CN109071093A - 结晶性l-肌肽锌络合物的保存容器及保存方法 - Google Patents

Abstract

根据本发明，提供结晶性L‑肌肽锌络合物的保存容器，其为保存结晶性L‑肌肽锌络合物的容器，其特征在于，与该结晶性L‑肌肽锌络合物接触的部分由分子内具有选自氰基、羟基和酯基中的至少1种极性基团的树脂形成。

Description

结晶性L-肌肽锌络合物的保存容器及保存方法

技术领域

本发明涉及保存结晶性L-肌肽锌络合物的新的保存容器、以及使用该保存容器的结晶性L-肌肽锌络合物的新的保存方法。更详细地，涉及保存不含赋形剂等添加物的、作为原料药的结晶性L-肌肽锌络合物的新的保存容器、以及使用该保存容器的新的保存方法。

背景技术

一般而言，作为不限于药品的包装用的材料，使用玻璃、陶器、不锈钢、树脂、纸等。其中，在用于药品原料药的情况下，一般使用以聚乙烯为代表的聚烯烃作为主要容器。而且，作为该烯烃，从污染问题考虑，使用尽可能减少抗氧化剂、氯补充剂等添加剂的烯烃、或者不含上述添加剂的高纯度的烯烃。此外，有时聚烯烃中的低碳数物质(低分子量聚合物)由于某种原因作为杂质混入到药物中，特别是作为对抗生素包装用的聚烯烃，正在开发尽可能地减少该低碳数物质的聚烯烃(参照专利文献1)。为了使聚烯烃一般用作药品原料药的保存容器，正在研究与其他树脂相比低分子量聚合物的含量极低的聚烯烃。

另一方面，已知，作为药品原料药的结晶性L-肌肽锌络合物(通用名：聚普瑞锌，以下有时也简称为“聚普瑞锌”)为由下述式(1)表示的化合物，已知其作为副作用较少的消化性溃疡治疗药(专利文献2)是优异的，作为味觉障碍治疗药(专利文献3)也是优异的。该聚普瑞锌也可以与赋形剂混合，作为颗粒状物的制剂销售。

[化1]

(式中，n为表示重复单元的整数。)

现有技术文献

专利文献

专利文献1：专利2826643号

专利文献2：特公平7-116160号公报

专利文献3：特开2002-68981号公报

发明内容

发明要解决的课题

在保存作为药物原料药的结晶性L-肌肽锌络合物的情况下，从污染问题等出发，认为优选使用由尽可能地减少添加剂和低碳数物质等的聚烯烃制成的保存容器。

但是，根据本发明人等的研究知晓，在由聚烯烃制成的保存容器中保存结晶性L-肌肽锌络合物时，有时保存后的结晶性L-肌肽锌络合物的溶解液出现白浊。即，在聚烯烃制的保存容器中装入结晶性L-肌肽锌络合物(不含赋形剂的结晶性L-肌肽锌络合物)保存后，在保存后的结晶性L-肌肽锌络合物溶解在稀盐酸中时，发现产生了在保存前未观察到的浑浊成分(以下，有时将产生该浑浊成分简称为“浑浊问题”)。这样的现象与如专利文献1所述那样在通常的聚乙烯和聚丙烯容器中保存抗生素时所见的相同，该白浊物推测是低分子量聚合物。

为此，本发明人研究了使用由推测为浑浊问题产生原因的低分子量聚合物的含量低的聚烯烃制成的保存容器。但是，根据本发明人等的研究可知，对于保存对象物为结晶性L-肌肽锌络合物的情况，通过专利文献1所述的方法也不能消除浑浊问题。另外认为，专利文献1所述的聚烯烃的作为浑浊问题原因物质的低分子量聚合物的含量与其他树脂相比极低，已经难以进一步降低低分子量聚合物的含量。即，在保存结晶性L-肌肽锌络合物的情况下，即使采用通常使用的课题解决方法，使用低分子量聚合物的含量足够低的保存容器，也不能解决浑浊问题。

因此，本发明的目的在于提供一种保存容器，其能够稳定而简便地保存作为药品原料药有用的结晶性L-肌肽锌络合物而不使该结晶性L-肌肽锌络合物发生任何改变。

解决课题的手段

本发明人为了解决上述课题而进行了深入的研究。首先，考察了使用聚烯烃类时产生的浑浊问题的原因。认为聚烯烃类虽然是非活性的，但其非晶质部分的运动性非常高，低分子量聚合物易动(容易移动)。另一方面，结晶性L-肌肽锌络合物例如与专利文献1中例示的头孢唑林钠盐等相比，是分子量大的高分子量物质。因此，结晶性L-肌肽锌络合物与其他药品原料药相比，对构成保存容器的树脂的表现不同，不能以与其他药品原料药相同的标准来选择保存容器的材质。即，推测如下：当运动性非常高的低分子量聚合物在容器表面移动时，作为高分子量物质的结晶性L-肌肽锌络合物积极地摄入到该低分子量聚合物中，因此，即使是低分子量聚合物的含量已足够小的保存容器，也对结晶性L-肌肽锌络合物的保存产生影响。

基于该推测的结果认为，作为构成保存容器的表面的树脂，如果使用分子的运动性低的树脂，就可以解决上述课题。于是，使用各种各样的树脂进行了研究，结果发现，在分子运动性低的树脂中，使用具有特定的极性基团的树脂，即，分子内具有选自氰基、羟基和酯基中的至少1种极性基团的树脂，能够解决上述课题，从而完成了本发明。

本发明为结晶性L-肌肽锌络合物的保存容器，其为保存结晶性L-肌肽锌络合物的容器，其特征在于，与该结晶性L-肌肽锌络合物接触的部分由分子内具有选自氰基、羟基和酯基中的至少1种极性基团的树脂形成。

本发明中，考虑到保存容器的加工性等，上述树脂优选为聚丙烯腈、聚对苯二甲酸乙二醇酯、或乙烯-乙烯醇共聚物。

另外，本发明的结晶性L-肌肽锌络合物的保存方法为保存结晶性L-肌肽锌络合物的方法，其特征在于，使结晶性L-肌肽锌络合物与分子内具有选自氰基、羟基和酯基中的至少1种极性基团的树脂接触，而不与聚烯烃接触，由此来保存结晶性L-肌肽锌络合物。

发明效果

根据本发明，即使保存作为高分子量物质的结晶性L-肌肽锌络合物，也不会改变其形态，而且不会产生浑浊问题。因此，可长期保存作为药品原料药有用的结晶性L-肌肽锌络合物，因此工业上的利用价值高。

具体实施方式

本发明涉及保存结晶性L-肌肽锌络合物的保存容器。予以说明，在本发明中，上述保存结晶性L-肌肽锌络合物是指制造该结晶性L-肌肽锌络合物后，保存从用于制造或精制的容器中取出的结晶性L-肌肽锌络合物。另外，本发明的保存容器是指用于在至少数分钟至数个月间事先装有该结晶性L-肌肽锌络合物的容器。在下述实施例、比较例中，为了使效果的差异更显著，评价在45℃、75％RH气氛下保存1个月的效果。但是，本发明的保存容器不限于使用期限1个月(既可以使用1个月以上，也可以使用不到1个月)。

(保存的对象物：结晶性L-肌肽锌络合物)

本发明中，作为保存对象的结晶性L-肌肽锌络合物为被制造的本身，即原料药。根据本发明人的研究，虽然理由尚不清楚，但可知，仅在将作为不含赋形剂的原料药的结晶性L-肌肽锌络合物保存在聚烯烃制等的容器中时，才产生浑浊问题。因此，将该结晶性L-肌肽锌络合物与赋形剂混合而得到的片剂和颗粒状物的制剂并非是在本发明保存容器中保存的对象物。但是，片剂和颗粒状的制剂也能够保存在本发明的保存容器中。

本发明中，作为保存对象的结晶性L-肌肽锌络合物如上所述不含赋形剂，但可以含有在制造该结晶性L-肌肽锌络合物时存在的杂质。纯度为99.50质量％以上、优选为99.70质量％以上、更优选为99.85质量％以上的结晶性L-肌肽锌络合物是本发明的对象。予以说明，不用说，纯度为100质量％的结晶性L-肌肽锌络合物也是本发明的对象。

这样的结晶性L-肌肽锌络合物可采用公知的方法制造。具体地，可采用特公平7-116160号公报中所述的方法制造。

(保存容器)

本发明中，在上述保存结晶性L-肌肽锌络合物的容器中，与该结晶性L-肌肽锌络合物接触的部分的材质使用特定的树脂。

本发明中，作为与结晶性L-肌肽锌络合物接触的部分的树脂，必须为分子内具有选自氰基、羟基和酯基中的至少1种极性基团的树脂。使用这样的树脂的原理虽然尚未明确，但推测如下。即推测：通过使用具有极性基团的树脂，容易移动的低分子量聚合物(虽然是推测，但认为该低分子量聚合物也具有极性基团)难以在容器表面移动，易于保留在树脂中。

另外，具有极性基团的树脂的玻璃化转变温度较高，分子的运动性较低。因此认为，低分子量聚合物的移动也少，认为即使与作为高分子量物质的结晶性L-肌肽锌络合物接触，该低分子量聚合物也不易摄入结晶性L-肌肽锌络合物中。

综上，与结晶性L-肌肽锌络合物接触的部分的树脂优选为聚丙烯腈、聚对苯二甲酸乙二醇酯、乙烯-乙烯醇共聚物。

另外，保存容器优选使用袋状容器，该袋状物可以由市售的膜构成。具体地可举出日本マタイ社制的ハイトロンBX膜(聚丙烯腈制膜)、タマポリ社制的ハイトロンPG膜(聚对苯二甲酸乙二醇酯制膜)、藤森工业社制的PET/β-1230膜(聚对苯二甲酸乙二醇酯制膜)、藤森工业社制的PET/γ-1230膜(乙烯-乙烯醇共聚物制膜)。

予以说明，本发明保存容器的与结晶性L-肌肽锌络合物接触的部分的材质只要使用上述特定的树脂，则也可以使用由多种树脂构成的层叠膜。这样的层叠膜由于可赋予保存容器各树脂的优点而优选。

(保存方法)

本发明中，只要使用上述构成的保存容器，则在保存容器内保存结晶性L-肌肽锌络合物的方法没有特殊限制。例如，在使用由树脂形成的袋状的保存容器的情况下，只要向袋状的保存容器内装入结晶性L-肌肽锌络合物，并通过热封、绝缘漆等手段封闭开口即可。另外，也可以向由上述树脂形成的袋状的保存容器中装入结晶性L-肌肽锌络合物，再装纳到由其他材料构成的硬质的保存容器中。即，只要仅与结晶性L-肌肽锌络合物直接接触的部分的材质由上述材质构成即可。此时，结晶性L-肌肽锌络合物既可以在氮气、氩气这样的非活性气体中保存，也可以在不存在气体这样的减压下保存。

实施例

以下，举出实施例详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。

(保存稳定性的评价)

将制造的结晶性L-肌肽锌络合物装入实施例、比较例所示的保存容器中，在45℃、75％RH气氛下保存1个月后，将保存后的1g结晶性L-肌肽锌络合物溶解于10ml稀盐酸中，测定溶解液的透光率(700nm)，由此确认浊度。

(实施例1)

将10g结晶性L-肌肽锌络合物保存在接触面积400cm ²的市售的聚丙烯腈膜袋中，在45℃、75％RH下保存1个月。与结晶性L-肌肽锌络合物接触的部分的树脂为聚丙烯腈的该袋是将日本マタイ社制的膜“ハイトロンBX”(包含外层为厚度12μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯、内层为厚度30μm的聚丙烯腈的层叠体)加工成袋状而得到的。将保存后的1g结晶性L-肌肽锌络合物溶解在10ml稀盐酸中，评价保存稳定性，结果，为无色澄清的液体。该溶解液的透光率为99.99％。

(实施例2)

代替实施例1的聚丙烯腈膜，使用聚对苯二甲酸乙二醇酯膜。除此以外，进行与实施例1同样的评价。与结晶性L-肌肽锌络合物接触的部分的树脂为聚对苯二甲酸乙二醇酯的该袋是将タマポリ社制的膜“ハイトロンPG”(包含外层为厚度12μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯、内层为厚度30μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯的层叠体)加工成袋状而得到的。保存稳定性的评价结果为无色澄清的液体。该保存容器的与结晶性L-肌肽锌络合物接触的部分的该溶解液的透光率为99.95％。

(实施例3)

在实施例2中，将作为与结晶性L-肌肽锌络合物接触的部分的树脂的聚对苯二甲酸乙二醇酯变更为其他公司制的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜，除此以外，进行与实施例2同样的操作，评价溶解液的透光率。结果示于表1。

(实施例4)

在实施例2中，将作为与结晶性L-肌肽锌络合物接触的部分的树脂的聚对苯二甲酸乙二醇酯变更为乙烯-乙烯醇共聚物(内层的树脂)，除此以外，进行与实施例2同样的操作，评价溶解液的透光率。结果示于表1。

[表1]

(比较例1～3)

在实施例1中，代替聚丙烯腈袋，使用碳数12～26的低分子量物质的含量(在正己烷提取物中含有的量)不同的各种聚烯烃。与结晶性L-肌肽锌络合物接触的部分的聚烯烃中的碳数12～26的低分子量物质的含量示于表2。另外，保存后的溶解液的透光率的结果示于表2。

表2

对于这些聚烯烃而言，在正己烷提取物中的低分子量物质的量少，但在聚普瑞锌中的溶出物多，透光率低。即，即使低分子量物质的量少，也不能解决浑浊问题。

Claims (6)

1.结晶性L-肌肽锌络合物的保存容器，其为保存结晶性L-肌肽锌络合物的容器，其特征在于，与该结晶性L-肌肽锌络合物接触的部分由分子内具有选自氰基、羟基和酯基中的至少1种极性基团的树脂形成。

2.权利要求1所述的结晶性L-肌肽锌络合物的保存容器，其特征在于，上述树脂为聚丙烯腈、聚对苯二甲酸乙二醇酯、或乙烯-乙烯醇共聚物。

3.权利要求1所述的结晶性L-肌肽锌络合物的保存容器，其中，上述树脂为形成为袋状的膜。

4.权利要求3所述的结晶性L-肌肽锌络合物的保存容器，其中，上述膜为层叠膜。

5.结晶性L-肌肽锌络合物的保存方法，其特征在于，使结晶性L-肌肽锌络合物与分子内具有选自氰基、羟基和酯基中的至少1种极性基团的树脂接触。

6.结晶性L-肌肽锌络合物的保存方法，其使用权利要求1至4任一项所述的保存容器。