CN109310776A - 含有抗微生物的聚酰胺或奥替尼啶防腐剂的多次剂量组合物 - Google Patents

含有抗微生物的聚酰胺或奥替尼啶防腐剂的多次剂量组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及无汞防腐剂，包括抗微生物的聚酰胺聚合物和奥替尼啶，并涉及使用它来生产含有防腐剂的多次剂量制剂的方法。所述含有防腐剂的多次剂量制剂表现出对一种或多种污染性微生物的抗性，且具有就生物和小分子活性成分的长期稳定性而言有利的性能。

Description

含有抗微生物的聚酰胺或奥替尼啶防腐剂的多次剂量组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年4月14日提交的美国临时申请号62/322,258的优先权，并通过引用整体并入本文。
通过引用并入
本申请参考US 2014/0271526和US 2014/0275469，其公开内容通过引用整体并入本文。在本文中引用或提及的所有文件同样通过引用并入本文，且可以用于实践本发明。
技术领域
本公开内容涉及用于多次剂量制剂(multi-dose formulation)的无硫柳汞的防腐剂。所述防腐剂包括抗微生物的聚酰胺和奥替尼啶。
背景技术
对于多次剂量制剂(包括疫苗)，需要防腐剂以使在使用第一剂量(dose)以后后续剂量的组合物的污染最小化。根据美国药典(USP)、英国药典(BP)和欧洲药典(EP)，所述防腐剂必须使所述疫苗制剂能够通过效力试验或抗微生物的攻击试验。
硫柳汞是疫苗中的常用防腐剂。硫柳汞是潜在刺激性的汞化合物，且可能增加变态反应的机会。硫柳汞对于环境而言也是不希望的。
因此，有利的是，为疫苗找到新的且更安全的防腐剂来替代硫柳汞。在本申请中，申请人尤其公开了抗微生物的聚酰胺化合物和奥替尼啶作为疫苗防腐剂的用途。所述非常有效的防腐剂是非刺激性的且不含有汞化合物。
发明内容
在一个方面，本发明为多次剂量制剂(包括疫苗)提供了安全且有效的无硫柳汞的防腐剂。在一个实施方案中，所述防腐剂可以包含水溶性的、抗微生物的、胺功能的聚酰胺，其具有在式I-V(下面)中所示的一般结构。使用在US 2014/0275469和US 9,326,994B2(授权给Genzyme)中描述的方法，可以生产这些聚合物。
在一个实施方案中，所述聚酰胺是式(I)的化合物：
其中：
i)m是0、1、2或3；
ii)n是0、1、2或3；
iii)o是0、1、2或3；
iv)p是0或1；
v)r是0或1；
vi)q是1-400的整数；
vii)Qx是NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
viii)Qy是NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或者是(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
ix)Rx和Ry各自独立地是药学上可接受的末端基团。
在另一个实施方案中，所述聚酰胺具有式(II)的结构：
其中：
i)m是0、1、2或3；
ii)n是0、1、2或3；
iii)o是0、1、2或3；
iv)p是0或1；
v)r是0或1；
vi)q是1-400的整数；
vii)Qx是NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
viii)Qy是NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或者是(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
ix)Rx和Ry各自独立地是药学上可接受的末端基团；
x)X-各自独立地是卤素或任何药学上可接受的阴离子；
xi)Y1和Y2各自独立地是H或任选地被一个或多个取代基取代的(C1-C10)烷基，所述取代基选自(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺、-S-O-(C1-C10)烷基、-O(O)C-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)环烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、酰胺、由式(D)表示的二羟基基团，
其中d是0-25的整数，或
由式(E)表示的聚乙二醇基团
其中e是1-25的整数。
在另一个实施方案中，所述聚酰胺具有式(III)的结构：
其中：
i)m是0、1、2或3；
ii)n是0、1、2或3；
iii)o是0、1、2或3；
iv)p是0或1；
v)r是0或1；
vi)q是1-400的整数；
vii)Qx是NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
viii)Qy是NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或者是(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
i)Rx和Ry各自独立地是药学上可接受的末端基团；
ix)X-是卤代(halo)或任何药学上可接受的阴离子；
x)Y1是H或任选地被一个或多个取代基取代的(C1-C10)烷基，所述取代基选自(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺、-S-O-(C1-C10)烷基、-O(O)C-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)环烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、酰胺、由式(D)表示的二羟基基团，
其中d是0-25的整数，或
由式(E)表示的聚乙二醇基团，
其中e是1-400的整数。
在另一个实施方案中，所述聚酰胺具有式(IV)的结构：
其中：
i)u是0、1、2或3；
ii)v是0、1、2或3；
iii)q是1-400的整数；
iv)Qx是NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
v)Qy是NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或者是(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
vi)Rx和Ry各自独立地是药学上可接受的末端基团。
在另一个实施方案中，所述聚酰胺具有式(V)的结构：
其中：
i)u是0、1、2或3；
ii)v是0、1、2或3；
iii)q是1-400的整数；
iv)Qx是NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
v)Qy是NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，
其中Rw不存在或者是(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基；
vi)Rx和Ry各自独立地是药学上可接受的末端基团；
vii)X-独立地是卤代或任何药学上可接受的阴离子，
viii)Y1和Y2独立地是H或任选地被一个或多个取代基取代的(C1-C10)烷基，所述取代基选自(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺、-S-O-(C1-C10)烷基、-O(O)C-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)环烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、酰胺、由式(D)表示的二羟基基团，
其中d是0-25的整数，或
由式(E)表示的聚乙二醇基团
其中e是1-400的整数。
所述防腐剂还可以包括奥替尼啶。奥替尼啶二盐酸盐是一种阳离子表面活性剂(在中性或生理pH)和双-(二氢吡啶基)-癸烷衍生物，并且在本公开内容之前，它的主要用途是作为用于局部应用的杀菌剂。
在另一个方面，所述公开内容提供了使用公开的聚酰胺聚合物和奥替尼啶制备防腐的多次剂量制剂(包括疫苗)的方法。
本发明的一个目的是，在本发明内不包括任何以前已知的产品、制造所述产品的工艺、或使用所述产品的方法，使得申请人保留放弃任何以前已知的产品、工艺或方法的权利，并特此公开。进一步指出，本发明无意在本发明的范围内包括不满足USPTO(美国法典第35篇第112条，第一段)或EPO(EPC的第83款)的书面描述和实现要求的任何产品、制备所述产品的工艺、或使用所述产品的方法，使得申请人保留放弃任何以前描述的产品、制备所述产品的工艺、或使用所述产品的方法的权利，并特此公开。
下面的详细描述公开或披露且包括这些和其它实施方案。
附图说明
本公开内容不含有图或附图。
发明详述
应当指出，在本公开内容中和特别是在权利要求中，术语诸如“包含”、“包括”、“含有”等可以具有在美国专利法中赋予它的含义；例如，它们可以是指“包括”等；且术语诸如”基本上由……组成”具有在美国专利法中赋予它们的含义，例如，它们允许未明确地列举的要素，但是排除在现有技术中发现的要素或影响本发明的基础或新颖特征的要素。
除非另外指出，否则根据常规用法使用技术术语。分子生物学中的普通术语的定义可以参见：Benjamin Lewin,Genes V.Oxford University Press出版,1994(ISBN 0-19-854287-9)；Kendrew等人(编),The Encyclopedia of Molecular Biology,BlackwellScience Ltd.出版,1994(ISBN 0-632-02182-9)；和Robert A.Meyers(编),MolecularBiology and Biotechnology:a Comprehensive Desk Reference,VCH Publishers,Inc.出版,1995(ISBN 1-56081-569-8)。
本文中使用的术语“约”是指大约、在……附近、大致或左右。当术语“约”与数字范围结合使用时，它通过将边界向所述数值的上面和下面延伸来修改该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于修饰在所述值以上和以下10％的差异的数值。在一个方面，术语“约”是指与它一起使用的数字的数值的加或减20％。因此，约50％是指在45％-55％的范围内。在本文中通过端点列举的数字范围包括在该范围内包含的所有数字和分数(例如1-5包括1、1.5、2、2.75、3、3.90、4和5)。还应该理解，推测所有数字及其分数被术语“约”修饰。
本文中使用的术语“有效量”是指有效地产生期望的兽医学效应的根据本发明的组合物的量。
除非上下文另外清楚地指出，单数术语“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。类似地，词语“或”意图包括“和”，除非上下文另外清楚地指示。词语“或”是指特定列表的任何一个成员，并且也包括该列表的成员的任意组合。
术语“动物”在本文中用于包括所有哺乳动物、禽类(birds)和鱼。本文中使用的动物可以选自马科动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物、猪、绵羊(ovine)、山羊(caprine)、骆驼科、禽(avian)、灵长类动物、人类和鱼。术语“动物”也包括处于任何发育阶段(包括胚胎期和胎儿期)的单个动物。本文中使用的术语“猪”或“小猪”是指猪起源的动物，而“母猪”表示具有生育年龄和能力的雌性。
术语“多肽”和“蛋白”在本文中互换地用于表示连续氨基酸残基的聚合物。
术语“核酸”、“核苷酸”和“多核苷酸”互换使用，且表示RNA、DNA、cDNA或cRNA及其衍生物，诸如含有修饰的主链的那些。应当理解，本发明提供了包含与本文描述的那些互补的序列的多核苷酸。在本发明中涵盖的“多核苷酸”包括正向链(5’至3’)和反向互补链(3’至5’)。根据本发明的多核苷酸可以以不同的方式(例如通过化学合成、通过基因克隆等)制备，且可以呈多种形式(例如直链或支链、单链或双链、或其杂合物、引物、探针等)。
本文中使用的术语“抗原”或“免疫原”是指在宿主动物中诱导特异性免疫应答的物质。所述抗原可以包含杀死的、减毒的或活的完整生物；生物的亚单位或部分；含有具有免疫原性性质的插入片段的重组载体；能够在呈递给宿主动物以后诱导免疫应答的DNA的碎片或片段；多肽、抗原、表位、半抗原或它们的任意组合。可替代地，所述免疫原或抗原可以包含毒素或抗毒素。
本文中使用的术语“免疫原性蛋白或肽”包括免疫学上有活性的多肽，含义是，一旦施用给宿主，它能够引发针对该蛋白的体液和/或细胞类型的免疫应答。优选地，所述蛋白片段是这样的，它具有与总蛋白基本上相同的免疫学活性。因而，根据本发明的蛋白片段包含至少一个表位或抗原决定簇，或基本上由至少一个表位或抗原决定簇组成，或由至少一个表位或抗原决定簇组成。本文中使用的“免疫原性的”蛋白或多肽包括蛋白的全长序列，其类似物，或其免疫原性片段。“免疫原性片段”是指包括一个或多个表位、且因而引起上述免疫学应答的蛋白的片段。使用本领域众所周知的任意数目的表位作图(mapping)技术，可以鉴定这样的片段。例如，可以确定直链表位，例如，在固体支持物上并行地合成大数目的肽，所述肽对应于蛋白分子的部分，和在所述肽仍然附着于支持物的同时使所述肽与抗体反应。类似地，通过确定氨基酸的空间构象，诸如通过例如x-射线晶体学和2-维核磁共振，容易地鉴别构象表位。
术语“免疫原性蛋白或肽”进一步涵盖对序列的缺失、添加和取代，只要所述多肽起作用以产生如本文中定义的免疫学应答。术语“保守变体”表示一个氨基酸残基被另一个生物学上类似的残基替换，或核酸序列中的一个核苷酸的替换，使得编码的氨基酸残基不变化或是另一个生物学上类似的残基。在这点上，特别优选的置换通常在性质上是保守的，即，在氨基酸家族内发生的那些置换。例如，氨基酸通常分为4个家族：(1)酸性的--天冬氨酸盐和谷氨酸盐；(2)碱性的--赖氨酸、精氨酸、组氨酸；(3)非极性的--丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸；和(4)不带电荷的极性的--甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸有时被归类为芳族氨基酸。保守变体的例子包括用一个疏水残基诸如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸置换另一个疏水残基，或用一个极性残基置换另一个极性残基，诸如用精氨酸置换赖氨酸，用谷氨酸置换天冬氨酸，或用谷氨酰胺置换天冬酰胺等；或对生物活性没有重大影响的结构上相关的氨基酸对氨基酸的类似保守替换。因此，具有与参照分子基本上相同的氨基酸序列、但是具有不会实质上影响所述蛋白的免疫原性的少数氨基酸置换的蛋白是在参照多肽的定义内。由这些修饰产生的所有多肽被包括在本文中。术语“保守变体”还包括使用取代的氨基酸替代未取代的母体氨基酸，前提条件是，针对(raised to)取代的多肽的抗体也与未取代的多肽发生免疫反应。
对组合物或疫苗的“免疫学应答”是在宿主中针对目标组合物或疫苗的细胞的和/或抗体介导的免疫应答的发展。通常，“免疫学应答”包括、但不限于以下效应中的一种或多种：特异性地针对被包括在目标组合物或疫苗中的一种或多种抗原的抗体、B细胞、辅助性T细胞和/或细胞毒性T细胞的产生。优选地，宿主会显示治疗性或保护性免疫学应答，使得对新感染的抗性会被增强和/或疾病的临床严重程度减小。这样的保护将由以下现象证实：受感染的宿主通常显示的症状的减少或缺乏，更快的恢复时间和/或在受感染的宿主中降低的病原体负载。
术语“重组的”和“遗传上修饰的”互换使用，且表示处于其天然形式或结构的多核苷酸或蛋白的任何修饰、改变或工程改造，或处于其天然环境或周围(surroundings)的多核苷酸或蛋白的任何修饰、改变(alteration)或工程改造(engineering)。多核苷酸或蛋白的修饰、改变或工程改造可以包括、但不限于，一个或多个核苷酸或氨基酸的缺失，整个基因的缺失，基因的密码子-优化，氨基酸的保守置换，一个或多个异源多核苷酸的插入。
术语“多价疫苗或组合物”、“组合或combo疫苗或组合物”和“多价疫苗或组合物”互换使用以表示含有超过一种组合物或疫苗的组合物或疫苗。所述多价疫苗或组合物可以含有2、3、4种或更多种组合物或疫苗。所述多价疫苗或组合物可以包含重组病毒载体、有活性的或减毒的或杀死的野生型病毒、亚基(蛋白/抗原)、DNA质粒或其混合物。
本文中使用的术语“灭活疫苗”是指含有不再能够复制或生长的传染性生物或病原体的疫苗组合物。所述病原体在起源上可以是细菌的、病毒的、原生动物的或真菌的。灭活可以通过多种方法完成，所述方法包括冻融、高压、化学处理(例如，用硫柳汞、福尔马林、(β丙内酯)、BEI(二元氮丙碇)处理)，或任意其它化学试剂(包括奥替尼啶)、声处理、辐射、热或在维持它的免疫原性的同时足以阻止生物体的复制或生长的任意其它常规方式。
防腐剂通常用在多次剂量制剂(包括动物疫苗)中以防止在现场条件(fieldcondition)下的细菌或真菌生长，并用于使在重复(非无菌)穿刺进瓶中的过程中的制剂污染最小化。防腐剂必须经过抗微生物有效性试验(AET)，如在美国药典中所述。如在本文中公开的，申请人根据美国药典(USP)、英国药典(BP)和欧洲药典(EP)执行抗微生物试验。使用了4种试验生物：白色假丝酵母(Candida albicans)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和A.brasiliensis。并且尽管硫柳汞和福尔马林继续在兽医疫苗中起重要作用，但是欧洲当局鼓励开发不含那些化合物的疫苗。为了克服与潜在禁令有关的潜在将来威胁，申请人已经鉴别出两种化合物并试验和证实了它们作为在不同浓度的WFI溶液用于根据药典的抗微生物防腐剂试验的效力。如在本文中公开的，抗微生物的聚酰胺聚合物和奥替尼啶是安全且有效的疫苗防腐剂和细菌灭活剂。
在本发明的一个方面，提供了一种疫苗防腐剂组合物，其包含水溶性的、抗微生物的、胺功能的聚酰胺或奥替尼啶。所述抗微生物的聚酰胺可以是由式I、II、III、IV或V表示的任何聚酰胺。在一个特定实施方案中，所述聚酰胺选自在表1中列出的25种聚合物(A-Y)之一。除了在这里呈现的特别有效的抗微生物的聚酰胺物质以外，技术人员可以应用非例行实验鉴别公开的种类的另外活性成员。
如在下面的实施例中所示，聚酰胺B和C在USP和兽医学上可接受的水平对宽范围的典型污染病原体(包括造成乳腺炎的病原体金黄色葡萄球菌、铜绿假单孢菌、白色假丝酵母和A.brasiliensis)是特别有效的。
重要的是，在表1中的“MW”的值指示通过尺寸排阻色谱法(SEC)确定的“重量平均分子量”，其为GPC的含水形式。这样，如本文中使用的，例如，“聚合物B”意图包括含有聚合物B的组合物，所述聚合物B具有约5至约15kDa、约5至约12kDa、约5至约10kDa、约6至约8.5kDa、约7.5至约8kDa、或约7.76kDa的重量平均分子量。此外，除非另外明确地说明，否则“MW”意图指“重量平均分子量”。
如在表1中指示的，聚合物B、C和D各自具有相同的重复结构(在本文中被定义为聚(4,4-三亚甲基二哌啶双丙酸-二氨基丙烷))，但是不同的重量平均分子量。此外，MIC数据表明，聚合物B、C和D倾向于对该组病原体是同样有效的。因而，申请人已经证实了宽范围的聚(4,4-三亚甲基二哌啶双丙酸-二氨基丙烷)分子量等级是有活性的抗微生物介质(即从至少约2.5g/mol到至少约10.6g/mL的分子量等级)。
如本文中使用的，所述聚合物含有下述重复单元：A[4,4-三亚甲基二哌啶双丙酸-4,4'-二哌啶]；B-D[4,4-三亚甲基二哌啶双丙酸-二氨基丙烷]；E[2,2'-二吡咯烷双丙酸-戊二胺]；G[4,4-三亚甲基二哌啶双丙酸-二氨基丙烷]；H[4,4-三亚甲基二哌啶双丙酸-N(2-氨基乙基)-二氨基乙烷]；I[4,4'-三亚甲基二哌啶双丙酸-N(3-氨基丙基)1,3-丙二胺]；J[4,4'-三亚甲基二哌啶双丙酸-3,3'-二氨基-N-甲基-二丙胺]；K[4,4'-二哌啶双丙酸-2,2'-二氨基二乙胺]；L[4,4'-二哌啶双丙酸-2,2'-二氨基N-甲基二乙胺]；M[4,4'-二哌啶双丙酸-3,3'-二氨基-二丙胺]；N[4,4'-二哌啶双丙酸-3,3'-二氨基-N-甲基-二丙胺]；O[4,4'-三亚甲基二哌啶-1,3-二氨基丙烷-N,N'-二-3-丙酸]；P[4,4’-三亚甲基二哌啶双丙酸--N,N’-二甲基-1,3-二氨基丙烷]；R[4,4-三亚甲基二哌啶双丙酸-4,4'-二哌啶]；S[4,4-三亚甲基二哌啶双丙酸-二氨基丙烷]；和T[4,4'-三亚甲基二哌啶双丙酸-N-缩水甘油二亚乙基三胺]。
在另一个方面，本发明宽泛地提供了多次剂量制剂，其包含活性药物成分(API)，包括小分子药物(例如包括法莫替丁)，且包括生物试剂(例如肽，包括胰岛素)。象多次剂量疫苗制剂一样，含有API的多次剂量制剂在重复的针头穿刺后会遭受污染或微生物接种。这样，在某些实施方案中，本发明提供了防腐的多次剂量含有API的制剂。在含有防腐剂的多次剂量制剂中常规地包括的API包括、但不限于以下的：
生物学治疗剂：抗蛇毒素(Micrurus fulvius)(马科动物起源)、抗蛇毒素(响尾蛇科)(马科动物起源)、抗蛇毒素(黑寡妇蜘蛛(Latrodectus mactans))、鲑降钙素注射剂、醋酸去氨加压素、依那西普、促红素α(重组的)、促红素α(重组的)、促卵泡素α注射剂、门冬胰岛素(重组的)、70％门冬胰岛素鱼精蛋白混悬剂、30％门冬胰岛素注射剂(rDNA起源)、甘精胰岛素[rDNA起源]注射剂、谷赖胰岛素(rDNA起源)注射剂、Regular U-500(浓缩的)(人胰岛素注射剂USP[rDNA]起源)、赖脯胰岛素注射剂(rDNA起源)、75％赖脯胰岛素鱼精蛋白混悬剂和25％赖脯胰岛素注射剂(rDNA起源)、干扰素α-n3(人白细胞衍生的)、重组干扰素α-2b、重组干扰素α-2a、醋酸亮丙瑞林注射剂、醋酸奥曲肽注射剂、聚乙二醇干扰素α-2a、Rho(D)免疫球蛋白(人)、Rho(D)免疫球蛋白(人)、沙格司亭(重组的)、生长激素(rDNA起源)、曲妥珠单抗和结核菌素纯化的蛋白衍生物。
疫苗： (针对犬钩端螺旋体病的灭活疫苗)，狂犬病疫苗包括和(加佐剂的(adjunvanted)灭活狂犬病疫苗)，系(梭状芽胞杆菌疫苗)，(针对猪肺炎支原体(mycoplasma hyopneumoniae)的猪灭活疫苗)，(针对猪环状构象病毒2(PCV2)的灭活疫苗)，(针对猪细小病毒属、里奥病毒和丹毒丝菌属的combo疫苗)，禽灭活疫苗(用于鸡和火鸡)：用于种鸡(Breeder)/蛋鸡(Layer)/Broiler(肉鸡)的 系列，针对新城疫(ND)、(IBD)传染性支气管炎、流感H9N2、流感H5N9、(EDS)鸡产蛋下降综合征、肿头综合征、里奥病毒、(ART)禽鼻气管炎、(IB)传染性法氏囊病的疫苗、吸附的白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳，吸附的白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳、组合的乙型肝炎(重组的)和灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗、吸附的白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗，灭活的甲型肝炎疫苗、灭活的甲型肝炎和乙型肝炎(重组的)疫苗、乙型肝炎疫苗(重组的)和多价肺炎球菌疫苗。
小分子：盐酸阿扑吗啡注射剂、依那普利拉、用于注射的依诺肝素钠静脉内注射剂(缀合的雌激素，USP)、法莫替丁、氟维司群注射剂、氟哌啶醇、氢化可的松磷酸酯钠、氢化可的松磷酸酯注射剂、盐酸氢吗啡酮、重酒石酸间羟胺、盐酸纳布啡、醋酸甲泼尼龙可注射混悬剂USP、盐酸昂丹司琼、苄星青霉素G混悬剂、植物甲萘醌、在蔗糖注射剂中的葡萄糖酸铁钠复合物、庚酸睾酮注射剂USP、多剂量瓶、醋酸甲羟孕酮可注射混悬剂USP、醋酸甲羟孕酮和雌二醇环戊烷丙酸酯可注射混悬剂、氟马西尼注射剂、甲磺酸多拉司琼注射剂和盐酸西咪替丁注射剂、硫酸链霉素USP。
本发明因而提供了新的且非显而易见的抗微生物的聚酰胺组合物和使用它们治疗和预防非人动物中的乳腺炎的方法。所述方法通常包括给受感染的动物施用有效量的兽医组合物以完全地或基本上消除或治愈造成乳腺炎的病原体。如下面详述的，所述聚酰胺化合物对宽范围的其它的、显著的人和动物病原体也是非常有活性的。此外，已经证实聚酰胺在小鼠和大鼠中被良好耐受。例如，4,4’-三亚甲基二哌啶双丙酸-共聚-1,3-二氨基丙烷的最大耐受剂量是约5mg/kg(IP)和40mg/kg(IV)。
表1. 25种抗微生物的胺功能的聚酰胺。“MW”＝重量平均分子量
“取代的”是指在烷基、杂环或芳基基团中的碳被一个或多个非碳取代基取代。非碳取代基选自氮、氧和硫。
“未被取代的”是指所述基团仅包含氢和碳。
术语“聚合物”是指由重复单元构成的分子。术语“重复单元”或“单体”是指在聚合物中重复或出现多次的聚合物中的基团。如果重复单元或“共聚单体”在化学上和在结构上彼此不同，聚合物可以是共聚物。
术语“药学上可接受的阴离子”是指适合用于药物用途的阴离子。药学上可接受的阴离子包括、但不限于卤化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、硝酸盐、氯化物、磷酸盐、过硫酸盐、亚硫酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸二氢盐、柠檬酸氢盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、牛磺胆酸盐、甘胆酸盐和胆酸盐。
术语“药学上可接受的末端基团”是指适合用于药物用途的末端基团。药学上可接受的末端基团的例子包括、但不限于：H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺、-O(O)C-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)环烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、酰胺、胍基基团、氯化胍基团、胍基苯基团、二羟基基团和聚乙二醇基团。
所公开的胺功能的聚酰胺的术语“有效量”是这样的量：其足以实现对正在治疗的特定病症的治疗和/或预防效果，诸如导致与乳腺炎有关的症状的预防或减少的量。施用的公开的胺功能的聚酰胺的精确量将取决于正在治疗的乳腺炎或感染的类型和严重程度以及动物的特征，诸如一般健康、年龄、体重和对药物的耐受。
在所述方法的一个实施方案中，将有效量的聚酰胺或奥替尼啶加入一种或多种抗原以形成稳定的免疫学组合物。
根据本发明的另一个方面，提供了抗微生物的胺功能的聚酰胺用于使疫苗制剂防腐的用途。
防腐的疫苗组合物
根据本发明，防腐的疫苗组合物包含水溶性的、抗微生物的聚酰胺聚合物。特别有效的聚酰胺包括聚合物B、C、D、U和T。
本文中使用的术语“防腐有效量”表示足以阻止在可多次使用(multiuse)的疫苗制剂中的污染性微生物的生长的防腐剂浓度。
本发明的含有防腐剂的免疫原性组合物可以对几种病原体具有抗性，所述病原体包括大肠杆菌(E.coli)、克雷伯氏菌属种(Klebsiella spp.)、肠杆菌属种(Enterobacterspp.)、沙门氏菌属种(Salmonella spp.)、柠檬酸杆菌属种(Citrobacter spp.)、沙雷氏菌属种(Serratia spp.)、志贺氏菌属种(Shigella spp.)、爱德华氏菌属种(Edwardsiellaspp.)、哈夫尼菌属种(Hafnia spp.)、摩根氏菌属种(Morganella spp.)、普罗威登斯菌属种(Providencia spp.)、耶尔森氏菌属种(Yersinia spp.)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、葡萄球菌属种(Staphylococcus spp.)、假单胞菌属种(Pseudomonas spp.)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、链球菌属种(Streptococcus spp.)、肠球菌(Enterococci)、棒杆菌属种(Corynebacterium spp.)、隐秘杆菌属种(Arcanobacteriumspp.)、放线菌属种(Actinomyces spp.)、分枝杆菌属种(Mycobacterium spp.)、原壁菌属种(Prototheca spp.)、支原体属种(Mycoplasma spp.)、欧文氏菌属种(Erwinia spp.)、乳杆菌属种(Lactobacillus spp.)，以及其它。
在一个实施方案中，含有防腐剂的组合物包含布氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)细菌提取物(例如在US 5,523,089、US 5,582,990、US 5,688,512、US 5,777,095和US 6,083,722中的任一个中公开的抗原，每个授权给Symbicom)。在一个实施方案中，所述抗原包含含有OspA的表达载体(例如在6,159,477或US 6,368,603中公开的，二者授权给Merial)。
在另一个实施方案中，所述含有防腐剂的多次剂量制剂包含大肠杆菌菌苗类毒素(例如Merial的)。在其它实施方案中，多次剂量制剂包含下述疫苗组合物中的一种或多种抗原： (针对犬钩端螺旋体病的灭活疫苗)，狂犬病疫苗包括和(加佐剂的灭活狂犬病疫苗)，系(梭状芽胞杆菌疫苗)，(针对猪肺炎支原体(mycoplasma hyopneumoniae)的猪灭活疫苗)，(针对猪环状构象病毒2(PCV2)的灭活疫苗)，(针对猪细小病毒属、里奥病毒和丹毒丝菌属的combo疫苗)，禽灭活疫苗(用于鸡和火鸡)：用于种鸡/蛋鸡/肉鸡的 系列，针对新城疫(ND)、(IBD)传染性支气管炎、流感H9N2、流感H5N9、(EDS)鸡产蛋下降综合征、肿头综合征、里奥病毒、(ART)禽鼻气管炎、(IB)传染性法氏囊病的疫苗。
在一个实施方案中，所述组合物是多次剂量疫苗组合物。在某些实施方案中，所述多次剂量疫苗组合物是单价组合物。在其它实施方案中，所述多次剂量疫苗组合物是多价疫苗组合物。
在其中所述多次剂量组合物是单价组合物的实施方案中，所述抗原可以包括一种抗原，包括选自在下述疫苗之一中存在的抗原的抗原：(针对犬钩端螺旋体病的灭活疫苗)，狂犬病疫苗包括和(加佐剂的灭活狂犬病疫苗)，系(梭状芽胞杆菌疫苗)，(针对猪肺炎支原体(mycoplasma hyopneumoniae)的猪灭活疫苗)，(针对猪环状构象病毒2(PCV2)的灭活疫苗)和(针对猪细小病毒属、里奥病毒和丹毒丝菌属的combo疫苗)。
在其中所述多次剂量组合物是多价组合物的实施方案中，所述组合物含有至少两种抗原，包括选自以下的抗原：金丝雀痘传播的犬瘟热(canarypox-vectored caninedistemper)、腺病毒2型、副流感、细小病毒属(MLV)、犬钩端螺旋体菌苗和出血黄疸钩端螺旋体菌苗(例如Merial的 C6)。在另一个实施方案中，所述多价组合物含有：脑脊髓炎-流行性感冒疫苗(东方和西方)(Eastern and Western)、灭活病毒、破伤风类毒素(即Merial的EQUINE EWTF)。
鉴于以上内容，将发现本发明的几个目标均得以实现并且获得其它有利结果。因为可以对上述制剂、产品和方法做出多种变化而不脱离本发明的范围，所以意图将在以上描述中包含的和在附表中显示的全部内容解释为示例性的且非限制性的。
当介绍本发明的要素或其优选实施方案时，措辞“一个”、“一种”、“该”和“所述”意图指，存在一个或多个所述要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意图是包含性的，并且是指可能存在不同于列出的要素的额外要素。此外，术语”基本上由……组成”意图表示，可能存在不同于列出的要素的额外要素，但并不存在会被视为“活性成分”的那些(例如无活性的赋形剂)。最后，术语”由……组成”意图表示，仅包括列出的要素。
除非另外指出，否则根据常规用法使用技术术语。在分子生物学中的一般术语的定义可以参见：Benjamin Lewin,Genes V.Oxford University Press出版,1994(ISBN 0-19-854287-9)；Kendrew等人(编),The Encyclopedia of Molecular Biology，BlackwellScience Ltd.出版,1994(ISBN 0-632-02182-9)；和Robert A.Meyers(编),MolecularBiology and Biotechnology:a Comprehensive Desk Reference，VCH Publishers,Inc.出版,1995(ISBN 1-56081-569-8)。
在一个方面，本发明提供了一种使多次剂量制剂(包括含有治疗性生物制品、疫苗和小分子的那些)防腐的方法，所述方法包括将所述多次剂量制剂与选自聚酰胺聚合物和奥替尼啶的无汞防腐剂混合以形成防腐的多次剂量制剂，由此使所述多次剂量制剂防腐。
在某些实施方案中，本发明提供了一种制备防腐的多次剂量制剂的方法，所述方法包括下述步骤，基本上由下述步骤组成，或由下述步骤组成：a)提供至少两个有效剂量的一种或多种活性药物成分(API)；b)提供防腐有效量的无汞防腐剂，其选自一种或多种抗微生物的聚酰胺聚合物、奥替尼啶和它们的组合；c)使所述API和所述无汞防腐剂与水性和/或油性组分组合以形成防腐的多次剂量液体制剂；d)任选地提供一种或多种赋形剂；e)任选地提供用于容纳所述液体制剂的容器；f)任选地将所述液体制剂灭菌和转移至所述容器；和g)任选地将所述液体制剂冷冻干燥、低压冻干和/或玻璃化；由此产生所述防腐的多次剂量制剂；且其中所述制剂不含有汞防腐剂。
前述步骤可以以任何合理的次序实践。例如，可以将所述无汞防腐剂、API和任选的赋形剂放入含有水性和/或油性组分的混合容器中。一旦彻底混合进溶液、混悬剂、悬乳剂、乳剂或胶束溶液中，然后可以将防腐的液体制剂过滤除菌和无菌转移进无菌容器(包括疫苗小瓶(vial))中。所述赋形剂可以包括任何药学上或兽医学上可接受的赋形剂，包括改善无汞防腐剂的溶解度的那些。此外，可以生产任何合适的防腐的液体制剂。
在特定实施方案中，所述液体制剂可以是水溶液、胶束溶液、溶胀胶束溶液、水包油乳剂、油包水乳剂或悬乳剂。一般而言，对于防腐的免疫学或其它生物学制剂，将所述抗原或其它生物学试剂溶解在多相液体制剂的水相内。所述乳剂可以是微乳剂或“亚微米”乳剂。亚微米乳剂通常在本文中被称作“纳米乳液”。
此外，对于被认为以“防腐有效量”存在于防腐的多次剂量制剂中的防腐剂，应当将所述制剂保护免于本文中公开的微生物接种。例如，如果接种进防腐的多次剂量制剂中的细菌的量随时间减少，那么认为无汞防腐剂以防腐有效量存在。在另一个实施例中，当防腐的制剂通过在实施例1、2和/或3中详述的试验时，所述防腐剂以防腐有效量存在。
在另一个方面，本发明提供了一种防腐的多次剂量制剂，其中：a)所述制剂包含至少两个有效剂量的一种或多种活性药物成分(API)和防腐有效量的无汞防腐剂，其选自一种或多种抗微生物的聚酰胺聚合物、奥替尼啶和它们的组合；或b)根据公开的制备防腐的多次剂量制剂的方法生产所述制剂；且其中所述制剂不含有汞防腐剂。
在某些实施方案中，所述防腐的多次剂量制剂包含选自以下的聚酰胺聚合物：
和它们的组合。
在某些实施方案中，所述防腐的多次剂量制剂包含具有以下结构的聚酰胺聚合物：
且其中重量平均分子量(WAMW)是约1.0kDa至约15.0kDa，如通过尺寸排阻色谱法所测得的。在其它实施方案中，所述聚酰胺可以具有约2.0kDa至约10kDa的WAMW。在其它实施方案中，所述聚酰胺可以具有约2.5kDa至约7.76kDa的WAMW，或具有约7.76kDa的WAMW。
在另一个方面，本发明提供了一种免疫原性组合物，其包含至少一种抗原，且进一步包含至少约0.01mg/mL的聚酰胺聚合物或至少约0.1mg/mL的奥替尼啶。在所述免疫原性组合物中，所述聚酰胺聚合物或奥替尼啶可以以在约0.05mg/mL至约5mg/mL之间或在约0.1mg/mL至约0.25mg/mL之间的浓度存在。在某些实施方案中，所述聚酰胺聚合物或奥替尼啶以约0.1mg/mL、约0.125mg/mL或约0.25mg/mL的浓度存在。既然已经公开了本发明，技术人员可以对这些安全且有效的无汞防腐剂的浓度做出常规调节以达到期望的防腐剂效力。
在其它实施方案中，所述免疫原性组合物包含不小于约0.1mg/mL的聚酰胺聚合物。在某些实施方案中，所述组合物包含不小于约0.1mg/mL的奥替尼啶。
在某些实施方案中，所述免疫原性组合物进一步包含佐剂(adjuvant)。用于实践本发明的合适佐剂是：(1)丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物，马来酸酐和烯基衍生物聚合物，(2)免疫刺激性序列(ISS)，诸如具有一个或多个非甲基化的CpG单元的寡脱氧核糖核苷酸序列(Klinman等人,1996；WO98/16247)，(3)水包油乳剂，诸如在由M.Powell,M.Newman,Plenum Press于1995年出版的“Vaccine Design,The Subunit and Adjuvant Approach”的第147描述的SPT乳剂，及在相同文献的第183页描述的乳剂MF59，(4)含有季铵盐的阳离子脂质，例如，DDA，(5)细胞因子，(6)氢氧化铝或磷酸铝，(7)皂苷(包括来自皂树(Quillajasaponaria)的皮)，(8)在本申请引用的及通过引用并入本申请的任何文献中讨论的其它佐剂，或(9)其任意组合或混合物。
对于病毒载体而言特别适当的水包油乳剂(3)可以基于：轻质液体石蜡油(欧洲药典类型)、类异戊二烯油诸如角鲨烷、角鲨烯、从烯烃(例如异丁烯或癸烯)的寡聚化产生的油、具有直链烷基的酸或醇的酯诸如植物油、油酸乙酯、丙二醇二(辛酸酯/癸酸酯)、甘油三(辛酸酯/癸酸酯)和丙二醇二油酸酯、或支链脂肪醇或酸的酯，特别是异硬脂酸酯。所述油与乳化剂组合使用以形成乳剂。所述乳化剂可以是非离子型表面活性剂，诸如：一方面脱水山梨糖醇、二缩甘露醇(例如失水甘露醇油酸酯)、甘油、聚甘油或丙二醇的酯，和另一方面，油酸、异硬脂酸、蓖麻油酸或羟基硬脂酸的酯，所述酯任选地是乙氧基化的、或聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物嵌段(block)，诸如Pluronic，例如，L121。
在(1)型佐剂聚合物中，优选的是交联的丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物(特别是通过糖或多元醇的聚烯基醚交联)。这些化合物在名称卡波姆(Pharmeuropa,第8卷,第2期,1996年6月)下已知。本领域技术人员还可以参考美国专利号2,909,462，其提供了这样的通过多羟基化合物交联的丙烯酸聚合物，所述多羟基化合物具有至少三个羟基，优选地不超过8个这样的基团，至少三个羟基的氢原子被具有至少2个碳原子的不饱和脂族残基替换。优选的残基是含有2-4个碳原子的那些，例如乙烯基、烯丙基和其它烯属不饱和基团。所述不饱和的残基还可以含有其它取代基，诸如甲基。在名称卡波普(BF Goodrich,Ohio,USA)下销售的产品是特别合适的。它们通过烯丙基蔗糖或通过烯丙基季戊四醇交联。在它们中，参考卡波普974P、934P和971P。
在某些实施方案中，所述免疫原性组合物的抗原性稳定不小于1年、1.5年、2年或2.5年。
在其它实施方案中，在给免疫原性组合物(或其它防腐的制剂)接种一种或多种微生物以后，所述微生物的浓度由于防腐剂的存在而随时间下降。当观察到该下降时，认为无汞防腐剂以“防腐有效量”存在。
在某些实施方案中，在接种一种或多种细菌菌株以后，所述免疫原性组合物(或其它防腐的制剂)呈现在24小时从最初微生物计数的至少1.0log减少，在7天从前一次测量值的至少3.0log减少，和在28天从前一次测量值的不超过0.5log增加。
在其它实施方案中，在接种一种或多种细菌菌株以后，所述免疫原性组合物(或其它防腐的制剂)呈现在接种以后6小时从最初计算的计数的至少2.0log减少，在24小时从前一次测量值的至少3.0log减少，且在28天没有恢复。
在某些实施方案中，所述一种或多种微生物选自铜绿假单孢菌(P.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)和枯草芽孢杆菌(B.subtilis)。
在其它实施方案中，给所述免疫原性组合物(或其它防腐的制剂)接种多次。例如，第二次接种可以发生在初次接种以后6小时，第三次接种可以发生在初次接种以后24小时，第四次接种可以发生在初次接种以后7天，且第五次接种可以发生在初次接种以后14天。
在某些实施方案中，所述免疫原性组合物(或其它防腐的制剂)可以进一步包含缓冲剂、冷冻保护剂、盐、二价阳离子、非离子去污剂和自由基氧化抑制剂中的一种或多种。
在另一个方面，本发明提供了一种小瓶，其含有如本文中公开的免疫原性组合物(或其它防腐的制剂)。
在某些实施方案中，所述小瓶可以含有超过两剂量的免疫原性组合物(或其它防腐的制剂)。
在另一个方面，所述公开内容提供了根据公开的方法制备的防腐的多次剂量制剂。
在另一个方面，所述公开内容提供了一种免疫原性组合物，其包含至少一种抗原和至少约0.01mg/mL至约0.25mg/mL的聚酰胺聚合物或至少约0.1mg/mL至约1.0mg/mL的奥替尼啶。
在某些实施方案中，所述免疫原性组合物(或其它防腐的制剂)包含约0.05mg/mL至约5mg/mL、或约0.1mg/mL至约0.25mg/mL的聚酰胺聚合物或奥替尼啶。
在某些实施方案中，所述免疫原性组合物(或其它防腐的制剂)包含约0.1mg/mL至约0.25mg/mL的聚酰胺聚合物或奥替尼啶。
在其它实施方案中，所述免疫原性组合物(或其它防腐的制剂)包含不小于约0.1mg/mL的聚酰胺聚合物。
在其它实施方案中，所述免疫原性组合物(或其它防腐的制剂)包含不小于约0.1mg/mL的奥替尼啶。
在某些实施方案中，将含有相对较低量的盐(具体地，包括磷酸盐)的缓冲溶液加入所述免疫原性组合物或其它防腐的多次剂量制剂中以改善奥替尼啶的溶解度。这是基于申请人的以下意外发现：奥替尼啶不太可溶于常规地使用的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。为了解决差溶解度的问题，申请人尝试了多种修改，并且最终确定用碳酸氢钠替换磷酸钠会提供所需的溶解度。这样，在某些实施方案中，包括奥替尼啶的多次剂量制剂含有比标准PBS更少的磷酸盐。因此，在某些实施方案中，所述缓冲液可以含有对于100L而言约5g NaH2PO4和约200g碳酸氢钠(替代标准PBS，其含有约20:1比例的Na2HPO4:KH2PO4)。
在某些实施方案中，所述缓冲液可以含有相对较少的NaCl，通过补偿性添加适当量的葡萄糖来维持同渗质量摩尔浓度(osmolality)。可以给所述缓冲液进一步补充额外的二价离子CaCL2和MgCl2。
在某些实施方案中，用碳酸氢盐替换磷酸盐，与标准PBS相比，磷酸盐的量通常减小50倍。
在某些实施方案中，所述免疫原性组合物包含佐剂。
在所述免疫原性组合物的一个实施方案中，所述免疫原性组合物的抗原性稳定不小于1年、1.5年、2年或2.5年。
一般而言，“稳定的”多次剂量制剂不会表现出不可接受的微生物生长水平，基本上没有或没有活性生物或小分子组分的分解或降解。本文中使用的“稳定的免疫原性组合物”是当施用给靶动物时仍然能够引起期望的免疫学应答的防腐的制剂。稳定的免疫原性组合物经常包括在某个指定的时间间隔中丧失不超过活性log的一半的那些。例如，“稳定至少1年”是指，具有约X Log 10CCID50/剂量的活性的开始滴度的免疫原性组合物在所述防腐的免疫原性组合物已经制备(例如放入它的无菌容器中；或者，从被包含在无菌瓶内的冷冻干燥的软锭剂重新悬浮)以后将保留至少约(X-0.5)Log 10CCID50/剂量的活性至少1年。
在特定实施方案中，所述防腐的可多次使用的制剂(包括防腐的免疫原性组合物)在向多次剂量容器中的众多重复接种/插入后保持稳定指定的时间。在这样的情况下，术语诸如“在多达10次使用后稳定至少1年”可以用于描述被包含在多次剂量容器内的防腐的制剂。在某些优选的实施方案中，所述多次剂量制剂甚至在10、15、20、30、40、50次或甚至100次接种/插入后保持稳定。
在一个实施方案中，在给所述免疫原性组合物接种一种或多种微生物以后，所述微生物的浓度随时间下降。本文中使用的“给所述组合物接种”通常表示向所述组合物中引入外来物(例如皮下注射针)，其可以含有潜在地污染性的微生物。接种的一个例子是将针头重复引入含有多次剂量疫苗制剂的小瓶中。另一个例子是将针头重复引入含有多次剂量疫苗制剂的小瓶中。前述每个是本文中使用的“接种”的例子。
在某些实施方案中，在给免疫原性组合物接种一种或多种细菌菌株以后，所述组合物呈现在24小时从最初微生物计数的至少1.0log减少，在7天从前一次测量值的至少3.0log减少，和在28天从前一次测量值的不超过0.5log增加。
在其它实施方案中，在接种所述免疫原性组合物以后，所述组合物呈现在接种以后6小时从最初计算的计数的至少2.0log减少，在24小时从前一次测量值的至少3.0log减少，且在28天没有恢复。在某些实施方案中，所述一种或多种微生物选自铜绿假单孢菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和枯草芽孢杆菌。
在某些实施方案中，给所述组合物接种多次，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20次或更多次。申请人构思超过1的任何接种次数。
在某些实施方案中，第二次接种发生在初次接种以后6小时，第三次接种发生在初次接种以后24小时，第四次接种发生在初次接种以后7天，且第五次接种发生在初次接种以后14天。
在其它实施方案中，所述免疫原性组合物包含缓冲剂、冷冻保护剂、盐、二价阳离子、非离子去污剂和自由基氧化抑制剂中的一种或多种。
在一个实施方案中，本公开内容提供了一种小瓶，其含有多次剂量免疫原性的或含有其它活性剂的组合物。
在一个实施方案中，所述小瓶含有超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20剂量的免疫原性组合物。
在一个实施方案中，本公开内容提供了一种预填充的疫苗递送装置，其包含含有生物学或小分子活性成分的多次剂量制剂。在某些实施方案中，所述装置包含注射器。在其它实施方案中，所述装置包含双或多腔室注射器或小瓶或它们的组合。在其它实施方案中，所述预填充的疫苗递送装置包含被配制用于肌肉内或皮下注射的多价免疫原性组合物。
在一个实施方案中，所述容器包含两剂量或更多剂量的权利要求7的多价免疫原性组合物，其中每剂量包含0.1-2mL所述组合物。在某些实施方案中，所述组合物包含在约0.1mg/剂量至约0.25mg/剂量之间或在约0.05mg/剂量至约0.125之间的浓度的聚酰胺聚合物，其中所述剂量是0.5mL剂量。
以下实施例仅仅意图进一步例证和解释本发明。因此，所述实施例不应当视作限制本发明的范围或可以实践它的方式。
实施例
如下所述，试验了抗微生物的聚酰胺聚合物和奥替尼啶，并证实是有效的疫苗剥夺试剂(privative agent)。表2呈现了关于疫苗防腐剂的抗微生物有效性试验的USP和EP要求的对比。
表2.关于抗微生物有效性试验的USP和EP要求
Meyer B.K.“Antimicrobial Preservative Use in Parenteral Products:Pastand Present,”Merck Research Laboratories.J.of Pharmaceutical Sciences,2007
表3和4呈现了关于用于兽医学应用的疫苗的验收标准/欧洲药典(§5.1.3)和欧洲药典。
表3.验收标准/欧洲药典(第5.1.3部分)
NR:无恢复
NI:与以前的读数相比活微生物的数目没有增加
表4.关于用于兽医学应用的疫苗的验收标准/欧洲药典
NI:与以前的读数相比活微生物的数目没有增加
实施例1.聚酰胺防腐剂研究
Meyer等人(J.Pharm.Sc.96(12):3155-67；2007)指出了硫柳汞的下述最小抑制浓度(MIC)数据：4-8μg/mL(大肠杆菌，铜绿假单胞菌)；0.2μg/mL(金黄色葡萄球菌)；32μg/mL(白色假丝酵母)；128μg/mL(黑曲霉)。此外，在不同的Merial兽医用疫苗中的硫柳汞的浓度是约0.005％至约0.01％(＝约50至约100μg/ml)。基于前述内容，选择聚酰胺聚合物的三个不同剂量作为起始点(0.1、1和10mg/mL)。申请人不能提前预测这些浓度是否是有效的。
聚合物“B”；MW＝7.6kDa(参见表1)
表5.聚酰胺聚合物(A和B是来自欧洲药典的标准)的防腐效力
用所述三个剂量得到了令人满意的Vet和USP。没有观察到低剂量效应，从而指示最佳剂量可能小于100μg/mL。
方法学.对于聚酰胺聚合物的每种浓度，通过给10mL试验产物接种100μL每种试验菌株来进行稀释中和。在第Do、6h(仅细菌)、24h(仅细菌)、D7、D14和D28执行计数。对于每次计数，将1mL样品在9mL中和溶液中中和(10分钟)，对于金黄色葡萄球菌，在相同溶液中进行第二次1:10稀释。然后，将1mL混合物转移进培养皿中并覆盖15mL琼脂培养基(用于细菌的Trypcase Soy Agar，和用于酵母和霉菌的Sabouraud Dextrosed Agar)。在以下温育时间后进行计数：对于细菌，在32.5℃±2.5℃温育24-48小时；和对于酵母和霉菌，在22.5℃±25℃温育48-72小时。试验微生物包括金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色假丝酵母和Aspergillus brasiliensis。最后，中和溶液含有：吐温80(10％)、卵磷脂(2％)、皂苷(2％)、硫代硫酸钠(0.5％)和氯化物缓冲溶液。所述皂苷来自皂树的皮。
表6. 0.1mg/mL的聚酰胺聚合物的防腐效力
表7. 1.0mg/mL的聚酰胺聚合物的防腐效力
表8. 10mg/mL的聚酰胺聚合物的防腐效力
实施例2.奥替尼啶防腐剂研究
方法.对于奥替尼啶的每种浓度，如在实施例1中所公开的进行稀释中和。
表9.奥替尼啶二盐酸盐(1mg/mL)的防腐效力
表10.奥替尼啶二盐酸盐(0.1mg/mL)的防腐效力
表11.奥替尼啶二盐酸盐(0.01mg/mL)的防腐效力
表12.奥替尼啶二盐酸盐(0.001mg/mL)的防腐效力
表13.奥替尼啶的防腐效力的总结
表14.聚合物和奥替尼啶作为疫苗防腐剂的概述
-通过在小鼠和大鼠中的腹膜内、静脉内和口服，和通过在牛中的乳房内，评价MTD(参见US2014/0271526(授权给Merial,Inc.)和US 2014/0275469(授权给Genzyme))。
-对于小鼠(IP)MTD，将治疗指数(TI)估计为MIC的倍数。
实施例3.水包油乳剂防腐剂研究
方法.对于防腐剂(或防腐剂组合)的每种浓度，如在实施例1中所公开的进行稀释中和和其它试验。“TS6”制剂是在US 7,371,395B2(授权给Merial,Inc.；特别参见实施例1)中描述的水包油乳剂。对于每种制剂(参见表15)，TS6抗原组分由猪环状构象病毒2(PCV2)病毒样颗粒(VLP)和灭活的猪肺炎支原体(M.hyo)组成(参见US 7,371,395B2，实施例3和5)。
表15.试验条件和结果的总结
*对于金黄色
葡萄球菌
总之，在实施例1-3中(和贯穿本公开内容)呈现的数据指示，聚酰胺聚合物和奥替尼啶都是安全且有效的疫苗防腐剂。最后，实施例3证实，聚酰胺聚合物和奥替尼啶在显著挑战性疫苗环境(水包油乳剂)中是有效的防腐剂。例如，该复杂的制剂系统为不希望的与蛋白和表面活性剂的相互作用呈现了许多机会，所述相互作用已经损害聚酰胺聚合物和/或奥替尼啶的防腐效力。实际上，在以前的实验中，申请人证实，100μg/ml的单独的聚酰胺聚合物或奥替尼啶在该油性疫苗环境中没有表现出令人满意的防腐效力。因此，观察到在表15中总结的积极结果是非常意外的。并且最后，所述抗微生物的聚酰胺聚合物在油性疫苗环境中表现出意外的胜过奥替尼啶和汞防腐剂硫柳汞的优良效力。
***
因而已经详细描述了本发明的优选实施方案，应当理解，由以上实施例限定的发明不限于在以上描述中阐述的特定细节，因为其许多显而易见的变化是可能的，而不背离本发明的精神或范围。

Claims (20)

1.制备防腐的多次剂量制剂的方法，所述方法包括下述步骤或基本上由下述步骤组成：
a.提供至少两个有效剂量的一种或多种活性药物成分(API)；
b.提供防腐有效量的无汞防腐剂，其选自一种或多种抗微生物的聚酰胺聚合物、奥替尼啶和它们的组合；
c.使所述API和所述无汞防腐剂与水性和/或组分组合以形成防腐的多次剂量液体制剂；
d.任选地提供一种或多种赋形剂；
e.任选地提供用于容纳所述液体制剂的容器；
f.任选地将所述液体制剂灭菌和转移至所述容器；和
g.任选地将所述液体制剂冷冻干燥、低压冻干和/或玻璃化；
由此产生所述防腐的多次剂量制剂；且
其中所述制剂不含有汞防腐剂。
2.防腐的多次剂量制剂，其中：
a.所述制剂包含至少两个有效剂量的一种或多种活性药物成分(API)和防腐有效量的无汞防腐剂，其选自一种或多种抗微生物的聚酰胺聚合物、奥替尼啶和它们的组合；或
b.根据权利要求1所述的方法生产所述制剂；且
其中所述制剂不含有汞防腐剂。
3.根据权利要求2所述的多次剂量制剂，其中所述聚酰胺选自：
和它们的组合。
4.根据权利要求2或3所述的防腐的多次剂量制剂，其中所述聚酰胺具有以下结构：
和
其中重量平均分子量(WAMW)是约1.0kDa至约15.0kDa，如通过尺寸排阻色谱法所测得的。
5.根据权利要求2或4所述的防腐的多次剂量制剂，其中所述聚酰胺具有约2.0kDa至约10kDa的WAMW。
6.根据权利要求2、4或5所述的防腐的多次剂量制剂，其中所述聚酰胺具有约2.5kDa至约7.76kDa的WAMW，或具有约7.76kDa的WAMW。
7.根据权利要求2-6中的任一项所述的防腐的多次剂量制剂，其中所述制剂是免疫原性组合物，其包含至少两剂量，所述剂量含有有效量的至少一种抗原；和在约0.01mg/mL至0.25mg/mL之间的抗微生物的聚酰胺聚合物和/或在约0.1mg/mL至约0.25mg/mL之间的奥替尼啶，各自表达为所述制剂的w/v。
8.根据权利要求2-7中的任一项所述的防腐的多次剂量制剂，其中所述制剂包含在约0.05mg/mL至约5mg/mL制剂之间或在约0.1mg/mL至约0.25mg/mL制剂之间的浓度的抗微生物的聚酰胺聚合物和/或奥替尼啶。
9.根据权利要求2-8中的任一项所述的防腐的多次剂量制剂，其中所述制剂包含约0.25mg/mL制剂的浓度的抗微生物的聚酰胺聚合物和/或奥替尼啶。
10.根据权利要求7-9中的任一项所述的防腐的多次剂量制剂，其中所述制剂包含约0.1mg/mL至约0.25mg/mL之间的抗微生物的聚酰胺聚合物且无奥替尼啶。
11.根据权利要求7-9中的任一项所述的防腐的多次剂量制剂，其中所述制剂包含约0.1mg/mL至约0.25mg/mL之间的奥替尼啶且无聚酰胺聚合物。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的防腐的多次剂量制剂，其中所述制剂进一步包含佐剂。
13.根据前述权利要求中的任一项所述的防腐的多次剂量制剂，其中所述免疫原性制剂的抗原性稳定不小于1年、1.5年、2年或2.5年；且
其中所述多次剂量制剂在至少10次使用后仍然保持稳定。
14.根据前述权利要求中的任一项所述的防腐的多次剂量制剂，其中，在给所述制剂接种一种或多种微生物以后，所述微生物的浓度随时间下降，优选地其中所述制剂呈现在24小时从最初微生物计数的至少1.0log减少，在7天从前一次测量值的至少3.0log减少，和在28天从前一次测量值的不超过0.5log增加。
15.根据前述权利要求中的任一项所述的防腐的多次剂量制剂，其中，在接种一种或多种微生物以后，所述制剂呈现在接种以后6小时从最初计算的计数的至少2.0log减少，在24小时从前一次测量值的至少3.0log减少，且在28天没有恢复。
16.根据前述权利要求中的任一项所述的防腐的多次剂量制剂，其中所述一种或多种微生物选自铜绿假单孢菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和它们的组合。
17.根据前述权利要求中的任一项所述的防腐的多次剂量制剂，其中所述制剂进一步包含缓冲剂、冷冻保护剂、盐、二价阳离子、非离子去污剂和自由基氧化抑制剂中的一种或多种。
18.根据前述权利要求中的任一项所述的防腐的多次剂量制剂，其中所述制剂被包含在瓶内。
19.预填充的疫苗递送装置，其包含前述权利要求中的任一项的防腐的多次剂量制剂，其中所述防腐剂是聚酰胺或奥替尼啶，但不是二者。
20.根据权利要求19所述的预填充的疫苗递送装置，其中所述装置是注射器，且配制所述防腐的多次剂量制剂用于肌肉内或皮下注射。
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