KR20180129949A - 항균성 폴리아미드 또는 옥테니딘 보존제를 함유하는 다중-투약량 조성물 - Google Patents

항균성 폴리아미드 또는 옥테니딘 보존제를 함유하는 다중-투약량 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20180129949A
KR20180129949A KR1020187033037A KR20187033037A KR20180129949A KR 20180129949 A KR20180129949 A KR 20180129949A KR 1020187033037 A KR1020187033037 A KR 1020187033037A KR 20187033037 A KR20187033037 A KR 20187033037A KR 20180129949 A KR20180129949 A KR 20180129949A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formulation
dose
preservative
octenidine
polyamide
Prior art date
Application number
KR1020187033037A
Other languages
English (en)
Inventor
기욤 리고
셀린 로스-뒤노
알렉시 기 앙드레 뤼시앙 파리소
프라딥 케이 달
Original Assignee
메리얼 인코포레이티드
젠자임 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메리얼 인코포레이티드, 젠자임 코포레이션 filed Critical 메리얼 인코포레이티드
Publication of KR20180129949A publication Critical patent/KR20180129949A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/04—Mycobacterium, e.g. Mycobacterium tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • A61K2039/552—Veterinary vaccine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/0241—Mollicutes, e.g. Mycoplasma, Erysipelothrix
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/10011—Circoviridae
    • C12N2750/10034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

본 발명은 항균성 폴리아미드 중합체 및 옥테니딘을 포함하는 비-수은성 보존제, 및 보존제-함유 다중-투약량 제형을 제조하기 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다. 보존제-함유 다중-투약량 제형은 하나 이상의 오염 미생물에 대해 저항성을 나타내고, 생물학적 및 소분자 활성 성분의 장기간 안정성에 대해 유리한 특성을 갖는다.

Description

항균성 폴리아미드 또는 옥테니딘 보존제를 함유하는 다중-투약량 조성물
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2016 년 4 월 14 일에 출원되고 그 전문이 본원에서 참조 인용되는 미국 가출원 제 62/322,258 호에 대한 우선권을 주장한다.
참조 인용
본 출원은 본원에서 그 전체가 참조 인용되는 US 2014/0271526 및 US 2014/0275469 을 인용한다. 여기서 인용 또는 언급된 모든 문서는 마찬가지로 본원에서 참조 인용되고, 본 발명의 실시에 이용될 수 있다.
본 발명의 분야
본 개시내용은 다중-투약량 제형을 위한 티메로살-비함유 보존제에 관한 것이다. 보존제는 항균성 폴리아미드 및 옥테니딘을 포함한다.
백신을 포함한 다중-투약량 제형의 경우, 제 1 투약량이 사용된 이후 후속 투약량의 조성물의 오염을 최소화하는 것이 필요하다. 보존제는, 백신 제형이 미국에서 미국 약전 (USP), 유럽에서 영국 약전 (BP), 및 유럽 약전 (EP) 에 따른 효능 시험 또는 항균성 유발 검사 (antimicrobial challenge test) 를 통과하는 것을 가능하게 해야 한다.
티메로살은 백신에서 통상적으로-사용된 보존제이다. 티메로살은 잠재적으로 자극성인 수은성 (mercurial) 화합물이고, 알러지성 반응의 가능성을 증가시킬 수 있다. 티메로살은 또한 환경에 바람직하지 않다.
따라서, 티메로살을 대체하기 위한 백신용의 신규하고 더 안전한 보존제를 찾는 것이 유리할 것이다. 본 출원에서, 출원인은 특히 백신용 보존제로서 항균성 폴리아미드 화합물 및 옥테니딘의 용도를 개시한다. 고도로 효과적인 보존제는 무-자극성이고, 수은성 화합물을 함유하지 않는다.
일 양상에서, 본 발명은 백신을 포함하는 다중-투약량 제형을 위한 안전하고 효과적인 티메로살-비함유 보존제를 제공한다. 일 구현예에서, 보존제는 화학식 I-V (아래) 에 제시된 일반적 구조를 갖는, 수용성, 항균성, 아민 관능성 폴리아미드를 포함할 수 있다. 이러한 중합체는 US 2014/0275469 및 US 9,326,994 B2 (Genzyme) 에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 폴리아미드는 하기 화학식 (I) 의 화합물이다:
Figure pct00001
[식 중
i) m 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
ii) n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
iii) o 는 0, 1, 2, 또는 3 이고;
iv) p 는 0 또는 1 이고;
v) r 은 0 또는 1 이고;
vi) q 는 1 내지 400 의 정수이고;
vii) Qx 는 NH, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴이고;
viii) Qy 는 NH-Rw, NH-CH2-Rw, (C1-C10)알킬, 또는 (C6-C14)아릴이고,
여기서, Rw 은 부재하거나, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
ix) Rx 및 Ry 는 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 말단기임].
또다른 구현예에서, 폴리아미드는 하기 화학식 (II) 의 구조를 가짐:
Figure pct00002
[식 중:
i) m 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
ii) n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
iii) o 는 0, 1, 2, 또는 3 이고;
iv) p 는 0 또는 1 이고;
v) r 은 0 또는 1 이고;
vi) q 는 1 내지 400 의 정수이고;
vii) Qx 는 NH, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴이고;
viii) Qy 는 NH-Rw, NH-CH2-Rw, (C1-C10)알킬, 또는 (C6-C14)아릴이고,
여기서, Rw 는 부재하거나, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
ix) Rx 및 Ry 는 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 말단기이고;
x) X- 는 각각 독립적으로 할로 또는 임의의 약학적으로 허용가능한 음이온이고;
xi) Y1 및 Y2 는 각각 독립적으로 H, 또는 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, -S-O-(C1-C10)알킬, -O(O)C-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬-COOH, (C3-C10)시클로알킬-COOH, -(O)CH3, -OH, 아미드, 하기 화학식 (D) 로 나타내어지는 디히드록시 기:
Figure pct00003
(식 중, d 는 0 내지 25 의 정수임), 또는
하기 화학식 (E) 로 나타내어지는 폴리에틸렌 글리콜 기:
Figure pct00004
(식 중, e 는 1 내지 25 의 정수임)
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 (C1-C10)알킬임].
또다른 구현예에서, 폴리아미드는 하기 화학식 (III) 의 구조를 갖는다:
Figure pct00005
[식 중:
i) m 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
ii) n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
iii) o 는 0, 1, 2, 또는 3 이고;
iv) p 는 0 또는 1 이고;
v) r 은 0 또는 1 이고;
vi) q 는 1 내지 400 의 정수이고;
vii) Qx 는 NH, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴이고;
viii) Qy 는 NH-Rw, NH-CH2-Rw, (C1-C10)알킬, 또는 (C6-C14)아릴이고,
여기서, Rw 는 부재하거나, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
i) Rx 및 Ry 은 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 말단기이고;
ix) X- 는 할로 또는 임의의 약학적으로 허용가능한 음이온이고;
x) Y1 은 H, 또는 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, -S-O-(C1-C10)알킬, -O(O)C-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬-COOH, (C3-C10)시클로알킬-COOH, -(O)CH3, -OH, 아미드, 하기 화학식 (D) 로 나타내어지는 디히드록시 기:
Figure pct00006
(식 중, d 는 0 내지 25 의 정수임), 또는
하기 화학식 (E) 로 나타내어지는 폴리에틸렌 글리콜 기:
Figure pct00007
(식 중, e 는 1 내지 400 의 정수임)
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된 (C1-C10)알킬임].
또다른 구현예에서, 폴리아미드는 하기 화학식 (IV) 의 구조를 갖는다:
Figure pct00008
[식 중:
i) u 는 0, 1, 2, 또는 3 이고;
ii) v 는 0, 1, 2, 또는 3 이고;
iii) q 는 1 내지 400 의 정수이고;
iv) Qx 는 NH, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴이고;
v) Qy 는 NH-Rw, NH-CH2-Rw, (C1-C10)알킬, 또는 (C6-C14)아릴이고,
여기서, Rw 는 부재하거나, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
vi) Rx 및 Ry 는 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 말단기임].
또다른 구현예에서, 폴리아미드는 하기 화학식 (V) 의 구조를 갖는다:
Figure pct00009
[식 중:
i) u 는 0, 1, 2, 또는 3 이고;
ii) v 는 0, 1, 2, 또는 3 이고;
iii) q 는 1 내지 400 의 정수이고;
iv) Qx 는 NH, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴이고;
v) Qy 는 NH-Rw, NH-CH2-Rw, (C1-C10)알킬, 또는 (C6-C14)아릴이고,
여기서, Rw 는 부재하거나, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
vi) Rx 및 Ry 는 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 말단기이고;
vii) X- 는 독립적으로 할로 또는 임의의 약학적으로 허용가능한 음이온이고,
viii) Y1 및 Y2 는 독립적으로 H, 또는 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, -S-O-(C1-C10)알킬, -O(O)C-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬-COOH, (C3-C10)시클로알킬-COOH, -(O)CH3, -OH, 아미드, 하기 화학식 (D) 로 나타내어지는 디히드록시 기:
Figure pct00010
(식 중, d 는 0 내지 25 의 정수임), 또는
하기 화학식 (E) 로 나타내어지는 폴리에틸렌 글리콜 기:
Figure pct00011
(식 중, e 는 1 내지 400 의 정수임).
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 (C1-C10)알킬임].
보존제는 또한 옥테니딘을 포함할 수 있다. 옥테니딘 디히드로클로라이드는 양이온성 계면활성제 (중성 또는 생리적 pH 에서) 및 비스-(디히드로피리디닐)-데칸 유도체이고, 본 개시 이전에, 이의 주된 용도는 국소 용도를 위한 방부제였다.
Figure pct00012
또다른 양상에서, 본 개시내용은 개시된 폴리아미드 중합체 및 옥테니딘을 사용하는, 백신을 포함하는 보존된 다중-투약량 제형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 목적은, 출원인이 권리를 보유함으로써, 임의의 이전에 공지된 생성물, 공정 또는 방법의 면책 조항을 개시하도록, 임의의 이전에 공지된 생성물, 상기 생성물의 제조 방법 또는 상기 생성물의 사용 방법을 본 발명에 포함시키지 않는 것이다. 또한, 본 발명은, 출원인이 권리를 보유함으로써, 임의의 이전에 기재된 생성물, 상기 생성물의 제조 방법 또는 상기 생성물의 사용 방법의 면책 조항을 개시하도록, 본 발명의 범위 내에, USPTO (35 U.S.C. §112, 제 1 단락) 또는 EPO (EPC 의 제 83 조) 의 서술 및 가능 요건을 충족시키지 않는 임의의 생성물, 공정, 또는 생성물의 제조 또는 생성물의 사용 방법을 포함시키는 것으로 의도되지 않는다는 것을 주목해야 한다.
이러한 및 다른 구현예는 하기 상세한 설명으로부터 개시되거나, 명백하고 이에 의해 포함된다.
도면의 간단한 설명
본 개시내용은 도면 또는 그림을 함유하지 않는다.
본 개시내용 및 특히 청구항에서, 용어 예컨대 "포함한다", "포함된", "포함하는" 등은 미국 특허법에서 이에 부여하는 의미를 가질 수 있고; 예를 들어, 이는 "함유한다", "함유된", "함유하는" 등을 의미할 수 있고; 용어 예컨대 "~로 본질적으로 이루어지는" 및 "~로 본질적으로 이루어진다" 는 미국에서 이에 부여하는 의미를 가질 수 있고, 예를 들어 이는 구성요소에 대해 명백하게 언급되지 않은 것을 허용하지만, 본 발명의 기본적 또는 신규한 특징에 영향을 주거나 선행 기술에서 발견되는 구성요소는 배제한다는 것을 유의해야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 기술 용어는 통상적인 용법에 따라 사용된다. 분자 생물학에서 통상적인 용어의 정의는 하기에서 찾을 수 있다: [Benjamin Lewin, Genes V. published by Oxford University Press, 1994 (ISBN 0-19-854287-9)]; [Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9)]; 및 [Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8)].
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약" 은, 대략, ~의 영역에서, 대체로, 또는 그 부근을 의미한다. 용어 "약" 이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 제시된 수치의 초과 및 미만으로 경계를 확장시킴으로써 범위를 변화시킨다. 일반적으로, 본원에서 용어 "약" 은 나타낸 값의 초과 및 미만으로 10 % 의 변동으로 수치를 변화시키기 위해 사용된다. 일 양상에서, 용어 "약" 은 사용되는 숫자의 수치의 ± 20 % 를 의미한다. 따라서, 약 50 % 는 45 % - 55 % 의 범위를 의미한다. 종점으로 본원에 나타낸 수치 범위는 그 범위에 포함된 모든 수 및 분수를 포함한다 (예를 들어 1 내지 5 는, 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.90, 4 및 5 를 포함함). 또한 이의 모든 수 및 분수는 용어 "약" 에 의해 변화되는 것으로 가정됨이 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 은, 원하는 수의학적 효과를 생성하는데 있어서 효과적인 본 발명에 따른 조성물의 양을 의미한다.
단수 용어는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 유사하게, 단어 "또는" 은 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 "및" 을 포함하는 것으로 의도된다. 단어 "또는" 은 특정 목록의 임의의 하나의 구성원을 의미하고, 또한 그 목록의 구성원의 임의의 조합을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "동물" 은 포유동물, 새 및 어류를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 동물은 말, 개과, 고양이, 소, 돼지, 양, 염소, 낙타과, 조류, 영장류, 인간, 및 어류로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 용어 "동물" 은 또한 배아 및 태아 단계를 포함하는, 임의의 발달 단계의 개별 동물을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "돼지" 또는 "새끼 돼지" 는 돼지 기원의 동물을 의미하는 한편, "암퇘지" 는 생식 연령 및 능력의 암컷을 나타낸다.
용어 "폴리펩티드" 및 "단백질" 은 연속적인 아미노산 잔기의 중합체를 나타내기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "핵산", "뉴클레오티드", 및 "폴리뉴클레오티드" 는 상호교환적으로 사용되고, RNA, DNA, cDNA, 또는 cRNA 및 이의 유도체, 예컨대 변형된 백본을 함유하는 것을 나타낸다. 본 발명은 본원에 기재된 것과 상보적인 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명에서 고려된 "폴리뉴클레오티드" 는 전방 가닥 (forward strand) (5' 에서 3') 및 역방 상보적 가닥 (reverse complementary strand) (3' 에서 5') 모두를 포함한다. 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드는 상이한 방식 (예를 들어 화학적 합성, 유전자 클로닝 등에 의함) 으로 제조될 수 있고, 다양한 형태 (예를 들어 선형 또는 분지형, 단일 또는 이중 가닥, 또는 이의 하이브리드, 프라이머, 프로브 등) 를 취할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항원" 또는 "면역원" 은 숙주 동물에서 특정 면역 반응을 유도하는 물질을 의미한다. 항원은 사멸된, 약화된 또는 살아 있는 전체 유기체; 유기체의 하위단위 또는 부분; 면역성 특성을 갖는 삽입물을 함유하는 재조합 벡터; 숙주 동물에 제시시 면역 반응을 유도할 수 있는 DNA 의 조각 또는 단편; 폴리펩티드, 항원, 에피토프, 합텐, 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 대안적으로, 면역원 또는 항원은 독소 또는 항독소를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "면역성 단백질 또는 펩티드" 는, 호스트에 투여되면, 단백질에 대해 유도된 체액 및/또는 세포 유형의 면역 반응을 일으킬 수 있다는 의미에서 면역학적으로 활성인 폴리펩티드를 포함한다. 바람직하게는, 단백질 단편은 총 단백질과 실질적으로 동일한 면역학적 활성을 갖는 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 단백질 단편은 적어도 하나의 에피토프 또는 항원성 결정인자를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진다. 본원에서 사용된 바와 같은 "면역성" 단백질 또는 폴리펩티드는, 단백질의 전장 서열, 이의 유사체, 또는 이의 면역성 단편을 포함한다. "면역성 단편" 은, 하나 이상의 에피토프를 포함하고, 이에 따라 상기 기재된 면역학적 반응을 유도하는 단백질의 단편을 의미한다. 상기 단편은 당업계에 익히 공지된 임의의 수의 에피토프 맵핑 기술을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 선형 에피토프는 예를 들어 고체 지지체 상에 다수의 펩티드를 동시에 합성하고 (상기 펩티드는 단백질 분자의 일부에 해당함), 펩티드가 여전히 지지체에 부착되어 있으면서 펩티드와 항체를 반응시킴으로써 결정될 수 있다. 유사하게, 형태적 에피토프는 예를 들어 x-선 결정학 및 2-차원 핵 자기 공명에 의해 아미노산의 공간적 형태를 측정함으로써 쉽게 확인된다.
용어 "면역성 단백질 또는 펩티드" 는 또한 폴리펩티드가 본원에서 정의된 바와 같은 면역학적 반응을 생성하는 기능을 하는 한, 서열에 대한 결손, 첨가 및 치환을 고려한다. 용어 "보존적 변화" 는, 아미노산 잔기의 또다른 생물학적으로 유사한 잔기에 의한 대체, 또는 인코딩된 아미노산 잔기가 바뀌지 않거나 또다른 생물학적으로 유사한 잔기이도록 하는 핵산 서열에서의 뉴클레오티드의 대체를 나타낸다. 이와 관련하여, 특히 바람직한 치환은 일반적으로 사실상 보존적일 것이고, 즉 아미노산의 부류 내에서 이루어지는 치환일 것이다. 예를 들어, 아미노산은 일반적으로 하기 4 개의 부류로 나뉘어진다: (1) 산성 - 아스파르테이트 및 글루타메이트; (2) 염기성 - 라이신, 아르기닌, 히스티딘; (3) 무극성 - 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판; 및 (4) 비하전 극성 - 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신. 페닐알라닌, 트립토판, 및 티로신은 때때로 방향족 아미노산으로 분류된다. 보존적 변화의 예는 하나의 소수성 잔기 예컨대 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌의 또다른 소수성 잔기에 대한 치환, 또는 하나의 극성 잔기의 또다른 극성 잔기에 대한 치환, 예컨대 아르기닌의 라이신에 대한 치환, 글루탐산의 아스파르트산에 대한 치환, 또는 글루타민의 아스파라긴에 대한 치환 등; 또는 생물학적 활성에 대하여 주요 영향을 미치지 않을 구조적으로 관련된 아미노산에 의한 아미노산의 유사한 보존적 대체를 포함한다. 참조 분자로서 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖지만 단백질의 면역성에 실질적으로 영향을 주지 않는 부수적 아미노산 치환을 지니는 단백질은, 이에 따라 참조 폴리펩티드의 정의 내에 있다. 이러한 개질에 의해 제조된 모든 폴리펩티드는 본원에 포함된다. 용어 "보존적 변화" 는 비치환된 모 아미노산 대신에 치환된 아미노산의 사용을 포함하나, 단 치환된 폴리펩티드에 대해 발생된 항체는 또한 비치환된 폴리펩티드와 면역반응한다.
조성물 또는 백신에 대한 "면역학적 반응" 은, 관심대상인 조성물 또는 백신에 대한 세포 및/또는 항체-매개된 면역 반응의 호스트에서의 발달이다. 일반적으로, "면역학적 반응" 은 비제한적으로 하기 효과 중 하나 이상을 포함한다: 관심 대상인 조성물 또는 백신에 포함된 항원(들)에 대해 특이적으로 유도된 항체, B 세포, 헬퍼 T 세포, 및/또는 세포독성 T 세포의 생성. 바람직하게는, 호스트는 신규한 감염에 대한 저항이 향상되고/되거나 질환의 임상적 중증도가 감소되는 치료 또는 보호성 면역학적 반응을 나타낼 것이다. 상기 보호는 감염된 호스트에 의해 보통 나타나는 증상의 감소 또는 결여, 더 빠른 회복 시간 및/또는 감염된 호스트에서 더 낮아진 병원균 로드에 의해 입증될 것이다.
용어 "재조합" 및 "유전자 개질된" 은 상호교환적으로 사용되고, 폴리뉴클레오티드 또는 단백질의 원래의 형태 또는 구조에 있어서 이의 임의의 개질, 변경 또는 엔지니어링, 또는 폴리뉴클레오티드 또는 단백질의 원래의 환경 또는 주변에 있어서 이의 임의의 개질, 변경 또는 엔지니어링을 나타낸다. 폴리뉴클레오티드 또는 단백질의 개질, 변경 또는 엔지니어링은, 비제한적으로 하나 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산의 결손, 전체 유전자의 결손, 유전자의 코돈-최적화, 아미노산의 보존적 치환, 하나 이상의 이종성 폴리뉴클레오티드의 삽입을 포함할 수 있다.
용어 "다가 백신 또는 조성물", "조합물 또는 콤보 백신 또는 조성물" 및 "다가 백신 또는 조성물" 은, 1 개 초과의 조성물 또는 백신을 함유하는 조성물 또는 백신을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 다가 백신 또는 조성물은 2, 3, 4 개 또는 그 이상의 조성물 또는 백신을 함유할 수 있다. 다가 백신 또는 조성물은 재조합 바이러스 벡터, 활성 또는 약화된 또는 사멸된 야생형 바이러스, 하위단위 (단백질/항원), DNA 플라스미드, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "불활성화 백신" 은, 더 이상 복제 또는 성장될 수 없는 감염성 유기체 또는 병원균을 함유하는 백신 조성물을 의미한다. 병원균은 박테리아, 바이러스, 원생생물 또는 진균 기원일 수 있다. 불활성화는 다양한 방법, 예컨대 동결-해동, 고압, 화학적 처리 (예를 들어 티메로살, 포르말린, (베타프로피오락톤), BEI (2원 에틸렌이민) 에 의한 처리), 또는 임의의 다른 화학적 작용제, 예컨대 옥테니딘, 초음파처리, 방사선, 열 또는 이의 면역성을 유지하면서 유기체의 복제 또는 성장을 방지하는데 충분한 임의의 다른 통상적인 수단에 의해 달성될 수 있다.
보존제는 통상적으로 필드 조건 (field condition) 에서 박테리아 또는 진균 성장을 방지하기 위해 다중-투약량 제형, 예컨대 동물 백신에서 사용되고, 바이알에의 반복된 (비(非)멸균됨) 천공 (puncture) 동안 제형의 오염을 최소화하기 위해 이용된다. 보존제는 US 약전에 기재된 바와 같은 항균성 유효 시험 (AET: antimicrobial effectiveness testing) 을 통과해야 한다. 본원에서 개시된 바와 같이, 본 출원인은 미국 약전 (USP), 영국 약전 (BP) 및 유럽 약전 (EP) 에 따라 항균성 시험을 수행하였다. 하기 4 가지 시험 유기체를 사용하였다: 칸디다 알비칸스, 슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코쿠스 아우레우스, 및 A. 브라실레엔시스. 티메로살 및 포르몰이 계속해서 수의과 백신에서 중요한 역할을 하고 있는 한편, 유럽 당국은 이러한 화합물이 없는 백신의 개발을 장려하고 있다. 잠재적인 금지와 관련된 잠재적인 미래의 위협을 극복하기 위해, 본 출원인은 두 화합물을 확인하였고, 약전에 따른 항균성 보존 시험을 위해 상이한 농도에서 WFI 용액으로서 이의 효능을 시험 및 확인하였다. 본원에서 개시된 바와 같이, 항균성 폴리아미드 중합체 및 옥테니딘 모두는 안전하고 효과적인 백신 보존제 및 박테리아 불활성화 작용제이다.
본 발명의 일 양상에서, 백신 보존제 조성물이 제공되는데, 이는 수용성, 항균성, 아민 관능성 폴리아미드 또는 옥테니딘을 포함한다. 항균성 폴리아미드는 화학식 I, II, III, IV, 또는 V 로 나타내어지는 임의의 폴리아미드일 수 있다. 특정 구현예에서, 폴리아미드는 표 1 에 열거된 25 개의 중합체 (A-Y) 중 하나로부터 선택된다. 여기서 나타낸 특히 유효한 항균성 폴리아미드 종 이외에, 당업자는 비일상적인 실험의 적용으로, 개시된 속 (genus) 의 추가 활성 구성원을 식별할 수 있다.
아래 예에서 예시된 바와 같이, 폴리아미드 B 및 C 는 광범위한 전형적인 오염성 병원균, 예컨대 S. 아우레우스, P. 아에루기노사, C. 알비칸스, 및 A. 브라실레엔시스. 유방염-야기 병원균에 대해, USP 및 수의학적으로 허용가능한 수준으로, 특히 효과적이다.
중요하게는, 표 1 에서 "MW" 에 관한 값은 GPC 의 수성 버전인 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 에 의해 측정된 "중량 평균 분자량" 을 나타낸다. 이와 같이, 본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들어 "중합체 B" 는 중량 평균 MW 가 약 5 내지 약 15 kDa, 약 5 내지 약 12 kDa, 약 5 내지 약 10 kDa, 약 6 내지 약 8.5 kDa, 약 7.5 내지 약 8 kDa, 또는 약 7.76 kDa 인 중합체 B 를 함유하는 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. 나아가, "MW" 는 달리 명백하게 언급되지 않는 한, "중량 평균 분자량" 을 의미하는 것으로 의도된다.
표 1 에 나타낸 바와 같이, 중합체 B, C 및 D 는 각각 동일한 반복 구조 (본원에서 폴리(4,4-트리메틸렌 디피페리딘 비스프로판산-디아미노프로판) 으로 정의됨) 를 갖지만, 상이한 중량 평균 MW 를 갖는다. 나아가, MIC 데이터는, 중합체 B, C, 및 D 가 병원균의 패널에 대해 유사하게 효과적인 경향이 있음을 나타낸다. 따라서, 본 출원인은 광범위한 폴리(4,4-트리메틸렌 디피페리딘 비스프로판산-디아미노프로판) MW 등급이 활성 항균성 작용제 (즉 적어도 약 2.5 g/mol 내지 적어도 약 10.6 g/mL 의 MW 등급) 임을 보여주었다.
본원에서 사용된 바와 같이, 중합체는 하기 반복 단위를 함유한다: A [4,4-트리메틸렌 디피페리딘 비스프로판산-4,4'-디피페리딘]; B-D [4,4-트리메틸렌 디피페리딘 비스프로판산-디아미노프로판]; E [2,2'-바이피롤리딘 비스프로판산-펜타 디아민]; G [4,4-트리메틸렌 디피페리딘 비스프로판산-디아미노프로판]; H [4,4-트리메틸렌 디피페리딘 비스프로판산-N(2-아미노에틸)-디아미노에탄]; I [4,4'-트리메틸렌 디피페리딘 비스프로판산-N(3-아미노프로필)1,3-프로판 디아민]; J [4,4'-트리메틸렌 디피페리딘 비스프로판산-3,3'-디아미노-N-메틸-디프로필아민; K [4,4'-디피페리딘 비스프로판산-2,2'-디아미노 디에틸아민]; L [4,4'-디피페리딘 비스프로판산-2,2'-디아미노 N-메틸 디에틸아민]; M [4,4'-디피페리딘 비스프로판산-3,3'-디아미노-디프로필아민]; N [4,4'-디피페리딘 비스프로판산-3,3'-디아미노-N-메틸-디프로필아민]; O [4,4'-트리메틸렌 디피페리딘-1,3-디아미노프로판-N,N'-디-3-프로피온산]; P [4,4'-트리메틸렌 디피페리딘 비스프로판산-N,N'-디메틸-1,3-디아미노프로판]; R [4,4-트리메틸렌 디피페리딘 비스프로판산-4,4'-디피페리딘]; S [4,4-트리메틸렌 디피페리딘 비스프로판산-디아미노프로판]; 및 T [4,4'-트리메틸렌 디피페리딘 비스프로판산-N-글리시돌 디에틸렌 트리아민].
또다른 양상에서, 본 발명은 광범위하게 소분자 약물 (예를 들어 파모티딘) 및 생물제제 (biologicals) (예를 들어 펩티드, 예컨대 인슐린) 을 포함하는 활성 약학적 성분 (API) 을 포함하는 다중-투약량 제형을 제공한다. 다중-투약량 백신 제형과 같이, API 를 함유하는 다중-투약량 제형은 반복된 바늘 천공시 미생물에 의한 접종 또는 오염에 적용된다. 이와 같이, 일부 구현예에서, 본 발명은 보존된 다중-투약량 API-함유 제형을 제공한다. 통상적으로 보존제-함유, 다중-투약량 제형에 포함되는 API 는 비제한적으로 하기를 포함한다:
생물학적 치료제: 항뱀독소 (미크루루스 풀비우스 (Micrurus fulvius)) (말 기원), 항뱀독소 (크로탈리다에 (Crotalidae)) (말 기원), 항뱀독소 (라트로덱투스 마크탄스 (Latrodectus mactans)), 칼시토닌-연어 주사, 데스모프레신 아세테이트, 에타네르셉트, 에포에틴 알파 (재조합), 에포에틴 알파 (재조합), 폴리트로핀 알파주사, 인슐린 아스파르트 (재조합), 70% 인슐린 아스파르트 프로타민 현탁액, 30% 인슐린 아스파르트 주사 (rDNA 기원), 인슐린 글라르긴 [rDNA 기원] 주사, 인슐린 글루리신 (rDNA 기원) 주사, 일반 U-500 (농축됨) (인슐린 인간 주사 USP [rDNA] 기원), 인슐린 리스프로 주사 (rDNA 기원), 75% 인슐린 리스프로 프로타민 현탁액 및 25% 인슐린 리스프로 주사 (rDNA 기원), 인터페론 알파-n3 (인간 백혈구 유래됨), 인터페론 알파-2b, 재조합, 인터페론 알파-2a, 재조합, 류프롤라이드 아세테이트 주사, 옥트레오타이드 아세테이트 주사, 페그인터페론알파-2a, Rho (D) 면역 글로불린 (인간), Rho (D) 면역 글로불린 (인간), 사르그라모스팀 (재조합), 소마트로핀 (rDNA 기원), 트라스투주맙 및 투베르쿨린 정제된 단백질 유도체.
백신: LEPTODOG®, RECOMBITEK® (견(犬) 렙토스피라병 (canine leptospirosis) 에 대한 불활성화 백신), 광견병 백신, 예컨대 ALURABIFFA® 및 RABISIN® (불활성화된 광견병 보조용 백신), SYNTOXAN® 라인 (클로스트리듐 백신), HYORESP® (마이코플라스마 하이오뉴모니아에 (mycoplasma hyopneumoniae) 에 대한 돼지용 불활성화 백신), CIRCOVAC® (돼지 써코바이러스 (porcine circovirus) 2 (PCV2) 에 대한 불활성화 백신), PARVORUVAX® (돼지 파보바이러스, 레오바이러스 및 에리시펠로트릭스에 대한 콤보 백신), 조류 사멸 백신 (Avian killed vaccine) (닭 & 칠면조용): BIGOPEST®, BINEWVAX®, COR2®, GUMBOPEST®, GUMBORIFFA®, IMOPEST®, TUR3®, FLUVAC®, GALLIMUNE® 범위 (양계 (Breeder) / 산란계 (Layer) / 육계 (Broiler) 용): 뉴캐슬병 (ND), (IBD) 감염성 기관지염, 플루 H9N2, 플루 H5N9, (EDS) 산란 저하 증후군, 안면 부종 증후군, 레오바이러스, (ART) 조류 비강기관염, (IB) 감염성 활액낭 질환에 대한 백신, 디프테리아 및 파상풍 톡소이드 및 무세포성 백일해 (흡착), 디프테리아 및 파상풍 톡소이드 및 무세포성 흡착 백일해, B형 간염 (재조합) 및 불활성화 폴리오바이러스 백신 (조합됨), 디프테리아 및 파상풍 톡소이드 및 무세포성 백일해 백신 (흡착), A형 간염 백신 (불활성화됨), 불활성화된 A형 간염 및 B형 간염 (재조합) 백신, B형 간염 백신 (재조합) 및 폐렴구균 백신 다가.
소분자: 아포모르핀 히드로클로라이드 주사, 에날라프릴라트, 에녹사파린 나트륨 정맥내 주사 (콘쥬게이트된 에스트로겐, USP) (주사용), 파모티딘, 풀베스트란트 주사, 할로페리돌, 히드로코르티손 인산나트륨 히드로코르톤 포스페이트 주사, 히드로모르폰 히드로클로라이드, 메타라미놀 바이타르트레이트, 날부핀 히드로클로라이드, 메틸프레드니솔론 아세테이트 주사가능 현탁액, USP, 온단세트론 히드로클로라이드, 페니실린 G 벤잔틴 현탁액, 피토나디온, 나트륨 제2철 글루코네이트 컴플렉스 (수크로오스 주사에서), 테스토스테론 에난테이트 주사 USP, 다중 투약량 바이알, 메드록시프로게스테론 아세테이트 주사가능 현탁액, USP, 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 에스트라디올 사이피오네이트 주사가능 현탁액, 플루마제닐 주사, 돌라세트론 메실레이트 주사 및 시메티딘 히드로클로라이드 주사, 스트렙토마이신 설페이트, USP.
따라서, 본 발명은 신규하고 명백하지 않은 항균성 폴리아미드 조성물, 및 비-인간 동물에서 유방염을 치료 및 방지하기 위한 상기의 사용 방법을 제공한다. 방법은 일반적으로, 유방염-야기 병원균(들)을 완전히 또는 실질적으로 제거 또는 치유하기 위한 수의학적 조성물의 유효량을 감염된 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 이하 상술한 바와 같이, 폴리아미드 화합물은 또한 폭넓은 범위의 다른, 유의한, 인간 및 동물 병원균에 대해 매우 활성이다. 나아가, 폴리아미드는 마우스 및 랫트에서 잘-용인되는 것으로 나타났다. 예를 들어, 4,4'-트리메틸렌 디피페리딘 비스프로판산-코-1,3-디아미노 프로판에 대한 최대 용인 투약량은 약 5 mg/kg (IP) 및 40 mg/kg (IV) 이었다.
표 1. 25 개의 항균성 아민 관능성 폴리아미드. "MW" = 중량 평균 분자량
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
"치환된" 은 하나 이상의 비(非)-탄소 치환기에 의한 알킬, 헤테로시클릭 또는 아릴 기의 탄소의 치환을 의미한다. 비-탄소 치환기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다.
"비치환된" 은 오로지 수소 및 탄소만을 포함하는 기를 의미한다.
용어 "중합체" 는 반복 단위가 포함된 분자를 의미한다. 용어 "반복 단위" 또는 "단량체" 는 중합체에서 여러번 반복 또는 등장하는 중합체의 기를 의미한다. 중합체는, 반복 단위 또는 "공단량체" 가 서로 화학적 및 구조적으로 상이한 경우 공중합체일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 음이온" 은 약학적 사용에 적합한 음이온을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 음이온은 비제한적으로, 할라이드, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 설페이트, 바이설페이트, 수산화물, 니트레이트, 클로라이드, 포스페이트, 퍼설페이트, 설파이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 시트레이트, 디히드로젠 시트레이트, 히드로젠 시트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 및 콜레이트를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 말단기" 는 약학적 사용에 적합한 말단기를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 말단기의 예는 비제한적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, -O(O)C-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-COOH, (C3-C10)시클로알킬-COOH, -(O)CH3, -OH, 아미드, 구아니디노 기, 구아니디늄 클로라이드 기, 구아니디노벤젠 기, 디히드록시 기, 및 폴리에틸렌 글리콜 기를 포함한다.
개시된 아민 관능성 폴리아미드의 용어 "유효량" 은 치료되는 특정한 병상에 대한 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하기에 충분한 양, 예컨대 유방염과 관련된 증상의 예방 또는 감소를 유도하는 양이다. 투여되는 개시된 아민 관능성 폴리아미드의 정밀량은 치료되는 유방염 또는 감염의 유형 및 중증도 및 동물의 특징, 예컨대 일반적인 건강, 연령, 체중 및 약물에 대한 내성에 의존할 것이다.
방법의 일 구현예에서, 폴리아미드 또는 옥테니딘의 유효량은 안정한 면역학적 조성물을 형성하기 위해 하나 이상의 항원에 첨가된다.
본 발명의 또다른 양상에 따르면, 백신 제형의 보존을 위한 항균성 아민 관능성 폴리아미드의 용도가 제공된다.
보존된 백신 조성물
본 발명에 따라, 보존된 백신 조성물은 수용성, 항균성 폴리아미드 중합체를 포함한다. 특히 효과적인 폴리아미드는 중합체 B, C, D, U, 및 T 를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "보존적 유효량" 은 다용도 백신 제형에서 오염성 미생물의 성장을 방지하기에 충분한 보존제의 농도를 나타낸다.
본 발명의 보존제-함유 면역성 조성물은 특히 E. 콜라이 (E. coli), 클렙시엘라 종 (Klebsiella spp.), 엔테로박터 종 (Enterobacter spp.), 살모넬라 종 (Salmonella spp.), 사이트로박터 종 (Citrobacter spp.), 세라티아 종 (Serratia spp.), 시겔라 종 (Shigella spp.), 에드워드시엘라 종 (Edwardsiella spp.), 하프니아 종 (Hafnia spp.), 모르가넬라 종 (Morganella spp.), 프로비덴시아 종 (Providencia spp.), 예르시니아 종 (Yersinia spp.), 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 종 (Staphylococcus spp.), 슈도모나스 종 (Pseudomonas spp.), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에 (Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 디스갈락티아에 (Streptococcus dysgalactiae), 스트렙토코쿠스 종 (Streptococcus spp.), 엔테로코치 (Enterococci), 코라이네박테리움 종 (Corynebacterium spp.), 아르카노박테리움 종 (Arcanobacterium spp.), 악티노마이세스 종 (Actinomyces spp.), 마이코박테리움 종 (Mycobacterium spp.), 프로토테카 종 (Prototheca spp.), 마이코플라스마 종 (Mycoplasma spp.), 어위니아 종 (Erwinia spp.), 락토바실러스 종 (Lactobacillus spp.) 을 포함하는 몇몇 병원균에 대해 저항성일 수 있다.
일 구현예에서, 보존제-함유 조성물은 보렐리아 버그도르페리 박테리아 추출물 (예를 들어 US 5,523,089, US 5,582,990, US 5,688,512, US 5,777,095 및 US 6,083,722 (각각 Symbicom) 중 임의의 것에 개시된 항원) 을 포함한다. 일 구현예에서, 항원은 OspA 를 함유하는 발현 벡터를 포함한다 (예를 들어 6,159,477 또는 US 6,368,603 (모두 Merial) 에 개시됨).
또다른 구현예에서, 보존제-함유 다중-투약량 제형은 E. 콜라이 박테린-변성독소 (예를 들어 Merial 의 J-VAC®) 를 포함한다. 다른 구현예에서, 다중-투약량 제형은 하기 백신 조성물에 항원 중 하나 이상을 포함한다: LEPTODOG®, RECOMBITEK® (견 렙토스피라병에 대한 불활성화 백신), 광견병 백신, 예컨대ALURABIFFA® 및 RABISIN® (불활성화된 광견병 보조용 백신), SYNTOXAN® 라인 (클로스트리듐 백신), HYORESP® (마이코플라스마 하이오뉴모니아에에 대한 돼지용 불활성화 백신), CIRCOVAC® (돼지 써코바이러스 2 (PCV2) 에 대한 불활성화 백신), PARVORUVAX® (돼지 파보바이러스, 레오바이러스 및 에리시펠로트릭스에 대한 콤보 백신), 조류 사멸 백신 (닭 & 칠면조용): BIGOPEST®, BINEWVAX®, COR2®, GUMBOPEST®, GUMBORIFFA®, IMOPEST®, TUR3®, FLUVAC®, GALLIMUNE® 범위 (양계 / 산란계 / 육계용): 뉴캐슬병 (ND), (IBD) 감염성 기관지염, 플루 H9N2, 플루 H5N9, (EDS) 산란 저하 증후군, 안면 부종 증후군, REO바이러스, (ART) 조류 비강기관염, (IB) 감염성 활액낭 질환에 대한 백신.
일 구현예에서, 조성물은 다중-투약량 백신 조성물이다. 일부 구현예에서, 다중-투약량 백신 조성물은 1가 조성물이다. 다른 구현예에서, 다중-투약량 백신 조성물은 다가 백신 조성물이다.
다중-투약량 조성물이 1가 조성물인 구현예에서, 항원은 하나의 항원, 예컨대 하기 백신 중 하나에 존재하는 항원으로부터 선택된 것을 포함할 수 있다: LEPTODOG®, RECOMBITEK® (견 렙토스피라병에 대한 불활성화 백신), 광견병 백신, 예컨대 ALURABIFFA® 및 RABISIN® (불활성화된 광견병 보조용 백신), SYNTOXAN® 라인 (클로스트리듐 백신), HYORESP® (마이코플라스마 하이오뉴모니아에에 대한 돼지용 불활성화 백신), CIRCOVAC® (돼지 써코바이러스 2 (PCV2) 에 대한 불활성화 백신), 및 PARVORUVAX® (돼지 파보바이러스, 레오바이러스 및 에리시펠로트릭스에 대한 콤보 백신).
다중-투약량 조성물이 다가 조성물인 구현예에서, 조성물은 적어도 2 개의 항원, 예컨대 하기 중에서 선택되는 항원을 함유한다: 카나리폭스-벡터화 개 홍역, 아데노바이러스 유형 2, 파라인플루엔자, 파보바이러스 (MLV), 렙토스피라 카니콜라 박테린 및 렙토스피라 익테로하에모라지애 박테린 (예를 들어 Merial 의 RECOMBITEK® C6). 또다른 구현예에서, 다가 조성물은 하기를 함유한다: 뇌척수염-인플루엔자 백신, 이스턴 (Eastern) 및 웨스턴 (Western), 사멸 바이러스, 파상풍 톡소이드 (즉 Merial 의 EQUINE EWTF).
상기를 고려하여, 본 발명의 몇몇 목적이 달성되고 다른 유리한 결과가 획득됨이 보여질 것이다. 다양한 변화가 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 상기 제형, 생성물 및 방법에서 이루어질 수 있으므로, 상기 상세한 설명에 포함되고 동반되는 표에 나타낸 모든 사항은 예시로서 해석될 것이고 제한을 의미하지 않는 것으로 의도된다.
본 발명의 구성요소 또는 이의 바람직한 구현예(들)을 도입하는 경우, 관사 및 "상기" 는 구성요소 중 하나 이상이 존재함을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 은 포괄적인 것으로 의도되고, 열거된 구성요소 이외의 추가 구성요소가 있을 수 있음을 의미한다. 나아가, 용어 "~로 본질적으로 이루어지는" 은, 열거된 구성요소 이외의 추가 구성요소 (그러나, "활성 성분" 으로 여겨질 수 있는 것은 아님 (예를 들어, 비활성 부형제)) 가 있을 수 있음을 의미하는 것으로 의도된다. 그리고 마지막으로, 용어 "~로 이루어지는" 은 오로지 열거된 구성요소만 포함됨을 의미하는 것으로 의도된다.
달리 나타내지 않는 한, 기술 용어는 통상적인 용법에 따라 사용된다. 분자 생물학에서 통상적인 용어의 정의는 하기에서 찾을 수 있다: [Benjamin Lewin, Genes V. published by Oxford University Press, 1994 (ISBN 0-19-854287-9)]; [Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9)]; 및 [Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8)].
일 양상에서, 본 발명은 보존된 다중-투약량 제형을 형성하기 위해, 폴리아미드 중합체 및 옥테니딘으로부터 선택되는 비-수은성 보존제와 다중-투약량 제형을 혼합하고, 이에 따라 다중-투약량 제형을 보존하는 것을 포함하는, 치료적 생물제제, 백신, 및 소분자를 함유하는 것을 포함하는 다중-투약량 제형의 보존 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어지는, 보존된 다중-투약량 제형의 제조 방법으로서, 제형이 수은성 보존제를 함유하지 않는 제조 방법을 제공한다: a) 적어도 2 회의 유효 투약량의 하나 이상의 활성 약학적 성분 (API) 을 제공하는 단계; b) 보존적 유효량의, 하나 이상의 항균성 폴리아미드 중합체(들), 옥테니딘 및 이의 조합물로부터 선택되는 비-수은성 보존제를 제공하는 단계; c) API 및 비-수은성 보존제와 수성 및/또는 유성 성분을 조합하여, 보존된 다중-투약량 액체 제형을 형성하는 단계; d) 임의로는 하나 이상의 부형제를 제공하는 단계; e) 임의로는 액체 제형을 함유하기 위한 용기를 제공하는 단계; f) 임의로는 액체 제형을 살균하고, 용기에 수송하는 단계; 및 g) 임의로는 액체 제형을 동결-건조 (freeze-drying), 냉동건조 (lyophilizing) 및/또는 유리고화 (vitrifying) 하여; 보존된 다중-투약량 제형을 생성하는 단계.
상기 단계는 임의의 합리적인 순서로 실시될 수 있다. 예를 들어, 비-수은성 보존제(들), API(들) 및 임의적 부형제는 수성 및/또는 유성 성분을 함유하는 혼합 용기에 넣어질 수 있다. 용액, 현탁액, 서스포에멀전, 에멀전 또는 마이셀 용액으로 완전히 혼합되면, 보존된 액체 제형은 이후 필터-살균되고, 멸균된 용기, 예컨대 백신 바이알에 무균적으로 수송될 수 있다. 부형제는 임의의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 비-수은성 보존제(들)의 용해도를 개선하는 것을 포함할 수 있다. 나아가, 임의의 적합한 보존된 액체 제형이 제조될 수 있다.
특정 구현예에서, 액체 제형은 수용액, 마이셀 용액, 팽윤된 마이셀 용액, 수중유 에멀전, 유중수 에멀전 또는 서스포에멀전일 수 있다. 일반적으로, 보존된 면역학적 또는 다른 생물학적 제형의 경우, 항원 또는 다른 생물제제가 다중-상 액체 제형의 수성 상에 용해된다. 에멀전은 마이크로에멀전 또는 "서브마이크론" 에멀전일 수 있다. 서브마이크론 에멀전은 일반적으로 본원에서 "나노에멀전" 으로 칭해진다.
나아간, 보존제가 "보존적 유효량" 으로 보존된 다중-투약량 제형에 존재하는 것으로 간주되기 위해, 제형은 본원에 개시된 바와 같은 미생물에 의한 접종으로부터 보호되어야 한다. 예를 들어, 보존된 다중-투약량 제형에 접종된 박테리아의 양이 시간이 지남에 따라 감소하는 경우, 비-수은성 보존제는 보존적 유효량으로 존재하는 것으로 간주된다. 또다른 예에서, 보존제는, 보존된 제형이 실시예 1, 2 및/또는 3 에서 상술된 시험을 통과할 때, 보존적 유효량으로 존재한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 하기와 같은 보존된 다중-투약량 제형으로서, 제형이 수은성 보존제를 함유하지 않는 보존된 다중-투약량 제형을 제공한다: a) 제형은 적어도 2 회의 유효 투약량의 하나 이상의 활성 약학적 성분 (API), 및 보존적 유효량의, 하나 이상의 항균성 폴리아미드 중합체(들), 옥테니딘 및 이의 조합물로부터 선택되는 비-수은성 보존제를 포함함; 또는 b) 제형은 개시된 보존된 다중-투약량 제형의 제조 방법에 따라 제조됨.
일부 구현예에서, 보존된 다중-투약량 제형은 하기로부터 선택되는 폴리아미드 중합체 및 이의 조합물을 포함한다:
Figure pct00016
.
일부 구현예에서, 보존된 다중-투약량 제형은 하기 구조를 갖고, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정된 중량 평균 분자량 (WAMW) 이 약 1.0 kDa 내지 약 15.0 kDa 인 폴리아미드 중합체를 포함한다:
Figure pct00017
.
다른 구현예에서, 폴리아미드는 WAMW 가 약 2.0 kDa 내지 약 10 kDa 일 수 있다. 또다른 구현예에서, 폴리아미드는 WAMW 가 약 2.5 kDa 내지 약 7.76 kDa 이거나, WAMW 가 약 7.76 kDa 일 수 있다.
또다른 양상에서, 본 발명은 적어도 하나의 항원을 포함하고, 추가로 적어도 약 0.01 mg/mL 의 폴리아미드 중합체 또는 적어도 약 0.1 mg/mL 옥테니딘을 포함하는 면역성 조성물을 제공한다. 면역성 조성물에서, 폴리아미드 중합체 또는 옥테니딘은 약 0.05 mg/mL 내지 약 5 mg/mL 또는 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL 의 농도로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리아미드 중합체 또는 옥테니딘은 약 0.1 mg/mL, 약 0.125 mg/mL 또는 약 0.25 mg/mL 의 농도로 존재한다. 이제 본 발명이 개시되었으므로, 당업자는 원하는 보존제 효능을 달성하기 위해 이러한 안전하고 효과적인 비-수은성 보존제의 농도에 대해 통상적 조절을 할 수 있다.
또다른 구현예에서, 면역성 조성물은 약 0.1 mg/mL 이상의 폴리아미드 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 0.1 mg/mL 이상의 옥테니딘을 포함한다.
일부 구현예에서, 면역성 조성물은 아쥬반트를 추가로 포함한다. 본 발명의 실시에서 사용하기에 적합한 아쥬반트는 (1) 아크릴 또는 메타크릴산의 중합체, 말레산 무수물 및 알케닐 유도체 중합체, (2) 면역자극 서열 (ISS), 예컨대 하나 이상의 비-메틸화된 CpG 단위를 갖는 올리고데옥시리보뉴클레오티드 서열 (Klinman 등, 1996; WO98/16247), (3) 수중유 에멀전, 예컨대 ["Vaccine Design, The Subunit and Adjuvant Approach" published by M. Powell, M. Newman, Plenum Press 1995 의 p 147] 에 기재된 SPT 에멀전, 및 동일한 문헌의 183 페이지에 기재된 에멀전 MF59, (4) 4차 암모늄 염을 함유하는 양이온 지질, 예를 들어 DDA (5) 사이토카인, (6) 알루미늄 수산화물 또는 알루미늄 포스페이트, (7) 사포닌 (퀼라자 사포나리아 (Quillaja saponaria) 의 나무껍질로부터 포함됨), (8) 본원에 인용 및 참조 인용된 임의의 문의에서 논의된 다른 아쥬반트, 또는 (9) 이의 임의의 조합물 또는 혼합물이다.
바이러스 벡터에 특히 적절한 수중유 에멀전 (3) 은 하기를 기반으로 할 수 있다: 경질 액체 파라핀 오일 (유럽 약전 유형), 이소프레노이드 오일 예컨대 스쿠알란, 스쿠알렌, 알켄, 예를 들어 이소부텐 또는 데센의 올리고머화로부터 수득된 오일, 직쇄 알킬 기를 갖는 알코올 또는 산의 에스테르, 예컨대 식물성 오일, 에틸 올레이트, 프로필렌 글리콜, 디(카프릴레이트/카프레이트), 글리세롤 트리(카프릴레이트/카프레이트) 및 프로필렌 글리콜 디올레이트, 또는 분지형, 지방 알코올 또는 산의 에스테르, 특히 이소스테아르산 에스테르. 오일은 에멀전화제와의 조합으로 사용되어 에멀전을 형성한다. 에멀전화제는 비이온성 계면활성제, 예컨대 하기일 수 있다: 한편으로는 소르비탄, 만나이드 (예를 들어 안히드로만니톨 올레이트), 글리세롤, 폴리글리세롤 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르, 및 다른 한편으로는 올레산, 이소스테아르산, 리시놀레산 또는 히드록시스테아르산, 상기 에스테르 (임의로는 에톡시화됨), 또는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 공중합체 블록, 예컨대 플루론산, 예를 들어, L121.
유형 (1) 아쥬반트 중합체 중에서, 특히 당류 또는 폴리알코올의 폴리알케닐 에테르에 의해 가교결합된, 가교결합 아크릴 또는 메타크릴산의 중합체가 바람직하다. 이러한 화합물은 명칭 카르보머 하에 공지되어 있다 (Pharmeuropa, vol. 8, no. 2, June 1996). 당업자는 또한 미국 특허 번호 2,909,462 를 참고할 수 있는데, 이는 적어도 3 개의 히드록실 기, 바람직하게는 8 개 이하의 상기 기를 갖고, 적어도 3 개의 히드록실 기의 수소 원자는 적어도 2 개의 탄소 원자를 갖는 불포화된 지방족 라디칼로 대체되는 폴리히드록실 화합물에 의해 가교결합된 상기 아크릴 중합체를 제공한다. 바람직한 라디칼은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 것, 예를 들어 비닐, 알릴 및 다른 에틸렌성 불포화 기이다. 불포화된 라디칼은 또한 다른 치환기, 예컨대 메틸을 함유할 수 있다. 명칭 카르보폴 (BF Goodrich, Ohio, USA) 하에 시판되는 생성물은 특히 적합하다. 이는 알릴 당류 또는 알릴 펜타에리트리톨에 의해 가교결합된다. 그 중에서, Carbopol 974P, 934P 및 971P 가 참조된다.
일부 구현예에서, 면역성 조성물의 항원성은 1 년, 1.5 년, 2 년 또는 2.5 년 이상 동안 안정하다.
다른 구현예에서, 하나 이상의 미생물을 갖는 면역성 조성물 (또는 다른 보존된 제형) 의 접종 이후, 상기 미생물의 농도는 보존제의 존재로 인해 시간이 지남에 따라 감소된다. 이러한 감소가 관찰되는 경우, 비-수은성 보존제는 "보존적 유효량" 으로 존재하는 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 박테리아 균주에 의한 접종 이후, 면역성 조성물 (또는 다른 보존된 제형) 은 24 시간에 초기 미생물 카운트로부터 적어도 1.0 log 감소, 이전의 측정된 값으로부터 제 7 일에 적어도 3.0 log 감소, 및 이전의 측정된 값으로부터 제 28 일에 0.5 log 이하 증가를 나타낸다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 박테리아 균주에 의한 접종 이후, 면역성 조성물 (또는 다른 보존된 제형) 은 접종 이후 6 시간에 초기 계산된 카운트로부터 적어도 2.0 log 감소, 이전의 측정된 값으로부터 24 시간에 적어도 3.0 log 감소, 및 제 28 일에 회복 없음을 나타낸다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 미생물은 P. 아에루기노사 (P. aeruginosa), S. 아우레우스 (S. aureus), E. 콜라이 (E. coli) 및 B. 서브틸리스 (B. subtilis)로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 면역성 조성물 (또는 다른 보존된 제형) 은 여러 번 접종된다. 예를 들어, 제 2 접종은 초기 접종 이후 6 시간에 발생할 수 있고, 제 3 접종은 초기 접종 이후 24 시간에 발생할 수 있고, 제 4 접종은 초기 접종 이후 제 7 일에 발생할 수 있고, 제 5 접종은 초기 접종 이후 제 14 일에 발생할 수 있다.
일부 구현예에서, 면역성 조성물 (또는 다른 보존된 제형) 은 완충액, 동결보호제, 염, 2가 양이온, 비이온성 세제, 및 자유 라디칼 산화의 저해제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
또다른 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 면역성 조성물 (또는 다른 보존된 제형) 을 함유하는 바이알을 제공한다.
일부 구현예에서, 바이알은 2 회 초과 투약량의 면역성 조성물 (또는 다른 보존된 제형) 을 함유할 수 있다.
또다른 양상에서, 본 개시내용은 개시된 방법에 따라 제조된 보존된 다중-투약량 제형을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 항원, 및 적어도 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL 의 폴리아미드 중합체 또는 적어도 약 0.1 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL 의 옥테니딘을 포함하는 면역성 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 면역성 조성물 (또는 다른 보존된 제형) 은 약 0.05 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 또는 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL 의 폴리아미드 중합체 또는 옥테니딘을 포함한다.
일부 구현예에서, 면역성 조성물 (또는 다른 보존된 제형) 은 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL 의 폴리아미드 중합체 또는 옥테니딘을 포함한다.
다른 구현예에서, 면역성 조성물 (또는 다른 보존된 제형) 은 약 0.1 mg/mL 이상의 폴리아미드 중합체를 포함한다.
또다른 구현예에서, 면역성 조성물 (또는 다른 보존된 제형) 은 약 0.1 mg/mL 이상의 옥테니딘을 포함한다.
일부 구현예에서, 비교적 더 적은 양의 염, 특히 예컨대 포스페이트 염을 함유하는 완충 용액은 면역성 조성물, 또는 다른 보존된 다중-투약량 제형에 첨가되어, 옥테니딘의 용해도를 개선한다. 이는 옥테니딘이 일상적으로 사용된 포스페이트 완충된 염수 (PBS) 에서 덜 가용성이라는 본 출원인의 예기치 못한 발견을 기반으로 한다. 불량한 용해도의 문제를 다루기 위해, 본 출원인은 다양한 변형을 시도하였고, 궁극적으로 중탄산나트륨으로의 인산나트륨의 대체가 요구된 용해도를 제공한다는 것을 결정하였다. 이와 같이, 일부 구현예에서, 옥테니딘을 포함하는 다중-투약량 제형은 표준 PBS 보다 적은 포스페이트를 함유한다. 따라서, 일부 구현예에서, 완충액은 100 L 에 대하여 약 5 g 의 NaH2PO4 및 약 200 g 의 중탄산나트륨 (표준 PBS 대신에, 이는 Na2HPO4 대 KH2PO4 의 약 20:1 비율을 함유함) 을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 완충액은 비교적 적은 NaCl 을 함유할 수 있고, 이때 삼투압은 적절한 양의 글루코스의 보상적 첨가에 의해 유지된다. 완충액은 추가의 2가 이온, CaCl2 및 MgCl2 로 추가 보충될 수 있다.
일부 구현예에서, 포스페이트의 양은, 일반적으로 포스페이트를 대신하는 바이카르보네이트에 의해, 표준 PBS 에 비해 50-배 감소된다.
일부 구현예에서, 면역성 조성물은 아쥬반트를 포함한다.
면역성 조성물의 일 구현예에서, 면역성 조성물의 항원성은 1 년, 1.5 년, 2 년 또는 2.5 년 이상 동안 안정하다.
일반적으로, "안정한" 다중-투약량 제형은 허용될 수 없는 수준의 미생물 성장을 나타내지 않고, 활성 생물학적 또는 소분자 성분의 파괴 또는 분해를 실질적으로 나타내지 않거나, 나타내지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같은, "안정한 면역성 조성물" 은 표적 동물에 투여될 때 원하는 면역적 반응을 유도할 수 있도록 유지되는 보존 제형이다. 안정한 면역성 조성물은 흔히 일부 특정 시간 간격 동안 활성의 log 의 절반 이하를 상실하는 것을 포함한다. 예를 들어, "적어도 1 년 동안 안정한" 은, 약 X Log 10 CCID50/활성의 투약량의 시작 역가를 갖는 면역성 조성물이, 보존된 면역성 조성물이 제조된 (예를 들어 이의 멸균 용기에 배치되거나; 멸균된 바이알 내에 함유된 동결건조된 사탕형 알약으로부터 재현탁된) 이후에 적어도 1 년 동안 적어도 약 (X-0.5) Log 10 CCID50/활성의 투약량을 유지할 것이라는 것을 의미한다.
특정 구현예에서, 보존된 면역성 조성물을 포함하는 보존된 다중-용도 제형은, 다수의 반복된 접종/다중-투약량 용기에의 삽입으로, 특정 시간 동안 안정하게 유지된다. 상기 경우에, 용어 예컨대 "10 회 이하 사용으로 적어도 1 년 동안 안정함" 이 다중-투약량 용기 내에 함유된 보존된 제형을 설명하기 위해 사용될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 다중-투약량 제형은 심지어 10, 15, 20, 30, 40, 50 또는 심지어 100 회 접종/삽입으로 안정하게 유지된다.
일 구현예에서, 하나 이상의 미생물을 갖는 면역성 조성물의 접종 이후, 상기 미생물의 농도는 시간이 지남에 따라 감소된다. 본원에서 사용된 바와 같은, "조성물의 접종" 은 일반적으로 잠재적 오염성 미생물을 함유할 수 있는, 이물질 (예를 들어, 피하 바늘) 의 조성물에의 도입을 나타낸다. 접종의 예는 다중-투약량 백신 제형을 함유하는 바이알에의 바늘의 반복된 도입이다. 또다른 예는 다중-투약량 백신 제형을 함유하는 바이알에의 바늘의 반복된 도입이다. 상기 각각은 본원에서 사용된 바와 같은 "접종" 의 예이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 박테리아 균주를 갖는 면역성 조성물의 접종 이후, 조성물은 24 시간에 초기 미생물 카운트로부터 적어도 1.0 log 감소, 이전의 측정된 값으로부터 제 7 일에 적어도 3.0 log 감소, 및 이전의 측정된 값으로부터 제 28 일에 0.5 log 이하 증가를 나타낸다.
다른 구현예에서, 면역성 조성물의 접종 이후, 조성물은 접종 이후, 6 시간에 초기 계산된 카운트로부터 적어도 2.0 log 감소, 이전의 측정된 값으로부터 24 시간에 적어도 3.0 log 감소, 및 제 28 일에 회복 없음을 나타낸다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 미생물은 P. 아에루기노사, S. 아우레우스, E. 콜라이 및 B. 서브틸리스로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 조성물은 다 회, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 회 또는 이상 접종된다. 1 회 초과의 임의의 횟수의 접종이 출원인에 의해 구상된다.
일부 구현예에서, 제 2 접종은 초기 접종 이후 6 시간에 발생하고, 제 3 접종은 초기 접종 이후 24 시간에 발생하고, 제 4 접종은 초기 접종 이후 제 7 일에 발생하고, 제 5 접종은 초기 접종 이후 제 14 일에 발생한다.
다른 구현예에서, 면역성 조성물은 완충액, 동결보호제, 염, 2가 양이온, 비이온성 세제, 및 자유 라디칼 산화의 저해제 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 다중-투약량 면역성 또는 다른 활성물질-함유 조성물을 함유하는 바이알을 제공한다.
일 구현예에서, 바이알은 1 회 초과, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 회 투약량의 면역성 조성물을 함유한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 생물학적 또는 소분자 활성 성분을 포함하는 다중-투약량 제형을 포함하는 예비-충전 백신 전달 장치를 제공한다. 일부 구현예에서, 장치는 주사기를 포함한다. 다른 구현예에서, 장치는 이중 또는 다중 챔버 주사기 또는 바이알 또는 이의 조합을 포함한다. 또다른 구현예에서, 예비-충전 백신 전달 장치는 근육내 또는 피하 주사를 위해 제형화되는 다가 면역성 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 용기는 2 회 투약량 또는 그 이상의 청구항 제 7 항의 다가 면역성 조성물을 포함하고, 여기서 각각의 투약량은 0.1 내지 2 mL 의 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 0.1 mg/투약량 내지 약 0.25 mg/투약량 또는 약 0.05 mg/투약량 내지 약 0.125 mg/투약량의 농도로 폴리아미드 중합체를 포함하고, 여기서 투약량은 0.5 mL 투약량이다.
하기 실시예는 단순히 본 발명을 추가 예시 및 설명하도록 의도된다. 따라서, 실시예는 이것이 실시될 수 있는 본 발명의 범주 또는 방식을 제한하는 것으로 여겨지지 않아야 한다.
실시예
이하 기재된 바와 같이, 항균성 폴리아미드 중합체 및 옥테니딘 모두를 시험하였고, 효과적인 백신 프리베이티브 작용제 (privative agent) 인 것으로 입증하였다. 표 2 는 백신 보존제에 대한 항균성 유효 시험을 위한 USP 및 EP 요건의 비교를 나타낸다.
표 2. 항균성 유효 시험을 위한 USP 및 EP 요건
Figure pct00018
Meyer B.K. "Antimicrobial Preservative Use in Parenteral Products: Past and Present," Merck Research Laboratories. J. of Pharmaceutical Sciences, 2007
표 3 및 4 는 승인 기준 / 유럽 약전 (§ 5.1.3) 및 승인 기준 / 수의적 용도의 백신에 관한 유럽 약전을 나타낸다.
표 3. 승인 기준 / 유럽 약전 (Sec. 5.1.3)
Figure pct00019
NR: 회복 없음
NI: 이전의 판독에 비해 생존가능한 미생물의 수의 증가 없음
표 4. 승인 기준 / 수의적 용도의 백신에 관한 유럽 약전
Figure pct00020
NI: 이전의 판독에 비해 생존가능한 미생물의 수의 증가 없음
실시예 1. 폴리아미드 보존제 연구
Meyer 등 (J. Pharm. Sc. 96(12):3155-67; 2007) 은 티메로살의 경우의 하기 최소 저해 농도 (MIC) 데이터를 나타냈다: 4-8 ㎍/mL (E. 콜라이, 슈도모나스 아에루기노사); 0.2 ㎍/mL (스타필로코쿠스 아우레우스); 32 ㎍/mL (칸디다 알비칸스); 128 ㎍/mL (아스페르길루스 니게르). 또한, 다양한 Merial 수의과 백신 중 티메로살의 농도는 약 0.005% 내지 약 0.01% (= 약 50 내지 약 100 ㎍/ml) 이었다. 상기를 기반으로, 3 개의 상이한 투약량 (0.1, 1 및 10 mg/mL) 의 폴리아미드 중합체를 개시 지점으로 선택하였다. 출원인은 이러한 농도가 효과적일 수 있는지 여부를 미리 예측할 수 없었다.
Figure pct00021
중합체 "B"; MW = 7.6 kDa (표 1 참조)
표 5. 폴리아미드 중합체의 보존제 효능 (A 및 B 는 유럽 약전으로부터의 기준임)
Figure pct00022
만족스러운 Vet 및 USP 를 3 개의 투약량으로 얻었다. 저-투약량 효과는 관찰되지 않았는데, 이는 최적 투약량이 100 ㎍/mL 미만일 수 있음을 나타낸다.
방법론. 폴리아미드 중합체의 농도 각각에 대해, 100 μL 의 각각의 시험 균주를 갖는 10 mL 의 시험 생성물을 접종함으로써 희석 중화를 수행하였다. Do, 6h (박테리아 단독), 24h (박테리아 단독), D7, D14 및 D28 에 카운팅을 수행하였다. 각각의 카운팅에 대해, 1 mL 의 샘플을 9 mL 의 중화 용액에서 중화시키고 (10 분) (S. 아우레우스의 경우), 동일한 용액에서 두 번째 1:10 희석하였다. 이후 1 mL 의 혼합물을 페트리 접시에 이동시키고, 15 mL 의 한천 배지 (박테리아의 경우 트립카세 대두 한천 (Trypcase Soy Agar) 및 효모 및 곰팡이의 경우 사보우라우드 덱스트로스 한천 (Sabouraud Dextrosed Agar)) 으로 덮었다. 박테리아의 경우, 32.5 ℃ ± 2.5 ℃ 에서 24-48 시간 인큐베이션 이후 카운팅을 달성하였고, 효모 및 곰팡이의 경우, 22.5 ℃ ± 25 ℃ 에서 48-72 시간 인큐베이션 이후 카운팅을 달성하였다. 시험 미생물은 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 칸디다 알비칸스 (Candida albicans) 및 아스페르길루스 브라실레엔시스 (Aspergillus brasiliensis) 를 포함하였다. 마지막으로, 중화 용액은 하기를 함유하였다: Tween 80 (10%), 레시틴 (2%), 사포닌 (2%), 티오황산나트륨 (0.5%) 및 완충 용액 클로라이드. 사포닌은 퀼라자 사포나리아 (Quillaja saponaria) 의 나무껍질로부터의 것이었다.
표 6. 0.1 mg/mL 에서 폴리아미드 중합체의 보존제 효능
Figure pct00023
표 7. 1.0 mg/mL 에서 폴리아미드 중합체의 보존제 효능
Figure pct00024
표 8. 10 mg/mL 에서 폴리아미드 중합체의 보존제 효능
Figure pct00025
실시예 2. 옥테니딘 보존제 연구
방법론. 옥테니딘의 농도 각각에 대해, 희석 중화를 실시예 1 에 개시된 바와 같이 수행하였다.
표 9. 옥테니딘 디히드로클로라이드 (1 mg/mL) 의 보존제 효능
Figure pct00026
표 10. 옥테니딘 디히드로클로라이드 (0.1 mg/mL) 의 보존제 효능
Figure pct00027
표 11. 옥테니딘 디히드로클로라이드 (0.01 mg/mL) 의 보존제 효능
Figure pct00028
표 12. 옥테니딘 디히드로클로라이드 (0.001 mg/mL) 의 보존제 효능
Figure pct00029
표 13. 옥테니딘의 보존제 효능의 요약
Figure pct00030
표 14. 백신 보존제로서 중합체 및 옥테니딘의 개괄
Figure pct00031
- 마우스 및 랫트에서 IP, IV, 및 경구에 의해; 및 암소에서 유선내에 의해 MTD 를 평가하였다 (US 2014/0271526 (Merial, Inc.) 및 US 2014/0275469 (Genzyme) 참조).
- 마우스 (IP) MTD 에 대해 MIC 의 배수로서 치료 지수 (TI: Therapeutic Index) 를 측정하였다.
실시예 3. 수중유 에멀전 보존제 연구
방법론. 보존제 (또는 보존제 조합) 의 농도 각각에 대해, 희석 중화 및 다른 시험을 실시예 1 에 개시된 바와 같이 수행하였다. "TS6" 제형은 수중유 에멀전이고, US 7,371,395 B2 (Merial, Inc.; 특히 실시예 1 참조) 에 기재되어 있다. 각각의 제형에 대해 (표 15 참조), TS6 항원 성분은 돼지 써코바이러스 2 (PCV2) 바이러스-유사 입자 (VLP) 및 불활성화된 마이코플라스마 하이오뉴모니아에 (M. hyo) 로 이루어졌다 (참조 US 7,371,395 B2, 실시예 3 및 5).
표 15. 시험 조건 및 결과의 요약
Figure pct00032
조합하여 살펴보면, 실시예 1 내지 3 (및 본 개시내용 전반) 에 나타낸 데이터는, 폴리아미드 중합체 및 옥테니딘 모두가 안전하고 효과적인 백신 보존제임을 나타낸다. 마지막으로, 실시예 3 은 폴리아미드 중합체 및 옥테니딘이 유의하게 도전적인 백신 환경: 수중유 에멀전에서 효과적인 보존제임을 입증한다. 예를 들어, 이러한 복잡한 제형 시스템은 단백질 및 계면활성제와의 원치 않는 상호작용에 관한 많은 기회를 제공하고, 이는 폴리아미드 중합체 및/또는 옥테니딘의 보존제 효능을 손상시킬 수 있었다. 사실상, 이전의 실험에서 본 출원인은 100 ㎍/ml 의 단독 폴리아미드 중합체 또는 옥테니딘이 이러한 유성 백신 환경에서 만족스러운 보존제 효능을 나타내지 않았음을 보여주었다. 따라서, 표 15 에 요약된 긍정적인 결과를 관찰하는 것은 전혀 예상하지 못하였다. 그리고 마지막으로, 항균성 폴리아미드 중합체는 유성 백신 환경에서 옥테니딘 및 수은성 보존제, 티오메르살을 뛰어 넘는 예기치 못한 우수한 효능을 입증하였다.
이에 따라 본 발명의 바람직한 구현예를 상세하게 기재하였으나, 상기 실시예에 의해 정의된 본 발명은 상기 설명에서 기술된 특정한 세부 사항으로 제한되지 않으며, 본 발명의 사상 또는 범주를 벗어나지 않고서, 이의 많은 분명한 변화가 가능한 것으로 이해해야 한다.

Claims (20)

  1. 하기 단계:
    a. 적어도 2 회의 유효 투약량의 하나 이상의 활성 약학적 성분 (API: active pharmaceutical ingredient) 을 제공하는 단계;
    b. 보존적 유효량의, 하나 이상의 항균성 폴리아미드 중합체(들), 옥테니딘 및 이의 조합물로부터 선택되는 비-수은성 보존제를 제공하는 단계;
    c. API 및 비-수은성 보존제와 수성 및/또는 유성 성분을 조합하여, 보존된 다중-투약량 액체 제형을 형성하는 단계;
    d. 임의로는 하나 이상의 부형제를 제공하는 단계;
    e. 임의로는 액체 제형을 함유하기 위한 용기를 제공하는 단계;
    f. 임의로는 액체 제형을 살균하고 용기에 수송하는 단계; 및
    g. 임의로는 액체 제형을 동결-건조 (freeze-drying), 냉동건조 (lyophilizing) 및/또는 유리고화 (vitrifying) 하여; 보존된 다중-투약량 제형을 생성하는 단계
    를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지는, 보존된 다중-투약량 제형의 제조 방법으로서, 제형이 수은성 보존제를 함유하지 않는 제조 방법.
  2. 하기와 같은 보존된 다중-투약량 제형으로서, 제형이 수은성 보존제를 함유하지 않는 보존된 다중-투약량 제형:
    a. 제형은 적어도 2 회의 유효 투약량의 하나 이상의 활성 약학적 성분 (API), 및 보존적 유효량의, 하나 이상의 항균성 폴리아미드 중합체(들), 옥테니딘 및 이의 조합물로부터 선택되는 비-수은성 보존제를 포함함; 또는
    b. 제형은 제 1 항의 방법에 따라 생성됨.
  3. 제 2 항에 있어서, 폴리아미드가 하기 및 이의 조합물로부터 선택되는 다중-투약량 제형:
    Figure pct00033
    .
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 폴리아미드가 하기 구조를 갖고, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정된 중량 평균 분자량 (WAMW) 이 약 1.0 kDa 내지 약 15.0 kDa 인, 보존된 다중-투약량 제형:
    Figure pct00034
    .
  5. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서, 폴리아미드의 WAMW 가 약 2.0 kDa 내지 약 10 kDa 인, 보존된 다중-투약량 제형.
  6. 제 2 항, 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 폴리아미드의 WAMW 가 약 2.5 kDa 내지 약 7.76 kDa 이거나, WAMW 가 약 7.76 kDa 인, 보존된 다중-투약량 제형.
  7. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 유효량의 적어도 하나의 항원을 포함하는 적어도 2 회 투약량; 및 약 0.01 mg/mL 내지 0.25 mg/mL 의 항균성 폴리아미드 중합체 및/또는 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL 의 옥테니딘 (각각은 제형의 w/v 로 표현됨) 을 포함하는 면역성 조성물인, 보존된 다중-투약량 제형.
  8. 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 제형 중 약 0.05 mg/mL 내지 약 5 mg/mL 또는 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL 의 농도로 항균성 폴리아미드 중합체 및/또는 옥테니딘을 포함하는, 보존된 다중-투약량 제형.
  9. 제 2 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 제형 중 약 0.25 mg/mL 의 농도로 항균성 폴리아미드 중합체 및/또는 옥테니딘을 포함하는, 보존된 다중-투약량 제형.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL 의 항균성 폴리아미드 중합체를 포함하고, 옥테니딘을 포함하지 않는, 보존된 다중-투약량 제형.
  11. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL 의 옥테니딘을 포함하고, 폴리아미드 중합체를 포함하지 않는, 보존된 다중-투약량 제형.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 추가로 아쥬반트를 포함하는, 보존된 다중-투약량 제형.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역성 제형의 항원성이 1 년, 1.5 년, 2 년 또는 2.5 년 이상 동안 안정하고;
    다중-투약량 제형이 적어도 10 회 사용에도 불구하고 안정하게 유지되는,
    보존된 다중-투약량 제형.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 미생물을 갖는 제형의 접종 이후, 상기 미생물의 농도가 시간이 지남에 따라 감소되고, 바람직하게는 제형이 24 시간에 초기 미생물 카운트로부터 적어도 1.0 log 감소, 이전의 측정된 값으로부터 제 7 일에 적어도 3.0 log 감소, 및 이전의 측정된 값으로부터 제 28 일에 0.5 log 이하 증가를 나타내는, 보존된 다중-투약량 제형.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 미생물에 의한 접종 이후, 제형이 접종 이후 6 시간에 초기 계산된 카운트로부터 적어도 2.0 log 감소, 이전의 측정된 값으로부터 24 시간에 적어도 3.0 log 감소, 및 제 28 일에 회복 없음을 나타내는, 보존된 다중-투약량 제형.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 미생물이 P. 아에루기노사 (P. aeruginosa), S. 아우레우스 (S. aureus), E. 콜라이 (E. coli), B. 서브틸리스 (B. subtilis) 및 이의 조합물로부터 선택되는, 보존된 다중-투약량 제형.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 완충액, 동결보호제, 염, 2가 양이온, 비이온성 세제 및 자유 라디칼 산화의 저해제 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 보존된 다중-투약량 제형.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 바이알 내에 함유되는, 보존된 다중-투약량 제형.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 보존된 다중-투약량 제형을 포함하는 예비-충전 백신 전달 장치로서, 보존제가 폴리아미드 또는 옥테니딘이나, 둘 모두는 아닌 예비-충전 백신 전달 장치.
  20. 제 19 항에 있어서, 장치가 주사기이고, 보존된 다중-투약량 제형이 근육내 또는 피하 주사를 위해 제형화되는 예비-충전 백신 전달 장치.
KR1020187033037A 2016-04-14 2017-04-13 항균성 폴리아미드 또는 옥테니딘 보존제를 함유하는 다중-투약량 조성물 KR20180129949A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662322258P 2016-04-14 2016-04-14
US62/322,258 2016-04-14
PCT/US2017/027491 WO2017180916A1 (en) 2016-04-14 2017-04-13 Multi-dose compositions containing an antimicrobial polyamide or octenidine preservative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180129949A true KR20180129949A (ko) 2018-12-05

Family

ID=59215875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187033037A KR20180129949A (ko) 2016-04-14 2017-04-13 항균성 폴리아미드 또는 옥테니딘 보존제를 함유하는 다중-투약량 조성물

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10583154B2 (ko)
EP (1) EP3442587B1 (ko)
JP (1) JP7089479B2 (ko)
KR (1) KR20180129949A (ko)
CN (1) CN109310776B (ko)
AU (1) AU2017248674B2 (ko)
BR (1) BR112018071125A8 (ko)
CA (1) CA3020634A1 (ko)
CL (1) CL2018002919A1 (ko)
CO (1) CO2018012113A2 (ko)
EA (1) EA039370B1 (ko)
ES (1) ES2898798T3 (ko)
MX (1) MX2018012477A (ko)
WO (1) WO2017180916A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200383932A1 (en) * 2019-06-05 2020-12-10 The Florida International University Board Of Trustees Biotherapy for viral infections using biopolymer based micro/nanogels

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK590288D0 (da) 1988-10-24 1988-10-24 Symbicom Ab Kemiske forbindelser
US2909462A (en) 1955-12-08 1959-10-20 Bristol Myers Co Acrylic acid polymer laxative compositions
US5777095A (en) 1988-10-24 1998-07-07 Symbicom Aktiebolag Osp A and B Sequence of Borrelia burgdonferi strains ACA1 and IP90
ES2241042T3 (es) 1996-10-11 2005-10-16 The Regents Of The University Of California Conjugados de polinucleotido inmunoestimulador/ molecula inmunomoduladora.
CA2278684C (en) * 1997-02-06 2007-04-10 Merck & Co., Inc. Thimerosal-free preservatives for vaccines
US6368603B1 (en) 1997-03-05 2002-04-09 Merial Limited Lyme combination compositions and uses
AUPP584298A0 (en) * 1998-09-14 1998-10-08 Starpharma Limited Antimicrobial and antiparasitic agents
RU2195269C2 (ru) * 2001-02-14 2002-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "МДТ" Витаминно-минеральный комплекс
DE10205883A1 (de) * 2002-02-13 2003-08-21 Schuelke & Mayr Gmbh Wässriges Antiseptikum auf Basis von Bispyridiniumalkanen
NZ545289A (en) * 2003-07-24 2008-05-30 Merial Ltd Vaccine formulations comprising an oil-in-water emulsion
DE102005045145A1 (de) * 2005-09-15 2007-03-29 Schülke & Mayr GmbH Verwendung von Octenidindihydrochlorid in halbfesten Zubereitungen
CN101366945A (zh) * 2008-08-21 2009-02-18 浙江卫信生物药业有限公司 不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉疫苗的配制方法
PL2575872T3 (pl) * 2010-06-01 2021-02-22 Seqirus UK Limited Zatężanie antygenów szczepionkowych grypy bez liofilizacji
PL2575870T3 (pl) 2010-06-04 2017-05-31 Wyeth Llc Preparaty szczepionek
WO2014150338A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Genzyme Corporation Amine functional polyamides

Also Published As

Publication number Publication date
CA3020634A1 (en) 2017-10-19
BR112018071125A2 (pt) 2019-02-05
US20170296577A1 (en) 2017-10-19
WO2017180916A1 (en) 2017-10-19
US10583154B2 (en) 2020-03-10
CL2018002919A1 (es) 2019-01-18
MX2018012477A (es) 2019-03-07
CO2018012113A2 (es) 2019-02-08
EA039370B1 (ru) 2022-01-19
AU2017248674B2 (en) 2021-04-01
JP7089479B2 (ja) 2022-06-22
ES2898798T3 (es) 2022-03-08
JP2019513793A (ja) 2019-05-30
EP3442587A1 (en) 2019-02-20
BR112018071125A8 (pt) 2022-06-28
CN109310776B (zh) 2022-02-11
EA201892330A1 (ru) 2019-03-29
CN109310776A (zh) 2019-02-05
EP3442587B1 (en) 2021-08-18
AU2017248674A1 (en) 2018-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101746880B1 (ko) 사포닌-함유 면역보강제를 포함하는 신규 백신 제형
EP2114444B1 (en) Extracellular matrix materials as vaccine adjuvants for diseases associated with infectious pathogens or toxins
KR101292874B1 (ko) 신규 백신 제형물
US10772954B2 (en) Dual adjuvant vaccine compositions, preparation and uses
JP2006528647A (ja) 新規ワクチン製剤
CN106540248B (zh) 一种抗口蹄疫的疫苗组合物及其制备方法和应用
CN106148290B (zh) 口蹄疫病毒样颗粒、制备方法、疫苗组合物和应用
AU2017248674B2 (en) Multi-dose compositions containing an antimicrobial polyamide or octenidine preservative
JP2008534598A (ja) 免疫原の干渉を克服するための、慣習的なワクチンと組み合わせたｄｎａワクチンの使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application