TW201841623A - 包括ＨＭＧ－ＣｏＡ還原酶抑制劑及鈣通道阻斷劑之組合製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明有關一種口服組合製劑，包括含有安洛待平或其醫藥上可接受的鹽、崩解劑以及糖醇之第一組成物，以及包括瑞舒伐他汀或其醫藥上可接受的鹽及安定劑之第二組成物；及其製備方法。

Description

包括HMG-CoA還原酶抑制劑及鈣通道阻斷劑之組合製劑
本發明涉及一種組合製劑，其包括第一組成物，包括安洛待平或其醫藥上可接受的鹽，崩解劑和糖醇；和第二組成物，包括瑞舒伐他汀或其醫藥上可接受的鹽，以及安定劑；及其製備方法。
高血壓是最常見的心血管疾病，隨著血壓的不斷上升和升高，腎臟、心臟和腦的血管受損，從而增加腎衰竭、冠狀動脈疾病、心臟衰竭和中風的發病率。高血壓分為原發性高血壓和繼發性高血壓。原發性高血壓是指未知原因的高血壓，即沒有特定致病性疾病的高血壓。原發性高血壓佔所有高血壓病例的大部分(大約95%)，並且對於40歲以上的病人，大多數病例與原發性高血壓有關。由於沒有導致原發性高血壓的疾病，因此很難清楚地查明原因；然而，遺傳體質、過鹹飲食習慣、肥胖、老年、壓力以及過度吸煙和飲酒可能會造成問題。繼發性高血壓 是指其次增加血壓的特定疾病的高血壓。繼發性高血壓佔所有高血壓病例的5%，相對年輕的人的高血壓病例與繼發性高血壓有關。腎炎、內分泌系統異常和妊娠毒血症是主要原因，並且當治療致病性疾病時血壓自然降低。
根據主要調節位點或機制，降血壓的抗高血壓劑大致分為利尿劑、抗腎上腺素劑和血管擴張劑三類，並根據各藥物的作用位點進行更具體的分類。利尿劑是藉由增加尿量而從體內排泄水分和鹽分的藥物，且其藉由減少體內的水分和鹽分來降低血壓。交感神經系統增加了心臟的收縮次數並加強了收縮，亦使血管收縮，交感神經抑制劑是抑制交感神經系統活動，從而降低血壓的藥物。交感神經阻斷劑包括抑制使血管收縮之交感神經系統的α阻斷劑、抑制使心臟收縮的交感神經系統的β阻斷劑，以及中樞作用於腦的的交感神經阻斷劑。血管擴張劑是藉由擴張血管而降低血壓的藥物，並且存在幾種類型的血管擴張劑，例如抑制血管收縮劑血管收縮素II的產生的ACE抑制劑和阻斷血管收縮素II活性的血管收縮素II受體拮抗劑。額外地，當細胞內鈣離子濃度增加而使當血管收縮且血壓升高時，阻斷鈣離子進入並由此降低血壓的鈣通道阻斷劑也是血管擴張劑。
重要的是藉由將血壓維持在正常範圍內而預防如中風、心臟衰竭、心肌梗塞等冠狀動脈疾病危及生命的併發症，及如腎衰竭之心血管併發症，而非僅治療血壓本身。因此，重要的是穩定地和耐心地控制血壓。由於 抗高血壓用藥需要終身服用，因此應謹慎選擇治療藥物。因此，為了繼續治療，有必要藉由共同投予具有不同機制的藥物來獲得更優異的預防和治療效果，並且經由共同投予藥物而減少單一藥物的含量來降低長期投予單一藥物可能引起的副作用的風險，而非選擇單一藥物。高血壓指南(The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure；JNC7)建議在單一藥物投予沒有足夠的血壓控制效果的情況下，共同投予具有不同機制的藥物。
同時，高脂血症是指血液中如膽固醇、甘油三酸酯等脂質有異常升高的水平。特別地，高膽固醇血症藉由誘發冠狀動脈血栓而誘發動脈硬化，其中動脈壁由於脂質積聚而變厚，且藉由降低血流造成缺血性心臟病、心絞痛以及心肌梗塞。同樣地，高脂血症和動脈硬化密切相關，因此可以藉由治療高脂血症來預防動脈硬化。
HMG-CoA還原酶抑制劑抑制甲羥戊酸產生，從而中斷膽固醇生物合成並顯示降低總膽固醇和LDL-膽固醇水平的效果，因此已用於治療高脂血症(參見Grundi S.M.,NEngl J Med,319(1)：24-32,25-26,31(1998))。
高脂血症中往往普遍存在高血壓。高血壓和高脂血症被認為是心血管疾病的主要危險因素，最終導致不利的心臟症狀。此等風險因素源自潛在的共同機制。因此，患者接受能夠治療所有該等疾病的藥物的單一處方是有利的；然而，當對心血管疾病患者共同投予血管收縮 素II受體拮抗劑和HMG-CoA還原酶抑制劑時，不僅高血壓和高脂血症得到治療，而且作為血管保護膜的內皮細胞的功能也得到改善且對胰島素的敏感性增加，從而也顯示對糖尿病的治療效果(參見Ceriello A,Assaloni R,Da Ros R,Maier A,Piconi L,Quagliaro L等，Circulation,111：2518-2524，2005年5月；以及Koh KK,Quon MJ,Han SH等，Circulation,110：3687-3692,2004年12月)。同時，已知藉由一起投予作為高血壓治療劑的鈣通道阻斷劑和降脂劑而治療動脈硬化可獲得大的協同效應(參見Kramsch等，Journal of Human Hypertention,Suppl.1,53-59,1995)。亦已知鈣通道阻斷劑在早期動脈硬化病變的治療中可以具有有利作用(參見Lichtlen PR等，Lan等，335,1109-1139,1990；以及WatersD等，Circulation,82,1940-1953,1990)。
具體而言，最近有研究報導瑞舒伐他汀(rosuvastatin)與阿托伐他汀(atorvastatin)相比，對動脈硬化消退顯示出更顯著的效果(Lee,C.W.等，Am J Cardiol,2012；109：1700-1704)。具體而言，在比較投予10mg之瑞舒伐他汀的處理組和6個月投予20mg之阿托伐他汀的處理組時，發現瑞舒伐他汀使動脈粥瘤顯著減少。
此外，在歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)的2014年大會(LISTEN(LIpid lowering with highly potent Statins in hyperlipidemia with Type 2 diabetes patiENts))上，發表了一篇關於他汀類藥物(statin)對脂質調節和醣代謝的影響的研究報告，揭露瑞舒伐他汀 與阿托伐他汀相比，對早期治療期間的血糖水平具有正面影響。
同時，KR 10-2006-0054495 A和KR 10-2009-0048023 A中揭露了包括安洛待平(amlodipine)苯磺酸鹽和阿托伐他汀鈣之傳統口服組合製劑；然而，目前還沒有已知的用於投藥的包括安洛待平和瑞舒伐他汀之組合製劑。由於瑞舒伐他汀和阿托伐他汀具有完全不同的物理化學性質，經證實當以瑞舒伐他汀取代阿托伐他汀(實驗例6和7)時，上述專利中揭露的製劑的安定性顯著降低。因此，需要對高安定性和高溶解率的包括安洛待平和瑞舒伐他汀之製劑進行研究。
在這種情況下，本案發明人完成了本發明以製備能夠獲得安定性和優異的溶解率的包括瑞舒伐他汀和安洛待平的組合製劑。
在先前技術中提及的專利的口服組合製劑中，由於以瑞舒伐他汀簡單地取代阿托伐他汀(實驗例6和7)時因瑞舒伐他汀的物理化學性質，而不能確保該口服組合製劑之安定性。在這種情況下，本發明提供一種具有優異的溶解率和安定性之包括安洛待平和瑞舒伐他汀之組合製劑，及其製備方法。
為了解決這個問題，本發明的一態樣提供 一種口服組合製劑，包括含有安洛待平或其藥物上可接受的鹽、崩解劑以及糖醇之第一組成物；以及包括瑞舒伐他汀或其醫藥上可接受的鹽以及安定劑之第二組成物。
如本文所用，術語“安洛待平”是由下式1表示的化合物，並且為主要用於治療高血壓和心絞痛的鈣通道阻斷劑。其化學名稱是3-乙基-5-甲基-2-(2-胺基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸酯。
發明所屬技術領域中具有通常知識者可根據已知合成方法輕易地化學合成安洛待平，或購買其商業製造的產品。
本發明的口服組合製劑可以特別含有3.69mg至14mg的安洛待平苯磺酸鹽(2.5mg至10mg的安洛待平)；更具體地，13.889mg的安洛待平苯磺酸鹽(10mg的安洛待平)。
如本文所用，術語“瑞舒伐他汀”是由下式2表示的化合物。瑞舒伐他汀作為抑制3-羥基-3-甲基戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶的他汀類藥物類型，用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血症、動脈硬化等。其化學名 為(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基庚烯-6-酸)。
發明所屬技術領域中具有通常知識者根據可已知合成方法輕易地化學合成瑞舒伐他汀，或購買其商業製造的產品。
本發明的口服組合製劑可以特別含有5.2mg至20.8mg的瑞舒伐他汀鈣(5mg至20mg的瑞舒伐他汀)；更具體地，20.8mg的瑞舒伐他汀鈣(20mg的瑞舒伐他汀)。
如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”是指不損害投予的安洛待平和瑞舒伐他汀的生物學活性和性質的製劑。藥學上可接受的鹽包括與酸形成的酸加成鹽(例如，無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等；有機羧酸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、水楊酸等；磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等；等等)該酸加成鹽形成含有藥學上可接受的陰離子的無毒酸加成鹽。例如，藥學上可接受的羧酸鹽包括由鋰、鈉、鉀、鈣、鎂等形成的金屬鹽或鹼土金屬鹽；胺基酸鹽如離 胺酸，精胺酸、胍等；有機鹽如二環己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、參(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽鹼、三乙胺等；等等。同時，安洛待平和瑞舒伐他汀分別較佳為市售苯磺酸鹽和市售鈣鹽。
在本發明的口服組合製劑中，“第一組成物”包括安洛待平或其醫藥上可接受的鹽，崩解劑和糖醇，並且“第二組成物”包括瑞舒伐他汀或其醫藥上可接受的鹽。
第一和第二組成物的順序沒有特別的意義，該順序僅僅是區分這兩種組成物。
第一組成物可以顆粒的形式提供。顆粒可以按照傳統製粒方法獲得；具體地，藉由混合和篩分活性成分和添加劑並且將混合物溶於蒸餾水中以製備黏合溶液，接著將黏合溶液在高速混合器中混合並將其乾燥。
第二組成物可以非粒化之混合物之形式加入粒化之第一組成物以壓縮成錠劑。此組合製劑的製備過程簡單，並且可以降低其製備成本。
由於崩解時間縮短，口服組合製劑首先釋放瑞舒伐他汀，從而減少瑞舒伐他汀與安洛待平的接觸時間。因此，瑞舒伐他汀和安洛待平之間的交互作用可最小化。根據實驗例1，瑞舒伐他汀和安洛待平之間存在交互作用。因此，重要的是盡量減少瑞舒伐他汀和安洛待平之間的接觸。
此外，由於口服組合製劑的第二組成物未經粒化，可以增加瑞舒伐他汀易受水分和熱影響的安定性。
製劑的安定性和均勻性可以藉由使第二組成物含有作為賦形劑之碳酸鎂而增加，不需經粒化。
本發明的醫藥組合物可以製備成各種類型的製劑；例如，錠劑如未包衣錠劑、膜衣錠劑、單層錠劑，雙層錠劑、多層錠劑和芯錠劑；粉劑；以及顆粒；囊劑等。較佳地，本發明的醫藥組合物可以配製成單層錠劑或雙層錠劑。
根據一個例示性具體實施例，由於與雙層錠劑相比具有優異的安定性和溶解率，單層錠劑可以藉由簡單的製備程序以低成本製備。
作為衍生自糖的醇，第一組成物中的糖醇不影響安洛待平的安定性，並且能夠改善安洛待平的溶解趨勢(profile)。任何糖醇都可以使用，只要它可以應用於藥物。糖醇包括單糖糖醇，例如丁糖醇(例如，赤藻糖醇、D-蘇糖醇、L-蘇糖醇等)、戊糖醇(例如，D-阿拉伯糖醇、木糖醇等)、己糖醇(例如，D-艾杜糖醇、半乳糖醇(galactitol)(甜醇(dulcitol))、D-葡萄糖醇(D-glucitol)(山梨糖醇(sorbitol))、甘露醇等)、環多醇(例如，肌醇等)等等；雙糖糖醇如麥芽糖醇、乳糖醇、還原帕拉金糖(異麥芽酮糖醇)等；以及寡醣糖醇如五赤藻糖醇、氫化麥芽糖澱粉糖漿等，但不限於此。
具體而言，可以使用甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇以及肌醇；更具體地，可以使用甘露醇。
在例示性具體實施例中，當包含甘露醇作 為糖醇時，安洛待平和瑞舒伐他汀表現出優異的溶解率以及優異的安定性(實驗例3和4)。
所包含的糖醇含量可為口服組合製劑之總重量的5重量%至20重量%，具體為5重量%至15重量%，更具體為5重量%至14重量%。當包含的糖醇含量小於5重量%時，溶解率可能不是優異的，而當所包含的糖醇含量大於20重量%時，安定性可能明顯降低。在例示性具體實施例中證實，當在第一組成物中包含超過20重量%的糖醇時，安洛待平和瑞舒伐他汀的含量在極端條件下儲存時明顯降低(實驗例5)。
第一組成物中的崩解劑可包括羥乙酸澱粉鈉、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或其混合物。例如，崩解劑可以是羥乙酸澱粉，並且藉由選擇該崩解劑，可以得到優異的安定性以及優異的溶解速率。
第二組成物成分中包含的安定劑係經為了防止瑞舒伐他汀鈣的氧化。碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、磷酸氫鈣或其混合物可用作安定劑。例如，安定劑可以是碳酸鎂，並且與其他安定劑相比，碳酸鎂可以使安洛待平和瑞舒伐他汀具有優異的安定性(實驗例8)。
具體而言，包含的安定劑含量為口服組合製劑之總重量的1重量%至5重量%。當包含的安定劑含量較高時，瑞舒伐他汀和安洛待平的安定性可能降低，而當包含的安定劑含量較低時，瑞舒伐他汀的安定性可能降 低。
本發明的口服組合製劑可以在外表面具有膜層。膜層可以由水溶性物質所形成，該水溶性物質係選自由以下各者所組成的群組：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇(PVA)以及其混合物。
本發明的口服組合製劑可具有潤滑劑以改善流動性。具體地，潤滑劑可選自由以下各者所組成的群組：輕質無水矽酸、滑石、硬脂酸鹽、硬脂酸鐵、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇及其混合物。
本發明的口服組合製劑的第一組成物可以藉由添加黏合劑而粒化。具體地，黏合劑可以選自由以下各者所組成的群組：聚乙烯聚維酮、羥丙基纖維素、澱粉糊、明膠、矽酸鋁、甲基纖維素以及其混合物。
在另一態樣，本發明提供了一種用於製備口服組合製劑之方法，包括：使包括安洛待平或其醫藥上可接受的鹽、崩解劑及糖醇的第一組成物粒化(第一步驟)；製備包括瑞舒伐他汀或其醫藥上可接受的鹽及安定劑之第二組成物(第二步驟)；以及將該第二組成物與第一步驟中製備之粒化之第一組成物混合，接著壓縮混合物(第三步驟)。
用於製備口服組合製劑之方法中使用的術語與彼等關於口服組合製劑所解釋者相同。
在第一步驟中，製備含有安洛待平或其醫藥上可接受的鹽、崩解劑以及糖醇的混合物，並將其引入到流化床造粒機中。藉由噴灑黏合劑溶液，可使混合物粒化。然後，可將混合物在高速混合器中混合5分鐘。
在第二步驟中，第二組成物可以藉由混合瑞舒伐他汀或其醫藥上可接受的鹽及安定劑而得，無需造粒。
在第三步驟中，可在混合物中進一步加入潤滑劑，以將其壓縮。
本發明的包括包含安洛待平或其醫藥上可接受的鹽、崩解劑及糖醇之第一組合物；及包含瑞舒伐他汀或其藥物上可接受的鹽以及安定劑之第二組成物之口服組合製劑可具有優異的溶解率和安定性。
再者，本發明的口服組合製劑之製備係藉由將顆粒形式之第一組成物與第二組成物混合且壓縮該混合物，採用簡單的製備程序，因此其製備成本可降低。
第1a至1c圖為顯示在極端條件下儲存的安洛待平、瑞舒伐他汀和其混合物的相變的圖。
第2a和2b圖為顯示比較例1的雙層組合製劑的活性成分和實施例4的單層組合製劑的活性成分的溶 解試驗結果的圖。
第3a和3b圖為顯示不含糖醇的比較例2的製劑的活性成分和含有糖醇的實施例3的製劑的溶解試驗結果的圖。
[發明模式]
後文中，將參考以下實施例更詳細地描述本發明。然而，此等實施例僅用於闡釋性目的，並且本發明不意欲受限於此等實施例。
實驗例1：瑞舒伐他汀鈣與安洛待平苯磺酸鹽的交互作用
為了確定瑞舒伐他汀鈣和安洛待平苯磺酸鹽的組合製劑是否容易開發，對兩種活性藥物成分和其混合物各進行安定性試驗。
具體而言，至於活性藥物成分，分別製備瑞舒伐他汀鈣(R)、安洛待平苯磺酸鹽(A)及瑞舒伐他汀鈣和安洛特平苯磺酸鹽(1：1重量比)的混合物(參見下表1)。
實驗例1-1 觀察極端條件下的性質變化
在極端條件下觀察兩種活性成分和其混合物中各者的性質。具體地，儲存4週後，於60℃在初始階段和2和4週後進行觀察。
如第1a至1c圖中所示，安洛待平苯磺酸鹽顯示在性能上沒有顯著變化，而瑞舒伐他汀鈣硬化且顯示黃色變色。同時，兩種活性成分之混合物與瑞舒伐他汀鈣相比，係進一步硬化和變色。
實驗例1-2 極端條件下活性藥物成分含量變化的觀察
在極端條件下觀察瑞舒伐他汀鈣、安洛待平苯磺酸鹽和其混合物各者中所含的有效成分含量的變化。在與實驗例1-1相同的條件下進行存儲，以重量%計算各物質和混合物的含量變化，並示於下表2中。
如上所示，安洛待平苯磺酸鹽含量沒有降低，而瑞舒伐他汀在2週和4週時降低了約2%。同時，其混合物在4週時，瑞舒伐他汀含量減少28重量%，而且安洛待平含量減少17重量%。這表示當瑞舒伐他汀鈣和安洛待平接觸時會交互影響，從而改變彼此的屬性。
實驗例1-3 極端條件下的雜質形成的觀察
觀察瑞舒伐他汀鈣、安洛待平苯磺酸鹽和其混合物各在極端條件下的雜質形成。
在與實驗例1-1中相同的條件下存儲，測量 雜質的量，結果總結在以下表3中。
如上述，在安洛待平苯磺酸鹽中幾乎不形成雜質，而在4週時在瑞舒伐他汀中形成大約1.3重量%的雜質。同時，在其混合物中，在第4週時分別於安洛待平和瑞舒伐他汀中形成17重量%和28重量%的雜質。這表示當它們接觸時，瑞舒伐他汀鈣和安洛待平會交互影響，從而形成過多的雜質。
實施例1
將170mg之微晶纖維素、76.8mg之預糊 化澱粉、20mg之羥乙酸澱粉鈉及20mg之甘露醇通過180目篩加入13.889mg之安洛特平苯磺酸鹽中，並在高速混合器中混合5分鐘以製備混合溶液。將10mg之聚乙烯聚維酮添加到45mg之乙醇中以製備黏合溶液。將混合溶液引入流動相造粒機中，並將黏合溶液噴灑至其上以製備顆粒。然後，使顆粒乾燥。
此外，將20mg之交聯聚維酮、8mg之碳酸鎂及2mg之輕質無水矽酸與20.8mg之瑞舒伐他汀混合以製備混合物。
將如此製備的混合物和4mg之硬脂酸鎂(即，潤滑劑)與含有安洛特平的顆粒進一步混合，並壓縮成錠劑。
實施例2
以與實施例1中相同的方法製備錠劑，但使用190mg之微晶纖維素和56.8mg之預糊化澱粉。
實施例3
以與實施例1相同的方法製備錠劑，但使用140mg之微晶纖維素和50mg之甘露醇。
實施例4
按照與實施例1相同的方法製備錠劑，但在製備含有安洛待平的顆粒時，使用140mg之微晶纖維素、60mg之甘露醇以及60mg之乙醇；當製備含有瑞舒伐他汀的非粒化之化合物時，使用16mg之交聯聚維酮和4mg之輕質無水矽酸，並將28.52mg之微晶纖維素和20 mg之甘露醇加入混合物中；以及使用8mg之硬脂酸鎂作為潤滑劑。
比較例1：安洛待平和瑞舒伐他汀的雙層錠劑
將111mg之微晶纖維素、55.9mg之預糊化澱粉、4mg之羥乙酸澱粉鈉及8.1mg之甘露醇與13.889mg之安洛待平苯磺酸鹽混合。將混合物乾燥，然後粒化。
此外，將59.6mg之微晶纖維素、89.5mg之甘露醇、74.5mg之Di-Tab、21.8mg之LH-11以及15mg之交聯聚維酮與20.8mg之瑞舒伐他汀鈣混合。將混合物乾燥，然後粒化。
將作為第一層之含安洛特平之顆粒和作第二層之含瑞舒伐他汀之顆粒分別進一步與2.2mg和3.8mg之硬脂酸鎂混合，並壓縮成雙層錠劑。
以下表4中示顯了比較例1的雙層錠劑中的成分及其含量。
比較例2-不含糖醇的單層錠劑
以與實施例1中相同的方法製備錠劑，但使用190mg之微晶纖維素且不使用甘露醇。
比較例3
以與實施例1相同的方法製備錠劑，但使用110mg之微晶纖維素和80mg之甘露醇。
比較例4至6
以與實施例1中相同的方法製備錠劑，但 使用碳酸氫鈉、磷酸氫鈣以及沉澱碳酸鈣各自代替碳酸鎂。
以下表5中示出了實施例1至4和比較例2至6的單層錠劑中的成分及其含量。
比較例7-類似於Caduet錠劑的製劑
錠劑係藉由以瑞舒伐他汀取代針對輝瑞的Caduet錠劑(韓國公開專利公開案第10-2006-0054495A號) 的專利中揭露的製劑中的阿托伐他汀而製備。與實施例1相反，製備含有瑞舒伐他汀的顆粒和含有安洛待平的非粒化混合物，然後將安洛待平混合物與含有瑞舒伐他汀的顆粒混合。其具體含量於以下表6中顯示。
比較例8-與韓國公開專利申請案第10-2009-0048023號所載類似的製劑
錠劑係藉由用瑞舒伐他汀取代韓國公開專利申請案第10-2006-0054495A號之實施例1中揭露的製劑 中的阿托伐他汀而製備。與實施例1相反，分開製備含有瑞舒伐他汀的顆粒和含有安洛特平的顆粒，然後混合。其具體含量於以下表7中顯示。
實驗例2. 針對單層錠劑和雙層錠劑的比較性溶解試驗
溶解試驗係針對藉由比較例1之使安洛待 平和瑞舒伐他汀各者粒化而製備成雙層錠劑之組合製劑之活性成分和實施例4之藉由使含有瑞舒伐他汀之非粒化之混合物和含有安洛待平之顆粒進一步混合而製備成單層錠劑之錠劑之活性成分。溶解試驗係根據韓國藥典的溶解試驗進行，其細節如下所述：
試驗方法：韓國藥典之溶解試驗2(槳式)
轉速：50rpm
溶解介質：500mL的具有pH 6.8的測試溶液
安洛待平和瑞舒伐他汀分別顯示以下表8和9中所示的溶解率(見第2a和2b圖)。
如上所示，藉由使安洛待平和瑞舒伐他汀各者粒化而製備成雙層錠劑之比較例1的組合製劑，與藉由將瑞舒伐他汀混合溶液與含安洛待平之顆粒混合而製備成單層錠劑之實施例4製備相比，顯示較低的溶解率。這證實了藉由將錠劑從雙層錠劑改變為單層錠劑，可以獲得更優異的溶解率。
實驗例3. 根據糖醇的存在進行的比較性溶解試驗
對比較例2之含有安洛待平之顆粒中不含糖醇的錠劑的活性成分和實施例3之顆粒中包含糖醇的錠劑的活性成分進行溶解試驗。以與實驗例2相同的方式進行測試。
安洛待平和瑞舒伐他汀分別顯示以下表10和11所示的溶解率(見圖3a和3b)。
如上所示，與實施例3之含有糖醇的錠劑相比，在比較例2之含有安洛待平的顆粒中不包含糖醇的錠劑顯示出較低的溶解率。這證實了藉由含有糖醇可以獲得更好的溶解速率。
實驗例4. 根據糖醇的存在的比較性安定性測試
比較例2的在含有安洛待平之顆粒中不包含糖醇的錠劑和實施例1和3的包含糖醇的錠劑經包衣，並放入以鋁包裝之小玻璃瓶。然後，將小玻璃瓶在極端條件下儲存以檢查其活性成分的化學安定性；具體而言，將小玻璃瓶在60℃和80%相對濕度的極端條件下儲存2週，並經由HPLC測量活性成分含量(%)。
用於HPLC分析的條件如下：
檢測器：紫外線分光光度計(波長：瑞舒伐他汀-242nm，安洛待平-237nm)
管柱：Thermo，Hypersil Gold，C18(4.6×250mm，5.0μm)
流動相：流動相A-三乙胺緩衝液
流動相 B-乙腈
流動相 C-甲醇
流速：1.0mL/分鐘
觀察2週的安洛待平和瑞舒伐他汀含量的變化於下表12中顯示。
比較例2之含有安洛待平之顆粒中不含糖醇的錠劑與實施例1和3之含有甘露醇的錠劑相比，活性成分的含量減少。基於上述結果和實驗例1的結果，證實了本發明的製劑因其在含有安洛待平的顆粒中含有糖醇而具有優異的安定性，因此使安洛待平和瑞舒伐他汀之間之交互作用最小化。
實驗例5. 根據糖醇含量的比較性安定性試驗
對含比較例3之在含有安洛待平之顆粒中包含21.9重量%之糖醇之錠劑和實施例1之在安洛待平之顆粒中含有5.5重量%之糖醇的錠劑進行活性成分的化學安定性試驗。以與實驗例3中相同的方式進行安定性測試。
觀察2週的安洛待平和瑞舒伐他汀含量的變化於下表13中顯示。
在比較例3的含有安洛待平之顆粒中含有21.9重量%的糖醇的錠劑的情況下，在第2週時，安洛待平含量為5.9重量%，而瑞舒伐他汀含量為2.4重量%，表示顯著下降。同時，實施例1顯示在安洛待平和瑞舒伐他汀含量上幾乎沒有變化。
此結果揭示導致本發明的優異安定性的糖醇的適當含量。
實驗例6. 針對藉由以瑞舒伐他汀取代Caduet錠劑中的阿托伐他汀而製備之製劑的安定性試驗
針對實施例7之藉由以瑞舒伐他汀取代已知為安洛待平和阿托伐他汀的組合製劑的Caduet錠劑中的阿托伐他汀而製備之製劑測試其安定性。在極端條件下進行與實驗例4相同的試驗1週，並且將觀察到的安洛待平和瑞舒伐他汀含量的變化於以下表14中顯示。
如上所示，在比較例7中，安洛待平和瑞舒伐他汀在1週時分別減少了7.3重量%和4.5重量%。在同時進行的實施例1中，安洛待平和瑞舒伐他汀分別減少1.5重量%和0.2重量%。比較兩個結果，比較例7顯示出明顯較低的安定性。
此結果顯示，藉由在阿托伐他汀和安洛待平的傳統已知組合製劑中以瑞舒伐他汀簡單取代阿托伐他汀，而獲得具有優異安定性的組合製劑。
實驗例7. 針對藉由以瑞舒伐他汀取代韓國公開專利公開案第10-2009-0048023號的製劑中的阿托伐他汀而製 備之製劑之安定性試驗
針對比較例3之藉由以瑞舒伐他汀取代韓國公開專利公開案第10-2009-0048023號的實施例1中揭露之安洛待平和阿托伐他汀之組合製劑中之阿托伐他汀而製備之製劑之安定性試驗。
安定性係以極端條件下所形成的雜質含量而測量。具體而言，將實施例1和比較例8的製劑放入以鋁包裝的小玻璃瓶中，以及將各經包裝之小玻璃瓶於極端條件(60℃，80%相對濕度)儲存2週以測量所形成的雜質的含量。
根據實驗例4中描述的HPLC分析方法，測量所形成的雜質的含量。將在2週後形成的安洛待平和瑞舒伐他汀的雜質含量於以下表15中顯示。
如上所示，在比較例8中，在2週時，分別形成2.17mg和1.53mg的安洛待平和瑞舒伐他汀雜質。 在同時進行的實施例1中，分別形成0.72mg和0.71mg的安洛待平和瑞舒伐他汀雜質。比較這兩個結果，比較例8的安定性明顯較低。
該結果顯示，藉由在阿托伐他汀和安洛待平的傳統已知組合製劑中以瑞舒伐他汀簡單取代阿托伐他汀，不能獲得具有優異安定性的組合製劑。
實驗例8. 根據安定劑的類型的比較性安定性試驗
針對實施例1和比較例4至6的製劑測試其安定性。安定性係藉由測量實驗例7中揭露的所形成的雜質的含量來檢驗其安定性。
2週後所形成的各安洛待平和瑞舒伐他汀的雜質的含量係於以下表16中顯示。
如上所示，在比較例4至6中，在2週時，形成1.34mg、2.67mg以及2.82mg之安洛待平雜質，以及形成1.32mg、2.69mg以及2.67mg之瑞舒伐他汀雜質。與同時進行的實施例1中形成的0.72mg安洛待平雜質和0.71mg瑞舒伐他汀雜質相比，證實比較例4至6中測量的安定性明顯較低。
從此等結果可以理解，當使用碳酸鎂作為安定劑時顯示出高安定性。
發明所屬技術領域中具有通常之事者將認知到，可以在不悖離其精神或基本特徵的情況下，本發明 可以其他具體形式來體現。就這點而言，所描述的具體實施例在所有方面僅被認為係闡釋性而非限制性。因此，本發明之範疇係由所附申請專利範圍所示，而非前文描述。落入申請專利範圍的等效物的含義和範圍內的所有改變均包含在本發明的範疇內。

Claims (17)

  1. 一種口服組合製劑，包括：第一組成物，其包括安洛待平或其醫藥上可接受的鹽、崩解劑以及糖醇：以及第二組成物，其包括瑞舒伐他汀或其醫藥上可接受的鹽、以及安定劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之口服組合製劑，其中，該糖醇係以該組合製劑之總重量為基準計之5重量%至15重量%之含量所包含。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之口服組合製劑，其中，該糖醇係選自由甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻醣醇以及肌醇所組成的群組。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之口服組合製劑，其中，該崩解劑為羥乙酸澱粉。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之口服組合製劑，其中，該安定劑係選自由碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、沉澱碳酸鈣以及其混合物的所組成的群組。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之口服組合製劑，其中該安定劑為碳酸鎂。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之口服組合製劑，其中該安定劑係以該製劑之總重量為基準計之1重量%至5重量%之含量所包含。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之口服組合 製劑，其中該第一組成物為顆粒之形式，及其中該口服組合製劑為其中該第二組成物和該顆粒之混合物經壓縮之單層錠劑。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之口服組合製劑，進一步包括在該製劑之外表面之膜層。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之口服組合製劑，其中該膜層係以水溶性物質所形成，該水溶性物質係選自由以下各者所組成之群組：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇(PVA)以及其混合物。
  11. 一種用於製備口服組合製劑之方法，包括：使包括安洛待平或其醫藥上可接受的鹽、崩解劑以及糖醇之第一組成物粒化(第一步驟)；製備包括瑞舒伐他汀或其醫藥上可接受的鹽以及安定劑之第二組成物(第二步驟)；以及混合該第二組成物與於第一步驟中製備之經粒化之第一組成物，接著壓縮該混合物(第三步驟)。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該糖醇係以該口服組合製劑之總重量為基準計之5重量%至15重量%之含量所包含。
  13. 申請專利範圍第11或12項所述之方法，其中該糖醇係選自由甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻醣醇以及 肌醇所組成的群組。
  14. 如申請專利範圍第11至13項中任一項所述之方法，其中該安定劑係選自由碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、沉澱碳酸鈣以及其混合物所組成的群組。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該安定劑為碳酸鎂。
  16. 如申請專利範圍第11至15項中任一項所述之方法，其中該安定劑係以該製劑之總重量為基準計之1重量%至5重量%之含量所包括。
  17. 如申請專利範圍第11至16項中任一項所述之方法，其中該第三步驟包括在壓縮之前將潤滑劑進一步添加於混合物。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021010183A (es) * 2019-02-26 2021-09-21 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica con forma de dosificacion unica para tratar o prevenir la hipertension y la hiperlipidemia.
CN114814060B (zh) * 2021-01-28 2024-05-10 上海博志研新药物研究有限公司 一种缬沙坦氨氯地平片有关物质的检测方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1833466A1 (en) * 2004-12-28 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Methods for the preparation of stable pharmaceutical solid dosage forms of atorvastatin and amlodipine
CN101095680A (zh) * 2006-06-30 2008-01-02 信谊药厂 含有瑞舒伐他汀钙和氨氯地平的制剂及其制备方法
CN101632672B (zh) * 2008-07-24 2011-01-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种用于治疗高血压的复方药物组合物
WO2011152803A1 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 Mahmut Bilgic Water soluble formulation comprising a combination of amlodipine and a statin
KR101378973B1 (ko) * 2012-04-13 2014-03-28 한미약품 주식회사 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법
KR101910901B1 (ko) * 2013-11-29 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
KR101771766B1 (ko) * 2013-12-30 2017-08-28 알보젠코리아 주식회사 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제
EP3320903B1 (en) * 2015-07-08 2021-05-19 HK inno.N Corporation Pharmaceutical composition containing amlodipine, valsartan, and rosuvastatin

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