BR112013017570B1 - Composto pirazol e seu uso no tratamento de asma - Google Patents

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Abstract

compostos de pirazola como antagonistas de crth2. a presente invenção refere-se a compostos de pirazola das fórmulas (ia) ou (ib) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, nas quais ra, rb, rc, rd, y1, y2, y3, y4, y5, z, r1, r2, n e r3 tem os significados como indicados na especificação e nas reivindicações, para o uso dos mesmos como medicamentos para formulações farmacêuticas que contenham os referidos compostos e a composições farmacêuticas dos referidos compostos em combinação com um ou mais substâncias ativas. os compostos tem atividade antagonística ao crth2.

Description

[0001] A presente invenção se refere a compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que tenham atividade antagonista de CRTH2.
Figure img0001
[0002] nas quais Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n e R3 tem os significados como indicados na especificação e nas reivindicações, para o uso dos mesmos como medicamentos para formulações farmacêuticas que contenham os referidos compostos e a composições farmacêuticas dos referidos compostos em combinação com um ou mais substâncias ativas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] A prostaglandina D2 (PGD2) é um eicosanóide gerado a partir do metabolismo dos ácidos araquidônicos na ocasião da estimulação das células inflamatórias com alergenos, estímulos inflamatórios ou através de danos aos tecidos. O PGD2 é primariamente liberado através das células mastócitos com as células Th2, células dendríticas, e macrófagos sendo fontes secundarias. O PGD2 é o maior metabólito do ácido araquidônico produzido pelas células mastócitos quando da provocação de alergenos (Lewis et al., J. Immunol. 1982, 129:1627-1631) e detectado através de altas concentrações nas vias aéreas de pacientes asmáticos (Murray et al, N. Engl. J. Med., 1986, 315:800-804; Liu et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142 126-132; Zehr et al., Chest, 1989, 95:1059-63; Wenzel et al., J. Allergy. Clin. Immunol., 1991, 87540-548). A Produção do PDG2 também é aumentada em pacientes com mastocitose sistêmica (Roberts N. Engl. J. Med. 1980, 303, 1400-1404; Butterfield et al., Int Arch Allergy Immunol, 2008,147:338-343) rinite alérgica (Naclerio et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128:597-602; Brown et al., Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1987, 113:179-183; Lebel et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 82:869-877), urticária (Heavy et al., J. Allergy. Clin. Immunol., 1986, 78:458-461), rinossinosite crônica (Yoshimura et al., Allergol. Int., 2008, 57:429-436), doença obstrutora pulmonar crônica (Csanky et al., Electrophoresis, 2009, 30:1228-1234) e durante a anafilaxia Ono et al., Clin. Exp. Allergy, 2009, 39:72-80).
[0004] A instilação de PGD2 dentro das vias aéreas pode provocar características de resposta asmática incluindo a constrição brônquica (Hardy et al., 1984, N Engl J. Med 311:209-213; Sampson et al 1997, Thorax 52: 513-518) and eosinophil accumulation (Emery et al., 1989, J. Applied Physiol 67: 959-962). e a acumulação de eosinófilos (Emery et al., 1989, J. Applied Physiol 67: 959-962). O potencial do PGD2 para desencadear as respostas inflamatórias tem sido confirmado através da super expressão da síntase PGD2 humana em camundongos resultando numa inflamação eosinófila elevada no pulmão e a produção da citocina Th2 em resposta ao alergeno (Fujitani et al, 2002 J. Immunol. 168:443-449).
[0005] O PGD2 é um agonista de dois receptores7 do tipo transmembrana G acoplados à proteína, o receptor SDP1 do PDG2 (Boie et al., J Biol Chem, 1995, 270:18910-6) e os receptores CRTH2 (receptor químico atrativo homologo a molécula expresso nas células Th2) (também referido como o receptor DP2) (Nagata et al., J. Immunol., 1999, 162:1278-86).
[0006] O CRTH2 é expresso nas células Th2, eosinófilos, basófilos e mastócitos (Nagata et al., FEBS Lett, 1999, 459: 195-199; Nagata et al., J Immunol, 1999, 162: 1278-1286; Cosmi et al., Eur J Immunol, 2000, 30:2972-2979; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21: 621-32). O uso de agonistas seletivos CRTH2 tais como o 13,14-diídro-15-ceto- PGD2 (DK-PGD2) e 15%-metil PGD2, tem mostrado que a ativação do CRTH2 inicia os processos celulares que levam ao recrutamento e a ativação das células inflamatórias (Spik et al., J. Immunol., 2005;174:3703-8; Shiraishi, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 312:95460; Monneret et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 304:349-355). A utilização dos antagonistas seletivos CRTH2 foi mostrado que as respostas inflamatórias e as mudanças pato fisiológicas em modelos animais de doenças tais como a asma, rinite alérgica, dermatite atópica e CPDP podem ser diminuídas (Uller et al., Respir Res. 2007, 8:16; Lukacs et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2008, 295:L767-79; Stearns, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19:4647-51; Nomiya, J Immunol, 2008, 180:5680-5688; Boehme et al., Int. Immunol., 2009, 21:1-17; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21:81-93; Takeshita et al., Int Immunol, 2004, 16:947-59; Stebbins et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009). Além disso, o cancelamento genético do CRTH2 em camundongos diminuiu as repostas inflamatórias em modelos animais de alergia (Shiraishi et al., J. Immunol. 2008;180:541- 549; Oiwa, Clin Exp Allergy, 2008, 38:1357-66; Satoh et al., J. Immunol., 2006,177:2621-9). Em contraste, o agonista seletivo DP1 BW245C não promove respostas inflamatórias, como a migração ou a ativação dos linfócitos Th2, basófilos ou eosinófilos (Yoshimura- Uchiyama et al., Clin. Exp. Allergy, 2004, 34:1283-90; Xue et al., Immunol, 2005, 175:6531-6; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2001, 108:982-8).
[0007] Por esse motivo, os agentes que antagonisam os efeitos do PGD2 no receptor CRTH2 devem ser uteis com relação ao tratamento de queixas respiratorias e gastrintestinais, bem como de doenças inflamatorias das articulações e doenças alergicas da nasofaringe, olhos e pele.
[0008] A WO 200/096777 ensina que os derivados da pirimidina da formula (a) e os sais dos mesmos
Figure img0002
[0009] nos quais R6 é carbóxi, carboxamidam nitrilo ou tetrazolil, os referidos derivados tendo atibidade antagonistica de CRTH2 e podem ser usados para a profilaxia e o tratamento de doenças associadas com a atividade de CRTH2.
[00010] A WO 2009/042138 reivindica compostos de oirimidina substituida com alquiltio da formula (b):
Figure img0003
[00011] os referidos compostos tendo atividade antagonística CRTH2.
[00012] A WO 2009/042139 reivindica compostos de 2-5-benzil pirimidina da fórmula (c)
Figure img0004
[00013] os referidos compostos tendo atividade antagonística CRTH2.
[00014] A EP 0 480 659 reivindica compostos da fórmula geral (d):
Figure img0005
[00015] nos quais Z2 inter alia pode ser carboxila C1-C18 alquila-C =, e Y pode ser benzila substituída, os referidos compostos sendo úteis para o tratamento de hiperuricemia.
[00016] A WO 2005/040128 reivindica compostos da formula geral(e):
Figure img0006
[00017] os referidos compostos sendo usados para o tratamento de condições tais como a dor, ou um distúrbio inflamatório, imunológico, de ossos, neuro degenerativo ou renal.
[00018] A WO 01/ 38325 reivindica composições da fórmula geral (f):
Figure img0007
[00019] nas quais A é um anel aromático e B é um anel hetero de cinco elementos contendo nitrogênio que pode ainda ser substituído, os referidos compostos tendo atividade hipoglicêmica e hipolipidêmica.
[00020] É um objetivo da presente invenção o de prover noutros compostos que tenham atividade antagonística CRTH2.
[00021] De preferência os compostos da presente invenção tem estabilidade química potencializada, propriedades fármaco cinéticas potencializadas (PK) e/ou atividade potencializada em uma análise de célula total.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00022] A presente invenção se refere a compostos de pirazol das fórmulas (Ia) e (Ib) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Figure img0008
[00023] nas quais
[00024] Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi, halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6 haloalquila, C1- C6-alcóxi, C1-C6-haloalcóxi e C3-C8-alcóxialquila independentemente selecionados, ou Ra e Rb juntos com o átomo de carbono a que eles estão ligados para formar, podem formar um grupo carbonila, ou Ra e Rb juntos com o átomo de carbono a que eles estão ligados para formar um anel de 3- a 8 elementos, em que o referido anel pode conter de 1 a 2 hetero átomos selecionados a partir de O, N e S como elementos do anel e em que os elementos do referido anel podem opcionalmente ser substituídos independentemente por hidróxi, halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6- haloalcóxi e C3-C8-alcóxialquila;
[00025] Rc e Rd são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi, halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1- C6-alcóxi, C1-C6-haloalcóxi e C3-C8-cicloalquila, ou Rc e Rd juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar, podem formar um grupo carbonila, ou Rc e Rd juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem formar um anel de 3- a 8 elementos de anel, em que o referido anel pode conter 1 ou 2 hetero átomos selecionados a partir de O, N e S como elemento do anel e em que os elementos do o referido anel podem opcionalmente ser independentemente substituídos por hidróxi, halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalcóxi e C3-C8- cicloalquila;
[00026] alcóxi, C1-C6-haloalcóxi and C3-C8-cicloalquila;
[00027] Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 são independentemente selecionados a partir de N e CRy, em que cada um de Ry é independentemente selecionado a partir de H, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, SF5, C(O)NRfRg, C1-C6-alquila, hidróxi-C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi-C1- C6-alquila, C3- C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1- C6-alcóxi-C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalcóxi, C3-C8-cicloalcóxi, C1-C6- alquilamino, di-C1-C6-alquilamino, C1-C6-alquilsulfonil, fenil, fenóxi, heterociclila de 5- ou 6-elementos e heterociclilóxi de 5- ou 6- elementos, em que Rf e Rg são independentemente um do outro selecionados a partir de H, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C8- cicloalquila, C3-C8-cicloalquenila e heterociclila de 5- ou 6-elementos ou Rf e Rg juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma amina cíclica que pode compreender um outro hetero átomo selecionado a partir de O, N e S como um elemento do anel.
[00028] Z é selecionados a partir de O, S e NRz, em que Rz é H, C1-C6-alquila ou benzil;
[00029] R1 são R2 são independentemente um do outro selecionados a partir de H, halogênio, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-alquiltio, -NRfRg, C3-C8- cicloalquila, C3-C8-cicloalquila-C1-C6-alquila, C3-C8-cicloalquila-C2- C6-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C3-C8-cicloalquenila-C1-C6- alquila, C3-C8-cicloalquenila-C2-C6-alquenila, fenil, fenil-C1-C6- alquila, fenil-C2-C6-alquenila, naftil, naftil-C1-C6-alquila, naftil-C2-C6- alquenila, heterociclila, heterociclila-C1-C6-alquila, são heterociclila- C2-C6-alquenila, em que
[00030] as partes de C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila ,C2-C6- alquinila de nos radicais R1 são R2 acima mencionados são não substituídas ou contem, pelo menos um substituinte selecionado a partir de hidróxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alcóxi, C1-C6- haloalcóxi, C1-C6-alquilamino, di C1-C6-alquilamino são C1-C6- alquilsulfonil e/ou
[00031] em que dois radicais ligados ao mesmo átomo da carbono das referidas partes de C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila ,C2-C6- alquinila nos radicais R1 e R2 acima mencionados juntos com o referido átomo de carbono podem formar um grupo carbonila e em que
[00032] as partes de C3-C8-cicloalquila, cicloalquenila, fenil, naftil e heterociclila nos radicais R1 e R2 acima mencionados são não substituídas ou contém, pelo menos um substituinte selecionado a partir de hidróxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C3-C8- cicloalquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalcóxi, C1- C6-alquilamino, di-C1-C6-alquilamino, C1-C6-alquilsulfonil, fenil ou hetarila de 5 ou 6 elementos, e/ou
[00033] em que dois radicais ligados ao mesmo átomo de carbono das referidas partes C2-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquenila e heterociclila dos radicais R1 e R2 juntos com o referido átomo de carbono podem formar um grupo carbonila, e em que
[00034] Rf e Rg são independentemente um do outro selecionados a partir de H, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C8-cicloalquila, C3- C8-cicloalquenila e heterociclila ou
[00035] Rf e Rg juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma amina cíclica que pode compreender um outro hetero átomo selecionado a partir de como um elemento do anel. e
[00036] n é um número inteiro selecionado a partir de 0, 1, 2 ou 3, e
[00037] R3 se presente, são selecionados independentemente um do outro a partir de halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1- C6-alcóxi, C1-C6-haloalcóxi são C3-C8-cicloalquila.
[00038] Surpreendentemente foi descoberto que os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) de acordo com a presente invenção tem uma atividade antagonista de CRTH2 significativa. Também foi descoberto que os referidos compostos tem em geral uma estabilidade química potencializada, propriedades fármaco cinéticas potencializadas (PK) e/ou uma atividade potencializada em uma analise de célula inteira.
[00039] Dessa forma os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) e (Ib) de acordo com a presente invenção são adequados para a prevenção e/ou o tratamento de doenças relacionadas com a atividade do CRTH2.
[00040] Por consequência, a presente invenção também se refere ao uso de compostos de pirazol das fórmulas (Ia) e (Ib) de acordo com a presente invenção como medicamentos.
[00041] Além disso, a presente invenção se refere ao uso de compostos das fórmulas (Ia) e (Ib) para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças relacionadas com a atividade de CRTH2. Mais especificamente, a presente invenção se refere ao uso dos compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib) para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou para o tratamento de infecções inflamatórias e distúrbios imuno reguladores, doenças ou queixas respiratórias ou gastrintestinais, doenças inflamatórias das articulações e doenças alérgicas da nasofaringe, olhos e da pele.
[00042] A presente invenção também se refere a compostos das fórmulas (Ia) e (Ib) de acordo com a presente invenção para o tratamento e/ou a prevenção de doenças relacionadas com a atividade de CRTH2. Mais especificamente a presente invenção se refere a compostos das fórmulas(Ia) e (Ib) para serem usados como medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com o CRTH2. Mais especificamente, a presente invenção se refere a compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) para serem usados como medicamentos para a prevenção e/ou o tratamento de distúrbios inflamatórios, infecciosos e imuno reguladores, doenças ou queixas respiratórias ou gastrintestinais, doenças inflamatórias das articulações e doenças alérgicas da nasofaringe, olhos e da pele.
[00043] Além disso, presente invenção se refere a formulações farmacêuticas que contém um ou mais dos compostos de pirazol das fórmulas (Ia) e (Ib) de acordo com a presente invenção como a única substância ativa ou em combinação com uma ou mais substâncias ativas selecionadas a partir de entre os beta miméticos, anticolinérgicos, corticoesteróides, inibidores de PDE4, antagonistas de LRD4, inibidores de AGFR, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR9, inibidores de 5-LO, antagonistas do receptor de histamina, inibidores de SYK e sulfonamidas.
[00044] A atividade em uma analise de mudança de tamanho de eosinófilos em uma célula inteira dos compostos da invenção pode ser determinada, por exemplo, de acordo com as referencias que se seguem: (i) Mathiesen JM, Ulven T, Martini L, Gerlach LO, Heinemann A, Kostenis E. Identification of indol derivatives exclusively interfering com a G protein-independent signalling pathway of the prostaglandin D2 receptor CRTH2. Mol Pharmacol. 2005 Aug;68(2):393-402; (ii) Schuligoi R, Schmidt R, Geisslinger G, Kollroser M, Peskar BA, Heinemann A. PGD2 metabolism in plasma: kinetics and relationship com bioactivity on DP1 são CRTH2 receptors. Biochem Pharmacol. 2007 Jun 30;74(1):107-17; (iii) Royer JF, Schratl P, Carrillo JJ, Jupp R, Barker J, Weyman-Jones C, Beri R, Sargent C, Schmidt JA, Lang- Loidolt D, Heinemann A. A novel antagonist of prostaglandin D2 blocks the locomotion of eosinophils and basophils. Eur J Clin Invest. 2008 Sep;38(9):663-71.
[00045] A estabilidade química dos compostos da invenção pode ser determinada, por exemplo, sob as seguintes condições (1) incubação em 3 dias a 60°C em 0,1 N HCl (estabilidade hidrolítica sob condições acidas); (ii) incubação durante 3 dias a 60°C em solução de tampão de pH 4,0 (estabilidade hidrolítica sob condições acidas mais fracas); (iii) incubação durante 3 dias a 60°C em solução de tampão de pH 7,4 (estabilidade hidrolítica em pH fisiológico); (iv) incubação durante 3 dias a 20°C em peróxido de hidrogênio a 0,3% (estabilidade contra oxidantes); (v) incubação durante 24 horas sob radiação UV (lambda = 3-00 - 8—nm, P = 250 Wm2) em água (estabilidade contra a luz). A cinética da degradação pode, por exemplo, ser determinada através de analise de HLPC.
[00046] As propriedades fármaco cinéticas (PK) dos compostos da invenção podem ser determinadas em espécies animais pré clinicas, por exemplo, camundongo, rato, cão, porquinhos da Índia, mini porcos, macaco cinomoólogo, macaco rhesus. As propriedades fármaco cinéticas de um composto podem ser descritas, por exemplo, através dos parâmetros que se seguem: Tempo médio de permanência, meia vida, volume de distribuição, AUC (área por baixo da curva), liberação, bio disponibilidade depois da administração oral.
TERMOS E DEFINIÇÔES USADOS
[00047] Aos termos não definidos especificamente aqui, neste pedido de patente, devem ser dados os dignificados que poderiam ser dados aos mesmos opor uma pessoa versada na técnica na luz da divulgação e do contexto. Na forma usada na especificação, no entanto, a não ser que especificados de outra forma, os termos que se seguem tem os significados indicados e as convenções que se seguem ficam aderidas aos mesmos.
[00048] Nos grupos, radicais ou partes definidas abaixo, o número de átomos de carbono é quase sempre especificado precedendo o grupo. Como um exemplo "C1-C6 alquila" significa um grupo ou radical alquila que tenha de 1 a 6 átomos de carbono.
[00049] Em geral, com relação a grupos que compreendam dois ou mais sub grupos, o ultimo grupo nomeado é o ponto de ligação do radical.
[00050] A não ser que especificadas de outra forma, as definições convencionais de controle de termos e valências de átomos convencionais são assumidas e alcançadas em todas as fórmulas e grupos.
[00051] Em geral, todas as formas tautoméricas e as formas isoméricas e as misturas, sejam isômeros geométricos individuais ou isômeros óticos ou misturas racêmicas ou não racêmicas de isômeros de uma estrutura química ou composto, são compreendidas, a não ser que a forma estéreo quimicamente especifica ou isomérica seja especificamente indicada no nome ou na estrutura do composto.
[00052] O termo "substituído" na forma usada aqui, neste pedido de patente, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo, parte ou radical indicado é substituído com uma seleção a partir do grupo de radicais indicados, contanto que a Valencia normal dos átomos indicados não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável.
[00053] Os compostos descritos aqui, neste pedido de patente podem existir como sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui compostos na forma de sais, incluindo os sais de adição acida. Os sais adequados incluem aqueles formados com ambos os ácidos orgânicos e inorgânicos. Esses sais de adição ainda serão normalmente farmaceuticamente aceitáveis. No entanto, os sais aceitáveis de forma não farmacêutica podem ser de utilidade na preparação e na purificação do composto em questão. Os sais de adição básicos também podem ser formados e serem farmaceuticamente aceitáveis. Para uma discussão mais completa da preparação e da seleção de sais deve ser feita referencia a Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCH, Zurich, Switzerland, 2002).
[00054] A expressão "sal farmaceuticamente excitável" na forma usada aqui, neste pedido de patente, representa sais ou forma zwiteriônicas dos compostos descritos aqui, neste pedido de patente que são solúveis ou dispersáveis em água ou solúveis em óleo d farmaceuticamente aceitáveis como definidos aqui, neste pedido de patente. Os sais podem ser preparados durante o isolamento e a purificação final dos compostos ou separadamente através da reação do composto apropriado na forma da base livre com um ácido adequado. Os sais de adição ácidos representativos incluem o acetato, m adipato, alginato, l-ascorbato, aspartato, benziato, bensenossulfonato (besilato) bissulfatom butit=rato, canforato, sulfonato de cânfora, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfonato de 2-hidróxietano (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, sulfonato de mesitileno, sulfonato de metano, sulfonato de naftileno, nicotinato, sulfonato de 2-naftaleno, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartarato, L-tartarato, tricloro acetato, trifluoro acetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, sulfonato de para-tolueno (p-tosilato), e undecanoato. Também grupos básicos nos compostos descritos aqui, neste pedido de patente podem ser quaternizados com metil, etil, propil, e cloretos de butil, brometos, e iodetos; sulfatos de dimetil, dietil, dibutil, e diamil; cloretos, brometos e iodetos de decil, lauril, miristil, e esteril; e brometos de benzil e fenotil. Os exemplos de ácidos que podem ser empregados para a formação de dais de adição terapeuticamente aceitaveis incluem os ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e ácidos orgânicos tais como o ácido oxálico, ácido malêico, ácido succínico e ácido cítrico. Os sais podem ser formados através da coordenação dos compostos com um íon de metal alcalino ou um íon de metal alcalino terroso. Por esse motivo, a presente invenção compreende sais de sódio, potássio, magnésio de cálcio dos compostos descritos aqui, neste pedido de patente, e os semelhantes.
[00055] Os sais de adição básicos podem ser preparados durante o isolamento e a purificação final dos compostos através de reação de um grupo carbóxi com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um cátions de metal ou com amônia ou uma amina orgânica primaria, secundária ou terciária. Os cátions de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, bem como os cátions não tóxicos de aminas quaternárias tais como o amônio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilemina, etilemina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metil piperidina, N-metilmorfolinsa, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N,N- dibenzilfenetilamina, 1-efenamina e n,N'-dibenziletilenodiamina. Outros representantes de aminas orgânicas úteis para a formação de sais de adição básicos incluem a etilenodiamina. etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina.
[00056] Embora possa ser possível com relação aos compostos da presente invenção serem administrados como o produto químico em bruto, também é possível apresentar os mesmos como uma formulação farmacêutica. Por consequência, são providas aqui, neste pedido de patente formulações farmacêuticas que compreendem um ou mais de determinadas compostos descritos aqui, neste pedido de patente ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitaveis, ésteres, pro - fármacos, amidas ou solvatos dos mesmos, juntos com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente um ou mais outros ingredientes terapêuticos. Os veículo(s) tem que ser "aceitaveis" no sentido de que sendo compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deleterios com relação ao recebedor do mesmo. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Qualquer das técnicas bem conhecidas, veículos e excipientes podem ser usados na medida em que adequados e como entendidos na técnica, como por exemplo, em Remington's Farmaceutical Sciences. As composições farmacêuticas descritas aqui, neste pedido de patente podem ser fabricadas de qualquer maneira conhecida na técnica, tal como, por exemplo, por meio de mistura convencional, processos de dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou compressão.
[00057] O termo "halogênio" na forma usada aqui beste pedido de patente, indica um substituinte de halogênio selecionado a partir de flúor, cloro, bromo ou iodo,
[00058] O termo "C1-C5 alquila" na forma usada aqui, neste pedido de patente (incluindo as partes de alquila de C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, di-C1-C6 alquilamino, C1-C6 alquiltio e as semelhantes) indica partes de alquila ramificadas e não ramificadas com de 1 a 6 átomos de carbono ligados ao restante do composto em qualquer posição da cadeia de alquila. O termo "C1-C4 alquila", em consequência indica uma parte de alquila ramificada ou não ramificada com de 1 a 4 átomos de carbono. "C1-C4 alquila", é em geral de preferência. Os exemplos de "C1-C5 alquila" incluem: metil, etil, n- propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, seg-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, neo-pentil ou hexil. A não ser que declaradas de outra forma, propil, butil, pentil e hexil incluem todas as formas isoméricas possíveis dos grupos em questão. Assim, por exemplo, propil inclui propil e iso- propil, butil inclui iso-butil, seg-butil e terc-butil.
[00059] O termo "C1-C6-haloalquila" na forma usada aqui, neste pedido de patente (incluindo as partes de alquila de C1-C6-haloalcóxi, C1-C6-haloalquilamino, di-C1-C6-haloalquilamino, C1-C6-haloalquiltio e os semelhantes) indica partes de alquila ramificadas e não ramificadas de com 1 até 6 átomo de carbonos em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halogênio selecionado a partir de entre flúor, cloro ou bromo, de preferência flúor e cloro, especificamente de preferência, flúor. O termo "C1-C4- haloalquila" em consequência indica partes de alquila ramificadas e não ramificadas de com 1 to 4 átomo de carbonos, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos de forma análoga ao que foi declarado acima. A C1-C4-haloalquila em geral a de preferência. Os exemplos de preferência incluem: CH2F, CHF2 e CF3.
[00060] O termo "C2-C6-alquenila" na forma usada aqui, neste pedido de patente (incluindo as partes de alquenila de outros radicais) grupos de alquenila ramificados e não ramificados com 2 até 6 átomo de carbonos ligados ao restante do composto em qualquer posição da cadeia de alquenila e tendo pelo menos uma ligação dupla. O termo "C2-C4-alquenila" em consequência indica partes de alquenila ramificadas e não ramificadas com de 2 até 4 átomo de carbono. São de preferência as partes de alquenila com de 2 até 4 átomo de carbono. Os exemplos incluem: etenil ou vinil, propenil, butenil, pentenil ou hexenil. A não ser que declarado de outra forma, as definições de propenil, butenil, pentenil e hexenil incluem todas as possíveis formas isoméricas das partes em questão Assim, por exemplo, propenil inclui 1-propenil e 2-propenil, butenil inclui 1-, 2- e 3- butenil, 1-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil etc.
[00061] O termo "C2-C6-alquinila" na forma usada aqui, neste pedido de patente (incluindo as partes de alquinila de outros radicais) indica grupos de alquinila ramificados e não ramificados com de 2 até 6 átomo de carbonos ligados ao composto restando em qualquer posição da cadeia de alquinila, pendo pelo menos uma ligação tripla. O termo "C2-C4-alquinila" em consequência indica partes ramificadas e não ramificadas de alquinila de com 2 até 4 átomo de carbono. As partes de alquinila com 2 até 4 átomo de carbono são de preferência. Os exemplos incluem: etinil, propinil, butinil, pentinil, ou hexinil. A não ser que declarados de outra forma as definições de, propinil, butinil, pentinil e hexinil incluem todas as formas isoméricas possíveis das respectivas partes. Assim, por exemplo, propinil inclui 1-propinil e 2- propinil, butinil inclui 1-, 2- e 3-butinil, 1-metil-1-propinil, 1-metil-2- propinil etc.
[00062] O termo "C3-C8-cicloalquila" na forma usada aqui, neste pedido de patente (incluindo as partes de cicloalquila partes de outros radicais) indica ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo-heptil e ciclo-octil.
[00063] São de preferência os grupos de alquila cíclica com 3 até 6 átomo de carbono, tais como ciclopropil, ciclopentil e ciclo-hexil.
[00064] O termo "C3-C8-cicloalquenila" na forma usada aqui, neste pedido de patente (incluindo as partes de cicloalquenila de outros radicais) indica radicais carboxílicos que tenham de 3 até 8 átomo de carbonos e que contenham pelo menos uma, de preferência uma ou duas ligações duplas não conjugadas, Os exemplos são ciclopentenil, ciclopantadienil, ciclo-hexenil e ciclo-hexadienil.
[00065] O termo "heterociclila" na forma usada aqui, neste pedido de patente (incluindo as partes de heterociclila partes de outros radicais) indica 5- até 7- radicais heterociclila de 5 até 7 elementos e radicais heterocíclicos bicíclicos de 5- até 10 elementos, que contenham um, dois ou três hetero átomos selecionados a partir de O, N, e S como elementos do anel. A heterociclila pode estar ligada à molécula através de um átomo de carbono ou, se presente, por um atomo de nitrogênio. O termo "heterociclila" na forma usada aqui, neste pedido de patente engloba a heterociclila saturada ou parcialmente saturada, bem como a heteroarila.
[00066] A expressão "heterociclila saturada ou parcialmente não saturada" na forma usada aqui, neste pedido de patente (incluindo as partes de heterociclila de outros radicais) indica radicais monocíclicos ou heterocíclicos de 5 a 7 elementos como definidos acima, que contenham um número de ligações duplas a tal que nenhum sistema aromático seja formado, bem como radicais bicíclicos heterocíclicos de 5 a 10 elementos como definidos acima, que contenham um número de ligações duplas tal que nenhum sistema aromático seja formado em pelo menos um dos ciclos.
[00067] Os exemplos de heterociclila monocíclica saturada ou parcialmente não saturada incluem pirrolidina, tetraídrofurano, tetraídrotiofeno, tiazolidina, dioxolano, piperidina, tetraídropirano, tetraídrotiopirano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazepano, e os semelhantes.
[00068] Os exemplos heterociclila bicíclica saturada ou parcialmente não saturada incluem di-hdropirrolizina, parrolizina, tetra- hdroquinolina, tetra-hdroisoquinolina, tetra-hdroimidazoparidina, tetra- hdroparazoloparidina, benzopirano, benzodiazepina, e os semelhantes.
[00069] O termo "hetaril" na forma usada aqui, neste pedido de patente (incluindo as partes de heterociclila de outros radicais) indica radicais heterocíclicos monocíclicos de 5 até 7 elementos como definidos acima contendo um número de ligações duplas tal que é formado um sistema aromático, bem como radicais heterocíclicos bicíclicos de 5 até 10 elementos como definidos cima que contém um número de ligações duplas tal que é formado um sistema aromático em ambos os ciclos.
[00070] Os exemplos de heterociclila monocíclica aromática incluem furano, tiazola, pirrola, tiofeno, pirazol, imidazola, tiadiazola, 1,2,3-triazola, 1,2,4-triazola, tetrazola, oxazola, oxadiazola, piridina, piridazina, pirimidina, pirazine, e os semelhantes.
[00071] Os exemplos de heterociclila bicíclica aromática incluem pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzofurano, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina, imidazopiridina, pirazolopiridina e os semelhantes.
[00072] A expressão "parte carbocíclica ou heterocíclica fundida" na forma usada aqui, neste pedido de patente indica partes de C3-C8- cicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, benzeno e heterociclila como definidas acima, em que as referidas partes compartilham de pelo menos uma ligação com a parte cíclica a qual eles estão ligados. Como um exemplo, benzeno fundido a benzeno é naftaleno. São de preferência as partes cíclicas fundidas que compartilham uma ligação com uma parte cíclica a qual elas estão fundidas. A parte fundida de maior preferência é o benzeno.
[00073] A frase "anel de 3 a 8 elementos formado por dois radicais junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, em que o referido anel pode conter 1 ou 2 hetero átomos selecionados a partir de O, N e S como um elemento do anel" na forma usada aqui, neste pedido de patente indica partes de C3-C8-cicloalquila, C3-C8- cicloalquenila e heterociclila,como definidas acima.
[00074] A frase "amina cíclica formada por dois radicais junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas, em que o referido anel pode compreender um outro hetero átomo selecionado a partir de O, N e S como um elemento do anel" na forma usada aqui, neste pedido de patente indica aminas cíclicas que tem de 3 a 8, de preferência 5 ou6 elementos no anel. Os exemplos de tais aminas formadas são a pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol, imidazola e os semelhantes.
[00075] Os termos "heterociclila-C1-C6 alquila", "C3-C8 cicloalquila- C1-C6-alquila", "fenil-C1-C6 alquila" e "naftil-C1-C6 alquila" na forma usada aqui, neste pedido de patente indicam partes de alquila como definidas acima tendo de 1 até 6 átomos de carbono, nas quais qualquer um dos átomos de hidrogênio é substituído por uma parte cíclica como definida acima. Nesses termos, a parte de alquila tem de preferência de 1 até 4 átomos de carbonos (C1-C4-alquila). De mais preferência a parte de alquila é metil ou etil, e de maior preferência metil. Os exemplos de preferência de fenil-C1-C6 alquila são benzil ou fenetil.
[00076] Os termos "heterociclila-C2-C6 alquenila", "C3-C8 cicloalquila-C2-C6-alquenila", "fenil-C2-C6 alquenila" e "naftil-C2-C6 alquenila" na forma usada aqui, neste pedido de patente indicam partes de alquenila partes como definidas acima tendo de 2 até 6 átomo de carbono, em que qualquer um dos átomos de hidrogênio é substituído por uma parte cíclica como definida acima. Nesses termos, a parte de alquenila tem de preferência de 2 até 4 átomo de carbono (C2-C4 alquenila). De mais preferência a parte de alquenila é etenil. Um exemplo de preferência de fenil-C2-C6-alquenila é o fenotenil.
[00077] As definições especificas e de preferência dadas para os radicais individuais e para as partes de Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n e R3 abaixo, aqui neste pedido de patente, são valiosos por si próprios bem como em combinação. Como será entendido são de preferência os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) nas quais um ou mais dos radicais individuais e das partes de Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n e R3 tem um dos significados indicados como o de preferência abaixo aqui, neste pedido de patente e em que os radicais partes restantes sejam como especificados anteriormente neste pedido de patente. São de maior preferência os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) nos quais todos os radicais e partes individuais de Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n e R3 tenham um dos significados indicados como os de preferência abaixo, aqui, neste pedido de patente.
[00078] Uma modalidade especifica da invenção se refere a compostos de pirazol das fórmulas (Ia), nos quais as partes individuais tem um dos significados dados na especificação. São de preferência os compostos da fórmula (Ia), nos quais as partes individuais tem um dos significados de preferência dados nas especificação.
[00079] Outra modalidade especifica da invenção se refere a compostos de pirazol da fórmula (Ib), nos quais as partes individuais tem um dos significados dados na especificação.São de preferência os compostos da fórmula (Ib), nos quais as partes individuais tem um dos significados de preferência dados nas especificação.
[00080] São de preferência os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib) nos quais Ra e Rb são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6 haloalquila e C3-C8-cicloalquila.
[00081] São de preferência especifica os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nos quais Ra e Rb são ambos hidrogênio.
[00082] Da mesma forma são de preferência os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nas quais Rc e Rd são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C6-alquila, C1- C6-haloalquila e C3-C8-cicloalquila.
[00083] São de preferência específica os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nos quais Rc e Rd são ambos hidrogênio.
[00084] Da mesma forma são de preferência os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nos quais Y1 é CRy1 ou N, nos quais Ry1 tem um dos significados dados para Ry.
[00085] São de mais preferência os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nos quais Ry1 é selecionado a partir de H, C1- C6-alquila, C1-C6-alcóxi-C1-C6-alquila e C1-C6-haloalquila.
[00086] Da mesma forma são de preferência e compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nos quais Y2 é CRy2, Y3 é CRy3, Y4 é CRy4 e/ou Y5 é CRy5, nos quais Ry2, Ry3, Ry4 e Ry5 independentemente um do outro tem um dos significados como definidos para Ry.
[00087] São de mais preferência os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nos quais Y2 é CRy2, Y3 é CRy3, Y4 é CRy4 e Y5 é CRy5, nos quais Ry2, Ry3, Ry4 e Ry5 independentemente um do outro tem um dos significados como os definidos para Ry, especificamente nos quais Ry2, Ry3, Ry4 e Ry5 são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, C1-C6- alcóxi, C1-C6-alcóxi-C1-C6-alcóxi e C1-C6-haloalcóxi.
[00088] Uma modalidade especifica da invenção se refere à compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nas quais Z é O e as partes restantes tem um dos significados dados na especificação, de preferência um dos significados de preferência dados na especificação.
[00089] Outra modalidade especifica da invenção se refere à compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nas quais Z é S e as partes restantes tem um dos significados dados na especificação, de preferência um dos significados de preferência dados na especificação.
[00090] Outra modalidade especifica da invenção se refere a compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nas quais Z é NRz, em que Rz is H, C1-C6-alquila ou benzila, e as partes restantes tem um dos significados dados na especificação, de preferência um dos significados de preferência dados na especificação.
[00091] Da mesma forma, são de preferência os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nas quais R1 e R2 independentemente um do outro são selecionados a partir de H, C1C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, fenil e naftil.
[00092] São de mais preferência os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nas quais R1 e R2 independentemente um do outro são selecionados a partir de H, C1-C4 alquila, C3-C8 cicloalquila e fenil.
[00093] São de preferência especifica os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nas quais R1 e R2 são selecionados de C1-C4 alquila.
[00094] Da mesma forma, são de preferência os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nas quais n é 0, 1, 2 ou 3, especificamente nas quais n é 0 ou 1.
[00095] Da mesma forma, são de preferência os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nas quais R3, se presente são independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C6 alcóxi e C1-C6 haloalcóxi.
[00096] São de mais preferência os compostos de pirazol das fórmulas (Ia) ou (Ib), nas quais R3, se presente são independentemente selecionados a partir de halogênio, especificamente a partir de F, Cl e Br.
[00097] Uma modalidade de preferência especifica da invenção se refere a compostos de pirazol selecionados a partir de compostos da formula (Ia'),
Figure img0009
[00098] na qual Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 e Ry5, tem um dos significados dados acima e n é 0 ou 1.
[00099] São de mais preferência os compostos de pirazol (ia') nos quais pelo menos uma das partes de Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 e Ry5, tem um dos significados de preferência dados acima.
[000100] Outra modalidade de preferência especifica da invenção se refere à compostos de pirazol selecionados a partir de compostos da fórmula (Ib'),
Figure img0010
[000101] na qual Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 e Ry5, tem um dos significados dados acima.
[000102] São e mais preferência os compostos de pirazol (Ia') nos quais pelo menos uma das partes Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 e Ry5, tem um dos significados de preferência dados acima.
[000103] Uma outra modalidade da presente invenção se refere à compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) nos quais os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) estão presentes na forma de isômeros óticos individuais, misturas dos enantiômeros ou racematos individuais, de preferência na forma dos compostos enantiomericamente puros.
[000104] Uma outra modalidade da presente invenção se refere à compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib), e,m que os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) estão presentes na forma dos sais de adição acida dos mesmos com ácidos farmacologicamente aceitáveis bem como opcionalmente na forma dos solvatos e/ou hidratos.
PREPARAÇÃO
[000105] Os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos com a utilização de métodos de síntese, que são conhecidos de uma pessoa versada na técnica e descritos na literatura da síntese orgânica. De preferência, os compostos são obtidos de forma análoga aos métodos de preparação explicados de forma mais ampla maia abaixo aqui, neste pedido de patente, especificamente como descritos na secção de experimentação.
[000106] Os compostos da fórmula (Ia) de acordo com a presente invenção podem ser preparados de acordo com o esquema 1. Esquema 1
Figure img0011
[000107] De acordo com o esquema 1 os compostos da presente invenção podem se preparados com o emprego do material de partida 1 (derivados do ácido (1H-pirazol-4-il) acético, que são substituídos com os substituintes Ra, Rb, R1, R2 e com um grupo de proteção PG de ácido carboxílico. Esses compostos podem, em alguns casos serem obtidos a partir de origens comerciais ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos da literatura, por exemplo na WO 2007/141267. Os grupos de proteção adequados podem ser selecionados de T. W. Greeno, Protective Groups in Organic Syntesis, Wiley, 3rd edition, 1999. Os grupos de proteção (PG) de preferência são metil, etil e terc-butil.
[000108] O intermediário I pode ser obtido através da alquilação do material de partida com um composto adequado de 4-nitrobenzil como o material de partida II, em que LG é um grupo de proteção adequado tal como o halogênio, especificamente Br, ou mesilato, na presença de uma base. As bases adequadas são as bases inorgânicas tais como os carbonatos, especialmente o carbonato de potássio. A reação é realizada de preferência em um solvente orgânico tal como a dimetilformamida, sulfóxido de dimetil, acetonitrila, tetraidrofurano, diclorometano ou um a mistura de solventes. A realçai usualmente tem lugar dentro de 1 até 48 horas. As temperaturas de preferência para a reação estão entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura de reação. Quando R1 for diferente de R2 , a reação de alquilação pode produzir uma mistura de regioisômeros. Os isômeros individuais podem ser separados através de métodos que são conhecidos pelas pessoas versadas na técnica, por exemplo, cromatografia sobre gel de sílica empregando um solvente adequado ou uma mistura de solventes, ou cromatografia de preparação, que empregue um gradiente de solventes adequando, ou trituração ou cristalização a partir de solventes adequados ou de misturas de solventes.
[000109] A amida do intermediário II pode ser preparada a partir do intermediário I através da redução do grupo nitro, por exemplo, através de hidrogenólise na presença de um catalisador, tal como paládio sobre carbono ou níquel de Raney. A reação é executada de preferência em um solvente orgnico inerte, tal como metanol, etanol, ácido acético acetato de etila ou um mistura de solventes, A reação acontece usualmente dentro de 1 a 48 horas. As temperaturas de reação de preferência estão entre 0°C d 50°C.
[000110] As pressões de reação de preferência estão entre a pressão atmosférica e 100 bar. A redução do grupo nitro no intermediário II também pode ser executada de acordo com métodos alternativos descritos em J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4t edition, 1992, p. 1216-1217.
[000111] A amida do intermediário III pode ser preparada a partir da amina intermediário II através do acoplamento com um ácido carboxílico (Material de Partida III) na presença de um reagente de acoplamento, tal como o tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazola-1-il)- 1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), e uma base tal como a diisopropiletilamina. A reação é realizada de preferência em um solvente orgânico inerte, tal como a dimetilformamida, tetraidrofurano, diclorometano ou uma mistura de solventes. A reação usualmente acontece dentro de 1 a 48 horas. As temperaturas de reação de preferência estão entre 0°C e 30°C. O acoplamento de um ácido carboxílico ao grupo de amino do intermediário III pode também ser executado de acordo com os métodos alternativos descritos em J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4th edition, 1992, p. 419421. Alternativamente, no lugar do ácido carboxílico (material de partida III) e do reagente de acoplamento, o cloreto de acila correspondente ou o anidriro podem ser utilizados.
[000112] Os compostos da fórmula (Ia) podem ser obtidos a partir do intermediário III através da remoção do grupo de proteção PG. No caso o grupo de hidróxi carbonila é protegido através de CH2 ou C2H2, esta conversão pode ser executada sob condições aquosas na presença de uma base inorgânica tal como NaOH ou LlOH. A reação é executada de preferência em água ou em uma mistura de água com CH3OH, C2H5OH, tetraidrofurano ou dioxano. A reação usualmente acontece dentro de 1 a 48 horas. As temperaturas de reação de preferência estão entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura de reação. No caso em que o PG for terc-butil, a desproteção pode ser executada sob condições acidas, por exemplo, com o ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou montmorilonita. Quando é usado o ácido trifluoroacético, a reação pode ser executada em ácido trifluoroacético puro ou em um solvente inerte, tal como o diclorometano. A reação usualmente acontece dentro de 1 até 48 horas. As temperaturas de reação de preferência estão entre 0°C e 30°C. A clivagem do grupo de proteção PG também pode ser realizada de acordo com os métodos alternativos descritos em J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4t edition, 1992, p. 378-383 ou em T. W. Greeno, Protective Groups in Organic Syntesis, Wiley, 3rd edition, 1999.
[000113] Os compostos da fórmula (In) podem ser obtidos seguindo os procedimentos mostrados no esquema I com a utilização do material de partida da fórmula III', na qual
Figure img0012
[000114] Material de partida III'
[000115] Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Z tem um dos significados indicados acima, no lugar do material de partida III.
INDICAÇÕES
[000116] Os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) de acordo com a presente invenção são especialmente úteis para a fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de doenças nas quais um receptor CRTH-2 está envolvido.
[000117] Uma modalidade da presente invenção se refere a fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou para o tratamento de uma ampla variedade de distúrbios inflamatórios, infecciosos e imuno reguladores, respiratórios ou queixas gastrintestinais, doenças inflamatórias das articulações e doenças alérgicas da nasofaringe, olhos e pele, Esses distúrbios, doenças e queixas incluem asma e doenças alérgicas, doenças eosinófilas, doença pulmonar obstrutora crônica, infecção através de micróbios patogênicos (as quais, por definição, incluem os vírus), bem como as patologias auto imunes, tais como a artrite reumatóide e aterosclerose.
[000118] É de preferência a fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de doenças e condições inflamatórias ou alérgicas, que incluem a rinite ou a sinusite alérgica e não alérgica, polipose nasal. rinossinosite crônica, rinossinosite aguda, asma, asma pediátrica, bronquite alérgica, alveolite, doença de Farmer, vias aéreas hiper reativas, conjuntivite alérgica, bronquite ou pneumonite ocasionada por infecção, como por exemplo, através de bactérias ou vírus ou helmintos ou fungos ou protozoários ou outros patógenos, bronquiestasia, síndrome do desconforto respiratório adulto, edema brônquico e pulmonar, bronquite ou pneumonite intersticial ocasionada por origens diferentes, como por exemplo, aspiração, inalação de gases tóxicos, vapores, bronquite ou pneumonite ou pneumonite intersticial causada por insuficiência cardíaca, raios-X, radiação, quimioterapia, bronquite ou pneumonite ou pneumonite intersticial associada com o colágeno, como por exemplo, lupus eritematoso, escleroderma sistêmico, fibrose pulmonar, fibrose de pulmão idiopática (IFP), doenças intersticiais dos pulmões ou pneumonite intersticial de origens diferentes, incluindo a asbetose, silicose, m, Boeck ou sarcoidose, granulomatose, fibrose cística ou mucoviscidose, ou deficiência de anti tripsina α-1, celulites eosinófilas (como por exemplo a síndrome de Well), pneumonias eosinófilas (como por exemplo, síndrome de Loeffler, pneumonia eosinófila crônica), fascite eosinófila (como por exemplo, síndrome de Shulman) hipersensibilidade retardada, asma não alérgica, constrição brônquica induzida por exercício, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite aguda, bronquite crônica, tosse, enfisema pulmonar, respostas de anafilase ou de hipersensibilidade sistêmica, alergia á fármacos (como por exemplo, à penicilina), síndrome de mialgia eosinófila devido a ingestão de triptofano contaminado, alergias a picadas de insetos; doenças auto imunes, tais como a artrite reumatóide, artrite psoriática, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistêmico, miastenia gravis, trombocitopenia imune (ITP adulto, trombocitopenia neonatal, ITP pediátrica), anemia hemolítica imune (auto imune e induzida por fármaco), síndrome de Evans (citopenias imune de plaquetas e de células vermelhas) doenças de Rh do recém nascido, síndrome de Goodpasture (doença anti-GMB), Celiac, cardiomiopatia auto imune do diabetes juvenil, glomerilonefrite, tiroidite auto imune, doença de Bwhoet, rejeição de enxerto (como por exemplo, em transplantes), incluindo refeição de enxerto externo ou doença de enxerto versus hospedeiro, doenças inflamatórias dos intestinos, tais como a doença de Crohn e a colite ulcerativa, espondiloartropatias, escreroderma; psoriase (incluindo psoriase mediada pelas células T) e dermatoses inflamatórias tais como dermtite, eczema, dermatite atópica dermatite alérgica por contato, urticária, vasculite (como por exemplo, necrosante cutânea e vasculite por hipersensibilidade); eritema nodoso, miosite eosinófila, fascite eosinófila, cânceres com infiltração de leucócitos da pele ou de órgãos.
MÉTODO PARA TRATAMENTO
[000119] Por consequência, os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) de acordo com a presente invenção são úteis para a prevenção e/ou para o tratamento de uma ampla variedade de distúrbios e doenças inflamatórias, infecciosas, por imuno regulação. Esses distúrbios e doenças incluem, porem não estão limitados a asma e doenças alérgicas, doença pulmonar obstrutiva crônica, infecção por micróbios patogênicos (os quais, por definição incluem os vírus) patologias da auto imunização tais como a artrite reumatóide e a aterosclerose.
[000120] Como um exemplo, um presente composto das fórmulas (Ia) ou (Ib) que inibem uma ou mais funções de um receptor CRTH2 de mamífero (como por exemplo, um receptor CRTH2 humano) pode ser administrado para a inibição (isto é, redução ou prevenção) de inflamação ou de constrição brônquica. Como resultado, um ou mais processos inflamatórios tais como a migração de leucócitos, adesão, quimiotaxia, exocitose (como por exemplo, de enzimas, fatores de crescimento, histamina, proteínas citotóxicas), liberação de mediador inflamatório, sobrevivência ou proliferação de células expressando o CRTH2 é inibida. Por exemplo, a ativação ou o recrutamento das células Th2, células mastócitas, basófilas e eosinófilas para os locais da inflamação (como por exemplo, na asma ou na rinite alérgica) pode ser inibida de acordo com o presente método.
[000121] Especificamente, os compostos dos exemplos que se seguem tem atividade no bloqueio da ativação e da migração de células que expressam o receptor CRTH2 com a utilização dos agonistas apropriados de CRTH2 nas analises acima mencionadas.
[000122] As doenças ou as condições de seres humanos que podem ser tratadas com os inibidores da função do receptor de CRTH2, incluem, porem não estão limitadas a doenças e condições inflamatórias ou alérgicas incluindo a rinite ou a sinusite alérgica e a não alérgica, sinusite ou rinite crônica, polipose nasal, rinossinosite crônica, rinossinosite aguda, asma, asma pediátrica, bronquite alérgica. alveolite, doença de Farmer, vias aéreas hiper reativas, conjuntivite alérgica, bronquite ou pneumonite ocasionada por infecção, como por exemplo, através de bactérias ou vírus ou helmintos ou fungos ou outros patógenos, bronquiestasia, síndrome do desconforto respiratório adulto, edema brônquico e pulmonar, bronquite ou pneumonite intersticial ocasionada por origens diferentes, como, por exemplo, aspiração, inalação de gases tóxicos, vapores, bronquite ou pneumonite ou pneumonite intersticial causada por insuficiência cardíaca, raios-X, radiação, quimioterapia, bronquite ou pneumonite ou pneumonite intersticial associada com o colágeno, como por exemplo, lupus eritematoso, escleroderma sistêmico, fibrose pulmonar, fibrose de pulmão idiopática (IFP), doenças intersticiais dos pulmões ou pneumonite intersticial de origens diferentes, incluindo a asbetose, silicose, m, Boeck ou sarcoidose, granulomatose, fibrose cística ou mucoviscidose, ou deficiência de anti tripsina a-1, celulites eosinófilas (como por exemplo a síndrome de Well), pneumonias eosinófilas (como por exemplo, síndrome de Loeffler., pneumonia eosinófila crônica), fascite eosinófila (como por exemplo, síndrome de Shulman) hipersensibilidade retardada, asma não alérgica, constrição brônquica induzida por exercício, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite aguda, bronquite crônica, tosse, enfisema pulmonar, respostas de anafilase ou de hipersensibilidade sistêmica, alergia á fármacos (como por exemplo, à penicilina), síndrome de mialgia eosinófila devido a ingestão de triptofano contaminado, alergias a picadas de insetos; doenças auto imunes, tais como a artrite reumatóide, artrite psoriática, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistêmico, miastenia gravis, trombocitopenia imune (ITP adulto, trombocitopenia neonatal, ITP pediátrica), anemia hemolítica imune (auto imune e induzida por fármaco), síndrome de Evans (citopenias imune de plaquetas e de células vermelhas) doenças de Rh do recém nascido, síndrome de Goodpasture (doença anti-GMB), Celiac, cardiomiopatia auto imune do diabetes juvenil, glomerilonefrite, tiroidite auto imune, doença de Bwhoet, rejeição de enxerto (como por exemplo, em transplantes), incluindo refeição de enxerto externo ou doença de enxerto versus hospedeiro, doenças inflamatórias dos intestinos, tais como a doença de Crohn e a colite ulcerativa, espondiloartropatias, escreroderma; psoriase (incluindo psoriase mediada pelas células T) e dermatoses inflamatórias tais como dermtite, eczema, dermatite atópica dermatite alérgica por contato, urticária, vasculite (como por exemplo, necrosante cutânea e vasculite por hipersensibilidade); eritema nodoso, miosite eosinófila, fascite eosinófila, cânceres com infiltração de leucócitos da pele ou de órgãos.
COMBINAÇÕES
[000123] Os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) de acordo com a presente invenção podem ser usados como si próprios ou em combinação com outros compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib). Os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) também podem opcionalmente ser combinados com outras substâncias farmacologicamente ativas.
[000124] Essas substâncias farmacologicamente ativas que podem ser usadas na composição farmacêutica que contenha os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) da presente invenção podem ser selecionados a partir de, porem não estão limitados as classes que consistem de agonistas do adreno receptor β2 (miméticos de beta de ação curta ou longa), anti colinérgicos (de ação curta ou longa), esteróides anti inflamatórios (córtico esteróides orais e tópicos), glicocorticóides miméticos desassociados, inibidores de PDE3, inibidores de PDE4, inibidores de PDE7, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, antagonistas de PAF, derivados de Lipoxin A4, moduladores de FPRL 1, antagonistas do receptor de LTB4 (BLT1, BLT2), antagonistas do receptor de histamina, inibidores de P13 quinase, inibidores do não receptor de tirosina quinase tais como, por exemplo, LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK ou ITK, inibidores de MAP quinases tais como, por exemplo, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 ou SAP, inibidores de trajeto de sinalização de NF-kB tais como por exemplo, inibidores de IKK2 quinase, inibidores de INOS, inibidores de MRP4, inibidores da biosíntese de leucotrienos tais como por exemplo os inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO), inibidores decPLA2, inibidores da hidrolase leucotrieno A4 ou inibidores FLAP, agentes antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs), moduladores do receptor DP-1, antagonistas do receptor de tromboxano, antagonistas de CCR1, antagonistas de CCR2, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR4, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR6, antagonistas de CCR7, antagonistas de CCR8, antagonistas de CCR9, antagonistas de CCR10, antagonistas de CXCR1, antagonistas de CXCR2, antagonistas de CXCR3, antagonistas de CXCR4, antagonistas de CXCR5, antagonistas de CXCR6, antagonistas de CX3CR1, antagonistas de neuroquinina (NK1, NK2), antagonistas de esfingosina, moduladores do receptor de 1-fosfato de esfignosina, inibidores de 1-fosfato-liase de esfignosina, moduladores do receptor de adenosina tais como por exemplo, agonistas de A2B, moduladores de receptores purinérgicos, tais como, por exemplo, inibidores de P2X7, ativadores de Deacetilase Histona, antagonistas de bradiquinina BK1, BK2), inibidores de TACE, moduladores de PPAR gama, inibidores de Rho-quinase, inibidores da enzima de conversão de interleucina 1-neta (ICE), moduladores do receptor do tipo de Toll (TRL), inibidores da redutase HMG-CoA, antagonistas de VLA-4, inibidores de ICAM, agonistas de SHIP, antagonistas do receptor GABAs, inibidores ENaC, moduladores do receptor da melanocortina (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), antagonistas de CGRP, antagonistas da endoteína, muco reguladores, agentes imuno terapêuticos, compostos contra a inchaço das vias aéreas, compostos contra a tosse, agonistas de CB2, retinóides, imuno supressores, estabilizadores de células mastócitas, metilxantina, agonista dos receptor de opióides, laxativos, agentes anti formação de espuma, agentes anti espasmódicos, agonistas de 5-HT4 porem também combinações de dois ou três substâncias ativas.
[000125] São de preferência as combinações de duas ou mais substâncias ativas, isto é antagonistas de CRTH2 de acordo com a presente invenção com beta miméticos, anti colinérgicos, corticoesteróides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR9, inibidores de 5-LO, antagonistas do receptor da histamina, inibidores de SYK e sulfonamidas ou, isto é:
[000126] . antagonistas de CRTH2 com beta miméticos e corticoesteróides, inibidores de PDE44, antagonistas de CCR3 ou antagonistas de LTD4,
[000127] . antagonistas de CRTH2 com anti colinérgicos e beta miméticos, corticoesteróides, inibidores de PDE4, antagonistas de CCR3 ou antagonistas de LTD4,
[000128] . antagonistas de CRTH2 com corticoesteróides e inibidores de PDE4, antagonistas de CCR3 ou antagonistas de LTD4,
[000129] . antagonistas de CRTH2 com inibidores de PDE4 e antagonistas de CCR3 ou antagonistas de LTD4.
[000130] Nas composições farmacêuticas de acordo com a apresente invenção os antagonistas de CRTH2 das fórmulas (Ia) ou (Ib) podem estar contidos em uma forma selecionada a partir de tautômeros, isômeros óticos, enantiômeros, racematos, diastereômeros, sais de adição acida farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos, contanto que essas formas existam, dependendo do composto individual. As composições farmacêuticas que compreendem um ou mais, de preferência um, composto 1 na forma de um enantiômero substâncialmente puro são as de preferência.
[000131] Nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, mais do que um antagonista de CRTH2 das fórmulas (Ia) ou (Ib) e mais do que um outro composto farmacologicamente ativo podem estar presentes.
FORMAS FARMACÊUTICAS.
[000132] As preparações adequadas dos compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções e pós, etc.O conteúdo do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve ficar na faixa a partir de 0,05 até 90% em peso, de preferência de 0,1 até 50% em peso da composição como um todo.
[000133] Os comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, através da mistura da(s)substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, tais como o carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes tais como amido ou ácido algínico, ligantes tais como a,ido ou gelatina, lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para a liberação retardada, tais como a carboximetil celulose, ftalato de acetato de celulose ou acetato de polivinil. Os comprimidos também podem compreender diversas camadas.
[000134] Os comprimidos revestidos podem ser preparados por consequência pelo revestimento dos núcleos produzidos de forma análoga a dos comprimidos com substâncias normalmente usadas para o revestimento de comprimidos, por exemplo, colidona ou verniz, goma arábica, talco, dióxido de titanio ou açúcar. Para conseguir uma liberação retardada ou prevenir incompatibilidades o núcleo pode também consistir de um número de camadas. De modo similar o revestimento do comprimido pode consistir de um número de camadas para conseguir uma liberação retardada, usando possivelmente os excipientes mencionados acima para os tabletes.
[000135] Xaropes ou elixires que contenham as substâncias ativas ou combinações das mesmas de acordo com a invenção podem conter adicionalmente um adoçante tal como a sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um potencializador de sabor, como por exemplo, um aromatizante de vanilina ou de estrato de laranja. Eles também podem conter adjuvantes de suspensão tais como a carboximetil celulose de sódio, agentes de umidificação tais como, por exemplo, produtos da condensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ou preservativos tais como os benzoatos de p-hidróxi.
[000136] As soluções são preparadas da maneira usual, como por exemplo com a adição de agentes isotônicos, preservativos tais como os p-hidroxibenzoatos ou estabilizadores tais como dais de metal alcalino do ácido etileno diamina tetra acético, opcionalmente com a utilização de emulsificadores e/ou dispersantes enquanto que a água é usada como diluente, por exemplo, solventes orgânicos podem ser opcionalmente usados como solubilisantes ou auxiliares de dissolução, e as soluções podem transferidas em pequenos frascos para injeção ou ampolas ou frascos de infusão.
[000137] As cápsulas que contém uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas podem ser preparadas, por exemplo, através da mistura das substâncias ativas com veículos inertes tas como a lactose ou sorbitol e embalando os mesmos em cápsulas de gelatina.
[000138] Os supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, através da mistura com veículos providos para essa finalidade, tais como gorduras neutras ou polietileno glicol ou os derivados dos mesmos.
[000139] Os excipientes neutros usados incluem porem não estão limitados a água, m solventes orgânicos farmaceuticamente aceitaveis tais como a parafina (como por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (como por exemplo, óleo de amendoim, ou óleo de gergelim) álcoois mono- ou polifuncionais (como por exemplo, etanol ou glicerol) veículos tais como por exemplo, por=s minerais naturais (como por exemplo o caulim, argila, talco, giz), pós minerais sintéticos ( como por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares (como por exemplo, açúcar de cana, lactose e glicose), emulsificantes (tais como, por exemplo, lignina, liquoses de sulfite gastos, metilcelulose , amido e polivinil pirrolidona) e lubrificantes (como por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e lauril sulfato de sódio).
[000140] Para uso oral, os tabletes podem conter, obviamente, além dos veículos especificados, aditivos tais como o citrato de sódio, carbonato de cálcio, e fosfato dicalcio junto com diversas substâncias adicionais tais como amido, de preferência amido de batata, gelatina, e os semelhantes.
[000141] Os lubrificantes tais como o estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco também podem ser usados para a produção dos comprimidos. Nom caso das suspensões aquosas as substâncias ativas podem ser combinadas com diversos potenciadores de sabor ou corantes além dos excipientes acima mencionados.
[000142] Os compostos das fórmulas (Ia) ou (ib) também podem ser administrados como preparações ou formulações farmacêuticas adequadas para inalação. As preparações inaláveis incluem pós inaláveis, e aerossóis medidos contendo propelente ou soluções inaláveis isentas de propelente. Dentro ao âmbito da presente invenção, a frase soluções inaláveis isentas de propelente também inclui os concentrados ou soluções inaláveis estéreis prontas para serem usadas. As formulações que podem ser usadas dentro do âmbito da presente invenção estão descritas em mais detalhe na pagina que se segue da especificação.
[000143] Os pós para inalação que podem ser usados de acordo com a invenção podem conter (Ia) ou (Ib) tanto como estão ou em mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados.
[000144] As substâncias ativas (Ia) ou (Ib) estão presentes na mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis, os excipientes fisiologicamente aceitáveis que se seguem podem ser usados para a preparação desses pós inaláveis de acordo com a invenção: monossacarídeos *como por exemplo, glicose ou arabinose), dissacarídeos (como por exemplo, lactose, sacarose, maltose), oligo e polissacarídeos (como por exemplo, dextranos), poliálcoois (como por exemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sais (como por exemplo, cloreto de sócio, carbonato de cálcio) ou as misturas desses excipientes. De preferência, os mono- e dissacarídeos são usados enquanto que o uso de lactose ou glicose é de preferência especifica, porem não exclusiva, na forma dos hidratos dos mesmos. Para as finalidades da invenção, a lactose e o excipiente de preferência especifica, enquanto que o monoídrato de lactose é o de maior preferência especifica.
[000145] Dentro do âmbito dos pós inaláveis de acordo com a presente invenção os excipientes tem um tamanho médio de partícula máximo de até 250 μm, de preferência entre 10 e 150 μm, de maior preferência entre 15 e 80 μm. Pode parecer apropriado algumas vezes a adição de frações de excipientes mais finas com um tamanho médio de partícula de 1 a 9 μm com relação aos excipientes mencionados acima. Esses excipientes mais finos também são selecionados a partir do grupo de excipientes possíveis relacionados anteriormente aqui, neste relatório. Finalmente, com a finalidade de preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção, substâncias ativas micronizadas 1, de preferência com um tamanho médio de partícula de 0,5 a 10 μm,, de mais preferência a partir de 1 até 5 μm, são adicionadas à mistura de excipientes. Os processos pra a produção dos pós inaláveis de acordo com a invenção através da trituração e da micronização e finalmente da mistura dos ingredientes em conjunto são conhecidos a partir da técnica anterior.
[000146] Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem ser administrados com a utilização de inaladores conhecidos a partir da técnica precedente.
[000147] Os aerossóis para inalação que contém um gás propelente de acordo com a invenção, podem conter os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) dissolvidos no gás propelente em forma dispersa. Os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) podem estar contidos em formulações separadas ou em uma formulação comum, na qual os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) estão, ou ambos dissolvidos, ambos dispersos ou em cada caso somente um componente esta dissolvido e o outro está disperso. Os gases propelentes que podem ser usados para a preparação dos aerossóis pata inalação são conhecidos a partir da técnica precedente. Os gases propelentes adequados são selecionados a partir de entre hidrocarbonetos tais como n-propano, n-butano ou isobutano e hidrocarbonetos tais como os derivados fluorados de metano, etano, propano, ciclopropano ou ciclobutano. Os gases propelentes acima mencionados podem ser usados em sua própria forma ou misturados juntos. Os gases propelentes de preferência especifica são os derivados halogenados de alcano selecionados a partir de TG 132a e TG227 e das misturas dos mesmos.
[000148] Os aerossóis de inalação acionados através de propelentes também contém outros ingredientes tais como co-solventes, estabilizadores, surfatantes, lubrificantes, antioxidantes e ajustadores de pH. Todos esses ingredientes são conhecidos na técnica.
[000149] Os aerossóis de inalação acionados através de propelentes de acordo com a invenção mencionados acima podem ser administrados com a utilização de inaladores conhecidos na técnica (os MDI + inaladores de doses fixas).
[000150] Além do mais, as substâncias ativas das fórmulas (Ia) ou (Ib) de acordo com a invenção podem ser administradas na formas de soluções e de suspensões inaláveis isentas de propelente. O solvente usado pode ser uma solução aquosa ou alcoólica, de preferência etanólica. O solvente pode ser a água por si própria ou uma mistura de água e etanol. A proporção relativa de etanol comparada com a da água não é limitada porem o máximo é de preferência de até 70 por cento em volume, mais especificamente de até 60 por cento em volume e de maior preferência de até 30 por cento em volume. O restante do volume é feito de água. As soluções ou suspensões que contém os compostos das fórmulas (Ia) ou (Ib) são ajustados para um pH de 2 a 7, de preferência de 2 a 5, com a utilização de ácidos adequados. O pH pode ser ajustado com a utilização de ácidos selecionados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos. Os exemplos de ácidos inorgânicos de preferência específica incluem o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou o ácido fosfórico. Os exemplos dos ácidos orgânicos de preferência específica incluem o ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido malêico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiônico. Os ácidos inorgânicos de preferência são o ácido clorídrico e o ácido sulfúrico. Também é possível o uso dos ácidos que já tenham formado um sal de adição ácido com uma das substâncias ativas. Dos ácidos orgânicos, o ácido ascórbico, ácido fumárico e o ácido cítrico são os de preferência. Se desejado, misturas dos ácidos acima podem ser usadas, especificamente no caso de ácidos que tenham outras propriedades além das qualidades de acidificação dos mesmos, como por exemplo, como aromatizantes, antioxidantes ou agentes de complexação, tais como o ácido cítrico ou o ácido ascórbico, por exemplo. De acordo com a invenção, é de preferência especifica o uso do ácido clorídrico para o ajuste do pH.
[000151] Se desejada, adição de ácido dêitico (EDTA) ou um dos sais conhecidos do mesmo o adetato de sódio como estabilizador ou agente de complexação pode ser omitido nessas formulações. outras modalidades podem conter este composto ou estes compostos. Em uma modalidade de preferência o conteúdo com base no edetato de sódio é de menos do que 100 g/100 ml, de preferência de menos do que 50 mg/ 100 ml, de mais preferência de menos do que 20 mg/ 100 ml. Em geral as soluções inaláveis nas quais o conteúdo de adetato de sódio é a partir de 0 até 10 mg/ 100 ml são as de preferência.
[000152] Os co-solventes ou outros excipientes podem ser adicionados as soluções inaláveis isentas de propelente. Os solventes de preferência são aqueles que contém grupos hidroxila ou outros grupos polares, como por exemplo, álcoois - especificamente o álcool de isopropila, glicóis, especificamente o propileno glicol, polietileno glicol, polipropileno glicol, éter de glicol, glicerol, álcoois polioxietileno e ésteres de ácidos graxos de polioxietileno. Os termos excipientes e aditivos neste contexto indicam qualquer substância farmaceuticamente aceitável que não seja uma substância ativa porem que possa ser formulada com a substância ou substâncias ativas no solvente fisiologicamente adequado com a finalidade de melhorar as propriedades qualitativas das formulação de substância ativa. De preferência essas substâncias não tem, efeito farmacológico ou, em conexão com a terapia desejada, nenhum ou pelo menos nenhum efeito farmacológico apreciável. Os excipientes e os aditivos incluem, por exemplo, surfatantes tais como a lecitina de soja, ácido olêico, ésteres de sorbitano, tais como os polissorbatos, polivinil pirrolidona, outros estabilizadores, agentes de complexação, antioxidantes e/ou preservativos que garantem ou prolongam a permanência em armazenagem da formulação farmacêutica acabada, aromatizantes, vitaminas e outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditivos também incluem dais farmacologicamente aceitáveis tais como o cloreto de sódio como agentes isotônicos.
[000153] Os excipientes de preferência incluem antioxidantes tais como o ácido ascórbico, por exemplo, contanto que ele já não tenha sido usado para o ajuste do pH, vitamina A, vitamina E, tocoferois e vitaminas similares e pró vitaminas que ocorram no corpo humano.
[000154] Os preservativos podem ser usados para a proteção da formulação contra a contaminação com patógenos. Os preservativos adequados são aqueles que são conhecidos na técnica, especificamente o cloreto de cetil piridinio, cloreto de benzalcônio ou o ácido benzóico ou ao benzoatos tais como o benzoato de sódio na concentração conhecida a partir da técnica precedente. Os preservativos mencionados acima estão presentes de preferência em concentrações de até 50 mg/ 100 ml, de mais preferência entre 5 e 20 mg/ 100 ml.
[000155] As dosagens dos compostos de acordo com a invenção é naturalmente altamente dependente do método de administração e da queixa que está sendo tratada. Quando administrado através de inalação, os compostos das fórmulas (ia) ou (Ib) são caracterizados por uma potencia elevada mesmo em doses na faixa de μg. Os compostos das fórmulas (ia) ou (Ib) também podem ser usados efetivamente acima da faixa de μg.. A dosagem pode estão estar na faixa de gramas por exemplo.
[000156] Em outro aspecto da presente invenção se refere ás formulações farmacêuticas acima mencionadas como estão que são caracterizadas em que elas contém um composto das fórmulas (ia) ou (Ib), especificamente nas formulações farmacêuticas acima mencionadas que podem ser administradas através de inalação.
[000157] Os exemplos de formulações que se seguem ilustram a presente invenção sem restringir o âmbito da mesma.
[000158] Exemplos de formulações farmacêuticas:
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[000159] As substâncias ativas finamente trituradas, lactose e um pouco do amido de milho são misturados em conjunto. A mistura é peneirada e em seguida umedecida com uma solução de polivinil pirrolidona em água, amassada, granulada com umidificação e secada. Os grânulos, o restante do amido de milho e o estearato de magnésio são peneirados e misturados em conjunto. A mistura é prensada em comprimidos de formato e tamanho adequados.
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[000160] As substâncias ativas finamente trituradas, um pouco do amido de milho, lactose celulose micro cristalina e polivinil pirrolidona são misturados em conjunto, a mistura é peneirada e trabalhada com o restante do amido de milho e água para a formação de um granulado que é secado e peneirado. O carboximetil amido de sódio e o estearato de magnésio são adicionados e misturados e a mistura é comprimida para a formação de comprimidos de um tamanho adequado.
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[000161] A substância ativa é dissolvida em água em seu próprio pH ou opcionalmente no pH 5,5 até 6,5 e cloreto de sódio é adicionado para tornar a solução isotônica. A solução resultante é filtrada para a remoção dos piroxênios e o material filtrado é transferido sob condições acéticas para dentro de ampolas que são em seguida esterilizadas e vedadas com calor. As ampolas contém 5 mg, 25 mg e 50 mg da substância ativa.
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[000162] A suspensão é transferida para dentro de um recipiente de aerossol convencional com uma válvula de medição. De preferência 50 μl de suspensão são liberados em cada atuação. A substância ativa também pode ser liberada em doses mais altas se desejado (como por exemplo, 0,02% em peso).
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Esta solução pode ser preparada da maneira usual.
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[000163] O pó inalável é preparado da maneira usual através da mistura dos ingredientes individuais.
[000164] Os exemplos que se seguem servem para ilustrar ainda mais a presente invenção sem restringir o âmbito da mesma. EXEMPLOS 1. MÉTODOS HPLC Método A: HPLC-MS: Agilent 1100 Fase móvel: A: água com 0.032% NH4OH B: methanol
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[000165] Coluna: X Bridge C18, 3,5 μm, 4,6 x 50mm (temperatura da coluna: constante a 40°C).
[000166] Detecção por arranjo de diodos detector em comprimento de onda de 210-500 nm. Método B: HPLC-MS: Água ZQ MS, Alliance 2690/2695 HPLC, 2996 detector de arranjo de diodos Fase móvel: A: água com 0,1% TFA B: metanol
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[000167] Coluna: Água XBridge C18, 4,6 x 20 mm, 3,5 μm (temperatura da coluna: constante a 40°C).
[000168] Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm. Método C: HPLC: Waters Acquity com detector DA e MS Fase móvel A: água com 0,1% de TFA B: metanol
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[000169] Coluna: Waters XBridge BEH C18, 2,1 x 30 mm, 1,7 μm (temperatura da coluna: constante a 60°C). Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm. Método D: HPLC: Waters Acquity com detector DA e MS Fase móvel A: água com 0,1% de TFA B: metanol com 0,05% TFA
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[000170] Coluna: Waters XBridge BEH C18, 2,1 x 30 mm, 1,7 μm (temperatura da coluna: constante a 60°C). Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm. Método E: HPLC: Waters Acquity com detector DA e MS Fase móvel A: água com 0,1% de TFA B: metanol
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[000171] Coluna: Waters XBridge BEH C18, 2,1 x 30 mm, 2,5 μm (temperatura da coluna: constante a 60°C). Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm. Método F: HPLC: Agilent 1200 com detector DA e MS Fase móvel A: água com 0,1% de TFA B: metanol
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[000172] Coluna: Waters XBridge BEH C18, 2,1 x 30 mm, 2,5 μm (temperatura da coluna: constante a 60°C). Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm. Método G: HPLC: Waters Alliance com detector DA e MS Fase móvel A: água com 0,1% de NH2 B: metanol com 0,1% de NH2
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[000173] Coluna: Waters XBridge C18, 4,6 x 30 mm, 3,5 μm (temperatura da coluna: constante a 60°C). Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm. Método H: HPLC-MS: Waters Alliance com DA e MS detector Fase móvel A: água com 0.1% TFA B: metanol
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[000174] Coluna: Waters SunFire C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 μm (temperatura da coluna: constante a 60°C).
[000175] Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm. Método J: HPLC: Waters Acquity com DA e MS detector Fase móvel: A: água com 0.13 % TFA B: metanol com 0.05 % TFA
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[000176] Coluna: Waters Sunfire C18, 2.1 x 30 mm, 2.5 μm (temperatura da coluna: constante a 60°C).
[000177] Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm. Método J: HPLC: Waters Acquity com DA e MS detector Fase móvel: A: água com 0.13 % TFA B: metanol com 0.05 % TFA
Figure img0029
[000178] Coluna: Waters Sunfire C18, 2.1 x 30 mm, 2.5 μm (temperatura da coluna: constante a 60°C).
[000179] Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm. Método K: HPLC-MS: Waters Alliance com DA e MS detector Fase móvel: A: água com 0.1% TFA B: metanol com 0.1% TFA
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[000180] Coluna: Waters XBridge C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 μm (temperatura da coluna: constante a 60°C).
[000181] Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm. Método L: HPLC-MS: Waaters Alliance com DA e MS detector Fase móvel: A: água com 0.1% TFA B: metanol
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[000182] Coluna: Waters XBridge C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 μm (temperatura da coluna: constante a 60°C).
[000183] Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm. Método M: HPLC-MS: Waters 2695 HPLC, ZQ MS, 2996 detector de conjunto de diodos, 2695 auto amostragem Fase móvel: A: água com 0,1% NH3 B: metanol com 0,1% NH3
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[000184] Coluna: Waters XBridge C18, 4,6 x 30 mm, 3,5 μm (temperatura da coluna: constante a 60°C).
[000185] Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm, Método N: HPLC: Waters Acquity com DA e MS detector Fase móvel: A: água com 0,13% TFA B: metanol com 0,08% TFA
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[000186] Coluna: Waters XBridge BEH C18, 2,1 x 30 mm, 1,7 μm (temperatura da coluna: constante a 60°C), Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm, Método O: HPLC: Agilent 1200 com DA e MS detector Fase móvel: A: água com 0,1 % TFA B: metanol
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[000187] Coluna: Waters XBridge C18 , 3 x 30 mm, 2,5 μm (temperatura da coluna: constante a 60°C).
[000188] Detecção por detector de arranjo de diodos em comprimento de onda de 210-400 nm, II.. SÍNTESE DOS COMPOSTOS DE PARTIDA (A) Síntese de aminas a) A uma solução do metil éster do ácido (3,5-dinatil-1H- pirazol-4-il) acético (3,90 g, 23 mmol) e brometo de 4-nitrobenzil (4,60 g, 20,7 mmol) em acetonitrila é adicionado K2CO3 (2,76 g, 19,9 mmol) e a mistura é agitada durante uma hora em temperatura ambiente. A mistura de reação é vertida dentro de água e extraída duas vezes com acetato de etila, A fase orgânica é secada sobre MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida, Para produzir 7,50 g do metil éster do ácido [3,5-Dinatil-1-(4-nitro-benzil)-1H-pirazol-4-il] acético (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 304). b) A uma solução de metil éster do ácido [3,5-dinatil-1-(4- nitro-benzil)-1H-pirazol-4-il] acético (3,90 g, 10,3 mmol) em metanol (10 ml) é adicionado 10 % paládio sobre carvão vegetal (500 mg) e a mistura é hidrogenada, O catalisador é removido através de filtragem e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida, A mistura é purificada através de HPLC de preparação de fase reversa (gradiente de metanol em água + 0,1 % NH3) Para produzir 1,18 g do composto do título (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 274; Tempo de retenção HPLC: 2,13 min (Método A)) 2.) Etil éster do ácido [1-(4-Amino-2-cloro-benzil)-3,5-dinatil-1H-pirazol- 4-il] acético a) A uma solução de etil éster do ácido (3,5-dinatil-1H- pirazol-4-il) acético etil (1,40 g, 7,7 mmol) e de brometo de 2-cloro-4- nitrobenzil (4,60 g, 20,7 mmol) em 20 ml de acetonitrila é adicionado K2CO3 (1,59 g, 11,5 mmol) e a mistura é agitada durante 48 horas em temperatura ambiente, O solvente is removido por evaporação e o resíduo is dissolvido em diclorometano/água, Depois da extração com diclorometano a camada orgânica é secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida Para produzir 2,79 g do etil éster do ácido [3,5-dinatil-1-(2-cloro-4-nitro-benzil)-1H-pirazol-4-il] acético ESI espectro de massa: [M+H]+ = 352; Tempo de retenção: 1,95 min (Método A). b) A uma solução do etil éster do ácido [3,5-dinatil-1-(2- cloro-4-nitro-benzil)-1H-pirazol-4-il] acético (2,39 g, 6,8 mmol) em metanol (40 ml) é adicionado níquel de Raney (250 mg) e a mistura é hidrogenada, O catalisador é removido através de filtragem e o filtrado 'd concentrado sob pressão reduzida para produzir 1,18 g do composto do título (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 322; Tempo de retenção HPLC: 1,76 min (Método A)), 3. Etil éster do ácido [1-(4-Amino-benzil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il] acético a) A uma solução de etil éster do ácido (3,5-dietil-1H- pirazol-4-il) acético (10,95 g, 52,1 mmol) e brometo de 4-nitrobenzil (14,625 g, 68 mmol) em acetonitrila (110 ml) é adicionado K2CO3 (10,80 g, 78,1 mmol) e a mistura é agitada durante 48 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é vertida dentro de água e extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica is secada sobre MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por MPLC com acetato de etila/ciclo-hexano, para produzir 12,50 g do etil éster do [3,5-dietil-1-(4-nitro-benzil)-1H-pirazol-4-il] acético (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 346; Tempo de retenção HPLC: 1.42 min (Método B)). b) A uma solução do éster de etil do ácido [3,5-dietil-1-(4- nitro-benzil)-1H-pirazol-4-il] acético (6,66 g, 19.3 mmol) em metanol (500 ml) é adicionado o níquel de Raney (500 mg) e a mistura é hidrogenada a 50 psi e em temperatura ambiente. O catalisador é removido através de filtragem e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para produzir 4,38 g do composto do título (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 316; Tempo de retenção HPLC: 1,09 min (Método B)). 4. Metil éster do ácido [1-(4-Amino-2-fluorobenzil)-3,5-dinatil-1H- pirazol-4-il] acético a) A uma solução de (3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il)-ácido acético metil éster (10 g, 48.9 mmol) e brometo de 2-fluoro-4- nitrobenzil (11,5 g, 49,1 mmol) em acetonitrila (150 ml) é adicionado K2CO3 (10,1 g, 73.,3 mmol) e a mistura é agitada durante 48 horas a 60°C. O solvente é removido por evaporação e o resíduo é dissolvido em diclorometano/água. Depois da extração com o diclorometano a camada orgânica é secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por MPLC (ciclo-hexano/dietil éter 7:3) para produzir 13 g do éster de metil do ácido [3,5-dinatil-1-(2-fluoro-4- nitro-benzil)-1H-pirazol-4-il] acético (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 322; Tempo de retenção (HPLC): 0.85 min (Método C)). b) A uma solução do éster de metil do ácido [3,5-dinatil-1- (2-fluoro-4-nitro-benzil)-1H-pirazol-4-il] acético (13 g, 40.4 mmol) em metanol (250 ml) é adicionado níquel de Raney (6 g) e a mistura é hidrogenada a 50 psi e 50°C. O catalisador é removido através de filtragem e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. A mistura é purificada através de cristalização em éter de diisopropil para produzir 12,8 g do composto do título (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 292; Tempo de retenção HPLC: 0.61 min (Método C)). 5.) Terc-butil éster do ácido [1-(4-Amino-2-cloro-benzil)-3,5-dinatil-1H- pirazol-4-il] acético a) A uma solução de terc-butil éster do ácido (3,5-dinatil- 1H-pirazol-4-il) acético (2,6 g, 12,4 mmol, preparação de acordo com a WO2007/141267 através da utilização de 2,4-pentanodiona no lugar de 3,5-heptanodiona) e de brometo de 2-cloro-4-nitrobenzil (3,11 g, 12,4 mmol) em acetonitrila (30 ml) é adicionado K2CO3 (2,575 g, 18,6 mmol) e a mistura é agitada durante 48 horas em temperatura ambiente e depois disso, 2 horas a 60°C. O sólido é removido através de filtragem e o solvente é removido por evaporação. Te resíduo é dissolvido em diclorometano/água. Depois da extração com diclorometano a camada orgânica é secada sobre MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida Para produzir 4.4 g of [3,5-dinatil-1-(2-cloro-4- nitrobenzil)-1H-pirazol-4-il]ácido acético terc-butil éster (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 380). b) A uma solução de [3,5-dinatil-1-(2-cloro-4-nitrobenzil)- 1H-pirazol-4-il]ácido acético terc-butil éster (4.40 g, 11.6 mmol) em metanol (80 ml) é adicionado Níquel de Raney (440 mg) e a mistura é hidrogenada a 50 psi e na temperatura ambiente durante 12 horas. O catalisador é removido através de filtragem e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para produzir 2,4 g do composto do título (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 350; Tempo de retenção HPLC: 0.76 min (Método D)). 6. Terc-butil éster do ácido [1-(4-Aminobenzil)-3,5-dinatil-1H-pirazol-4- il] acético.
[000189] O composto do título (ESI espectro de massa [M+H]+ = 316, tempo de retenção HPLC: 0,65 min. (método E) é sintetizado em analogia ao procedimento II,A 6 através da utilização do brometo de 4- nitrobenzil, no lugar do brometo de 2-fluoro-4-nitrobenzil. 7. Terc-butil éster do ácido [1-(4-Amino-2-fluorobenzil)-3,5-dinatil-1H- pirazol-4-il] acético a) A uma solução do terc-butil éster do ácido (3,5-dinatil- 1H-pirazol-4-il) acético (10 g, 47,6 mmol, preparação de acordo com a WO2007/141267 através da utilização de 2,4-pentanodiona no lugar de 3,5-heptanodiona) e brometo de 2-fluoro-4-nitrobenzil (11,2 g, 47,9 mmol) em acetonitrila (150 ml) é adicionado K2CO3 (6,615 g, 47,9 mmol) e a mistura é agitada durante 24 horas em temperatura ambiente. O sólido é removido através de filtragem e o solvente é removido por evaporação. O resíduo é dissolvido em diclorometano /água. Depois da extração com diclorometano a camada orgânica é secada sobre MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificada por MPLC (ciclo-hexano/acetato de etila 7:3, gel de sílica 60) para produzir 13p6 g do terc-butil éster do ácido [3,5-dinatil-1-(2- fluoro-4-nitrobenzil)-1H-pirazol-4-il] acético (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 364 TLC: Rf = 0.23 (ciclo-hexano /acetato de etila 7:3, sílica gel 60 F254)). b) A uma solução de terc-butil éster do ácido [3,5-dinatil-1- (2-fluoro-4-nitrobenzil)-1H-pirazol-4-il] acético (13,6 g, 37,4 mmol) em metanol (250 ml) é adicionado Níquel de Raney (6 g) e a mistura é hidrogenada a 50 psi e 50°C durante 12 horas. O catalisador é removido através de filtragem e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para produzir 11.6 g do composto do titulo (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 334; TLC: Rf = 0.53 (diclorometano /metanol 95:5, gel de sílica 60 F254)). 8. Síntese de Ácidos Carboxílicos 1 .) Ácido 1-etil-5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico a) A uma solução de éster de 5-fluoroindol-2-etil (200 mg, 0,965 mmol) em dimetil sulfóxido (6 ml) é adicionado terc-butilato de potássio (108 mg, 0,965 mmol) e a mistura é agitada a 50°C durante 30 minutes. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente bromoetano (0,081 ml, 1,06 mmol) é adicionado e a mistura é agitada na temperatura ambiente durante 2,5 horas. Com o resfriamento a água é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e solução aquosa saturada de NaCl, secada sobre MgSO4 e o solvente é evaporada em vácuo, para produzir 200 mg do éter de etil do ácido 1-etil-5-fluoro-1H-indol-2- carboxílico (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 236). b) A uma solução do éter de etil do ácido 1-etil-5-fluoro-1H- indol-2-carboxílico (200 mg, 0,85 mmol) em dioxano (2 ml) é adicionado uma solução aquosa de NaOH (1 M, 1,7 ml) e a mistura é agitada a 60°C durante 1 hora. Depois da evaporação do solvente o resíduo foi suspenso em um pouco de água e neutralizado com ácido acético (2 M). O precipitado é filtrado, lavado com água e secado, para produzir 140 mg do composto do título (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 208; Tempo de retenção HPLC: 1.21 min (Método F)).
[000190] Os ácidos indol carboxílicos que se seguem são preparados da mesma forma em analogia com este método:
[000191] Ácido 1-benzil-1H-indol carboxílico (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 252 Tempo de retenção HPLC: 0,84 min. (Método E));
[000192] Ácido 1-butil-1H-indol-2-carboxílico (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 218;
[000193] Ácido 5-fluoro-1-propil-1H-indol-2-carboxílico (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 222;
[000194] Ácido 1-butil-5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 236;
[000195] Ácido 1-propil-1H-indol-2-carboxílico (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 204;
[000196] Ácido 1-etil-4-fluoro-1H-indol-2-carboxílico (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 208; Tempo de retenção HPLC: 0,80 minutos (Método E));
[000197] Ácido 1-etil-6-fluoro-1H-indol-2-carboxílico (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 206; Tempo de retenção HPLC: 0,71 minutos (Método E));
[000198] Ácido 6-fluoro-1-propil-1H-indol-2-carboxílico (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 220; Tempo de retenção HPLC: 0,77 minutos (Método E)); 2 .) Ácido 3-Etil-5-fluorobenzofurano-2-carboxílico a) A uma solução de 5-fluoro-2-hidróxi-propiofenona (0,9 g, 5,2 mmol) e de bromo acetato de terc-butil (0,9 ml, 6,1 mmol) em acetonitrila, (15 ml) é adicionado K2CO3 (1,08 g, 7,8 mmol) e a mistura é refluxada durante 3 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente a mistura é vertida dentro de água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada duas vezes com água, secada sobre MgSO4 e o solvente é evaporado em vácuo para produzir 1,47 g do terc-butil éster do ácido (4-fluoro-2-propionilfenoxi) acético (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 283; Tempo de retenção HPLC: 0,88 min (Método D)). b) A uma solução de terc-butil éster do ácido (4-fluoro-2- propionilfenoxi) acético (1,47 g, 5,2 mmol) em etanol seco (20 ml) é adicionada uma solução de metanolato de sódio em metanol (5,4 M, 20 ml) e a mistura é agitada a 80°C durante 12 horas. Depois do resfriamento para a temperatura ambiente e evaporação do solvente o resíduo foi dissolvido em água e acidificado com ácido clorídrico (1 M). O precipitado é filtrado, lavado com água e secado para produzir 440 mg do composto do título (ESI espectro de massa: [M-H]- = 207; Tempo de retenção HPLC: 0.87 min (Método G)).
[000199] Os ácidos benzofurano carboxílicos que se seguem são preparados da mesma forma em analogia com este método:
[000200] Ácido 7-Cloro-3-metilbenzofurano-2-carboxílico (ESI espectro de massa: [M-H]- = 209; Tempo de retenção HPLC: 1.28 min (Método H));
[000201] Ácido 5-Fluoro-3-propilbenzofurano-2-carboxílico (ESI espectro de massa: [M-H]- = 221; Tempo de retenção HPLC: 1.01 min (Método G));
[000202] Ácido 3-Etil-7-fluorobenzofurano-2-carboxílico (ESI espectro de massa: [M-H]- = 207; Tempo de retenção HPLC: 0.77 min (Método E));
[000203] Ácido 3-Etil-5,7-difluorobenzofurano-2-carboxílico (ESI espectro de massa: [M-H]- = 225; Tempo de retenção HPLC: 1.32 min (Método L));
[000204] Ácido 6-Clorobenzofurano-2-carboxílico (ESI espectro de massa: [M-H]- = 195; Tempo de retenção HPLC: 1.72 min (Método H)). III) SINTESE DOS COMPOSTOS (Ia) e (ib) Composto 1: Ácido (1-(2-fluoro-4-[(1H-indol-2-carbonila)amino]benzil)- 3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (Método de Acoplamento C1): a) A uma solução de ácido indol-2-carboxílico (80 mg, 0,50 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 ml) é adicionado TBTU (139 mg, 0,43 mmol) e N,N-diisopropil amina (0,126 ml, 0,74 mmol). Em seguida metil éster do ácido [1-(4-amino-2-fluorobenzil)-3,5-dinatil-1H-pirazol-4- il] acético (120 mg, 0,41 mmol) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Depois disso uma solução aquosa de K2CO3 (2 M, 0.5 ml) é adicionada. A mistura obtida é descarregada através de Al2O3 com diclorometano/ metanol (9:1, 10 ml). O solvente é removido em vácuo para produzir 82,3 mg do metil éster do acido (1-(2-fluoro-4-[(1H-indol-2-carbonila)amino]benzil)-3,5- dinatil-1H-pirazol-4-il) (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 435; Tempo de retenção HPLC: 0.41 min (Método N). b) Metil éster do ácido(1-(2-Fluoro-4-[(1H-indol-2- carbonila)amino]benzil)-3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (82 mg, 0,19 mmol) é dissolvido em metanol (0,5 ml). Uma solução aquosa de NaOH (4M, 0,3 ml) é adicionada, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante é diluída com metanol/água, o sólido é removido por filtragem e depois da evaporação o resíduo é purificado por HPLC (Gilson, XRS Pursuit, metanol/H2O+0.1 % NH3 concentrado). A fração que contém o composto do título e concentrada e liofilizada para produzir 15 mg do composto do título (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 421; Tempo de retenção HPLC: 1.04 min (Método G)).
[000205] 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ [ppm] = 2,03 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 10,45 (s, 1H), 11,79 (br, 1H).
[000206] Os compostos 2 e 3 da Tabela 1 abaixo foram preparados da mesma forma em analogia com o método de acoplamento C1 com a utilização das aminas e dos ácidos carboxílicos adequados.
[000207] Composto 4: Ácido (1-{4-[(5-Fluoro-3-metilbenzofurano-2- carbonila) amino]benzil}-3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (Método de Acoplamento C2): a) A uma solução de metil éster do ácido (4-Aminobenzil)- 3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il]acético (400 mg, 1,46 mmol) em 5 ml de diclorometano são adicionados diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,8 mmol) e ácido 5-fluoro-3-metil-1-benzofurano-2-carboxílico (369 mg, 1,9 mmol). Depois de agitação em temperatura ambiente durante 10 minutos uma solução a 50 % de aldeído cíclico do ácido 1- propilfosfônico em acetato de etila (1,725 ml, 2,93 mmol) é adicionada com esfriamento e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente é evaporado em vácuo e o resíduo é purificado por MPLC (diclorometano/metanol 98:2) para produzir 410 mg do éster de metil do ácido (1-{4-[(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2- carbonila)amino]benzil}-3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 450; TLC: Rf = 0,56 (diclorometano/metanol 95:5, gel de sílica 60 F254)). b) A uma solução éster de metil do ácido (1-{4-[(5-fluoro-3- metilbenzofurano-2-carbonila) amino]benzil}-3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (410 mg, 0,91 mmol) em dioxano /água (10 ml/10 ml) é adicionado 1 M NaOH (2.3 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura é diluída com água e acidificada com ácido clorídrico (1 M, 3.25 ml). O precipitado é filtrado, lavado com água e secado para produzir 338 mg do composto do título (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 436; Tempo de retenção HPLC: 0.85 min (Método D).
[000208] 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ [ppm] = 2,05 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 10,40 (s, 1H), 12,05 (br, 1H).
[000209] Os compostos de 5 até 28 e de 57 até 59 das tabelas 1 e 2 abaixo foram preparados da mesma forma em analogia ao método de acoplamento C2, com a utilização das aminas e dos ácidos carboxílicos de partida adequados.
[000210] Composto 27: Ácido (1-{2-Fluoro-4-[(5-fluoro-3- metilbenzofurano-2-carbonila)amino]benzil}-3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (Método de Acoplamento C3):
[000211] Ácido (1-{2-Fluoro-4-[(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2- carbonila)amino]benzil}-3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (Método de Acoplamento C3): a) A uma solução do acido 5-fluoro-3-metil-1-benzofurano- 2-carboxílico (194 mg, 1 mmol) em 5 ml de dimetilformamida é adicionado diisopropiletilamina (0,516 ml, 3 mmol) e HATU (399 mg, 1,05 mmol) é adicionado. Depois de agitação em temperatura ambiente durante 25 minutos a dimetilformamida (1 ml) e em seguida o intermediário metil éster do ácido [1-(4-amino-2-fluorobenzil)-3,5- dinatil-1H-pirazol-4-il] acético (291 mg, 1 mmol) é adicionado. Em seguida diisopropiletilamina (0,344 ml, 2 mmol) e dimetilformamida (2 ml) são adicionados, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. Em seguida acetato de etila e água são adicionado e o precipitado é removido através de filtragem. A camada orgânica é extraída duas vezes com ácido acético (1 N), uma vez com uma solução aquosa de NaHCO3 (5 % em peso) e duas vezes com água, secada sobre MgSO4. O solvente é removido por evaporação em vácuo. O resíduo é purificado através de MPLC (diclorometano/metanol 96:4) para produzir 120 mg de metil éster do ácido (1-(2-fluoro-4-[(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-carbonila)-amino]- benzil)-3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 468; TLC: Rf = 0,72 (diclorometano/metanol 9:1, gel de sílica 60 F254)). b) A uma solução de metil éster do ácido (1-(2-fluoro-4-[(5- fluoro-3-metilbenzofurano-2-carbonila)-amino]-benzil)-3,5-dinatil-1H- pirazol-4-il) acético (119 mg, 0,26 mmol) em dioxano/água (7 ml/7 ml) é adicionada uma solução aquosa de NaOH (1 M, 2,3 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e a 60°C durante 2 horas. A mistura é diluída com água, acidificada com ácido clorídrico (1 M, 1 ml) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, o solvente evaporada em vácuo, o resíduo é cristalizado com éter de diisopropil e o precipitado é isolado por filtragem para produzir 69 mg do composto do título (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 454; Tempo de retenção HPLC: 0,90 min (Método D)).
[000212] 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ [ppm] = 2,03 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,96 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 10,60 (s, 1H), 12,07 (br, 1H).
[000213] Os compostos de 28 até 31 da tabela 1 abaixo foram preparados da mesma forma em analogia ao método de acoplamento C2, com a utilização das aminas e dos ácidos carboxílicos de partida adequados.
[000214] Composto 32: Ácido (1-(4-[(1-Etil-5-fluoro-1H-indol-2- carbonila)amino]-2-fluorobenzil)-3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (Método de Acoplamento C4): a) A uma solução de ácido 1-etil-5-fluoro-1H-indol-2- carboxílico (140 mg, 0,68 mmol) em 6 ml de diclorometano é adicionado cloreto de oxalila (0,094 ml, 0,68 mmol) e uma gota de dimetilformamida. Depois de agitação em temperatura ambiente durante 1 hora o solvente é removido por evaporação em vácuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano (5 ml) e gotejado em uma solução de metil éster do ácido [1-(4-amino-2-fluorobenzil)-3,5-dinatil- 1H-pirazol-4-il] acético (177 mg, 0,61 mmol) e diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,35 mmol) em diclorometano (5 ml). Depois da adição de 4- dinatilaminopiridina (8,255 mg, 0,069 mmol) a soliução é agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A solução é extraída duas vezes com ácido clorídrico (1 M), duas vezes com água, duas vezes com uma solução aquosa de NaOH (1 M) e duas vezes com água. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente é evaporado em vácuo. O resíduo é purificado por MPLC (diclorometano/metanol 95:5) para produzir 160 mg do metil éster do acido (1-(4-[(1-etil-5-fluoro-1H-indol-2-carbonila)amino]-2-fluorobenzil)- 3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 481; Tempo de retenção HPLC: 0,93 min (Método D)). b) A uma solução do metil éster do acido (1-(4-[(1-etil-5- fluoro-1H-indol-2-carbonila) amino]-2-fluorobenzil)-3,5-dinatil-1H- pirazol-4-il) acético (160 mg, 0,33 mmol) em dioxano (2 ml) é adicionada uma solução aquosa de NaOH (1 M, 0.66 ml) e a mistura é agitada a 60°C durante 1 hora. O solvente é evaporado em vácuo, e o resíduo é suspenso em água e tratado com ácido acético (2 M). O precipitado é secado por congelamento, dissolvido em metanol e um pouco de dimetilformamida, e o produto é precipitado com um pouco de água, filtrado e secado para produzir 137 mg do composto do título (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 467; Tempo de retenção HPLC: 0,89 min (Método D)).
[000215] 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ [ppm] = 1,30 (t, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 4,55 (q, 4H), 5,16 (s, 2H), 6,97 (t, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 10,52 (s, 1H).
[000216] Composto 33: Acido(1-(4-[(7-Cloro-3-metilbenzofurano-2- carbonila)amino]benzil)-3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (Método de Acoplamento C4): a) A uma solução de ácido 7-cloro-3-metilbenzofurano- 2-carboxílico (185 mg, 0,88 mmol) em 6 ml, de diclorometano é adicionado cloreto de oxalila (0,123 ml, 1,14 mmol) e uma gota de dimetilformamida. Depois de agitação em temperatura ambiente durante 1 hora o solvente é removido por evaporação em vácuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano (5 ml) e gotejado para uma solução de terc-butil éster do ácido [1-(4-aminobenzil)-3,5-dinatil-1H- pirazol-4-il] acético (428 mg, 1 mmol) na forma do sal de sulfonato de tolueno e diisopropiletilamina (0,39 ml, 2,27 mmol) em,diclorometano (5 ml). Depois da adição de 4-dinatilaminopiridina (11 mg, 0.09 mmol) a solução é agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A solução é extraída duas vezes com ácido clorídrico (1 M), duas vezes com água, duas vezes com uma solução aquosa de NaOH (1 M) e duas vezes com água. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente é evaporado em vácuo para produzir 426 mg do terc-butil éster do ácido (1-(4-[(7-cloro-3-metil-benzofuran-2- carbonila)amino]benzil)-3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 508; Tempo de retenção HPLC: 1.60 min (Método H)). b) A uma solução do terc-butil éster do ácido (1-(4-[(7-cloro- 3-metil-benzofuran-2-carbonila) amino]benzil)-3,5-dinatil-1H-pirazol-4- il) acético (426 mg, 0,84 mmol) em diclorometano (10ml) é adicionado ácido trifluoro acético (400 ml, 5,2 mmol) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O solvente é evaporado em vácuo, e o resíduo é suspenso em água e tratado com dietil éter e o produto que se precipita é removido por filtragem para produzir 174 mg do composto do título (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 452; Tempo de retenção HPLC:1,39 min (Método J)).
[000217] 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ [ppm] = 2,07 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 10,33 (s, 1H).
[000218] Composto 48: Ácido (1-(4-[(3-Etil-5-fluorobenzofurano-2- carbonila)amino]benzil)-3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (Método de Acoplamento C4) c) A uma solução do acido 3-etil-5-fluorobenzofurano-2- carboxílico (450 mg, 2,16 mmol) em 10 ml de diclorometano é adicionado cloreto de oxalila (0,335 ml, 3,1 mmol) e uma gota de dimetilformamida. Depois de agitação em temperatura ambiente durante 1 hora o solvente é removido por evaporação em vácuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano (10 ml) e gotejado em uma solução do terc-butil éster do ácido [1-(4-aminobenzil)-3,5-dinatil-1H- pirazol-4-il]ácido acético (1,054 g, 2,16 mmol) na forma do sal de 4- sulfonato de tolueno e di-isopropiletilamina (1,3 ml, 7,57 mmol) em diclorometano (5 ml). Depois da adição de 4-dinatilaminopiridina (26,4 mg, 0,216 mmol) a solução é agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente é evaporado em vácuo, dissolvido em 100 ml de acetato de etila, e a solução é extraída duas vezes com água, uma vez com ácido clorídrico (0.5 M), uma vez com água, uma vez com uma solução aquosa de NaHCO3 (5% em peso) e uma vez com água. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente é evaporado em vácuo. O resíduo é purificado por MPLC (diclorometano/metanol 98:2) para produzir 150 mg de terc-butil éster do ácido 1-(4-[(3-etil-5-fluorobenzofurano-2-carbonila)amino]benzil)- 3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 506; Tempo de retenção HPLC: 1,02 min (Método D)). d) A uma solução de terc-butil éster do ácido 1-(4-[(3-etil-5- fluorobenzofurano-2-carbonila)amino]benzil)-3,5-dinatil-1H-pirazol-4-il) acético (150 mg, 0,30 mmol) em acetonitrila (25ml) é adicionado montmorilonita KSF (300 mg) e a mistura é refluxada durante 6 horas. A mistura é diluída para 400 ml com acetonitrila, refluxada durante 5 minutos e filtrada. O solvente é evaporado em vácuo e o resíduo é lavado com dimetilformamida (300 ml). Depois de filtragem o solvente é removido por evaporação e o resíduo é tratado com acetona (200 ml). Depois de trituração o precipitado é removido através de filtragem e lavado com acetona para produzir 112 mg do composto do título (ESI espectro de massa: [M+H]+ = 450; Tempo de retenção HPLC: 0,85 min (Método E)).
[000219] 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ [ppm] = 1,21 (t, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 3,09 (q, 4H), 3,27 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,76 (d, 2H), 10,39 (s, 1H).
[000220] Os compostos 34 até 47 e de 49 até 56 foram preparados da mesma forma em analogia ao método de acoplamento C4, com a utilização das aminas e dos ácidos carboxílicos de partida adequados. IV) ANÁLISES BIOLÓGICAS
[000221] Os compostos das formulas (Ia) ou (Ib) de acordo com a invenção foram testados com a utilização dos métodos de testes biológicos que se seguem, para determinar a capacidade dos mesmos para o deslocamento de PDG2 a partir do receptor de CRTH2 e com relação a capacidade dos mesmos para antagonizar os efeitos funcionais do PDG2 no receptor CRTH2 em um sistema total.
PREPARAÇÃO DE MEMBRANAS DO RECEPTOR HUMANO CRTH2 E ANALISE DE LIGAÇÃO COM LIGANTE RADIOATIVO.
[000222] A ligação com os antagonistas do CRTH2 é determinada com a utilização de membranas a partir de células de ovário de abster chinês (CHO-K1) transfectadas com o receptor humano de CRTH2 (células CHO-K1-hCRT2 , Perkin Elmer, Cat No ES-561-C). Para a produção das membranas de células as células CHO-K1-hCRT2 são cultivadas em suspensão em meio CHO SFMII suplementado com 400 μg/ ml de G418. As células são colhidas através de centrifugação a 300 g durante 10 minutos em temperatura ambiente. A pélete de células é re-suspensa em Solução salina de Tampão de Fosfato (PBS) incluindo uma mistura de inibidores de protease (Complete, Roche) e ajustado para uma concentração de 10E7 células/ ml. As células CHO- K1-hCRT2 são rompidas através de decomposição com nitrogênio para ser obtida a preparação de membranas. Os resíduos de células são removidos através de centrifugação (500 g a 4°C durante 30 minutos) e o sobrenadante é transferido para tubos frescos seguida por uma segunda centrifugação a 40000 g durante 1 hora a 4°C para sedimentar as membranas. As membranas são suspensas em tampão de incubação SPA (50mM Tris HCl, 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, pH 7.4) sem albumina de soro bovino, homogeneizadas pela passagem através de uma agulha de uso único ("Terumo. 23Cx1") e armazenadas em alíquotas a -80°C.
[000223] A análise de ligação com o receptor CRTH2 é realizada em um formato de análise de proximidade de cintilação (SPA) com o ligante radioativo [3H]-PGD2 (Perkin Elmer, NET616000MC). As membranas das células CHO-K1-hCRT2 são de novo homogeneizadas pela passagem através de uma agulha de uso único ("Terumo. 23Cx1") e diluídas em tampão de incubação SPA em concentrações adequadas (0,5 -10 μg proteína/cavidade).. A análise SPA é executada em pratos de micro titulação de 96 cavidades (Perkin Elmer, CatNo. 6005040) em tampão de incubação SPA com um volume final de 200 μl por cavidade e uma concentração final de 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA pH 7,4, 0,1% albumina de soro bovino). A mistura de análise SPA contém 60 μl de suspensão de membranas, 80 μl de contas de PVT revestidas com Wheat Germ Agglutinin (GE Healtcare, RPNQ-0001, 0.3 mg/cavidade) , 40 μl de [3H]-PGD2 diluída em tampão SPA para uma concentração final de 1 mM (50.000 dpm) e 20 μl do composto em teste (dissolvido em sulfóxido de dimetil). A mistura de análise SPA é incubada durante 3 horas em temperatura ambiente. A radioatividade ligada é determinada com um contador de cintilação (Micro Beta Trilux, Wallac).
[000224] A ligação de [3H]-PGD2 às membranas de células CHO- K1-hCRT2 é determinada na ausência (ligação total, Bo) e na presença (ligação não especifica, NSB) de PDG2 não marcados (1 μM, Cayman Chemical, Cat No 12010) ou uma referencia ao antagonista CRTH2 (10 μM CAY10471, Cayman Chemical, Cat No 10006735).
[000225] A determinação de afinidade com um composto em teste é calculada através da subtração da ligação não especifica (NSB) a partir do total de ligação (Bo) ou a ligação na presença do composto em teste (B) em uma determinada concentração do composto. O valor de NSB é ajustado em 100% de inibição. O valor Bo-NSB é ajustado para 0% de inibição.
[000226] Os valores de % de inibição foram obtidos em uma concentração definida do composto, como por exemplo a 1 μM, % de inibição do composto em teste foi calculado através da fórmula 100- ((B-NSB)*100/(Bo-NSB)). Os valores de % de inibição acima de 100% são encontrados através da variância do teste.
[000227] A constante de dissociação Ki foi calculada através do ajuste interativo dos dados experimentais obtidos em varias concentrações do composto sobre uma faixa de dose a partir de 0,1 até 30.000 nM com a utilização da lei de ação de massa com base no programa "easy sys" (Schitkowski, Num Mat 68, 129-142 (1994)).
PROTOCOLO DE ANÁLISE FUNCIONAL CAMP DE CRTH2
[000228] A análise é realizada em células CHO-K1-hCRT2. O cAMP intracelular é gerado através de estimulo das células com 10 μM de Forskolin, um ativador da adenilato ciclase. O PGD2 é adicionado para ativar o receptor CRTH2 o que resulta na atenuação da geração de cAMP induzida pelo forskolin. Os compostos em teste são testados com relação a capacidade dos mesmos para a inibição da atenuação mediada pelo PGD2 da geração de cAMP induzida pelo forskolin nas células CHO-K1-hCRT2.
[000229] As células CHO-K1-hCRT2. são cultivadas em frascos cilíndricos em meio CHO SMFII suplementado com 400 ug/ml de G418. As células são colhidas através de centrifugação a 300 g durante 10 minutos em temperatura ambiente. A pélete de células é lavada e suspensa em PBS. As células são ajustadas para uma concentração final de 4 x 10E6 de células/ ml.
[000230] Os compostos em teste são diluídos em sulfóxido de dimetil e testados em varias concentrações dos compostos sobre uma faixa de dose de 0,1 até 3.000 nM.
[000231] Os níveis de cAMP são determinados através de uma analise AlfaScreen cAMP (Perkin Elmer CatNo. 6760625M) em optipratos de 384 cavidades (PerkinElmer, CatNo. 6007290) com um volume total de análise de 50 μl. 10 μl de células (40.000 células por cavidade) são incubadas durante 30 minutos a 37°C com 10 μl de uma mistura de estimulação que contém uma concentração final de 10 μM de Forsikolin, 30 nM PGD2, 0.5 mM IBMX, 5 mM HEPES, 1 x tampão HBSS, 0.1% BSA, ajustado para o pH 7,4, e o composto em teste em varias concentrações. Em seguida, 30 μl de uma mistura de lise e de detecção é adicionada contendo contas doadoras AS, cAMP biotinilado, contas receptoras anti cAMP, 0,3% de Tween-20, 5 mM de HEPES, 0,1% de BSA., ajustado para o pH 7,4. Depois de 2 horas de tempo de incubação o sinal AlphaScreen é lido em um instrumento AlfaQuest-HTS. Os valores de IC50 são calculados através da utilização do software Prisma.
OUTROS PROTOCOLOS DE ANÁLISES FUNCIONAIS DO CRTH2
[000232] A capacidade dos compostos testados para antagonizar os efeitos funcionais do PGD2 no receptor CRTH2 também pode ser demonstrada através de metodologia conhecida na técnica, tal como, através de uma análise de ligação de célula inteira, uma análise GTPgS, uma análise BRET, uma análise de acumulação de fosfato de inositol, uma análise de expressão do CRTH2 da superfície de células, uma análise de influxo de Ca2+, uma análise de fosforilação de ERK, uma análise de migração de células, uma análise de mudança de formato de eosinófilo, uma análise de desgranulação de célula Th2, ou uma análise de ativação de basófilos como descritas por Matiesen et al., Mol Farmacol. 2005, 68:393-402; Mimura et al., J. Farmacol. Exp. Ter., 2005, 314:244-51; Sandham et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 2007,17:4347-50; Sandham Bioorg. Med. Chem. Let., 2009,19:4794-8; Crosignani et al., J Med Chem, 2008, 51:2227-43; Royer et al., Eur J Clin Invest, 2008, 38:663-71; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21:621-32; Sugimoto et al., Farmacol. Exp. Ter., 2003, 305:347-52; Monneret et al., J Farmacol Exp Ter, 2005, 312:627-34; Xue et al., J. Immunol., 2005,175:6531-6.
[000233] As linhas de células que expressam o receptor CRTH2 incluem aquelas que expressam o receptor CRTH32 de modo natural, tais como as células AML14.3D10 e NCI-H292 (Sawyer et al., Br. J. Farmacol., 2002, 137:1163-72; Chiba et al., Int. Arch. Allergy. Immunol., 2007,143 Suppl 1:23-7), aquelas induzidas para a expressão do receptor CRTH2 através da adição de produtos químicos tais como as células HL-60 ou AML 14.3D10, por exemplo, com o acido butírico (Sawyer et al., Br. J. Farmacol., 2002, 137:1163-72) ou uma linha de células manipulada para a expressão do receptor CRTH2, tais como as células L1.2, CHO, HEK-293, K562 ou CEM (Liu et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 2009,19:6840-4; Sugimoto et al., Farmacol Exp Ter, 2003, 305:347-52; Hata et al., Mol. Farmacol., 2005, 67:640-7; Nagata et al., FEBS Let, 1999, 459:195-9).
[000234] Finalmente as células do sangue ou de tecidos, por exemplo, os eosinófilos do sangue periférico humano, isolados com a utilização de métodos descritos por Hansel et al., J. Immunol. Métodos., 1991, 145,105-110, ou células Th2 humanas isoladas e tratadas como descrito por Xue et al., J. Immunol., 2005,175:6531-6, ou basófilos humanos isolados e caracterizados como descrito por Monneret et al., J. Farmacol. Exp. Ter., 2005, 312:627-34, podem ser utilizadas em tais análises.
[000235] Especificamente, os compostos da presente invenção tem atividade em se ligar ao receptor CRTH2 nas análises antes mencionadas e inibir a ativação do CRTH2 através dos ligantes de CRTH2. Na forma usada aqui, neste pedido de patente, "atividade" é pretendida como significando um composto que demonstra uma inibição de 50% a 1 μM ou mais alta em inibição, ou um valor de Ki < 1 μM, quando medido nas análises anteriormente mencionadas. Esse resultado é indicativo da atividade intrínseca dos compostos como inibidores da atividade do receptor CRTH2. As atividades antagonísticas de compostos selecionados estão mostradas nas tabelas 1 e 2 abaixo. Tabela 1: Compostos da fórmula Ia".
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Tabela 2: Compostos da fórmula Ib".
Figure img0042

Claims (2)

1. Composto pirazol, caracterizado pelo fato de que é ácido (1-{4-[(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-carbonil)amino]benzil}-3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il) acético:
Figure img0043
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Uso do composto pirazol como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de asma.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8759386B2 (en) * 2011-01-24 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as CRTH2 antagonists
JP5999387B2 (ja) * 2011-03-25 2016-09-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｒｔｈ２拮抗薬としてのピラゾール化合物
US20140148484A1 (en) * 2012-11-23 2014-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds for treating hairloss
US20140148492A1 (en) * 2012-11-23 2014-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclosubstituted pyrazole compounds for treating hair loss
EP3768245A4 (en) * 2018-03-23 2023-10-18 Palatin Technologies, Inc. MELANOCORTIN RECEPTOR-SPECIFIC PEPTIDE FORMULATIONS AND METHODS OF ADMINISTRATION SPECIFIC TO THE GASTROINTESTINAL TRACT
AR117472A1 (es) 2018-12-21 2021-08-11 Celgene Corp Inhibidores de tienopiridina de ripk2

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260322A (en) 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
AR026414A1 (es) * 1999-11-10 2003-02-12 Takeda Pharmaceutical Compuetos heterociclicos de 5 miembros que contienen nitrogeno
ES2257616T3 (es) 2003-04-25 2006-08-01 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Derivados del acido pirimidinilacetico utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por crth2.
JP2007509104A (ja) * 2003-10-24 2007-04-12 グラクソ　グループ　リミテッド 複素環式化合物
US20080039442A1 (en) * 2004-12-21 2008-02-14 Devgen Nv Compounds With Kv4 Ion Channel Activity
JP4950542B2 (ja) * 2006-04-07 2012-06-13 岩手東芝エレクトロニクス株式会社 固体撮像装置およびその製造方法
WO2007141267A1 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Glaxo Group Limited N- (phenylmethyl) -2- (1h-pyraz0l-4-yl) acetamide derivatives as p2x7 antagonists for the treatment of pain, inflammation and neurodegeneration
JP4469924B2 (ja) * 2006-11-27 2010-06-02 ファイザー・プロダクツ・インク ピラゾール類似体
NZ584351A (en) 2007-09-25 2012-03-30 Actimis Pharmaceuticals Inc 2-S-benzyl substituted pyrimidines as CRTH2 antagonists
ES2383249T3 (es) 2007-09-25 2012-06-19 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Alquiltiopirimidinas como antagonistas de CRTH2
JP2011088826A (ja) * 2008-01-31 2011-05-06 Astellas Pharma Inc 芳香族カルボン酸化合物
US20110190227A1 (en) * 2008-07-03 2011-08-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
GB2463788B (en) * 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2393492A1 (en) * 2009-02-09 2011-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH New pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
SI2528901T1 (sl) * 2010-01-27 2015-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pirazolne spojine kot CRTH2 antagonisti
WO2012013567A1 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition for treatment of respiratory and inflammatory diseases
US8759386B2 (en) * 2011-01-24 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as CRTH2 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CO6801731A2 (es) 2013-11-29
CA2825458A1 (en) 2012-08-02
HRP20150069T1 (hr) 2015-02-27
RS53785B1 (en) 2015-06-30
CN103339125B (zh) 2015-07-15
EA022559B1 (ru) 2016-01-29
PH12018501531A1 (en) 2019-04-08
HK1186183A1 (en) 2014-03-07
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