CN1087051A - 用于药物包装的聚烯烃包装材料，其制造方法以及药物包装的容器 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种聚烯烃药物包装材料，其特征在 于聚烯烃中碳原子数为12至26的物质的含量不超 过150ppm。因为本发明的包装材料与被包装药物 没有或基本没有反应和对其的损害的危险很小，因此 它是十分有用的。

Description

本发明涉及一种用于药物包装的聚烯烃包装材料，特别是涉及一种用于药物包装的、对于所包装药物没有或基本没有反应危险和不良影响的聚烯烃包装材料。

用于包装剂量形式或松散物形式的，包括抗生素在内的各种药物或医用化学品的包装材料必须是可热封和挠性的，而且还必须不含可能对药物产生不良影响的增塑剂或其它添加剂。出于这种要求一般使用聚烯烃薄膜，特别是线性低密度聚乙烯（后文以LLDPE”表示）薄膜。然而某些药物，特别是头孢烯类（cephem），β-内酰胺类（β-lactam），carbapenem，胺基糖苷类（aminoglycoside），多肽类（polypeptide），大环内脂类（macrolide）抗生素和类似的药物可能会与上述的聚烯烃薄膜相互作用，尽管是很小程度上的，也会产生有害的反应产物。这种反应产物的形成将降低药物的纯度和/或在溶解或重组过程中导致溶液混浊。这种反应产物还可能对患者造成危害。因此在该情况下一直仅仅使用玻璃瓶来贮存上述抗生素，而避免对上述药物使用薄膜包装。

近些年中美国发展了一种方法，根据这种方法把一单位剂量的抗生素置于一聚烯烃制造的挠性容器中，取代玻璃瓶包装，以便使抗生素能够十分方便地溶解和施用（参见例如japanesePatent    Publication    NO    H03-33337）。

然而既使在这种情况中也没有注意由于容器与药物接触而形成反应产物的问题，因此一段时间之后可能不适宜地导致药效降低和/或不完全溶解。为了防止药效降低，必须把盛药的挠性容器贮存在冷的地方。但是既使在冰冻状态下也不能抑制药物与容器间的相互反应。因此上述的方法不能完全满足处理的要求。

特别是最近所谓的成套药包（kit），它是由一个如上所述的盛药容器和一个溶剂容器组合而成的，一直是人们研究和改进的热门课题。因从实现成套药包装的观点来看，容器（特别是由聚烯烃树脂组成的容器）和药物间相互反应的问题也是一个急需解决的问题。

因此本发明的目的是提供一种能够解决上述问题的新的药物包装材料。换言之，本发明的目的是提供一种用于药物包装的新的包装材料，它将不会由于与上述药物相反应而造成药物的降解或变质，因此既不会降低药效或形成不希望的反应产物，也不会在使用时对患者造成不利影响。

为达到上述目的本发明的发明人进行了不断的试验，结果发现某些或是在树脂制备阶段作为杂质混入的或是在薄膜成形阶段或类似阶段形成而存在于聚烯烃中的低分子量物质是造成所述的相互反应的主要因素。他们还发现上述低分子量物质可以用某种方法除去，他们进一步发现这种物质的形成可以在特定的形成条件下防止或抑制。这些发现现在导致了本发明的完成。

因此本发明是关于一种用于药物包装的聚烯烃包装材料，其特征在于含有12至26个碳原子的物质的量不大于150ppm，特别是关于一种用于药物包装的聚烯烃包装材料，其特征在于聚烯烃是LLDPE。

上述“含12至26个碳原子的物质的量”是由用气相色谱法测定的在一种正己烷中从树脂样品中萃取的上述物质的量而获得的值来表示的。这一值与相同树脂样品的直接气相色谱分析所得的值是不同的。这两个值之间没有确切的关系。在本说明书中使用在正己烷中萃取上述特定低分子量物质的值是由于它与树脂～药物相互反应密切相关。

正如发明人研究所发现，上述特定的低分子量物质是逐渐地从树脂中转移出来的。当对树脂直接进行气相色谱分析时，仅能检测到非常低浓度的这些物质。但当真的把树脂用于药物包装目的时，包装后的贮存过程中上述特定的低分子量物质就将逐渐地从树脂中迁移出来，继之造成上述各种有害影响。因此用直接检测法测定的树脂中低分子量物质的量是没有什么意义的。相反用上述把树脂使用过程中迁移出的低分子量物质的量也考虑进去的方法，即包括正己烷萃取的方法测得的低分子量物质的量是有重大意义的。因此常用的聚烯烃包装材料-用上述方法测出的它们的12至26个碳原子的低分子量物质的含量超过150ppm（一般至少200ppm）-会与被包装的药物发生不希望有的相互反应，从而使药物的实际值降低。相反当上述的量降低到150ppm或更低时，上述的不利影响就不会发生，并且就能以稳定的方法获得安全包装材料。

更特殊的是包括正己烷萃取的上述低分子量物质测定方法可以包括用正己烷萃取树脂薄膜样品（例如，在Soxhlet萃取器中用每克树脂80ml的正己烷萃取树脂大约8至12小时），并用热解吸冷阱气相色谱法（TCT-GC）分析所得的含低分子量物质的萃出馏分。用于上述方法的萃取器，气相色谱分析和其它设备可以根据不同的情况适当选择。这些方面的任何的变化或改善极少影响低分子量物质量的测定。应当指出假如用本发明说明的方法测得的值是在上述范围的话，一种树脂即使是在使用不是本发明说明的方法进行测定而显示不同的低分子量物质含量，它仍属于本发明的范围。

本发明的包装材料可以用一种聚烯烃或两种或几种聚烯烃的组合物来制造，这些聚烯烃是用一般方法制备的并且在市场上可买到的，例如乙烯聚合物，乙烯-α-烯烃共聚物，丙烯聚合物，丙烯-α-烯烃共聚物，以及其它的含3至20个碳原子的α-烯烃的均聚物和共聚物。

尤其是，可通过除去聚烯烃中含的低分子量物质然后把聚烯烃形成适当的形状，例如板或圆筒形膜或片，或通过在从聚烯烃中除去低分子量物质的同时把聚烯烃形成上述形式，或是把低分子量物质从预先成形的薄膜或片的聚烯烃中除去来生产本发明的包装材料。

上述的除低分子量物质的处理可以用已知的方法进行，例如排气造粒法，排气压片法，真空干燥法或用溶剂清洗法等。

在上述的方法中，排气造粒法包括在减压条件下挤压熔融树脂造粒。当用这种方法作为除去上述低分子量物质的手段时，操作条件可以根据被处理的树脂适当地选择，但在一般情况下树脂温度最好应当在150至300℃的范围内，压力最好应降低至100乇或更低。如果提高树脂温度，既使当压力降低的程度不十分显著，低分子量物质除去的程度也可以满足本发明的包装材料的要求。但过高的温度是不好的，因为这种温度将使性质恶化的含低分子量物质的树脂增多。从另一方面讲，如果选择低树脂温度，这种上述性质恶化的树脂将不会产生，但压力则需要接近于零，因此操作条件变得过于苛刻。这样低温度树脂也是不适宜的。特别是在处理-例如-LLDPE[密度＝0.920g/cm³（根据ASTM D 1505）;熔体流动速度（MFR）＝2.0g/10分钟（根据ASTM D 1238）]时，用上述排气造粒技术获得用于本发明的所需聚烯烃，其中的低分子量物质已被除去，最好采用下述的条件：170至230℃的树脂温度，更好是在230℃左右，不高于10乇的低压，更好是不高于5乇。

排气压片方法包括在低压下与挤出所述树脂的同时将熔融树脂成形为薄膜或片状。这种方法在与上述排气造粒法基本上相同的操作条件下（树脂温度和减压条件）实施，以除去低分子量物质。

在用溶剂洗涤法除低分子量物质时，可以用例如水，热水，正己烷或类似物作为溶剂。用这种溶剂的洗涤操作可以在成形前处理树脂颗粒或是在成形之后再处理包装材料，在这两种情况下都可以获得满意的除低分子量物质的效果。

真空干燥方法包括把树脂颗粒或成形后的包装材料置于低压下同时升温以达到除去低分子量物质的目的。但这种方法的除去效率低于上述的方法，因此在工业生产中不是那么有效。

在将上述用排气造粒法制造的处理过的树脂颗粒成形为片状或薄膜形状的过程中，成形操作可以采取运用各种本身已知的设备的制备方法来进行。在这一过程中那些旨在减少品质恶化了的树脂或类似物形成的条件也应当尽量地采用。所述的条件根据树脂可以有某种程度的变化并可以适当地选择。将上述LLDPE作为树脂的一个例子，在成形过程中使用T型模头成形机（T-die    forming    machince），树脂温度最好为230℃左右，卷绕速度为大约每分钟5米。当使用吹膜成形机时，适当的树脂温度大约为130至175℃，卷绕速度大约为每分钟7至8米。上述成形操作最好是在惰性气体环境中进行，例如在氮气环境中。

用种方法可以制备适合于本发明药物包装的，低分子量物质含量不大于150ppm的聚烯烃包装材料。

虽然上文采用LLDPE为例来说明除低分子量物质的处理工艺和把处理过的树脂加工成薄膜或片形的工艺，上面提到过的其它类的树脂也可以用与所述LLDPE实际上相同的方式来处理和成形。在需要时，上述LLDPE可以与适当量的不同种类的树脂混合成形。在其它的可以使用的不同种类的树脂中，我们可以特别指出前面提到过的各种聚烯烃树脂。最好上述的树脂也要经过处理以减少低分子量物质的含量。但当它们仅以很小比例混入或其原来低分子量物质含量就很少时，这些添加的树脂可以不经过处理就进行混合。在任何情况下，所述低分子量物质的总量都不得超过150ppm。

本发明的包装材料基本上不含能与被包装药物相互反应的低分子量物质，并且还保留了包装材料基本所需的特性，例如挠曲性，透明性，可热封性及其它一些特性。因此本发明的包装材料可以像现有的这类包装材料一样有效地用作药物包装材料。所述包装材料可以以单层形式包装药物，或是结合不同种类的树脂或一些其它适合的材料制成多层薄膜（叠层薄膜）。这种叠层制品可以像单层材料地使用，例如包装松散或粉末药物的袋。而且本发明的包装材料还可以用常用的方法模制或成形为一种适当的药物容器。另外用上述处理过的树脂颗粒采用一般吹塑成形方法可以制成吹塑容器。

作为可以用本发明包装材料稳定而安全地包装的药物的例子，我们可以提出各种抗生素，例如：头孢烯类（cephems），如头孢唑啉;β-内酰胺类（β-lactams），如氨苄青霉素（ampicillin）;carbapenems，如imipenem;胺基糖苷类（aminoglycosides），如卡那霉素（kanamycin）;多肽类抗生素（polypeptide    antibiotics），如万古霉素（uancomycin）;大环内脂类（macrolides），如红霉素（erythromycin），等等。

为进一步说明本发明，以下给出几个关于制备本发明包装材料的实施例。也给出几个制备某些包装材料的对比例作为比较。还进一步给出一个对于这些包装材料的测试例。

实施例1

用排气式双螺杆挤出机（输出为200kg/小时）处理LLDPE树脂颗粒[Mitsui Petrochemical Industries制造;密度0.920g/cm³（根据ASTMD1505，其后使用同样的标准），MFR为2.2g/10分（根据ASTMD1238，其后使用同样的标准）]，处理的树脂温度为230℃，减压为0至5乇。用T型模头成形机将上述处理过的颗粒制成145μm厚的薄膜（用氮吹扫包括料斗的整个管线），制造时树脂温度为230℃，卷绕速度为5米/分。

实施例2

用水冷吹膜成形机（用氮吹扫包括料斗的整个管线）把如用于实施例1同样的处理过的颗粒制成145μm厚的薄膜，制造时树脂温度为130至175℃（不使用膜冷却鼓风机），卷绕速度为7至8米/分钟。

实施例3

用如实施例1同样的方法处理LLDPE颗粒（Mitsui Chemical Industries制造;密度为0.940g/cm³，MFR为2.2g/10分钟），并将处理过的颗粒用实施例1同样的方法制成145μm厚的薄膜。

实施例4

用如实施例1同样方法处理过的颗粒和聚丙烯颗粒（Mitsui Petrochemical Industries制造;密度为0.910g/cm³，MFR为7.0g/10分钟）以2∶1的重量比，采用与实施例2相同的方法制造145μm厚的薄膜。

对比例1

用T型模头成形机（用氮吹扫包括料斗的整个管线）把LLDPE树脂颗粒（Mitsui Petrochemical Industries制造;密度为0.920g/cm³，MFR为2.2g/10分钟）制成145μm厚的薄膜，树脂温度为230℃，卷绕速度为5米/分。

对比例2

用T型模头成形机（用氮吹扫包括料斗的整个管线）把如同在实施例1中制备的处理过的颗粒制成145μm厚的薄膜，树脂温度为250℃，卷绕速度为5米/分。

对比例3

用水冷吹膜成形机（用氮吹扫包括料斗的整个管线）把LLDPE颗粒（Mitsui Petrochemical Industries制造;密度为0.920g/cm₃，MFR为2.2g/10分钟）制成145μm厚的薄膜，树脂温度为130至175℃（不使用膜冷却鼓风机），卷绕速度为7至8米/分

测试例1

用如上述实施例1至4制备的本发明薄膜和对比例1至3中制造的对比薄膜制成尺寸为10cm×10cm的袋。在每个袋中放入1g（效力）头孢唑啉钠然后热封。把袋分别包裹在铝箔中在60℃下贮存7天。存贮期后打开每个袋，把袋中物溶于5ml的纯水中，检测所得溶液（770nm）的透光度。当透光度不小于99.5%时，则认为药物贮存成功。在一对照实验中把1g（效力）的头孢唑啉钠置于一玻璃安瓿中，封口后一同在上述相同的条件下存贮。用同样的方法检测存贮物溶液的透光度。

在另一方面，用下述方法测定每种薄膜的含12至26个碳原子的物质的量。把每种薄膜样品切割成4cm×0.5cm的大小的条，并把每克样品用80ml的正己烷在Soxhlet萃取器中萃取8至12小时。把萃取物在减压下浓缩并用TCT-GC设备（Chromatopak）分析残余物以测定含12至26个碳原子的物质的量（ppm）。为把试样装入设备，将试样溶于正己烷制成某种浓度，然后吸附在玻璃棉上。

所得结果示于表1。每一种薄膜的数据是三次测量的平均值。

表    1

在正己烷萃取液中的

样品薄膜 透光度 C₁₂-C₂₆低分子量物

(%)    质的量(ppm)

实施例1的膜    99.9    100.2

实施例2的膜    99.8    139.5

实施例3的膜    99.9    99.8

实施例4的膜    99.8    145.0

对比例1的膜    98.6    180.6

对比例2的膜    97.3    188.9

对比例3的膜    98.3    190.1

对照例(玻璃安瓿)    99.9    -

表1所示的结果清楚地表明本发明的薄膜由于其中含12至26个碳原子的物质的量低于150ppm，因此能够像玻璃安瓿一样稳定地包装抗生素，并能成功地防止抗生素的化学变化，例如分解和变质。相反，我们可以看到当使用具有12至26个碳原子的物质含量超过150ppm的对比例薄膜时，抗生素由于与所述薄膜接触而发生化学变化（反应），因此透明度降低。

Claims (10)

1、一种用于药物包装的聚烯烃包装材料，其特征在于聚烯烃中具有12至26个碳原子的物质的含量不大于150ppm。

2、一种如权利要求1所述的用于药物包装的聚烯烃包装材料，其特征在于聚烯烃是线性低密度聚乙烯。

3、一种如权利要求1或2所述的用于药物包装的聚烯烃包装材料，其特征在于包装材料用于包装抗生素。

4、一种如权利要求1至3中之一所述的用于药物包装的聚烯烃包装材料，其特征在于聚烯烃在树脂温度为150至300℃和不超过100乇的低压下使用排气式挤出机处理。

5、一种如权利要求1至4中之一所述的用于药物包装的聚烯烃包装材料，其特征是该包装材料是薄膜或薄片的形式。

6、一种如权利要求5所述的用于药物包装的聚烯烃包装材料，其特征在于是一种多层结构，至少其最内层是由碳原子数量是12至26的物质的含量不超过150ppm的聚烯烃制成的。

7、一种制造如权利要求5或6所述聚烯烃药物包装材料的方法，它包括用排气式挤出机在150至300℃的树脂温度和不超过100乇的低压下处理聚烯烃，然后把处理后的聚烯烃加工成薄膜或薄片。

8、一种制造如权利要求5或6所述聚烯烃药物包装材料的方法，它包括用排气式挤出机在150至300℃的树脂温度和不超过100乇的低压下处理所述聚烯烃的同时将聚烯烃挤出成形为薄膜或膜片。

9、一种制造如权利要求7或8所述聚烯烃药物包装材料的方法，它包括在170至230℃树脂温度和不超过10乇的低压下处理线性低密度聚乙烯。

10、一种用如权利要求1至6中之一所述聚烯烃包装材料模塑的药物包装容器。