NO168119B - Anvendelse av en olefin-polymerblanding for fremstilling av en steriliserbar film for dannelse av poser for parenteral opploesning - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en polymerblanding for fremstilling av en steriliserbar film for dannelse av poser for parenteral oppløsning.

Parenterale oppløsninger dekker i vid forstand væskeerstat-ninger, elektrolytterstatninger og er bærere for medisinering av legemidler. Oppløsninger innbefatter blodplasma, blod-plater, røde blodceller, nyredialyseoppløsninger, salt-oppløsninger og næringsprodukter. Disse oppløsninger ble til å begynne med anbragt på glassflasker, men med innføringen av den sammenfoldbare parenterale oppløsningspose for noen år siden, ble forurensning gjennom luften betydelig redusert fordi de bøyelige posene kan tømmes uten at utenforstående luft kommer inn i systemet.

De generelle krav til en harpiks som benyttes ved fremstilling av de parenterale oppløsningsposene, innbefatter bøyelighet, klarhet, seighet ved lave temperaturer, varmeforseglbarhet, god bearbeidbarhet, motstandsdyktighet overfor damppermeabilitet og evne til å kunne steriliseres. Indu-strien anvender i dag en sterkt myknet PVC-film for dette formål. Selvom denne harpiks ikke tilfredsstiller de fleste av kravene, foretrekkes et materiale som har lite eller ingen mykner. PVC-filmen er heller ikke særlig motstandsdyktig overfor damppermeabilitet, og følgelig vil det kontinuerlige tap av fuktighet i de parenterale oppløsningene redusere deres lagringstid betraktelig. Det er derfor nødvendig at posen forsegles i en ytterpose fremstilt fra en filmharpiks beregnet til å ha en lavere vanndampoverføringshastighet (WVTR). For tiden lages ytterposen av en blanding av HD-polyetylen og butylgummi og har blitt ekstrudert til en film av en tykkelse på omkring 0,10 - 0,13 mm for til-veiebringelse av den nødvendige WVTR. Denne tykkelse er vanligvis mer enn det som er nødvendig for fysisk styrke og gjør anordningen dyrere. En annen ulempe med ytterpose-harpiksen er at den mangler den ønskede klarhet, hvilket er en viktig egenskap som er nødvendig for lett og korrekt identifikasjon av innholdet i innerposen.

Det er derfor et formål med foreliggende oppfinnelse å anvende en harpiksformulering eller polymerblanding for fremstilling av steriliserbare ytterposefilmer med forbedret klarhet og motstandsdyktighet overfor permeabilitet av fuktig damp, for direkte og for indirekte innhold av parenterale oppløsninger.

Ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes således en polymerblanding omfattende

(a) 10-60 vekt-# av en vilkårlig kopolymer av 1-6 vekt-56

etylen og 94-99 vekt-# propylen; (b) 40-90 vekt-# av en lineær polyetylen av lav densitet fremstilt ved kopolymerisasjon av etylen med minst en C4-C^g-a-olefin-komonomer og med en densitet mellom 0,915 og 0,940 g/cm5 ; og eventuelt (c) 2-15 vekt-SÉ av en polyetylenhomopolymer av høy densitet

som er minst 0,945 g/cm5 ,

for fremstilling av en sterillserbar film for dannelse av poser for parenteral oppløsning.

Den vilkårlige kopolymerkomponenten har fortrinnsvis en smelteflyt i området mellom 1,0 og 5,0 g/10 min ved 230°C. Slike polymerer er lett tilgjengelig kommersielt, og deres fremstilling behøves derfor ikke omtales.

Den lineære LD-polyetylenkomponenten, i det følgende noen ganger identifisert som LLDPE, er en interpolymer av etylen og minst en C^-C^g a-olefinkomonomer. a-olefin-komonomeren inneholder fortrinnsvis 4-8 karbonatomer pr. molekyl. Eksempler på særlig egnede komonomerer er buten-1, penten-1, heksen-1, 4-metyl-penten-l, hepten-1, okten-1 og blandinger derav slik som buten-l/heksen-1 og buten-1/- okten-1, osv. Disse LLDPE-harpiksene kan fremstilles ved en hvilken som helst av de nylig introduserte katalytiske prosessene som benytter damp-, oppløsning- eller oppslem-mingsteknlkker ved lave til middels trykk eller høytrykks-katalytisk polymerisasjon i autoklav eller rørformede reaktorer. Harpiksen har fortrinnsvis et smelteindeks fra 0,5 til 5 g/10 min ved 190°C. En rekke forskjellige egnede harpikser er kommersielt tilgjengelige i de nødvendige densitets- og smelteflytområder.

En eventuell komponent i harpiksblandingen er et middel som tilsettes i en mengde som er effektiv for dannelse av filmer med forbedret klarhet. Eksempler på egnede midler er natrium-benzoat, dibenzylidensorbitol, sorbitanmonooleat og andre. Vanligvis tilsettes midlene i mengder mellom 0,1 og 2 vekt-# basert på vekten av de totale polymerene.

Som nevnt kan 2-15 vekt-56 av en HD-polyetylen, dvs. en homo-polymer av etylen med en densitet på minst 0,945 g/cm<*> også innbefattes -i harpiksen som en annen eventuell bestanddel for det formål å øke varmeforseglingsområdet. Denne egenskap er definert som tidsrommet mellom minimumstiden for dannelse av god forsegling og maksimumstiden før filmen brenner under anvendelse av en standard varmeforseglingsanordning.

Den benyttede polymerblanding er lett bearbeidbar til blåste eller støpte filmprodukter som, i tillegg til høy klarhet, har andre ønskede egenskaper slik som fleksibilitet, seighet ved lave temperaturer, varmeforseglbarhet. Filmene har også motstandsdyktighet overfor permeabilitet av fuktig damp og kan dampsteriliseres ved 131°C uten I særlig grad å påvirke dens fysikalske egenskaper på skadelig måte. Sluttelig inneholder filmene ingen additiver som ville hindre deres anvendelse i forbindelse med mat eller medisiner, hverken ved indirekte eller direkte kontakt.

Ved bruk for en indre beholder for parenteral oppløsning bør filmen ha en tykkelse i området 0,076-0,254 mm, mens ytterposen ikke behøver å være tykkere enn fra 0,025 til 0,152 mm. Om ønsket, kan koekstruderte filmer for enten innerposen eller ytterposen benyttes for å redusere tap av fuktighet eller gasser gjennom filmveggene. Materialer slik som fluorkarbonpolymerer, etylen-vinylalkohol-kopolymerer og polyvinylidenkloridmaterialer er eksempler på egnede koekstrudater.

Ytterligere forbedringer resulterer fra et posesystem for parenterale oppløsninger som omfatter en indre forseglet filmpose inneholdende den parenterale oppløsningen, en ytre forseglet filmpose inneholdende en liten mengde vann og omsluttende den indre posen, idet den ytre posen har en bredde og en lengde fra 0,635 til 3,81 cm. større enn de tilsvarende dimensjoner for den indre posen.

Den lille vannmengden kan tilsettes direkte til ytterposen før forseglingsoperasjonen utføres for å omslutte innerposen. Alternativt blir den lille mengden av vann innesluttet i en separat mindre pose fremstilt fra to filmlag. Av økonomiske grunner blir en av filmene hensiktsmessig laget av samme harpiks som den i ytterposen, mens det andre laget bør fremstilles fra et porøst materiale som tillater damp å unnslippe, men som er motstandsdyktig overfor væskepermeabi-litet. Egnede materialer for dette formål er kommersielt

TM

tilgjengelige, f.eks. "Tyvek "-spinnbundede polyetylener. Fuktig damp får derved anledning til å unnslippe fra den lille posen hurtigere enn fra ytterposen og tilveiebringer derved en mettet atmosfære mellom inner- og ytterposen, hvilket på effektiv måte eliminerer den drivende kraft for utslipping av vann fra den indre posen og hvilket reduserer den hastighet ved hvilken damp fordamper og forlater innerposen. Arealet på en side av den lille posen bør ikke overskride ca. 5096 av det tilsvarende innerposeareal.

Den aktuelle mengden av vann som benyttes for å hindre fjerning av vanndamp fra den Indre posen bør være minst tilstrekkelig til å sikre at væskeformig vann fremdeles er til stede i rommet mellom innerposen og ytterposen ved utløpsdatoen for den parenterale oppløsning. Denne mengde vil åpenbart variere fra tilfelle til tilfelle og avhenger av den maksimalt tillatelige lagringstid for den parenterale oppløs-ningen, størrelsen på den ytre pose og vanndampoverførings-hastigheten gjennom nevnte pose.

Det er mulig å benytte materialer andre enn vann i den lille posen. F.eks. kan et karbondioksyd-absorpsjonsmateriale forsegles i den lille posen og hjelpe fjerning av karbondioksyd fra den indre posen eller et oksygen-utviklende middel kan tilsettes for å hjelpe tilføring av oksygen til den indre posen og derved i betydelig grad øke blodplate-lagringstiden. Andre materialer og gasser kunne også håndteres og styres på denne måten for å forbedre systemets lagringsevne.

Bruken av den lille posen innført i rommet mellom den indre og den ytre posen forenkler alle forpakningsoperasjoner i stor grad. Bare et filmmateriale og -tykkelse ville være nødvendig for fremstilling og fortegnelse av den indre posen for alle typer av oppløsninger. Videre kan alle ytterposer bestå av samme harpiksformulering og av en filmtykkelse. Bare forskjellige små poser, som kan identifiseres f.eks. ved fargekoding, behøver å tilføyes.

I det tilfelle de materialer som forpakkes i den indre posen er følsomme overfor ultrafiolett lys, kan en liten mengde av et ultrafiolett-skjermende middel inkorporeres i den ytre posen hvilket ville hindre U.V.-lys i å nå de innpakkede produktene.

Filmen som fremstilles ved foreliggende anvendelse av polymerblandingen er steriliserbar ved hjelp av høyenergi-bestråling.

Videre kan en av posene i posesystemet for den parenterale oppløsning fremstilles fra andre polymerfilm-blandlnger forutsatt at de er steriliserbare ved hjelp av varme eller bestråling og tilfredsstiller de generelle krav til fleksibilitet, seighet, varmeforseglbarhet osv., som omtalt tidligere.

For ytterligere å illustrere oppfinnelsen gis følgende eksempler:

Eksempel 1

En harpiksblandlng inneholdende 84,75 deler LLDPE (kopolymer av etylen og buten-1, densitet 0,918 g/cmJ , smelteindeks 1,0 g/10 min), 15 deler vilkårlig polymer av 97 ,556 propylen og 2,556 etylen (densitet 0,900 g/m', smelteflyt 2,0 g/10 min). 0,25 deler dibenzylidensorbitol ble benyttet ved fremstilling av filmer med tykkelser på 0,064 mm og 0,114 mm. De resulterende filmene hadde god klarhet, seighet, var lett varmeforseglbare og fleksible. Posene ble fremstilt fra disse filmer, fylt med vann, varmeforseglet og kastet opp i luften for å simulere et fall på 3,05 m. Alle posene greide minst 6 fall ved omgivelsestemperatur (18,3°C). Filmenes overføringshastighet for fuktig damp var omkring 0,7 g/0,025 mm/645,2 cm<2>/24 timer.

Andre testprøver bestående av 12,7 cm x 27,9 cm innerposer ble fremstilt fra filmen med tykkelse 0,114 mm. Disse ble fylt med 1000 cm<3> vann og innesluttet i 15,2 cm x 30,5 cm ytterposer med filmtykkelse på 0,064 mm. En del av prøvene ble forsynt med 70 cm<5> vann mellom innerposen og ytterposen. Alle prøvene bestod dampsteriliseringstesten utført i en autoklav i 121°C i 60 min.

Like gode resultater ble oppnådd i forsøk med filmer fremstilt fra en harpiksblanding som i alle henseender var lik den tidligere med unntagelse av at LLDPE/kopolymer-vekt-forholdet ble endret fra ca. 85:15 til ca. 60:40. Minimumstiden for oppnåelse av en god forsegling og maksimumstiden før filmen brant igjennom, ble bestemt, og tidsdifferansen var forseglingsområdet. Tabell 1 oppsummerer data fra disse forsøk.

Som det fremgår fra resultatene øker tilsetningen av små mengder av HD-polyetylen varmeforseglingsområdet i stor grad.

Avskrellingsforsøk viste også at forseglingene var betydelig sterkere hos filmer fremstilt fra harpikser inneholdende HD-polyetylen som en tredje harpikskomponent. Andre filmegen-skaper ble ikke uheldig påvirket ved innbefatning av dette materiale.

Claims (1)

1. Anvendelse av en polymerblanding omfattende (a) 10-60 vekt-5é av en vilkårlig kopolymer av 1-6 vekt-# etylen og 94-99 vekt-# propylen; (b) 40-90 vekt-# av en lineær polyetylen av lav densitet fremstilt ved kopolymerisasjon av etylen med minst en C4-C^g-a-olefin-komonomer og med en densitet mellom 0,915 og 0,940 g/cm5 ; og eventuelt (c) 2-15 vekt-# av en polyetylenhomopolymer av høy densitet

   som er minst 0,945 g/cm5 , for fremstilling av en steriliserbar film for dannelse av poser for parenteral oppløsning.