KR20180134874A

KR20180134874A - 결정성 l-카르노신 아연 착체의 보존 용기 및 보존 방법

Info

Publication number: KR20180134874A
Application number: KR1020187028481A
Authority: KR
Inventors: 나오키 히라노; 마모루 가지야마; 겐지 다나카
Original assignee: 가부시끼가이샤 도꾸야마
Priority date: 2016-04-27
Filing date: 2017-04-13
Publication date: 2018-12-19
Also published as: TW201803542A; JP2017197215A; JP6659442B2; WO2017188016A1; KR102415182B1; CN109071093B; CN109071093A

Abstract

본 발명에 의해, 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존하는 용기이며, 해당 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접하는 부분이 시아노기, 수산기 및 에스테르기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 극성기를 분자 내에 갖는 수지로 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 결정성 L-카르노신 아연 착체의 보존 용기가 제공된다.

Description

결정성 L-카르노신 아연 착체의 보존 용기 및 보존 방법

본 발명은 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존하는 신규한 보존 용기, 및 해당 보존 용기를 사용한 결정성 L-카르노신 아연 착체의 신규한 보존 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 부형제 등의 첨가물을 포함하지 않는, 원약인 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존하는 신규한 보존 용기, 및 해당 보존 용기를 사용한 신규한 보존 방법에 관한 것이다.

일반적으로, 의약품에 한정되지 않고, 포장용 재료로서, 유리, 도기, 스테인리스, 수지, 종이 등이 사용되고 있다. 그 중에서도 의약품 원약의 경우에는, 폴리에틸렌으로 대표되는 폴리올레핀을 1차 용기로 사용하는 것이 일반적이다. 그리고, 이 올레핀으로는 오염의 문제로부터, 산화 방지제, 염소 보충제 등의 첨가제를 최대한 저감시킨 것, 또는 상기 첨가제를 포함하지 않는 고순도의 올레핀이 사용되고 있다. 게다가, 의약품 중에는 폴리올레핀 중의 저탄소수의 물질(저분자량 폴리머)이 어떠한 원인으로 불순물로서 혼재하는 경우가 있고, 그들을 최대한 방지하는 방법으로서, 특히 항생 물질에 대한 포장용 폴리올레핀으로서, 해당 저탄소수의 물질을 최대한 저감시킨 폴리올레핀이 개발되고 있다(특허문헌 1 참조). 폴리올레핀은 의약품 원약의 보존 용기로서 일반적으로 사용되기 때문에, 다른 수지와 비교하여 저분자량 폴리머의 함유량이 매우 낮은 것이 검토되고 있다.

한편, 의약품 원약인 결정성 L-카르노신 아연 착체(일반명 폴라프레징크, 이하 간단히 「폴라프레징크」로 하는 경우도 있음)는,

하기 식 (1)

(식 중, n은, 반복 단위를 나타내는 정수이다.)

로 나타내는 화합물이며, 부작용이 적은 소화성 궤양 치료약(특허문헌 2)으로서 우수하고, 또한 미각 장해 치료약(특허문헌 3)에도 우수한 것이 알려져 있다. 이 폴라프레징크는 부형제와 혼합되어, 과립상물의 제제로서도 시판되고 있다.

특허 2826643호 공보 일본 특허 공고 평7-116160호 공보 일본 특허 공개 제2002-68981호 공보

의약원약인 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존하는 경우에 있어서도, 오염의 문제 등으로부터 첨가제, 및 저탄소수의 물질 등이 최대한 저감된 폴리올레핀을 포함하는 보존 용기를 사용하는 것이 바람직하다고 생각된다.

그러나, 본 발명자들의 검토에 따르면, 폴리올레핀을 포함하는 보존 용기에 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존하면, 보존 후의 결정성 L-카르노신 아연 착체의 용해액이 백탁하는 경우가 있는 것을 알 수 있었다. 즉, 폴리올레핀제의 보존 용기에, 결정성 L-카르노신 아연 착체(부형제를 포함하지 않는 결정성 L-카르노신 아연 착체)를 넣어서 보존한 후, 보존 후의 결정성 L-카르노신 아연 착체를 희염산에 용해하면, 보존 전에는 볼 수 없는 탁한 성분이 발생되는 것이 판명되었다(이하, 이 탁한 성분이 발생되는 것을, 간단히 「탁도의 문제」로 하는 경우도 있음). 이러한 현상은, 특허문헌 1에 기재되어 있는 바와 같이, 통상의 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 용기에 항생 물질을 보존한 경우에 볼 수 있는 것과 같고, 이 백탁물은 저분자량 폴리머라고 상정되었다.

그래서, 본 발명자들은, 탁도의 문제의 원인 물질이라고 상정되는 저분자량 폴리머의 함유량이 낮은 폴리올레핀을 포함하는 보존 용기를 사용하는 것을 검토했다. 그러나, 본 발명자들의 검토에 의하면, 보존 대상물이 결정성 L-카르노신 아연 착체인 경우에 대해서는, 특허문헌 1에 기재된 방법에 따라서도, 탁도의 문제를 해소 할 수 없는 것을 알 수 있었다. 또한, 특허문헌 1에 기재된 폴리올레핀은, 탁도의 문제의 원인 물질인 저분자량 폴리머의 함유량이 다른 수지와 비교하여 매우 낮고, 저분자량 폴리머의 함유량을 더 저하시키는 것은 곤란하다고 생각되었다. 즉, 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존하는 경우에 있어서는, 통상 사용하는 과제 해결 어프로치에 의해 저분자량 폴리머의 함유량이 충분히 낮은 보존 용기를 사용해도, 탁도의 문제를 해결할 수 없는 것을 알 수 있었다.

따라서, 본 발명의 목적은 의약품 원약으로서 유용한 결정성 L-카르노신 아연 착체를 전혀 변화시키는 일 없이, 안정적으로 간편하게 보존할 수 있는 보존 용기를 제공하는 것에 있다.

본 발명자는, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행했다. 우선, 폴리올레핀류를 사용한 경우에 발생하는 탁도의 문제의 원인에 대하여 고찰했다. 폴리올레핀류는, 불활성이지만 비정질 부분의 운동성은 매우 높아서, 저분량 폴리머가 움직이기 쉬운(이동하기 쉬운) 것이 아닐까라고 생각했다. 한편, 결정성 L-카르노신 아연 착체는, 예를 들어 특허문헌 1에서 예시되고 있는 세파졸린나트륨염 등과 비교하여, 분자량이 큰 고분자량물이다. 따라서, 결정성 L-카르노신 아연 착체는 다른 의약품 원약과 비교하여, 보존 용기를 구성하는 수지에 대한 거동이 상이하고, 다른 의약품 원약과 마찬가지의 기준으로 보존 용기의 재질을 선정할 수는 없다. 즉, 매우 운동성이 높은 저분자량 폴리머가 용기 표면으로 이동해 왔을 때에 고분자량물인 결정성 L-카르노신 아연 착체가 이 저분자량 폴리머를 적극적으로 도입하기 위해, 저분자량 폴리머의 함유량을 충분히 작게 한 보존 용기에서도, 결정성 L-카르노신 아연 착체의 보존에 영향을 주는 것이라고 추정된다.

이 추정에 기초한 결과, 보존 용기의 표면을 구성하는 수지로서, 분자의 운동성이 낮은 것을 사용하면, 상기 과제를 해결할 수 있는 것은 아닐까라고 생각했다. 그리고, 다양한 수지를 사용하여 검토를 행한 바, 분자 운동성이 낮은 수지 그 중에서도 특정의 극성기를 갖는 수지, 즉 시아노기, 수산기 및 에스테르기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 극성기를 분자 내에 갖는 수지를 사용함으로써, 상기 과제를 해결할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존하는 용기이며, 해당 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접하는 부분이, 시아노기, 수산기 및 에스테르기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 극성기를 분자 내에 갖는 수지로 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 결정성 L-카르노신 아연 착체의 보존 용기이다.

본 발명에 있어서는, 보존 용기의 가공성 등을 고려하면, 상기 수지가 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 에틸렌-비닐알코올 공중합체인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 결정성 L-카르노신 아연 착체의 보존 방법은 결정성 L-카르노신 아연 착체를, 폴리올레핀에 접촉시키지 않고, 시아노기, 수산기 및 에스테르기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 극성기를 분자 내에 갖는 수지에 접촉시켜, 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존하는 방법이다.

본 발명에 따르면, 고분자량물인 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존해도, 그 양태를 변화시킬 수 없고, 탁도의 문제가 발생되지 않는다. 따라서, 의약품 원약으로서 유용한 결정성 L-카르노신 아연 착체를, 장기간 보존할 수 있기 때문에 공업적 이용 가치는 높다.

본 발명은 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존하는 보존 용기에 관한 것이다. 또한, 본 발명에 있어서, 상기 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존한다는 것은 해당 결정성 L-카르노신 아연 착체를 제조 후, 제조 또는 정제에 사용한 용기로부터 취출된 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존하는 것을 가리킨다. 또한, 본 발명의 보존 용기란, 적어도 수 분 내지 몇개월간, 해당 결정성 L-카르노신 아연 착체를 넣어 두기 위한 용기이다. 하기의 실시예, 비교예에서는, 효과의 차를 보다 현저하게 하기 위해서 45℃, 75％RH 분위기 하에서 1개월 보존한 것을 평가했다. 단, 본 발명의 보존 용기는, 사용 기한 1개월에 한정되는 것은 아니다(1개월 이상의 사용도 가능하고, 1개월 미만의 사용도 가능하다.).

(보존 대상물; 결정성 L-카르노신 아연 착체)

본 발명에 있어서, 보존의 대상이 되는 결정성 L-카르노신 아연 착체는 제조된 그 자체, 즉 원약이다. 본 발명자의 검토에 의하면, 이유는 명백하지는 않으나, 부형제를 포함하지 않는 원약인 결정성 L-카르노신 아연 착체를 폴리올레핀제 등의 용기에 보존한 경우에만, 탁도의 문제가 발생하는 것을 알 수 있었다. 그 때문에, 해당 결정성 L-카르노신 아연 착체와 부형제가 혼합된 정제나 과립상물의 제제는, 본 발명의 보존 용기에 보존하는 대상물이 되지는 않는다. 단, 정제 및 과립상의 제제를 본 발명의 보존 용기에 보존할 수도 있다.

본 발명에 있어서, 보존의 대상이 되는 결정성 L-카르노신 아연 착체는 상기한 바와 같이, 부형제를 포함하지 않는 것이지만, 해당 결정성 L-카르노신 아연 착체를 제조할 때에 존재하는 불순물을 포함하는 것이어도 된다. 결정성 L-카르노신 아연 착체의 순도가 99.50질량％ 이상, 바람직하게는 99.70질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 99.85질량％ 이상의 것이 본 발명의 대상이 된다. 또한, 당연한 것이지만, 순도가 100질량％인 것도 본 발명의 대상이 된다.

이러한 결정성 L-카르노신 아연 착체는, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는, 일본 특허 공고 평7-116160호 공보에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

(보존 용기)

본 발명은 상기 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존하는 용기에 있어서, 해당 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접하는 부분의 재질이 특정 수지를 사용한 것이다.

본 발명에 있어서는, 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접하는 부분의 수지로서는, 시아노기, 수산기 및 에스테르기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 극성기를 분자 내에 갖는 수지여야만 한다. 이러한 수지를 사용하는 것의 효과는 명백하지 않지만, 이하와 같이 추정하고 있다. 즉, 극성기를 갖는 수지를 사용함으로써, 이동하기 쉬운 저분자량 폴리머(추정이지만 이 저분자량 폴리머도 극성기를 갖는 것이라고 생각된다)가, 용기 표면으로 이동하기 어려워져, 수지 중에 머무르기 쉬워지는 것은 아닐까라고 추정하고 있다.

또한, 극성기를 갖는 수지는, 비교적 유리 전위점이 높고, 분자의 운동성이 낮다. 그 때문에, 저분자량 폴리머의 이동도 적다고 생각되며, 고분자량물인 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접촉했다고 해도, 해당 저분자량 폴리머가 결정성 L-카르노신 아연 착체에 도입되기 어려워지는 것이 아닐까라고 생각된다.

이상에 의해, 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접하는 부분의 수지는, 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 에틸렌-비닐알코올 공중합체인 것이 바람직하다.

또한, 보존 용기는 주머니상의 것을 사용하는 것이 바람직하지만, 이 주머니상물은, 시판되고 있는 필름으로 구성할 수 있다. 구체적으로는, 니혼 마타이사제 하이트론 BX 필름(폴리아크릴로니트릴제 필름), 타마폴리사제 하이트론 PG 필름(폴리에틸렌테레프탈레이트제 필름), 후지모리 고교사제 PET/β-1230 필름(폴리에틸렌테레프탈레이트제 필름), 후지모리 고교사제 PET/γ-1230 필름(에틸렌-비닐알코올 공중합체제 필름)을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 보존 용기는, 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접하는 부분의 재질이 상기 특정한 수지를 사용한 것이면, 복수의 수지를 포함하는 적층 필름을 사용해도 된다. 이러한 적층 필름은 각 수지의 장점을 보존 용기에 부여할 수 있기 때문에 바람직하다.

(보존 방법)

본 발명에 있어서는, 상기 구성의 보존 용기를 사용하면, 결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존 용기 내에서 보존하는 방법은, 특별히 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 수지를 포함하는 주머니상의 보존 용기를 사용하는 경우에는, 주머니상의 보존 용기 내에 결정성 L-카르노신 아연 착체를 넣고, 히트 시일, 인슈로크 등의 수단에 의해 개구구를 폐쇄해두면 된다. 또한, 상기 수지를 포함하는 주머니상의 보존 용기에 결정성 L-카르노신 아연 착체를 넣고, 또 다른 재료를 포함하는 경질의 보존 용기에 수용해도 된다. 즉, 결정성 L-카르노신 아연 착체와 직접 접촉하는 부분의 재질만이 상기 재질로 구성되어 있으면 된다. 이때, 결정성 L-카르노신 아연 착체는, 질소 가스, 아르곤 가스와 같은 불활성 가스 하에서 보존되도록 할 수도 있고, 기체가 존재하지 않는 감압 하에서 보존되도록 해도 된다.

실시예

이하, 실시예를 들어서 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 하등 제한되지는 않는다.

(보존 안정성의 평가)

제조된 결정성 L-카르노신 아연 착체를 실시예, 비교예에 나타내는 보존 용기에 넣고, 45℃, 75％RH 분위기 하에서 1개월 보존한 후, 보존 후의 결정성 L-카르노신 아연 착체 1g을 희염산 10ml에 용해시켜, 용해액의 광 투과율(700㎚)의 측정에 의해 탁도를 확인했다.

(실시예 1)

결정성 L-카르노신 아연 착체 10g을, 접촉 면적 400㎠의 시판되고 있는 폴리아크릴니트릴 필름 주머니에 보존하고, 45℃, 75％RH에서 1개월 보존했다. 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접하는 부분의 수지가 폴리아크릴니트릴인 이 주머니는, 니혼마타이사제의 필름 「하이트론 BX」(외층이 두께 12㎛인 폴리에틸렌테레프탈레이트, 내층이 두께 30㎛인 폴리아크릴니트릴을 포함하는 적층체)를 주머니상으로 가공한 것이다. 보존 후의 결정성 L-카르노신 아연 착체 1g을 희염산 10ml에 용해해 보존 안정성의 평가를 한 바, 무색 맑음의 액체였다. 이 용해액의 광 투과율은 99.99％였다.

(실시예 2)

실시예 1의 폴리아크릴니트릴 필름 대신에, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 동일한 평가를 행했다. 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접하는 부분의 수지가 폴리에틸렌테레프탈레이트인 이 주머니는, 타마폴리사제의 필름 「하이트론 PG」; 외층이 두께 12㎛인 폴리에틸렌테레프탈레이트, 내층이 두께 30㎛인 폴리에틸렌테레프탈레이트를 포함하는 적층체를 주머니상으로 가공한 것이다. 보존 안정성의 평가 결과는 무색 맑음의 액체였다. 이 보존 용기의 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접하는 부분은 이 용해액의 광 투과율은 99.95％였다.

(실시예 3)

실시예 2에 있어서, 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접하는 부분의 수지인 폴리에틸렌테레프탈레이트를, 타사 제품의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름으로 한 것 이외에는, 실시예 2와 동일한 조작을 행하고, 용해액의 광 투과율을 평가했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

(실시예 4)

실시예 2에 있어서, 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접하는 부분의 수지인 폴리에틸렌테레프탈레이트를, 에틸렌-비닐알코올 공중합체(내층의 수지)로 한 것 이외에는, 실시예 2와 동일한 조작을 행하고, 용해액의 광 투과율을 평가했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

(비교예 1 내지 3)

실시예 1에 있어서, 폴리아크릴니트릴 주머니 대신에, 탄소수 12 내지 26의 저분자량물의 함량(n-헥산 추출분에 포함되는 양)이 다른 다양한 폴리올레핀을 사용했다. 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접하는 부분의 폴리올레핀에서의 탄소수 12 내지 26의 저분자량물의 함량을 표 2에 나타냈다. 또한, 보존 후의 용해액의 투과율 결과를 표 2에 나타냈다.

이들 폴리올레핀은, n-헥산 추출물 중의 저분자량물의 양은 적은 것이지만, 폴라프레징크로의 용출물은 많고, 광 투과율이 저하되었다. 즉, 저분자량물의 양이 적어져도, 탁도의 문제를 해결할 수 없었다.

Claims

결정성 L-카르노신 아연 착체를 보존하는 용기이며, 해당 결정성 L-카르노신 아연 착체와 접하는 부분이 시아노기, 수산기 및 에스테르기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 극성기를 분자 내에 갖는 수지로 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 결정성 L-카르노신 아연 착체의 보존 용기.
제1항에 있어서, 상기 수지가 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 에틸렌-비닐알코올 공중합체인 것을 특징으로 하는 결정성 L-카르노신 아연 착체의 보존 용기.
제1항에 있어서, 상기 수지가 주머니상으로 형성된 필름인 결정성 L-카르노신 아연 착체의 보존 용기.
제3항에 있어서, 상기 필름이 적층 필름인 결정성 L-카르노신 아연 착체의 보존 용기.
결정성 L-카르노신 아연 착체와,
시아노기, 수산기 및 에스테르기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 극성기를 분자 내에 갖는 수지
를 접촉시키는 것을 특징으로 하는 결정성 L-카르노신 아연 착체의 보존 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 보존 용기를 사용하는 결정성 L-카르노신 아연 착체의 보존 방법.