KR20180120309A - HMG-CoA 환원효소 저해제 및 칼슘채널 차단제를 포함하는 복합제제 - Google Patents

HMG-CoA 환원효소 저해제 및 칼슘채널 차단제를 포함하는 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 붕해제, 및 당알코올을 포함하는 제1조성물; 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2조성물;을 포함하는 경구용 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

HMG-CoA 환원효소 저해제 및 칼슘채널 차단제를 포함하는 복합제제{A Complex Formulation Comprising HMG-CoA Reductase Inhibitor and Calcium Channel Blocker}
본 발명은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 붕해제, 및 당알코올을 포함하는 제1조성물; 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2조성물;을 포함하는 경구용 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
고혈압은 가장 흔한 심혈관계 질환으로서 지속적으로 혈압이 상승되면 신장, 심장, 뇌의 혈관을 손상시켜 신부전, 관상동맥질환, 심부전, 뇌졸증의 발생을 증가시킨다. 고혈압은 본태성 고혈압과 2차성 고혈압으로 나누어진다. 본태성 고혈압은 그 원인이 확실하게 밝혀지지 않은 경우, 즉 특별한 원인 질환이 없으면서도 혈압이 높은 경우를 말한다. 고혈압 환자의 대부분(약 95%)이 이에 해당하며 40대 이후 사람들은 이 유형에 속한다. 원인 질환이 없기 때문에 정확한 원인 규명이 어려우나 유전적 소인, 짜게 먹는 식습관, 비만, 고령, 스트레스, 과다한 흡연 및 음주 등이 문제가 될 수 있다. 2차성 고혈압은 어떤 특별한 질환이 원인이 되어 2차적으로 혈압이 높아진 경우이다. 고혈압 환자의 약 5%가 이에 해당되며 비교적 젊은 사람들이 이에 해당한다. 주로 신장염, 내분비계 이상, 임신 중독증이 원인이 되며 원인 질환이 치료되면 혈압은 자연히 낮아진다.
혈압을 낮추는 혈압강하제는 주요 조절장소나 기전에 따라 크게 이뇨제, 교감신경억제제, 혈관확장제의 3종류로 분류되며 각각의 약이 작용하는 부위에 따라 더 자세하게 나뉜다. 이뇨제는 소변의 양을 늘려서 몸에서 수분과 염분을 내보내는 약이다. 체내의 물과 염분의 양을 줄여서 혈압을 내리게 한다. 교감신경은 심장의 수축 횟수를 늘리거나 수축을 강하게 하고 혈관을 수축시키는 일을 하는데, 이 일을 억제하여 혈압을 내리는 약이 교감신경 억제제이다. 혈관을 수축시키는 교감신경을 억제하는 알파차단제, 심장을 수축시키는 교감신경을 억누르는 베타차단제, 뇌에 작용하여 교감신경을 억제하는 중추성 교감신경 억제제가 있다. 혈관확장제는 혈관을 넓혀서 혈압을 낮추는 약으로서 여러 종류가 있다. 먼저 혈관 수축물질인 안지오텐신II 생성을 억제하는 ACE억제제, 안지오텐신II의 작용을 저해하는 안지오텐신II 수용체 차단제가 있다. 또한 세포내에 칼슘이 증가하면 혈관이 수축되어 혈압이 올라가므로 칼슘이 세포 내에 들어가는 것을 억제하여 혈압을 낮추는 칼슘채널 차단제도 혈관확장제에 속한다.
고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸증, 심부전증, 심근경색증 등의 관상동맥질환, 신부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준하고 끈기있게 혈압을 조절하는 것이 중요하다. 이처럼 혈압약은 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료 약물 선택에 있어서도 신중을 기한다. 따라서, 꾸준한 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하기 보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용함으로써 보다 우수한 예방 효과 및 치료 효과를 발휘하고, 병용투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 장기간의 약물복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 필요가 있다. 고혈압진료가이드라인(JNC7)에서도 단일제 투여만으로 충분한 혈압조절 효과를 볼 수 없을 경우 서로 다른 기전의 약물을 병용투여 하도록 추천하고 있음을 확인할 수 있다.
한편, 고지혈증이란, 혈장내에 콜레스테롤이나 트리글리세라이드 등과 같은 지질이 비정상적으로 증가된 상태를 말하며, 고지질혈증, 특히 고콜레스테롤혈증은 동맥 혈전증을 유발하여 혈관을 따라 지질이 두껍게 쌓이는 동맥경화증을 유발하는데, 이는 혈류를 감소시켜 허혈성 심장질환과 협심증, 심근경색의 원인이 된다. 이처럼 고지혈증과 동맥경화증은 서로 밀접한 관련이 있으므로 고지혈증을 치료함으로써 동맥경화증을 예방할 수 있다.
HMG-CoA 환원효소 억제제는 메발로네이트의 생성을 억제하여 콜레스테롤 생합성을 방해하며, 이를 통해 총콜레스테롤 저하 효과 및 LDL-콜레스테롤 저하 효과를 나타내어 고지혈증의 치료에 이용되어 왔다(Grundi S. M., NEngl J Med, 319(1): 24-32, 25-26, 31(1998) 참고.)
고혈압은 고지질혈증과 공존하는 경우가 많으며 모두 심장 질환을 진행시키는 주요 위험 인자로서 간주되어 궁극적으로 불리한 심장증상을 초래한다. 이러한 위험 인자의 군집은 잠재적으로 공동 메커니즘에 기인한다. 따라서, 환자가 이들 질병 모두를 치료하는 단일 처방을 받는 것이 유리한데 심혈관 질환 환자에게 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여 하면 각각의 단일제에 비해 고혈압 및 고지혈증의 치료 뿐만 아니라, 혈관의 보호막 역할을 하는 내피세포의 기능을 향상시키고, 인슐린 민감도를 향상시켜 당뇨병의 치료에도 효과를 나타낼 수 있다(Ceriello A, Assaloni R, Da Ros R, Maier A, Piconi L, Quagliaro L, et al, Circulation, 111: 2518-2524, May 2005; 및 Koh KK, Quon MJ, Han SH, et al, Circulation, 110: 3687-3692, Dec 2004 참고) 한편, 동맥경화증을 치료하기 위해 고혈압치료제인 칼슘채널차단제를 지질 강하제와 함께 투여함으로써 큰 상승효과를 얻을 수 있음이 알려져 있으며(Kramsch et. Al., Journal of Human Hypertention, Suppl.1, 53-59, 1995 참고) 이러한 칼슘채널차단제가 사람의 초기 동맥경화성 병소의 치료에도 유리한 효과를 가져올 수 있음이 알려져 있다(Lichtlen P.R. et al., Lancet, 335, 1109-1139, 1990 및 WatersD et. al., Circulation, 82, 1940-1953, 1990 참고).
특히, 최근 연구에 따르면, 로수바스타틴이 아토르바스타틴보다 죽상경화증을 퇴행시키는데 보다 유의적인 효과를 나타냈다는 연구결과가 있다(Lee, C.W. et al, Am J Cardiol. 2012;109:1700-1704).구체적으로, 로수바스타틴을 10mg 투여 치료군과 아토르바스타틴 20mg 투여 치료군을 대상으로 6개월간 비교 관찰한 결과, 로수바스타틴의 죽종감소 정도가 우수하게 나타났다고 발표하였다.
또한, 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회(2014년)에서, 스타틴의 지질 조절 효과 및 당대사에 미치는 영향을 비교한 LISTEN (LIpid lowering with highly potent Statins in hyperlipidemia with Type 2 diabetes patiENts) 연구의 결과가 발표되었고, 로수바스타틴이 아토르바스타틴과 비교해 치료초기에 혈당수치에 긍정적인 영향을 미칠 수 있음을 밝혔다.
한편, 종래 암로디핀 베실레이트와 아토르바스타틴 칼슘을 함유하는 경구용 복합제제에 관한 특허공개공보 KR 10-2006-0054495 A 및 KR 10-2009-0048023 A는 개시되어 있으나, 암로디핀과 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제에 대해서는 전혀 알려진 바가 없다. 로수바스타틴과 아토르바스타틴은 물리 화학적 성질이 전혀 상이하여, 전술한 공지의 특허에 기재된 제형에서 아토르바스타틴만을 로수바스타틴으로 치환할 경우, 안정성이 매우 떨어진다는 점이 확인되었다(실험예 6 및 7). 따라서, 암로디핀 및 로수바스타틴을 포함하는 복합제제로서 안정성 및 용출률이 높은 제형의 연구가 필요한 실정이다.
이러한 배경하에, 본 발명자는 안정성 및 우수한 용출률을 확보할 수 있는 로수바스타틴과 암로디핀을 포함하는 복합제제를 제조하고자, 본 발명을 완성하였다.
발명의 배경이 되는 기술에서 언급한 종래 특허의 복합제제에서 아토르바스타틴을 로수바스타틴으로 단순 치환하였을 경우에는, 로수바스타틴의 물리 화학적 성질에 기인하여 경구용 복합제제의 안정성이 확보되지 않았음을 확인하였다(실험예 6 및 실험예 7). 이러한 상황에서, 우수한 용출률 및 안정성을 확보할 수 있는, 암로디핀과 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 및 이의 제조방법을 제조하기 위함이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 하나의 양태로서 본 발명은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 붕해제, 및 당알코올을 포함하는 제1조성물; 및
로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2조성물;
을 포함하는 경구용 복합제제를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “암로디핀”은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 고혈압 및 협심증 치료에 주로 사용되는 칼슘 채널 차단제이다. 화학명은 3-에틸-5메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 암로디핀은 당업자가 공지의 합성방법에 의하여 용이하게 화학적으로 합성하여 제조하여 사용할 수 있다. 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 경구용 복합 제제는 구체적으로, 3.69mg 내지 14mg의 암로디핀 베실레이트(암로디핀으로서 2.5mg 내지 10mg)를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 경구용 복합제제는 13.889mg의 암로디핀베실레이트(암로디핀으로서 10mg)을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “로수바스타틴”은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로서, 3-하이드록시-3메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소를 저해하는 스타틴(Statin)의 일종이다. 이는 콜레스테롤혈증, 고지질단백질혈증, 및 아테롬성경화증 등의 치료에 사용된다. 화학명은 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-(N-메틸메탄설폰아미도)-6-(프로판-2-일)피리미딘-5-일]-3,5-디하이드록시헵텐-6-오익 산((3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-(N-methylmethanesulfonamido)-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhepten-6-oic acid)이다.
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 로수바스타틴은 당업자가 공지의 합성방법에 의하여 용이하게 화학적으로 합성하여 제조하여 사용할 수 있다. 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 경구용 복합 제제는 구체적으로, 5.2mg 내지 20.8mg의 로수바스타틴 칼슘(로수바스타틴으로서 5mg 내지 20mg)를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 경구용 복합제제는 20.8mg의 로수바스타틴 칼슘(로수바스타틴으로서 20mg)을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 '약학적으로 허용가능한 염'이란 투여되는 암로디핀 및 로수바스타틴의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 한편, 암로디핀의 경우 상업적으로 널리 사용되는 베실산염이 사용될 수 있으며, 로수바스타틴의 경우 상업적으로 널리 사용되는 칼슘염이 사용될 수 있다.
본 발명의 경구용 복합제제에서 '제1조성물'은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 붕해제, 및 당알코올을 포함하고 있으며, '제2조성물'에서는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 있다.
여기서, 제1조성물과 제2조성물에는 순서의 의미는 없으며, 단지 두 조성물을 구분하기 위함이다.
상기 제1조성물은 과립물의 형태로 제공될 수 있다. 이 때의 과립물은 일반적인 과립화 방법으로 얻을 수 있으며, 구체적으로 유효성분과 첨가제를 혼합하고 체과하여 정제수에 녹여 결합액을 만들고 고속혼합기에서 혼합하고 건조하여 얻을 수 있다.
상기 제2조성물은 혼합물의 형태로 곧바로 상기 과립화된 제1조성물에 혼합하고 타정하여 정제화 할 수 있다. 이러한 경구용 복합제제는 제조공정이 간편하고 공정비용이 절감될 수 있다.
상기 경구용 복합제제는, 붕해시간 단축으로 로수바스타틴이 보다 먼저 방출되어 로수바스타틴과 암로디핀이 접촉되는 시간을 줄일 수 있다. 이에 따라, 로수바스타틴과 암로디핀의 상호작용을 최소화할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 로수바스타틴과 암로디핀은 상호작용을 일으키는 것으로 확인되었는바, 로수바스타틴과 암로디핀의 접촉을 최소화하는 것이 중요하다.
또한, 상기 경구용 복합제제는 제2조성물을 과립화하지 않아, 습기 및 열에 취약한 주성분인 로수바스타틴의 안정성을 높일 수 있다.
제2조성물의 부형제로서 탄산마그네슘 안정화제를 적절한 함량으로 포함하도록 하여, 이와 같이 과립화하지 않고도 제형의 안정성과 균질성을 높일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 필름코팅정, 단층정, 이층정, 다층정 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다. 바람직하게는 단층정 또는 이층정의 정제로 제형화할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 단층정인 경우에도 이층정인 경우와 비교하여 우수한 안정성 및 용출율을 나타내어 제조공정이 간편하고 공정비용이 절감되는 단층정을 구현할 수 있다.
상기 제1조성물에 포함된 당알코올은 당에서 유래한 알코올로서 암로디핀의 안정성에 영향을 미치지 않고, 제제로부터 암로디핀의 용출성을 향상시킬 수 있으며, 의약품에 적용 가능한 것이면 어떠한 당알코올이라도 사용할 수 있다. 당알코올은 테트리톨(예를 들어, 에리트리톨, D-트레이톨, L-트레이톨 등), 펜티톨, (예를 들어, D-아라비니톨, 크실리톨 등), 헥시톨 (예를 들어, D-이디톨, 갈락티톨 (둘시톨), D-글루시톨 (소르비톨), 만니톨 등), 시클리톨 (예를 들어, 이노시톨 등) 등과 같은 단당류 당알코올; 말티톨, 락티톨, 환원 파라티노오스 (이소말트) 등과 같은 이당류 당알코올; 펜타에리트리톨, 수소화 말토오스 전분 시럽 등과 같은 올리고당 당알코올 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로는 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 및 이노시톨을 사용할 수 있고, 보다 구체적으로는 만니톨을 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는, 당알코올로서 만니톨을 포함할 경우, 암로디핀 및 로수바스타틴에서 우수한 용출률이 나타나며, 안정성 또한 확보할 수 있음을 확인하였다(실험예 3 및 4).
상기 당알코올은 경구용 복합제제 총 중량의 5 내지 20 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 구체적으로는 5 내지 15 중량%, 보다 구체적으로는 5 내지 14중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 당알코올이 5중량%보다 적은 함량으로 포함될 경우, 우수한 용출률이 확보되지 않을 수 있고, 20 중량% 범위보다 많은 함량으로 포함될 경우, 안정성이 현저히 떨어질 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는, 제1조성물에 당알코올을 20 중량% 이상 포함하는 경우, 가혹 조건에서 보관시 암로디핀 및 로수바스타틴의 함량이 현저히 감소하는 것을 확인하였다(실험예 5).
상기 제1조성물에 포함된 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면 상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨일 수 있으며, 상기 붕해제를 선택함으로써 우수한 안정성을 확보하며 동시에 우수한 용출율이 나타날 수 있다.
상기 제2조성물에 포함된 안정화제는 로수바스타틴 칼슘의 산화를 방지하기 위하여 포함한다. 안정화제로는 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 인산일수소칼슘, 침강탄산칼슘, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 예를 들면 상기 안정화제는 탄산마그네슘일 수 있으며, 이 경우 다른 안정화제를 사용할 경우보다 암로디핀과 로수바스타틴의 안정성 모두에서 우수하게 나타날 수 있다(실험예 8).
구체적으로, 상기 안정화제는 경구용 복합제제 총 중량의 1 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 이보다 많은 함량으로 포함할 경우 로수바스타틴 뿐만 아니라 암로디핀의 안정성이 떨어질 수 있으며, 이보다 적은 함량으로 포함할 경우 로수바스타틴의 안정성이 떨어질 수 있다.
본 발명의 경구용 복합제제는 외부 표면에 필름층을 가질 수 있다. 상기 필름층은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리메타아크릴레이트, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐알코올(PVA) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 물질로 형성될 수 있다.
본 발명의 경구용 복합제제는 유동성을 증가시키기 위해 활택제를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 활택제는 경질무수규산, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 아연, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 경구용 복합제제의 제1조성물은 결합제를 첨가하여 과립화할 수 있다. 구체적으로, 상기 결합제는 폴리비닐포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 전분 페이스트, 젤라틴, 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태로서 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 붕해제 및 당알코올을 포함하는 제1조성물을 과립화하는 제1단계;
로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2조성물을 준비하는 제2단계;
제1단계에서 제조된 과립화된 제1조성물에 상기 제2조성물을 혼합하여 타정하는 제3단계; 및
를 포함하는, 경구용 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 경구용 복합제제의 제조방법에 사용된 용어는 상기 경구용 복합제제에 대한 설명과 같다.
상기 제1단계에 있어서, 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 붕해제 및 당알코올을 포함하는 혼합액을 제조한 후, 이를 유동층 과립기에 투입하고, 결합액을 분무하여 과립화할 수 있다. 상기 혼합액은 고속혼합기에서 5분간 혼합될 수 있다.
상기 제2단계에 있어서, 제2조성물은 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 혼합하여 얻을 수 있다.
상기 제3단계에 있어서, 활택제를 추가로 혼합하여 타정할 수 있다.
본 발명은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 붕해제, 및 당알코올을 포함하는 제1조성물; 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2조성물;을 포함하는 경구용 복합제제는 우수한 용출률 및 안정성을 확보할 수 있다.
또한, 상기 제1조성물을 과립물의 형태로, 상기 제2조성물을 혼합물의 형태로 곧바로 상기 제1조성물에 혼합하여 타정하여 정제화할 수 있어, 제조공정이 간편하고 공정비용이 절감될 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 가혹 조건하에 각각 암로디핀, 로수바스타틴, 및 이의 배합물을 보관하여 성상의 변화를 확인한 도이다.
도 2a 및 2b는 이층정 복합제제인 비교예 1과 단층정 복합제제인 실시예 4의 활성성분에 대한 용출시험결과를 나타낸 도이다.
도 3a 및 3b는 당알코을 포함하지 않는 비교예 2와 당알코올을 포함하는 실시예 3의 활성성분에 대한 용출시험결과를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 하기 예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 하기 예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실험예 1: 로수바스타틴 칼슘과 암로디핀 베실레이트의 상호작용
로수바스타틴 칼슘과 암로디핀 베실레이트의 복합제제가 용이하게 개발될 수 있을지 판단하고자, 두 원료약물이 단독으로 존재할 경우와 두 약물이 혼합되어 있을 경우의 배합시험을 수행하였다.
구체적으로, 로수바스타틴 칼슘(R)의 원료물질은 암로디핀 베실레이트(A)의 원료물질을 준비하였다. 각각의 원료물질과 로수바스타틴 칼슘과 암로디핀 베실레이트를 1:1의 중량 비율로 혼합한 배합물을 준비하였다(하기, 표 1 참조).
번호 물질 성상 변화
1 로수바스타틴 칼슘(R) ●
2 암로디핀 베실레이트 (A) ○
3 R과 A의 1:1 중량 비율의 배합물 ●
(○: 변화 없음, ●: 변화 있음)
실험예 1-1. 가혹 조건 하에서 성상의 변화 확인
가혹 조건 하에서 각각의 원료물질과 배합물에 대해 성상의 변화를 확인하였다. 구체적으로 상기 물질들을 60℃의 온도하에서 4주 동안 보관하며, 초기, 2주 후, 및 4주 후의 성상을 확인하였다.
도 1a 내지 도 1c에 나타낸 바와 같이, 암로디핀 베실레이트의 경우 크게 성상의 변화가 나타나지 않으며, 로수바스타틴 칼슘의 경우 응고되어 누렇게 변색되는 것을 확인할 수 있었다. 한편, 두 물질의 배합물의 경우, 딱딱하게 응고되며 변색되는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 1-2. 가혹 조건 하에서 원료 물질 함량의 변화 확인
가혹 조건 하에서 각각의 원료물질과 배합물에 대해 원료 물질 함량의 변화를 확인하였다. 실험예 1-1.과 동일한 조건하에 보관하며, 함량의 변화를 중량%로 계산하여 하기의 표 2와 같이 기재하였다.
번호 1 2 3
물질 로수바스타틴 칼슘(R) 암로디핀 베실레이트(A) R과 A의 1:1 중량 비율의 배합물
로수바스타틴의 함량(%) 초기 99.7 - 101.6
2주 97.7 - 82.1
△
(초기-2주)		 2 - 20
4주 97.3 - 73.4
△
(초기-4주)		 2 - 28
결과 ○ ○ ●
암로디핀의 함량(%) 초기 - 94.7 96.4
2주 - 94.6 80.3
△
(초기-2주)		 - 0 16
4주 - 95.2 79.4
△
(초기-4주)		 - - 17
결과 ○ ○ ●
(○: 함량이 5% 이하로 감소, ●: 함량이 5% 이상으로 감소)
상기와 같이, 암로디핀 베실레이트의 경우 함량의 감소가 나타나지 않으며, 로수바스타틴의 경우 2주 및 4주에서 약 2% 정도로 함량의 감소가 나타났다. 한편, 두 물질의 배합물의 경우 4주차에서 로수바스타틴은 28 중량%의 함량이 감소하였으며, 암로디핀은 17 중량%의 함량이 감소하였다. 상기 결과로부터, 로수바스타틴 칼슘과 암로디핀이 접촉될 경우 상호간에 영향을 주어 변질시키는 성질이 있음을 알 수 있었다.
실험예 1-3. 가혹 조건 하에서 유연물질의 생성 정도 확인
가혹 조건 하에서 각각의 원료물질과 배합물에 대해 유연물질이 생성되는 정도를 확인하였다. 실험예 1-1.과 동일한 조건하에 보관하며, 유연물질의 양을 측정하였다. 그 결과를 하기의 표 3에 정리하였다.
번호 1 2 3
물질 로수바스타틴 칼슘 (R) 암로디핀 베실레이트(A) R과 A의 1:1 중량 비율의 배합물
로수바스타틴의 함량(%) 초기 0.27 - 0.50
2주 0.91 - 21.20
△
(2주-초기)		 0.6 - 20.7
4주 1.55 - 30.10
△
(4주-초기)		 1.3 - 29.6
결과 ● - ●
암로디핀의 함량(%) 초기 - 0.40 2.32
2주 - 0.46 12.46
△
(2주-초기)		 - 0.1 10.1
4주 - 0.30 16.14
△
(4주-초기)		 - 0.2 13.8
결과 - ○ ●
(○: 유연물질이 1% 이하로 생성, ●: 유연물질이 1% 이상으로 생성)
상기와 같이, 암로디핀 베실레이트의 경우 유연물질이 거의 생성되지 않으며, 로수바스타틴의 경우 4주에서 1.3 중량%만큼 유연물질이 생성되었다. 한편, 두 물질의 배합물의 경우 4주차에서 암로디핀의 유연물질이 17 중량%만큼 생성되었으며, 로수바스타틴의 유연물질이 28 중량%만큼 생성되었다. 상기 결과로부터, 로수바스타틴 칼슘과 암로디핀 베실레이트가 접촉될 경우 상호간에 영향을 주어 유연물질이 과도하게 생기게 하는 성질이 있음을 알 수 있었다.
실시예 1
암로디핀 베실레이트 13.889mg에 미결정셀룰로오스 170mg, 전호화 전분 76.8mg, 전분글리콜산 나트륨 20mg, 및 만니톨 20mg을 각각 18호 메쉬체로 체과한 후, 고속혼합기에 넣고 5분동안 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 폴리비닐포비돈 10mg을 에탄올 45mg에 투입하여 결합액을 제조하였다. 상기 혼합액을 유동층 과립기에 투입하고, 상기 결합액을 분무하여 과립을 제조하여 건조하였다.
또한, 로수바스타틴 20.8mg에 크로스포비돈 20mg, 탄산마그네슘 8mg, 경질무수규산 2mg을 함께 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
상기 혼합물과 활택제인 스테아르산 마그네슘 4mg을 상기 암로디핀 과립에 후혼합한 후, 타정하여 정제를 제조하였다.
실시예 2
미결정셀룰로오스를 190mg, 전호화전분을 56.8mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 3
미결정셀룰로오스를 140mg, 만니톨을 50mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 4
암로디핀을 포함하는 과립을 제조함에 있어, 미결정셀룰로오스를 140mg, 만니톨을 60mg, 에탄올을 60mg 사용하고, 후혼합액을 제조함에 있어 크로스포비돈을 16mg, 경질무수규산을 4mg 사용하며, 미결정셀룰로오스를 28.52mg, 만니톨을 20mg 더 혼합하고, 활택제로서 스테아르산 마그네슘을 8mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 1 - 암로디핀 및 로수바스타틴의 이층정
암로디핀 베실레이트 13.889mg에 미결정 셀룰로오스 111mg, 전호화 전분 55.9mg, 전분글리콜산 나트륨 4mg, 만니톨 8.1mg을 혼합하고, 건조하여 과립화하였다.
또한, 로수바스타틴 칼슘을 20.8mg에 미결정셀룰로오스 59.6mg, 만니톨 89.5mg, Di-Tab 74.5mg, LH-11 21.8mg 및 크로스포비돈 15mg을 혼합하고, 건조하여 과립화하였다.
상기 암로디핀 과립을 1층으로 하고, 상기 로수바스타틴 과립을 2층으로 하여, 각각 스테아르산 마그네슘 2.2mg 및 3.8mg과 함께 후혼합하고 타정하여 이층정을 제조하였다.
제조한 비교예 1의 이층정의 성분 및 함량을 하기 표 4에 나타내었다.
비교예1
1차과립
(1층)		 활성성분 암로디핀 13.889
부형제 미결정셀룰로오스 111
부형제 전호화 전분 55.9
붕해제 전분글리콜산 나트륨 4
부형제 만니톨 8.1
활택제 스테아르산칼슘 2.2
2차과립
(2층)		 활성성분 로수바스타틴 20.8
부형제 미결정셀룰로오스 59.6
부형제 만니톨 89.5
부형제 Di-Tab 74.5
부형제 LH-11 21.8
붕해제 크로스포비돈 15
최종혼합 활택제 스테아르산 마그네슘 3.8
총중량 480.089
(단위:mg)
비교예 2 - 당알코올을 포함하지 않는 단층정
미결정셀룰로오스를 190mg 사용하며, 만니톨을 사용하지 않은 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 3
미결정셀룰로오스를 110mg, 만니톨을 80mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 4 내지 6
탄산마그네슘 대신 각각 탄산수소나트륨, 인산일수소칼슘, 침강탄칼슘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
제조한 단층정(실시예 1 내지 4, 비교예 2 내지 6)의 성분 및 함량을 하기 표 5에 나타내었다.
비교예2 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6
1차과립 활성성분 암로디핀 13.889 13.889 13.889 13.889 13.889 13.889 13.889 13.889 13.889
부형제 미결정셀룰로오스 190 170 190 140 140 110 170 170 170
부형제 만니톨 20 20 50 60 80 20 20 20
부형제 전호화전분 76.8 76.8 56.8 76.8 76.8 76.8 76.8 76.8 76.8
붕해제 전분글리콜산 나트륨 20 20 20 20 20 20 20 20 20
결합 결합제 포비돈 10 10 10 10 10 10 10 10 10
결합액 에탄올 45 45 45 45 45 45 45 45 45
후혼합 활성성분 로수바스타틴 20.8 20.8 20.8 20.8 20.8 20.8 20.8 20.8 20.8
부형제 미결정셀룰로오스 28.52
부형제 만니톨 20
붕해제 크로스포비돈 20 20 20 20 16 20 20 20 20
안정화제 탄산마그네슘 8 8 8 8 8 8
탄산수소나트륨 8
인산일수소칼슘 8
침강탄산칼슘 8
부형제 경질무수규산 2 2 2 2 4 2 2 2 2
최종혼합 활택제 스테아르산 마그네슘 4 4 4 4 8 4 4 4 4
총중량 365.489 365.489 365.489 365.489 426.009 365.489 365.489 365.489 365.489
(단위:mg)
비교예 7 - 카듀엣정 유사 제형
화이자 사의 카듀엣정에 대한 특허 (특허공개공보 10-2006-0054495 A)에 기재된 제형에서 아토르바스타틴 대신 로수바스타틴으로 치환한 정제를 준비하였다. 실시예 1과 달리, 로수바스타틴 과립물과 암로디핀 혼합물을 제조하여, 로수바스타틴 과립물에 후혼합 하였다. 구체적인 함량을 하기 표 6에 나타내었다.
비교예 7
1차과립 활성성분 로수바스타틴 20.8
안정화제 탄산칼슘 66.30
붕해제 크로스카멜로스 소디움 6.00
부형제 미세 결정질 셀룰로스 27.70
부형제 전분, 예비젤라틴화, 1500콘 30.00
부형제 폴리솔베이트 80 0.80
결합 결합제 하이드록시프로필 셀룰로스 0.40
결합액 정제수 120.00
후혼합 활성성분 암로디핀 베실레이트 13.889
부형제 미세 결정질 셀룰로스 20.83
붕해제 크로스카멜로스 소디움 6.00
부형제 이산화규소, 콜로이드 1.30
활택제 스테아르산 마그네슘 1.50
총중량 200
(단위: mg)
비교예 8 - 국내특허공보 10-2009-0048023 유사 제형
특허공개공보 10-2006-0054495 A의 실시예 1에 기재된 제형에서, 아토르바스타틴 대신 로수바스타틴으로 치환한 정제를 준비하였다. 실시예 1과 달리, 로수바스타틴 과립물과 암로디핀 과립물을 각각 제조하여 혼합하였다. 구체적인 함량을 하기 표 7에 나타내었다.
비교예 8
1차과립 활성성분 로수바스타틴 20.8
안정화제 탄산마그네슘 40
부형제 미결정셀룰로오스 20
부형제 만니톨 30
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 8
결합제 하이드록시프로필 셀룰로오스 6
부형제 폴리소르베이트 80 0.8
2차과립 활성성분 암로디핀 베실레이트 13.889
부형제 만니톨 32
부형제 미결정 셀룰로오스 17.54
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 4
결합액 하이드록시프로필 셀룰로오스 2
혼합 붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 8
부형제 이산화규소 2
최종혼합 활택제 스테아르산 마그네슘 2
총중량 200
(단위: mg)
실험예 2. 이층정에서 단층정 변경에 따른 비교 용출 시험
암로디핀과 로수바스타틴을 각각 과립화하여 이층정으로 제조한 복합제제인 비교예 1과 암로디핀 과립에 로수바스타틴 혼합액을 후혼합하여 단층정으로 제조한 실시예 4의 활성성분에 대한 용출시험을 실시하였다. 용출시험은 대한약전 용출시험법에 따라 시험하였으며, 구체적인 시험 방법은 아래와 같다.
시험법: 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)
회전수: 50rpm
용출시험액: pH 6.8, 시험액 500mL
암로디핀에 대하여 하기 표 8과 같은 용출률을 보였으며, 로수바스타틴에 대하여 하기 표 9과 같은 용출률을 보였다(도 2a 및 2b 참조).
0분 5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 1 0 11.3 42.9 51.5 60.2 65.1 68.2
표준편차(SD) 0 4.3 8.6 10.1 9.7 9.2 8.7
실시예 4 0 74.9 86.3 89.2 89.6 90.1 90.6
표준편차(SD) 0 1.0 0.7 0.6 0.5 0.7 0.4
(단위: 중량%)
0분 5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 1 0 57.9 76.1 80.8 83.3 84.9 86.2
표준편차(SD) 0 3.6 3.5 3.3 3.6 3.7 3.4
실시예 4 0 82.9 89.2 90.8 91.5 91.9 91.8
표준편차(SD) 0 3.3 1.3 0.8 0.6 0.3 0.6
(단위: 중량%)
이와 같이, 암로디핀과 로수바스타틴을 각각 과립화하여 이층정으로 제조한 복합제제인 비교예 1은 암로디핀 과립에 로수바스타틴 혼합액을 후혼합하여 단층정으로 제조한 실시예 4와 비교하여 낮은 용출률을 나타내었다. 상기 결과로부터, 이층정에서 단층정으로 변경하여 보다 우수한 용출률을 얻을 수 있음을 확인하였다.
실험예 3. 당알코올 유무에 따른 비교 용출 시험
암로디핀 과립에 당알코올을 포함하지 않는 비교예 2와 당알코올을 포함하는 실시예 3의 활성성분에 대한 용출시험을 실시하였다. 용출시험은 실험예 2와 동일하게 수행하였다.
암로디핀에 대하여 하기 표 10과 같은 용출률을 보였으며, 로수바스타틴에 대하여 하기 표 11과 같은 용출률을 보였다(도 3a 및 3b 참조).
0분 5분 10분 15분 30분 45분 60분
비교예 2 0 54.7 69.1 72.7 72.5 74.2 74.3
표준편차(SD) 0 0.5 1.5 0.9 1.4 0.7 1.3
실시예 3 0 42.8 82.0 93.9 96.5 96.5 96.7
표준편차(SD) 0 6.9 3.9 1.9 1.3 0.9 1.5
(단위: 중량%)
0분 5분 10분 15분 30분 45분 60분
비교예 2 0 77.0 82.4 83.5 84.8 85.7 86.4
표준편차(SD) 0 1.1 0.7 1.0 1.2 1.0 1.2
실시예 3 0 57.8 87.9 94.3 95.1 95.5 95.7
표준편차(SD) 0 10.5 3.6 2.0 1.7 1.5 1.6
(단위: 중량%)
이와 같이, 암로디핀 과립에 당알코올을 포함하지 않는 비교예 2는, 당알코올을 포함하는 실시예 3과 비교하여 낮은 용출률을 나타내었다. 상기 결과로부터, 당알코올을 함유하여 보다 우수한 용출률을 얻을 수 있음을 확인하였다.
실험예 4. 당알코올 유무에 따른 안정성 비교 시험
암로디핀 과립에 당알코올을 포함하지 않는 비교예 2와 당알코올을 포함하는 실시예 1 및 3의 정제들을 코팅하여 알루미늄 포장으로 바이알을 만들어 가혹조건에 보관하여 주성분과 부형제들 사이에 화학적 안정성 시험을 실시하였다. 구체적으로, 상기 바이알을 가혹조건 (60℃, 80% 상대습도)에서 2주간 저장한 후, 활성성분의 함량(%)을 HPLC로 확인하였다.
사용한 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 로수바스타틴-242mm, 암로디핀-237mm)
컬럼 : Thermo, Hypersil Gold, C18 (4.6 × 250 mm, 5.0 μm)
이동상 : 이동상 A-트리에틸아민 완충액
이동상 B-아세토니트릴
이동상 C-메탄올
유속 : 1.0 mL/min
2주 동안 암로디핀 및 로수바스타틴의 각 함량의 변화를 하기 표 12에 나타내었다.
가혹조건 / Al-Al
(60'C,80%)		 암로디핀 표준편차(SD) 로수바스타틴 표준편차(SD)
초기 비교예 2 99.5 0.1 100.6 0.7
실시예 1 99.5 0.3 99.1 0.8
실시예 3 100.7 0.3 100.3 0.2
1주차 비교예 2 96.4 0.1 100.2 1
실시예 1 98.0 0.2 98.9 1.1
실시예 3 97.9 0.3 100.1 0.6
2주차 비교예 2 95.5 0.3 97.8 0.6
실시예 1 98.2 0.2 98.7 0.4
실시예 3 96.1 0.1 100.1 0.5
(단위: 중량%)
암로디핀 과립에 당알코올을 포함하지 않는 비교예 2의 경우, 만니톨을 함유하는 실시예 1 및 3보다 활성성분의 함량이 감소하는 것을 확인하였다. 상기의 결과와 실시예 1의 배합시험 결과로부터, 본 발명의 제형은 암로디핀 과립에 당알코올을 포함함으로써 암로디핀과 로수바스타틴의 상호작용을 최소화하여 우수한 안정성을 가질 수 있다는 점을 확인하였다.
실험예 5. 당알코올 함량에 따른 안정성 비교 시험
암로디핀 과립에 당알코올을 21.9 중량% 포함하는 비교예 3과 당알코올을 5.5 중량% 포함하는 실시예 1에 따른 주성분과 부형제들 사이에 화학적 안정성 시험을 실시하였다. 안정성 시험은 실험예 3과 동일하게 수행하였다.
2주 동안 암로디핀 및 로수바스타틴의 각 함량의 변화를 하기 표 13에 나타내었다.
가혹조건 / Al-Al
(60'C,80%)		 암로디핀 감소△ SD 로수바스타틴 감소△ SD
초기 실시예 1 99.5 - 0.3 99.1 - 0.8
비교예 3 101.7 - 0.5 100.8 - 0.5
1주차 실시예 1 98.0 1.5 0.2 98.9 0.2 1.1
비교예 3 97.0 4.7 0.4 99.4 1.4 0.3
2주차 실시예 1 98.2 1.3 0.2 98.7 0.4 0.4
비교예 3 95.8 5.9 0.2 98.4 2.4 0.5
암로디핀 과립에 당알코올을 21.9중량% 함유한 비교예 3의 경우, 가혹조건 2주차에 암로디핀의 함량은 5.9 중량% 및 로수바스타틴의 함량은 2.4 중량%로 현저히 감소하는 것을 확인하였다. 이와 달리, 실시예 1의 경우 암로디핀 및 로수바스타틴의 함량의 변화가 거의 나타나지 않음을 확인하였다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 우수한 안정성을 확보할 수 있는 적당한 당알코올의 함량을 확인할 수 있었다.
실험예 6. 카듀엣정의 아토르바스타틴을 로수바스타틴으로 치환한 제형의 안정성 시험
암로디핀 및 아토르바스타틴의 복합제제로 알려진 카듀엣정에서, 아토르바스타틴을 로수바스타틴으로 치환한 제형인 비교예 7에 대한 안정성 시험을 실시하였다. 실험예 4와 동일한 가혹시험을 1주 동안 실시하여, 암로디핀 및 로수바스타틴의 각 함량의 변화를 하기 표 14에 나타내었다.
가혹조건 / Al-Al
(60'C,80%)		 암로디핀 감소△ 로수바스타틴 감소△
초기 실시예1 99.5 - 99.1 -
비교예7 100.1 - 100.5 -
1주차 실시예1 98.0 1.5 98.9 0.2
비교예7 92.8 7.3 96.0 4.5
상기와 같이, 비교예 7에서 1주차에 암로디핀은 7.3중량%, 로수바스타틴은 4.5 중량% 감소함을 확인하였다. 이와 동시에 실험한 실시예 1에서 암로디핀은 1.5 중량%, 로수바스타틴은 0.2 중량% 감소한 결과와 비교하여, 비교예 7은 현저히 안정성이 낮은 것임을 확인하였다.
이러한 결과를 통해, 종래에 알려져 있는 아토르바스타틴 및 암로디핀의 복합제제 처방의 아토르바스타틴만을 단순히 로수바스타틴으로 치환하여 우수한 안정성을 갖는 복합제제를 얻을 수 없음을 확인하였다.
실험예 7. 국내특허공보 10-2009- 0048023 의 제형의 아토르바스타틴을 로수바스타틴으로 치환한 제형의 안정성 시험
암로디핀 및 아토르바스타틴의 복합제제에 대한 국내특허공보 제10-2009-0048023호의 실시예 1에 기재된 처방에서, 아토르바스타틴을 로수바스타틴으로 치환한 제형인 비교예 8에 대한 안정성 시험을 실시하였다.
안정성은 가혹조건 하에 유연물질이 생성되는 정도를 통해 확인하였다. 구체적으로, 상기 실시예 1 및 비교예 8을 알루미늄 포장으로 바이알을 만들어, 가혹조건 (60℃, 80% 상대습도)하에 2주간 저장한 후 유연물질이 생성되는 정도를 확인하였다.
생성된 유연물질의 함량은 상기 실험예 4에 기재된 HPLC 분석 방법을 통해 측정하였다. 2주 동안 암로디핀 및 로수바스타틴의 각 유연물질의 생성량을 하기 표 15에 나타내었다.
가혹조건 / Al-Al
(60'C,80%)		 암로디핀의 유연물질 차이△ 로수바스타틴의 유연물질 차이△
초기 실시예 1 0.02 - 0.09 -
비교예 8 0.07 - 0.07 -
1주차 실시예 1 0.56 0.54 0.58 0.49
비교예 8 0.75 0.68 0.45 0.38
2주차 실시예 1 0.8 0.72 0.8 0.71
비교예 8 2.24 2.17 1.6 1.53
이와 같이, 비교예 8에서 2주차에 암로디핀의 유연물질이 2.17mg, 로수바스타틴의 유연물질이 1.53mg 발생함을 확인하였다. 이와 동시에 실험한 실시예 1에서 암로디핀의 유연물질이 0.72mg 발생하고 로수바스타틴의 유연물질이 0.71mg만큼 발생한 결과와 비교하여, 비교예 8의 안정성이 현저히 낮은 것임을 확인하였다.
이러한 결과를 통해, 종래에 알려져 있는 아토르바스타틴 및 암로디핀의 복합제제 처방의 아토르바스타틴만을 단순히 로수바스타틴으로 치환하여 우수한 안정성을 갖는 복합제제를 얻을 수 없음을 확인하였다.
실험예 8. 안정화제 종류에 따른 안정성 비교 시험
실시예 1 및 실시예 1과 안정화제를 달리한 제제의 안정성 비교 시험을 실시하였다. 안정성은 실험예 7에 기재된 유연물질 생성 정도를 측정하여 확인하였다.
2주동안 암로디핀 및 로수바스타틴의 각 유연물질의 생성량을 하기 표 16에 나타내었다.
가혹조건 / Al-Al
(60'C,80%)		 암로디핀의 유연물질 차이△ 로수바스타틴의 유연물질 차이△
초기 실시예 1 0.02 - 0.09 -
비교예 4 0.03 - 0.03 -
비교예 5 0.03 - 0.03 -
비교예 6 0.03 - 0.03 -
1주차 실시예 1 0.56 0.54 0.58 0.49
비교예 4 0.50 0.47 0.50 0.41
비교예 5 1.52 1.49 1.56 1.53
비교예 6 1.06 1.03 1.03 1.00
2주차 실시예 1 0.8 0.72 0.8 0.71
비교예 4 1.37 1.34 1.35 1.32
비교예 5 2.70 2.67 2.72 2.69
비교예 6 2.85 2.82 2.70 2.67
이와 같이, 2주차에 비교예 4, 5, 6에서 암로디핀의 유연물질이 각각 1.34mg, 2.67mg, 2.82mg 발생하고, 로수바스타틴의 유연물질이 각각 1.32mg, 2.69mg, 2.67mg 발생함을 확인하였다. 이와 동시에 실험한 실시예 1에서 암로디핀의 유연물질이 0.72mg 발생하고 로수바스타틴의 유연물질이 0.71mg만큼 발생한 결과와 비교하여, 비교예 4, 5, 6의 안정성이 현저히 낮은 것임을 확인하였다.
이러한 결과를 통해, 안정화제로는 탄산마그네슘을 사용할 경우 안정성이 매우 높게 나타난 점을 알 수 있었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (17)

  1. 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 붕해제, 및 당알코올을 포함하는 제1조성물; 및
    로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2조성물;
    을 포함하는 경구용 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 당알코올은 총 중량의 5 내지 15 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 당알코올은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 및 이노시톨로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 경구용 복합제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 붕해제는 전분글리콜산 나트륨인 것인, 경구용 복합제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 안정화제는 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 인산일수소칼슘, 침강탄산칼슘, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 것인, 경구용 복합제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 안정화제는 탄산마그네슘인 것인, 경구용 복합제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제는 총 중량의 1 내지 5 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1조성물은 과립물의 형태이고, 상기 경구용 복합제제는 상기 과립물에 제2조성물을 혼합하여 타정한 단층정인, 경구용 복합제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 경구용 복합제제의 외부 표면에 필름층을 갖는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 필름층이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리메타아크릴레이트, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐알코올(PVA) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 물질로 형성되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
  11. 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한염, 붕해제 및 당알코올을 포함하는 제1조성물을 과립화하는 제1단계;
    로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2조성물을 준비하는 제2단계; 및
    제1단계에서 제조된 과립화된 제1조성물에 상기 제2조성물을 혼합하여 타정하는 제3단계;
    를 포함하는, 경구용 복합제제의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 당알코올은 총 중량의 5 내지 15 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 당알코올은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 및 이노시톨로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 경구용 복합제제의 제조방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 안정화제는 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 인산일수소칼슘, 침강탄산칼슘, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 것인, 경구용 복합제제의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 안정화제는 탄산마그네슘인 것인, 경구용 복합제제의 제조방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 안정화제는 총 중량의 1 내지 5 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제의 제조방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 제3단계는 활택제를 추가로 혼합하여 타정하는 단계인 것인, 경구용 복합제제의 제조방법.
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