JP2006212148A - 薬剤包装用基材、薬剤包装用容器およびこれらを使用した製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 薬剤と薬剤包装用容器との相互作用による薬剤の変質を引き起こす要因を特定し、その要因の影響を減じた薬剤包装用基材および該基材から形成された薬剤包装用容器および該容器に薬剤を充填した製剤を提供する。
【解決手段】 ポリオレフィンを極性有機溶媒でソックスレー抽出した可溶性成分から該極性有機溶媒を蒸発させた後に残存する液状成分と、不溶性成分をさらに非極性有機溶媒でソックスレー抽出し、可溶性成分から該非極性溶媒を蒸発させた後に残存する液状成分の合計重量が、元のポリオレフィン重量に対して０．２重量％以下であるポリオレフィンから成形された薬剤包装用基材、該基材から形成された容器ならびに該容器に薬剤を充填した製剤。

Description

本発明は、薬剤包装用基材、該基材から製造された薬剤包装用容器ならびに該容器に薬剤を充填した製剤に関し、より詳細には、該薬剤包装用容器から溶出される成分を抑制した薬剤包装用基材、薬剤包装用容器ならびに製剤に関する。

従来から、薬剤を収容する容器として、線状ポリオレフィン単層フィルムまたは線状ポリオレフィンと水分またはガスバリア性を有するポリマーとの多層フィルムを使用した容器が広く使用されている。また、近年、日本薬局方の改正により、これらのフィルムを接着剤により接合した多層フィルムの使用が認められ、多くの性能を付与した医療用容器が開発され、種々の薬剤をこのような容器に収容することが可能となっている。
しかしながら、容器の性能向上および種々の薬剤を収容可能となったことにより、線状ポリオレフィンから溶出してくる低分子量成分および接着層から溶出してくる成分などの不純物と有効成分である薬剤との相互作用による薬剤含量の低下、類縁物質の増加、薬液の濁度の増加、または不溶性微粒子の増加等の問題が発生している。

このような状況下に、包装すべき薬剤に対して悪影響を起こす危険がないか、または非常に少ないポリオレフィンとして、ベント式押出機により直鎖状低密度ポリエチレンを樹脂温度１７０〜２３０℃、減圧条件１０トール以下で処理した炭素数１２以上２６以下の物質の含有量が１５０ｐｐｍである薬剤包装用ポリオレフィン包装材が提案されている（特許文献１）。また、食品、飲料または医薬品のための低分子量物質の溶出が少ない包装材として、基材に環状オレフィンコポリマーまたは環状オレフィンコポリマーとポリオレフィン樹脂とのブレンドポリマーを介してシーラント層、例えば直鎖状低密度ポリエチレンまたは無延伸ポリプロピレンを積層した低溶出包装材が提案されている（特許文献２）。
しかしながら、これらの包装用基材では、包装する医薬品が固形薬剤であって、使用時に溶解液によって、薬液として使用される薬剤包装用容器である場合、薬液の濁度および不溶性微粒子の増加がいまだ解決されていない。また、これらの包装材からなる薬剤包装用容器は、高圧滅菌、熱水滅菌のみならず、γ線照射による耐久性を有することも要求されている。

特許第２８２６６４３号公報 特開２００１−１６２７２４号公報

本発明の課題は、薬剤と薬剤包装用容器との相互作用による薬剤の変質を引き起こす要因を特定し、その要因の影響を減じた薬剤包装用基材および該基材から形成された薬剤包装用容器および該容器に薬剤を充填した製剤を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討の結果、抗生物質等の薬剤と薬剤包装用容器との相互作用による薬剤の変質を引き起こす因子として、包装用容器に使用した薬剤包装用基材中の液状成分が重要な役割を果たしていることに注目し、薬剤包装用基材の液状成分が徐々に表面に移行し、薬剤と相互作用することによって、経時的に薬剤の変質を引き起こすことを見出した。そして、その含有率が０．２重量％以下であれば、薬剤との相互作用が減じられ、薬剤の変質が防止できることを明らかにした。

すなわち、本発明はポリオレフィンを極性有機溶媒でソックスレー抽出し、可溶性成分から該極性有機溶媒を蒸発させた後に残存する液状成分と、不溶性成分をさらに非極性有機溶媒でソックスレー抽出し、可溶性成分から該非極性溶媒を蒸発させた後に残存する液状成分の合計重量が、元のポリオレフィン重量に対して０．２重量％以下であるポリオレフィンから成形された薬剤包装用基材である。

また、本発明は薬剤と接する層がポリオレフィンを極性有機溶媒でソックスレー抽出した可溶性成分から該極性有機溶媒を蒸発させた後に残存する液状成分と、不溶性成分をさらに非極性有機溶媒でソックスレー抽出し、可溶性成分から該非極性溶媒を蒸発させた後に残存する液状成分の合計重量が、元のポリオレフィン重量に対して０．２重量％以下であるポリオレフィンから成形された層である薬剤包装用容器である。

さらに、本発明は上記した薬剤包装用容器に薬剤を充填した製剤である。

本発明では、多数のポリオレフィンの中から、２種以上の有機溶媒を逐次使用した可溶成分から該有機溶媒を蒸発させた後に残存する液状成分の量が元の量に対して、０．２重量％以下であるポリオレフィンを選択することにより、このポリオレフィン基材から製造された容器に薬剤を収容しても、薬剤と容器との相互作用が見られず、薬剤の変質を防止することができる。

本発明における薬剤包装用基材としては、単層フィルム、積層フィルムなどのシート状あるいは管状物品が挙げられる。該基材としては、さらに本発明のポリオレフィンから直接に成形される袋状物、ボトル、筒状物、注射器、プレフィルドシリンジなどの物品も包含する。また、薬剤包装用容器としては、これらのシート状あるいは管状基材から製造された薬剤を収容する容器、例えば袋状物、複室容器などが挙げられる。具体的には、注射用の液体薬品容器、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ、輸液用バッグ、固形薬品容器、点眼薬容器、点滴薬容器などの液体または固体を収容する薬剤容器、固体薬剤と液剤を収容する複室容器、例えば、液剤を収容する液剤区画室と薬剤を収容する薬剤区画室が剥離可能なシール部で流体密に区画された複室容器、２種以上の液剤を収容する複室容器などの物品が含まれる。

本発明に使用するポリオレフィンとしては、ポリエチレン、ポリプロピレンなどの単独重合体、エチレンとα−オレフィンの共重合体、プロピレンとα−オレフィンの共重合体などが挙げられる。
ポリエチレン（単独重合体または共重合体を含む）としては、一般に密度を基準にして高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、超低密度ポリエチレンに分類されている。また、エチレンとα−オレフィンの共重合により作られた低密度ポリエチレンは線状低密度ポリエチレンと呼ばれることもある。エチレンと共重合可能なα−オレフィンとしては、プロピレン、ブテン−１、ペンテン−１、ヘキセン−１などが挙げられる。
低密度ポリエチレンとしては、酸素や過酸化物を触媒として、いわゆる高圧法で製造されたものが広く使用されており、比重0.910〜0.929、ＭＦＲ0.1〜100g/10分のものなどが好適に使用される。
直鎖状低密度ポリエチレンとしては、Ziegler触媒やメタロセン触媒を用いて、気相法、高圧法、スラリー法、溶液法で製造されたものが広く使用されており、比重0.945程度までのもので、ＭＦＲ1〜50g/10分のものなどが好適に使用される。
高密度ポリエチレンとしては、Ziegler触媒やPhillip触媒を用いてスラリー法によって製造されたものが広く出回っており、比重0.940〜0.971、数平均分子量が3,500〜300,000、ＭＦＲ0.01〜15g/10分（190℃，2.16kg）のものなどが好適に使用される。
ポリプロピレンとしては、プロピレンホモポリマー、ランダムポリプロピレン、ブロックポリプロピレンなどが挙げられる。プロピレンと共重合可能なα−オレフィンとしては、エチレン、ブテン−１、ペンテン−１、ヘキセン−１などが挙げられる。
これらポリオレフィンは本発明の趣旨を損なわない範囲で単独で、もしくは２種以上のブレンドによって使用される。ポリオレフィン以外のポリマーのブレンドは、本発明の趣旨を損なわない範囲で可能である。

本発明において製剤とは、本発明の薬剤包装用容器に薬剤を充填した製剤であり、例えば、プレフィルドシリンジ、輸液バッグ、複室容器などの薬剤を充填した製剤が包含される。

薬剤用包装用容器中に含まれる微量成分の定量方法としては、有機溶剤による抽出がよく知られている。単純に、ある有機溶剤、例えばｎ−ヘキサンに容器を浸漬して振とうする方法やソックスレー抽出では、容器から液状成分だけでなく、固体成分も抽出される。この抽出液をエバポレータで有機溶剤を揮発させると、液状物質のみならず、固体成分も残留するため、液状物質のみを選択的に定量することは実質的に困難である。これは微量成分の構造には分布があり、それぞれ分岐度、分子量、融点が異なるのに、ｎ−ヘキサンでは大部分を溶解してしまうためと考えられる。このことから、微量成分の構造の分布性を考慮した抽出、分析方法が必要となる。
本発明では薬剤包装用基材を極性有機溶媒および非極性有機溶媒の順に、特に、メタノール、アセトン、ｎ−ペンタンおよびｎ−ヘキサンの順にソックスレー抽出し、それぞれの抽出液（可溶成分）について、エバポレータで溶剤を揮発させて、残留物の性状を観察し、さらに乾燥重量を測定して、液状成分と固体成分を分離して定量する。このような手順を経ることで、微量成分を分子量の低い順、性状（液体成分）の順、酸化されているものを含む場合は極性の高い順のいずれか、または２つ以上の組合せで抽出し、個別に観察・分析・定量することができる。このような手順を経ず、いきなりｎ−ヘキサンのような非極性溶媒を使用すると、分子量、性状、極性に関係なく大部分の微量成分が混合した状態で抽出されるため、本発明の本質とは異なってくる。

ソックスレー抽出としては、包装用基材１０ｇあたり３００ｍｌの有機溶剤で約６時間抽出を行う。すなわち、極性有機溶媒で包装用基材をソックスレー抽出し、可溶性成分から該極性有機溶媒を蒸発させた後に残存する液状成分と、不溶性成分をさらに非極性有機溶媒でソックスレー抽出し、可溶性成分から該非極性溶媒を蒸発させた後に残存する液状成分を秤量する。これら一連の作業により、有機溶剤毎に残留物の状態を観察し、残存する液状成分の含有率が求められる。
液状成分とは、室温において液状を呈する成分であって、通常、融点が室温以下の物質であり、ゲルパーミエーションクロマトグラフィ分析にて、低分子量物質（平均分子量１，０００以下のエチレンオリゴマー（または炭化水素）であって、分岐度が炭素数１，０００当たり、５０以上）であることが判明している
なお、液状成分の測定方法は以下の通りである。ポリオレフィンを冷凍粉砕し正確に秤量する（Ｘｇ）。これを６時間、上記有機溶媒によりソックスレー抽出を行う。得られた抽出液を乾固し、残存する液状成分を正確に秤量する（Ｙｇ）。液状成分の比率を求める。
液状成分（ｗｔ％）＝Ｙ／Ｘ × １００
液状成分の合計量が、元の量に対して０．２重量％以下であることにより、薬剤と医療容器との相互作用が低減される。この量が０．２重量％を超えると、この基材から製造された容器に薬剤を充填して、ある期間、保存すると薬剤と容器が相互作用して濁り発生が見られる。

液状物の含有率が０．２重量％以下である容器を得るには、もとから０．２重量％以下である材料を使用するのが最も好ましい。しかしながら、様々な制約により不可能な場合には、ペレットまたは成形品の状態での溶媒抽出、減圧乾燥、あるいはベント式押出機での吸引による押出、種々の加工技術等によっても得ることができる。

本発明の一実施形態としては、液状成分の含有量が０．２重量％以下である基材層を少なくとも最内層に含む多層フィルムから形成された薬剤包装用多層容器がある。具体的には、ドライラミネーション、押出コーティング、共押出ラミネーション（Ｔダイ法、インフレーション法）、ヒートラミネーション等、あるいはこれらの方法を組合せたラミネーション法により製造することができる。多層フィルムを構成する他の層としては、他のポリオレフィンを含むプラスチック層、ガスバリア層、印刷可能層などを有することができる。使用目的に応じて、これらの層が選択される。

以下に、実施例および比較例を挙げて、本発明を詳細に説明する。
実施例および比較例中、各測定項目は下記方法により測定した。
液状成分含有率：単層フィルム１０ｇを、メタノール、アセトン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンの順にソックスレー抽出し、それぞれの抽出液について、エバポレータで溶剤を揮発させて、残留物の性状を観察し、乾燥重量を測定した。すなわち、メタノールでソックスレー抽出した可溶性成分から、メタノールを蒸発させた後に、残存する液状成分を秤量し、不溶性成分をさらにアセトンでソックスレー抽出し、可溶性成分からアセトンを蒸発させた後に残存する液状成分を秤量する。続いて、同じ工程をｎ−ペンタンおよびｎ−ヘキサンにて繰り返す。液状成分の合計を当該樹脂の液状成分含有率とした。
濁度：濁度計（HACH社製、2100N）を使用し、濁度物質により減衰した透過光（LED光源からの平行光線）と濁度物質により発生した散乱光量（光源に対して90°方向に配置された受光部にて測定）を同時に測定して、それぞれの比率を求める。濁度測定単位として、フォルマジン濁度(NTU)を採用する。濁りが認められる、４ＮＴＵを基準とし、それ以下を合格とした。

実施例１
高密度ポリエチレン（東ソー株式会社製、密度０．９５７ｇ／ｃｍ^３、ＭＦＲ０．３５ｇ／１０分）をインフレーション成形した後、厚さ５０μｍのシート状フィルムを得た。９ｃｍ×１６ｃｍの大きさに切断し、二つ折りにし、１ｃｍ幅で２方インパルスシールして、一方が開口された袋状物を得た。ペニシリン系抗生物質製剤１．０６ｇをその中に入れて、１ｃｍ幅でインパルスシールすることで封入した。ガラスボトル内に該袋状物を密封し、５０℃で保管した。４週間経過後、この袋状物を開封し、蒸留水にペニシリン系抗生物質製剤を溶解して、６．８４ｇ／２５ｍｌの溶液とし、濁度を測定した。別に、同じシート状フィルムのみを用いて、ソックスレー抽出を行い、液状成分含有率を測定した。その結果を表１に示す。

実施例２
実施例１における高密度ポリエチレンフィルムに代えて、中密度ポリエチレンフィルム（宇部興産株式会社製、密度０．９３８ｇ／ｃｍ^３、ＭＦＲ４．０ｇ／１０分）を用いた以外は、実施例１と同様にして袋状物を形成し、これに薬剤を収容し、同様な試験を行った。その結果を表１に示す。

比較例１
実施例１における高密度ポリエチレンフィルムに代えて、線状低密度ポリエチレンフィルム（東ソー株式会社製、密度０．９３０ｇ／ｃｍ^３、ＭＦＲ２．０ｇ／１０分）を用いた以外は、実施例１と同様にして袋状物を形成し、これに薬剤を収容し、同様な試験を行った。その結果を表１に示す。

比較例２
実施例１における高密度ポリエチレンフィルムに代えて、低密度ポリエチレンフィルム（三井化学株式会社製、密度０．９２０ｇ／ｃｍ^３）を用いた以外は、実施例１と同様にして袋状物を形成し、これに薬剤を収容し、同様な試験を行った。その結果を表１に示す。

表１から明らかなように、ポリエチレンフィルムの有機溶媒抽出後の液状成分含有量が０．２重量％以下のとき、蒸留水で溶解後の濁度は低くなり、すなわち容器に収容された薬剤と容器との相互作用が抑制され、薬液の濁りも異常がなかった。それに対して０．２重量％を越えると見た目にも濁りが観察された。

Claims (10)

1. ポリオレフィンを極性有機溶媒でソックスレー抽出した可溶性成分から該極性有機溶媒を蒸発させた後に残存する液状成分と、不溶性成分をさらに非極性有機溶媒でソックスレー抽出し、可溶性成分から該非極性溶媒を蒸発させた後に残存する液状成分の合計重量が、元のポリオレフィン重量に対して０．２重量％以下であるポリオレフィンから成形された薬剤包装用基材。
2. ポリオレフィンが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンとα−オレフィンの共重合体またはプロピレンとα−オレフィンの共重合体である、請求項１記載の薬剤包装用基材。
3. 極性溶媒がメタノールおよびアセトンであり、かつ、非極性溶媒がｎ−ペンテンおよびｎ−ヘキサンであり、さらに、これらが順に使用された、請求項１記載の薬剤包装用基材。
4. 前記基材は単層フィルムまたは積層フィルムである、請求項１記載の薬剤包装用基材。
5. 薬剤と接する層がポリオレフィンを極性有機溶媒でソックスレー抽出した可溶性成分から該極性有機溶媒を蒸発させた後に残存する液状成分と、不溶性成分をさらに非極性有機溶媒でソックスレー抽出し、可溶性成分から該非極性溶媒を蒸発させた後に残存する液状成分の合計重量が、元のポリオレフィン重量に対して０．２重量％以下であるポリオレフィンから成形された層である薬剤包装用容器。
6. バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ、輸液用バッグ、固形薬品容器、液体薬品容器、点眼薬容器、点滴薬容器などの液体または固体を収容する薬剤容器である、請求項５記載の薬剤包装用容器。
7. 固体薬剤と液剤を収容する複室容器である、請求項５記載の薬剤包装用容器。
8. 請求項５に記載される薬剤包装用容器に薬剤を充填した製剤。
9. 薬剤は、固形薬剤である、請求項８記載の製剤。
10. 薬剤は、抗生物質、抗菌剤、抗ガン剤、またはホルモン剤からなる群から選択された固形薬剤である、請求項８記載の製剤。