JP2014502986A - Ｃｒｔｈ２拮抗薬としてのピラゾール化合物 - Google Patents

Ｃｒｔｈ２拮抗薬としてのピラゾール化合物

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Abstract

本発明は、下記式(Ia)又は(Ib)
【化１】
Figure 2014502986

（式中、Ra、Rb、Rc、Rd、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z、R1、R2、n及びR3は、明細書及び特許請求の範囲で示す意味の1つを有する）のピラゾール化合物及びその医薬的に許容できる塩、それらの薬物としての使用、前記化合物を含む医薬製剤及び前記化合物を1種以上の活性物質と併せて含む医薬製剤に関する。本化合物はCRTH2拮抗活性を有する。
【選択図】なし

Description

本発明は、CRTH2拮抗活性を有する、下記式(Ia)又は(Ib)
Figure 2014502986
（式中、Ra、Rb、Rc、Rd、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z、R1、R2、n及びR3は、本明細書及び特許請求の範囲で示す意味の1つを有する）のピラゾール化合物及びその医薬的に許容できる塩、それらの薬物としての使用、前記化合物を含む医薬製剤及び前記化合物を1種以上の活性物質と併せて含む医薬製剤に関する。
発明の背景
プロスタグランジンD2(PGD2)は、アレルゲン、炎症性刺激による炎症細胞の刺激によるアラキドン酸の代謝又は組織損傷によって産生されるエイコサノイドである。PGD2は、二次ソースであるTh2細胞、樹状細胞、及びマクロファージと共に主にマスト細胞によって放出される。PGD2はアレルゲン曝露によりマスト細胞によって産生される主要なアラキドン酸代謝物であり(Lewis et al., J. Immunol. 1982, 129:1627-1631)、喘息患者の気道内で高濃度で検出された(Murray et al, N. Engl. J. Med., 1986, 315:800-804; Liu et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142 126-132; Zehr et al., Chest, 1989, 95:1059-63; Wenzel et al., J. Allergy. Clin. Immunol., 1991, 87540-548)。PGD2の産生は、全身性肥満細胞症(Roberts N. Engl. J. Med. 1980, 303, 1400-1404; Butterfield et al., Int Arch Allergy Immunol, 2008,147:338-343)、アレルギー性鼻炎(Naclerio et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128:597-602; Brown et al., Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1987, 113:179-183; Lebel et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 82:869-877)、蕁麻疹(Heavy et al., J. Allergy. Clin. Immunol., 1986, 78:458-461)、慢性副鼻腔炎(Yoshimura et al., Allergol. Int., 2008, 57:429-436)、慢性閉塞性肺疾患(Csanky et al., Electrophoresis, 2009, 30:1228-1234)の患者及びアナフィラキシー中(Ono et al., Clin. Exp. Allergy, 2009, 39:72-80)でも増加する。
PGD2を気道内へ注入すると、気管支収縮(Hardy et al., 1984, N Engl J. Med 311:209-213; Sampson et al 1997, Thorax 52: 513-518)及び好酸球の蓄積(Emery et al., 1989, J. Applied Physiol 67: 959-962)を含め、喘息反応の特徴を誘発し得る。炎症反応を誘発するPGD2の可能性は、マウスにおけるヒトPGD2シンターゼの過剰発現が好酸球性肺炎症を上昇させること及びアレルゲンに反応してTh2サイトカインが産生されることによって確証された(Fujitani et al, 2002 J. Immunol. 168:443-449)。
PGD2は、2つの7-膜貫通型Gタンパク質共役受容体、PGD2受容体DP1(Boie et al., J Biol Chem, 1995, 270:18910-6)及び最近同定されたCRTH2(Th2細胞上で発現された化学誘引物質受容体相同分子)受容体(DP2受容体とも称する)(Nagata et al., J. Immunol., 1999, 162:1278-86)の作用物質である。
CRTH2は、Th2細胞、好酸球、好塩基球及びマスト細胞上で発現される(Nagata et al., FEBS Lett, 1999, 459: 195-199; Nagata et al., J Immunol, 1999, 162: 1278-1286; Cosmi et al., Eur J Immunol, 2000, 30:2972-2979; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21: 621-32)。13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGD2(DK-PGD2)及び15R-メチル-PGD2のような選択的CRTH2作用物質を用いて、CRTH2の活性化は炎症細胞の動員及び活性化につながる細胞プロセスを惹起することが示された(Spik et al., J. Immunol., 2005;174:3703-8; Shiraishi, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 312:954-60; Monneret et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 304:349-355)。CRTH2選択的拮抗薬を用いて、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びCOPDのような疾患の動物モデルの炎症反応及び病態生理学的変化を減弱できることが示された(Uller et al., Respir Res. 2007, 8:16; Lukacs et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2008, 295:L767-79; Stearns, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19:4647-51; Nomiya, J Immunol, 2008, 180:5680-5688; Boehme et al., Int. Immunol., 2009, 21:1-17; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21:81-93; Takeshita et al., Int Immunol, 2004, 16:947-59; Stebbins et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009)。さらに、マウスのCRTH2の遺伝子欠失はアレルギーの動物モデルの炎症反応を減弱した(Shiraishi et al., J. Immunol. 2008;180:541-549; Oiwa, Clin Exp Allergy, 2008, 38:1357-66; Satoh et al., J. Immunol., 2006,177:2621-9)。対照的に、選択的DP1作動薬BW245Cは、Th2リンパ球、好塩基球又は好酸球の遊走又は活性化のような炎症反応を促進しない(Yoshimura-Uchiyama et al., Clin. Exp. Allergy, 2004, 34:1283-90; Xue et al., Immunol, 2005, 175:6531-6; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2001, 108:982-8)。従って、CRTH2受容体におけるPGD2の作用に拮抗する薬剤は、呼吸器又は胃腸の病状のみならず関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、眼及び皮膚のアレルギー性疾患の治療に役立つはずである。
WO 2004/096777は、下記式(a)
Figure 2014502986
（式中、R6は、カルボキシ、カルボキサミド、ニトリル又はテトラゾリルである）のピリミジン誘導体及びその塩がCRTH2拮抗活性を有し、CRTH2活性と関連する疾患の予防及び治療に使用できることを教示している。
WO 2009/042138は、下記式(b)
Figure 2014502986
のアルキルチオ置換ピリミジン化合物がCRTH2拮抗活性を有すると主張している。
WO 2009/042139は、下記式(c)
Figure 2014502986
の2-S-ベンジルピリミジン化合物がCRTH2拮抗活性を有すると主張している。
EP 0 480 659は、下記一般式(d)
Figure 2014502986
（式中、とりわけZ2はカルボキシル-C1-C10-アルキル-C=であってよく、Yは置換ベンジルであってよい）の化合物が高尿酸血症の治療に有用であると主張している。
WO 2005/040128は、下記一般式(e)
Figure 2014502986
の化合物が疼痛、又は炎症性、免疫学的、骨、神経変性若しくは腎臓障害等の状態の治療に有用であると主張している。
WO 01/38325は、下記一般式(f)
Figure 2014502986
（式中、Aは芳香環であり、Bは、さらに置換され得る窒素含有5員ヘテロ環である）の化合物が血糖降下及び脂質低下活性を有すると主張している。
本発明の目的は、CRTH2拮抗活性を有するさらなる化合物を提供することである。
好ましくは本発明の化合物は、細胞全体のアッセイで向上した化学的安定性、向上した薬物動態特性(PK)及び／又は向上した活性を有する。
発明の詳細な説明
本発明は、下記式(Ia)又は(Ib)
Figure 2014502986
（式中、
Ra及びRbは独立に選ばれた水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ及びC3-C8-シクロアルキルであり、或いはRa及びRbはそれらが結合している炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、或いはRa及びRbはそれらが結合している炭素原子と一緒に3員〜8員環を形成し、ここで、前記環は、O、N及びSから選ばれた1又は2個のヘテロ原子を環員として含んでよく、かつ前記環の環員は任意にヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ及びC3-C8-シクロアルキルで独立に置換されていてもよく；
Rc及びRdは独立に選ばれた水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ及びC3-C8-シクロアルキルであり、或いはRc及びRdはそれらが結合している炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、或いはRc及びRdはそれらが結合している炭素原子と一緒に3員〜8員環を形成し、ここで、前記環は、O、N及びSから選ばれた1又は2個のヘテロ原子を環員として含んでよく、かつ前記環の環員は任意にヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ及びC3-C8-シクロアルキルで独立に置換されていてもよく；
Y1、Y2、Y3、Y4及びY5は独立にN及びCRyから選ばれ、ここで、各Ryは独立にH、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、SF5、C(O)NRfRg、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C3-C8-シクロアルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシ、5員又は6員ヘテロシクリル及び5員又は6員ヘテロシクリルオキシから選ばれ、ここで、Rf及びRgは互いに独立にH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル及び5員又は6員ヘテロシクリルから選ばれ、或いはRf及びRgはそれらが結合している窒素原子と一緒に、O、N及びSから選ばれたさらなるヘテロ原子を環員として含んでよい環状アミンを形成し；
ZはO、S及びNRzから選ばれ、ここで、RzはH、C1-C6-アルキル又はベンジルであり；
R1及びR2は互いに独立にH、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-NRfRg、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルケニル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C2-C6-アルケニル、フェニル、フェニル-C1-C6-アルキル、フェニル-C2-C6-アルケニル、ナフチル、ナフチル-C1-C6-アルキル、ナフチル-C2-C6-アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、及びヘテロシクリル-C2-C6-アルケニルから選ばれ、ここで、前記基R1及びR2のC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニル部分は非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ジC1-C6-アルキルアミノ及びC1-C6-アルキルスルホニルから選ばれた少なくとも1つの置換基を有し、及び／又は
前記基R1及びR2の前記C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニル部分の同一炭素原子に結合している2つの基が前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、かつ
前記基R1及びR2のC3-C8-シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル及びヘテロシクリル部分は非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル、フェニル及び5員若しくは6員ヘタリール(hetaryl)から選ばれた少なくとも1つの置換基を有し、及び／又は
前記基R1及びR2の前記C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル及びヘテロシクリル部分の同一炭素原子に結合している2つの基が前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、かつ
Rf及びRgは互いに独立にH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル及びヘテロシクリルから選ばれ、或いは
Rf及びRgはそれらが結合している窒素原子と一緒に、O、N及びSから選ばれたさらなるヘテロ原子を環員として含んでよい環状アミンを形成し；
nは、0、1、2又は3から選ばれた整数であり；かつ
R3が存在する場合、R3は互いに独立にハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ及びC3-C8-シクロアルキルから選ばれる）
のピラゾール化合物及びその医薬的に許容できる塩に関する。
驚くべきことに本発明の式(Ia)又は(Ib)の化合物は著しいCRTH2拮抗活性を有することが分かった。さらに前記化合物は一般的に細胞全体のアッセイで向上した化学的安定性、向上した薬物動態特性(PK)及び／又は向上した活性を有することが分かった。
このように本発明の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物は、CRTH2活性に関連する疾患の予防及び／又は治療に適している。
従って本発明はさらに本発明の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物の薬物としての使用に関する。
さらに本発明は、CRTH2活性に関連する疾患の治療用薬物の調製のための式(Ia)又は(Ib)の化合物の使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、炎症性、感染性及び免疫調節性障害、呼吸器又は胃腸の疾患又は病状、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療用薬物の調製のための式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物の使用に関する。
本発明はさらに、CRTH2活性に関連する疾患を予防及び／又は治療するのための本発明の式(Ia)又は(Ib)の化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、CRTH2活性に関連する疾患の治療用薬物として用いる式(Ia)又は(Ib)の化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、炎症性、感染性及び免疫調節性障害、呼吸器又は胃腸の疾患又は病状、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療用薬物として用いる式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物に関する。
さらに本発明は、本発明の式(Ia)又は(Ib)の1種以上のピラゾール化合物を唯一の活性物質として或いはβ模倣薬(betamimetic)、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、CCR3拮抗薬、CCR5拮抗薬、CCR9拮抗薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、SYK阻害薬及びスルホンアミドの中から選ばれた1種以上の活性物質と併せて含有する医薬製剤に関する。
細胞全体の好酸球の形状変化アッセイにおける本発明の化合物の活性は、例えば、下記参考文献に従って決定可能である：(i) Mathiesen JM, Ulven T, Martini L, Gerlach LO, Heinemann A, Kostenis E. Identification of indol derivatives exclusively interfering with a G protein-independent signalling pathway of the prostaglandin D2 receptor CRTH2. Mol Pharmacol. 2005 Aug;68(2):393-402；(ii) Schuligoi R, Schmidt R, Geisslinger G, Kollroser M, Peskar BA, Heinemann A. PGD2 metabolism in plasma: kinetics and relationship with bioactivity on DP1 and CRTH2 receptors. Biochem Pharmacol. 2007 Jun 30;74(1):107-17；(iii) Royer JF, Schratl P, Carrillo JJ, Jupp R, Barker J, Weyman-Jones C, Beri R, Sargent C, Schmidt JA, Lang-Loidolt D, Heinemann A. A novel antagonist of prostaglandin D2 blocks the locomotion of eosinophils and basophils. Eur J Clin Invest. 2008 Sep;38(9):663-71。
本発明の化合物の化学的安定性は、例えば、下記条件下で決定可能である：(i) 0.1NのHCl中60℃で3日のインキュベーション(酸性条件下での加水分解安定性)；(ii) pH4.0の緩衝液中60℃で3日のインキュベーション(弱酸性条件下での加水分解安定性)；(iii) pH7.4の緩衝液中60℃で3日のインキュベーション(生理的pHでの加水分解安定性)；(iv) 0.3%過酸化水素中20℃で3日のインキュベーション(酸化剤に対する安定性)；(v) 水中でUV照射(λ=300〜800nm、P=250W/m2)下にて24時間のインキュベーション(光に対する安定性)。分解の速度論は、例えば、HPLC分析によって決定可能である。
本発明の化合物の薬物動態特性(PK)は、前臨床動物種、例えば、マウス、ラット、イヌ、モルモット、ミニブタ、カニクイザル、アカゲザルで決定可能である。化合物の薬物動態特性は、例えば、下記パラメーター：経口投与後の平均滞留時間、半減期、分布容積、AUC(曲線下面積)、クリアランス、バイオアベイラビリティで表せる。
使用用語及び定義
本明細書で特に定義しない用語は、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味が与えられるものとする。しかしながら、本明細書では、反対に特定していない限り、下記用語は指定した意味を有し、下記慣例を順守する。
以下に定義する基(group)、基(radiacal)又は部分では、基に先行して炭素原子数を特定することが多い。例として「C1-C6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
一般に、2つ以上のサブ基を含む基では、最後の命名基がその基の付着点である。
特に指定のない限り、全ての式及び基中、用語の通常の定義が支配し、通常の安定した原子価が仮定かつ達成される。
一般に、化合物の名称又は構造において特定の立体化学又は異性形を特に示していない限り、化学構造又は化合物の個々の幾何異性体若しくは光学異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物であろうとなかろうと、全ての互変異性形及び異性形及び混合物が含まれる。
本明細書では、用語「置換される」とは、指示した原子、部分又は基上のいずれかの水素原子が、その指示した原子の正規の原子価を超えず、かつその置換が安定化合物をもたらすという条件で、基の指示群から選ばれた基と置き換わることを意味する。
本明細書で開示する化合物は、医薬的に許容できる塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩を含め、塩の形の化合物を包含する。適切な塩には、有機酸と形成される塩も無機酸と形成される塩も含まれる。該酸付加塩は一般的に医薬的に許容性であろう。しかしながら、医薬的に許容性でない塩が、問題となっている化合物の調製及び精製で役に立つことがある。塩基付加塩も形成され、医薬的に許容性であり得る。塩の調製及び選択のさらに完全な検討は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCH, Zurich, Switzerland, 2002)を参照されたい。
本明細書では、用語「医薬的に許容できる塩」は、水又は油に溶けるか又は分散でき、かつ本明細書で定義するように医薬的に許容できる、本明細書で開示する化合物の塩又は両性イオン形を表す。塩は、化合物の最後の単離及び精製中に調製され、或いは遊離塩基の形の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって別に調製され得る。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、L-アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、二グルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミスルファート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、DL-マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオナート(proprionate)、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、L-酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩(p-トシラート)、及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書で開示する化合物の塩基性基をメチル、エチル、プロピル、及びブチルクロリド、ブロミド、及びヨージド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルスルファート；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリルクロリド、ブロミド、及びヨージド；並びにベンジル及びフェネチルブロミドで四級化することができる。治療的に許容できる付加塩を形成するために使用できる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸等の無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸等の有機酸がある。化合物とアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンとの配位によっても塩が形成され得る。従って、本発明は、本明細書で開示する化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩等を含む。
塩基付加塩は、化合物の最後の単離又は精製中にカルボキシル基を金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩等の適切な塩基、或いはアンモニア又は一級、二級、若しくは三級有機アミンと反応させることによって調製可能である。医薬的に許容できる塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、並びに無毒の四級アミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、及びN,N'-ジベンジルエチレンジアミンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが挙げられる。
本発明の化合物は未加工の化学薬品として投与することもできるが、本発明の化合物を医薬製剤として提示することもできる。従って、本明細書では、本明細書で開示する1種以上の特定化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、又は溶媒和物を、1種以上の医薬的に許容できる担体及び必要に応じて1種以上の他の治療成分と併せて含む医薬製剤を提供する。担体は、製剤の他成分と適合性であり、かつそのレシピエントにとって有害でないという意味で「許容性」でなければならない。適正な製剤は、選ばれた投与経路に左右される。いずれの周知の技術、担体及び賦形剤も、当技術分野で；例えばRemington's Pharmaceutical Sciencesで適しているとしてかつ理解されるように使用してよい。本明細書で開示する医薬組成物は、当技術分野で知られているいずれの方法でも、例えば、通常の混合、溶解、造粒、ドラジェメイキング(dragee-making)、研和(levigating)、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造可能である。
本明細書では、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれたハロゲン置換基を意味する。
本明細書では、用語「C1-C6-アルキル」(C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルチオ等のアルキル部分を含めて)は、該アルキル鎖のいずれかの位置で残りの化合物に結合している、1〜6個の炭素原子の分岐及び非分岐アルキル部分を意味する。従って用語「C1-C4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル部分を意味する。「C1-C4-アルキル」が一般的に好ましい。「C1-C6-アルキル」の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。特に指定のない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは、問題となっている基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を包含する。
本明細書では、用語「C1-C6-ハロアルキル」(C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルアミノ、ジ-C1-C6-ハロアルキルアミノ、C1-C6-ハロアルキルチオ等のアルキル部分を含めて)は、1〜6個の炭素原子の分岐及び非分岐アルキル部分であって、1個以上の水素原子が、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素から選ばれたハロゲン原子、特に好ましくはフッ素と置き換わっているアルキル部分を意味する。従って用語「C1-C4-ハロアルキル」は、1〜4個の炭素原子の分岐及び非分岐アルキル部分であって、1個以上の水素原子が上述したように置き換わっているアルキル部分を意味する。C1-C4-ハロアルキルが一般的に好ましい。好ましい例として、CH2F、CHF2及びCF3がある。
本明細書では、用語「C2-C6-アルケニル」(他の基のアルケニル部分を含めて)は、該アルケニル鎖のいずれかの位置で残りの化合物に結合しており、かつ少なくとも1つの二重結合を有する、2〜6個の炭素原子の分岐及び非分岐アルケニル基を意味する。従って用語「C2-C4-アルケニル」は、2〜4個の炭素原子の分岐及び非分岐アルケニルを意味する。2〜4個の炭素原子のアルケニル部分が好ましい。例としては、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが挙げられる。特に指定のない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは、問題になっている部分の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロペニルは1-プロペニル及び2-プロペニルを含み、ブテニルは1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を包含する。
本明細書では、用語「C2-C6-アルキニル」(他の基のアルキニル部分を含めて)は、該アルキニル鎖のいずれかの位置で残りの分子に結合しており、かつ少なくとも1つの三重結合を有する、2〜6個の炭素原子の分岐及び非分岐アルキニル基を意味する。従って用語「C2-C4-アルキニル」は、2〜4個の炭素原子の分岐及び非分岐アルキニル部分を意味する。2〜4個の炭素原子のアルキニル部分が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特に指定のない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは、それぞれの部分の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を包含する。
本明細書では、用語「C3-C8-シクロアルキル」(他の基のシクロアルキル部分を含めて)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。3〜6個の炭素原子の環状アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。
本明細書では、用語「C3-C8-シクロアルケニル」(他の基のシクロアルケニル部分を含めて)は、3〜8個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つ、好ましくは1又は2つの非共有二重結合を含有する炭素環式基を意味する。例は、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニルである。
本明細書では、用語「ヘテロシクリル」(他の基のヘテロシクリル部分を含めて)は、O、N及びSから選ばれた1、2又は3個のヘテロ原子を環員として含有する5員〜7員ヘテロ環式基及び5員〜10員二環式ヘテロ環式基を意味する。ヘテロシクリルは、炭素原子によって、又は存在する場合は窒素原子によって分子に結合され得る。本明細書では、用語「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分的に不飽和のヘテロシクリルのみならずヘタリールを包含する。
本明細書では、用語「飽和又は部分的に不飽和のヘテロシクリル」(他の基のヘテロシクリル部分を含めて)は、非芳香族系が形成されるようにいくつかの二重結合を含有する、上記定義どおりの5員〜7員単環式ヘテロ環式基並びに上記定義どおりの5員〜10員二環式ヘテロ環式基であって、環の少なくとも1つの環内で非芳香族系が形成されるようにいくつかの二重結合を含有する二環式ヘテロ環式基を意味する。
単環式の飽和又は部分的に不飽和のヘテロシクリルの例としては、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、オキサゼパン等が挙げられる。
二環式の飽和又は部分的に不飽和のヘテロシクリルの例としては、ジヒドロピロリジン、ピロリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイミダゾピリジン、テトラヒドロピラゾロピリジン、ベンゾピラン、ベンゾジアゼピン等が挙げられる。
本明細書では、用語「ヘタリール」(他の基のヘテロシクリル部分を含めて)は、芳香環が形成されるようにいくつかの二重結合を含有する上記定義どおりの5員〜7員単環式ヘテロ環式基並びに上記定義どおりの5員〜10員二環式ヘテロ環式基であって、両方の環内で芳香族系が形成されるようにいくつかの二重結合を含有する二環式ヘテロ環式基を意味する。
単環式芳香族ヘテロシクリルの例としては、フラン、チアゾール、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、チアジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。
二環式芳香族ヘテロシクリルの例としては、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン等が挙げられる。
本明細書では、用語「縮合炭素環式又はヘテロ環式部分」は、上記定義どおりのC3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル、ベンゼン及びヘテロシクリル部分であって、前記部分はそれらが結合している環部分と少なくとも1つの結合を共有している当該部分を意味する。それらが結合している環部分と1つの結合を共有している縮合環式部分が好ましい。縮合部分がベンゼンであるのがさらに好ましい。
本明細書では、用語「2つの基によって、それらが結合している炭素原子と一緒に形成された3員〜8員環であって、前記環がO、N及びSから選ばれた1又は2個のヘテロ原子を環員として含んでよい3員〜8員環」は、上記定義どおりのC3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル及びヘテロシクリル部分を意味する。
本明細書では、用語「2つの基によって、それらが結合している窒素原子と一緒に形成された環状アミンであって、前記環がO、N及びSから選ばれたさらなるヘテロ原子を環員として含んでよい環状アミン」は、3〜8個、好ましくは5又は6個の環員を有する環状アミンを意味する。このように形成されたアミンの例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ピロール、イミダゾール等である。
本明細書では、用語「ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル」、「C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル」、「フェニル-C1-C6-アルキル」及び「ナフチル-C1-C6-アルキル」は、水素原子のいずれか1つが上記定義どおりの環部分と置き換わっている、1〜6個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル部分を意味する。これらの用語では、アルキル部分は好ましくは1〜4個の炭素原子を有する(C1-C4-アルキル)。さらに好ましくはアルキル部分はメチル又はエチルであり、最も好ましくはメチルである。フェニル-C1-C6-アルキルの好ましい例はベンジル又はフェネチルである。
本明細書では、用語「ヘテロシクリル-C2-C6-アルケニル」、「C3-C8-シクロアルキル-C2-C6-アルケニル」、「フェニル-C2-C6-アルケニル」及び「ナフチル-C2-C6-アルケニル」は、水素原子のいずれか1つが上記定義どおりの環部分と置き換わっている、2〜6個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルケニル部分を意味する。これらの用語では、アルケニル部分は好ましくは2〜4個の炭素原子を有する(C2-C4-アルケニル)。さらに好ましくはアルケニル部分はエテニルである。フェニル-C2-C6-アルケニルの好ましい例はフェネテニルである。
本明細書で後述する個々のRa、Rb、Rc、Rd、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z、R1、R2、n及びR3に与えられる具体的及び好ましい定義はそれ単独のみならず組み合わせても有効である。当然のことながら、個々の基並びに部分Ra、Rb、Rc、Rd、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z、R1、R2、n及びR3が下記で好ましいとして示す意味の1つを有し、かつ残りの基及び部分が前記定義どおりである、(Ia)又は(Ib)の化合物が好ましい。個々の基並びに部分Ra、Rb、Rc、Rd、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z、R1、R2、n及びR3の全てが下記で好ましいとして示す意味の1つを有する、式(Ia)又は(Ib)の化合物が最も好ましい。
本発明の1つの特定実施形態は、個々の部分が、本明細書で与える意味の1つを有する、式(Ia)のピラゾール化合物に関する。個々の部分が本明細書で与える好ましい意味の1つを有する、式(Ia)の化合物が好ましい。
本発明の特定の実施形態は、個々の部分が、本明細書で与える意味の1つを有する、式(Ib)のピラゾール化合物に関する。個々の部分が本明細書で与える好ましい意味の1つを有する、式(Ib)の化合物が好ましい。
Ra及びRbが独立に選ばれた水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル及びC3-C8-シクロアルキルである、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物が好ましい。
Ra及びRbが両方とも水素である、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物が特に好ましい。 Rc及びRdが独立に選ばれた水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル及びC3-C8-シクロアルキルである、式(Ia)又は(Ib)ピラゾール化合物も同様に好ましい。
Rc及びRdが両方とも水素である、式(Ia)又は(Ib)ピラゾール化合物が特に好ましい。
Y1がCRy1又はNであり、Ry1がRyについて与えた意味の1つを有する、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物も同様に好ましい。
Y1がCRy1であり、特にRy1がH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル及びC1-C6-ハロアルキルから選ばれる、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物がさらに好ましい。
Y2がCRy2であり、Y3がCRy3であり、Y4がCRy4であり、及び／又はY5がCRy5であり、Ry2、Ry3、Ry4及びRy5が互いに独立に、Ryについて定義した意味の1つを有する、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物も同様に好ましい。
Y2がCRy2であり、Y3がCRy3であり、Y4がCRy4であり、かつY5がCRy5であり、Ry2、Ry3、Ry4及びRy5が互いに独立に、Ryについて定義した意味の1つを有し、特にRy2、Ry3、Ry4及びRy5が独立にH、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ及びC1-C6-ハロアルコキシから選ばれる、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物がさらに好ましい。
本発明の1つの特定の実施形態は、ZがOであり、かつ残りの部分が本明細書で与えた意味の1つを有する、好ましくは本明細書で与えた好ましい意味の1つを有する、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、ZがOであり、かつ残りの部分が本明細書で与えた意味の1つを有する、好ましくは本明細書で与えた好ましい意味の1つを有する、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、ZがNRzであり、RzがH、C1-C6-アルキル又はベンジルであり、かつ残りの部分が本明細書で与えた意味の1つを有する、好ましくは本明細書で与えた好ましい意味の1つを有する、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物に関する。
R1及びR2が互いに独立にH、C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニル及びナフチルから選ばれる、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物も同様に好ましい。
R1及びR2が互いに独立にH、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル及びフェニルから選ばれる、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物がさらに好ましい。
R1及びR2がC1-C4-アルキルから選ばれる、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物が特に好ましい。
nが0、1、2又は3であり、特にnが0又は1である、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物も同様に好ましい。
R3が存在する場合、R3が独立にハロゲン、C1-C6-アルコキシ及びC1-C6-ハロアルコキシから選ばれる、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物も同様に好ましい。
R3が存在する場合、R3が独立にハロゲン、特にF、Cl及びBrから選ばれる、式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物がさらに好ましい。
本発明の1つの好ましい特定の実施形態は、下記式(Ia’)
Figure 2014502986
（式中、Z、R1、R2、R3、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4及びRy5は上記意味の1つを有し、かつnは0又は1である）
の化合物から選ばれたピラゾール化合物に関する。
部分Z、R1、R2、R3、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4及びRy5の少なくとも1つが上記好ましい意味の1つを有する、ピラゾール化合物(Ia’)がさらに好ましい。
本発明の別の好ましい特定の実施形態は、下記式(Ib’)
Figure 2014502986
（式中、Z、R1、R2、R3、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4及びRy5は上記意味の1つを有する）
の化合物から選ばれたピラゾール化合物に関する。
部分Z、R1、R2、R3、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4及びRy5の少なくとも1つが上記好ましい意味の1つを有する、ピラゾール化合物(Ia’)がさらに好ましい。
本発明のさらなる実施形態は、式(Ia)又は(Ib)の化合物が個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ化合物の形、好ましくはエナンチオ異性的に純粋な化合物の形で存在する、式(Ia)又は(Ib)の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、式(Ia)又は(Ib)の化合物が薬理学的に許容できる酸とのその酸付加塩の形並びに必要に応じて溶媒和物及び／又は水和物の形で存在する、式(Ia)又は(Ib)の化合物に関する。
調製
本発明の化合物は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得られる。以下でさらに完全に説明する調製方法、特に実験セクションに記載の調製方法に類似して本化合物を得るのが好ましい。
下記スキーム1に従って本発明の式(Ia)の化合物を調製することができる。
スキーム1
Figure 2014502986
出発物質Iとして、置換基Ra、Rb、R1、R2及びカルボン酸保護基PGで置換されている(1H-ピラゾール-4-イル)酢酸誘導体を利用してスキーム1により本発明の化合物を調製することができる。場合によっては、これらの化合物は商業的供給源から得られ、或いは文献手順、例えばWO 2007/141267に従って調製可能である。好適な保護基はT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3rd edition, 1999から選択可能である。好ましい保護基PGはメチル、エチル、tert-ブチルである。
中間体Iは、塩基の存在下、出発物質IIとして適切な4-ニトロベンジル化合物（式中、LGは適切な脱離基、例えばハロゲン、特にBr、又はメシラートである）を用いる出発物質Iのアルキル化によって得られる。好適な塩基は無機塩基、例えば炭酸塩、特に炭酸カリウムである。反応は、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の有機溶媒又は溶媒混合物中で行なわれる。反応は通常1〜48時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃から反応混合物の沸点までである。R1がR2と異なる場合、アルキル化反応は位置異性体の混合物をもたらし得る。個々の異性体は、当業者に既知の方法、例えば、適切な溶媒又は溶媒混合物を利用するシリカゲル上クロマトグラフィー、或いは適切な溶媒の勾配を利用する分取逆相クロマトグラフィー、或いは倍散(trituration)或いは適切な溶媒又は溶媒混合物からの結晶化によって分離可能である。
中間体Iから、ニトロ基の還元、例えば炭素上パラジウム又はラネーニッケル等の触媒の存在下での水素化分解によってアミン中間体IIを調製することができる。反応は好ましくは不活性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸、酢酸エチル又は溶媒混合物中で行なわれる。反応は通常1〜48時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃である。好ましい反応圧力は大気圧〜100バールである。中間体IIのニトロ基の還元をJ. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4th edition, 1992, p. 1216-1217に記載されている代替法により行なうこともできる。アミン中間体IIから、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)等のカップリング試薬、及びジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下でのカルボン酸(出発物質III)とのカップリングによってアミド中間体IIIを調製することができる。反応は好ましくは不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は溶媒混合物中で行なわれる。反応は通常1〜48時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜30℃である。中間体IIIのアミノ基へのカルボン酸のカップリングをJ. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4th edition, 1992, p. 419-421に記載されている代替法により行なうこともできる。或いは、カルボン酸(出発物質III)及びカップリング試薬の代わりに、対応するアシル塩化物又は無水物を利用してもよい。
中間体IIIから保護基PGの除去により式(Ia)の化合物を得ることができる。ヒドロキシカルボニル基がCH3又はC2H5で保護されている場合、この変換は、NaOH又はLiOH等の無機塩基の存在下、水性条件下で行なえる。反応は好ましくは水中又は水とCH3OH、C2H5OH、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンとの混合物中で行なわれる。反応は通常1〜48時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃から反応混合物の沸点までである。PGがtert-ブチルの場合、酸性条件下、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸又はモンモリロナイトを用いて脱保護を行なうことができる。トリフルオロ酢酸を使用する場合、反応は純粋なトリフルオロ酢酸中又はジクロロメタン等の不活性溶媒中で行なえる。反応は通常1〜48時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜30℃である。保護基PGの切断をJ. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4th edition, 1992, p. 378-383又はT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3rd edition, 1999に記載されている代替法で行なってもよい。
出発物質IIIの代わりに、下記式III’
Figure 2014502986
（式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5及びZは、上記意味の1つを有する）
の出発物質を用いて、スキームIに記載の手順に従って式(Ib)の化合物を得ることができる。
適応症
本発明の式(Ia)又は(Ib)の化合物は、CRTH2受容体の活性に関係する疾患の予防及び／又は治療用薬物の製造に特に有用である。
本発明の一実施形態は、種々多様な炎症性、感染性、及び免疫調節性障害、呼吸器又は胃腸の疾患又は病状、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療用薬物の製造に関する。該障害、疾患及び病状としては、慢性及びアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物(定義からしてウイルスを含めて)による感染、並びに自己免疫性病理、例えば関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎又は鼻炎、鼻ポリープ、慢性鼻副鼻腔炎、急性鼻副鼻腔炎、喘息、小児喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫の疾患(Farmer’s disease)、過敏性気道、感染、例えば細菌又はウイルス又は蠕虫又は真菌又は原生動物その他の病原に起因するアレルギー性結膜炎、気管支炎又は肺臓炎、気管支拡張症、成人呼吸促迫症候群、気管支及び肺浮腫、様々な起源、例えば毒ガス、蒸気の吸引、吸入に起因する気管支炎又は肺臓炎又は間質性肺臓炎、心不全、X線、放射線、化学療法に起因する気管支炎又は肺臓炎又は間質性肺臓炎、膠原病、例えばエリテマトーデス、全身性強皮症に関連する気管支炎又は肺臓炎又は間質性肺臓炎、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、様々な起源の間質性肺疾患又は間質性肺臓炎、例えば石綿肺症、珪肺症、m. Boeck又はサルコイドーシス、肉芽腫症、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、又はα1-抗トリプシン欠乏症、好酸球性セルライト(例えば、Well症候群)、好酸球性肺炎(例えば、Loeffler症候群、慢性好酸球性肺炎)、好酸球性筋膜炎(例えば、Shulman症候群)、遅延型過敏、非アレルギー性喘息；運動誘発性気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性気管支炎、慢性気管支炎、咳、肺気腫；全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して)、汚染トリプトファンの摂取による好酸球増多筋痛症候群、昆虫刺傷アレルギー；自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、免疫性血小板減少症(成人ITP、新生児血小板減少症、小児ITP)、免疫性溶血性貧血(自己免疫及び薬物誘発)、Evans症候群(血小板及び赤血球免疫性血球減少症)、新生児のRh疾患、Goodpasture症候群(抗GBM疾患)、セリアック病(Celiac)、自己免疫性心筋症、若年発症糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；移植片拒絶(例えば、移植において)、例えば同種移植片拒絶又は移植片対宿主病；炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬(T細胞媒介乾癬を含めて)及び炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹；血管炎(例えば、壊死性、皮膚性、及び過敏性血管炎)；結節性紅斑；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は器官の白血球浸潤を伴う癌を含めた炎症性又はアレルギー性疾患及び状態の予防及び／又は治療用薬物の製造が好ましい。
治療方法
従って、本発明の式(Ia)又は(Ib)の化合物は、種々多様の炎症性、感染性、及び免疫調節性障害及び疾患の予防及び／又は治療に有用である。該障害及び疾患としては、限定するものではないが、喘息及びアレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物(定義からしてウイルスを含めて)による感染、自己免疫性病態、例えば関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
例として、哺乳動物CRTH2受容体(例えば、ヒトCRTH2受容体)の1つ以上の機能を阻害する式(Ia)又は(Ib)の化合物を投与して炎症及び気管支収縮を抑制することができる。結果として、1つ以上の炎症プロセス、例えば白血球の遊出、接着、化学走性、エキソサイトーシス(例えば、酵素、成長因子、ヒスタミン、細胞毒性タンパク質の)、炎症メディエーターの放出、CRTH2発現細胞の生存又は増殖が抑制される。例えば、本方法によれば、Th2細胞、マスト細胞、好塩基球及び好酸球性の活性化又は炎症部位への動員(例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎において)を抑制することができる。
特に、下記実施例の化合物は、後述するアッセイにおいて適切なCRTH2作用物質を用いて、CRTH2受容体を発現する細胞の活性化及び遊走を遮断する活性を有する。
CRTH2受容体機能の阻害薬で治療できるヒトの疾患又は状態としては、限定するものではないが、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎又は鼻炎、鼻ポリープ、慢性鼻副鼻腔炎、急性鼻副鼻腔炎、喘息、小児喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫の疾患(Farmer’s disease)、過敏性気道、感染、例えば細菌又はウイルス又は蠕虫又は真菌又は原生動物その他の病原に起因するアレルギー性結膜炎、気管支炎又は肺臓炎、気管支拡張症、成人呼吸促迫症候群、気管支及び肺浮腫、様々な起源、例えば毒ガス、蒸気の吸引、吸入に起因する気管支炎又は肺臓炎又は間質性肺臓炎、心不全、X線、放射線、化学療法に起因する気管支炎又は肺臓炎又は間質性肺臓炎、膠原病、例えばエリテマトーデス、全身性強皮症に関連する気管支炎又は肺臓炎又は間質性肺臓炎、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、様々な起源の間質性肺疾患又は間質性肺臓炎、例えば石綿肺症、珪肺症、m. Boeck又はサルコイドーシス、肉芽腫症、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、又はα1-抗トリプシン欠乏症、好酸球性セルライト(例えば、Well症候群)、好酸球性肺炎(例えば、Loeffler症候群、慢性好酸球性肺炎)、好酸球性筋膜炎(例えば、Shulman症候群)、遅延型過敏、非アレルギー性喘息、運動誘発性気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性気管支炎、慢性気管支炎、咳、肺気腫；全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して)、汚染トリプトファンの摂取による好酸球増多筋痛症候群、昆虫刺傷アレルギー；自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、免疫性血小板減少症(成人ITP、新生児血小板減少症、小児ITP)、免疫性溶血性貧血(自己免疫及び薬物誘発)、Evans症候群(血小板及び赤血球免疫性血球減少症)、新生児のRh疾患、Goodpasture症候群(抗GBM疾患)、セリアック病(Celiac)、自己免疫性心筋症、若年発症糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；移植片拒絶(例えば、移植において)、例えば同種移植片拒絶又は移植片対宿主病；炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬(T細胞媒介乾癬を含めて)及び炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹；血管炎(例えば、壊死性、皮膚性、及び過敏性血管炎)；結節性紅斑；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は器官の白血球浸潤を伴う癌を含めた炎症性又はアレルギー性疾患及び状態が挙げられる。
併用
本発明の式(Ia)又は(Ib)の化合物は、それら単独で或いは式(Ia)又は(Ib)の他の化合物と併せて使用してよい。式(Ia)又は(Ib)の化合物を必要に応じて他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。
本発明の式(Ia)又は(Ib)の化合物を含有する医薬組成物に使用可能なこのような薬理学的に活性な物質は、限定するものではないが、β2-アドレナリン受容体作動薬(短時間及び長時間作用性β模倣薬)、抗コリン薬(短時間及び長時間作用性)、抗炎症性ステロイド(経口及び局所コルチコステロイド)、解離型グルココルチコイド模倣薬、PDE3阻害薬、PDE4阻害薬、PDE7阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、PAF拮抗薬、リポキシンA4誘導体、FPRL1修飾薬、LTB4-受容体(BLT1、BLT2)拮抗薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、PI3-キナーゼ阻害薬、例えばLYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK又はITKのような非受容体チロシンキナーゼの阻害薬、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAPのようなMAPキナーゼの阻害薬、例えばIKK2キナーゼ阻害薬のようなNF-κBシグナリング経路の阻害薬、iNOS阻害薬、MRP4阻害薬、例えば5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬、cPLA2阻害薬、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害薬又はFLAP阻害薬のようなロイコトリエン生合成阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、DP1-受容体修飾薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、CCR1拮抗薬、CCR2拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR5拮抗薬、CCR6拮抗薬、CCR7拮抗薬、CCR8拮抗薬、CCR9拮抗薬、CCR10拮抗薬、CXCR1拮抗薬、CXCR2拮抗薬、CXCR3拮抗薬、CXCR4拮抗薬、CXCR5拮抗薬、CXCR6拮抗薬、CX3CR1拮抗薬、ニューロキニン(NK1、NK2)拮抗薬、スフィンゴシン-1-リン酸受容体修飾薬、スフィンゴシン-1-リン酸-リアーゼ阻害薬、例えばA2a作動薬のようなアデノシン受容体修飾薬、例えばP2X7阻害薬のようなプリン作動性受容体の修飾薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性化薬、ブラジキニン(BK1、BK2)拮抗薬、TACE阻害薬、PPARγ修飾薬、Rhoキナーゼ阻害薬、インターロイキン1β変換酵素(ICE)阻害薬、トール様受容体(TLR)修飾薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、VLA-4拮抗薬、ICAM-1阻害薬、SHIP作動薬、GABAa受容体拮抗薬、ENaC阻害薬、メラノコルチン受容体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)修飾薬、CGRP拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、ムコレギュレーター、免疫療法薬、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、CB2作動薬、レチノイド、免疫抑制薬、マスト細胞安定剤、メチルキサンチン、オピオイド受容体作動薬、緩下薬、消泡剤、鎮痙薬、5-HT4作動薬から成る分類より選ばれる得るが、2又は3種の活性物質の併用でもよい。
2又は3種の活性物質の併用、すなわち、本発明のCRTH2拮抗薬と、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、CCR3拮抗薬、CCR5拮抗薬、CCR9拮抗薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、SYK阻害薬及びスルホンアミド、つまりすなわち：
・CRTH2拮抗薬とβ模倣薬及びコルチコステロイド、PDE4阻害薬、CCR3拮抗薬又はLTD4拮抗薬、
・CRTH2拮抗薬と抗コリン薬及びβ模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、CCR3拮抗薬又はLTD4拮抗薬、
・CRTH2拮抗薬とコルチコステロイド及びPDE4阻害薬、CCR3拮抗薬又はLTD4拮抗薬、
・CRTH2拮抗薬とPDE4阻害薬及びCCR3拮抗薬又はLTD4拮抗薬
が好ましい。
本発明の医薬組成物では、式(Ia)又は(Ib)のCRTH2拮抗薬は、互変異性体、光学異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物から選ばれた形態で（個々の化合物によって該形態が存在する限りにおいて）含有され得る。1種以上、好ましくは1種の化合物1を実質的に純粋なエナンチオマーの形態で含む医薬組成物が好ましい。
本発明の医薬組成物には、式(Ia)又は(Ib)の複数のCRTH2拮抗薬と、さらに複数の薬理学的に活性な化合物が存在することができる。
医薬品形態
式(Ia)又は(Ib)の化合物を投与するのに適した製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、座剤、液剤及び散剤等が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.05〜90wt.%、好ましくは0.1〜50wt.%の範囲でなければならない。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク並びに／或いは放出を遅延させるための薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルと混合することによって得られる。錠剤がいくつかの層を含んでもよい。
従って錠剤に類似して作製したコアを錠剤コーティングのために一般的に用いられる物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによってコーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するため又はコアの不適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に錠剤コーティングが、おそらくは錠剤について上述した賦形剤を用いていくつかの層から成って、遅延放出を達成し得る。
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、甘味料、例えばサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香味料をさらに含有し得る。それらは、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアートを含んでもよい。
液剤は通常の方法で、例えば等張剤、p-ヒドロキシベンゾアート等の保存剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を添加して、必要に応じて乳化剤及び／又は分散剤を用いて、さらに希釈剤として水を使用する場合は必要に応じて例えば有機溶媒を可溶化剤又は溶解助剤として用いて調製される。そして液剤を注射用バイアル若しくはアンプル又は注入ビンに移してよい。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば活性物質をラクトース又はソルビトール等の不活性な担体と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
適切な座剤は、例えばこの目的のために提供されている担体、例えば天然脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって作製し得る。
使用し得る賦形剤としては、限定するものではないが、水、医薬的に許容できる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高度に分散したケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口使用では、錠剤は明らかに、上記担体に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を、種々のさらなる物質、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に含有し得る。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を用いて錠剤を作製してもよい。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて活性物質を種々の風味向上剤又は着色料と併用してよい。
式(Ia)又は(Ib)の化合物を吸入に適した調合剤又は医薬製剤として投与してもよい。吸入可能な調合剤としては、吸入可能散剤、噴霧剤含有定量エアロゾル又は噴霧剤を含まない吸入可能溶液がある。本発明の範囲では、噴霧剤を含まない吸入可能溶液という用語は、濃縮液又はすぐに使える無菌の吸入可能溶液を包含する。本発明の範囲内で使用可能な製剤については本明細書の次のパートでさらに詳述する。
本発明により使用し得る吸入可能散剤は、(Ia)又は(Ib)をそれ単独で又は適切な生理学的に許容できる賦形剤との混合物中に含有し得る。
活性物質(Ia)又は(Ib)が生理学的に許容できる賦形剤との混合物中に存在する場合、以下の生理学的に許容できる賦形剤を用いてこれらの吸入可能散剤を調製することができる：単糖(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖(例えばラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖(例えばデキストラン)、ポリアルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の混合物。好ましくは、単糖又は二糖を使用するが、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、排他的ではないが、それらの水和物の形で使用するのが好ましい。本発明の目的では、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
本発明の吸入可能散剤の範囲内では、賦形剤は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの最大平均粒径を有する。上記賦形剤に、1〜9μmの平均粒径を有するさらに微細な賦形剤フラクションを添加するのが妥当であると思われる場合もある。これらの微細な賦形剤は、前述した可能な賦形剤の群からも選ばれる。最後に、本発明の吸入可能散剤を調製するためには、好ましくは0.5〜10μm、さらに好ましくは1〜5μmの平均粒径を有する微粒子化活性物質1を賦形剤混合物に添加する。成分を粉砕かつ微粒子化して最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能散剤の製造方法は従来技術より知られている。
従来技術より既知の吸入器を用いて本発明の吸入可能散剤を投与することができる。
本発明の噴霧ガス含有吸入エアロゾルは、噴霧ガスに溶解しているか又は分散形態で式(Ia)又は(Ib)の化合物を含有し得る。式(Ia)又は(Ib)の化合物は、別々の製剤に含まれるか或いは共通の製剤に含まれていてよく、共通の製剤に含まれる場合は、式(Ia)又は(Ib)の化合物が両方とも溶解しているか、両方とも分散しているか、又は一方の成分が溶解し、他方の成分が分散している。吸入エアロゾルを調製するために使用し得る噴霧ガスは従来技術より知られている。好適な噴霧ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン等の炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ化誘導体等のハロ炭化水素の中から選ばれる。上記噴霧ガスをそれら単独で使用するか又は一緒に混合して使用してよい。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a及びTG227及びその混合物から選ばれたハロゲン化アルカン誘導体である。
噴霧ガス駆動型吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤沢剤及びpH調整剤等の他の成分を含有してもよい。これらの成分は全て技術上周知である。
上記本発明の噴霧剤駆動型吸入エアロゾルは、技術上周知の吸入器(MDI=定量吸入器)を用いて投与可能である。
さらに、本発明の式(Ia)又は(Ib)の活性物質を噴霧剤を含まない吸入可能溶液及び懸濁液の形態で投与してよい。使用する溶媒は、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール溶液であってよい。溶媒は水単独又は水とエタノールの混合物であってよい。水に対するエタノールの相対比率は限定するものではないが、体積で最大70%まで、さらに特に60%まで、最も好ましくは30%までである。体積の残りは水で構成される。式(Ia)又は(Ib)の化合物を含有する溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いて2〜7、好ましくは2〜5のpHに調整される。無機酸又は有機酸から選ばれた酸を用いてpHを調整することができる。特に適した無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に適した有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の1つと既に酸付加塩を形成した酸を使用することもできる。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特に例えば香味料、抗酸化剤又は錯化剤のように、それらの酸性化する品質に加えて他の特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸の場合、上記酸の混合物を使用し得る。本発明によれば、塩酸を用いてpHを調整するのが特に好ましい。
所望により、これらの製剤では、安定剤又は錯化剤としてのエデト酸(EDTA)又はその既知塩の1つ、エデト酸ナトリウムの添加を省いてよい。他の実施形態は、この化合物又はこれらの化合物を含有してよい。好ましい実施形態では、エデト酸ナトリウムに基づいた含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般的に、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入可能溶液が好ましい。
噴霧剤を含まない吸入可能溶液に共溶媒及び／又は他の賦形剤を添加してよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基その他の極性基を含むもの、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。賦形剤及び添加剤という用語は、この文脈では、活性物質ではないが、活性物質製剤の品質特性を改善するために生理学的に適切な溶媒中で活性物質と共に調合できるいずれの薬理学的に許容できる物質をも意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理作用を持たないか、或いは所望の療法との関係で、認識できるほどには薬理作用を持たないか又は少なくとも望ましくない薬理作用を持たない。賦形剤及び添加剤として、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル（例えばポリソルバート、ポリビニルピロリドン）、完成医薬製剤の有効期間を保証又は延期する他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び／又は保存剤、香味料、ビタミン及び／又は技術上周知の他の添加剤が挙げられる。添加剤には、等張剤としての塩化ナトリウム等の薬理学的に許容できる塩も含まれる。
好ましい賦形剤としては、pHを調整するために既に使用されていないことを条件に、アスコルビン酸等の抗酸化剤、例えば、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール並びに人体内に存在する同様のビタミン及びプロビタミンが挙げられる。
保存剤を用いて、病原による汚染から製剤を保護することができる。好適な保存剤は、技術上周知のもの、特に従来技術より既知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムである。上記保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、さらに好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
本発明の化合物の用量は、当然に投与方法及び治療する病状に大きく左右される。吸入により投与する場合、式(Ia)又は(Ib)の化合物は、μg範囲の用量でさえ高い効力によって特徴づけられる。式(Ia)又は(Ib)の化合物をμg範囲を超えて効果的に使用することもできる。例えば、用量がグラム範囲であってもよい。
別の態様では、本発明は、式(Ia)又は(Ib)の化合物を含有することを特徴とする上記医薬製剤自体、特に吸入により投与できる上記医薬製剤に関する。
下記製剤例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例示する。
医薬製剤の例：
A)錠剤 1錠当たり
活性物質(Ia)又は(Ib) 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
Σ 500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を一緒に混合する。混合物を篩いにかけてからポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。この顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩いにかけて一緒に混合する。混合物を加圧して適切な形状とサイズの錠剤にする。
B)錠剤 1錠当たり
活性物質(Ia)又は(Ib) 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
Σ 400mg
微細に粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩いにかけ、残りのトウモロコシデンプン及び水とこねて顆粒を形成し、これを乾燥させて篩いにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを添加して混ぜ込み、混合物を加圧して適切なサイズの錠剤を形成する。
C)アンプル液剤
活性物質(Ia)又は(Ib) 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要に応じて5.5〜6.5のpHで溶かし、塩化ナトリウムを加えて溶液を等張にする。結果として生じる溶液を濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌かつヒートシールする。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
D)定量エアロゾル
活性物質(Ia)又は(Ib) 0.005
ソルビタントリオレアート 0.1
モノフルオロトリクロロメタン及び
TG134a:TG227 2:1を加えて 100へ
定量バルブを備えた通常のエアロゾル容器に懸濁液を移す。駆動毎に好ましくは50μlの懸濁液が放出される。必要に応じて、活性物質をより高い用量で放出してもよい(例えば0.02wt.%)。
E)液剤(mg/100mlで)
活性物質(Ia)又は(Ib) 333.3mg
塩化ベンザルコニウム 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl(1N)を加えて pH2.4へ
この液剤は通常の方法で調製可能である。
F)吸入可能散剤
活性物質(Ia)又は(Ib) 12μg
ラクトース一水和物を加えて 25mgへ
個々の成分を混合することによって通常の方法で吸入可能散剤を調製する。
下記実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明をさらに例するのに役立つ。
I. HPLC法
方法A：
HPLC-MS：Agilent 1100
移動相：
A：水と0.032%NH4OH
B：メタノール
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.50
2.00 0 100 1.50
2.50 0 100 1.50
2.60 95 5 1.50
2.90 95 5 1.50
カラム：XBridge C18、3,5μm、4,6×50mm(カラム温度：40℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜500nmの波長で)。
方法B：
HPLC-MS：Waters ZQ MS、Alliance 2690/2695 HPLC、2996 ダイオードアレイ検出器
移動相：
A：水と0.1%TFA
B：メタノール
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.0
0.20 95 5 4.0
1.60 0 100 4.0
2.10 0 100 4.0
カラム：Waters XBridge C18、4.6×20mm、3.5μm(カラム温度：40℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜400nmの波長で)。
方法C：
HPLC：Waters AcquityとDA及びMS検出器
移動相：
A：水と0.1%TFA
B：メタノール
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 99 1 1.5
0.05 99 1 1.5
1.05 0 100 1.5
1.20 0 100 1.5
カラム：Waters XBridge BEH C18、2.1×30mm、1.7μm(カラム温度：60℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜400nmの波長で)。
方法D:
HPLC：Waters AcquityとDA及びMS検出器
移動相：
A：水と0.13%TFA
B：メタノールと0.05%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 99 1 1.3
0.05 99 1 1.3
1.05 0 100 1.3
1.20 0 100 1.3
カラム：Waters XBridge BEH C18、2.1×30mm、1.7μm(カラム温度：60℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜400nmの波長で)。
方法E：
HPLC：Waters AcquityとDA及びMS検出器
移動相：
A：水と0.1% TFA
B：メタノール
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.4
0.05 95 5 1.4
1.00 0 100 1.4
1.10 0 100 1.4
カラム：Waters XBridge C18、2.1×30mm、2.5μm(カラム温度：60℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜400nmの波長で)。
方法F：
HPLC：Agilent 1200とDA及びMS検出器
移動相：
A：水と0.1%TFA
B：メタノール
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 2.0
0.20 95 5 2.0
1.50 0 100 2.0
1.55 0 100 2.6
1.75 0 100 2.6
カラム：Waters XBridge C18、3×30mm、2.5μm(カラム温度：60℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜400nmの波長で)。
方法G：
HPLC-MS：Waters AllianceとDA及びMS検出器
移動相：
A：水と0.1%NH3
B：メタノールと0.1%NH3
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.0
0.20 95 5 4.0
1.50 0 100 4.0
1.75 0 100 4.0
カラム：Waters XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm(カラム温度：60℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜400nmの波長で)。
方法H：
HPLC-MS：Waters AllianceとDA及びMS検出器
移動相：
A：水と0.1%TFA
B：メタノール
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.8
1.60 0 100 4.8
1.85 0 100 4.8
1.90 95 5 4.8
カラム：Waters SunFire C18、4.6×30mm、3.5μm(カラム温度：60℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜400nmの波長で)。
方法J：
HPLC：Waters AcquityとDA及びMS検出器
移動相：
A：水と0.13%TFA
B：メタノールと0.05%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 99 1 1.2
0.15 99 1 1.2
1.10 0 100 1.2
1.25 0 100 1.2
カラム：Waters Sunfire C18、2.1×30mm、2.5μm(カラム温度：60℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜400nmの波長で)。
方法K：
HPLC-MS：Waters AllianceとDA及びMS検出器
移動相：
A：水と0.1% TFA
B：メタノールと0.1%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.0
0.20 95 5 4.0
1.50 0 100 4.0
1.75 0 100 4.0
1.85 95 5 4.0
カラム：Waters XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm(カラム温度：60℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜400nmの波長で)。
方法L：
HPLC-MS：Waters AllianceとDA及びMS検出器
移動相：
A：水と0.1%TFA
B：メタノール
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.8
1.60 0 100 4.8
1.85 0 100 4.8
1.90 95 5 4.8
カラム：Waters XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm(カラム温度：60℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜400nmの波長で)。
方法M：
HPLC-MS：Waters 2695 HPLC、ZQ MS、2996ダイオードアレイ検出器、2695オートサンプラー
移動相：
A：水と0.1%NH3
B：メタノールと0.1%NH3
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.0
0.20 95 5 4.0
1.50 0 100 4.0
1.75 0 100 4.0
カラム：Waters XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm(カラム温度：60℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜400nmの波長で)。
方法N：
HPLC：Waters AcquityとDA及びMS検出器
移動相：
A：水と0.13%TFA
B：メタノールと0.08%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 99 1 1.3
0.05 99 1 1.3
0.35 0 100 1.3
0.50 0 100 1.3
カラム：Waters XBridge BEH C18、2.1×30mm、1.7μm(カラム温度：60℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜400nmの波長で)。
方法O：
HPLC：Agilent 1200とDA及びMS検出器
移動相：
A：水と0.1%TFA
B：メタノール
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.9
0.20 95 5 1.9
1.55 0 100 1.9
1.60 0 100 2.4
1.80 0 100 2.4
カラム：Waters XBridge C18、3×30mm、2.5μm(カラム温度：60℃で一定)。
ダイオードアレイ検出器で検出(210〜400nmの波長)。
II. 出発化合物の合成
A)アミンの合成
1.) [1-(4-アミノベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸メチルエステル
a) アセトニトリル中(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-酢酸メチルエステル(3.90g,23mmol)と4-ニトロベンジルブロミド(4.60g,20.7mmol)の溶液にK2CO3(2.76g,19.9mmol)を加えて混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして7.50gの[3,5-ジメチル-1-(4-ニトロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸メチルエステルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=304)。
b) メタノール(10mL)中[3,5-ジメチル-1-(4-ニトロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸メチルエステル(3.90g,10.3mmol)の溶液に木炭上10%パラジウム(500mg)を加えて混合物を水素化する。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。混合物を分取逆相HPLC(水+0.1%NH3中メタノールの勾配)で精製して1.18gの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=274；保持時間 HPLC：2.13分(方法A))。
2.) [1-(4-アミノ-2-クロロ-ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸エチルエステル
a) 20mLのアセトニトリル中(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-酢酸エチルエステル(1.40g,7.7mmol)と2-クロロ-4-ニトロベンジルブロミド(4.60g,20.7mmol)の溶液にK2CO3(1.59g,11.5mmol)を加えて混合物を室温で48時間撹拌する。溶媒を蒸発により除去し、残渣をジクロロメタン/水に溶かす。ジクロロメタンによる抽出後、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして2.79gの[3,5-ジメチル-1-(2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸エチルエステルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=352；保持時間：1.95分(方法A))。
b) メタノール(40mL)中[3,5-ジメチル-1-(2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸エチルエステル(2.39g,6.8mmol)の溶液にラネーニッケル(250mg)を加えて混合物を水素化する。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して1.18gの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=322；保持時間 HPLC：1.76分(方法A))。
3.) [1-(4-アミノ-ベンジル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸エチルエステル
a) アセトニトリル(110mL)中(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)-酢酸エチルエステル(10.95g,52.1mmol)と4-ニトロベンジルブロミド(14.625g,68mmol)の溶液にK2CO3(10.80g,78.1mmol)を加えて混合物を室温で48時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートする。残渣をMPLCで酢酸エチル/シクロヘキサンを用いて精製して12.50gの[3,5-ジエチル-1-(4-ニトロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸エチルエステルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=346；保持時間 HPLC：1.42分(方法B))。
b) メタノール(500mL)中[3,5-ジエチル-1-(4-ニトロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸エチルエステル(6.66g,19.3mmol)の溶液にラネーニッケル(500mg)を加えて混合物を345kPa(50psi)及び室温で水素化する。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して4.38gの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=316；保持時間 HPLC：1.09分(方法B))。
4.) [1-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸メチルエステル
a) アセトニトリル(150mL)中(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-酢酸メチルエステル(10g,48.9mmol)と2-フルオロ-4-ニトロベンジルブロミド(11.5g,49.1mmol)の溶液にK2CO3(10.1g,73.3mmol)を加えて混合物を60℃で48時間撹拌する。溶媒を蒸発により除去し、残渣をジクロロメタン/水に溶かす。ジクロロメタンによる抽出後、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートする。残渣をMPLC(シクロヘキサン/ジエチルエーテル 7:3)で精製して13gの[3,5-ジメチル-1-(2-フルオロ-4-ニトロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸メチルエステルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=322；保持時間(HPLC)：0.85分(方法C))。
b) メタノール(250mL)中[3,5-ジメチル-1-(2-フルオロ-4-ニトロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸メチルエステル(13g,40.4mmol)の溶液にラネーニッケル(6g)を加えて混合物を345kPa(50psi)及び50℃で水素化する。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。混合物をジイソプロピルエーテル中での結晶化により精製して12.8gの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=292；保持時間 HPLC：0.61分(方法C))。
5.) [1-(4-アミノ-2-クロロ-ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸tert-ブチルエステル
a) アセトニトリル(30mL)中(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-酢酸tert-ブチルエステル(2.6g,12.4mmol；3,5-ヘプタンジオンの代わりに2,4-ペンタンジオンを用いてWO2007/141267により調製)と2-クロロ-4-ニトロベンジルブロミド(3.11g,12.4mmol)の溶液にK2CO3(2.575g,18.6mmol)を加えて混合物を室温で48時間、その後60℃で2時間撹拌する。固体を濾別し、溶媒を蒸留により除去する。残渣をジクロロメタン/水に溶かす。ジクロロメタンによる抽出後、有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして4.4gの[3,5-ジメチル-1-(2-クロロ-4-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸tert-ブチルエステルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=380)。
b) メタノール(80mL)中[3,5-ジメチル-1-(2-クロロ-4-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸tert-ブチルエステル(4.40g,11.6mmol)の溶液にラネーニッケル(440mg)を加えて混合物を345kPa(50psi)及び室温で12時間水素化する。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して2.4gの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=350；保持時間 HPLC：0.76分(方法D))。
6.) [1-(4-アミノベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸tert-ブチルエステル
2-フルオロ-4-ニトロベンジルブロミドの代わりに4-ニトロベンジルブロミドを用いて手順II.A.5に類似して表題化合物(ESI質量スペクトル：[M+H]+=316；保持時間 HPLC：0.65分(方法E))を合成する。
7.) [1-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸tert-ブチルエステル
a) アセトニトリル(150mL)中(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸tert-ブチルエステル(10g,47.6mmol；3,5-ヘプタンジオンの代わりに2,4-ペンタンジオンを用いてWO2007/141267により調製)と2-フルオロ-4-ニトロベンジルブロミド(11.2g,47.9mmol)の溶液にK2CO3(6.615g,47.9mmol)を加えて混合物を室温で24時間撹拌する。固体を濾別し、溶媒を蒸発により除去する。残渣をジクロロメタン/水に溶かす。ジクロロメタンによる抽出後、有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートする。残渣をMPLC(シクロヘキサン/酢酸エチル7:3、シリカゲル60)で精製して13.6gの[3,5-ジメチル-1-(2-フルオロ-4-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸tert-ブチルエステルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=364 TLC：Rf=0.23(シクロヘキサンn/酢酸エチル7:3、シリカゲル60 F254))。
b) メタノール(250mL)中[3,5-ジメチル-1-(2-フルオロ-4-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸tert-ブチルエステル(13.6g,37.4mmol)の溶液にラネーニッケル(6g)を加えて混合物を345kPa(50psi)及び50℃で12時間水素化する。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して1.6gの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=334；TLC：Rf=0.53(ジクロロメタン/メタノール 95:5、シリカゲル60 F254))。
B) カルボン酸の合成
1.) 1-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸
a) ジメチルスルホキシド(6mL)中5-フルオロインドール-2-エチルエステル(200mg,0.965mmol)の溶液にカリウムtert-ブチラート(108mg,0.965mmol)を加えて混合物を50℃で30分間撹拌する。室温に冷ました後、ブロモエタン(0.081mL,1.06mmol)を加えて混合物を室温で2.5時間撹拌する。冷却しながら水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水及びNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させて200mgの1-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエーテルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=236)。
b) ジオキサン(2mL)中1-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエーテル(200mg,0.85mmol)の溶液にNaOHの水溶液(1M,1.7mL)を加えて混合物を60℃で1時間撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を少量の水に懸濁させ、酢酸(2M)で中和する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて140mgの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=208；保持時間 HPLC：1.21分(方法F))。
この方法に類似して同様に下記インドールカルボン酸を調製する。
1-ベンジル-1H-インドール-2-カルボン酸(ESI質量スペクトル：[M+H]+=252 保持時間HPLC：0.84分(方法E))；
1-ブチル-1H-インドール-2-カルボン酸(ESI質量スペクトル：[M+H]+=218)；
5-フルオロ-1-プロピル-1H-インドール-2-カルボン酸(ESI質量スペクトル：[M+H]+=222)；
1-ブチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(ESI質量スペクトル：[M+H]+=236)；
1-プロピル-1H-インドール-2-カルボン酸(ESI質量スペクトル：[M+H]+=204)；
1-エチル-4-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(ESI質量スペクトル：[M+H]+=208；保持時間 HPLC：0.80分(方法E)；
1-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(ESI質量スペクトル：[M+H]-=206；保持時間 HPLC：0.71分(方法E))；
6-フルオロ-1-プロピル-1H-インドール-2-カルボン酸(ESI質量スペクトル：[M-H]-=220；保持時間 HPLC：0.77分(方法E))。
2.) 3-エチル-5-フルオロベンゾフラン-2-カルボン酸
a) アセトニトリル(15mL)中5-フルオロ-2-ヒドロキシ-プロピオフェノン(0.9g,5.2mmol)とブロモ酢酸tert-ブチル(0.9mL,6.1mmol)の溶液にK2CO3(1.08g,7.8mmol)を加えて混合物を3時間還流させる。室温に冷ました後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させて1.47gの(4-フルオロ-2-プロピオニルフェノキシ)酢酸tert-ブチルエステルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=283；保持時間 HPLC：0.88分(方法D))。
b) 乾燥エタノール(20mL)中(4-フルオロ-2-プロピオニルフェノキシ)酢酸tert-ブチルエステル(1.47g,5.2mmol)の溶液にメタノール中ナトリウムメタノラートの溶液(5.4M,20mL)を加えて混合物を80℃で12時間撹拌する。室温への冷却及び溶媒の蒸発後、残渣を水に溶かし、塩酸(1M)で酸性にする。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて440mgの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M-H]-=207；保持時間 HPLC：0.87分(方法G))。
この方法に類似して同様に下記ベンゾフランカルボン酸を調製する。
7-クロロ-3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸(ESI質量スペクトル：[M-H]-=209；保持時間 HPLC：1.28分(方法H))；
5-フルオロ-3-プロピルベンゾフラン-2-カルボン酸(ESI質量スペクトル：[M-H]-=221；保持時間 HPLC：1.01分(方法G))；
3-エチル-7-フルオロベンゾフラン-2-カルボン酸(ESI質量スペクトル：[M-H]-=207；保持時間 HPLC：0.77分(方法E))；
3-エチル-5,7-ジフルオロベンゾフラン-2-カルボン酸(ESI質量スペクトル：[M-H]-=225；保持時間 HPLC：1.32分(方法L))；
6-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(ESI質量スペクトル：[M-H]-=195；保持時間 HPLC：1.72分(方法H))。
III) 化合物(Ia)及び(Ib)の合成
化合物1：(1-(2-フルオロ-4-[(1H-インドール-2-カルボニル)アミノ]ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸(カップリング方法C1)：
a) N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中インドール-2-カルボン酸(80mg,0.50mmol)の溶液にTBTU(139mg,0.43mmol)とN,N-ジイソプロピルアミン(0.126mL,0.74mmol)を加える。引き続き[1-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸メチルエステル(120mg,0.41mmol)を加える。混合物を室温で12時間撹拌する。その後、K2CO3の水溶液(2M,0.5mL)を加える。得られた混合物をAl2O3を通してジクロロメタン/メタノール(9:1,10mL)で洗い流す。溶媒を真空中で除去して82.3mgの(1-(2-フルオロ-4-[(1H-インドール-2-カルボニル)アミノ]ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸メチルエステルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=435；保持時間 HPLC：0.41分(方法N)。
b) (1-(2-フルオロ-4-[(1H-インドール-2-カルボニル)アミノ]ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸メチルエステル(82mg,0.19mmol)をメタノール(0.5mL)に溶かす。NaOH水溶液(4M,0.3mL)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。結果として生じる混合物をメタノール/水で希釈し、固体を濾別し、エバポレーション後に残渣をHPLC(Gilson、XRS Pursuit、メタノール/H2O+0.1%濃NH3)で精製する。表題化合物を含むフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて15mgの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=421；保持時間 HPLC：1.04分(方法G))。
1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ [ppm]=2.03 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.79 (br., 1H)。
適切なアミン及びカルボン酸を用いてカップリング方法C1に類似して下表1の化合物2及び3を同様に調製した。
化合物4：(1-{4-[(5-フルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]ベンジル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸(カップリング方法C2)：
a) 5mLのジクロロメタン中[1-(4-アミノベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸メチルエステル(400mg,1.46mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(1.5mL,8.8mmol)と5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸(369mg,1.9mmol)を加える。室温で10分間撹拌した後、1-プロピルホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中50%溶液(1.725mL,2.93mmol)を冷却しながら加えて混合物を室温で12時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をMPLC(ジクロロメタン/メタノール98:2)で精製して410mgの(1-{4-[(5-フルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]ベンジル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸メチルエステルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=450；TLC：Rf=0.56(ジクロロメタン/メタノール95:5、シリカゲル60 F254))。
b) ジオキサン/水(10mL/10mL)中(1-{4-[(5-フルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]ベンジル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸メチルエステル(410mg,0.91mmol)の溶液に1M NaOH(2.3mL)を加えて混合物を室温で24時間撹拌する。混合物を水で希釈し、塩酸(1M,3.25mL)で酸性にする。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて338mgの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=436；保持時間 HPLC：0.85分(方法D)。
1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ [ppm]=2.05 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 10.40 (s, 1H), 12.05 (br., 1H)。
適切な出発アミン及びカルボン酸を用いてカップリング方法C2に類似して下表1及び2の化合物5〜26及び57〜59を同様に調製した。
化合物27：(1-{2-フルオロ-4-[(5-フルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]ベンジル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-酢酸(カップリング方法C3)：
a) 5mLのジメチルホルムアミド中5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸(194mg,1mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.516mL,3mmol)とHATU(399mg,1.05mmol)を加える。室温で25分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(1mL)、次いで中間体[1-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸メチルエステル(291mg,1mmol)を加える。引き続きジイソプロピルエチルアミン(0.344mL,2mmol)とジメチルホルムアミド(2mL)を加えて混合物を室温で48時間撹拌する。次に酢酸エチルと水を加えて沈殿物を濾別する。有機層を酢酸(1N)で2回、NaHCO3水溶液(5質量%)で1回及び水で2回抽出し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で蒸発により除去する。残渣をMPLC(ジクロロメタン/メタノール96:4)で精製して120mgの(1-(2-フルオロ-4-[(5-フルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-酢酸メチルエステルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=468；TLC：Rf=0.72(ジクロロメタン/メタノール9:1、シリカゲル60 F254))。
b) ジオキサン/水(7mL/7mL)中(1-(2-フルオロ-4-[(5-フルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-酢酸メチルエステル(119mg,0.26mmol)の溶液にNaOH水溶液(1M,2.3mL)を加えて混合物を室温で12時間及び60℃で2時間撹拌する。混合物を水で希釈し、塩酸(1M,1mL)で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化させ、沈殿物を濾過で単離して69mgの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=454；保持時間 HPLC：0.90分(方法D))。
1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ [ppm]=2.03 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 10.60 (s, 1H), 12.07 (br., 1H)。
適切な出発アミン及びカルボン酸を用いてカップリング方法C3に類似して下表1の化合物28〜31を同様に調製した。
化合物32：(1-(4-[(1-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)アミノ]-2-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸(カップリング方法C4)：
a) 6mLのジクロロメタン中1-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(140mg,0.68mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.094mL,0.68mmol)と1滴のジメチルホルムアミドを加える。室温で1時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発により除去する。残渣をジクロロメタン(5mL)に溶かし、ジクロロメタン(5mL)中[1-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸メチルエステル(177mg,0.61mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.23mL,1.35mmol)の溶液に滴下する。4-ジメチルアミノピリジン(8.255mg,0.069mmol)の添加後、溶液を室温で12時間撹拌する。溶液を塩酸(1M)で2回、水で2回、NaOH水溶液(1M)で2回及び水で2回抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をMPLC(ジクロロメタン/メタノール95:5)で精製して160mgの(1-(4-[(1-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)アミノ]-2-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸メチルエステルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=481；保持時間 HPLC：0.93分(方法D))。
b) ジオキサン(2mL)中(1-(4-[(1-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)アミノ]-2-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸メチルエステル(160mg,0.33mmol)の溶液にNaOH水溶液(1M,0.66mL)を加えて混合物を60℃で1時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水に懸濁させて酢酸(2M)で処理する。沈殿物を乾燥凍結させ、メタノールと少量のジメチルホルムアミドに溶かし、生成物を少量の水で沈殿させ、濾過し、乾燥させて137mgの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=467；保持時間 HPLC：0.89分(方法D))。
1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ [ppm] =1.30 (t, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 4.55 (q, 4H), 5.16 (s, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 10.52 (s, 1H)。
化合物33：(1-(4-[(7-クロロ-3-メチルベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸(カップリング方法C4)：
a) 6mLのジクロロメタン中7-クロロ-3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸(185mg,0.88mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.123mL,1.14mmol)と1滴のジメチルホルムアミドを加える。室温で1時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発により除去する。残渣をジクロロメタン(5mL)に溶かし、トルエンスルホン酸塩の形態の[1-(4-アミノベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸tert-ブチルエステル(428mg,1mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.39mL,2.27mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に滴下する。4-ジメチルアミノピリジン(11mg,0.09mmol)の添加後、溶液を室温で12時間撹拌する。溶液を塩酸(1M)で2回、水で2回、NaOH水溶液(1M)で2回及び水で2回抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて426mgの(1-(4-[(7-クロロ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸tert-ブチルエステルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=508；保持時間 HPLC：1.60分(方法H))。
b) (1-(4-[(7-クロロ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸tert-ブチルエステル(426mg,0.84mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液にトリフルオロ酢酸(400mL,5.2mmol)を加えて混合物を室温で3日間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水に懸濁させてジエチルエーテルで処理し、沈殿生成物を濾別して174mgの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=452；保持時間 HPLC：1.39分(方法J))。
1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ [ppm] =2.07 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 10.33 (s, 1H)。
化合物48：(1-(4-[(3-エチル-5-フルオロベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-酢酸(カップリング方法C4)
a) 10mLのジクロロメタン中3-エチル-5-フルオロベンゾフラン-2-カルボン酸(450mg,2.16mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.335mL,3.1mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを加える。室温で1時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発により除去する。残渣をジクロロメタン(10mL)に溶かし、4-トルエンスルホン酸塩の形態の[1-(4-アミノベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸tert-ブチルエステル(1.054g,2.16mmol)とジイソプロピルエチルアミン(1.3mL,7.57mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に滴下する。4-ジメチルアミノピリジン(26.4mg,0.216mmol)の添加後、溶液を室温で12時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、100mLの酢酸エチルに溶かし、溶液を水で2回、塩酸(0.5M)で1回、水で1回、NaHCO3水溶液(5質量%)で1回及び水で1回抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をMPLC(ジクロロメタン/メタノール98:2)で精製して150mgの1-(4-[(3-エチル-5-フルオロベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-酢酸tert-ブチルエステルを得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=506；保持時間 HPLC：1.02分(方法D))。
b) 1-(4-[(3-エチル-5-フルオロベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-酢酸tert-ブチルエステル(150mg,0.30mmol)のアセトニトリル(25mL)中の溶液にモンモリロナイトKSF(300mg)を加えて混合物を6時間還流させる。混合物をアセトニトリルで400mLまで希釈し、5分間還流させて濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジメチルホルムアミド(300mL)で洗浄する。濾過後、溶媒を蒸発により除去し、残渣をアセトン(200mL)で処理する。倍散後、沈殿物を濾別し、アセトンで洗浄して112mgの表題化合物を得る(ESI質量スペクトル：[M+H]+=450；保持時間 HPLC：0.85分(方法E))。
1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ [ppm]=1.21 (t, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.09 (q, 4H), 3.27 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 10.39 (s, 1H)。
適切な出発アミン及びカルボン酸を用いてカップリング方法C4に類似して下表1の化合物34〜47及び49〜56を同様に調製した。
IV) 生物学的アッセイ
本発明の式(Ia)及び(Ib)の化合物を下記生物学的試験方法を利用して試験し、CRTH2受容体からPGD2を追い出すそれらの能力及び系全体でCRTH2受容体におけるPGD2の機能的作用に拮抗するそれらの能力を決定した。
ヒトCRTH2受容体膜の調製及び放射リガンド結合アッセイ
ヒトCRTH2受容体(CHO-K1-hCRTH2細胞、Perkin Elmer、Cat No ES-561-C)をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO-K1細胞)から調製した膜を用いてCRTH2拮抗薬の結合性を決定する。細胞膜を作製するため、400μg/mlのG418を補充したCHO SFMII培地の懸濁液でCHO-K1-hCRTH2細胞を培養する。室温で10分間300gの遠心分離により細胞を収集する。プロテアーゼ阻害薬ミックス(Complete、Roche)を含むリン酸緩衝液(PBS)に細胞ペレットを再懸濁させ、10E7細胞/mlの濃度に調整する。CHO-K1-hCRTH2細胞を窒素分解により破壊して膜標本を得る。細胞デブリを遠心分離(500g、4℃、30分)で除去し、上清を未使用チューブに移した後、4℃で1時間40000gにて2回目の遠心分離を行なって膜を沈降させる。膜をウシ血清アルブミンなしのSPAインキュベーション緩衝液(50mM Tris HCl、10mM MgCl2、150mM NaCl、1mM EDTA、pH7.4)に懸濁させ、使い捨て針(Terumo、23Gx1’’)を通してホモジナイズし、一定分量ずつ-80℃で貯蔵する。
シンチレーション近接アッセイ(SPA)形式で、放射性リガンド[3H]-PGD2(Perkin Elmer、NET616000MC)を用いてCRTH2受容体結合アッセイを行なう。CHO-K1-hCRTH2細胞膜を再び使い捨て針(Terumo、23Gx1’’)を通してホモジナイズし、SPAインキュベーション緩衝液で適切な濃度(0.5〜10μgタンパク質/ウェル)に希釈する。SPAアッセイを96ウェルマイクロタイタープレート(Perkin Elmer、CatNo.6005040)でSPAインキュベーション緩衝液(最終体積200μl/ウェル及び最終濃度50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、150mM NaCl、1mM EDTA pH7.4、0.1%ウシ血清アルブミン)で設定する。SPAアッセイ混合物は60μlの膜懸濁液、80μlのWheat Germ Agglutinin被覆PVTビーズ(GE Healthcare、RPNQ-0001、0.3mg/ウェル)、SPA緩衝液で最終濃度1nM(50,000dpm)に希釈した40μlの[3H]-PGD2及び20μlの試験化合物(ジメチルスルホキシドに溶解)を含有する。SPAアッセイ混合物を室温で3時間インキュベートする。結合した放射能をシンチレーションカウンター(Micro Beta Trilux、Wallac)で決定する。
[3H]-PGD2のCHO-K1-hCRTH2細胞膜への結合性を非標識PGD2(1μM、Cayman Chemical、Cat No 12010)又は参照CRTH2拮抗薬(10μM CAY10471、Cayman Chemical、Cat No 10006735)の非存在下(全結合、Bo)及び存在下(非特異的結合、NSB)で決定する。
試験化合物の親和性の判定は、全結合(Bo)又は所定化合物濃度の試験化合物の存在下での結合(B)から非特異的結合(NSB)を引くことで計算される。NSB値は100%阻害に設定される。Bo-NSB値は0%阻害に設定される。
規定化合物濃度、例えば1μMで%阻害値を得、式100-((B-NSB)*100/(Bo-NSB))によって試験化合物の%阻害を計算した。100%を超える%阻害はアッセイ分散に基づく。
質量作用の法則に基づいたプログラム「easy sys」(Schittkowski, Num Math 68, 129-142 (1994))を利用して0.1〜30,000nMの用量範囲にわたるいくつかの化合物濃度で得られた実験データの反復フィッティングによって解離定数Kiを計算した。
CRTH2 cAMP機能アッセイプロトコル
CHO-K1-hCRTH2細胞でアッセイを行なう。10μMのフォルスコリン、アデニル酸シクラーゼ活性化薬で細胞を刺激することによって細胞内cAMPが産生される。PGD2を添加してCRTH2受容体を活性化すると、フォルスコリン誘発cAMP産生が減弱される。CHO-K1-hCRTH2細胞におけるフォルスコリン誘発cAMP産生のPGD2媒介減弱を阻害する試験化合物の能力について試験化合物を試験する。
ローラーボトル内で、400ug/mlのG418を補充したCHO SFMII培地でCHO-K1-hCRTH2細胞を培養する。室温で10分間300gの遠心分離により細胞を収集する。細胞ペレットを洗浄し、PBSに懸濁させる。細胞を4×10E6細胞/mlの最終濃度に調整する。
試験化合物をジメチルスルホキシドで希釈し、0.1〜3000nMの用量範囲にわたるいくつかの化合物濃度で試験する。
384ウェルオプチプレート(optiplate)(PerkinElmer、CatNo. 6007290)で50μlの総アッセイ体積を用いてAlphaScreen cAMPアッセイ(Perkin Elmer CatNo. 6760625M)によりcAMPレベルを決定する。10μlの細胞(40.000細胞/ウェル)を37℃で30分間、最終濃度10μMのフォルスコリン、30nM PGD2、0.5mM IBMX、5mM HEPES、1xHBSS緩衝液、0.1%BSAを含有し、pH7.4に調整した10μlの刺激ミックス、及び種々の濃度の試験化合物とインキュベートする。その後、SAドナービーズ、ビオチン標識cAMP、抗cAMPアクセプタービーズ、0.3%Tweeen-20、5mM HEPES、0.1%BSAを含有し、pH7.4に調整した30μlのリーシス・検出ミックスを添加する。2時間のインキュベーション後、AlphaQuest-HTS機器でAlphaScreenシグナルを解読する。Prismソフトウェアを用いてIC50値を計算する。
他のCRTH2機能アッセイプロトコル
CRTH2受容体におけるPGD2の機能的作用に拮抗する試験化合物の能力は、全細胞結合アッセイ、GTPgSアッセイ、BRETアッセイ、イノシトールリン酸蓄積アッセイ、CRTH2細胞表面発現アッセイ、Ca2+流入アッセイ、ERKリン酸化アッセイ、細胞遊走アッセイ、好酸球形状変化アッセイ、Th2細胞脱顆粒アッセイ、又は好塩基球活性化アッセイ（Mathiesen et al., Mol Pharmacol. 2005, 68:393-402; Mimura et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 314:244-51; Sandham et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007,17:4347-50; Sandham Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009,19:4794-8; Crosignani et al., J Med Chem, 2008, 51:2227-43; Royer et al., Eur J Clin Invest, 2008, 38:663-71; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21:621-32; Sugimoto et al., Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305:347-52; Monneret et al., J Pharmacol Exp Ther, 2005, 312:627-34; Xue et al., J. Immunol., 2005,175:6531-6に記載されているように）等の技術上周知の方法論によっても実証し得る。
CRTH2受容体を発現させるための細胞系には、CRTH2受容体を自然に発現するもの、例えばAML14.3D10及びNCI-H292細胞(Sawyer et al., Br. J. Pharmacol., 2002, 137:1163-72; Chiba et al., Int. Arch. Allergy. Immunol., 2007,143 Suppl 1:23-7)、HL-60等の化学薬品の添加によってCRTH2受容体を発現するように誘導されたもの又は例えば、酪酸で処理したAML14.3D10細胞(Sawyer et al., Br. J. Pharmacol., 2002, 137:1163-72)又は組換えCRTH2受容体を発現するように操作された細胞系、例えばL1.2、CHO、HEK-293、K562若しくはCEM細胞(Liu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009,19:6840-4; Sugimoto et al., Pharmacol Exp Ther, 2003, 305:347-52; Hata et al., Mol. Pharmacol., 2005, 67:640-7; Nagata et al., FEBS Lett, 1999, 459:195-9)がある。
最後に、Hansel et al., J. Immunol. Methods., 1991, 145,105-110に記載されている方法を用いて単離された血液又は組織細胞、例えばヒト末梢血好酸球、或いはXue et al., J. Immunol., 2005,175:6531-6に記載されてるように単離かつ処理されたヒトTh2細胞、或いはMonneret et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 312:627-34に記載されてるように単離かつ特徴づけられたヒト好塩基球を該アッセイに利用することができる。
特に、本発明の化合物は、上記アッセイでCRTH2受容体への結合において活性を有し、かつCRTH2リガンドによるCRTH2の活性化を阻害する。本明細書では、用語「活性」は、上記アッセイで測定したときに、阻害において1μMで50%以上の阻害、又はKi値<1μMを示す化合物を意味するものとする。このような結果は、CRTH2受容体活性の阻害薬としての本化合物の固有活性を示している。選ばれた化合物の拮抗活性を下表1及び2に示す。
表1：式Ia’’の化合物
Figure 2014502986
Figure 2014502986
Figure 2014502986
Figure 2014502986
表2：式Ib’’の化合物
Figure 2014502986
Figure 2014502986

Claims (23)

  1. 下記式(Ia)又は(Ib)
    Figure 2014502986
     （式中、
    Ra及びRbは独立に選ばれた水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ及びC3-C8-シクロアルキルであり、或いはRa及びRbはそれらが結合している炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、或いはRa及びRbはそれらが結合している炭素原子と一緒に3員〜8員環を形成し、ここで、前記環は、O、N及びSから選ばれた1又は2個のヘテロ原子を環員として含んでよく、かつ前記環の環員は任意にヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ及びC3-C8-シクロアルキルで独立に置換されていてもよく；
    Rc及びRdは独立に選ばれた水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ及びC3-C8-シクロアルキルであり、或いはRc及びRdはそれらが結合している炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、或いはRc及びRdはそれらが結合している炭素原子と一緒に3員〜8員環を形成し、ここで、前記環は、O、N及びSから選ばれた1又は2個のヘテロ原子を環員として含んでよく、かつ前記環の環員は任意にヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ及びC3-C8-シクロアルキルで独立に置換されていてもよく；
    Y1、Y2、Y3、Y4及びY5は独立にN及びCRyから選ばれ、ここで、各Ryは独立にH、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、SF5、C(O)NRfRg、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C3-C8-シクロアルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシ、5員又は6員ヘテロシクリル及び5員又は6員ヘテロシクリルオキシから選ばれ、ここで、Rf及びRgは互いに独立にH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル及び5員又は6員ヘテロシクリルから選ばれ、或いはRf及びRgはそれらが結合している窒素原子と一緒に、O、N及びSから選ばれたさらなるヘテロ原子を環員として含んでよい環状アミンを形成し；
    ZはO、S及びNRzから選ばれ、ここで、RzはH、C1-C6-アルキル又はベンジルであり；
    R1及びR2は互いに独立にH、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-NRfRg、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルケニル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C2-C6-アルケニル、フェニル、フェニル-C1-C6-アルキル、フェニル-C2-C6-アルケニル、ナフチル、ナフチル-C1-C6-アルキル、ナフチル-C2-C6-アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル、及びヘテロシクリル-C2-C6-アルケニルから選ばれ、ここで、前記基R1及びR2のC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニル部分は非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ジC1-C6-アルキルアミノ及びC1-C6-アルキルスルホニルから選ばれた少なくとも1つの置換基を有し、及び／又は
    前記基R1及びR2の前記C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニル部分の同一炭素原子に結合している2つの基が前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、かつ
    前記基R1及びR2のC3-C8-シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル及びヘテロシクリル部分は非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル、フェニル及び5員若しくは6員ヘタリールから選ばれた少なくとも1つの置換基を有し、及び／又は
    前記基R1及びR2の前記C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル及びヘテロシクリル部分の同一炭素原子に結合している2つの基が前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、かつ
    Rf及びRgは互いに独立にH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル及びヘテロシクリルから選ばれ、或いは
    Rf及びRgはそれらが結合している窒素原子と一緒に、O、N及びSから選ばれたさらなるヘテロ原子を環員として含んでよい環状アミンを形成し；
    nは、0、1、2又は3から選ばれた整数であり；かつ
    R3が存在する場合、R3は互いに独立にハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ及びC3-C8-シクロアルキルから選ばれる）
    のピラゾール化合物及びその医薬的に許容できる塩。
  2. Ra及びRbが両方とも水素である、請求項１に記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  3. Rc及びRdが両方とも水素である、請求項１又は２に記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  4. Y1がCRy1又はNであり、Ry1は請求項１でRyについて定義した意味の1つを有する、請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  5. Y1がCRy1である、請求項４に記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  6. Ry1がH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル及びC1-C6-ハロアルキルから選ばれる、請求項５に記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  7. Y2がCRy2であり、Y3がCRy3であり、Y4がCRy4であり、Y5がCRy5であり、Ry2、Ry3、Ry4及びRy5は互いに独立に、請求項１でRyについて定義した意味の1つを有する、請求項１〜６のいずれかに記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  8. Ry2、Ry3、Ry4及びRy5が独立にH、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ及びC1-C6-ハロアルコキシから選ばれる、請求項７に記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  9. ZがOである、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  10. ZがSである、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  11. ZがNRzである、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  12. R1及びR2が互いに独立にH、C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニル及びナフチルから選ばれる、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  13. R1及びR2が互いに独立にH、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル及びフェニルから選ばれる、請求項１２に記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  14. R1及びR2がC1-C4-アルキルから選ばれる、請求項１３に記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  15. nが0又は1である、請求項１〜１４のいずれかに記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  16. R3が存在する場合、R3は独立にハロゲンから選ばれる、請求項１〜１５のいずれかに記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物。
  17. 前記ピラゾール化合物が下記式(Ia’)
    Figure 2014502986
     （式中、Z、R1、R2、R3、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4及びRy5は請求項１〜１６のいずれかで与えた意味の1つを有し、nは0又は1である）
    の化合物から選ばれる、請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ia)のピラゾール化合物。
  18. 前記ピラゾール化合物が下記一般式(Ib’)
    Figure 2014502986
     （式中、Z、R1、R2、R3、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4及びRy5は請求項１〜１７のいずれかで与えた意味の1つを有し、nは0又は1である）
    の化合物から選ばれる、請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ib)のピラゾール化合物。
  19. 請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物の薬物としての使用。
  20. 請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物の、CRTH2活性に関連する疾患の治療用薬物を調製するための使用。
  21. 請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ia)又は(Ib)のピラゾール化合物の、炎症性、感染性及び免疫調節性障害、呼吸器又は胃腸の疾患又は病状、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療用薬物を調製するための使用。
  22. 請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ia)及び／又は(Ib)の1種以上のピラゾール化合物を含有する医薬製剤。
  23. β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、CCR3拮抗薬、CCR5拮抗薬、CCR9拮抗薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、SYK阻害薬及びスルホンアミドの中から選ばれた1種以上の活性物質と併せて、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ia)及び／又は(Ib)の1種以上のピラゾール化合物を含有する医薬製剤。
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