커플링을 통한 FAM 발색단의 첨가, 아지드/알킨 커플링(즉, "클릭" 반응)을 통한 BODIPY-TMR 발색단의 첨가, 및 NHS/아민을 통한 텍사스 레드 발색단의 첨가를 갖는, 실시예 1에 따라, 중합체 화합물을 합성하였다. 원하는 생성물(즉, 화합물 I-24)은 EESI-MS [M+H]+ = 4909.5에 의해 확인하였다.
pH 7에서 5μM 농도의 용액에 원하는 생성물을 취하여 흡광도 스펙트럼을 얻었다. FAM, BODIPY-TMR, 및 텍사스 레드에 대한 흡광도 피크는 각각 약 510nm, 540nm, 및 595nm에서 관찰되었다(도 6). pH 7 및 pH 9의 용액을 사용하여 화합물 I-24의 발광 스펙트럼을 측정하여(도 7), FAM, BODIPY-TMR, 및 텍사스 레드에 대한 3가 중합체 화합물의 FRET 방출 신호를 각각 약 515nm, 575nm 및 610nm에서 보여준다.
2018년 3월 21일자로 출원된 미국 가특허원 62/646,234를 포함하는, 본 명세서에 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 공보는 이들의 전문이 본원에 기재된 내용과 일관성이 없지 않은 정도까지 참조로 인용된다.
이전의 기재로부터 본 발명의 특정 양태가 설명을 목적으로 본원에 기재되었지만 다양한 변형이 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나는 것 없이 만들어질 수 있는 것으로 인정된다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구항에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.
Claims (90)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 염 또는 호변이성체.
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
M1 및 M2는, 각각의 경우에, 독립적으로 발색단(chromophore)이고, 단, M1 및 M2 중 적어도 하나는 FRET 공여체(donor)이고, M1 및 M2 중 나머지 하나는 상응하는 FRET 수용체(acceptor)이고;
L1은, 각각의 경우에, 임의의 링커이고;
L2 및 L3은, 각각의 경우에, 독립적으로 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로원자 링커이고;
L4는, 각각의 경우에, 독립적으로 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
R1은, 각각의 경우에, 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, OH, SH, 알킬, 알콕시, 알킬에테르, 헤테로알킬, -OP(=Ra)(Rb)Rc, Q, 또는 이들의 보호된 형태, 또는 L'이고;
R4는, 각각의 경우에, 독립적으로 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
R5는, 각각의 경우에, 독립적으로 옥소, 티오옥소이거나 부재하고;
Ra는 O 또는 S이고;
Rb는 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
Rc는 OH, SH, O-, S-, ORd, OL', SRd, 알킬, 알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르이고;
Rd는 반대 이온(counter ion)이고;
Q는, 각각의 경우에, 독립적으로, 분석물 분자, 표적화 모이어티, 고형 지지체 또는 상보적인 반응성 기 Q'와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 기 또는 이의 보호된 형태를 포함하는 모이어티이고;
L'는, 각각의 경우에, 독립적으로 Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 표적화 모이어티에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체 잔류물에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 뉴클레오시드에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 또는 화학식 (I)의 추가의 화합물에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고;
m은, 각각의 경우에, 독립적으로 0 또는 그 이상의 정수이고;
n은 1 이상의 정수이고,
단, M1 및 M2가 플루오레세인, 피렌 및 페릴렌 발색단으로부터 선택되는 경우에 적어도 하나의 경우의 L4는 헤테로알킬렌이거나 적어도 하나의 경우의 m은 0이다. - 제1항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 L4는 헤테로알킬렌인, 화합물.
- 제2항에 있어서, 상기 헤테로알킬렌은 알킬렌 옥사이드를 포함하는, 화합물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 헤테로알킬렌은 에틸렌 옥사이드를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 L4는 알킬렌인, 화합물.
- 제5항에 있어서, 적어도 하나의 알킬렌은 에틸렌인, 화합물.
- 제5항에 있어서, 상기 알킬렌은 각각의 경우 에틸렌인, 화합물.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, z는 하나 이상의 경우 3 내지 6의 정수인, 화합물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, x1 및 x3은 각각의 경우 각각 0이고 x2 및 x4는 각각의 경우 각각 1인, 화합물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, x1, x2, x3 및 x4는 각각의 경우 각각 1인, 화합물.
- 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 염 또는 호변이성체.
화학식 (II)
상기 화학식 (II)에서,
M1 및 M2는, 각각의 경우에, 독립적으로 발색단이고, 단, 적어도 하나의 경우의 M1 및 M2는 조합하여 FRET 수용체-공여체 쌍을 형성하고;
L1은 각각의 경우, 임의의 링커이고;
L2 및 L3은, 각각의 경우에, 독립적으로 임의의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌 또는 헤테로원자 링커이고;
L4는, 각각의 경우에, 독립적으로 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
R1은, 각각의 경우에, 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, OH, SH, 알킬, 알콕시, 알킬에테르, 헤테로알킬, -OP(=Ra)(Rb)Rc, Q, 또는 이들의 보호된 형태, 또는 L'이고;
R4는, 각각의 경우에, 독립적으로 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
R5는, 각각의 경우에, 독립적으로 옥소, 티오옥소이거나 부재하고;
Ra는 O 또는 S이고;
Rb는 OH, SH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고;
Rc는 OH, SH, O-, S-, ORd, OL', SRd, 알킬, 알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 알킬에테르, 알콕시알킬에테르, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르이고;
Rd는 반대 이온이고;
Q는, 각각의 경우에, 독립적으로, 분석물 분자, 표적화 모이어티, 고형 지지체 또는 상보적인 반응성 기 Q'와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 기 또는 이의 보호된 형태를 포함하는 모이어티이고;
L'는, 각각의 경우에, 독립적으로 Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 표적화 모이어티에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 고형 지지체 잔류물에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 뉴클레오시드에 대한 공유 결합을 포함하는 링커, 또는 화학식 (II)의 추가의 화합물에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고;
m은, 각각의 경우에, 독립적으로 0 내지 2 또는 6 초과의 정수이고;
n은 1 이상의 정수이다. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, L1은, 각각의 경우, 2개의 상보적인 반응성 기의 반응에 의해 형성될 수 있는 작용성 기를 포함하는 링커인, 화합물.
- 제17항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 L1에 대해, 상기 작용성 기는, 알데히드, 옥심, 하이드라존, 알킨, 아민, 아지드, 아실아지드, 아실할라이드, 니트릴, 니트론, 설프하이드릴, 디설파이드, 설포닐 할라이드, 이소티오시아네이트, 이미도에스테르, 활성화 에스테르, 케톤, α,β-불포화 카보닐, 알켄, 말레이미드, α-할로이미드, 에폭사이드, 아지리딘, 테트라진, 테트라졸, 포스핀, 비오틴 또는 티이란 작용성 기를 상보적인 반응성 기와 반응시킴으로써 형성될 수 있는, 화합물.
- 제17항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 L1에 대해, 상기 작용성 기는 알킨과 아지드를 반응시킴으로써 형성될 수 있는, 화합물.
- 제17항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 L1에 대해, 상기 작용성 기는 알켄, 에스테르, 아미드, 티오에스테르, 디설파이드, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 기를 포함하는, 화합물.
- 제17항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 L1에 대해, L1은 트리아졸릴 작용성 기를 포함하는 링커인, 화합물.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, L1a 또는 L1b, 또는 둘 다가 부재하는, 화합물.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, L1a 또는 L1b, 또는 둘 다가 존재하는, 화합물.
- 제25항에 있어서, L1a 및 L1b는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 알킬렌 또는 헤테로알킬렌인, 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 각각의 경우, 독립적으로 임의의 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커인, 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, L2 및 L3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌인, 화합물.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R4는, 각각의 경우에, 독립적으로 OH, O- 또는 ORd인, 화합물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5는, 각각의 경우에, 옥소인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1은, 각각의 경우에, H인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2 또는 R3 중 하나는 OH 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc이고, R2 또는 R3 중 나머지는 Q이거나 또는 Q에 대한 공유 결합을 포함하는 링커인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OP(=Ra)(Rb)Rc인, 화합물.
- 제35항에 있어서, Rc는 OL'인, 화합물.
- 제36항에 있어서, L'는, Q, 표적화 모이어티, 분석물 분자, 고형 지지체, 고형 지지체 잔류물, 뉴클레오시드 또는 화학식 (I)의 추가의 화합물 또는 화학식 (II)의 추가의 화합물에 대한, 헤테로알킬렌 링커인, 화합물.
- 제37항에 있어서, L'는 알킬렌 옥사이드 또는 포스포디에스테르 모이어티, 또는 이들의 조합을 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 친핵성 반응성 기, 친전자성 반응성 기 또는 부가환화 반응성 기를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 설프하이드릴, 디설파이드, 활성화 에스테르, 이소티오시아네이트, 아지드, 알킨, 알켄, 디엔, 친디엔체(dienophile), 산 할라이드, 설포닐 할라이드, 포스핀, α-할로아미드, 비오틴, 아미노 또는 말레이미드 작용성 기를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 말레이미드 작용성 기를 포함하는, 화합물.
- 제41항에 있어서, 상기 아지드는 알킬 아지드 또는 아실 아지드인, 화합물.
- 제41항에 있어서, 상기 활성화 에스테르는 N-석신이미드 에스테르, 이미도에스테르 또는 폴리플루오로페닐 에스테르인, 화합물.
- 제37항 또는 제40항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 항체 또는 세포 표면 수용체 길항제인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2 또는 R3 중 하나는 OH 또는 -OP(=Ra)(Rb)Rc이고, R2 또는 R3 중 나머지 하나는 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커 또는 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함하는 링커인, 화합물.
- 제47항에 있어서, 상기 분석물 분자는 핵산, 아미노산 또는 이들의 중합체인, 화합물.
- 제47항에 있어서, 상기 분석물 분자는 효소, 수용체, 수용체 리간드, 항체, 당단백질, 앱타머 또는 프리온인, 화합물.
- 제47항에 있어서, 상기 고형 지지체는 중합체성 비드 또는 비중합체성 비드인, 화합물.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, m은, 각각의 경우에, 독립적으로 1 내지 10의 정수인, 화합물.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, m은, 각각의 경우에, 독립적으로 1 내지 5의 정수인, 화합물.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, n는 1 내지 100의 정수인, 화합물.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, n는 1 내지 10의 정수인, 화합물.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, M1 또는 M2, 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로, 4개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 이들의 조합을 포함하는 모이어티인, 화합물.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, M1 또는 M2, 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로 형광성이거나 착색된, 화합물.
- 제57항에 있어서, M1 또는 M2, 또는 둘 다는 형광성인, 화합물.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, M1 또는 M2, 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로, 적어도 4개의 융합된 환을 포함하는 융합된-멀티사이클릭 아릴 모이어티를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, M1 또는 M2, 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로 디메틸아미노스틸벤, 퀴나크리돈, 플루오로페닐-디메틸-BODIPY, 히스-플루오로페닐-BODIPY, 아크리딘, 테릴렌, 섹시페닐, 포르피린, 벤조피렌, (플루오로페닐-디메틸-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, (비스-플루오로페닐-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, 쿼터페닐, 바이-벤조티아졸, ter-벤조티아졸, 바이-나프틸, 바이-안트라실, 스쿠아레인, 스쿠아릴륨, 9,10-에티닐안트라센 또는 ter-나프틸 모이어티인, 화합물.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, M1 또는 M2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로 p-테르페닐, 페릴렌, 아조벤젠, 페나진, 페난트롤린, 아크리딘, 티오크산트렌, 크리센, 루브렌, 코로넨, 시아닌, 페릴렌 이미드, 또는 페릴렌 아미드 또는 이의 유도체인, 화합물.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, M1 또는 M2 또는 둘 다는, 각각의 경우에, 독립적으로 쿠마린 염료, 레조루핀 염료, 디피로메텐보론 디플루오라이드 염료, 루테늄 비피리딜 염료, 티아졸 오렌지 염료, 폴리메틴 또는 N-아릴-1,8-나프탈이미드 염료인, 화합물.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, M1 및 M2는, 각각의 경우에, 독립적으로 붕소-디피로메텐, 로다민, 시아닌, 피렌, 페릴렌, 페릴렌 모노이미드 또는 6-FAM 또는 이들의 유도체인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 표 2로부터 선택되는, 화합물.
- 제16항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 표 3으로부터 선택되는, 화합물.
- 중합체 화합물로서,
수용체 전이 쌍극자 모멘트(acceptor transition dipole moment)를 갖고 중합체 주쇄(polymer backbone)에 공유 결합되어 있는 수용체 발색단; 및
공여체 전이 쌍극자 모멘트를 갖고 중합체 주쇄에 공유 결합되어 있는 공여체 발색단
을 포함하고, 여기서, 상기 중합체 화합물은, 상기 수용체 발색단과 상기 공여체 발색단 사이의 유효 거리는 약 50.0nm 미만이고 상기 수용체 전이 쌍극자와 상기 공여체 전이 쌍극자는 실질적으로 평행하다는 생리학적 조건에서 용액 중에서 확인을 채택하는, 중합체 화합물. - 제67항에 있어서, 상기 수용체 발색단과 공여체 발색단 사이의 유효 거리는 약 25.0nm 미만인, 중합체 화합물.
- 제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 수용체 발색단과 공여체 발색단 사이의 유효 거리는 약 10.0nm 미만인, 중합체 화합물.
- 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용체 발색단은 형광 염료 모이어티인, 중합체 화합물.
- 제67항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공여체 발색단은 형광 염료 모이어티인, 중합체 화합물.
- 제67항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용체 발색단과 상기 공여체 발색단은 둘 다 형광 염료 모이어티인, 중합체 화합물.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용체 전이 쌍극자 모멘트와 공여체 전이 쌍극자 모멘트 사이의 각도는 120° 내지 180° 범위인, 중합체 화합물.
- 제67항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용체 전이 쌍극자 모멘트와 공여체 전이 쌍극자 모멘트 사이의 각도는 0° 내지 60° 범위인, 중합체 화합물.
- 제67항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 화합물은
제1 수용체 발색단은 상기 중합체 주쇄의 근위 말단에서 공유 결합되고;
제2 수용체 발색단은 상기 중합체 주쇄의 원위 말단에서 공유 결합되고;
공여체 발색단은 상기 중합체 주쇄의 근위 말단과 원위 말단 사이에서 공유 결합됨을 추가로 포함하는, 중합체 화합물. - 제67항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 주쇄는 포스페이트 링커를 포함하는, 중합체 화합물.
- 제67항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 주쇄는 알킬렌 옥사이드 링커를 포함하는, 중합체 화합물.
- 제77항에 있어서, 상기 알킬렌 옥사이드는 에틸렌 옥사이드인, 중합체 화합물.
- 제67항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 화합물은 분자량이 약 20,000g/mol 미만인, 중합체 화합물.
- 제67항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 화합물은 분자량이 약 17,000g/mol 미만인, 중합체 화합물.
- 제67항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 화합물은 분자량이 약 15,000g/mol 미만인, 중합체 화합물.
- 샘플의 염색(staining) 방법으로서, 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 상기 샘플이 적절한 파장에서 조명될 때 광학 반응을 생성하기에 충분한 양으로 상기 샘플에 첨가하는 단계를 포함하는, 샘플의 염색 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 광학 반응은 형광 반응인, 방법.
- 제82항 또는 제83항에 있어서, 상기 샘플은 세포를 포함하는, 방법.
- 제84항에 있어서, 상기 세포를 유세포 분석법(flow cytometry)으로 관찰하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제83항에 있어서, 상기 형광 반응을, 검출 가능하게 상이한 광학 특성을 갖는 제2 형광단의 형광 반응으로부터 구별하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 분석물 분자를 가시적으로 검출하는 방법으로서,
(a) 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 중합체 화합물을 제공하는 단계로서, 상기 중합체 화합물은 상기 분석물 분자에 대한 공유 결합을 포함하는, 단계; 및
(b) 상기 중합체 화합물을 이의 가시적 특성에 의해 검출하는 단계
를 포함하는, 분석물 분자를 가시적으로 검출하는 방법. - 분석물 분자를 가시적으로 검출하는 방법으로서,
(a) 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 중합체 화합물을 상기 분석물 분자와 혼합하는 단계로서, 상기 중합체 화합물은 표 1로부터 선택된 Q에 대한 공유 결합을 포함하는, 단계;
(b) 상기 중합체 화합물과 상기 분석물 분자의 생체접합체를 형성하는 단계; 및
(c) 상기 생체접합체를 이의 가시적 특성에 의해 검출하는 단계
를 포함하는, 분석물 분자를 가시적으로 검출하는 방법. - 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 분석물 분자를 포함하는 조성물.
- 하나 이상의 분석물 분자의 검출을 위한 분석 방법에 있어서의 제89항에 따른 조성물의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862646234P | 2018-03-21 | 2018-03-21 | |
US62/646,234 | 2018-03-21 | ||
PCT/US2019/021327 WO2019182766A1 (en) | 2018-03-21 | 2019-03-08 | Polymeric tandem dyes with linker groups |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200133374A true KR20200133374A (ko) | 2020-11-27 |
Family
ID=66102748
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020207030132A KR20200133374A (ko) | 2018-03-21 | 2019-03-08 | 링커 군을 갖는 중합체성 텐덤 염료 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20210032474A1 (ko) |
EP (1) | EP3768689A1 (ko) |
JP (1) | JP2021518410A (ko) |
KR (1) | KR20200133374A (ko) |
WO (1) | WO2019182766A1 (ko) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210151240A (ko) * | 2019-09-26 | 2021-12-13 | 소니그룹주식회사 | 링커 그룹을 갖는 중합체성 탠덤 염료 |
US11874280B2 (en) | 2018-03-19 | 2024-01-16 | Sony Group Corporation | Use of divalent metals for enhancement of fluorescent signals |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105377994B (zh) | 2013-08-22 | 2018-03-02 | 索尼公司 | 水溶性荧光染料或有色染料及其使用方法 |
KR20170120677A (ko) | 2015-02-26 | 2017-10-31 | 소니 주식회사 | 접합 그룹을 포함하는 수용성 형광 또는 착색 염료 |
EP3262022A4 (en) | 2015-02-26 | 2018-08-15 | Sony Corporation | Phenylethynylnaphthalene dyes and methods for their use |
CA3231845A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Sony Group Corporation | Ultra bright dimeric or polymeric fluorescent and colored dyes |
JP7145079B2 (ja) | 2016-04-01 | 2022-09-30 | ソニーグループ株式会社 | 剛性のスペーシング基を有する超明色ダイマーまたはポリマー染料 |
US9851359B2 (en) * | 2016-04-06 | 2017-12-26 | Sony Corporation Of America | Ultra bright dimeric or polymeric dyes with spacing linker groups |
EP3455238A1 (en) | 2016-05-10 | 2019-03-20 | Sony Corporation | Ultra bright polymeric dyes with peptide backbones |
WO2017197014A2 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Sony Corporation | Compositions comprising a polymeric dye and a cyclodextrin and uses thereof |
BR112018073199A2 (pt) | 2016-05-11 | 2019-04-16 | Sony Corporation | corantes diméricos ou poliméricos ultrabrilhantes |
WO2017214165A1 (en) | 2016-06-06 | 2017-12-14 | Sony Corporation | Ionic polymers comprising fluorescent or colored reporter groups |
SG11201912217WA (en) | 2017-06-16 | 2020-01-30 | Univ Duke | Resonator networks for improved label detection, computation, analyte sensing, and tunable random number generation |
WO2019071208A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Sony Corporation | PROGRAMMABLE POLYMERIC MEDICAMENTS |
WO2019099789A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Sony Corporation | Programmable polymeric drugs |
EP3768689A1 (en) | 2018-03-21 | 2021-01-27 | Sony Corporation | Polymeric tandem dyes with linker groups |
US10844228B2 (en) | 2018-03-30 | 2020-11-24 | Becton, Dickinson And Company | Water-soluble polymeric dyes having pendant chromophores |
CN114981451A (zh) * | 2019-09-30 | 2022-08-30 | 索尼集团公司 | 核苷酸探针 |
JP2023550791A (ja) * | 2020-11-25 | 2023-12-05 | ソニーグループ株式会社 | ポリマー色素 |
WO2022125564A1 (en) * | 2020-12-07 | 2022-06-16 | Sony Group Corporation | Spacing linker group design for brightness enhancement in dimeric or polymeric dyes |
WO2023033905A1 (en) * | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Becton, Dickinson And Company | Multi-chromophore fluorescent dyes with enhanced brightness |
EP4155349A1 (en) * | 2021-09-24 | 2023-03-29 | Becton, Dickinson and Company | Water-soluble yellow green absorbing dyes |
WO2023235219A1 (en) * | 2022-06-01 | 2023-12-07 | Becton, Dickinson And Company | Green excitable tandem dyes, and methods for making and using the same |
WO2023242662A2 (en) * | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Sony Group Corporation | Polymeric tandem dyes with spacing linker groups |
Family Cites Families (139)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4450305A (en) | 1982-10-25 | 1984-05-22 | American Cyanamid Company | Poly(ethyleneoxy)-substituted-9,10-bis(phenylethynyl)anthracenes |
US4476229A (en) | 1982-11-08 | 1984-10-09 | Abbott Laboratories | Substituted carboxyfluoresceins |
SU1121931A1 (ru) | 1983-01-10 | 1988-04-15 | Институт Биологической Химии Ан Бсср | Конъюгаты тиреоидных гормонов с альбумином дл выработки антител к тиреоидным гормонам у животных |
EP0355864A3 (en) | 1984-03-15 | 1991-09-18 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Method of quantitatively measuring an oxidative substance by using triphenyl methane type leuco compounds as coloring matter |
JPH0665677B2 (ja) | 1985-03-09 | 1994-08-24 | 三菱化成株式会社 | リン脂質類似構造を有するジオ−ルおよびその製造方法 |
US5268486A (en) | 1986-04-18 | 1993-12-07 | Carnegie-Mellon Unversity | Method for labeling and detecting materials employing arylsulfonate cyanine dyes |
US5053054A (en) | 1988-09-12 | 1991-10-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Methods and reagents for staining intracellular components |
US5318894A (en) | 1990-01-30 | 1994-06-07 | Miles Inc. | Composition, device and method of assaying for peroxidatively active substances |
US6365730B1 (en) | 1990-06-19 | 2002-04-02 | Gene Shears Pty. Limited | DNA-Armed ribozymes and minizymes |
JPH04282391A (ja) | 1991-03-08 | 1992-10-07 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | エタノールアミン誘導体およびその製造法 |
DE69219610T2 (de) | 1991-09-16 | 1997-10-02 | Molecular Probes Inc | Dimere unsymmetrische Cyaninfarbstoffe |
JP3509859B2 (ja) * | 1991-11-07 | 2004-03-22 | ナノトロニクス,インコーポレイテッド | 供与体−供与体エネルギー転移系を創製するための発色団および蛍光団でコンジュゲート化されたポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション |
DE69434649T2 (de) | 1993-07-13 | 2007-02-22 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Durch fluoreszierenden polymer markierte konjugate und zwischenprodukte |
US6171859B1 (en) | 1994-03-30 | 2001-01-09 | Mitokor | Method of targeting conjugate molecules to mitochondria |
US5994143A (en) | 1996-02-01 | 1999-11-30 | Abbott Laboratories | Polymeric fluorophores enhanced by moieties providing a hydrophobic and conformationally restrictive microenvironment |
US6218108B1 (en) | 1997-05-16 | 2001-04-17 | Research Corporation Technologies, Inc. | Nucleoside analogs with polycyclic aromatic groups attached, methods of synthesis and uses therefor |
US6893868B2 (en) | 1997-02-20 | 2005-05-17 | Onco Immunin, Inc. | Homo-doubly labeled compositions for the detection of enzyme activity in biological samples |
US5986030A (en) | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Nalco Chemical Company | Fluorescent water soluble polymers |
DE19717904A1 (de) | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Diagnostikforschung Inst | Säurelabile und enzymatisch spaltbare Farbstoffkonstrukte zur Diagnostik mit Nahinfrarotlicht und zur Therapie |
JP3078793B2 (ja) | 1998-04-30 | 2000-08-21 | 株式会社分子バイオホトニクス研究所 | ロタキサン構造を有する色素、ラベル化剤、およびラベル化方法 |
US6716452B1 (en) | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US7060708B2 (en) | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US6627400B1 (en) | 1999-04-30 | 2003-09-30 | Aclara Biosciences, Inc. | Multiplexed measurement of membrane protein populations |
US6514700B1 (en) | 1999-04-30 | 2003-02-04 | Aclara Biosciences, Inc. | Nucleic acid detection using degradation of a tagged sequence |
AU5935300A (en) | 1999-07-22 | 2001-02-13 | Nalco Chemical Company | Fluorescent water-soluble polymers |
US6479650B1 (en) | 1999-12-14 | 2002-11-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Fluorescent nucleoside analogs and combinatorial fluorophore arrays comprising same |
WO2001069254A2 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Genigma Corporation | Visually detectable dye labelled biomolecules for analysis |
JP2004515208A (ja) | 2000-03-28 | 2004-05-27 | ナノスフェアー インコーポレイテッド | オリゴヌクレオチドを付着させたナノ粒子とその使用方法 |
IL152711A0 (en) | 2000-05-08 | 2003-06-24 | Qtl Biosystems Llc | Improvements to the fluorescent polymer-qtl approach to biosensing |
US6852709B2 (en) | 2000-05-31 | 2005-02-08 | Johns Hopkins University | Biologically useful polyphosphates |
US20020099013A1 (en) | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
EP1322785A4 (en) | 2000-09-11 | 2005-11-09 | Univ Columbia | COMBINATION FLUORESCENCE ENERGY TRANSFER INDICATORS AND USES THEREOF |
JP4989013B2 (ja) | 2000-09-19 | 2012-08-01 | リ−コール インコーポレーティッド | シアニン色素 |
US6448407B1 (en) | 2000-11-01 | 2002-09-10 | Pe Corporation (Ny) | Atropisomers of asymmetric xanthene fluorescent dyes and methods of DNA sequencing and fragment analysis |
US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
GB2372256A (en) | 2001-02-14 | 2002-08-21 | Kalibrant Ltd | Detectable entity comprising a plurality of detectable units releasably connected together by stimulus-cleavable linkers for use in fluorescence detection |
US8323903B2 (en) | 2001-10-12 | 2012-12-04 | Life Technologies Corporation | Antibody complexes and methods for immunolabeling |
JP3813890B2 (ja) | 2002-03-22 | 2006-08-23 | 富士写真フイルム株式会社 | 3層レジストプロセス用中間層材料組成物及びそれを用いたパターン形成方法 |
AU2003262833A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescent glycosides and methods for their use |
CN102021243A (zh) | 2002-08-26 | 2011-04-20 | 加州大学评议会 | 利用集光多发色团的多核苷酸的检测和分析的方法以及组合物 |
US20040138467A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-07-15 | French Roger Harquail | Aromatic and aromatic/heteroaromatic molecular structures with controllable electron conducting properties |
US7759459B2 (en) | 2003-01-10 | 2010-07-20 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Fluorescent assays for protein kinases |
US7238792B2 (en) * | 2003-03-18 | 2007-07-03 | Washington State University Research Foundation | Foldable polymers as probes |
US7172907B2 (en) | 2003-03-21 | 2007-02-06 | Ge Healthcare Bio-Sciences Corp. | Cyanine dye labelling reagents with meso-substitution |
WO2005018650A2 (fr) | 2003-08-14 | 2005-03-03 | Diatos | Composition anti-bacterienne plus particulierement contre les bacteries gram negatif comprenent un peptide et un agent anti-bacterien avantageusement hydrophobe |
EP1689764B1 (en) | 2003-11-19 | 2013-01-02 | AlleLogic Biosciences Corporation | Oligonucleotides labeled with a plurality of fluorophores |
AU2003296419A1 (en) | 2003-12-09 | 2005-07-21 | Molecular Probes, Inc. | Pyrenyloxysulfonic acid fluorescent agents |
JP4584986B2 (ja) | 2004-04-27 | 2010-11-24 | アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 2−アリールプロピル部分を含む1本鎖及び2本鎖オリゴヌクレオチド |
US20060035302A1 (en) | 2004-06-21 | 2006-02-16 | Applera Corporation | Kinase substrates with multiple phosphorylation sites |
US7671218B2 (en) | 2004-08-13 | 2010-03-02 | Elitech Holdings B.V. | Phosphonate fluorescent dyes and conjugates |
US8586718B2 (en) | 2004-09-14 | 2013-11-19 | Applied Biosystems, Llc | Multi-chromophoric quencher constructs for use in high sensitivity energy transfer probes |
US8153706B2 (en) | 2004-10-25 | 2012-04-10 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Polymeric colorants having pigment and dye components and corresponding ink compositions |
DE602004007007T2 (de) | 2004-11-09 | 2008-02-21 | Ipagsa Industrial, SL., Rubi | Thermisch reaktive, nah-infrarot absorbierende Polymere und ihre Verwendung in wärmeempfindlichen lithographischen Druckplatten |
CA2594458C (en) | 2005-01-10 | 2016-08-23 | The Regents Of The University Of California | Cationic conjugated polymers suitable for strand-specific polynucleotide detection in homogeneous and solid state assays |
US7799926B2 (en) | 2005-03-09 | 2010-09-21 | Cepheid | Polar dyes |
US8227621B2 (en) | 2005-06-30 | 2012-07-24 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dyes and methods of use |
EP1928822B1 (en) | 2005-09-26 | 2013-02-27 | Life Technologies Corporation | Violet laser excitable dyes and their method of use |
JP4837743B2 (ja) | 2005-11-18 | 2011-12-14 | アメリカ合衆国 | 修飾カルジオリピンおよびその使用法 |
WO2007068618A1 (en) | 2005-12-12 | 2007-06-21 | Ciba Holding Inc. | Organic semiconductors and their manufacture |
US20070148094A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Uzgiris Egidijus E | Polymeric imaging agents and medical imaging methods |
ES2369608T3 (es) | 2006-04-13 | 2011-12-02 | Midatech Ltd. | Nanopartículas que contienen tres ligandos diferentes para proporcionar respuestas inmunitarias frente a agentes infecciosos. |
US20100039684A1 (en) | 2006-08-12 | 2010-02-18 | Kolb Eric S | Sensitizer dyes for photoacid generating systems using short visible wavelengths |
JP5368797B2 (ja) | 2006-10-12 | 2013-12-18 | 出光興産株式会社 | 有機薄膜トランジスタ素子及び有機薄膜発光トランジスタ |
EP2064290B1 (en) | 2006-10-27 | 2013-10-09 | Life Technologies Corporation | Fluorogenic ph sensitive dyes and their method of use |
US8053588B2 (en) | 2007-03-07 | 2011-11-08 | Kabushiki Kaisha Toyota Chuo Kenkyusho | Organosilane compound and organosilica obtained therefrom |
US9556210B2 (en) | 2007-04-23 | 2017-01-31 | Sabag-Rfa Ltd. | System for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei |
EP2144633B1 (en) | 2007-04-23 | 2014-07-16 | Deliversir Ltd | A system for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei |
US9156865B2 (en) | 2007-04-23 | 2015-10-13 | Deliversir Ltd | System for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei |
EP2155805A2 (en) | 2007-05-11 | 2010-02-24 | Basf Se | Polymeric dyes |
EP2014698A1 (en) | 2007-07-12 | 2009-01-14 | Crystax Pharmaceuticals S.L. | Polymers and their use as fluorescent labels |
TWI409280B (zh) | 2007-07-31 | 2013-09-21 | American Dye Source Inc | 聚合物染料、塗覆層組合物及熱微影印刷板 |
GB2456298A (en) | 2008-01-07 | 2009-07-15 | Anthony Ian Newman | Electroluminescent materials comprising oxidation resistant fluorenes |
AU2009224286B2 (en) | 2008-03-10 | 2014-06-12 | The University Of Tokyo | Copolymer including uncharged hydrophilic block and cationic polyamino acid block having hydrophobic group in part of side chains, and use thereof |
ES2613844T3 (es) | 2008-04-21 | 2017-05-26 | Lawrence Livermore National Security, Llc | Ligandos polidentados de alta afinidad selectivos y métodos para producirlos |
KR101041446B1 (ko) | 2008-07-21 | 2011-06-14 | 부산대학교 산학협력단 | 공액고분자 2단계 fret 시스템 및 바이오센서 |
JPWO2010026957A1 (ja) | 2008-09-03 | 2012-02-02 | 国立大学法人富山大学 | 水溶性ロタキサン型蛍光色素および蛍光性有機分子 |
EP2366785B1 (en) | 2008-11-14 | 2013-01-16 | Japan Science And Technology Agency | Oligonucleotide derivative, labeling agent, and use of the labeling agent |
US8852883B2 (en) | 2008-11-20 | 2014-10-07 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Rapid FRET-based diagnosis of bacterial pathogens |
AU2009324490A1 (en) | 2008-12-12 | 2011-06-23 | University Of Massachusetts | Zwitterionic polymers with therapeutic moieties |
JP6059533B2 (ja) | 2009-11-09 | 2017-01-11 | ユニバーシティ オブ ワシントン センター フォー コマーシャライゼーション | 官能化発色性ポリマードットおよびその生物共役体 |
US9400273B1 (en) | 2009-12-09 | 2016-07-26 | Life Technologies Corporation | 7-hydroxycoumarin-based cell-tracking reagents |
US9221759B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-12-29 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Fluorophore chelated lanthanide luminescent probes with improved quantum efficiency |
US8473222B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-06-25 | Glumetrics, Inc. | Measurement devices and methods for measuring analyte concentration incorporating temperature and pH correction |
JP2013528665A (ja) | 2010-03-26 | 2013-07-11 | メルサナ セラピューティックス, インコーポレイテッド | ポリヌクレオチドの送達のための修飾ポリマー、その製造方法、およびその使用方法 |
WO2011150079A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Carnegie Mellon University | Targeted probes of cellular physiology |
WO2012005310A1 (ja) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | 旭硝子株式会社 | 含フッ素芳香族化合物、有機半導体材料および有機薄膜デバイス |
CA3065178C (en) | 2010-12-13 | 2022-02-01 | Quiapeg Pharmaceuticals Ab | Functionalized polymers |
CN102174078A (zh) | 2011-01-10 | 2011-09-07 | 中国药科大学 | 肿瘤细胞选择性穿膜肽的应用 |
EP2769226B1 (en) | 2011-07-15 | 2017-05-24 | Medtronic Minimed, Inc. | Combinations of fluorphores and pyridinium boronic acid quenchers for use in analyte sensors |
US20130059343A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-03-07 | Li-Cor, Inc. | Nucleotide derivatives |
US9085761B1 (en) | 2012-06-14 | 2015-07-21 | Affymetrix, Inc. | Methods and compositions for amplification of nucleic acids |
CA2880290C (en) | 2012-09-12 | 2020-10-27 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Double-stranded oligonucleotide molecules targeting p53 and methods of use thereof |
US20150258217A1 (en) | 2012-10-04 | 2015-09-17 | The General Hospital Corporation | Methods of Synthesizing and Using Peg-Like Fluorochromes |
CN104918639B (zh) | 2012-10-22 | 2018-01-26 | 萨拜格Rfa公司 | 用于将治疗剂递送到活细胞和细胞核中的系统 |
WO2014102803A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Molecular sensor and methods of use thereof |
US9545447B2 (en) | 2013-01-04 | 2017-01-17 | The Texas A&M University System | Polymer-drug systems |
US9714946B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-07-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bromodomain binding reagents and uses thereof |
WO2014144793A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Visen Medical, Inc. | Substituted silaxanthenium red to near-infrared fluorochromes for in vitro and in vivo imaging and detection |
WO2014147642A1 (en) | 2013-03-19 | 2014-09-25 | Council Of Scientific & Industrial Research | Substituted fluoranthene-7-carbonitriles as fluorescent dyes for cell imaging applications |
CN103319378B (zh) | 2013-06-27 | 2015-06-10 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 两性离子有机小分子太阳能电池阴极界面材料及其制法和用途 |
KR101572901B1 (ko) | 2013-07-12 | 2015-12-15 | 부산대학교 산학협력단 | 2-단계 fret를 이용한 공액고분자 전해질 및 압타머 프로브 기반 표적 물질의 검출 방법 및 형광 센서 |
CN105377994B (zh) | 2013-08-22 | 2018-03-02 | 索尼公司 | 水溶性荧光染料或有色染料及其使用方法 |
US10406246B2 (en) | 2013-10-17 | 2019-09-10 | Deutsches Kresbsforschungszentrum | Double-labeled probe for molecular imaging and use thereof |
WO2015068697A1 (ja) | 2013-11-11 | 2015-05-14 | オリンパスメディカルシステムズ株式会社 | 処置システム |
CN105829427A (zh) | 2013-12-06 | 2016-08-03 | 蒙诺苏尔有限公司 | 用于水溶性膜的荧光示踪剂、相关方法和相关物品 |
EP3094687B1 (en) | 2014-01-16 | 2020-02-12 | Sony Corporation | Water soluble fluorescent or colored dyes |
JP6374172B2 (ja) | 2014-01-31 | 2018-08-15 | 富士フイルム株式会社 | 着色組成物、およびこれを用いた硬化膜、カラーフィルタ、パターン形成方法、カラーフィルタの製造方法、固体撮像素子、画像表示装置ならびに染料多量体 |
CN104072727A (zh) | 2014-06-23 | 2014-10-01 | 华南理工大学 | 一种含磷脂酰胆碱基的2,7-芴的共轭聚合物及其制备方法与应用 |
US10709791B2 (en) | 2014-11-12 | 2020-07-14 | University Of Washington | Stabilized polymeric carriers for therapeutic agent delivery |
CA2967077A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Angiochem Inc. | Conjugates including an antibody moiety, a polypeptide that traverses the blood-brain barrier, and a cytotoxin |
KR20170120677A (ko) | 2015-02-26 | 2017-10-31 | 소니 주식회사 | 접합 그룹을 포함하는 수용성 형광 또는 착색 염료 |
EP3262022A4 (en) | 2015-02-26 | 2018-08-15 | Sony Corporation | Phenylethynylnaphthalene dyes and methods for their use |
EP3268435B1 (en) * | 2015-03-12 | 2022-07-13 | Becton, Dickinson and Company | Polymeric bodipy dyes and methods for using the same |
JP6849599B2 (ja) * | 2015-05-11 | 2021-03-24 | ソニー株式会社 | 超明色ダイマーまたはポリマー染料 |
US9863146B2 (en) * | 2015-05-14 | 2018-01-09 | Nucor Corporation | Structural panel systems with a nested sidelap and method of securing |
US9670318B2 (en) | 2015-05-28 | 2017-06-06 | Miltenyi Biotec Gmbh | Bright fluorochromes based on multimerization of fluorescent dyes |
US9913992B2 (en) | 2015-12-22 | 2018-03-13 | Colgate-Palmolive Company | Oral treatment device |
CA3231845A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Sony Group Corporation | Ultra bright dimeric or polymeric fluorescent and colored dyes |
JP7145079B2 (ja) * | 2016-04-01 | 2022-09-30 | ソニーグループ株式会社 | 剛性のスペーシング基を有する超明色ダイマーまたはポリマー染料 |
US9851359B2 (en) | 2016-04-06 | 2017-12-26 | Sony Corporation Of America | Ultra bright dimeric or polymeric dyes with spacing linker groups |
EP3455238A1 (en) | 2016-05-10 | 2019-03-20 | Sony Corporation | Ultra bright polymeric dyes with peptide backbones |
WO2017197014A2 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Sony Corporation | Compositions comprising a polymeric dye and a cyclodextrin and uses thereof |
BR112018073199A2 (pt) | 2016-05-11 | 2019-04-16 | Sony Corporation | corantes diméricos ou poliméricos ultrabrilhantes |
WO2017214165A1 (en) | 2016-06-06 | 2017-12-14 | Sony Corporation | Ionic polymers comprising fluorescent or colored reporter groups |
JP7312929B2 (ja) | 2016-07-29 | 2023-07-24 | ソニーグループ株式会社 | 超明色二量体またはポリマー色素およびその調製のための方法 |
GB2554666B (en) | 2016-09-30 | 2019-12-18 | Sumitomo Chemical Co | Composite Particle |
CN106589005B (zh) | 2016-11-01 | 2019-08-06 | 北京擎科生物科技有限公司 | 一种荧光信号放大探针中间体、荧光探针及其制备方法 |
WO2019071208A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Sony Corporation | PROGRAMMABLE POLYMERIC MEDICAMENTS |
KR20200064059A (ko) | 2017-10-05 | 2020-06-05 | 소니 주식회사 | 프로그램가능한 수지상 약물 |
WO2019099789A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Sony Corporation | Programmable polymeric drugs |
US20210128591A1 (en) | 2017-12-13 | 2021-05-06 | Sony Corporation | Ionic polymers comprising biologically active compounds |
EP3737417A1 (en) | 2018-01-12 | 2020-11-18 | Sony Corporation | Phosphoalkyl ribose polymers comprising biologically active compounds |
US20200353089A1 (en) | 2018-01-12 | 2020-11-12 | Sony Corporation | Polymers with rigid spacing groups comprising biologically active compounds |
WO2019140128A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Sony Corporation | Phosphoalkyl polymers comprising biologically active compounds |
EP3769085B1 (en) | 2018-03-19 | 2022-08-24 | Sony Group Corporation | Use of divalent metals for enhancement of fluorescent signals |
EP3768689A1 (en) | 2018-03-21 | 2021-01-27 | Sony Corporation | Polymeric tandem dyes with linker groups |
JP2021531372A (ja) | 2018-07-13 | 2021-11-18 | ソニーグループ株式会社 | オルガノホスフェート単位を含む主鎖を有するポリマー色素 |
EP3861074A2 (en) | 2019-09-26 | 2021-08-11 | Sony Group Corporation | Polymeric tandem dyes with linker groups |
CN114981451A (zh) | 2019-09-30 | 2022-08-30 | 索尼集团公司 | 核苷酸探针 |
-
2019
- 2019-03-08 EP EP19717012.9A patent/EP3768689A1/en active Pending
- 2019-03-08 JP JP2020550780A patent/JP2021518410A/ja active Pending
- 2019-03-08 US US16/982,355 patent/US20210032474A1/en active Pending
- 2019-03-08 WO PCT/US2019/021327 patent/WO2019182766A1/en unknown
- 2019-03-08 KR KR1020207030132A patent/KR20200133374A/ko not_active Application Discontinuation
-
2021
- 2021-05-18 US US17/323,791 patent/US11453783B2/en active Active
-
2022
- 2022-08-19 US US17/891,807 patent/US20230012304A1/en active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11874280B2 (en) | 2018-03-19 | 2024-01-16 | Sony Group Corporation | Use of divalent metals for enhancement of fluorescent signals |
KR20210151240A (ko) * | 2019-09-26 | 2021-12-13 | 소니그룹주식회사 | 링커 그룹을 갖는 중합체성 탠덤 염료 |
US11945955B2 (en) | 2019-09-26 | 2024-04-02 | Sony Group Corporation | Polymeric tandem dyes with linker groups |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2021518410A (ja) | 2021-08-02 |
CN112119083A (zh) | 2020-12-22 |
EP3768689A1 (en) | 2021-01-27 |
US20210340380A1 (en) | 2021-11-04 |
WO2019182766A1 (en) | 2019-09-26 |
US20230012304A1 (en) | 2023-01-12 |
US20210032474A1 (en) | 2021-02-04 |
US11453783B2 (en) | 2022-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20200133374A (ko) | 링커 군을 갖는 중합체성 텐덤 염료 | |
JP7239904B2 (ja) | リンカー基を有するポリマータンデム色素 | |
US11981820B2 (en) | Ultra bright dimeric or polymeric dyes | |
CN109415574B (zh) | 具有刚性间隔基团的超亮二聚体或聚合物染料 | |
AU2017264861B2 (en) | Ultra bright dimeric or polymeric dyes | |
KR20210032434A (ko) | 유기인산염 단위를 포함하는 백본을 갖는 중합체성 염료 | |
KR20210025084A (ko) | 디옥시리보오스를 포함하는 링커 군을 갖는 중합체성 염료 | |
CN112119083B (zh) | 具有连接体基团的聚合串联染料 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal |