KR20180129962A - Ｃｒｔｈ２ 길항제로서의 피라졸 화합물들 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염들, 이들의 약제로서의 용도, 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 제형들 및 하나 이상의 활성 물질들을 병용하여 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 제형들에 관한 것이다.
화학식 Ia
Figure pat00050

화학식 Ib
Figure pat00051

상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n 및 R3은 명세서 및 특허청구범위에 지시된 의미들 중 하나를 갖는다.

Description

ＣＲＴＨ２ 길항제로서의 피라졸 화합물들{PYRAZOLE COMPOUNDS AS CRTH2 ANTAGONISTS}
본 발명은 CRTH2 길항 활성을 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염들, 이들의 약제로서의 용도, 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 제형들 및 하나 이상의 활성 물질들을 병용하여 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 제형들에 관한 것이다.
화학식 Ia
Figure pat00001
화학식 Ib
Figure pat00002
상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n 및 R3은 명세서 및 특허청구범위에서 지시된 의미들 중 하나를 갖는다.
프로스타글란딘 D2(PGD2)는 알레르겐으로 염증 세포의 자극, 염증성 자극에 대한 아라키돈산의 대사에 의해, 또는 조식 손상에 의해 생성된 에이코노사이드이다. PGD2는 Th2 세포, 수지상 세포, 및 대식세포를 갖는 비만 세포에 의해 주로 방출되고, 이는 제2 공급원일 수 있다. PGD2는 알레르겐 검사시 비만 세포에 의해 생성되는 주요 아라키돈산 대사물질이고[참조: Lewis et al., J. Immunol. 1982, 129:1627-1631], 천식 환자의 기도에서 높은 농도로 검출되었다[참조: Murray et al, N. Engl. J. Med., 1986, 315:800-804; Liu et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142 126-132; Zehr et al., Chest, 1989, 95:1059-63; Wenzel et al., J. Allergy. Clin. Immunol., 1991, 87540-548]. PGD2 생성은 또한 전신비만세포증[참조: Roberts N. Engl. J. Med. 1980, 303, 1400-1404; Butterfield et al., Int Arch Allergy Immunol, 2008,147:338-343], 알레르기성 비염[참조: Naclerio et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128:597-602; Brown et al., Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1987, 113:179-183; Lebel et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 82:869-877], 두드러기[참조: Heavy et al., J. Allergy. Clin. Immunol., 1986, 78:458-461], 만성 비부비동염[참조: Yoshimura et al., Allergol. Int., 2008, 57:429-436], 만성 폐쇄성 폐질환[참조: Csanky et al., Electrophoresis, 2009, 30:1228-1234]을 갖는 환자에서 증가되고, 아나필락시스 동안[참조: Ono et al., Clin. Exp. Allergy, 2009, 39:72-80] 증가된다.
PGD2의 기도로의 점적주입(Instillation)은 기관지수축[참조: Hardy et al., 1984, N Engl J. Med 311:209-213; Sampson et al 1997, Thorax 52: 513-518] 및 호산구 축적[참조: Emery et al., 1989, J. Applied Physiol 67: 959-962]을 포함하는 천식 반응의 특성을 유발할 수 있다. 염증성 반응을 촉발하는 PGD2의 효능은 상승된 호산구 폐 염증 및 알레르겐에 대한 반응에서 Th2 사이토킨 생성을 야기하는 마우스에서 사람 PGD2 신타제의 과발현에 의해 확인되었다[참조: Fujitani et al, 2002 J. Immunol. 168:443-449].
PGD2는 2개의 7-트랜스막 타입 G 단백질-결합된 수용체, PGD2 수용체 DP1[참조: Boie et al., J Biol Chem, 1995, 270:18910-6] 및 최근 확인된 CRTH2(Th2 세포에서 발현된 화학주성인자 수용체-상동성 분자) 수용체(또한 DP2 수용체로서 언급됨)의 작용제이다[참조: Nagata et al., J. Immunol., 1999, 162:1278-86].
CRTH2는 Th2 세포, 호산구, 호염구 및 비만 세포에서 발현된다[참조: Nagata et al., FEBS Lett, 1999, 459: 195-199; Nagata et al., J Immunol, 1999, 162: 1278-1286; Cosmi et al., Eur J Immunol, 2000, 30:2972-2979; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21: 621-32]. 13,14 디하이드로-15-케토-PGD2(DK-PGD2) 및 15R-메틸-PGD2와 같은 선택적인 CRTH2 작용제룰 사용하여, CRTH2 활성이 염증성 세포의 동원 및 활성화를 야기하는 세포 프로세스를 개시한다는 것을 나타내었다[참조: Spik et al., J. Immunol., 2005;174:3703-8; Shiraishi, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 312:954-60; Monneret et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 304:349-355]. CRTH2 선택적 길항제를 사용하여, 천식, 알레르기성 비염, 아토피피부염 및 COPD와 같은 질환의 동물 모델에서 염증성 반응 및 병리생리학적 변화가 감소될 수 있는 것으로 나타났다[참조: Uller et al., Respir Res. 2007, 8:16; Lukacs et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2008, 295:L767-79; Stearns, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19:4647-51; Nomiya, J Immunol, 2008, 180:5680-5688; Boehme et al., Int. Immunol., 2009, 21:1-17; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21:81-93; Takeshita et al., Int Immunol, 2004, 16:947-59; Stebbins et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009]. 또한, 마우스에서 CRTH2의 유전적 결손은 알레르기 동물 모델에서 염증성 반응을 감소시킨다[참조: Shiraishi et al., J. Immunol. 2008;180:541-549; Oiwa, Clin Exp Allergy, 2008, 38:1357-66; Satoh et al., J. Immunol., 2006,177:2621-9]. 대조적으로, 선택적 DP1 작용제 BW245C는 Th2 림프구, 호염구 또는 호산구의 이동 또는 활성과 같은 염증성 반응을 촉진시키지 않는다[참조: Yoshimura-Uchiyama et al., Clin. Exp. Allergy, 2004, 34:1283-90; Xue et al., Immunol, 2005, 175:6531-6; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2001, 108:982-8]. 따라서, CRTH2 수용체에서 PGD2의 효과를 길항하는 제제는 호흡기 또는 위장관 호소증상(complaints), 뿐만 아니라, 관절의 염증성 질환 및 코인두, 눈 및 피부의 알레르기 질환의 치료에 대해 유용하여야 한다.
WO 2004/096777은 화학식 a의 피리미딘 유도체들 및 이들의 염들을 교시하고, 상기 유도체들은 CRTH2 길항 활성을 갖고, CRTH2 활성과 관련된 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다:
화학식 a
Figure pat00003
상기 화학식 a에서,
R6은 카복시, 카복스아미드, 니트릴 또는 테트라졸릴이다.
WO 2009/042138은 화학식 b의 알킬티오 치환된 피리미딘 화합물들을 청구하고, 이 화합물들은 CRTH2 길항 활성을 갖는다:
화학식 b
Figure pat00004
WO 2009/042139는 화학식 c의 2-S-벤질 피리미딘 화합물들을 청구하고, 이 화합물들은 CRTH2 길항 활성을 갖는다:
화학식 c
Figure pat00005
EP 0 480 659는 화학식 d의 화합물들을 주장하고, 이 화합물들은 고요산혈증의 치료에 유용하다:
화학식 d
Figure pat00006
상기 화학식 d에서,
Z2는 특히 카복실-C1-C10-알킬-C=일 수 있고, Y는 치환된 벤질일 수 있다.
WO 2005/040128은 화학식 e의 화합물들을 주장하고, 이 화합물들은 상태, 예를 들면, 통증, 또는 염증, 면역, 뼈, 신경변성 또는 신장 장애의 치료에 유용하다:
화학식 e
Figure pat00007
WO 01/38325는 화학식 f의 화합물들을 주장하고, 이 화합물들은 혈당강하 및 지질저하 활성을 갖는다:
화학식 f
Figure pat00008
상기 화학식 f에서,
A는 방향족 환이고, B는 추가로 치환될 수 있는 질소-함유 5-원 헤테로 환이다.
본 발명의 목적은 CRTH2 길항 활성을 갖는 추가의 화합물들을 제공하는 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 전세포(whole cell) 검정에서 개선된 화학적 안정성, 개선된 약동학적 특성(pharmacokinetic properties: PK) 및/또는 개선된 활성을 갖는다.
본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염들에 관한 것이다.
화학식 Ia
Figure pat00009
화학식 Ib
Figure pat00010
상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되거나, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성할 수 있거나, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 3- 내지 8-원 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 원으로서 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 함유할 수 있고, 상기 환의 환 원들은 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시 및 C3-C8-사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성할 수 있거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 3- 내지 8-원 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 원으로서 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 함유할 수 있고, 상기 환의 환 원들은 독립적으로 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시 및 C3-C8-사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 N 및 CRy로부터 선택되고, 여기서, 각각의 Ry는 독립적으로 H, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, SF5, C(O)NRfRg, C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C3-C8-사이클로알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬설포닐, 페닐, 페녹시, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴옥시로부터 선택되고, 여기서, Rf 및 Rg는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, Rf 및 Rg는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 사이클릭 아민을 형성하고, 상기 사이클릭 아민은 환 원으로서 O, N 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
Z는 O, S 및 NRz로부터 선택되고, 여기서, Rz는 H, C1-C6-알킬 또는 벤질이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, -NRfRg, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬-C2-C6-알케닐, C3-C8-사이클로알케닐, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C2-C6-알케닐, 페닐, 페닐-C1-C6-알킬, 페닐-C2-C6-알케닐, 나프틸, 나프틸-C1-C6-알킬, 나프틸-C2-C6-알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 및 헤테로사이클릴-C2-C6-알케닐로부터 선택되고,
여기서, 상기한 라디칼들 R1 및 R2에서, 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐 잔기들은 치환되지 않거나, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디 C1-C6-알킬아미노 및 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 함유하고/함유하거나,
상기한 라디칼들 R1 및 R2에서, 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐 잔기들의 동일한 탄소원자에 결합된 2개의 라디칼들은 상기 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성할 수 있고,
여기서, 상기한 라디칼들 R1 및 R2에서, 상기 C3-C8-사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐, 나프틸 및 헤테로사이클릴 잔기들은 치환되지 않거나 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬설포닐, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤트아릴(hetaryl)로부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 함유하고/함유하거나,
상기 라디칼들 R1 및 R2에서, 상기 C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 잔기들의 동일한 탄소원자에 결합된 2개의 라디칼들은 상기 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성할 수 있고,
Rf 및 Rg는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴로부터 선택되거나,
Rf 및 Rg는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 사이클릭 아민을 형성하고, 상기 사이클릭 아민은 환 원으로서 O, N 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
R3은, 존재하는 경우, 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택된다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들이 상당한 CRTH2 길항 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 또한, 상기 화합물들이 일반적으로 전세포 검정에서 개선된 화학적 안정성, 개선된 약동학적 특성(PK) 및/또는 개선된 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들은 CRTH2-활성과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
따라서, 본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들의, 약제로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 CRTH2-활성에 관련된 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 염증성, 전염성 및 면역조절 장애, 호흡기 또는 위장관 질환 또는 호소증상, 관절의 염증성 질환 및 코인두, 눈 및 피부의 알레르기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CRTH2-활성에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 CRTH2-활성에 관련된 질환 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 염증성, 전염성 및 면역조절 장애, 호흡기 또는 위장관 질환 또는 호소증상, 관절의 염증성 질환 및 코인두, 눈 및 피부의 알레르기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 단독 활성 물질로서 또는 베타모사체, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4 억제제, LTD4 길항제, EGFR 억제제, CCR3 길항제, CCR5 길항제, CCR9 길항제, 5-LO 억제제, 히스타민-수용체 길항제, SYK 억제제 및 설폰아미드 중에서 선택된 하나 이상의 활성 물질과 병용된 하나 이상의 본 발명에 따른 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들을 함유하는 약제학적 제형들에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 전세포 호산구 형태 변형 검정에서 활성은, 예를 들면, 다음을 참조하여 측정될 수 있다[참조: (i) Mathiesen JM, Ulven T, Martini L, Gerlach LO, Heinemann A, Kostenis E. Identification of indol derivatives exclusively interfering with a G protein-independent signalling pathway of the prostaglandin D2 receptor CRTH2. Mol Pharmacol. 2005 Aug;68(2):393-402; (ii) Schuligoi R, Schmidt R, Geisslinger G, Kollroser M, Peskar BA, Heinemann A. PGD2 metabolism in plasma: kinetics and relationship with bioactivity on DP1 and CRTH2 receptors. Biochem Pharmacol. 2007 Jun 30;74(1):107-17; (iii) Royer JF, Schratl P, Carrillo JJ, Jupp R, Barker J, Weyman-Jones C, Beri R, Sargent C, Schmidt JA, Lang-Loidolt D, Heinemann A. A novel antagonist of prostaglandin D2 blocks the locomotion of eosinophils and basophils. Eur J Clin Invest. 2008 Sep;38(9):663-71].
본 발명의 화합물의 화학적 안정성을, 예를 들면, 다음 조건에서 측정할 수 있다: (i) 60℃에서 0.1 N HCl에서 3일 항온처리(산성 조건하에 가수분해 안정성); (ii) 60℃에서 pH 4.0 완충 용액에서 3일 항온처리(약산성 조건하에 가수분해 안정성); (iii) 60℃에서 pH 7.4 완충 용액에서 3일 항온처리(생리학적 pH에서 가수분해 안정성); (iv) 20℃에서 0.3% 과산화수소에서 3일 항온처리(산화제에 대한 안정성); (v) 물 중 UV-조사하에 24시간 항온처리(람다 = 300 - 800 nm, P = 250 W/m2)(광에 대한 안정성). 분해 운동학을, 예를 들면, HPLC 분석으로 측정할 수 있다.
본 발명의 약동학적 특성(PK)은 전-임상(pre-clinical) 동물 종, 예를 들면, 마우스, 래트, 개, 기니아 피그, 미니 피그, 게잡이 원숭이, 붉은털 원숭이에서 측정할 수 있다. 화합물의 약동학적 특성은, 예를 들면, 다음 파라미터에 의해 기술될 수 있다: 평균 체류 시간, 반감기, 분포 용적, AUC(곡선하 면적), 청소율, 경구 투여 후 생체이용률.
사용된 용어 및 정의
특정하게 정의되는 않은 용어는 명세서 및 문맥을 고려하여 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 제공된 의미로서 제공되어야 한다. 그러나, 명세서에 사용되는 바와 같이, 반대로 기재되지 않는 한, 다음 용어는 지시된 의미를 갖고 다음 관례를 고수한다.
하기 정의된 상기 그룹들, 라디칼들 또는 잔기들에서, 탄소원자들의 수는 종종 그룹 바로 앞에 기재된다. 하나의 예로서, "C1-C6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자들을 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다.
일반적으로, 2개 이상의 서브그룹을 포함하는 그룹에 대해, 마지막에 언급된 그룹이 라디칼 부착 지점이다.
달리 기재되지 않는 한, 조건 제어의 통상적인 정의 및 통상적인 안정한 원자가는 모든 화학식 및 그룹에서 당연하게 여겨지고 성취된다.
일반적으로 모든 호변이성체 형태 및 이성체 형태 및 혼합물은, 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 화합물 명칭 또는 구조로 구체적으로 지시되지 않는 한, 화학적 구조 또는 화합물의 개별적인 기하 이성체 또는 광학 이성체 또는 이성체의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물인지에 상관없이 포함된다.
본 발명에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자, 잔기 또는 라디칼 상의 임의의 하나 이상의 수소들이 지시된 라디칼들의 그룹으로부터 선택되어 대체되는 것을 의미하고, 단, 지정된 원자의 일반적인 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물을 야기한다.
본 발명에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 산 부가 염을 포함하는 염 형태의 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기산 및 무기산 둘 다로 형성된 것을 포함한다. 이러한 산 부가 염은 일반적으로 약제학적으로 허용될 수 있다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 염의 염은 당해 화합물의 제조 및 정제에서 사용될 수 있다. 염기성 부가 염은 또한 형성될 수 있고, 약제학적으로 허용될 수 있다. 염의 제조 및 선택의 보다 완전한 논의는 문헌에 언급되어 있다[참조: Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCH, Zurich, Switzerland, 2002].
본 발명에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 수용성 또는 유용성 또는 분산성이고 본원에 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용되는 본 발명에 기술된 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조할 수 있거나, 개별적으로 유리 염기 형태의 적합한 화합물을 적합한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌 설포네이트, 메탄 설포네이트, 나프틸렌 설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 석시네이트, 설포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, 파라-톨루엔설포네이트(p-토실레이트), 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본 발명에 기재된 화합물의 염기성 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 및 벤질 및 펜에틸 브로마이드로 4급화될 수 있다. 치료학적으로 허용되는 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예를 들면, 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산을 포함한다. 염은 또한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온으로 화합물을 배위시켜 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 기재된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 칼슘 염 등을 포함한다.
염기성 부가 염은, 화합물의 최종 분리 및 정제 동안, 카복시 그룹을 적합한 염기, 예를 들면, 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트, 또는 비카보네이트와 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급, 또는 3급 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4급 아민 양이온, 예를 들면, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로케인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
본 발명의 화합물들이 원료 화학물질로서 투여되는 것이 가능할 수 있지만, 또한 이들은 약제학적 조성물로서 존재할 수 있다. 따라서, 약제학적 제형들은 본 발명에 기재된 하나 이상의 특정한 화합물 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 프로드럭, 아미드, 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 성분들과 함께 포함하여 제공된다. 담체(들)는 제형의 다른 성분들과 혼화성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 "허용가능"해야 한다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 공지된 기술의 어느 것, 담체 및 부형제는 당해 기술, 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 적합하고 이해되는 것을 사용할 수 있다. 본 발명에 기재된 약제학적 조성물들은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 방법으로, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 미분화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정을 통해 제조될 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드로부터 선택된 할로겐 치환체를 나타낸다.
본 발명에 사용된 용어 "C1-C6-알킬"은 (C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬티오 등의 알킬 잔기들을 포함함) 알킬 쇄의 임의의 위치에서 남아있는 화합물에 부착된 1 내지 6개의 탄소원자들을 갖는 분지 및 비분지된 알킬 잔기들을 나타낸다. 따라서, 용어 "C1-C4 -알킬"은 1 내지 4개의 탄소원자들을 갖는 분지 또는 비분지된 알킬 잔기를 나타낸다. "C1-C4 -알킬"이 일반적으로 바람직하다. "C1-C6-알킬"의 예는 다음을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실. 달리 지시하지 않는 한, 정의 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실은 상기 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 본 발명에 사용된 용어 "C1-C6-할로알킬"은 (C1-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬아미노, 디-C1-C6-할로알킬아미노, C1-C6-할로알킬티오 등의 알킬 잔기들을 포함함) 1 내지 6개의 탄소원자들을 갖는 분지 및 비분지된 알킬 잔기들을 나타내고, 여기서, 하나 이상의 수소원자들은 불소, 염소 또는 브롬 중에서 선택된 할로겐 원자로 대체되고, 바람직하게는 불소 및 염소로 대체되고, 특히 바람직하게는 불소로 대체된다. 따라서, 용어 "C1-C4-할로알킬"은 1 내지 4개의 탄소원자들을 갖는 분지 및 비분지된 알킬 잔기들을 나타내고, 여기서, 하나 이상의 수소원자들은 상기 기재된 것과 유사하게 대체된다. C1-C4-할로알킬이 일반적으로 바람직하다. 바람직한 예는 다음을 포함한다: CH2F, CHF2 및 CF3.
본 발명에 사용된 용어 "C2-C6-알케닐"은 (기타 라디칼들의 알케닐 잔기들을 포함함) 알케닐 쇄의 임의의 위치에서 남아있는 화합물에 부착되고 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소원자들을 갖는 분지 및 비분지된 알케닐 그룹을 나타낸다. 따라서, 용어 "C2-C4-알케닐"은 2 내지 4개의 탄소원자들을 갖는 분지 및 비분지된 알케닐 잔기들을 나타낸다. 2 내지 4개의 탄소원자들을 갖는 알케닐 잔기들이 바람직하다. 이의 예는 다음을 포함한다: 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐. 달리 지시하지 않는 한, 정의 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐은 당해 잔기들의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐은 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함하고, 부테닐은 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "C2-C6-알키닐"은 (기타 라디칼들의 알키닐 잔기들을 포함함) 알키닐 쇄의 임의의 위치에서 남아있는 화합물에 부착되고 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소원자들을 갖는 분지 및 비분지된 알키닐 그룹을 나타낸다. 따라서, 용어 "C2-C4-알키닐"은 2 내지 4개의 탄소원자들을 갖는 분지 및 비분지된 알키닐 잔기들을 나타낸다. 2 내지 4개의 탄소원자들을 갖는 알키닐 잔기들이 바람직하다. 이의 예는 다음을 포함한다: 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐. 달리 지시하지 않는 한, 정의 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐은 각각의 잔기들의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "C3-C8-사이클로알킬"은 (기타 라디칼들의 사이클로알킬 잔기들을 포함함) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 3 내지 6개의 탄소원자들을 갖는 사이클릭 알킬 그룹이 바람직하고, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
본 발명에 사용된 용어 "C3-C8-사이클로알케닐"은 (기타 라디칼들의 사이클로알케닐 잔기들을 포함함) 3 내지 8개의 탄소원자들을 갖고 적어도 하나, 바람직하게는 1 또는 2개의 비-콘쥬게이트된 이중결합을 갖는 카보사이클릭 라디칼들을 나타낸다. 이의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사디에닐을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 (기타 라디칼들의 헤테로사이클릴 잔기들을 포함함) 환원으로서 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자들을 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 라디칼들 및 5- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼들을 나타낸다. 헤테로사이클릴은 탄소원자 또는, 존재하는 경우, 질소 원자에 의해 분자에 링크(linked)될 수 있다. 본 발명에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릴 뿐만 아니라 헤트아릴을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릴"은 (기타 라디칼들의 헤테로사이클릴 잔기들을 포함함) 다수의 이중결합을 함유하고 어떠한 방향족 시스템도 형성되지 않는 상기 정의된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼들을 나타내고, 뿐만 아니라 다수의 이중결합을 함유하고 어떠한 방향족 시스템도 당해 사이클의 적어도 하나에서 형성되지 않는 상기 정의된 5- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼들을 나타낸다.
모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릴의 예는 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 티아졸리딘, 디옥솔란, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사제판 등을 포함한다.
바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릴의 예는 디하이드로피롤리진, 피롤리진, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이미다조피리딘, 테트라하이드로피라졸로피리딘, 벤조피란, 벤조디아제핀 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "헤트아릴"은 (기타 라디칼들의 헤테로사이클릴 잔기들) 다수의 이중결합을 함유하고 방향족 시스템이 형성되는 상기 정의된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼들을 나타내고, 뿐만 아니라 다수의 이중결합을 함유하고 방향족 시스템이 둘 다의 사이클로 형성되는 상기 정의된 5- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼들을 나타낸다.
모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릴의 예는 푸란, 티아졸, 피롤, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 포함한다.
바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릴의 예는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "융합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기"는 상기 정의된 C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, 벤젠 및 헤테로사이클릴 잔기들을 나타내고, 여기서, 상기 잔기들은 이들이 결합된 사이클릭 잔기와 함께 적어도 하나의 결합을 공유한다. 하나의 예로서, 벤젠에 융합된 벤젠은 나프탈렌이다. 융합된 사이클릭 잔기들이 바람직하고, 상기 잔기들은 이들이 융합된 사이클릭 잔기와 함께 하나의 결합을 공유한다. 또한 바람직하게는 융합된 잔기는 벤젠이다.
본 발명에 사용된 용어 "이들이 결합된 탄소원자와 함께 2개의 라디칼들로 형성된 3- 내지 8-원 환(여기서, 상기 환은 환 원으로서 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 함유할 수 있다)"은 상기 정의된 C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 잔기들을 나타낸다.
본 발명의 용어 "이들이 결합된 질소 원자와 함께 2개의 라디칼들에 의해 형성되는 사이클릭 아민(여기서, 상기 환은 환 원으로서 O, N 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있다)"은 3 내지 8개, 바람직하게는 5 또는 6개의 환 원들을 갖는 사이클릭 아민을 나타낸다. 이러한 형성된 아민들의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 이미다졸 등이다.
본 발명에 사용된 용어 "헤테로사이클릴-C1-C6-알킬", "C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬", "페닐-C1-C6-알킬" 및 "나프틸-C1-C6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자들을 갖는 상기 정의된 알킬 잔기들을 나타내고, 여기서, 수소원자들 중 어느 하나는 상기 정의된 사이클릭 잔기로 대체된다. 이들 용어에서, 알킬 잔기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자들을 갖는다(C1-C4-알킬). 보다 바람직하게는 알킬 잔기는 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이다. 페닐-C1-C6-알킬의 바람직한 예는 벤질 또는 펜에틸이다.
본 발명에 사용된 용어 "헤테로사이클릴-C2-C6-알케닐", "C3-C8-사이클로알킬-C2-C6-알케닐", "페닐-C2-C6-알케닐" 및 "나프틸-C2-C6-알케닐"은 2 내지 6개의 탄소원자들을 갖는 상기 정의된 알케닐 잔기들을 나타내고, 여기서, 수소원자들 중 어느 하나는 상기 정의된 사이클릭 잔기로 대체된다. 이들 용어에서, 알케닐 잔기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자들을 갖는다(C2-C4-알케닐). 보다 바람직하게는 알케닐 잔기는 에테닐이다. 페닐-C2-C6-알케닐의 바람직한 예는 펜에테닐이다.
하기에 개별적인 라디칼들 및 잔기들 Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n 및 R3에 대해 제공된 구체적이고 바람직한 정의가 그 자체로 뿐만 아니라 이의 조합도 중요하다. 개별적인 라디칼들 및 잔기들 Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n 및 R3 중 하나 이상은 하기 바람직하게 나타낸 의미들 중 하나를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들이 바람직한 것으로 이해될 수 있고, 여기서, 남아있는 라디칼들 및 잔기들은 상기 명시된 바와 같다. 개별적인 라디칼들 및 잔기들 Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n 및 R3 모두가 하기 바람직하게 나타낸 의미들 중 하나를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들이 가장 바람직하다.
본 발명의 하나의 특정 양태는, 개별적인 잔기들이 명세서에 제공된 의미들 중 하나를 갖는 화학식 Ia의 피라졸 화합물들에 관한 것이다. 개별적인 잔기들이 명세서에 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는 화학식 Ia의 화합물들이 바람직하다.
본 발명의 또다른 특정 양태는 개별적인 잔기들이 명세서에 제공된 의미들 중 하나를 갖는 화학식 Ib의 피라졸 화합물들에 관한 것이다. 개별적인 잔기들이 명세서에 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는 화학식 Ib의 화합물들이 바람직하다.
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택된 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 바람직하다.
Ra 및 Rb는 둘 다 수소인 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 특히 바람직하다.
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택된 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 또한 바람직하다.
Rc 및 Rd는 둘 다 수소인 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 특히 바람직하다.
Y1은 CRy1 또는 N이고, Ry1은 Ry에 대해 제공된 의미들 중 하나를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 또한 바람직하다.
Y1은 CRy1이고, 특히 Ry1은 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로부터 선택된 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 보다 바람직하다.
Y2는 CRy2이고, Y3은 CRy3이고, Y4는 CRy4이고/이거나, Y5는 CRy5이고, Ry2, Ry3, Ry4 및 Ry5는 서로 독립적으로 Ry에 대해 정의된 의미들 중 하나를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 또한 바람직하다.
Y2는 CRy2이고, Y3은 CRy3이고, Y4는 CRy4이고, Y5는 CRy5이고, Ry2, Ry3, Ry4 및 Ry5는 서로 독립적으로 Ry에 대해 정의된 의미들 중 하나를 갖고, 특히, Ry2, Ry3, Ry4 및 Ry5는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알콕시로부터 선택된 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 보다 바람직하다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 Z이 O이고, 남아있는 잔기들이 명세서에 제공된 의미들 중 하나를 갖고, 바람직하게는 명세서에 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 특정 양태는 Z이 S이고, 남아있는 잔기들이 명세서에 제공된 의미들 중 하나를 갖고, 바람직하게는 명세서에 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 특정 양태는 Z가 NRz이고, 여기서, Rz는 H, C1-C6-알킬 또는 벤질이고, 남아있는 잔기들은 명세서에 제공된 의미들 중 하나를 갖고, 바람직하게는 명세서에 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들에 관한 것이다.
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 페닐 및 나프틸로부터 선택된 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 또한 바람직하다.
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬 및 페닐로부터 선택된 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 보다 바람직하다.
R1 및 R2는 C1-C4-알킬로부터 선택된 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 특히 바람직하다.
n은 0, 1, 2 또는 3이고, 특히 n은 0 또는 1인 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 또한 바람직하다.
R3은, 존재하는 경우, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알콕시로부터 선택된 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 또한 바람직하다.
R3은, 존재하는 경우, 독립적으로 할로겐, 특히 F, Cl 및 Br로부터 선택된 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물들이 보다 바람직하다.
본 발명의 하나의 바람직한 특정 양태는 화학식 Ia'의 화합물들로부터 선택된 피라졸 화합물들에 관한 것이다.
화학식 Ia'
Figure pat00011
상기 화학식 Ia'에서,
Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 및 Ry5는 상기 제공된 의미들 중 하나를 갖고,
n은 0 또는 1이다.
잔기들 Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 및 Ry5 중 적어도 하나는 상기한 바람직한 의미들 중 하나를 갖는 화학식 Ia'의 피라졸 화합물들이 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 특정 양태는 화학식 Ib'의 화합물들로부터 선택된 피라졸 화합물들에 관한 것이다.
화학식 Ib'
Figure pat00012
상기 화학식 Ib'에서,
Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 및 Ry5는 상기 제공된 의미들 중 하나를 갖는다.
잔기들 Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 및 Ry5 중 적어도 하나는 상기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는 화학식 Ia'의 피라졸 화합물들이 바람직하다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들에 관한 것이고, 여기서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들은 개별적 광학 이성체들, 개별적 에난티오머들 또는 라세미체들의 혼합물들의 형태, 바람직하게는 에난티오머적으로 순수한 화합물의 형태로 존재한다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들에 관한 것이고, 여기서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들은 약리학적으로 허용되는 산들과 함께 이의 산 부가 염들의 형태 뿐만 아니라, 임의로 용매화물들 및/또는 수화물들의 형태로 존재한다.
제조
본 발명에 따른 화합물들은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지되고 유기 합성의 문헌에 기재되어 있는 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 화합물들은 하기에 보다 완전히 설명되는 제조 방법과 유사하게 특히 실험 섹션에 기재된 바와 같이 수득된다.
본 발명에 따른 화학식 Ia의 화합물들은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pat00013
반응식 1에 따라서, 본 발명의 화합물들은 출발 물질 I로서 (1H-피라졸-4-일)아세트산 유도체(이는 치환체 Ra, Rb, R1, R2로 치환되고, 카복실산 보호 그룹 PG를 갖는다)를 사용하여 제조할 수 있다. 이들 화합물은, 몇몇의 경우, 시판되는 공급원으로부터 수득할 수 있거나, 문헌에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다[참조: WO 2007/141267]. 적합한 보호 그룹은 문헌에서 선택될 수 있다[참조: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3rd edition, 1999]. 바람직한 보호 그룹 PG는 메틸, 에틸, 3급-부틸이다.
중간체 I은 출발 물질 I을 염기의 존재하에 출발 물질 II로서 적합한 4-니트로벤질 화합물(여기서, LG는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 특히, Br, 도는 메실레이트이다)로 알킬화하여 수득할 수 있다. 적합한 염기는 무기 염기, 예를 들면, 카보네이트, 특히 칼륨 카보네이트이다. 반응은 바람직하게는 유기 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 용매들의 혼합물에서 수행된다. 반응은 보통 1 내지 48시간 내에 일어난다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점 사이이다. R1이 R2와 상이한 경우, 알킬화 반응은 레지오이성체(regioisomer)의 혼합물을 생성할 수 있다. 개별적인 이성체는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 분리될 수 있다: 예를 들면, 적합한 용매 또는 용매 혼합물을 사용하는 실리카 상 크로마토그래피, 또는 적합한 구배의 용매를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피, 또는 적합한 용매 또는 용매 혼합물로부터의 분쇄 또는 결정화.
아민 중간체 II를 중간체 I로부터 니트로 그룹을 환원하여, 예를 들면, 촉매(예: 탄소상 팔라듐 또는 라네이 니켈)의 존재하에 수소화분해하여 제조할 수 있다. 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 에틸 아세테이트 또는 용매들의 혼합물에서 수행한다. 반응은 보통 1 내지 48시간 내에 일어난다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 50℃이다. 바람직한 반응 압력은 대기압 내지 100bar이다. 중간체 II에서 니트로 그룹의 환원은 또한 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4th edition, 1992, p. 1216-1217]에 기재된 대안적인 방법에 따라 수행할 수 있다.
아미드 중간체 III을 아민 중간체 II로부터 커플링 시약, 예를 들면, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 및 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민의 존재하에 카복실산(출발 물질 III)과 커플링하여 제조할 수 있다. 반응을 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 용매들의 혼합물에서 수행한다. 반응은 보통 1 내지 48시간 내에 일어난다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 카복실산의 중간체 III의 아미노 그룹으로서의 커플링은 또한 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4th edition, 1992, p. 419-421]에 기재된 대안적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 대안적으로, 카복실산(출발 물질 III) 및 커플링 시약 대신에, 상응하는 아실 클로라이드 또는 무수물을 사용할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물을 중간체 III으로부터 보호 그룹 PG를 제거하여 수득할 수 있다. 이러한 경우, 하이드록시카보닐 그룹은 CH3 또는 C2H5에 의해 보호되고, 이러한 변환은 수성 조건하에 무기 염기, 예를 들면, NaOH 또는 LiOH의 존재하에 수행할 수 있다. 반응을 바람직하게는 물 또는 물과, CH3OH, C2H5OH, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산와의 혼합물에서 수행한다. 반응은 보통 1 내지 48시간 내에 일어난다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점이다. PG가 3급-부틸인 경우, 탈보호는 산성 조건하에, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 몬모릴로나이트와 함께 수행할 수 있다. 트리플루오로아세트산을 사용하는 경우, 반응은 순수한 트리플루오로아세트산에서 또는 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄에서 수행할 수 있다. 반응은 보통은 1 내지 48시간 내에 일어난다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 보호 그룹 PG의 개열은 또한 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4th edition, 1992, p. 378-383 or T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3rd edition, 1999]에 기재된 대안적인 방법에 따라 수행할 수 있다.
화학식 Ib의 화합물은 출발 물질 III 대신에 화학식 III'의 출발 물질을 사용하여 반응식 I에 기재된 다음 절차에 따라 수득할 수 있다:
Figure pat00014
여기서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Z는 상기 지시된 의미들 중 하나를 갖는다.
징후
본 발명에 따른 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들은 특히 CRTH2-수용체의 활성이 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위해 특히 유용하다.
본 발명의 하나의 양태는 광범위한 염증성, 전염성, 및 면역조절 장애, 호흡기 또는 위장관 질환 또는 호소증상, 관절의 염증성 질환 및 코인두, 눈 및 피부의 알레르기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 관한 것이다. 이러한 장애, 질환 및 호소증상은 천식 및 알레르기 질환, 호산구성질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 병원성 미생물(정의에 의해 바이러스를 포함함)에 의한 감염, 뿐만 아니라, 자가면역질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염 및 아테롬성 동맥경화증를 포함한다.
다음을 포함하는 염증성 또는 알레르기 질환 및 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조가 바람직하다: 알레르기성 또는 비-알레르기성 비염 또는 부비동염, 만성 부비동염 또는 비염, 코 폴립증, 만성 비부비동염, 급성 비부비동염, 천식, 소아 천식, 알레르기성 기관지염, 폐포염, 농부증(Farmer's disease), 과민성 기도, 알레르기성 결막, 예를 들면, 세균 또는 바이러스 또는 기생충 또는 균류 또는 원충 또는 기타 병원균에 의한 감염으로 야기되는 기관지염 또는 폐렴, 기관지확장증, 성인 호흡곤란 증후군, 기관지 및 폐부종, 상이한 기원으로 야기되는 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 예를 들면, 흡인, 유독 가스, 증기의 흡입, 심부전, X-선, 방사선, 화학요법으로 야기되는 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 아교질증과 관련된 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 예를 들면, 홍반성 루푸스, 전신피부경화증, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증(IPF), 석면증, 규폐증, 엠. 뵉(m. Boeck) 또는 사코이드증을 포함하는 간질성 폐질환 또는 상이한 기원의 간질성 폐렴, 육아종증, 낭성섬유증 또는 점액점착증, 또는 α1-항트립신결핍, 호산구성 봉소염(예: 웰 증후군), 호산구성 폐렴(예:, 뢰플러 증후군, 만성 호산구성 폐렴), 호산구성 근막염(예: 슐만 증후군), 지연형 과민증, 비-알레르기성 천식; 운동 유도된 기관지수축; 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 기침, 폐기종; 전신아나필락시스 또는 과민반응, 약물 알레르기(예: 페니실린, 세팔로스포린), 오염된 트립토판의 섭취에 의한 호산구 증가증-근육통 증후군, 곤충 쏘임 알레르기; 자가면역질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 중증근무력증, 면역 혈소판 감소증(성인 ITP, 신생아혈소판감소증, 소아 ITP), 면역용혈성 빈혈(자가면역 및 약물 유도), 에반스 증후군(혈소판 및 적혈구 면역 혈구감소증), 신생아 Rh 질환, 굿파스처 증후군(항-GBM 질환), 셀리악, 자가면역 심근증 유년기 발병 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트병; 동종이식편 거부 또는 이식편대숙주질환을 포함하는 이식편 거부(예: 이식에서); 염증성 장질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염; 척추관절증; 피부경화증; 건선(T-세포 매개된 건선을 포함함) 및 염증성 피부병, 예를 들면, 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 두드러기; 혈관염(예: 괴사성, 피부, 및 과민 혈관염); 결절성 홍반; 호산구성 근염, 호산구성 근막염, 피부 또는 기관의 백혈구 침윤을 갖는 암.
치료 방법
따라서, 본 발명에 따른 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들은 광범위한 염증성, 전염성, 및 면역조절 장애 및 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이러한 장애 및 질환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 천식 및 알레르기 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 병원성 미생물(정의에 의해 바이러스를 포함함)에 의한 감염, 자가면역질환 예를 들면, 류머티스성 관절염 및 아테롬성 동맥경화증을 포함한다.
하나의 예로서, 포유동물 CRTH2 수용체(예: 사람 CRTH2 수용체)의 하나 이상 기능을 억제하는 당해 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 염증 및 기관지 수축을 억제(즉, 감소 또는 예방)하기 위해 투여될 수 있다. 결과적으로, 하나 이상의 염증성 프로세스, 예를 들면, 백혈구 유주, 유착, 화학주성, 세포외배출(예: 효소, 성장 인자, 히스타민, 세포독성 단백질의), 염증성 매개체 방출, CRTH2 발현 세포의 생존 또는 증식이 억제된다. 예를 들면, Th2 세포, 비만 세포, 호염기구 및 호산구의 염증성 부위(예: 천식 또는 알레르기성 비염에서)로의 활성화 또는 보충(recruitment)은 본 발명의 방법에 따라 억제될 수 있다.
특히, 다음 실시예의 화합물들은 상기한 검정에서 적합한 CRTH2 작용제를 사용하는 CRTH2 수용체를 발현하는 세포의 활성 및 이동을 차단하는 활성을 갖는다.
CRTH2 수용체 기능의 억제제로 치료할 수 있는 사람의 질환 또는 상태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함하는 염증성 또는 알레르기 질환 및 상태를 포함한다: 알레르기성 또는 비-알레르기성 비염 또는 부비동염, 만성 부비동염 또는 비염, 코 폴립증, 만성 비부비동염, 급성 비부비동염, 천식, 소아 천식, 알레르기성 기관지염, 폐포염, 농부증, 과민성 기도, 알레르기성 결막, 예를 들면, 세균 또는 바이러스 또는 기생충 또는 균류 또는 원충 또는 기타 병원균에 의한 감염으로 야기되는 기관지염 또는 폐렴, 기관지확장증, 성인 호흡곤란 증후군, 기관지 및 폐부종, 상이한 기원(예를 들면, 흡인, 유독 가스, 증기의 흡입)으로 야기되는 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 심부전, X-선, 방사선, 화학요법으로 야기되는 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 아교질증과 관련된 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 예를 들면, 홍반성 루푸스, 전신피부경화증, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증(IPF), 석면증, 규폐증, 엠. 뵉(m. Boeck) 또는 사코이드증을 포함하는 상이한 기원의 간질성 폐질환 또는 간질성 폐렴, 육아종증, 낭성섬유증 또는 점액점착증, 또는 α1-항트립신결핍, 호산구성 봉소염(예: 웰 증후군), 호산구성 폐렴(예: 뢰플러 증후군, 만성 호산구성 폐렴), 호산구성 근막염(예: 슐만 증후군), 지연형 과민증, 비-알레르기성 천식, 운동 유도된 기관지수축; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 기침, 폐기종; 전신아나필락시스 또는 과민반응, 약물 알레르기(예: 페니실린, 세팔로스포린에 대한), 오염된 트립토판의 섭취에 의한 호산구 증가증-근육통 증후군, 곤충 쏘임 알레르기; 자가면역질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 중증근무력증, 면역 혈소판 감소증 (성인 ITP, 신생아혈소판감소증, 소아 ITP), 면역용혈성 빈혈(자가면역 및 약물 유도), 에반스 증후군(혈소판 및 적혈구 면역 혈구감소증), 신생아 Rh 질환, 굿파스처 증후군(항-GBM 질환), 셀리악, 자가면역 심근증 유년기 발병 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트병; 동종이식편 거부 또는 이식편대숙주질환을 포함하는 이식편 거부(예: 이식에서); 염증성 장질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염; 척추관절증; 피부경화증; 건선(T-세포 매개된 건선을 포함함) 및 염증성 피부병, 예를 들면, 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 두드러기; 혈관염(예: 괴사성, 피부, 및 과민 혈관염); 결절성 홍반; 호산구성 근염, 호산구성 근막염; 피부 또는 기관의 백혈구 침윤을 갖는 암.
병용물
본 발명에 따른 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들을 단독으로 또는 기타 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들과 병용하여 사용될 수 있다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들은 임의로 또한 기타 약리학적 활성 성분들과 병용할 수 있다.
본 발명의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물에서 사용가능한 이러한 약리학적 활성 성분은, 이에 제한되는 것은 아니지만, ß2-아드레날린수용체-작용제(단기 작용성 및 장기 작용성 베타 모사체), 항콜린제(단기 작용성 및 장기 작용성), 소염성 스테로이드(경구 및 국소 코르티코스테로이드), 해리된-글루코코르티코이드모사체, PDE3 억제제, PDE4 억제제, PDE7 억제제, LTD4 길항제, EGFR 억제제, PAF 길항제, 리폭신 A4 유도체, FPRL1 조절제, LTB4-수용체(BLT1, BLT2) 길항제, 히스타민-수용체 길항제, PI3-키나제 억제제, 비-수용체 티로신 키나제의 억제제, 예를 들면 LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK 또는 ITK의 억제제, MAP 키나제의 억제제, 예를 들면 p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 또는 SAP의 억제제, NF-κB 신호전달 경로의 억제제, 예를 들면 IKK2 키나제 억제제, iNOS 억제제, MRP4 억제제, 류코트리엔 생합성 억제제, 예를 들면 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제, cPLA2 억제제, 류코트리엔 A4 가수분해 억제제 또는 FLAP 억제제, 비-스테로이드성 소염제(NSAIDs), DP1-수용체 조절제, 트롬복산 수용체 길항제, CCR1 길항제, CCR2 길항제, CCR3 길항제, CCR4 길항제, CCR5 길항제, CCR6 길항제, CCR7 길항제, CCR8 길항제, CCR9 길항제, CCR10 길항제, CXCR1 길항제, CXCR2 길항제, CXCR3 길항제, CXCR4 길항제, CXCR5 길항제, CXCR6 길항제, CX3CR1 길항제, 뉴로키닌(NK1, NK2) 길항제, 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조절제, 스핑고신 1-포스페이트-리아제 억제제, 아데노신 수용체 조절제, 예를 들면 A2a-작용제, 푸린성 수용체의 조절제, 예를 들면 P2X7 억제제, 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 활성화제, 브라디키닌(BK1, BK2) 길항제, TACE 억제제, PPAR 감마 조절제, Rho-키나제 억제제, 인터류킨 1-베타 전환 효소(ICE) 억제제, 톨-유사 수용체(TLR) 조절제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, VLA-4 길항제, ICAM-1 억제제, SHIP 작용제, GABAa 수용체 길항제, ENaC-억제제, 멜라노코르틴 수용체(MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) 조절제, CGRP 길항제, 엔도텔린 길항제, 뮤코레귤레이터(mucoregulators), 면역요법제, 기도 부기에 대한 화합물, 기침에 대한 화합물, CB2 작용제, 레티노이드, 면역억제제, 비만 세포 안정화제, 메틸크산틴, 오피오이드 수용체 작용제, 설사제, 소포제, 항연축제, 5-HT4 작용제 뿐만 아니라 2 또는 3개의 활성 성분들의 병용물로 이루어진 부류로부터 선택될 수 있다.
2 또는 3개의 활성 성분들의 병용물이 바람직하다: 베타모사체, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4 억제제, LTD4 길항제, EGFR 억제제, CCR3 길항제, CCR5 길항제, CCR9 길항제, 5-LO 억제제, 히스타민 수용체 길항제, SYK 억제제 및 설폰아미드를 포함하는 본 발명에 따른 CRTH2 길항제, 또는 다음의 병용물:
ㆍ베타모사체 및 코르티코스테로이드, PDE4 억제제, CCR3 길항제 또는 LTD4 길항제를 포함하는 CRTH2 길항제,
ㆍ항콜린제 및 베타모사체, 코르티코스테로이드, PDE4 억제제, CCR3 길항제 또는 LTD4 길항제를 포함하는 CRTH2 길항제,
ㆍ코르티코스테로이드 및 PDE4 억제제, CCR3 길항제 또는 LTD4 길항제를 포함하는 CRTH2 길항제
ㆍPDE4 억제제 및 CCR3 길항제 또는 LTD4 길항제를 포함하는 CRTH2 길항제.
본 발명에 따른 약제학적 조성물들에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 CRTH2 길항제는, 개별적인 화합물에 따라 이러한 형태들이 존재하는 한, 호변이성체, 광학이성체, 에난티오머, 라세미체, 부분입체이성체, 약리학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물 또는 수화물로부터 선택되는 형태로 함유될 수 있다. 하나 이상, 바람직하게는 하나의, 화합물 1을 실질적으로 순수한 에난티오머 형태로 포함하는 약제학적 조성물들이 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물들에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 하나 이상의 CRTH2 길항제 및 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 화합물이 존재할 수 있다.
약제학적 형태
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들을 투여하기 위한 제제는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 좌제, 용액제 및 분말제 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체적으로 상기 조성물의 0.05 내지 90wt.-%, 바람직하게는 0.1 내지 50wt.-%의 범위내에 있어야 한다.
적합한 정제는, 예를 들면, 활성 성분(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 락토즈, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 및/또는 방출을 지연시키는 제제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층을 포함할 수 있다.
따라서, 코팅 정제는 정제와 유사하게 제조된 코어를 일반적으로 정제 코팅에 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 코팅하여 제조할 수 있다. 지연 방출을 성취하거나 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 또한 수개의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게는, 정제 코팅은 가능하게는 정제에 대해 상기 언급된 부형제를 사용하여 지연 방출을 성취하기 위해 수개의 층으로 이루어진다.
본 발명에 따른 활성 성분 또는 이의 병용물을 함유하는 시럽 또는 엘릭서제는 추가로 감미제, 예를 들면, 삭카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 향미 증진제, 예를 들면, 향미제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁액 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들면, 지방 알콜의 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
용액제는 보통의 방법으로, 예를 들면, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 등장성제, 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트 또는 안정화제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속 염을 첨가하여 제조되는 반면, 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들면, 유기 용매가 임의로 용해제 또는 용해 조제로서 사용될 수 있고, 상기 용액제는 주사 바이알 또는 앰풀 또는 주입 병으로 옮길 수 있다.
하나 이상 활성 성분들 또는 활성 성분들의 병용물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 성분들을 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하고, 이를 젤라틴 캡슐로 팩킹하여 제조할 수 있다.
적합한 좌제는 예를 들면, 이러한 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
사용될 수 있는 부형제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예: 석유 분획), 식물성 오일(예: 땅콩유 또는 참기름), 일관능성 또는 다관능성 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 광물성 분말(예: 카올린, 점토, 탈크, 초크), 합성 광물성 분말(예: 고분산된 실릭산 및 실리케이트), 당(예: 사탕수수당, 락토즈 및 글루코스), 유화제(예: 리그닌, 설파이트 폐액, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
경구 용도를 위해, 정제를 분명히 기재된 담체 이외에, 첨가제, 예를 들면, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 및 디칼슘 포스페이트를 다양한 추가 물질, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 함유할 수 있다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 ?? 탈크를 또한 정제를 제조하는데 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 성분은 상기한 부형제 이외에 다양한 향미 증진제 또는 착색제와 조합될 수 있다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들은 또한 흡입에 적합한 제제 또는 약제학적 제형으로서 투여될 수 있다. 흡입 제제는 흡입성 분말, 추진제-함유 계량된-용량 에어로졸 또는 추진제-비함유 흡입 용액제를 포함한다. 본 발명의 범위내에서, 용어 추진제-비함유 흡입 용액제는 또한 사용할 준비가 된 농축물 또는 멸균 흡입 용액제를 포함한다. 본 발명의 범위 내에 사용될 수 있는 제형은 명세서의 다음 부분에 보다 상세하게 기술되어 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 흡입성 분말은 화학식 Ia 또는 Ib를 자체로 또는 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다.
화학식 Ia 또는 Ib의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 존재하는 경우, 다음 생리학적으로 허용되는 부형제가 본 발명에 따른 흡입성 분말을 제조하기 위해 사용될 수 있다: 모노삭카라이드(예: 글루코스 또는 아라비노스), 디삭카라이드(예: 락토즈, 삭카로스, 말토스), 올리고- 및 폴리삭카라이드(예: 덱스트란), 폴리알콜(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예: 염화나트륨, 칼슘 카보네이트) 또는 이들 부형제의 혼합물. 바람직하게는, 모노- 또는 디삭카라이드를 사용하는 반면, 락토즈 또는 글루코스를 사용하는 것이 바람직하고, 특히, 제한적이지는 않지만, 이의 수화물의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 락토즈는 특히 바람직한 부형제이고, 락토즈 일수화물은 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입성 분말의 범위 내에서, 부형제는 평균 최대 입자 크기 250μm 이하, 바람직하게는 10 내지 150μm, 가장 바람직하게는 15 내지 80μm를 갖는다. 상기 언급된 부형제에 1 내지 9μm의 평균 입자 크기를 갖는 보다 미세한 부형제 분획을 첨가하는 것이 적합할 수 있다. 이러한 보다 미세한 부형제는 또한 하기 기재된 가능한 부형제의 그룹으로부터 선택된다. 최종적으로, 본 발명에 따른 흡입성 분말을 제조하기 위해, 바람직하게는 0.5 내지 10μm, 보다 바람직하게는 1 내지 5μm의 평균 입자 크기를 갖는 미분화된 활성 성분 1을 부형제 혼합물에 첨가할 수 있다. 성분들을 분쇄하고 미분화하고 최종적으로 함께 혼합하여 본 발명에 따른 흡입성 분말을 제조하는 방법은 선행 기술에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 흡입성 분말은 선행 기술에 공지된 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 추진제 기체를 함유하는 흡입 에어로졸은 추진제 기체에 또는 분산된 형태로 용해된 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들을 함유할 수 있다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들은 개별적인 제형들 또는 공통의 제형에 함유될 수 있고, 여기서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들은 둘 다 용해되거나 둘 다 분산되거나 각각의 경우 단지 하나의 성분이 용해되고 다른 하나의 성분이 분산된다. 흡입 에어로졸을 제조하기 위해 사용될 수 있는 추진제 기체는 선행 기술에 공지되어 있다. 적합한 추진제 기체는 탄화수소, 예를 들면, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄 및 할로탄화수소(halohydrocarbon), 예를 들면, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불화 유도체 중에서 선택된다. 상기 추진제 기체는 단독으로 또는 함께 혼합하여 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 기체는 TG134a 및 TG227 및 이들의 혼합물들로부터 선택된 할로겐화 알칸 유도체들이다.
추진제-구동 흡입 에어로졸(propellant-driven inhalation aerosols)은 또한 다른 성분들, 예를 들면, 공-용매, 안정화제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절제를 함유할 수 있다. 이들 성분들 모두는 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
상기한 본 발명에 따른 추진제-구동 흡입 에어로졸은 당해 기술 분야에 공지된 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다(MDIs = 계량된 용량 흡입기(metered dose inhalers)).
또한, 본 발명에 따른 화학식 Ia 또는 Ib의 활성 성분들을 추진제-비함유 흡입 용액제 및 현탁제의 형태로 투여할 수 있다. 사용된 용매는 수성 또는 알콜성, 바람직하게는 에탄올성 용액일 수 있다. 용매는 물 자체 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물에 대한 에탄올의 상대적인 비는 제한되지 않지만, 바람직하게는 최대 70용적% 이하, 보다 특히 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적% 이하이다. 용적의 나머지를 물로 채운다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들을 함유하는 용액제 또는 현탁제를 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조절한다. pH는 무기산 또는 유기산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절할 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 또한 활성 성분들 중의 하나와 함께 산 부가 염을 이미 형성한 산을 사용할 수 있다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 목적하는 경우, 상기 산의 혼합물을 사용할 수 있고, 이는 산성 특성에 더하여, 예를 들면, 향미제, 산화방지제 또는 착화제로서 기타 특성을 갖는 산, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우이다. 본 발명에 따라서, 염산을 사용하여 pH를 조절하는 것이 특히 바람직하다.
목적하는 경우, 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염들 중 하나, 나트륨 에데테이트를 안정화제 또는 착화제로서 첨가하는 것은 이러한 제형에서 생략될 수 있다. 기타 양태는 이러한 화합물 또는 이들 화합물들을 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트를 기준으로 한 함량은 100mg/100mL 미만, 바람직하게는 50mg/100ml 미만, 보다 바람직하게는 20mg/100mL 미만이다. 일반적으로, 나트륨 에데테이트의 함량이 0 내지 10mg/100mL인 흡입 용액제가 바람직하다.
공-용매 및/또는 다른 부형제를 추진제-비함유 흡입 용액제에 첨가할 수 있다. 바람직한 공-용매는 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹, 예를 들면, 알콜 - 특히 이소프로필 알콜, 글리콜 - 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 포함하는 것들이다. 용어 부형제 및 첨가제는 이러한 상황에서 활성 성분은 아니지만 활성 성분 제형의 질적인 특성을 개선시키기 위해 활성 성분 또는 물질과 함께 생리학적으로 적합한 용매 중에서 제형화될 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 물질을 나타낸다. 바람직하게는, 이들 물질은 약리학적 효과가 없거나, 목적하는 요법과 관련하여 주목할만 하지 않거나 적어도 목적하지 않은 약리학적 효과가 없다. 부형제 및 첨가제는, 예를 들면, 계면활성제. 예를 들면, 콩 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정화제, 착화제, 산화방지제 및/또는 최종 약제학적 제형의 저장 수명을 보장하거나 연장시키는 보존제, 향미제, 비타민 및/또는 당해 기술 분야에 공지된 기타 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 염화나트륨을 등장화제로서 포함한다.
바람직한 부형제는 산화방지제, 예를 들면, 아스코르브산, 예를 들면, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 체내에서 나타나는 유사 비타민 및 프로비타민을 포함하고, 단, 이는 pH를 조절하기 위해 아직 사용하지 않았다.
보존제를 사용하여 제형이 병원체로 오염되는 것을 방지할 수 있다. 적합한 보존제는 당해 기술 분야에 공지된 것들, 특히 선행 기술에 공지된 농도의 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 나트륨 벤조에이트이다. 상기 언급된 보존제는 바람직하게는 50mg/100mL 이하, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg/100mL의 농도로 존재한다.
본 발명에 따른 화합물의 용량은 당연히 투여 방법 및 치료될 호소증상의 높게 좌우된다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들을 흡입하여 투여하는 경우, μg 범위의 용량에서조차 높은 효능을 특징으로 한다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들을 또한 μg 범위 이상에서 효과적으로 사용할 수 있다. 이어서, 용량은 예를 들면. 그램 범위일 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 언급된 약제학적 제형들, 특히 흡입하여 투여할 수 있는 상기 언급된 약제학적 제형들에 관한 것이다.
하기한 제형의 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 설명한다:
약제학적 제형들의 실시예들:
A) 정제 정제당
화학식 Ia 또는 Ib의 활성 성분 100mg
락토즈 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
∑ 500mg
미분된 활성 성분, 락토즈 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 체질하고, 이어서, 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤시키고, 혼련하고, 습윤 과립화하고, 건조시킨다. 상기 과립, 남아있는 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 체질하고, 함께 혼합한다. 혼합물을 적합한 형태 및 크기의 정제로 압축한다.
B) 정제 정제당
화학식 Ia 또는 Ib의 활성 성분 80mg
락토즈 55mg
옥수수 전분 190mg
미세결정성 셀룰로스 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨 카복시메틸 전분 23mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
∑ 400mg
미분된 활성 성분, 옥수수 전분의 일부, 락토즈, 미세결정성 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 체질하고, 남아있는 옥수수 전분 및 물로 처리하여 과립을 형성하고, 이를 건조시키고, 체질한다. 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합하고, 혼합물을 압축하여 적합한 크기의 정제를 형성한다.
C) 앰풀 용액
화학식 Ia 또는 Ib의 활성 성분 50mg
염화나트륨 50mg
주입용수 5mL
활성 성분을 자체 pH로 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 수득한 용액을 여과하여 발열원을 제거하고, 여액을 무균 상태하에 앰풀로 이동시키고, 이어서, 멸균하고, 가열-밀봉한다. 앰풀은 5mg, 25mg and 50mg의 활성 성분을 함유한다.
D) 계량 에어로졸
화학식 Ia 또는 Ib의 활성 성분 0.005
소르비탄 트리올레에이트 0.1
모노플루오로트리클로로메탄 및
TG134a : TG227 2:1 100까지 첨가
현탁액을 계량 밸브를 갖는 통상의 에어로졸 용기로 이동시킨다. 바람직하게는, 50μl 현탁액을 각 구동시 방출시킨다. 활성 성분은 또한 목적하는 경우 보다 높은 용량(예: 0.02wt.-%)으로 방출될 수 있다.
E) 용액(mg/100ml)
화학식 Ia 또는 Ib의 활성 성분 333.3mg
벤즈알코늄 클로라이드 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl (1N) pH 2.4가 될 때까지 첨가함
이 용액을 일반적인 방법으로 제조할 수 있다.
F) 흡입성 분말
화학식 Ia 또는 Ib의 활성 성분 12μg
락토즈 일수화물 25mg이 될 때까지 첨가함
흡입성 분말을 개별적인 성분들을 혼합하여 일반적인 방법으로 제조한다.
다음 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이다.
실시예
I. HPLC 방법
방법 A:
HPLC-MS: Agilent 1100
이동상:
A: 0.032% NH4OH를 갖는 물
B: 메탄올
Figure pat00015
컬럼: XBridge C18, 3,5μm, 4,6 x 50mm(컬럼 온도: 40℃로 일정함).
다이오드 어레이 검출기로 210-500nm 파장에서 검출함.
방법 B:
HPLC-MS: Waters ZQ MS, Alliance 2690/2695 HPLC, 2996 다이오드 어레이 검출기
이동상:
A: 0.1% TFA를 갖는 물
B: 메탄올
Figure pat00016
컬럼: Waters XBridge C18, 4.6 x 20mm, 3.5μm(컬럼 온도: 40℃로 일정함).
다이오드 어레이 검출기로 210-400nm 파장에서 검출함.
방법 C:
HPLC: DA 및 MS 검출기를 갖는 Waters Acquity
이동상:
A: 0.1% TFA를 갖는 물
B: 메탄올
Figure pat00017
컬럼: Waters XBridge BEH C18, 2.1 x 30mm, 1.7μm(컬럼 온도: 60℃로 일정함).
다이오드 어레이 검출기로 210-400nm 파장에서 검출함.
방법 D:
HPLC: DA 및 MS 검출기를 갖는 Waters Acquity
이동상:
A: 0.13% TFA를 갖는 물
B: 0.05% TFA를 갖는 메탄올
Figure pat00018
컬럼: Waters XBridge BEH C18, 2.1 x 30mm, 1.7μm(컬럼 온도: 60℃로 일정함). 다이오드 어레이 검출기로 210-400nm 파장에서 검출함.
방법 E:
HPLC: DA 및 MS 검출기를 갖는 Waters Acquity
이동상:
A: 0.1% TFA를 갖는 물
B: 메탄올
Figure pat00019
컬럼: Waters XBridge C18, 2.1 x 30mm, 2.5μm(컬럼 온도: 60℃로 일정함).
다이오드 어레이 검출기로 210-400nm 파장에서 검출함.
방법 F:
HPLC: DA 및 MS 검출기를 갖는 Agilent 1200
이동상:
A: 0.1% TFA를 갖는 물
B: 메탄올
Figure pat00020
컬럼: Waters XBridge C18, 3 x 30mm, 2.5μm(컬럼 온도: 60℃로 일정함).
다이오드 어레이 검출기로 210-400nm 파장에서 검출함.
방법 G:
HPLC-MS: DA 및 MS 검출기를 갖는 Waters Alliance
이동상:
A: 0.1% NH3를 갖는 물
B: 0.1% NH3를 갖는 메탄올
Figure pat00021
컬럼: Waters XBridge C18, 4.6 x 30mm, 3.5μm(컬럼 온도: 60℃로 일정함).
다이오드 어레이 검출기로 210-400nm 파장에서 검출함.
방법 H:
HPLC-MS: DA 및 MS 검출기를 갖는 Waters Alliance
이동상:
A: 0.1% TFA를 갖는 물
B: 메탄올
Figure pat00022
컬럼: Waters SunFire C18, 4.6 x 30mm, 3.5μm(컬럼 온도: 60℃로 일정함).
다이오드 어레이 검출기로 210-400nm 파장에서 검출함.
방법 J:
HPLC: DA 및 MS 검출기를 갖는 Waters Acquity
이동상:
A: 0.13% TFA를 갖는 물
B: 0.05% TFA를 갖는 메탄올
Figure pat00023
컬럼: Waters Sunfire C18, 2.1 x 30mm, 2.5μm(컬럼 온도: 60℃로 일정함).
다이오드 어레이 검출기로 210-400nm 파장에서 검출함.
방법 K:
HPLC-MS: DA 및 MS 검출기를 갖는 Waters Alliance
이동상:
A: 0.1% TFA를 갖는 물
B: 0.1% TFA를 갖는 메탄올
Figure pat00024
컬럼: Waters XBridge C18, 4.6 x 30mm, 3.5μm(컬럼 온도: 60℃로 일정함).
다이오드 어레이 검출기로 210-400nm 파장에서 검출함.
방법 L:
HPLC-MS: DA 및 MS 검출기를 갖는 Waters Alliance
이동상:
A: 0.1% TFA를 갖는 물
B: 메탄올
Figure pat00025
컬럼: Waters XBridge C18, 4.6 x 30mm, 3.5μm(컬럼 온도: 60℃로 일정함).
다이오드 어레이 검출기로 210-400nm 파장에서 검출함.
방법 M:
HPLC-MS: Waters 2695 HPLC, ZQ MS, 2996 다이오드 어레이 검출기, 2695 오토샘플러
이동상:
A: 0.1% NH3를 갖는 물
B: 0.1% NH3를 갖는 메탄올
Figure pat00026
컬럼: Waters XBridge C18, 4.6 x 30mm, 3.5μm(컬럼 온도: 60℃로 일정함).
다이오드 어레이 검출기로 210-400nm 파장에서 검출함.
방법 N:
HPLC: DA 및 MS 검출기를 갖는 Waters Acquity
이동상:
A: 0.13% TFA를 갖는 물
B: 0.08% TFA를 갖는 메탄올
Figure pat00027
컬럼: Waters XBridge BEH C18, 2.1 x 30mm, 1.7μm(컬럼 온도: 60℃로 일정함). 다이오드 어레이 검출기로 210-400nm 파장에서 검출함.
방법 O:
HPLC: DA 및 MS 검출기를 갖는 Agilent 1200
이동상:
A: 0.1% TFA를 갖는 물
B: 메탄올
Figure pat00028
컬럼: Waters XBridge C18, 3 x 30mm, 2.5μm(컬럼 온도: 60℃로 일정함).
다이오드 어레이 검출기로 210-400nm 파장에서 검출함.
II. 출발 화합물들의 합성
A) 아민의 합성
1.) [1-(4-아미노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트산 메틸 에스테르
a) (3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(3.90g, 23mmol) 및 4-니트로벤질 브로마이드(4.60g, 20.7mmol)의 아세토니트릴 중 용액에 K2CO3(2.76g, 19.9mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 7.50g의 [3,5-디메틸-1-(4-니트로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 304).
b) [3,5-디메틸-1-(4-니트로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르(3.90g, 10.3mmol)의 메탄올(10mL) 중 용액에 10% 목탄상 팔라듐(500mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축한다. 혼합물을 분취용 역상 HPLC(물 중 메탄올의 구배 + 0.1% NH3)를 통해 정제하여 1.18g의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 274; 체류 시간 HPLC: 2.13분(방법 A))
2.) [1-(4-아미노-2-클로로-벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트산 에틸 에스테르
a) (3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(1.40g, 7.7mmol) 및 2-클로로-4-니트로벤질 브로마이드(4.60g, 20.7mmol)의 20mL 아세토니트릴 중 용액에 K2CO3(1.59g, 11.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 여과하여 제거하고, 잔사를 디클로로메탄/물에 용해시킨다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 2.79g의 [3,5-디메틸-1-(2-클로로-4-니트로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 352; 체류 시간: 1.95분(방법 A).
b) [3,5-디메틸-1-(2-클로로-4-니트로-벤질)-1H-피라졸-4-일]아세트산 에틸 에스테르(2.39g, 6.8mmol)의 메탄올(40mL) 중 용액에 라네이 니켈(250mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 1.18g의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 322; 체류 시간 HPLC: 1.76분(방법 A)).
3.) [1-(4-아미노-벤질)-3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르
a) (3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(10.95g, 52.1mmol) 및 4-니트로벤질 브로마이드(14.625g, 68mmol)의 아세토니트릴(110mL) 중 용액에 K2CO3(10.80g, 78.1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/사이클로헥산을 사용하여 MPLC로 정제하여 12.50g의 [3,5-디에틸-1-(4-니트로-벤질)-1H-피라졸-4-일]아세트산 에틸 에스테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 346; 체류 시간 HPLC: 1.42분(방법 B)).
b) [3,5-디에틸-1-(4-니트로-벤질)-1H-피라졸-4-일]아세트산 에틸 에스테르(6.66g, 19.3mmol)의 메탄올(500mL) 중 용액에 라네이 니켈(500mg)을 첨가하고, 혼합물을 50psi 및 실온에서 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 4.38g의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 316; 체류 시간 HPLC: 1.09분(방법 B)).
4.) [1-(4-아미노-2-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트산 메틸 에스테르
a) (3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(10g, 48.9mmol) 및 2-플루오로-4-니트로벤질 브로마이드(11.5g, 49.1mmol)의 아세토니트릴(150mL) 중 용액에 K2CO3(10.1g, 73.3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 60℃에서 교반한다. 용매를 여과하여 제거하고, 잔사를 디클로로메탄/물에 용해시킨다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 MPLC(사이클로헥산/디에틸 에테르 7:3)로 정제하여 13g의 [3,5-디메틸-1-(2-플루오로-4-니트로-벤질)-1H-피라졸-4-일]아세트산 메틸 에스테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 322; 체류 시간 (HPLC): 0.85분(방법 C)).
b) [3,5-디메틸-1-(2-플루오로-4-니트로-벤질)-1H-피라졸-4-일]아세트산 메틸 에스테르(13g, 40.4mmol)의 메탄올(250mL) 중 용액에 라네이 니켈(6g)을 첨가하고, 혼합물을 50psi 및 50℃에서 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축한다. 혼합물을 디이소프로필 에테르 중에 결정화로 정제하여 12.8g의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 292; 체류 시간 HPLC: 0.61분(방법 C)).
5.) [1-(4-아미노-2-클로로-벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-아세트산 3급-부틸 에스테르
a) (3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 3급-부틸 에스테르(2.6g, 12.4mmol, 3,5-헵탄디온 대신에 2,4-펜탄디온을 사용하여 WO2007/141267에 따라 제조함) 및 2-클로로-4-니트로벤질 브로마이드(3.11g, 12.4mmol)의 아세토니트릴(30mL) 중 용액에 K2CO3(2.575g, 18.6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 2시간 동안 60℃에서 교반한다. 고체를 여과제거하고, 용매를 증발하여 제거한다. 잔사를 디클로로메탄/물 중에 용해시킨다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 4.4g의 [3,5-디메틸-1-(2-클로로-4-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]아세트산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 380).
b) [3,5-디메틸-1-(2-클로로-4-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]아세트산 3급-부틸 에스테르(4.40g, 11.6mmol)의 메탄올(80mL) 중 용액에 라네이 니켈(440mg)을 첨가하고, 혼합물을 50psi 및 실온에서 12시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 2.4g의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 350; 체류 시간 HPLC: 0.76분(방법 D)).
6.) [1-(4-아미노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 316; 체류 시간 HPLC: 0.65분(방법 E))을 2-플루오로-4-니트로벤질브로마이드 대신에 4-니트로벤질브로마이드를 사용하여 절차 II.A.5와 유사하게 합성한다.
7.) [1-(4-아미노-2-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트산 3급-부틸 에스테르
a) (3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 3급-부틸 에스테르(10g, 47.6mmol, 3,5-헵탄디온 대신에 2,4-펜탄디온을 사용하여 WO2007/141267에 따라 제조함) 및 2-플루오로-4-니트로벤질 브로마이드(11.2g, 47.9mmol)의 아세토니트릴(150mL) 중 용액에 K2CO3(6.615g, 47.9mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 고체를 여과제거하고, 용매를 증발하여 제거한다. 잔사를 디클로로메탄/물 중에 용해시킨다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 MPLC(사이클로헥산/에틸 아세테이트 7:3, 실리카겔 60)로 정제하여 13.6g의 [3,5-디메틸-1-(2-플루오로-4-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]아세트산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 364 TLC: Rf = 0.23 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 7:3, 실리카겔 60 F254)).
b) [3,5-디메틸-1-(2-플루오로-4-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]아세트산 3급-부틸 에스테르(13.6g, 37.4mmol)의 메탄올(250mL) 중 용액에 라네이 니켈(6g)을 첨가하고, 혼합물을 50psi 및 50℃에서 12시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 11.6g의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 334; TLC: Rf = 0.53 (디클로로메탄/메탄올 95:5, 실리카겔 60 F254)).
B) 카복실산의 합성
1.) 1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산
a) 5-플루오로인돌-2-에틸 에스테르(200mg, 0.965mmol)의 디메틸설폭사이드(6mL) 중 용액에 칼륨 3급-부틸레이트(108mg, 0.965mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 브로모에탄(0.081mL, 1.06mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 냉각하면서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 200mg의 1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 236).
b) 1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에테르(200mg, 0.85mmol)의 디옥산(2mL) 중 용액에 NaOH의 수용액(1 M, 1.7mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 약간의 물에 현탁시키고, 아세트산(2 M)으로 중화시킨다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 140mg의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 208; 체류 시간 HPLC: 1.21분(방법 F)).
다음 인돌 카복실산을 또한 이러한 방법과 유사하게 제조한다:
1-벤질-1H-인돌-2-카복실산(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 252 체류 시간 HPLC: 0.84분(방법 E));
1-부틸-1H-인돌-2-카복실산(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 218);
5-플루오로-1-프로필-1H-인돌-2-카복실산(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 222);
1-부틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 236);
1-프로필-1H-인돌-2-카복실산(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 204);
1-에틸-4-플루오로-1H-인돌-2-카복실산(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 208; 체류 시간 HPLC: 0.80분(방법 E);
1-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]- =206; 체류 시간 HPLC: 0.71분(방법 E));
6-플루오로-1-프로필-1H-인돌-2-카복실산(ESI 질량 스펙트럼: [M-H]- = 220; 체류 시간 HPLC: 0.77분(방법 E)).
2.) 3-에틸-5-플루오로벤조푸란-2-카복실산
a) 5-플루오로-2-하이드록시-프로피오페논(0.9g, 5.2mmol) 및 3급-부틸 브로모아세테이트(0.9mL, 6.1mmol)의 아세토니트릴(15mL) 중 용액에 K2CO3(1.08g, 7.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 1.47g의 (4-플루오로-2-프로피오닐페녹시)아세트산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 283; 체류 시간 HPLC: 0.88분(방법 D)).
b) (4-플루오로-2-프로피오닐페녹시)아세트산 3급-부틸 에스테르(1.47g, 5.2mmol)의 무수 에탄올(20mL) 중 용액에 나트륨 메탄올라트의 메탄올 중 용액(5.4 M, 20mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 염산(1 M)으로 산성화한다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 440mg의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M-H]- = 207; 체류 시간 HPLC: 0.87분(방법 G)).
다음 벤조푸란 카복실산을 또한 이러한 방법과 유사하게 제조한다:
7-클로로-3-메틸벤조푸란-2-카복실산(ESI 질량 스펙트럼: [M-H]- = 209; 체류 시간 HPLC: 1.28분(방법 H));
5-플루오로-3-프로필벤조푸란-2-카복실산(ESI 질량 스펙트럼: [M-H]- = 221; 체류 시간 HPLC: 1.01분(방법 G));
3-에틸-7-플루오로벤조푸란-2-카복실산(ESI 질량 스펙트럼: [M-H]- = 207; 체류 시간 HPLC: 0.77분(방법 E));
3-에틸-5,7-디플루오로벤조푸란-2-카복실산(ESI 질량 스펙트럼: [M-H]- = 225; 체류 시간 HPLC: 1.32분(방법 L));
6-클로로벤조푸란-2-카복실산(ESI 질량 스펙트럼: [M-H]- = 195; 체류 시간 HPLC: 1.72분(방법 H)).
III) 화학식 Ia 및 Ib의 화합물들의 합성
화합물 1: (1-(2-플루오로-4-[(1H-인돌-2-카보닐)아미노]벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 (커플링 방법 C1):
a) 인돌-2-카복실산(80mg, 0.50mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL) 중 용액에 TBTU(139mg, 0.43mmol) 및 N,N-디이소프로필 아민(0.126mL, 0.74mmol)을 첨가한다. 후속적으로, [1-(4-아미노-2-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트산 메틸 에스테르(120mg, 0.41mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이후에, K2CO3의 수용액(2 M, 0.5mL)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 Al2O3를 통해 디클로로메탄/메탄올(9:1, 10mL)로 플러슁한다. 용매를 진공하에 제거하여 82.3mg의 (1-(2-플루오로-4-[(1H-인돌-2-카보닐)아미노]벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 메틸 에스테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 435; 체류 시간 HPLC: 0.41분(방법 N).
b) (1-(2-플루오로-4-[(1H-인돌-2-카보닐)아미노]벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 메틸 에스테르(82mg, 0.19mmol)를 메탄올(0.5mL)에 용해시킨다. NaOH의 수용액(4M, 0.3mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 수득한 혼합물을 메탄올/물로 희석하고, 고체를 여과제거하고, 증발 후, 잔사를 HPLC(Gilson, XRS Pursuit, 메탄올/H2O+0.1% 진한 NH3)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 농축하고, 동결건조하여 15mg의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 421; 체류 시간 HPLC: 1.04분(방법 G)).
Figure pat00029
하기 표 1의 화합물들 2 및 3은 또한 출발 아민 및 카복실산을 사용하여 커플링 방법 C1과 유사하게 제조한다:
화합물 4: (1-{4-[(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카보닐)아미노]벤질}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산(커플링 방법 C2):
a) [1-(4-아미노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트산 메틸 에스테르(400mg, 1.46mmol)의 5mL 디클로로메탄 중 용액에 디이소프로필에틸아민(1.5mL, 8.8mmol) 및 5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산(369mg, 1.9mmol)을 첨가한다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 중 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물의 50% 용액(1.725mL, 2.93mmol)을 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 MPLC(디클로로메탄/메탄올 98:2)로 정제하여 410mg의 (1-{4-[(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카보닐)아미노]벤질}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 메틸 에스테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 450; TLC: Rf = 0.56 (디클로로메탄/메탄올 95:5, 실리카겔 60 F254)).
b) (1-{4-[(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카보닐)아미노]벤질}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 메틸 에스테르(410mg, 0.91mmol)의 디옥산/물(10mL/10mL) 중 용액에 1 M NaOH(2.3mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 염산(1 M, 3.25mL)으로 산성화시킨다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 338mg의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 436; 체류 시간 HPLC: 0.85분(방법 D).
Figure pat00030
하기 표 1 및 2의 화합물들 5 내지 26 및 57 내지 59는 또한 적합한 출발 아민 및 카복실산을 사용하여 커플링 방법 C2와 유사하게 제조한다:
화합물 27: (1-{2-플루오로-4-[(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카보닐)아미노]벤질}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산(커플링 방법 C3):
a) 5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카복실산(194mg, 1mmol)의 5mL 디메틸포름아미드 중 용액에 디이소프로필에틸아민(0.516mL, 3mmol) 및 HATU(399mg, 1.05mmol)를 첨가한다. 실온에서 25분 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드(1mL) 및 이어서 중간체 [1-(4-아미노-2-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트산 메틸 에스테르(291mg, 1mmol)를 첨가한다. 후속적으로 디이소프로필에틸아민(0.344mL, 2mmol) 및 디메틸포름아미드(2mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 이어서, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 침전물을 여과제거한다. 유기 층을 아세트산(1 N)으로 2회, NaHCO3의 수용액으로(5중량%) 1회, 물로 2회 추출하고, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 MPLC(디클로로메탄/메탄올 96:4)로 정제하여 120mg의 (1-(2-플루오로-4-[(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 468; TLC: Rf = 0.72 (디클로로메탄/메탄올 9:1, 실리카겔 60 F254)).
b) (1-(2-플루오로-4-[(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(119mg, 0.26mmol)의 디옥산/물(7mL/7mL) 중 용액에 NaOH의 수용액(1 M, 2.3mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 염산(1 M, 1mL)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 디이소프로필에테르로 결정화시키고, 침전물을 여과하여 분리하여 69mg의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 454; 체류 시간 HPLC: 0.90분(방법 D)).
Figure pat00031
표 1의 하기 화합물들 28 내지 31은 또한 적합한 출발 아민 및 카복실산을 사용하여 커플링 방법 C3과 유사하게 제조한다:
화합물들 32: (1-(4-[(1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)아미노]-2-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산(커플링 방법 C4):
a) 1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산(140mg, 0.68mmol)의 6mL 디클로로메탄 중 용액에 옥살릴 클로라이드(0.094mL, 0.68mmol) 및 하나의 액적의 디메틸포름아미드를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, [1-(4-아미노-2-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트산 메틸 에스테르(177mg, 0.61mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.23mL, 1.35mmol)의 디클로로메탄(5mL) 중 용액에 적가한다. 4-디메틸아미노피리딘(8.255mg, 0.069mmol)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용액을 염산(1 M)으로 2회, 물로 2회, NaOH의 수용액(1 M)으로 2회, 물로 2회 추출한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 MPLC(디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하여 160mg의 (1-(4-[(1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)아미노]-2-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 메틸 에스테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 481; 체류 시간 HPLC: 0.93분(방법 D)).
b) (1-(4-[(1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)아미노]-2-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 메틸 에스테르(160mg, 0.33mmol)의 디옥산(2mL) 중 용액에 NaOH의 수용액(1 M, 0.66mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 물에 현탁시키고, 아세트산(2 M)으로 처리한다. 침전물을 동결건조시키고, 메탄올 및 약간의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 생성물을 약간의 물로 침전시키고, 여과하고, 건조시켜 137mg의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 467; 체류 시간 HPLC: 0.89분(방법 D)).
Figure pat00032
화합물 33: (1-(4-[(7-클로로-3-메틸벤조푸란-2-카보닐)아미노]벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산(커플링 방법 C4):
a) 7-클로로-3-메틸벤조푸란-2-카복실산(185mg, 0.88mmol)의 6mL 디클로로메탄 중 용액에 옥살릴 클로라이드(0.123mL, 1.14mmol) 및 하나의 액적의 디메틸포름아미드를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 톨루엔설포네이트 염 형태의 [1-(4-아미노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트산 3급-부틸 에스테르(428mg, 1mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.39mL, 2.27mmol)의 디클로로메탄(5mL) 중 용액에 적가한다. 4-디메틸아미노피리딘(11mg, 0.09mmol)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용액을 염산(1 M)으로 2회, 물로 2회, NaOH의 수용액(1 M)으로 2회, 물로 2회 추출한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 426mg의 (1-(4-[(7-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)아미노]벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 508; 체류 시간 HPLC: 1.60분(방법 H)).
b) (1-(4-[(7-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)아미노]벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 3급-부틸 에스테르(426mg, 0.84mmol)의 디클로로메탄(10mL) 중 용액에 트리플루오로아세트산(400mL, 5.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 물에 현탁시키고, 디에틸에테르로 처리하고, 침전된 생성물을 여과제거하여 174mg의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 452; 체류 시간 HPLC: 1.39분(방법 J)).
Figure pat00033
화합물 48: (1-(4-[(3-에틸-5-플루오로벤조푸란-2-카보닐)아미노]벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산(커플링 방법 C4)
a) 3-에틸-5-플루오로벤조푸란-2-카복실산(450mg, 2.16mmol)의 10mL 디클로로메탄 중 용액에 옥살릴 클로라이드(0.335mL, 3.1mmol) 및 하나의 액적의 디메틸포름아미드를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 4-톨루엔설포네이트 염 형태의 [1-(4-아미노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트산 3급-부틸 에스테르(1.054g, 2.16mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.3mL, 7.57mmol)의 디클로로메탄(5mL) 중 용액에 적가한다. 4-디메틸아미노피리딘(26.4mg, 0.216mmol)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 100mL 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물로 2회, 염산(0.5 M)으로 1회, 물로 1회, NaHCO3의 수용액(5중량%)으로 1회, 물로 1회 추출한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 MPLC(디클로로메탄/메탄올 98:2)로 정제하여 150mg의 1-(4-[(3-에틸-5-플루오로벤조푸란-2-카보닐)아미노]벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 506; 체류 시간 HPLC: 1.02분(방법 D)).
b) 1-(4-[(3-에틸-5-플루오로벤조푸란-2-카보닐)아미노]벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 3급-부틸 에스테르(150mg, 0.30mmol)의 아세토니트릴(25mL) 중 용액에 몬모릴로나이트 KSF(300mg)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 400mL까지 아세토니트릴로 희석하고, 5분 동안 환류시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 디메틸포름아미드(300mL)로 세척한다. 여과한 후, 용매를 여과하여 제거하고, 잔사를 아세톤(200mL)으로 처리한다. 분쇄한 후, 침전물을 여과제거하고, 아세톤으로 세척하여 112mg의 표제 화합물을 수득한다(ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 450; 체류 시간 HPLC: 0.85분(방법 E)).
Figure pat00034
하기 표 1의 화합물들 34 내지 47 및 49 내지 56은 또한 적합한 출발 아민 및 카복실산을 사용하여 커플링 방법 C4와 유사하게 제조한다:
IV) 생물학적 검정
본 발명에 따른 화학식 Ia 및 Ib의 화합물들을 다음 생물학적 시험 방법을 사용하여 시험하여 CRTH2 수용체로부터 PGD2를 대체하는 능력 및 전체 시스템에서 CRTH2 수용체에서 PGD2의 기능적 효과를 길항하는 능력을 측정한다.
사람 CRTH2 수용체 막의 제조 및 방사선리간드 결합 검정
CRTH2 길항제의 결합을 사람 CRTH2 수용체(CHO-K1-hCRTH2 세포, Perkin Elmer, Cat No ES-561-C)로 형질감염된 중국 햄스터 난소 세포(CHO-K1 세포)로부터 제조된 막을 사용하여 측정하였다. 세포 막을 제조하기 위해 CHO-K1-hCRTH2 세포를 400㎍/ml G418과 함께 공급된 CHO SFMII 배지 중 현탁액에 배양한다. 세포를 300g에서 10분 동안 실온에서 원심분리하여 수확한다. 세포 펠릿을 프로테아제 억제제 혼합물(Complete, Roche)을 포함하는 포스페이트 완충 염수(PBS)에서 재현탁시키고, 10E7개 세포/ml의 농도로 조절한다. CHO-K1-hCRTH2 세포를 질소 분해에 의해 파괴하여 막 제조물을 수득하였다. 세포 데브리스를 원심분리(4℃에서 500g, 30 min)하여 제거하고, 상청액을 새로운 튜브로 옮기고, 이어서, 40000g에서 1시간 동안 4℃에서 제2 원심분리하여 막을 침전시킨다. 막을 SPA 항온처리 완충액(50mM Tris HCl, 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, pH 7.4)에서 소태아 혈청 알부민 없이 현탁시키고, 단회 사용 니들(Terumo, 23Gx1")을 통과시켜 균질화하고, 분취량을 -80℃에서 저장한다.
CRTH2 수용체 결합 검정은 신틸레이션 근접 검정(SPA) 포맷에서 방사선리간드 [3H]-PGD2(Perkin Elmer, NET616000MC)를 사용하여 수행한다. CHO-K1-hCRTH2 세포막을 다시 단회 사용 니들(Terumo, 23Gx1")을 통과시켜 균질화하고 SPA 항온처리 완충액에 적합한 농도로 희석한다(0.5-10μg 단백질/웰). SPA 검정을 96 웰 마이크로티터 플레이트(Perkin Elmer, CatNo. 6005040)에서 SPA 항온처리 완충액에서 웰당 200μl의 최종 용적 및 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA pH 7.4, 0.1% 소태아 혈청 알부민의 최종 농도로 설정한다. SPA 검정 혼합물은 60μl의 막 현탁액, 80μl의 PVT 비드 코팅된 소맥 배아 응집소(GE Healthcare, RPNQ-0001, 0.3mg/well), 1 nM (50 000 dpm)의 최종 농도로 SPA 완충액에 희석된 [3H]-PGD2 40μl 및 20μl의 시험 화합물(디메틸설폭사이드에 용해됨)을 함유한다. SPA 검정 혼합물을 3시간 동안 실온에서 항온처리한다. 결합된 방사능은 신틸레이션 계수기(Micro Beta Trilux, Wallac)로 측정된다.
[3H]-PGD2의 CHO-K1-hCRTH2 세포막으로의 결합을 비표지된 PGD2(1μM, Cayman Chemical, Cat No 12010) 또는 기준 CRTH2 길항제(10μM CAY10471, Cayman Chemical, Cat No 10006735)의 부재(total binding, Bo) 및 존재(비-특히 결합, NSB)하에 측정한다.
시험 화합물의 친화도의 측정은 주어진 화합물 농도에서 총 결합(Bo)으로부터의 비-특이 결합(NSB) 또는 시험 화합물(B)의 존재하에 결합을 공제하여 계산한다. NSB 값은 100% 억제율로 설정한다. Bo-NSB 값은 0% 억제율로 설정한다.
억제율(%) 값은 정의된 화합물 농도에서 예를 들면, 1μM에서 수득하고, 시험 화합물의 억제율(%)은 식 100-((B-NSB)*100/(Bo-NSB))에 의해 계산하였다. 상기 100% 억제율(%) 값은 검정 분산(variance)으로 밝혀졌다.
해리 상수 Ki는 0.1 내지 30000nM의 용량 범위를 넘는 수개의 화합물 농도에서 수득된 실험 데이타의 반복적 피팅(iterative fitting)에 의해 프로그램 "easy sys"[참조: Schittkowski, Num Math 68, 129-142 (1994)]를 기준으로 하는 질량 작용의 법칙을 사용하여 계산하였다.
CRTH2 CAMP 관능성 검정 프로토콜
검정은 CHO-K1-hCRTH2 세포에서 수행된다. 세포내 cAMP는 10μM 포스콜린, 아데닐레이트 사이클라제 활성화제로 세포를 자극하여 생성한다. PGD2를 첨가하여 CRTH2 수용체를 활성화시켜 포스콜린-유도된 cAMP 생성의 감쇄를 야기한다. 시험 화합물들을 CHO-K1-hCRTH2 세포에서 포스콜린-유도된 cAMP 생성의 PGD2-매개된 감쇄를 억제하는 능력을 시험한다.
CHO-K1-hCRTH2 세포는 400ug/ml G418과 함께 공급된 CHO SFMII 배지에서 회전병에서 배양된다. 세포를 300g에서 10분 동안 실온에서 원심분리하여 수확한다. 세포 펠릿을 세척하고, PBS에서 현탁한다. 세포를 4x10E6 세포/mL의 최종 농도로 조절한다.
시험 화합물들을 디메틸설폭사이드에서 희석하고, 0.1 내지 3000nM의 용량 범위에 걸쳐 몇몇의 화합물 농도에서 시험한다.
cAMP 수준을 AlphaScreen cAMP 검정(Perkin Elmer CatNo. 6760625M)에 의해 384 웰 옵티플레이트(optiplates)(PerkinElmer, CatNo. 6007290)에서 검정 총 용적 50㎕로 측정한다. 10㎕의 세포(웰 당 40.000개 세포)를 30분 동안 37℃에서 10μM 포스콜린, 30 nM PGD2, 0.5 mM IBMX, 5 mM HEPES, 1xHBSS 완충액, 0.1% BSA(pH 7.4로 조절됨)의 최종 농도를 함유하는 자극 혼합물 10㎕ 및 시험 화합물을 다양한 농도로 항온처리한다. 이후에, 30μl의 용해물 및 SA 공여체 비드, 바이오티닐화 cAMP, 항-cAMP 수용체 비드, 0.3% Tweeen-20, 5 mM HEPES, 0.1% BSA(pH 7.4로 조절됨)를 함유하는 검출 혼합물을 첨가한다. 2시간 항온처리 시간 후, AlphaScreen 시그널을 AlphaQuest-HTS 장치에서 판독한다. IC50 값을 Prism 소프트웨어를 사용하여 계산한다.
기타 CRTH2 관능성 검정 프로토콜
CRTH2 수용체에서 PGD2의 기능적 효과를 길항하는 시험 화합물의 능력은 또한 당해 기술 분야에 공지되어 있는 방법, 예를 들면, 문헌[참조: Mathiesen et al., Mol Pharmacol. 2005, 68:393-402; Mimura et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 314:244-51; Sandham et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007,17:4347-50; Sandham Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009,19:4794-8; Crosignani et al., J Med Chem, 2008, 51:2227-43; Royer et al., Eur J Clin Invest, 2008, 38:663-71; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21:621-32; Sugimoto et al., Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305:347-52; Monneret et al., J Pharmacol Exp Ther, 2005, 312:627-34; Xue et al., J. Immunol., 2005,175:6531-6]에 기재된 바와 같은 전세포 억제 검정, GTPgS 검정, BRET 검정, 이노시톨 포스페이트 축적 검정, CRTH2 세포 표면 발현 검정, Ca2+ 인플럭스(influx) 검정, ERK 인산화 검정, 세포 이동 검정, 호산구 형상 변화 검정, Th2 세포 탈과립 검정, 또는 호염구 활성 검정에 의해 입증될 수 있다.
CRTH2 수용체를 발현하는 세포주는 CRTH2 수용체, 예를 들면, AML14.3D10 및 NCI-H292 세포를 자연적으로 발현하는 것들[참조: Sawyer et al., Br. J. Pharmacol., 2002, 137:1163-72; Chiba et al., Int. Arch. Allergy. Immunol., 2007,143 Suppl 1:23-7], CRTH2 수용체를 화학 물질, 예를 들면, 부티르산으로 처리된 HL-60 또는 AML14.3D10 세포를 첨가하여 발현시켜 유도된 것들[참조: Sawyer et al., Br. J. Pharmacol., 2002, 137:1163-72] 또는 재조합 CRTH2 수용체, 예를 들면, L1.2, CHO, HEK-293, K562 또는 CEM 세포를 발현하기 위해 조작된 세포주[참조: Liu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009,19:6840-4; Sugimoto et al., Pharmacol Exp Ther, 2003, 305:347-52; Hata et al., Mol. Pharmacol., 2005, 67:640-7; Nagata et al., FEBS Lett, 1999, 459:195-9]를 포함한다.
최종적으로, 혈액 또는 조직 세포, 예를 들면, 문헌[참조: Hansel et al., J. Immunol. Methods., 1991, 145,105-110]에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 분리된 사람 말초혈액 호산구, 문헌[참조: Xue et al., J. Immunol., 2005,175:6531-6]에 기재된 바와 같이 분리되고 처리된 사람 Th2 세포, 또는 문헌[참조: Monneret et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 312:627-34]에 기재된 바와 같이 분리되고 특성확인된 사람 호염구는 이러한 검정에서 이용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물들은 상기한 검정에서 CRTH2 수용체로의 결합시 활성을 갖고, CRTH2 리간드에 의한 CRTH2의 활성을 억제한다. 본 발명에 사용된 "활성"은 1μM 또는 그 이상에서 50%의 억제율을 나타내거나 상기한 검정에서 측정되는 경우 Ki 값 < 1μM를 나타내는 화합물을 의미함을 의도한다. 이러한 결과는 CRTH2 수용체 활성의 억제제로서 화합물의 고유 활성의 지시이다. 선택된 화합물들의 길항 활성을 하기 표 1 및 2에 나타낸다.
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038

Claims (18)

  1. 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ia
    Figure pat00039

    화학식 Ib
    Figure pat00040

    상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
    Ra 및 Rb는 수소이고;
    Rc 및 Rd는 수소이고;
    Y1이 N 및 CRy1로부터 선택되고, 여기서, 각각의 Ry1은 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로부터 선택되고;
    Y2가 CRy2이고, Y3이 CRy3이고, Y4가 CRy4이고, Y5가 CRy5이고, 여기서, 각각의 Ry2, Ry3, Ry4 및 Ry5는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알콕시로부터 선택되고;
    Z는 O, S 및 NRz로부터 선택되고, 여기서, Rz는 H, C1-C6-알킬 또는 벤질이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 페닐 및 나프틸로부터 선택되고;
    n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이고;
    R3은, 존재하는 경우, 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알콕시로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Y1이 CRy1인, 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 피라졸 화합물이 하기의 표 1에 열거된 피라졸 화합물들로부터 선택되는 화학식 Ia''의 화합물인, 화학식 Ia의 피라졸 화합물.
    화학식 Ia''
    Figure pat00041

    [표 1]
    Figure pat00042

    Figure pat00043

    Figure pat00044
  4. 제1항에 있어서, 상기 피라졸 화합물이 하기의 표 2에 열거된 피라졸 화합물들로부터 선택되는 화학식 Ib''의 화합물인, 화학식 Ib의 피라졸 화합물.
    화학식 Ib''
    Figure pat00045

    [표 2]
    Figure pat00046
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 O인, 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 S인, 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 NRz인, 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되는, 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1 및 R2가 C1-C4-알킬로부터 선택되는, 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 피라졸 화합물이 화학식 I-EX4의 화합물인, 화학식 Ia의 피라졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I-EX4
    Figure pat00047
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이, 존재하는 경우, 독립적으로 할로겐으로부터 선택되는, 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 피라졸 화합물이 화학식 Ia'의 화합물로부터 선택되는, 화학식 Ia의 피라졸 화합물.
    화학식 Ia'
    Figure pat00048

    상기 화학식 Ia'에서,
    n, Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 및 Ry5는 제1항 또는 제2항에 제공된 의미들 중 하나를 갖는다.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 피라졸 화합물이 화학식 Ib'의 화합물로부터 선택되는, 화학식 Ib의 피라졸 화합물.
    화학식 Ib'
    Figure pat00049

    상기 화학식 Ib'에서,
    n, Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 및 Ry5는 제1항 또는 제2항에 제공된 의미들 중 하나를 갖는다.
  14. 제3항에 따른 화학식 Ia''의 피라졸 화합물, 제4항에 따른 화학식 Ib''의 피라졸 화합물 또는 제10항에 따른 화학식 I-EX4의 피라졸 화합물을 포함하는, 염증성 장애, 감염성 장애, 면역조절 장애, 호흡기 질환 또는 질병(complaint), 위장 질환 또는 질병, 관절의 염증성 질환, 또는 비인두, 눈 또는 피부의 알레르기성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 피라졸 화합물이 제3항에 따른 화학식 Ia''의 피라졸 화합물인, 약제학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 피라졸 화합물이 제4항에 따른 화학식 Ib''의 피라졸 화합물인, 약제학적 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 피라졸 화합물이 제10항에 따른 화학식 I-EX4의 피라졸 화합물인, 약제학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 베타모사체, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4 억제제, LTD4 길항제, EGFR 억제제, CCR3 길항제, CCR5 길항제, CCR9 길항제, 5-LO 억제제, 히스타민-수용체 길항제, SYK 억제제 및 설폰아미드 중에서 선택된 하나 이상의 활성 물질들과 병용되어 투여되는, 약제학적 조성물.
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