KR20180116416A - 사이클로덱스트린으로의 알레르기성 안질환의 치료 - Google Patents
사이클로덱스트린으로의 알레르기성 안질환의 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 사이클로덱스트린으로 눈 알레르기 및 알레르기성 결막염을 치료하는 방법을 제공한다. 국소 투여를 위한 사이클로덱스트린의 안과 조성물이 또한 제공된다.
Description
1. 관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2016년 3월 30일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/315,488호, 및 2016년 2월 28일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/300,907호의 35 U.S.C. § 119(e) 하에서의 이익을 주장하며, 이들 모두의 내용은 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
2. 배경
급성 알레르기성 결막염은 통상적으로 다양한 유형의 알레르겐에 대한 과민 반응으로부터 야기되는 결막의 염증이다. 이러한 과민 반응은 비만 세포 및 호염기구로부터의 히스타민 및 기타 매개체의 알레르겐 유도된, 면역글로불린 E(IgE)-매개 질환을 수반한다. 비만 세포 탈과립은 사이토킨 및 프로스타글란딘과 같은 염증 매개체의 방출, 및 전-염증 매개체를 생성하는 효소적 캐스케이드의 활성화를 야기한다. 눈에서, 이러한 생물학적 사건은 각막 및 안검에도 영향을 미치는 결막 점막의 염증과, 가려움과 작열감, 눈물남, 결막수종(결막성 부종), 결막 충혈, 충혈, 안검 부종, 및 점액 방출을 포함하는 증상을 야기한다.
알레르기성 결막염 질환은 계절성 알레르기 결막염(SAC) 및 통년성 알레르기 결막염(PAC)으로 분류될 수 있다. SAC에서, 재발성 알레르기 결막염은 돼지풀 및 꽃가루와 같은 계절성 알레르겐에의 환경적 노출에 의해 유발되는 반면, PAC의 경우, 병에 걸린 대상체는 곰팡이, 동물 비듬, 집먼지 진드기, 및 깃털과 같은 실내 알레르겐에 의해 가장 흔하게 촉발되는 연중-계속되는 증상들을 갖는다. 급성 병태 둘 다는 통상적으로 쌍방 관련성을 갖지만, SAC의 증상들이 일반적으로 PAC와 관련된 증상들보다 더 중증이다.
국소 항히스타민제, 비스테로이드성 소염 약물, 코르티코스테로이드, 및 면역 반응 조절제를 포함하는 다양한 치료들이 알레르기성 결막염을 치료하기 위해 개발되어 왔다. 예를 들면, 치료의 예시적인 과정에서는 페니라민, 안타졸린, 레보카바스틴 및 에마다스틴과 같은 항히스타민제를 사용하지만, 이들 화합물은 제한된 소염 효과 및 효능 지속시간을 갖는다. 알레르기성 결막염의 관리를 위한 현재의 치료법은, 올로파타딘, 케토티펜 및 아젤라스틴과 같은 항-히스타민성과 비만 세포 안정화 특성을 둘 다 갖는 약물이다. 그러나, 이들 화합물은 종종 하나 이상의 안구 알레르기 증상의 경감을 제공하지 못하며, 약제학적 활성 화합물로의 공지된 치료의 일부는 통증, 부기 및 시력 변화와 같은 바람직하지 못한 부작용을 초래할 수 있다.
3. 요약
본 발명은 치료학적 유효량의, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 투여함으로써 알레르기성 결막염으로 나타나는 눈 알레르기를 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염을 치료하는 방법은, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 치료되는 알레르기성 결막염은 계절성 또는 통년성 알레르기 결막염이다. 몇몇 양태에서, 치료되는 알레르기성 결막염은 봄(vernal) 또는 아토피 각결막염이다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 증상의 개시를 방지하거나 개선시키기 위한 예방적 치료로서 사용된다. 몇몇 양태에서, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 증상의 개시를 방지하거나 개선시키기 위한 방법은, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 증상의 개시를 방지하거나 개선시키는 것을 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 예방적 치료를 위해 선택된 대상체는, 알레르기성 결막염으로 나타나는 눈 알레르기로 이전에 진단되었거나, 눈 알레르겐에 감수성이거나 민감성인 것으로 이전에 확인되었다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 눈 알레르겐을 억제, 결합 또는 격리하는데 사용된다. 몇몇 양태에서, 눈 알레르겐을 억제, 결합 또는 격리하는 방법은, 눈 알레르겐의 억제, 결합 또는 격리를 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린을 유효량으로 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 치료를 위해 선택된 대상체는 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염으로 이전에 진단되었거나, 눈 알레르겐에 감수성이거나 민감성인 것으로 이전에 확인되었다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물은, 알레르기성 결막염과 관련된 독성 알데히드를 결합, 격리, 불활성화, 또는 억제하는데 사용될 수 있다. 몇몇 양태에서, 눈에서 독성 알데히드 화합물을 결합, 격리, 불활성화, 또는 억제하는 방법은, 눈에서 독성 알데히드 화합물을 결합, 격리, 불활성화, 또는 억제하는 것을 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 유효량으로 국소 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 대상체는 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염을 갖는 것으로 결정된다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물은, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염과 관련된 눈의 염증을 감소 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 몇몇 양태에서, 염증을 치료하는 방법은, 염증의 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다.
상기 방법들의 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 투여된다. 몇몇 양태에서, 상기 방법에서 사용되는 사이클로덱스트린은 약제학적 활성제로 형성된 포접 복합체를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물은, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 특히, 사이클로덱스트린 또는 이의 안과 조성물은, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 안과용 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카복시알킬 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 사이클로덱스트린, 설포알킬에테르 사이클로덱스트린, 알킬 사이클로덱스트린, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 또는 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린, 특히 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 사이클로덱스트린 제형, 특히 사이클로덱스트린의 조성물, 보다 특히 상기 방법에서 사용하기 위한 사이클로덱스트린의 안과 조성물을 제공한다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 상기 사이클로덱스트린 제형에서 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제이다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물은 약제학적 활성제로 형성된 포접 복합체를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 상기 조성물은 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물이고, 여기서, 상기 안과 조성물은 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 특히, 사이클로덱스트린 또는 이의 안과 조성물은 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 안과용 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물은, 긴장화제, 보존제, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 계면활성제, 킬레이트화제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 산화방지제 중의 하나 이상과 같은 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
몇몇 양태에서는 상기 방법에서 사용하기 위한 안과 조성물이 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 사이클로덱스트린을 갖는 반면, 다른 양태에서는 안과 조성물이 사이클로덱스트린 및 약제학적 활성제를 포함할 수도 있다. 몇몇 양태에서, 안과 조성물은 사이클로덱스트린, 약제학적 활성제, 및 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 몇몇 양태에서, 약제학적 활성제는 안과용 약제학적 활성제, 특히 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 약제학적 활성제이다. 몇몇 양태에서, 약제학적 활성제는 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는, 약제학적 활성제에 의해 제공되는 치료상의 이익 이외의 치료상의 이익을 제공하는 유효량(예를 들어, 농도)의 복합화되지 않은 유리 사이클로덱스트린을 함유하기에 충분한 양으로 존재한다. 특히, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 약제학적 활성제의 용해도 및/또는 생체이용성을 증진시키는데 필요한 양 이외에, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염을 치료하는데 있어서 치료상의 이익을 제공하는 유효량의 복합화되지 않은 유리 사이클로덱스트린을 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 몇몇 양태에서, 알레르기성 결막염을 치료하는데 유용한 사이클로덱스트린으로 제형화된 약제학적 활성제는, 다른 것들 중에서도, 비만 세포 안정화제, 스테로이드, 항히스타민제, 비스테로이드성 소염 약물(NSAIDs), 및 알데히드 트래핑(trapping) 화합물을 포함한다. 몇몇 양태에서, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 약제학적 활성제는 상세한 설명에 제공된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 치료를 위한 것과 같은 방법에서 사용하기 위한 사이클로덱스트린 또는 이의 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트의 몇몇 양태에서, 상기 조성물은 사이클로덱스트린을 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 가질 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 조성물은 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 포함하는 약제학적 활성제 및 사이클로덱스트린을 가질 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 키트에서의 조성물은 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 용액일 수 있으며, 여기서 상기 용액은 일회용 플라스틱 스퀴즈 바이알과 같은 일회 사용 바이알, 특히 재밀봉할 수 없는 스냅-오프(snap-off) 또는 티어-오프(tear-off) 캡을 가진 바이알에 제공된다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 일회 사용 바이알이 키트에 제공된다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 알데히드 트래핑 화합물 NS2의 안전성 및 효능에 접근하기 위한 임상 시험 프로토콜의 순서도를 제공한다.
도 2는 임상 시험 동안 환자 방문을 수행하기 위한 예정된 절차를 보여주는 표를 제공한다.
도 3은 임상 시험에서 환자 증상 및 관계자 평가 기록의 스케줄을 제공한다.
도 4는 시력 검사에 기초한 안구 충혈(ocular redness)의 스코어링을 예시한다.
도 5는 안구 가려움 및 안구 눈물의 기저선으로부터 방문 4까지의 변화를 예시한다.
도 6은 방문 5에서 대상체 보고된 안구 가려움 및 기저선으로부터 방문 5까지의 변화를 예시한다.
도 7은 방문 5에서 대상체 보고된 안구 눈물 및 기저선으로부터 방문 5까지의 변화를 예시한다.
도 8은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 상이한 통년성 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시한다.
도 9는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 상이한 풀 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시한다.
도 10은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 상이한 나무 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시한다.
도 11은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 티모시 그래스(Timothy grass) 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시한다.
도 12는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시하며, 여기서, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린:NS2의 비는 19:1이고, 알레르겐 단백질:NS2의 비는 2:1이다.
도 13은 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시하며, 여기서, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린:NS2의 비는 30:1이고, 알레르겐 단백질:NS2의 비는 2:1이다.
도 14는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시하며, 여기서, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린:NS2의 비는 19:1이고, 알레르겐 단백질:NS2의 비는 6:1이다.
도 1은 알데히드 트래핑 화합물 NS2의 안전성 및 효능에 접근하기 위한 임상 시험 프로토콜의 순서도를 제공한다.
도 2는 임상 시험 동안 환자 방문을 수행하기 위한 예정된 절차를 보여주는 표를 제공한다.
도 3은 임상 시험에서 환자 증상 및 관계자 평가 기록의 스케줄을 제공한다.
도 4는 시력 검사에 기초한 안구 충혈(ocular redness)의 스코어링을 예시한다.
도 5는 안구 가려움 및 안구 눈물의 기저선으로부터 방문 4까지의 변화를 예시한다.
도 6은 방문 5에서 대상체 보고된 안구 가려움 및 기저선으로부터 방문 5까지의 변화를 예시한다.
도 7은 방문 5에서 대상체 보고된 안구 눈물 및 기저선으로부터 방문 5까지의 변화를 예시한다.
도 8은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 상이한 통년성 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시한다.
도 9는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 상이한 풀 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시한다.
도 10은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 상이한 나무 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시한다.
도 11은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 티모시 그래스(Timothy grass) 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시한다.
도 12는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시하며, 여기서, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린:NS2의 비는 19:1이고, 알레르겐 단백질:NS2의 비는 2:1이다.
도 13은 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시하며, 여기서, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린:NS2의 비는 30:1이고, 알레르겐 단백질:NS2의 비는 2:1이다.
도 14는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린/NS2 복합체에 대한 알레르겐의 경쟁적 결합을 예시하며, 여기서, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린:NS2의 비는 19:1이고, 알레르겐 단백질:NS2의 비는 6:1이다.
5. 상세한 설명
본 발명은, 특히 알레르기성 결막염으로서 나타나는 눈 알레르기의 치료; 눈 알레르기성 반응의 억제; 및/또는 눈의 알레르기 반응과 관련된 독성 알데히드 화합물의 수준 억제 또는 감소를 위한 사이클로덱스트린 및 이의 조성물의 용도에 관한 것이다. 눈 알레르기 및 알레르기성 결막염을 치료하는데 있어서 약제학적 활성제로서 작용할 수 있는 사이클로덱스트린의 능력을 고려하여, 사이클로덱스트린은 단독으로, 예를 들면, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 사용될 수 있다.
본원 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "하나의 화합물(a compound)"로의 언급은 하나 이상의 화합물을 가리킨다.
또한, "또는(or)"의 사용은 달리 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 유사하게, "포함한다(comprise, comprises)", "포함하는(comprising)", "포함한다(include, includes)", 및 "포함하는(including)"은 상호교환 가능하며 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
다양한 양태의 설명이 용어 "포함하는(comprising)"을 사용하는 경우, 당업계의 숙련가들은 몇몇 특정 예에서, 양태가 언어 "로 필수적으로 이루어진(consisting essentially of)" 또는 "로 이루어진(consisting of)"을 사용하여 대안적으로 기술될 수 있음을 이해할 것으로 추가로 이해된다.
도면을 포함하는 상기 일반적인 설명, 및 하기의 상세한 설명은, 단지 예시적이고 설명적이며 본원 명세서를 제한하지 않는다.
본원에 사용된 섹션 표제는 단지 조직화 목적을 위한 것이며, 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
5.1. 정의
본 발명에 관하여, 본원 명세서에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어들은 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 당업계의 통상의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 따라서, 하기 용어들은 하기의 의미를 갖는 것으로 의도된다:
"알레르기성 결막염"은 눈꺼풀, 결막 및/또는 각막에 영향을 미치는 과민 질환의 총칭을 가리킨다. 진단은 주로 임상적이지만, 세포검사, 결막 자극(conjunctival provocation) 및 눈물 매개체(tear mediator) 분석과 같은 검사가 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 19th Ed., Wiley (2011)]을 참조. 증상은 전형적으로 가려움, 누루(lacrimation), 분비물, 및 결막성 충혈을 포함한다.
"계절성 알레르기성 결막염" 또는 "SAC"는 계절성 알레르겐으로부터 발생하는 알레르기성 결막염을 가리킨다. 몇몇 양태에서, SAC에서 의심되는 알레르겐은, 의심되는 알레르겐을 생산하는 하나 이상의 원인 식물 또는 기타 초목의 계절성 생활 주기에 상응한다.
"통년성 알레르기성 결막염" 또는 "PAC"는 일년 내내 발생하는 알레르기성 결막염의 한 형태를 가리킨다. 의심되는 흔한 통년성 알레르겐은, 예를 들면 비제한적으로, 동물 비듬(예를 들어, 모발, 피부 입자), 깃털, 집먼지 진드기, 화학물질, 담배 연기 등을 포함한다.
"봄 각결막염" 또는 "VKC"는 결막의 쌍방 만성 염증을 전형적인 특징으로 하는 만성 형태의 알레르기성 결막염을 가리킨다. VKC의 중증 형태는 정사각형의 단단하고 편평하며 빽빽이 들어찬(closely packed) 연분홍 내지 회색을 띤 조약돌 돌기(눈꺼풀 형태) 및/또는 눈꺼풀 부위의 안구 결막의 농암적색 삼각 울혈(안구 형태)을 나타낸다. 예를 들어, 문헌[Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 19th Ed., Wiley (2011)]을 참조.
"아토피 각결막염" 또는 "AKC"는 결막의 쌍방 만성 염증을 전형적인 특징으로 하는 만성 형태의 알레르기성 결막염을 가리키며, 종종 습진, 아토피 피부염 및 천식에 수반되어 발생한다. 상기 병태는 남성에서 그리고 30세 내지 50세 연령에서 보다 더 유행한다. 이는 또한 각막과 관련될 수 있으며, 실명을 초래할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 19th Ed., Wiley (2011)]을 참조.
"알레르겐"은 감수성 대상체에서 알레르기 반응을 유도할 수 있는 물질을 가리킨다.
"눈 알레르기" 또는 "안구 알레르기"는 하나 이상의 알레르겐에 의해 유발되는, 안구 표면 상에서와 같은 눈의 알레르기 반응 또는 질환을 가리킨다.
"사이클로덱스트린"은 환에 함께 결합된 당 분자로 이루어진 화합물(즉, 사이클릭 올리고당)을 가리킨다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린의 당 분자는 α(1,4) 결합을 통해 연결된 α-D-글루코피라노실 단위로 이루어진다. 당 단위의 수는 5 내지 32개 또는 그 이상에 이를 수 있다. 그 중에서도, 자연 발생적 사이클로덱스트린은, α-사이클로덱스트린(6개 글루코피라노실 단위), β-사이클로덱스트린(7개 글루코피라노실 단위) 및 γ-사이클로덱스트린(8개 글루코피라노실 단위)을 포함한다. 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 용어 "사이클로덱스트린"은 사이클로덱스트린 화합물의 유도체를 포함한다.
약제학적 활성 제제 또는 성분 또는 이의 등가물을 "실질적으로 함유하지 않는(substantially free)"은, 적어도 약제학적 활성 제제 또는 성분의 치료학적 유효 수준(예를 들어, 농도) 아래인 약제학적 활성 제제 또는 성분의 수준을 가리킨다. 몇몇 양태에서, 5% 미만, 4% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만의 사이클로덱스트린이 약제학적 활성 제제 또는 성분과의 포접 복합체로서 존재한다. 몇몇 양태에서, 약제학적 활성 제제 또는 성분은 조성물에 부재한다.
세균 오염의 수준, 피로겐의 수준, 또는 내독소의 수준과 같은 약제학적 조성물 중의 바람직하지 않은 성분을 "실질적으로 함유하지 않는"은, 약제학적 조성물의 판매 승인을 위해 미국 식품 의약국(FDA)과 같은 정부 기관에 의해 허용 가능한 최대 수준이다. 몇몇 양태에서, 바람직하지 않은 성분은 약제학적 조성물에 부재한다.
"약제학적 활성 성분" 또는 "약제학적 활성제"는 약물 또는 기타의 치료학적 화합물과 같은 약물작용발생단(pharmacophore)을 가리킨다. 몇몇 양태에서, "약제학적 활성 성분" 또는 "약제학적 활성제"는 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 질환, 장애, 또는 증후군의 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는, (i) 대상체에서 질환, 장애, 또는 증후군이 발생하는 것을 예방함, 즉, 질환, 장애, 또는 증후군에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 상기 질환, 장애, 또는 증후군의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 동물에서 상기 질환, 장애, 또는 증후군의 임상 증상이 발병하지 않게 함; (ii) 질환, 장애, 또는 증후군을 억제함, 즉, 이의 발병을 저지함; 및 (iii) 질환, 장애, 또는 증후군을 완화시킴, 즉, 질환, 장애, 또는 증후군의 퇴행을 야기함을 포함한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 전신 대 국소 전달, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 병태의 중증도에 대한 조절이 필요할 수 있으며, 당업계의 통상의 숙련가에 의해 확인할 수 있다.
"예방적 치료"는 질환, 병리, 또는 의학적 장애를 발병할 위험을 줄이거나, 예방하거나, 감소시킬 목적으로, 질환, 병리, 또는 의학적 장애의 징후 또는 증상을 나타내지 않거나, 질환, 병리, 또는 장애의 초기 징후 또는 증상만을 나타내는 대상체에 투여되는 치료이다. 예방적 치료는 질환 또는 장애에 대한 방지적 치료로서 기능한다.
"치료학적 유효량"은, 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상체에 비해, 질환 또는 장애의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 개량, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 초래하는 임의의 양을 의미하며, 정상적인 생리학적 기능을 증진시키는데 효과적인 양도 포함한다.
"유효량"은 조직, 계(system), 동물 또는 인간에서 추구되는 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 초래하는 약물 또는 약제학적 제제의 양을 가리킨다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 특히 1 내지 8개 탄소 원자, 보다 특히 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 것과 같은 비사이클릭 직쇄 또는 측쇄의 불포화 또는 포화 탄화수소를 가리킨다. 그 중에서도, 예시적인 알킬은, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 대상체에 독성이 아니거나 손상을 주지 않는 물질 또는 성분을 가리킨다.
약제학적 조성물의 맥락에서 "첨가제"는 임의의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 특히 안과용으로 적합한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 것으로 의도된다.
"부형제"는 하나 이상의 벌크를 제공하거나, 만족스러운 가공 특성을 부여하거나, 용해율을 제어하는 것을 돕거나, 또는 달리 조성물에 추가의 바람직한 특성을 제공하는 구성요소 또는 성분을 가리킨다. 이 용어에는, 그 중에서도, 예를 들면, 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌[참조; the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Ed., American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. and Pharmaceutical Press, London, England, 2003]에 기술된 바와 같이, 당업계의 통상의 숙련가들에게 널리 공지된 화합물이 포함된다. 특히, 부형제는 조성물, 특히 안과 조성물이 통증 및/또는 눈물 분비를 촉발하지 않도록 선택된다.
"약" 또는 "대략"은 당업계의 통상의 숙련가에 의해 결정된 바와 같은 특정 값에 대한 허용 가능한 오차 범위를 가리키며, 이것은 값이 어떻게 측정되거나 결정되는지, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들면, "약"은 주어진 값의 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하, 보다 바람직하게는 1% 이하의 범위를 의미할 수 있다.
5.2. 방법 및 조성물의 상세한 설명
사이클로덱스트린은 전형적으로 내부가 일반적으로 친수성 외부보다 더욱 소수성인 환상체 또는 원뿔 형상의 구조를 형성하도록 함께 연결된 α-D-글루코피라노실 단위로 이루어진 화합물을 포함한다. 이러한 독특한 구조 때문에, 사이클로덱스트린은 친수성 외부로 인해 여전히 수용성으로 남으면서 사이클로덱스트린의 내부 공동에 들어맞는 다른 소수성 화합물과 포접 복합체를 형성할 수 있다. 여러 경우에, 약물이 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성한다면 사이클로덱스트린은 난용성 약물의 수용해도 특성을 증진시킬 수 있다.
사이클로덱스트린은 다양한 안과용 제형에서, 특히 난용성 안과용 약물의 용해도를 증진시키고 이들의 생체이용성을 증진시키기 위해 사용되어 왔다. 안과적 용도를 위해 사이클로덱스트린을 사용하는 예시적 제형은, 그 중에서도, 항-녹내장제 아릴설포닐우레이도 벤젠설폰아미드(Bragagni et al., 2015, Bioorg Med Chem. 23(18):6223-7), 사이클로스포린(Johannsdottir et al., 2015, Intl J Pharm. 493(1-2):86-95), 코르티코스테로이드(예를 들어, Loftsson et al., 2002, Acta Ophthalmol Scand . 80: 144-150), 덱사메타손(예를 들어, Loftsson et al., 2007, J Pharm Pharmacol 59: 629-635), 시프로플록사신(Bozkir et al., 2012, Acta Pol Pharm. 69(4):719-24), 및 올로파타딘(미국 특허 제8,791,154호; Torkildson et al., 2015, Clin Ophthamol . 9:1703-1723)에 대해 기재되어 있다. 사이클로덱스트린 그 자체는, 약제학적 활성제 없이, 예를 들면 니맨-픽 질환(Nieman-Pick disease)에 대한 가능한 치료로서 콜레스테롤에 결합하여 제거하는데 또한 사용되어 왔다(Pontikis et al., 2013, J Inherit Metab Dis . 36(3):491-8). 다른 연구에서, 눈에서의 아밀로이드 단백질(Aβ)의 축적을 특징으로 하는 망막 노화의 보체 인자 H(Cfh-/-) 녹아웃 동물 모델을 사용하는 연구에 기초하여, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 아밀로이드 단백질(Aβ)의 축적과 상관성이 있는 망막 노화 및 관련 염증 반응에 대한 잠재적인 치료를 시사하였다. β-사이클로덱스트린은 또한 모든 트랜스-레티놀 및 리포푸신 A2E에 결합하는 것으로 나타났으며, 리포푸신 A2E는 연령-관련 황반 변성 및 스타르가르트병에 연관되어 있다(Kam et al., 2015, Exp Eye Res. 135:59-66; Johnson et al., 2010, J Ocul Pharmacol Therap. 26(3):245-248).
본 발명은 알레르기성 결막염의 치료를 위한 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 제형화된 화학식 I
이론에 결부됨이 없이, 국소 투여된 β-사이클로덱스트린은 눈과 접촉하는 알레르겐에 결합함으로써 알레르겐-유도된 과민 반응을 감소 또는 억제시킬 수 있다. 대안적으로, β-사이클로덱스트린은 알레르기성 결막염에서 역할을 하는 독성 알데히드 화합물 및/또는 알데히드 반응 생성물과 포접 복합체를 형성할 수 있다. 나타낸 메카니즘은 상호 배타적이지 않으며, 사이클로덱스트린은 알레르겐에 대한 결합 및 독성 알데히드 화합물에 대한 결합을 포함하는 메카니즘의 조합을 통해 치료 효과를 가질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 임상 시험으로부터의 이러한 결과들은 사이클로덱스트린 자체가 약리학적으로 활성이며, 알레르기성 결막염으로서 나타나는 눈 알레르기를 치료하는데 효과적임을 보여준다.
따라서, 하나의 측면에서, 눈 알레르기를 치료하는 방법은, 눈 알레르기의 치료를 필요로 하는 대상체에게 사이클로덱스트린, 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 알레르기성 결막염을 치료하는 방법은, 알레르기성 결막염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 사이클로덱스트린, 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다.
몇몇 양태에서, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염을 치료하는 방법은, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린, 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물을 치료학적 유효량으로 국소 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린, 또는 안과 조성물은 안구 가려움, 충혈, 결막수종, 및 눈꺼풀 부기와 같은 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 하나 이상의 증상을 개선 또는 완화시키기 위해 국소 투여된다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 알레르기성 결막염으로 나타나는 바와 같은 눈 알레르기를 치료하기 위한 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 투여된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 약제학적 활성제를 갖는 포접 복합체를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물은 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 특히, 사이클로덱스트린 또는 이의 안과 조성물은, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 안과용의 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 안과 조성물은 사이클로덱스트린을 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 갖는다.
몇몇 양태에서, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염을 치료하는 방법은, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린으로 필수적으로 이루어진 안과 조성물을 치료학적 유효량으로 국소 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염을 치료하는 방법은, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린 및 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제로 필수적으로 이루어진 안과 조성물을 치료학적 유효량으로 국소 투여함을 포함한다.
몇몇 양태에서, 치료되는 알레르기성 결막염은 계절성 알레르기성 결막염이다.
몇몇 양태에서, 치료되는 알레르기성 결막염은 통년성 알레르기 결막염이다.
몇몇 양태에서, 치료되는 알레르기성 결막염은 봄 각결막염이다.
몇몇 양태에서, 치료되는 알레르기성 결막염은 아토피 각결막염이다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 안과 조성물로의 치료를 위해 선택되는 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염은, 예를 들면 비제한적으로, 꽃가루, 예를 들어, 나무, 풀, 돼지풀로부터 유래된 꽃가루; 향수, 특히 향수 중의 유기 화합물; 화장품, 특히 화장품 중의 유기 화합물; 휘발성 유기 화합물, 특히 방향족 휘발성 유기 화합물을 포함하는 공기 오염과 관련된 눈 알레르겐; 집먼지 진드기와 관련된 눈 알레르겐; 및 곤충, 예를 들어, 바퀴벌레와 관련된 눈 알레르겐에 의해 매개되거나 매개되는 것으로 의심된다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 안과 조성물로의 치료를 위해 선택되는 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염은, 통년성 알레르겐, 예를 들면, 동물 비듬, 예를 들어, 개 비듬, 고양이 비듬, 설치류 비듬; 곤충 알레르겐, 예를 들어, 바퀴벌레; 및 집먼지 진드기 알레르겐에 의해 매개되거나 매개되는 것으로 의심된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 안과 조성물로의 치료를 위해 선택되는 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염은 풀과 관련된 알레르겐, 예를 들면, 그 중에서도, 바이아(Bahia), 버뮤다(Bermuda), 존슨(Johnson), 오차드(Orchard), 리이드 카나리(Reed Canary), 메도우 페스큐(Meadow Fescue), 라이그래스(Ryegrass), 캔터키 블루그래스(Kentucky Bluegrass), 벨벳(Velvet) 및 티모시 그래스(Timothy grass)와 같은 풀 알레르겐에 의해 매개되거나 매개되는 것으로 의심된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 안과 조성물로의 치료를 위해 선택되는 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염은, 그 중에서도, 아카시아(Acacia), 오리나무(White, Taq, Smooth), 물푸레나무(Arizona, Green, Red), 자작나무(White, Red, River, Black, Sweet), 향나무(Oneseed, Pinchot, Utah, Western), 떡갈나무(White, Black, Bur, Scrub), 및 단풍나무(Sugar, Hard, Soft, Silver, Red)와 관련된 알레르겐과 같은 나무 알레르겐에 의해 매개되거나 매개되는 것으로 의심된다.
또 다른 측면에서, 사이클로덱스트린은 눈 알레르겐에 대한 생리학적 반응의 개시를 방지하거나 개선하기 위한 예방적 치료로서 사용된다. 몇몇 양태에서, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 개시를 방지하거나 개선하기 위한 예방적 치료의 방법은, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 개시를 방지하거나 개선하기 위한 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 사이클로덱스트린, 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다.
몇몇 양태에서, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 개시를 방지하거나 개선하기 위한 예방적 치료의 방법은, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 개시를 방지하거나 개선하기 위한 예방적 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린, 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물을 치료학적 유효량으로 국소 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린, 또는 이의 안과 조성물은, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 임의의 증상의 발생 전에 눈에 국소 투여된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린, 또는 이의 안과 조성물은 안구 가려움, 충혈, 결막수종, 및 눈꺼풀 부기 중의 하나 이상을 방지하는 것과 같은 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 하나 이상의 증상을 방지하기 위해 국소 투여된다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 알레르기성 결막염으로서 나타나는 바와 같은 눈 알레르기의 개시를 방지하거나 개선하기 위한 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 예방적으로 투여된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 약제학적 활성제를 갖는 포접 복합체를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 예방적 치료에 사용하기 위한 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물은, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 특히, 사이클로덱스트린 또는 이의 안과 조성물은, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 안과용 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 예방적 치료를 위한 안과 조성물은 사이클로덱스트린을 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 갖는다.
몇몇 양태에서, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 개시를 방지하거나 개선하기 위한 예방적 치료의 방법은, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 개시를 방지하거나 개선하기 위한 예방적 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린으로 필수적으로 이루어진 안과 조성물을 치료학적 유효량으로 국소 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 개시를 방지하거나 개선하기 위한 예방적 치료의 방법은, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 개시를 방지하거나 개선하기 위한 예방적 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린 및 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제로 필수적으로 이루어진 안과 조성물을 치료학적 유효량으로 국소 투여함을 포함한다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린으로 예방적 치료하기 위한 대상체는, 눈 알레르겐을 갖거나(즉, 이미 진단되었거나) 이에 감수성이거나 민감성인 것으로 이전에 결정되었다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린으로 예방적 치료하기 위한 대상체는, 예를 들면 비제한적으로, 꽃가루, 예를 들어, 나무, 풀, 돼지풀로부터 유래된 꽃가루; 향수, 특히 향수 중의 유기 화합물; 화장품, 특히 화장품 중의 유기 화합물; 휘발성 유기 화합물, 특히 방향족 휘발성 유기 화합물을 포함하는 공기 오염과 관련된 눈 알레르겐; 집먼지 진드기와 관련된 눈 알레르겐; 및 곤충, 예를 들어, 바퀴벌레와 관련된 눈 알레르겐을 갖거나(즉, 이미 진단되었거나) 이에 감수성이거나 민감성인 것으로 이전에 결정되었다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린으로 예방적 치료하기 위한 대상체는, 통년성 알레르겐, 예를 들면, 동물 비듬, 예를 들어, 개 비듬, 고양이 비듬, 설치류 비듬; 곤충 알레르겐, 예를 들어, 바퀴벌레; 및 집먼지 진드기 알레르겐을 갖거나(즉, 이미 진단되었거나) 이에 감수성이거나 민감성인 것으로 이전에 결정되었다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린으로 예방적 치료하기 위한 대상체는 바이아(Bahia), 버뮤다(Bermuda), 존슨(Johnson), 오차드(Orchard), 리이드 카나리(Reed Canary), 메도우 페스큐(Meadow Fescue), 라이그래스(Ryegrass), 캔터키 블루그래스(Kentucky Bluegrass), 벨벳(Velvet) 및 티모시 그래스(Timothy grass)와 같은 풀과 관련된 알레르겐과 같은 풀 알레르겐에 대한 알레르기 반응을 갖거나(즉, 이미 진단되었거나) 이에 감수성인 것으로 이전에 결정되었다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린으로 예방적 치료하기 위한 대상체는, 그 중에서도, 아카시아, 오리나무(White, Taq, Smooth), 물푸레나무(Arizona, Green, Red), 자작나무(White, Red, River, Black, Sweet), 향나무(Oneseed, Pinchot, Utah, Western), 떡갈나무(White, Black, Bur, Scrub), 및 단풍나무(Sugar, Hard, Soft, Silver, Red)와 관련된 알레르겐과 같은 나무 알레르겐을 갖거나(즉, 이미 진단되었거나) 이에 감수성이거나 민감성인 것으로 이전에 결정되었다.
또 다른 측면에서, 사이클로덱스트린은 눈에서 알레르겐을 결합 또는 격리시키는데, 몇몇 양태에서는, 눈 알레르겐에 대한 생리학적 반응을 억제 또는 개선시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 몇몇 양태에서, 눈 알레르겐을 억제 또는 격리하는 방법은 대상체의 눈에 유효량의 사이클로덱스트린, 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물을 국소 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 대상체는 눈 알레르겐을 갖거나(즉, 이미 진단되었거나) 이에 감수성이거나 민감성인 것으로 이전에 결정되었다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 눈에서 알레르겐을 결합 또는 격리하기 위한 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 투여된다. 몇몇 양태에서, 눈 알레르겐을 억제 또는 격리하기 위한 사이클로덱스트린은, 약제학적 활성제를 갖는 포접 복합체를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 눈 알레르겐을 억제 또는 격리하기 위한 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물은, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 특히, 눈 알레르겐을 억제 또는 격리하기 위한 사이클로덱스트린 또는 이의 안과 조성물은, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 안과용 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 즉, 몇몇 양태에서, 눈 알레르겐을 억제 또는 격리하기 위한 안과 조성물은 사이클로덱스트린을 단독의 또는 유일한 활성제로서 갖는다.
몇몇 양태에서, 눈 알레르겐을 억제 또는 격리하는 방법은, 대상체의 눈에 사이클로덱스트린으로 필수적으로 이루어진 유효량의 조성물을 국소 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 눈 알레르겐을 억제 또는 격리하는 방법은, 대상체의 눈에 사이클로덱스트린, 및 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제로 필수적으로 이루어진 유효량의 조성물을 국소 투여함을 포함한다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 조성물은, 예를 들면 비제한적으로, 꽃가루, 예를 들어, 나무, 풀, 돼지풀로부터 유래된 꽃가루; 향수, 특히 향수 중의 유기 화합물; 화장품, 특히 화장품 중의 유기 화합물; 휘발성 유기 화합물, 특히 방향족 휘발성 유기 화합물을 포함하는 공기 오염과 관련된 눈 알레르겐; 집먼지 진드기와 관련된 눈 알레르겐; 및 곤충, 예를 들어, 바퀴벌레와 관련된 눈 알레르겐을 억제 및/또는 격리하기 위한 유효량으로 사용된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 조성물은 지질-관련 또는 친유성 눈 알레르겐을 억제 및/또는 격리하기 위한 유효량으로 사용된다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 조성물은 통년성 알레르겐, 예를 들면 동물 비듬, 예를 들어, 개 비듬, 고양이 비듬, 설치류 비듬; 곤충 알레르겐, 예를 들어, 바퀴벌레; 및 집먼지 진드기 알레르겐을 억제 및/또는 격리하기 위한 유효량으로 사용된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 조성물은 바이아(Bahia), 버뮤다(Bermuda), 존슨(Johnson), 오차드(Orchard), 리이드 카나리(Reed Canary), 메도우 페스큐(Meadow Fescue), 라이그래스(Ryegrass), 캔터키 블루그래스(Kentucky Bluegrass), 벨벳(Velvet) 및 티모시 그래스(Timothy grass)와 같은 풀과 관련된 알레르겐과 같은 풀 알레르겐을 억제 및/또는 격리하기 위한 유효량으로 사용된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 조성물은, 그 중에서도, 아카시아, 오리나무(White, Taq, Smooth), 물푸레나무(Arizona, Green, Red), 자작나무(White, Red, River, Black, Sweet), 향나무(Oneseed, Pinchot, Utah, Western), 떡갈나무(White, Black, Bur, Scrub), 및 단풍나무(Sugar, Hard, Soft, Silver, Red)와 관련된 알레르겐과 같은 나무 알레르겐을 억제 및/또는 격리하기 위한 유효량으로 사용된다.
또 다른 측면에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 조성물은 눈에서 형성된 독성 알데히드, 및/또는 독성 알데히드의 반응 생성물, 특히, 리포푸신 또는 A2E 이외의 눈의 독성 알데히드를 결합, 격리, 또는 억제하는데 사용될 수 있다. 따라서, 몇몇 양태에서, 눈에서 독성 알데히드 화합물을 결합, 격리, 불활성화, 또는 억제하는 방법은, 대상체의 눈에 유효량의 사이클로덱스트린, 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 국소 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 독성 알데히드 화합물은 유리 알데히드 화합물 또는 이의 반응 생성물이다. 특히, 독성 알데히드 또는 이의 반응 생성물은 눈에서의 알레르기성 결막염 또는 알레르기 반응과 관련된다.
몇몇 양태에서, 눈에서 독성 알데히드 화합물을 결합, 격리, 불활성화, 또는 억제하는 방법은, 대상체의 눈에 유효량의 사이클로덱스트린, 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 국소 투여함을 포함하며, 여기서, 대상체는 눈 알레르겐을 갖거나(즉, 이미 진단되었거나) 이에 감수성이거나 민감성인 것으로 이전에 결정되었다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 독성 알데히드를 결합, 격리, 불활성화, 또는 억제하기 위해 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 투여된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 약제학적 활성제를 갖는 포접 복합체를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 독성 알데히드를 결합, 격리, 불활성화, 또는 억제하는데 사용하기 위한 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물은, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 특히, 사이클로덱스트린 또는 이의 조성물은, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 안과용 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 독성 알데히드를 결합, 격리, 불활성화, 또는 억제하기 위한 안과 조성물은 사이클로덱스트린을 단독의 또는 유일한 활성제로서 갖는다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물은, 알레르기성 결막염 및/또는 눈 알레르기와 관련된 눈의 염증을 감소 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 몇몇 양태에서, 눈의 염증을 감소 또는 치료하는 방법은, 눈의 염증의 감소 또는 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린, 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물을 치료학적 유효량으로 국소 투여함을 포함하며, 여기서, 상기 염증은 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염과 관련된다. 눈 알레르기와 관련된 눈 염증의 치료는 본원의 임상 시험 데이터에 의해 뒷받침된다. 또한, 사이클로덱스트린은 염증 반응의 매개체, 즉, 아라키돈산과 포접 복합체를 형성하는 것으로 시사되었다(Everest-Todd, M. 1998, Proceedings of the Eighth International Symposium on Cyclodextrins, pp. 495-498).
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 눈의 염증을 감소 또는 치료하기 위한 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 투여된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 약제학적 활성제를 갖는 포접 복합체를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 눈의 염증을 감소 또는 치료하기 위한 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물은, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 특히, 사이클로덱스트린 또는 이의 조성물은 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 안과용 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 알레르기성 결막염 또는 눈 알레르기와 관련된 눈 염증을 감소 또는 치료하기 위한 안과 조성물은 사이클로덱스트린을 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 갖는다.
몇몇 양태에서, 눈의 염증을 감소 또는 치료하는 방법은 대상체의 눈에 치료학적 유효량의 사이클로덱스트린, 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 국소 투여함을 포함하며, 여기서, 상기 대상체는 눈 알레르겐을 갖거나(즉, 이미 진단되었거나) 이에 감수성이거나 민감성인 것으로 이전에 결정되었다.
대상체가 눈 알레르겐에 노출시 알레르기 반응을 갖거나 이에 감수성인 것으로 이전에 확인되거나 결정되었는지를 결정하는 것은, 당업계의 숙련가에게 이용 가능한 표준 절차를 사용할 수 있다. 일반적으로, 이것은 병력의 검토, 눈에서 알레르기 증상을 감소 또는 개선시키는데 있어서의 항-히스타민제 또는 비만 세포 안정화제의 과거 유효성, 눈의 의학적 검진, 및/또는 알레르기 반응의 지표에 대한 검사를 포함한다. 예를 들면, 눈을 알레르기 반응의 증상, 예를 들면, 가려운 눈, 부어오른 혈관, 물같은(watery) 분비물, 부은 눈꺼풀, 및/또는 호산구의 존재에 대한 결막 샘플 검사에 대해 조사할 수 있다. 몇몇 양태에서, "피부 긁힘(skin scratch)" 검사가 의심되는 눈 알레르겐의 샘플 또는 의심되는 눈 알레르겐의 패널에 대한 대상체의 반응을 결정하는데 사용된다(예를 들어, 알레르기 기질 검사).
몇몇 양태에서, 본원의 방법 및 조성물에서 사용하기 위한 사이클로덱스트린은 사이클릭 올리고당, 특히 글루코피라노스 단위가 α-(1,4) 결합에 의해 연결되어 원환체형 구조를 형성하는 사이클릭 올리고당이며, 여기서, 상기 내부 공동의 크기는 부분적으로 글루코피라노스 단위의 수에 의해 결정된다. 사이클로덱스트린 중의 글루코피라노스 단위의 수는, 예를 들면 6개 내지 12개 또는 그 이상으로 다양할 수 있다. 이러한 사이클로덱스트린의 구조적 연구는, 글루코피라노스 단위의 2급 하이드록실 그룹(예를 들어, C2 및 C3)은 환상체 구조의 보다 넓은 가장자리에 위치하는 반면, 1급 하이드록실 그룹(예를 들어, C6)은 다른 가장자리에 있음을 나타낸다. 무극성 C3 및 C5 수소 및 에테르 유사 산소 원자는 원환체 구조의 내면을 향해 있다. 극성 및 무극성 그룹의 공간 분포는 사이클로덱스트린이 물에 가용성이도록 하는 비교적 친수성인 외부, 및 다양한 소수성 게스트 분자를 갖는 포접 복합체를 수용 및 형성할 수 있는 내부 소수성 기질을 갖는 분자를 야기한다. 내부 소수성 공동 내에 수용된 게스트 분자의 수는, 예를 들면 1 내지 3개의 게스트 분자로 다양할 수 있다. 몇몇 경우에서, 다수의 사이클로덱스트린을 조합하여 단일 게스트 분자를 갖는 포접 복합체를 형성할 수 있다. 일반적인 유형의 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린을 포함한다. α-, β-, 및 γ-사이클로덱스트린은 각각 6, 7 및 8개의 α-(1,4) 결합된 글리코실 단위를 갖는다. α-, β-, 및 γ-사이클로덱스트린은 자연 발생적 사이클로덱스트린이다. 다른 유용한 사이클로덱스트린은, 그 중에서도, β- 및 γ-사이클로덱스트린의 말토실, 글루코실, 및 말토트리오실 유도체를 포함한다(예를 들어, 미국 특허 제5,024,998호 참조). 다른 유용한 사이클로덱스트린 유도체는 글리코실 단위 상의 하이드록실 그룹의 개질에 의해, 예를 들면 아민화, 에스테르화 또는 에테르화에 의해 합성되었다. 사이클로덱스트린에 대한 이러한 개질은 공동 용적, 용해도, 및 게스트 분자와의 차등 반응성에 대한 변화를 초래할 수 있다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물은 6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G,6H-옥타키스-S-(2-카복시에틸)-6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G,6H-옥타티오-γ-사이클로덱스트린(즉, S-2-카복시에틸-옥타티오-γ-사이클로덱스트린, 슈가마덱스(sugammadex)라고도 함) 및/또는 6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G-헵타키스-S-(2-카복시에틸)-6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G-헵타티오-γ-사이클로덱스트린(즉, S-2-카복시에틸-헵타티오-γ-사이클로덱스트린) 이외의 사이클로덱스트린이다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린이 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제인 조성물에서, 상기 사이클로덱스트린은 2-카복시에틸-옥타티오-γ-사이클로덱스트린이 아니다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린이 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제인 조성물에서, 상기 사이클로덱스트린은 2-카복시에틸-헵타티오-γ-사이클로덱스트린이 아니다.
몇몇 양태에서, 상기 방법 및 조성물에서 사용하기 위한 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 특히, 상기 방법에서 사용하기 위한 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카복시알킬 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 사이클로덱스트린, 설포알킬에테르 사이클로덱스트린, 및 알킬 사이클로덱스트린으로부터 선택된다. 다양한 양태에서, 사이클로덱스트린 중의 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실이다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체이다. 몇몇 양태에서, α-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카복시알킬-α-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-α-사이클로덱스트린, 설포알킬에테르-α-사이클로덱스트린, 알킬-α-사이클로덱스트린, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, α-사이클로덱스트린 유도체에서 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체이다. 몇몇 양태에서, β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카복시알킬-β-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린, 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린, 알킬-β-사이클로덱스트린, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, β-사이클로덱스트린 유도체에서 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다.
몇몇 양태에서, β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린 또는 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린이다. 몇몇 양태에서, 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다. 몇몇 양태에서, 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린이다. 몇몇 양태에서, β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 알킬-β-사이클로덱스트린, 특히 메틸-β-사이클로덱스트린이다. 메틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 몇몇 양태에서, 상기 β-사이클로덱스트린은 무작위 메틸화된 β-사이클로덱스트린이다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체이다. 몇몇 양태에서, γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카복시알킬-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-γ-사이클로덱스트린, 설포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린, 및 알킬-γ-사이클로덱스트린으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, γ-사이클로덱스트린 유도체에서 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 몇몇 양태에서, γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 하이드록시알킬-γ-사이클로덱스트린 또는 설포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린이다. 몇몇 양태에서, 하이드록시알킬-γ-사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 예를 들면, 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린이다. 몇몇 양태에서, γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 S-2-카복시알킬-티오-γ-사이클로덱스트린, 예를 들면, S-2-카복시에틸-티오-γ-사이클로덱스트린이다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린의 다양한 염 또는 사이클로덱스트린 유도체의 염이 본원의 방법에서 사용될 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 염들은 약제학적으로 허용되는 염(들)이며, 이것은 포유동물에서 사용하기에 안전하고 효과적이며 목적하는 생물학적 활성을 갖는 화합물, 즉, 사이클로덱스트린의 염을 가리킨다. 약제학적으로 허용되는 염은 사이클로덱스트린에 존재하는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 수소화염화물, 수소화브롬화물, 수소화요오드화물, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 락트산염, 살리실산염, 시트르산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 중타르타르산염, 아스코르브산염, 석신산염, 말레산염, 겐티신산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 사카르산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 및 p-톨루엔설폰산염 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 및 디에탄올아민 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 나트륨 또는 칼륨 염의 형태이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염 및 약물 제형에의 이들의 적용에 대한 지침은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., 1985, and Berge, et al., 1977, "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci. 66:1-19]과 같은 다양한 참고문헌에서 찾아볼 수 있으며, 이들 둘 다는 본원에 참고로 포함된다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 사이클로덱스트린들의 혼합물이다. 이러한 혼합물은 α-사이클로덱스트린과 β-사이클로덱스트린 유도체의 배합물을 포함하는 α-사이클로덱스트린과 β-사이클로덱스트린; α-사이클로덱스트린과 γ-사이클로덱스트린 유도체의 배합물을 포함하는 α-사이클로덱스트린과 γ-사이클로덱스트린; β-사이클로덱스트린과 γ-사이클로덱스트린 유도체의 배합물을 포함하는 β-사이클로덱스트린과 γ-사이클로덱스트린; 또는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린과 γ-사이클로덱스트린 유도체의 배합물을 포함하는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린과 γ-사이클로덱스트린의 조합일 수 있다.
본원의 방법 및 조성물에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는, 그 중에서도, (a) 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염을 치료하거나; (b) 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 증상 중 하나 이상을 개선 또는 완화시키거나; (c) 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염과 관련된 염증을 치료하거나; (d) 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 개시를 방지하거나 개선시키기 위한 예방적 치료를 위한 치료학적 유효량을 제공하도록 제조된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 눈 알레르겐을 격리, 결합, 및/또는 억제하기 위한 유효량을 제공하도록 제조된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 눈에서 독성 알데히드 또는 이들의 반응 생성물, 특히 눈에서의 알레르기 반응과 관련된 유리 알데히드를 격리, 결합, 및/또는 억제하기 위한 유효량을 제공하도록 제조된다.
몇몇 양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 방법에서 사용하기 위한 조성물, 특히 안과 용액 중의 사이클로덱스트린(예를 들어, α-, β-, 또는 γ-사이클로덱스트린)은 약 0.1% 내지 약 30% w/v, 약 0.1% 내지 약 25% w/v, 약 0.1% 내지 약 20% w/v, 약 0.2% 내지 약 15% w/v, 약 0.5% 내지 약 10% w/v, 약 0.5% 내지 약 7.5% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재한다. 예를 들면, 예시적인 사이클로덱스트린은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린이며, 이것은 약 0.1% 내지 약 30% w/v, 약 0.1% 내지 약 25% w/v, 약 0.1% 내지 약 20% w/v, 약 0.2% 내지 약 15% w/v, 약 0.5% 내지 약 10% w/v, 약 0.5% 내지 약 7.5% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재할 수 있다. 몇몇 양태에서, 예시적인 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이며, 이것은 약 0.1% 내지 약 30% w/v, 약 0.1% 내지 약 25% w/v, 약 0.1% 내지 약 20% w/v, 약 0.2% 내지 약 15% w/v, 약 0.5% 내지 약 10% w/v, 약 0.5% 내지 약 7.5% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재할 수 있다. 몇몇 양태에서, 예시적인 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린이며, 이것은 약 0.1% 내지 약 30% w/v, 약 0.1% 내지 약 25% w/v, 약 0.1% 내지 약 20% w/v, 약 0.2% 내지 약 15% w/v, 약 0.5% 내지 약 10% w/v, 약 0.5% 내지 약 7.5% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재할 수 있다.
사이클로덱스트린들의 혼합물, 예를 들면 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린과 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린들의 혼합물이 사용되는 양태에서, 사이클로덱스트린의 총 양은 약 0.1% 내지 약 30% w/v, 약 0.1% 내지 약 25% w/v, 약 0.1% 내지 약 20% w/v, 약 0.2% 내지 약 15% w/v, 약 0.5% 내지 약 10% w/v, 약 0.5% 내지 약 7.5% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재할 수 있다.
몇몇 양태에서, 예를 들어 본원의 방법에서 사용하기 위한 사이클로덱스트린의 조성물, 특히 안과 용액 중의 사이클로덱스트린은 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v로 존재한다. 예를 들면, β-사이클로덱스트린, 예를 들어, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린은 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v로 존재할 수 있다. 몇몇 양태에서, β-사이클로덱스트린, 예를 들어, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v로 존재할 수 있다. 몇몇 양태에서, γ-사이클로덱스트린, 예를 들어, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린은 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v로 존재할 수 있다.
사이클로덱스트린들의 혼합물, 예를 들면 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린과 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린들의 혼합물이 사용되는 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린의 총 양은 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 12%, 약 14%, 약 16%, 약 18%, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v로 존재할 수 있다.
투여를 위한 사이클로덱스트린 수준(예를 들어, 농도)이 예시적인 사이클로덱스트린인 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 및 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린에 대해 제공되어 있지만, 다른 특정 사이클로덱스트린의 등가 농도는 당업계의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 논의된 바와 같이, 상기 방법의 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 단독의 또는 유일한 활성제로서 투여된다. 몇몇 양태에서, 상기 방법에서 사용하기 위한 사이클로덱스트린 또는 이의 조성물, 특히 안과 용액은, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서 그리고 본원에 논의된 바와 같이, 약제학적 활성제는 치료상의 이익을 제공하는데 필요한 농도 아래의 농도로 존재한다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물, 특히 안과 용액은 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성하는 약제학적 활성제가 부재한다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물, 특히 안과 용액은 사이클로덱스트린을 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 갖는다.
그러나, 몇몇 양태에서, 상기 방법에서 사용하기 위한 사이클로덱스트린, 또는 이의 조성물, 예를 들면, 안과 용액은, 사이클로덱스트린 이외의 약제학적 활성제를 가질 수 있는 것으로 이해해야 하며, 특히 여기서, 상기 약제학적 활성제는 눈 알레르기, 예를 들면 알레르기성 결막염으로서 나타나는 눈 알레르기를 치료하는데 효과적이다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린과 존재하는 약제학적 활성제는 사이클로덱스트린과 상당한 수준의 포접 복합체를 형성하지 않는다. 예를 들면, 상기 약제학적 제제의 용해도 또는 치료 효능은 사이클로덱스트린의 존재에 의해 영향을 받지 않는다. 몇몇 양태에서, 약제학적 활성제는 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성하지 않는다.
몇몇 양태에서, 상기 방법에서 사용하기 위한 사이클로덱스트린, 또는 이의 조성물, 예를 들면, 안과 용액은 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 포함하는 약제학적 활성제를 가질 수 있다. 특히, 사이클로덱스트린 또는 이의 조성물은 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 안과용 약제학적 활성제를 가질 수 있으며, 여기서, 상기 안과용 약제학적 활성제는 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성한다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는, 약제학적 활성제에 의해 제공되는 치료상의 이익 이외의 치료상의 이익을 제공하는 유효량(예를 들어, 농도)의 유리 복합화되지 않은 사이클로덱스트린을 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 예를 들면, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 약제학적 활성제의 용해도 및/또는 생체이용성을 증진시키는데 필요한 양(또는 농도)에 더하여, 눈 알레르겐 및/또는 눈에서의 알레르기 반응과 관련된 독성 알데히드를 격리, 결합, 및/또는 억제하는 유효량(예를 들어, 농도)의 유리 비착화 사이클로덱스트린을 제공하기에 충분한 양(예를 들어, 농도)으로 존재한다. 사이클로덱스트린으로 제형화된 약제학적 활성제는, 알레르기성 결막염을 치료하는데 유용한 화합물, 예를 들면 비만 세포 안정화제, 스테로이드, 항히스타민제, 비스테로이드성 소염 약물(NSAID), 및 알데히드 트래핑 화합물을 포함한다. 예시적인 스테로이드는 프레드니솔론, 덱사메타손, 및 플루오로메톨론을 포함한다. 예시적인 항히스타민제는, 그 중에서도, 레보카바스틴, 올로파타딘, 및 케토티펜 푸마레이트를 포함한다. 사이클로덱스트린과 함께 사용하기 위한 알데히드 트래핑 화합물은 제WO2014116836호; 제WO2006127945호; 제WO2011072141호; 제WO2014100425호; 및 제WO2014116593호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다. 몇몇 양태에서, 예시적인 알데히드 트래핑 화합물은 상기 화학식 I의 화합물이며, 이것은 임상 시험에서 보여지는 바와 같이, 사이클로덱스트린 단독(즉, 비히클 단독)보다 사이클로덱스트린을 갖는 제형에서 알레르기성 결막염의 증상을 치료 및/또는 감소시키는데 보다 큰 효과를 가졌다. 따라서, 본원에 기술된 사이클로덱스트린 조성물의 각각의 그리고 모든 양태에 대해, 화학식 I의 화합물이 약제학적 활성제로서, 특히 알레르기성 결막염, 눈 알레르기, 및/또는 눈 알레르기 관련 눈 염증을 치료하기 위한 치료학적 유효량으로 존재하는 조성물의 양태를 포함하는 것으로 또한 의도된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린을 갖는 국소 안과용 제형 중의 화학식 I의 화합물의 양은 적어도 약 0.05% w/v, 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.3%, w/v, 약 0.4% w/v, 약 0.5% w/v, 약 0.6% w/v, 약 0.7% w/v, 약 0.8% w/v, 약 0.9% w/v, 약 1% w/v, 약 1.5% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 또는 약 5% w/v로 존재한다. 몇몇 양태에서, 국소 제형에 대한 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05% w/v 내지 약 5% w/v, 약 0.1% w/v 내지 약 5% w/v, 약 0.2% w/v 내지 약 4% w/v, 약 0.3% 내지 약 3% w/v, 약 0.4% w/v 내지 약 2% w/v, 또는 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v로 존재한다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 이들의 유도체, 및 이들의 조합이다. 몇몇 양태에서, β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린 또는 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린, 특히 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린이다. 몇몇 양태에서, γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 하이드록시알킬-γ-사이클로덱스트린 또는 설포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린, 특히 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린이다. 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 사이클로덱스트린의 양은 상기 양이다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은, 예를 들면, 상기 화학식 I의 화합물의 농도 중의 어느 것에 대해, 약 0.1% 내지 약 30% w/v, 약 0.1% 내지 약 25% w/v, 약 0.1% 내지 약 20% w/v, 약 0.2% 내지 약 15% w/v, 약 0.5% 내지 약 10% w/v, 약 0.5% 내지 약 7.5% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재한다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은, 예를 들면, 상기 화학식 I의 화합물의 농도 중의 어느 것에 대해, 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v로 존재한다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성하는 약제학적 활성제의 양의 적어도 1몰(몰농도) 과잉으로 존재한다. 몇몇 양태에서, 약제학적 활성제의 양에 비해 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 적어도 약 1몰(몰농도) 과잉 내지 약 500몰(몰농도) 과잉, 약 1.5몰(몰농도) 과잉 내지 약 100몰(몰농도) 과잉; 약 2몰(몰농도) 과잉 내지 약 75몰(몰농도) 과잉; 약 5몰(몰농도) 과잉 내지 약 50몰(몰농도) 과잉; 약 8몰(몰농도) 과잉 내지 약 40몰(몰농도) 과잉; 또는 약 10몰(몰농도) 과잉 내지 약 30몰(몰농도) 과잉으로 존재한다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성하는 약제학적 활성제의 양에 비해 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 적어도 약 1.5몰(몰농도) 과잉, 2몰(몰농도) 과잉, 3몰(몰농도) 과잉, 4몰(몰농도) 과잉, 5몰(몰농도) 과잉, 6몰(몰농도) 과잉, 7몰(몰농도) 과잉, 8몰(몰농도) 과잉, 9몰(몰농도) 과잉, 10몰(몰농도) 과잉, 15몰(몰농도) 과잉, 20몰(몰농도) 과잉, 30몰(몰농도) 과잉, 40몰(몰농도) 과잉, 50몰(몰농도) 과잉, 75몰(몰농도) 과잉, 100몰(몰농도) 과잉, 200몰(몰농도) 과잉, 300몰(몰농도) 과잉, 400몰(몰농도) 과잉, 또는 500몰(몰농도) 과잉으로 존재한다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체의 양 대 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성하는 약제학적 활성제의 양의 몰(또는 몰농도) 비는 적어도 약 2:1 내지 약 500:1; 약 2:1 내지 약 400:1; 약 2:1 내지 약 300:1; 약 2:1 내지 약 200:1; 약 5:1 내지 약 150:1; 약 10:1 내지 약 100:1; 약 15:1 내지 약 50:1; 또는 약 20:1 내지 약 40:1이다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체의 양 대 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성하는 약제학적 활성제의 양의 몰(또는 몰농도) 비는 적어도 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 15:1, 약 20:1, 약 30:1, 약 40:1, 약 50:1, 약 100:1, 약 150:1, 약 200:1, 약 300:1, 약 400:1, 또는 약 500:1이다.
포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제가 사이클로덱스트린과 함께 존재하는 몇몇 양태에서, 제1 사이클로덱스트린은 약제학적 활성제의 용해도를 증진시키는데 사용될 수 있고, 상기 제1 사이클로덱스트린과는 상이한 제2 사이클로덱스트린은, 예를 들면, 눈 알레르겐 및/또는 눈 알레르기와 관련된 독성 알데히드를 결합, 격리, 및/또는 억제함으로써 추가의 치료 효과를 초래하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 알레르기성 결막염을 치료하는데 사용되는 올로파타딘은 용해도를 개선시키기 위해 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린과 제형화된다(예를 들어, Torklidsen et al., 2015, Clin Ophthalmol . 9:1703-1713 참조). 이러한 경우에, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린과는 상이한 제2 사이클로덱스트린, 예를 들면, 메틸-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린이 알레르기성 결막염을 치료하기 위해 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린 및 올로파타딘 이외에 존재할 수 있다. 몇몇 양태에서, 알레르기성 결막염을 치료하는 방법은, 알레르기성 결막염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1 사이클로덱스트린, 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 안과용 약제학적 활성 화합물(여기서, 상기 제1 사이클로덱스트린은 안과용 약제학적 활성 화합물의 용해도를 증진시킨다), 및 상기 제1 사이클로덱스트린과는 상이한 제2 사이클로덱스트린(여기서, 상기 제2 사이클로덱스트린은 추가의 치료상의 이익을 제공한다)을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 눈 알레르기 맥락에서의 추가의 치료상의 이익은 눈 알레르겐 및/또는 눈에서의 알레르기 반응과 관련된 독성 알데히드를 격리, 결합, 및/또는 억제하는 것이다.
다양한 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 겔 및 기타의 투여형 투여로서, 특히 국소 투여용으로 제조될 수 있다. 안과 국소 투여를 위해, 투여형은 용액, 연고, 겔(예를 들어, 점성 또는 반-점성), 에멀젼, 현탁액 및 고체 점안액 등을 포함한다. 특히, 수용액이 환자 또는 전문 의료진에 의한 제형화 및 투여의 용이성에 기초하여 일반적으로 바람직하다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 동결건조된 제형이다.
몇몇 양태에서, 상기 방법에서 사용하기 위한 사이클로덱스트린 또는 이의 조성물은 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 부형제와 함께 제형화된다. 따라서, 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 함유하는 안과 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 안과용 첨가제 또는 부형제를 추가로 포함한다.
몇몇 양태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 안과용 첨가제 또는 부형제는 긴장화제, 보존제, 완충제, 습윤제, 점도 증진제, 윤활제, 킬레이트화제, 및 산화방지제로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 선택된 첨가제 또는 부형제는 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 상당한 수준의 포접 복합체를 형성하지 않는다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 긴장화제를 가질 수 있으며, 이것은 조성물의 긴장성을 조절하는데, 예를 들면, 자연적인 눈물의 긴장성을 조절하는데 사용될 수 있다. 적합한 긴장화제는, 예를 들면 비제한적으로, 덱스트란(예를 들어, 덱스트란 40 또는 70), 덱스트로스, 글리세린, 염화칼륨, 프로필렌 글리콜, 및 염화나트륨을 포함한다. 예를 들면, 칼륨, 암모늄과 같은 양이온, 및 염화물, 시트르산염, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염, 중황산염과 같은 음이온으로 이루어진 등가량의 하나 이상의 염, 염 중황산나트륨 및 황산암모늄이 또한 사용될 수 있다. 긴장화제의 양은 첨가되는 특정 제제에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적으로, 조성물은 최종 조성물이 안과적으로 허용되는 삼투압농도를 갖도록 하기에 충분한 양으로 긴장화제를 가질 수 있다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 약 200 내지 약 1000mOsm/L 또는 약 200 내지 약 500mOsm/L, 또는 상기 범위 내의 임의의 특정 값(예를 들어, 200mOsm/L, 210mOsm/L, 220mOsm/L, 230mOsm/L, 240mOsm/L, 250mOsm/L, 260mOsm/L, 270mOsm/L, 280mOsm/L, 290mOsm/L, 300mOsm/L, 310mOsm/L, 320mOsm/L, 330mOsm/L, 340mOsm/L, 350mOsm/L, 360mOsm/L, 370mOsm/L, 380mOsm/L, 390mOsm/L 또는 400mOsm/L)의 삼투압농도를 갖는다. 특정 양태에서, 안과 제형은 긴장화제를 사용하여 약 250 내지 약 450mOsm/L, 또는 약 250 내지 약 350mOsm/L에 이르는 삼투압농도로 조절된다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은, 예를 들면, 저장 동안 뿐만 아니라 눈에 치료적으로 투여될 때에 용액의 저장 수명을 연장시키거나 세균 성장을 제한하기 위해 하나 이상의 보존제를 가질 수 있다. 사용될 수 있는 보존제는, 그 중에서도, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 티메로솔, 페닐질산수은, 페닐아세트산수은, 메틸/프로필파라벤, 페닐에틸 알콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 및 과붕산나트륨을 포함한다. 용액 중의 보존제의 양은 눈 조직에 대해 최소한의 독성을 가지면서 저장 수명을 향상시키거나, 세균 성장을 제한하거나, 다르게는 안구 용액을 보존하는 수준일 수 있다(예를 들어, The United States Pharmacopeia, 22nd rev., and The National Formulary, 17th Ed. Rockville, MD 참조). 안구 제형에서 사용하기에 적합한 보존제의 수준은 당업계의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 몇몇 양태에서, 보존제는 약 0.001% 내지 약 1.0% w/v의 양으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 보존제는 약 0.005% 내지 약 0.05% w/v, 0.005% 내지 약 0.04% w/v, 0.01% 내지 약 0.03% w/v, 0.01% 내지 약 0.02% w/v, 또는 약 0.01% 내지 약 0.015% w/v로 존재한다. 몇몇 양태에서, 보존제의 양은 약 0.005% w/v, 약 0.01% w/v, 약 0.012% w/v, 약 0.014% w/v, 약 0.016% w/v, 약 0.018% w/v, 약 0.02% w/v, 약 0.03% w/v, 약 0.04% w/v, 또는 약 0.05% w/v일 수 있다. 몇몇 양태에서, 어떠한 보존제도 조성물에서 사용되지 않는다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 안과 용액의 pH를 명시된 pH 범위로 조절 및/또는 유지하기 위해 하나 이상의 완충제를 가질 수 있다. 일반적으로, 완충제 용량은 제품의 pH를 상당히 긴 저장-수명 동안 유지시키기에 충분할 정도로 크면서, 투여시 제품을 생리학적 pH로 신속하게 재조정하기에 충분할 정도로 낮아야 한다. 일반적으로, 약 0.01 내지 0.1의 완충제 용량이 특히 충분한 완충 성능을 제공하고 눈에 대한 역효과, 예를 들어, 자극을 최소화하는 농도로 안과 용액에 사용될 수 있다. 예시적인 완충제는, 예를 들면 비제한적으로, 그 중에서도, 경우에 따라, 아세트산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 탄산염, 시트르산염, 사붕산염, 중인산염, 트로메타민, 하이드록시에틸 모르폴린, 및 THAM(트리스하이드록시메틸아미노-메탄)을 포함하는 제제의 다양한 염(예를 들어, 나트륨, 칼륨 등), 산 또는 염기를 포함한다. 몇몇 양태에서, 완충제는 약 0.01mM 내지 약 100mM, 약 0.05mM 내지 약 100mM, 약 0.5mM 내지 약 100mM, 약 1mM 내지 약 50mM, 약 1mM 내지 약 40mM, 약 1mM 내지 약 30mM, 약 1mM 내지 약 20mM, 또는 약 1mM 내지 약 10mM로 존재할 수 있다. 몇몇 양태에서, 완충제는 약 0.01mM, 약 0.05mM, 약 0.1mM, 약 0.2mM, 약 0.5mM, 약 1mM, 약 5mM, 약 10mM, 약 20mM, 약 30mM, 약 40mM, 약 50mM, 또는 약 100mM로 존재할 수 있다.
몇몇 양태에서, 예시적인 완충제는 인산염, 특히 인산나트륨이며, 이것은 표준 절차에 의해, 예를 들면 적당량의 하나 이상의 일염기성 인산염, 이염기성 인산염 등을 혼함함으로써 제조될 수 있다. 특히, 유용한 인산염 완충제는 알칼리 및/또는 알칼리 토금속의 인산염, 예를 들면, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산칼륨, 및 이염기성 인산칼륨을 포함하는 인산나트륨 또는 인산칼륨으로부터 제조된다. 몇몇 양태에서, 인산염 완충제는 약 0.5mM 내지 약 100mM, 약 1mM 내지 약 50mM, 약 1mM 내지 약 40mM, 약 1mM 내지 약 30mM, 약 1mM 내지 약 20mM, 또는 약 1mM 내지 약 10mM로 존재할 수 있다. 몇몇 양태에서, 인산염 완충제는 약 0.5mM, 약 1mM, 약 5mM, 약 10mM, 약 20mM, 약 30mM, 약 40mM, 약 50mM, 또는 약 100mM로 존재할 수 있다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 습윤제를 가질 수 있다. 일반적으로, 습윤제는 눈을 수화시키고 눈의 건조를 제한할 수 있다. 습윤제는 일반적으로, 예를 들면 비제한적으로, 폴리소르베이트 20 및 80, 폴록사머 282, 및 틸록사폴을 포함하는 친수성 중합체이다. 몇몇 양태에서, 습윤제는 또한, 그 중에서도, 셀룰로즈 기반 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC) 및 카복시메틸셀룰로즈(CMC); 폴리비닐피롤리돈; 및 폴리비닐 알콜을 포함한다. 몇몇 양태에서, HPMC와 같은 습윤제의 농도는 약 0.1% 내지 약 2% w/v, 약 0.5% 내지 약 1% w/v, 또는 상기 범위 내의 임의의 특정 값에 이른다. 몇몇 양태에서, HPMC와 같은 습윤제의 농도는 약 0.1% 내지 약 1.0% w/v, 또는 상기 범위 내의 임의의 특정 값(예를 들어, 0.1 내지 0.2%, 0.2 내지 0.3%, 0.3 내지 0.4%, 0.4 내지 0.5%, 0.5 내지 0.6%, 0.6 내지 0.7%, 0.7 내지 0.8%, 0.8 내지 0.9%, 0.9 내지 1.0%; 약 0.2%, 약 0.21%, 약 0.22%, 약 0.23%, 약 0.24%, 약 0.25%, 약 0.26%, 약 0.27%, 약 0.28%, 약 0.29%, 약 0.30%, 약 0.70%, 약 0.71%, 약 0.72%, 약 0.73%, 약 0.74%, 약 0.75%, 약 0.76%, 약 0.77%, 약 0.78%, 약 0.79%, 약 0.80%, 약 0.81%, 약 0.82%, 약 0.83%, 약 0.84%, 약 0.85%, 약 0.86%, 약 0.87%, 약 0.88%, 약 0.89%, 또는 약 0.90%)에 이른다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 점도 증진제를 가질 수 있다. 점도 증진제는 전형적으로 안구 용액의 점도를 향상시켜 눈에서의 용액의 체류 시간을 증가시키고, 몇몇 경우에, 눈 표면 상에 보호층을 제공한다. 점도 증진제는, 그 중에서도, 카보폴 겔, 덱스트란 40(분자량 40,000Dalton), 덱스트란 70(분자량 70,000Dalton), 젤라틴, 글리세린, CMC, 하이드록시에틸 셀룰로즈, HPMC, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머 407, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 및 폴리비닐피롤리돈(포비돈)을 다양한 분자량으로 그리고 다양한 양립 가능한 조합으로 포함한다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린을 함유하는 안과 조성물은 약 10 내지 약 150cpi, 약 15 내지 약 120cpi, 약 20 내지 약 90cpi(또는 상기 범위 내의 임의의 특정 값)에 이르는 점도를 갖는다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린을 함유하는 안과 조성물은 약 15cpi 내지 약 30cpi, 또는 상기 범위 내의 임의의 특정 값(즉, 약 15cpi, 약 16cpi, 약 17cpi, 약 18cpi, 약 19cpi, 약 20cpi, 약 20cpi, 약 22cpi, 약 23cpi, 약 24cpi, 약 25cpi, 약 26cpi, 약 27cpi, 약 28cpi, 약 29cpi, 약 30cpi)에 이르는 점도를 갖는다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린을 함유하는 안과 조성물은 약 70cpi 내지 약 90cpi, 또는 상기 범위 내의 임의의 특정 값(즉, 약 70cpi, 약 71cpi, 약 72cpi, 약 73cpi, 약 74cpi, 약 75cpi, 약 76cpi, 약 77cpi, 약 78cpi, 약 79cpi, 약 80cpi, 약 81cpi, 약 82cpi, 약 83cpi, 약 84cpi, 약 85cpi, 약 86cpi, 약 87cpi, 약 88cpi, 약 89cpi 또는 약 90cpi)에 이르는 점도를 갖는다. 특히, 약 25 내지 약 50cps의 점도가 안과 용액에 적합하다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 윤활제를 가질 수 있다. 안구 윤활제는 내생 눈물의 조도를 근사할 수 있고 자연적인 눈물 형성(build-up)에 도움을 줄 수 있다. 윤활제는 비-인지질 및 인지질-기반 제제를 포함할 수 있다. 비-인지질 기반의 안구 윤활제는 프로필렌 글리콜; 에틸렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 하이드록시프로필메틸셀룰로즈; 카복시메틸셀룰로즈; 하이드록시프로필셀룰로즈; 덱스트란, 예를 들면, 덱스트란 70; 수용성 단백질, 예를 들면, 젤라틴; 비닐 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈; 바셀린; 광유; 및 카보머, 예를 들면, 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940, 및 카보머 974P를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비-인지질 윤활제는 또한 상기 제제들 중의 어느 것의 상용성 혼합물을 포함할 수 있다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 산화방지제를 포함할 수 있다. 적합한 산화방지제는, 예를 들면 비제한적으로, EDTA(예를 들어, 이나트륨 EDTA), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 티오우레아, 및 알파-토코페롤을 포함한다.
다양한 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물의 pH는 생리학적 pH, 특히 눈의 외부 환경의 생리학적 pH로부터 1.0 내지 1.5 pH 단위 이내일 수 있다. 인간 눈물의 pH는 대략 pH 7.4이다. 따라서, 안과 용액의 pH는 pH 7.4보다 약 1.0 내지 1.5 pH 단위 높거나 낮을 수 있다. 몇몇 양태에서, 안과 용액의 pH는 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.5이다. 몇몇 양태에서, 안과 용액의 pH는 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.0이다. 몇몇 양태에서, 안과 용액의 pH는 약 6.5 내지 약 8.0이다. 몇몇 양태에서, 안과 용액의 pH는 약 7.0 내지 약 8.0이다. 몇몇 양태에서, 안과 용액의 pH는 약 7.0 내지 약 7.5이다. 몇몇 양태에서, 안과 용액의 pH는 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 또는 약 8.5이다. 당업계의 숙련가는 자연 상태로부터의 pH의 차이로 사이클로덱스트린 조성물의 안정성과 눈의 내성(tolerability)의 균형을 유지하는 pH를 선택할 수 있다. 당업계에 널리 공지된 바와 같이, 상기 용액의 pH는 적절한 완충제의 사용에 의해 그리고/또는 적합한 염기(예를 들어, 수산화나트륨) 또는 산(예를 들어, 염산)으로 조절할 수 있다.
방법의 다양한 양태에서, 치료되는 대상체는 포유동물, 예를 들면 개, 고양이, 말, 또는 토끼이다. 몇몇 양태에서, 대상체는 비-인간 영장류, 예를 들면 원숭이, 침팬지, 또는 고릴라이다. 몇몇 양태에서, 대상체는 때때로 본원에서는 환자라고 하는 인간이다.
다양한 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 조성물은 의도된 용도에, 예를 들어, 알레르기성 결막염을 치료하고; 알레르기성 결막염의 징후 및 증상을 완화시키고; 눈 알레르겐을 격리, 결합 및/또는 억제하고; 눈의 알레르기 반응과 관련된 독성 알데히드를 격리, 결합 및/또는 억제하고/억제하거나; 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염과 관련된 염증 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 투여된다. 특정 투여량은 또한 대상체의 연령, 성별, 종 및 상태를 포함한 다수의 인자에 기초하여 선택된다. 유효량은 시험관내 시험 시스템으로부터 또는 동물 모델, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임상 시험으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
치료학적 유효량 또는 유효량은 알레르기성 결막염으로서 나타나는 것과 같은 눈 알레르기의 증상을 없애거나 감소시키고; 눈 알레르겐을 격리, 결합, 감소 및/또는 억제하고; 눈 알레르기 반응과 관련된 독성 알데히드 또는 이의 반응 생성물을 격리, 결합, 감소 및/또는 억제하고/억제하거나; 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염과 관련된 염증 병태를 치료하는데 충분한 사이클로덱스트린의 양을 가리킨다. 몇몇 양태에서, 유효량은 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 치료 또는 예방을 위해 충분한 치료학적 유효량이다. 이러한 맥락에서 "치료"는 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 하나 이상의 증상을 감소, 개선 또는 완화시킴을 가리킨다. 이러한 맥락에서 "방지" 또는 "예방적 치료"는, 상기 조성물을 제공받지 않은 대상체에 비해, 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염과 관련된 증상의 빈도의 감소, 또는 개시의 지연을 가리킨다. 조성물 중의 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 및 임의로 다른 활성제의 유효량은, 사이클로덱스트린의 흡수, 불활성화, 및 체류/배설 속도 뿐만 아니라 표적 조직 또는 기관(예를 들어, 눈)으로의 사이클로덱스트린의 전달 속도에 따라 좌우될 것이다.
특정한 투여량은 또한 경감시키고자 하는 병태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대해, 구체적인 투여량 섭생은 대상체의 요구 및 사이클로덱스트린 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 인간의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조절될 수 있는 것으로 추가로 이해해야 한다. 일반적으로, 투여 섭생은 당업계의 숙련가에게 공지된 기술들을 사용하여 결정된다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은, 예를 들면 당업계의 숙련된 전문 의료진으로부터의 지침에 기초하여 그리고/또는 환자에 의해 평가되는 바와 같이, 필요에 따라 투여된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 1주당 적어도 1회 투여된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 적어도 2일에 1회 투여된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 적어도 1일에 1회 투여된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 적어도 1일에 2회, 적어도 1일에 3회, 적어도 1일에 4회, 적어도 1일에 5회, 또는 적어도 1일에 6회 투여된다.
국소 안과 투여를 위해, 각 투여는 하나 이상의 분취량의 조성물(예를 들어, 안과 용액)을 포함한다. 각 분취량은 한정된 용적, 예를 들면 약 10㎕ 내지 약 100㎕ 약 20㎕ 내지 약 80㎕, 또는 약 30㎕ 내지 약 60㎕일 수 있다. 몇몇 양태에서, 각 분취량은 약 10㎕, 약 20㎕, 약 30㎕, 약 40㎕, 약 50㎕, 약 60㎕, 약 70㎕, 약 80㎕, 약 90㎕, 또는 약 100㎕이다. 몇몇 양태에서, 분취량은 점적기 또는 스퀴즈 바이알을 사용하여 예상된 용적, 예를 들면 적용된 방울로 투여된다. 몇몇 양태에서, 1방울 이상, 적어도 2방울, 적어도 3방울, 적어도 4방울, 적어도 5방울, 또는 적어도 6방울이 각각의 투여시 눈 또는 양쪽 눈 각각에 국소 적용된다. 몇몇 양태에서, 각각의 투여는 순차적 투여, 예를 들면, 하나 이상의 분취량(예를 들어, 1방울 이상)의 1차 투여, 조성물의 흡수를 가능하게 하기 위한 1차 기간, 그 후의 하나 이상의 분취량(예를 들어, 1방울 이상)의 2차 투여를 포함한다.
일반적으로, 국소 투여를 위해 사이클로덱스트린 용액은 치료학적으로 효과적인 기간 동안 눈과 접촉한 채로 유지되도록 한다. 몇몇 양태에서, 조성물은, 예를 들면, 당업계의 숙련된 전문 의료진에 의해 결정되는 바와 같이 적어도 약 0.1분, 0.2분, 0.25분, 0.3분, 0.5분, 1분, 1.5분, 2분 이상, 5분 이상, 10분 이상 동안 눈과 접촉된 채로 유지된다.
몇몇 양태에서, 치료 지속시간은 눈 알레르기 또는 알레르기성 결막염의 하나 이상의 증상을 감소, 개선, 또는 완화시킴을 야기하는 시간 동안이다. 몇몇 양태에서, 평가되는 증상은 다음 중의 하나 이상을 포함한다: 눈 흰자위 또는 안쪽 눈꺼풀의 충혈, 눈물의 양, 가려움의 수준, 시력 개선, 및 눈꺼풀의 부기. 몇몇 양태에서, 치료의 지속시간은 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 5일, 적어도 7일(즉, 1주일), 적어도 10일, 적어도 14일(즉, 2주일), 적어도 17일, 적어도 21일(즉, 3주일), 또는 적어도 28일(즉, 4주일) 또는 그 이상이다. 몇몇 양태에서, 치료 지속시간은 1달 이상, 2달 이상, 3달 이상, 또는 4달 이상이다.
몇몇 양태에서, 치료의 지속시간은 약 2일 내지 약 4개월, 약 7일(즉, 1주일) 내지 약 3개월, 약 14일(즉, 2주일) 내지 약 2개월, 또는 약 21일(즉, 3주일) 내지 약 6주(즉, 1.5개월)이다.
몇몇 양태에서, 상기 논의된 바와 같이, 사이클로덱스트린 조성물은 알레르기성 결막염으로 이전에 진단되었지만 알레르기성 결막염의 증상을 보이지는 않는 대상체에게 예방적으로 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 눈 알레르기를 갖는 것으로 확인 또는 결정되었거나, 눈 알레르기를 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 예방적으로 투여될 수 있다. 예방적 치료는 상기 알레르기성 결막염을 치료하는데 사용되는 투여량 및 투여 스케줄을 따를 수 있다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 환경 중의 예상된 꽃가루 수(pollen count)에 기초하여 계절성 알레르기 결막염을 갖는 것으로 확인되었거나 결정된 대상체에게 예방적으로 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 대상체가 직면하게 되는 자연 환경 및 알레르겐의 유형에 기초하여 통년성 알레르기 결막염을 갖는 것으로 확인되거나 결정된 대상체에게 예방적으로 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에는 사이클로덱스트린 화합물의 조성물이 제공된다. 따라서, 상기 조성물은 본원의 방법에서 사용하기 위해 기술된 각각의 그리고 모든 조성물을 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 조성물은 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 용액에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 안과 용액은 사이클로덱스트린 및 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 부형제를 포함하며, 여기서, 상기 용액은 사이클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 안과 용액은 사이클로덱스트린 및 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 부형제로 필수적으로 이루어진다. 몇몇 양태에서, 안과 조성물(예를 들어, 용액)은 사이클로덱스트린을 단독의 또는 유일한 약제학적 활성제로서 갖는다.
몇몇 양태에서, 안과 용액은 사이클로덱스트린, 약제학적 활성제, 및 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특히, 약제학적 활성제는 알레르기성 결막염으로 나타나는 것과 같은 눈 알레르기의 치료에 적합한 제제이다. 몇몇 양태에서, 약제학적 활성제는 비만 세포 안정화제, 스테로이드, 항히스타민제, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 및 알데히드 트래핑 화합물로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 약제학적 활성제는 화학식 I의 화합물이다. 상기 논의된 바와 같이, 안과 용액 중의 화학식 I의 화합물은 적어도 약 0.05% w/v, 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.3% w/v, 약 0.4% w/v, 약 0.5% w/v, 약 0.6% w/v, 약 0.7% w/v, 약 0.8% w/v, 약 0.9% w/v, 약 1% w/v, 약 1.5% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 또는 약 5% w/v로 존재한다. 몇몇 양태에서, 안과 용액 중의 치료량의 화학식 I의 화합물은 약 0.05% w/v 내지 약 5% w/v, 약 0.1% w/v 내지 약 5% w/v, 약 0.2% w/v 내지 약 4% w/v, 약 0.3% 내지 약 3% w/v, 약 0.4% w/v 내지 약 2% w/v, 또는 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v로 존재한다.
사이클로덱스트린 및 약제학적 활성제를 포함하는 안과 용액의 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 약제학적 활성제를 초과하여 존재한다. 본원에 기술된 바와 같이, 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성하는 약제학적 활성제의 양의 적어도 1몰(몰농도) 과잉으로 존재한다. 몇몇 양태에서, 약제학적 활성제의 양에 대한 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체의 양은 적어도 약 1몰(몰농도) 과잉 내지 약 500몰(몰농도) 과잉, 약 1.5몰(몰농도) 과잉 내지 약 100몰(몰농도) 과잉; 약 2몰(몰농도) 과잉 내지 약 75몰(몰농도) 과잉; 약 5몰(몰농도) 과잉 내지 약 50몰(몰농도) 과잉; 약 8몰(몰농도) 과잉 내지 약 40몰(몰농도) 과잉; 또는 약 10몰(몰농도) 과잉 내지 약 30몰(몰농도) 과잉으로 존재한다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성하는 치료량의 약제학적 활성제에 대한 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는, 조성물 중에 존재하는 약제학적 활성제의 양의 적어도 약 1.5몰(몰농도) 과잉, 2몰(몰농도) 과잉, 3몰(몰농도) 과잉, 4몰(몰농도) 과잉, 5몰(몰농도) 과잉, 6몰(몰농도) 과잉, 7몰(몰농도) 과잉, 8몰(몰농도) 과잉, 9몰(몰농도) 과잉, 10몰(몰농도) 과잉, 15몰(몰농도) 과잉, 20몰(몰농도) 과잉, 30몰(몰농도) 과잉, 40몰(몰농도) 과잉, 50몰(몰농도) 과잉, 75몰(몰농도) 과잉, 100몰(몰농도) 과잉, 또는 500몰(몰농도) 과잉으로 존재한다.
안과 용액의 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체의 양 대 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성하는 약제학적 활성제의 양의 몰(또는 몰농도) 비는 적어도 약 2:1 내지 약 500:1, 약 2:1 내지 약 200:1; 약 5:1 내지 약 150:1; 약 10:1 내지 약 100:1; 약 15:1 내지 약 50:1; 또는 약 20:1 내지 약 40:1이다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 대 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성하는 약제학적 활성제의 양의 몰(또는 몰농도) 비는 적어도 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 15:1, 약 20:1, 약 30:1, 약 40:1, 약 50:1, 약 100:1, 약 150:1, 약 200:1, 또는 약 500:1이다.
안과 용액의 몇몇 양태에서, 상기 사이클로덱스트린의 양태들의 각각 및 모두가 사용될 수 있다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카복시알킬 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 사이클로덱스트린, 설포알킬에테르 사이클로덱스트린, 알킬 사이클로덱스트린, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, α-사이클로덱스트린 유도체에서 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실이다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함한다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카복시알킬-α-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-α-사이클로덱스트린, 설포알킬에테르-α-사이클로덱스트린 및 알킬-α-사이클로덱스트린으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함한다. 몇몇 양태에서, β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카복시알킬-β-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린, 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 및 알킬-β-사이클로덱스트린으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, β-사이클로덱스트린은 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 또는 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린이다. 몇몇 양태에서, 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린이다. 몇몇 양태에서, 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함한다. 몇몇 양태에서, γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카복시알킬-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-γ-사이클로덱스트린, 설포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린 및 알킬-γ-사이클로덱스트린으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, γ-사이클로덱스트린은 설포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린 또는 하이드록시알킬-γ-사이클로덱스트린이다. 몇몇 양태에서, 설포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린은 설포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린이다. 몇몇 양태에서, 하이드록시알킬-γ-사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린이다.
안과 용액의 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 약 0.1% 내지 약 30% w/v, 약 0.1% 내지 약 25% w/v, 약 0.1% 내지 약 20% w/v, 약 0.2% 내지 약 15% w/v, 약 0.5% 내지 약 10% w/v, 약 0.5% 내지 약 7.5% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재한다. 예를 들면, 예시적인 사이클로덱스트린인 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린은, 약 0.1% 내지 약 30% w/v, 약 0.1% 내지 약 25% w/v, 약 0.1% 내지 약 20% w/v, 약 0.2% 내지 약 15% w/v, 약 0.5% 내지 약 10% w/v, 약 0.5% 내지 약 7.5% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재할 수 있다. 또 다른 예시적인 사이클로덱스트린인 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은, 약 0.1% 내지 약 30% w/v, 약 0.1% 내지 약 25% w/v, 약 0.1% 내지 약 20% w/v, 약 0.2% 내지 약 15% w/v, 약 0.5% 내지 약 10% w/v, 약 0.5% 내지 약 7.5% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재할 수 있다. 사이클로덱스트린들의 혼합물, 예를 들면 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린과 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린들의 혼합물이 사용되는 경우에, 사이클로덱스트린의 총 양은 약 0.1% 내지 약 30% w/v, 약 0.1% 내지 약 25% w/v, 약 0.1% 내지 약 20% w/v, 약 0.2% 내지 약 15% w/v, 약 0.5% 내지 약 10% w/v, 약 0.5% 내지 약 7.5% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재할 수 있다.
안과 용액의 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v로 존재한다. 예를 들면, 예시적인 사이클로덱스트린인 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린은, 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v로 존재할 수 있다. 또 다른 예시적인 사이클로덱스트린인 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은, 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v로 존재할 수 있다. 사이클로덱스트린들의 혼합물, 예를 들면 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린과 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린들의 혼합물이 사용되는 경우에, 사이클로덱스트린의 총 양은 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v로 존재할 수 있다.
몇몇 양태에서, 안과 용액은 상기 바와 같은 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 부형제를 포함한다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 부형제는 긴장화제, 보존제, 완충제, 습윤제, 점도 증진제, 윤활제, 킬레이트화제, 및 산화방지제로부터 선택된다. 따라서, 상기 바와 같은 첨가제 또는 부형제의 각각의 그리고 모든 양태는 본원에서 안과 용액의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
몇몇 양태에서, 안과 용액은 멸균 용액으로서 제조된다. 몇몇 양태에서, 안과 용액은 피로겐 및/또는 내독소를 실질적으로 함유하지 않는다.
5.3. 키트
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 사이클로덱스트린 조성물, 특히 안과 용액 중의 어느 것은 키트로 제공될 수 있으며, 예를 들면 일회 사용 바이알과 같은 단일 용량 제품, 또는 다중-사용 바이알과 같은 다중-용량 제품으로서 패키징될 수 있다. 몇몇 양태에서, 단일 용량 제품은 멸균성이며 패키지 중의 조성물 모두는 환자의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 단일 적용으로 소비되도록 의도된다.
몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 다중-용량 제품이며, 이것 또한 패키징되는 경우 멸균성이다. 다중-용량 제품의 경우, 조성물은 상기 조성물이 용기의 반복된 개폐 및 취급으로부터 오염되지 않도록 보장하는 보존제 및/또는 항미생물제를 함유할 수 있다. 항미생물 활성의 수준에 대한 표준은 참고 간행물, 예를 들면, 미국 약전("USP") 및 다른 국가의 상응하는 간행물들에 명시되어 있다.
단일 용량 제품으로서의 사이클로덱스트린 조성물의 패키징은 상기 조성물 중의 항미생물성 보존제에 대한 필요를 감소시키거나 없앨 수 있으며, 여기서 보존제는 특히 기존에 안구 자극을 앓고 있는 환자에서 안구 자극을 야기할 수 있다. 단일 용량 제품은 소용적 플라스틱 바이알, 특히 일회용 일회 사용 플라스틱 스퀴즈 바이알로서 제공될 수 있으며, 여기서 일회 사용 바이알은 재밀봉할 수 없는 스냅-오프(snap-off) 또는 티어-오프(tear-off) 캡을 갖는다.
사이클로덱스트린 조성물은 바람직하게는 바로 사용 가능한 수용액, 즉, 사용 전에 임의의 희석 또는 준비를 필요로 하지 않는 용액으로서 제형화되지만, 또 다른 제형이 사용될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 첨가제 및/또는 부형제와 함께 임의로 제조된 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는, 동결건조될 수 있거나, 다르게는 용매, 예를 들면, 멸균수(예를 들어, 탈이온수 또는 증류수)로의 재구성을 위해 준비된 건조 분말 또는 고체 형태로서 제공될 수 있다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 조성물은 적절한 정부 기관에 의한 판매 승인을 위해 요구되는 바와 같이 피로겐 및/또는 내독소가 없다. 다양한 양태에서, 멸균 사이클로덱스트린 조성물은 당업계에 공지된 적합한 멸균 과정에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 멸균 조건하에서 제조되며, 혼합 및 패키징은 멸균 조건하에서 수행된다. 몇몇 양태에서, 조성물은 여과 멸균될 수 있고, 멸균 단위 용량 제형을 제공하는 단위 용량 바이알을 포함하는 바이알에 충전될 수 있다. 몇몇 양태에서, 조성물 및/또는 조성물의 제제는 스팀, γ-방사선에 의해, 또는 적합한 화학 멸균 과정에 의해 멸균된다.
본 발명은 액체 또는 동결건조된 사이클로덱스트린 제형(예를 들어, 사이클로덱스트린을 단독으로, 또는 상기 바와 같은 약제학적 활성제와 함께 포함하는 제형)으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 추가로 제공한다. 몇몇 양태에서, 상기 제형은 사이클로덱스트린의 수성 제형이다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린 제형은 동결건조된다.
몇몇 양태에서, 키트는 알레르기성 결막염의 치료에서의 사용에 대한, 뿐만 아니라, 특히 적절한 정부 기관에 의해 요구되는 바와 같은 하나 이상의 투여 경로에 대한 투여 정보 및 부작용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 지침서 자료는 전형적으로 서면 또는 인쇄 자료를 포함하지만, 이러한 지침서를 저장하고 이들을 최종 사용자에게 전할 수 있는 모든 매체가 고려된다. 이러한 매체는 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스크, 테이프, 카트리지, 칩), 광학 매체(예를 들어, CD ROM) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 매체는 이러한 지침서 자료를 제공하는 인터넷 사이트에 대한 주소를 포함할 수 있다.
5.4. 실시예
실시예 1: 결막성 알레르겐 유발 시험(CAPT)을 사용하여 알레르기성 결막염을 갖는 대상체에서 NS2 안과 용액의 활성을 평가하기 위한 무작위, 평행, 단일-기관, 이중-차폐, 비히클-조절된 II 단계 연구
연구 목적 . 연구의 주요 목적은, 결막성 알레르겐 유발 시험(CAPT) 모델을 사용하여 대략 2주간의 치료 후 풀, 돼지풀 또는 나무 알레르겐에 대해 알레르기가 있는 대상체에서의 중등증 내지 중증 알레르기성 결막염의 치료에 있어서 비히클에 비해, NS2, 즉, 화학식 I의 화합물의 안전성 및 활성을 평가하는 것이다.
연구 근거 . 직접-점적주입 안구 모델이 실험적 및 임상적 안과학 시험에서 알레르기 반응을 유도하기 위해 잘 확립되어 있다(Abelson et al., 1990, Arch Ophthalmol . 108(1):84-88; Abelson et al., 2003, Curr Allergy Asthma Rep. 3(4):363-368). 결막성 알레르겐 유발 시험(CAPT)이 안과 항-알레르기 약제의 활성을 평가하기 위해 사용된다(Abelson et al., 1998, Am J Ophthalmol. 125(6):797-804). 이것은 결막낭으로의 액체 포맷의 농축된 알레르겐의 직접적인 점적주입을 필요로 한다(Leonardi et al., 1990, Eye (Lond). 4(Pt 5):760-764). CAPT는 안구 알레르기 반응을 평가하는 바람직한 방법이며, 안구 알레르기 반응을 유도하는 대상체 특이적인 양의 알레르겐을 필요로 한다.
중등도 중증 안구 알레르기 반응을 유도하는 알레르겐의 농도를 결정하기 위해, 대상체는 알레르겐 농도 용량 조사 방문(적정 CAPT)(여기서는 점진적으로 더욱 농축된 알레르겐 용액을 양성 알레르기 반응이 일어날 때까지 결막낭에 점적주입한다), 및 알레르겐 농도 확인 방문(확인 CAPT)(여기서는 적정 CAPT에서 양성 반응을 유도하는 농도를 다시 점적주입하여 이것이 정확한지를 확인한다) 둘 다를 거친다. 임상 연구 평가 변수은 다음과 같다.
임상 연구 평가 변수 - 안전성 평가 변수: (1) 국소 및 전신 반응, 및 기타 부작용의 횟수 및 중증도; (2) 바이탈 싸인; (3) 세극등 검사; (4) 시력; (5) 비-접촉 안압측정; 및 (6) 안저 검사.
임상 연구 평가 변수 - 활성 평가 변수: (1) 안구 가려움 점수에 있어서의 치료간(between-treatment) MCFB 차이; (2) 결막성 충혈 점수에 있어서의 치료간 MCFB 차이; (3) 눈꺼풀 부기 점수에 있어서의 치료간 MCFB 차이; 및 (4) 안구 눈물에 있어서의 치료간 MCFB 차이.
임상 연구 평가 변수 - 탐색 평가 변수: 사이토킨 발현에 있어서의 치료간 MCFB 차이.
연구 설계 . 이러한 이중-맹검, 비히클-조절된, 무작위, 평행 그룹 연구는 CAPT 모델에서 풀, 나무 또는 돼지풀-유도된 알레르기성 결막염을 가진 대상체에서 NS2 대 비히클을 시험할 수 있다. 이러한 연구는 대략 9주에 걸쳐 진료소에 7 또는 8회 방문(스크리닝 방문, 적정 CAPT 방문, 1 또는 2회의 확인 CAPT 방문, CAPT 작용 개시 방문, 및 3회 2주 투여 후 CAPT 방문)으로 이루어진다.
스크리닝 방문(방문 1)에서, 대상체는 통지된 동의를 거치며 내과/안과/수반 약제 이력을 제공할 것이다. 가임 여성에 대해서는 뇨 임신 검사를 수행한다. 대상체는 이들이 초기 적격성 기준을 충족하는지를 보장하기 위해, 안과 검사(스넬렌 시력(VA), 세극등 검사(SLE), 비-접촉 IOP 안압측정(NCT), 및 비확장 안저 검사)에 참여할 것이다. 시험 알레르겐의 패널에 대한 바이탈 싸인 및 피부 단자 시험을 수행하며; 결과는 방문 2까지 적어도 하나의 시험 알레르겐에 대해 양성이어야 한다(음성 대조군보다 3mm 더 큰 부스럼). 연구원은 모든 후속적인 유발 시험을 위해 사용하고자 하는 알레르겐 및 대상체가 연구를 지속하는 능력을 평가하기 위해, 피부 단자 시험 동안의 알레르기 반응, 병력, 및 임의의 간섭 환경적 알레르겐을 고려할 것이다.
방문 2에서, 눈의 앞 부분이 건강한지를 보장하기 위해 VA 및 SLE를 실시한다. 전자 환자 데이터 획득 표(ePDAT™)를 사용한 주관적 안구 증상의 대상체 순위평가 및 임의의 적정 CAPT 절차 전에 결막성 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자-평가 등급매김을 포함하여 안과적 평가를 수행한다. 참여하기 위해서는 대상체가 각 눈에서 0의 안구 가려움 점수 및 ≤1의 결막성 충혈 점수를 가져야 한다. 그렇지 못하다면, 이들은 다른 날로 일정을 변경할 수 있다. 적정 CAPT는 표준화된 표적 알레르겐 추출물을 양성 반응이 유도되거나 최대 용량에 도달할 때까지 시간 경과에 따라 증가하는 농도로 눈에 점적주입함을 포함한다. 양쪽 눈의 결막낭에 최저 농도의 알레르겐을 투여하는 것이 0 시간으로 여겨지며, 대상체 평가된 증상 및 관계자 평가된 징후에 대해 2.5분(+1분 - 가려움 단독), 5분(+2분) 및 10분(+2분)에 알레르기 반응을 평가한다. 연구에의 포함은 CAPT가 다음의 반응을 유도하는 것을 필요로 한다: 반드시 동일한 시점일 필요는 없지만 어느 하나의 시점에서 적어도 하나의 영역(코 또는 측두)에서 각 눈에 ≥2의 안구 가려움 점수 및 >2의 결막성 충혈 점수. 초기 CAPT가 양성 반응을 유도하지 못한다면, 양성 반응이 유도되거나 최대 용량에 도달할 때까지 마지막 적정주입으로부터 매 15분(+2분)마다 보다 높은 농도의 알레르겐을 사용하여 CAPT를 반복한다. 최고 농도의 알레르겐으로도 양성 반응에 도달하지 못한다면, 대상체를 연구로부터 배제한다.
방문 3에서, 현장 관계자는 수반 약제를 업데이트하고, 해당되는 경우 AE를 수집할 것이다. 안과적 평가를 수행한다(VA, SLE, 안구 증상의 대상체 순위평가, 및 결막성 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자 등급매김). 참여하기 위해서는 대상체가 각 눈에서 0의 안구 가려움 점수 및 각 눈의 각 영역(코 및 측두)에서 각 눈에 ≤1의 결막성 충혈 점수를 가져야 한다. 그렇지 못하다면, 이들은 다른 날로 일정을 변경할 수 있다. 사이토킨 분석을 위해 CAPT 전에 양쪽 눈으로부터 대략 10μL의 기저 눈물(basal tear)을 수집한다. CAPT는 방문 2에서 양성 반응을 유도하는 동일한 알레르겐 적정을 사용하여 수행한다. 확인 CAPT에 대한 양성 반응은 반드시 동일한 시점일 필요는 없지만 어느 하나의 시점에서 각 눈의 적어도 하나의 영역(코 또는 측두)에서 각 눈에 안구 가려움에 대해 ≥2의 증상 점수 및 결막성 충혈에 대해 >2의 점수로서 정의되며, 연구를 위한 지속적인 적격성을 확립한다. 2.5분(+1분 - 가려움 단독), 5분, 10분, 15분(+2분)의 처음 3 내지 4개 시점에서 양성 반응이 달성되지 못한다면, 대상체에게 방문 3B에서 다음으로 높은 농도를 위해 1주일 안에 진료소로 돌아오도록 요청한다. 대상체가 양성 반응에 도달했다면, 대상체의 증상 및 징후를 30, 60, 90, 120, 150 및 180분(모두 +5분)에 기록하고 기저 눈물 수집을 CAPT 점적주입 후 35분(+15분)에 시작한다. 다시 한번 대략 10μL의 기저 눈물을 양쪽 눈으로부터 수집한다. 그후, 대상체에게 방문 4를 위해 2주 안에 돌아오도록 요청한다.
방문 3B(해당되는 경우)에서, 현장 관계자는 수반 약제를 업데이트하고 해당되는 경우 AE를 수집할 것이다. 안과적 평가를 수행한다(VA, SLE, 안구 증상의 대상체 순위평가, 및 결막성 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자 등급매김). 참여하기 위해서는 대상체가 각 눈에서 0의 안구 가려움 점수 및 각 눈의 각 영역(코 및 측두)에서 각 눈에 ≤1의 결막성 충혈 점수를 가져야 한다. 그렇지 못하다면, 이들은 다른 날로 일정을 변경할 수 있다. CAPT는 방문 3에서 사용되었던 것보다 다음으로 높은 농도 적정을 사용하여 수행한다. 확인 CAPT에 대한 양성 반응은 반드시 동일한 시점일 필요는 없지만 어느 하나의 시점에서 각 눈의 적어도 하나의 영역(코 또는 측두)에서 각 눈에 안구 가려움에 대해 ≥2의 증상 점수 및 결막성 충혈에 대해 >2의 점수로서 정의되며, 연구를 위한 지속적인 적격성을 확립한다. 2.5분(+1분 - 가려움 단독), 5분, 10분, 15분(+2분)의 처음 3 내지 4개 시점에서 양성 반응이 달성되지 못한다면, 대상체를 배제한다. 대상체가 양성 반응에 도달했다면, 대상체의 증상 및 징후를 30, 60, 90, 120, 150 및 180분(모두 +5분)에 기록하고, 기저 눈물 수집을 CAPT 점적주입 후 35분(+15분)에 시작한다. 다시 한번 대략 10μL의 기저 눈물을 양쪽 눈으로부터 수집한다. 그후, 대상체에게 방문 4를 위해 1주 안에 돌아오도록 요청한다.
방문 4에서, 현장 관계자는 수반 약제를 업데이트하고 해당되는 경우 AE를 수집할 것이다. 안과적 평가를 수행한다(VA, SLE, 안구 증상의 대상체 순위평가, 및 결막성 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자 등급매김). 참여하기 위해서는 대상체가 각 눈에서 0의 안구 가려움 점수 및 각 눈의 각 영역(코 및 측두)에서 각 눈에 ≤1의 결막성 충혈 점수를 가져야 한다. 그렇지 못하다면, 이들은 다른 날로 일정을 변경할 수 있다. CAPT 절차 30분 전에, 진료소 관계자가 각 눈 안에 한 방울의 무작위 치료제를 점적주입한다. 그후, CAPT를 방문 3 또는 3B에서 양성 반응에 도달한 농도 적정을 사용하여 수행한다. 일단 CAPT 알레르겐이 점적주입되면, 대상체 평가된 증상 및 관계자 평가된 징후를 2.5(+1분 - 가려움 단독), 5, 10, 15분(+2분), 30, 60, 90, 120, 150, 180분(+5분)에 수집한다. 방문의 말기에, 대상체에게 2주간의 집에서의 qid 투약을 위한 이들의 무작위 치료제 및 이들의 투약, AE, 및 수반 약제를 기록하기 위한 다이어리 카드를 알려주고 나누어 준다. 대상체는 2주 안에 방문 5를 위해 돌아오도록 일정을 잡는다.
방문 5에서, 현장 관계자는 수반 약제를 업데이트하고 해당되는 경우 AE를 수집할 것이다. 안과적 평가를 수행한다(VA, SLE, 안구 증상의 대상체 순위평가, 및 결막성 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자 등급매김). 약물 점적주입 및 CAPT 전에 사이토킨 분석을 위해 양쪽 눈으로부터 대략 10μL의 기저 눈물을 수집한다. CAPT 절차 30분 전에, 진료소 관계자가 각 눈 안에 한 방울의 무작위 치료제를 점적주입한다. 그후, CAPT를 방문 3 또는 3B에서 양성 반응에 도달한 농도 적정을 사용하여 수행한다. 일단 CAPT 알레르겐이 점적주입되면, 대상체 평가된 증상 및 관계자 평가된 징후를 2.5분(+1분 - 가려움 단독), 5, 10, 15분(+2분), 30, 60, 90, 120, 150, 180분(+5분)에 수집한다. CAPT 점적주입 후, 35분(+15분) 표시에서 눈물 수집을 시작하고, 양쪽 눈으로부터 대략 10μL의 기저 눈물을 수집한다.
방문 6에서, 현장 관계자는 수반 약제를 업데이트하고 해당되는 경우 AE를 수집할 것이다. 안과적 평가를 수행한다(VA, SLE, 안구 증상의 대상체 순위평가, 및 결막성 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자 등급매김). CAPT 절차 30분 전에, 진료소 관계자가 각 눈 안에 한 방울의 무작위 치료제를 점적주입한다. 그후, CAPT를 방문 3 또는 3B에서 양성 반응에 도달한 농도 적정을 사용하여 수행한다. 일단 CAPT 알레르겐이 점적주입되면, 대상체 평가된 증상 및 관계자 평가된 징후를 2.5분(+1분 - 가려움 단독), 5, 10, 15분(+2분), 30, 60, 90, 120, 150, 180분(+5분)에 수집한다.
방문 7에서, 현장 관계자는 수반 약제를 업데이트하고 해당되는 경우 AE를 수집할 것이다. 안과적 평가를 수행한다(VA, SLE, 안구 증상의 대상체 순위평가, 및 결막성 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자 등급매김). CAPT 절차 30분 전에, 진료소 관계자가 각 눈 안에 한 방울의 무작위 치료제를 점적주입한다. 그후, CAPT를 방문 3 또는 3B에서 양성 반응에 도달한 농도 적정을 사용하여 수행한다. 일단 CAPT 알레르겐이 점적주입되면, 대상체 평가된 증상 및 관계자 평가된 징후를 2.5분(+1분 - 가려움 단독), 5, 10, 15분(+2분), 30, 60, 90, 120, 150, 180분(+5분)에 수집한다. 가임 여성에 대해서는 뇨 임신 검사를 수행한다. 연구의 종료 전에 안전성을 보장하기 위해 스넬렌 VA, SLE, NCT, 비확장 안저 검사, 및 바이탈 싸인을 수행한다.
시험 설계 및 대조군의 선택 . 당해 연구는 단일 기관에서 2개의 평행 그룹(즉, NS2 vs NS2 비히클)을 사용하는 이중-차폐되고, 비히클-조절된, 무작위 시험으로서 수행된다. 시험 약제의 무작위화 및 이중-맹검 둘 다는 처리 그룹들 간의 불균형을 최소화하고/최소화하거나 임상 시험에서의 교란 치우침(confounding bias)을 감소시키기 위한 허용된 방법이다(ICH-E8 1997년 7월). 알레르기 연구가 일반적으로 유의적인 비히클 효과를 보여주기 때문에, 활성 용량의 연구 약물의 치료 효과의 편견없는 추정을 가능케 하도록 참조 그룹으로서의 비히클 그룹의 포함이 연구 설계에 편입된다. 더욱이, 개별 임상 반응에 있어서의 변동성 및 증상 평가의 주관성 때문에, 무작위화-비히클 조절된 이중-맹검 연구가 특히 면역요법에 대해 알레르기 약제의 활성을 결정하기 위한 임상 시험 실행 가이드라인에서 최적 표준으로서 채택되었다. 문헌[Canonica et al., 2009. Allergy. 64(Suppl 91):1-59; Bousquet et al., 2011, Allergy 66(6):765-774; Brozek et al., 2009, Allergy 64(8):1109-1116; and Canonica et al., 2007, Allergy 62(3):317-324]을 참조.
CAPT는 알레르기 반응을 유도하고 알레르기성 결막염을 치료하는 안과 제형을 시험하기 위한 유효성있고 재현가능하며 일관적인 모델로 간주된다. CAPT 연구에서, 각 대상체는 다음의 표준 방문을 거쳐야 한다: 스크리닝, 적정 CAPT 방문, 1 또는 2회의 확인 CAPT 방문, 및 작용의 개시, 작용의 지속시간 및 예방적 효과 방문을 포함할 수 있는 CAPT 치료 방문. CAPT 연구는 짧고, 간단하며 효율적인 설계로 알려져 있다.
스크리닝 방문은 대상체의 안구 및 신체 건강을 보장하고 모든 포함/배제 기준이 충족됨을 보장하도록 설계된다. 적정 CAPT 방문은 중등도 중증 알레르기 반응이 수득될 때까지 증가하는 농도의 알레르겐을 눈 안에 점적주입함을 포함한다. 목적하는 반응을 유도하는 알레르겐 농도는 대상체-특이적이기 때문에, 이것은 알레르겐 용량 발견 단계(finding phase)이다. 확인 CAPT 방문은, 이전에 검출된 양성 반응이 투여된 다양한 용량의 누적 효과로 인한 것이 아니었음을 보장하기 위해, 적정 CAPT 방문에서 양성 반응을 유도한 알레르겐 농도를 재시험하도록 설계된다. 단일 확인 CAPT 알레르겐 점적주입이 양성 반응을 유도하지 못한다면 대상체는 또 다른 확인 CAPT 방문을 위해 돌아와서 다음 알레르겐 농도로 갈 수 있다. 이 농도가 양성 반응을 유도하지 못하면, 대상체를 배제한다. CAPT 방문은 전형적으로 적어도 1주까지 간격을 둔다. 이 연구에서 확인 CAPT 방문은 또한 치료후 비교가 이루어질 수 있도록 기준 방문으로서 작용하도록 설계된다.
일단 각 대상체에 대해 최적의 알레르겐 농도가 알려지면, 연구의 치료 단계를 시작할 수 있다. 조사 제품(들)의 작용의 개시, 작용의 지속시간, 및 예방적 작용을 다양한 CAPT 연구 방문 설계를 통해 조사할 수 있다.
이 연구는 CAPT 알레르겐 점적주입 30분 전에 대상체에게 무작위 치료제를 투여함으로써 방문 4에 작용의 개시(OOA)를 실험하도록 설계된다. 그후, 대상체 증상 및 징후 정보를 알레르겐 점적주입 후 설정 시점에서 캡쳐하여 약물이 효과를 발휘하는데 필요한 시간의 길이를 측정한다.
이 연구는 또한 대상체가 최종 CAPT 방문을 위해 진료소로 돌아오기 전에 대략 2주간 1일 4회(qid) 치료제를 자가 투여하기 때문에, 방문 5, 6 및 7에서 무작위 치료의 예방적 작용을 실험하도록 설계된다.
이 연구에서 사용되는 모든 측정은 활성 및 안전성의 표준 지표이고, 활성 및 안전성 평가를 위해 전형적으로 사용되며, 신뢰성있고, 정확하고 관련성이 있다.
대상체 모집단 . 120명 이하의 대상체를 1:1의 동등한 배분 비율(즉, 각 처리 그룹에 대해 60명 이하의 대상체)로 이 연구에서 무작위화한다.
포함 기준. 하기 기준을 모두 만족하는 대상체가 시험에 포함될 수 있다: (a) 임의의 연구-관련 과정 이전에 서면 통지된 동의를 제공함; (b) 18세 이상이며 서면 동의를 제공할 수 있음; (c) 기꺼이 지시를 따르고 따를 수 있으며 연구의 지속기간 동안 요청된 연구 방문에 참석할 수 있음; (d) 방문 2에서는 >2의, 그리고 방문 3 및 3B(필요에 따라)에서는 ≥2의 CAPT-후 어느 하나의 시점(반드시 동일 시점일 필요는 없음)에서 각 눈에서 적어도 하나의 영역(코 또는 측두)에 관계자-등급매김된 결막성 충혈을 가짐; 방문 3 및 3B의 경우, 이 점수는 CAPT-후 15분 시점까지 도달되어야 함; (e) 방문 2, 3 및 3B(필요에 따라)에서 CAPT-후 어느 하나의 임의의 시점에서 대상체-등급매김된 안구 가려움에 대한 ≥2의 점수를 가짐; 방문 3 및 3B의 경우, 이 점수는 CAPT-후 15분 시점까지 도달되어야 함; (f) 한쪽 눈이 약시라면 연구원의 재량으로 각 눈에서, 필요에 따라 교정 렌즈를 사용하여, 적어도 20/50의 스넬렌 BCVA를 가짐; (g) WOCBP에 대한 스크리닝시 음성 뇨 임신 검사에 따라 임신의 부재를 확인함; (h) 적어도 2년의 중등증 내지 중증 알레르기성 결막염 이력을 가짐; (i) 스크리닝 방문(방문 1) 1년 이내에 돼지풀, 풀 및/또는 나무 꽃가루에 대해 양성 피부 단자 시험을 가짐; (j) 점안액을 자가-투여할 수 있는 능력; 및 (k) 전체 연구 기간 동안 임의의 국소 또는 전신성 안구 약제를 피할 수 있는 능력.
배제 기준. 하기 기준들 중의 하나 이상을 충족하는 모든 대상체는 시험에 포함되지 않는다: (a) 대상체는 방문 2 내지 4에서 임의의 영역(코 또는 측두)에서 어느 하나의 눈에 CAPT 이전에 안구 가려움 점수 >0 또는 결막성 충혈 점수 >1을 갖지 않아야 함; 만약 그렇다면, 이들은 연구를 계속하기 위해 차후 날짜로 일정을 변경할 수 있다; 그러나, 이들이 일정을 변경한 날짜에 돌아와서 어느 하나의 눈의 안구 가려움 점수가 >0이거나 임의의 영역(코 또는 측두)에서 어느 하나의 눈의 결막성 충혈 점수가 >1이면, 이들은 배제된다; (b) 30일 이내에 시험용 국소 또는 전신 신약 또는 장치의 임의의 연구에 등록하거나 연구 시작/무작위화 전 30일 이내에 시험용 약제 또는 장치를 사용하였음; (c) 스크리닝 방문시 녹내장, 또는 25mmHg 초과의 IOP의 이력 또는 지난 1년 이내에 증가된 IOP의 이력을 가짐; (d) 방문 1의 지난 12개월 이내에, 레이저 시술을 포함하는 안구 수술을 받았음; (e) 방문 1 전 14일 이내에 콘택트 렌즈를 착용하거나 연구 기간 동안 착용을 중단하기를 꺼려함; (f) 알콜 및/또는 약물 남용의 알려진 이력을 가짐; (g) 효과적인 피임 수단을 사용하지 않거나 임신중 또는 수유중인 WOCBP; (h) 스크리닝 방문의 1개월 이내에 하기 국소 안과용 약제의 사용: 녹내장 약제, 항생제, 항바이러스제, 또는 국소 사이클로스포린; (i) 안구 건조증 또는 안검염의 이력을 가짐; (j) 단순 포진 각막염 또는 대상 포진 각막염의 이력; (k) 지난 3년 내에 포도막염의 이력을 가짐; (l) 연구 시작(방문 1) 전 14일 이내에 임의의 안구 감염(박테리아성, 바이러스성 또는 진균성) 또는 활동성 안구 염증(예를 들어 소포 결막염, 알레르기성 결막염)의 존재를 가짐, (m) 연구원의 의견으로, 연구 과정에 걸쳐 악화될 가능성이 있는 임의의 만성 안구 퇴행성 병태 또는 안구 염증의 존재; (n) 연구원의 의견으로, 연구 측정 또는 대상체 협조를 방해할 수 있는 전신 질환 또는 비조절된 의학적 병태를 가지며; 이것은 암, 알콜중독, 약물 의존 또는 남용, 또는 정신의학 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다; (o) 감염의 전신 징후(예를 들어, 열 또는 항생제로의 최신 치료)를 가짐; (p) CAPT에서 사용되는 알레르겐에 대해 중등증 내지 중증의 천식(GINA 1보다 큰 점수) 또는 알레르기 유도된 천식의 이력을 가짐, (q) 이 연구의 경영, 관리, 또는 협력에 직접 관여하는 진료소의 고용인이거나, 이의 직계 가족 구성원임; (r) (무작위화된 연구 약제 이외의) 연구 동안의 임의의 처방 또는 처방전 없이 살 수 있는 국소 안구 약제의 요청된 사용; (s) 스크리닝 전 6개월 이내 및 연구 기간 내내의 항 IgE (Xolair) 치료; (t) 스크리닝(방문 1)의 30일 이내 및 연구 기간 내내의 경구 코르티코스테로이드의 사용; 스크리닝(방문 1)의 14일 이내 및 연구 기간 내내의 비내 또는 흡입 코르티코스테로이드의 사용; (u) 스크리닝(방문 1) 14일 전 및 연구 기간 내내의 트리사이클릭 항우울제, 류코트리엔 수용체 길항체/신타제 억제제, MAO 억제제, 또는 크로몬(경구 또는 비강)의 사용; (v) 스크리닝(방문 1) 전 7일 이내 및 연구 기간 내내의 항히스타민제(안구, 비강, 국소 또는 경구)의 사용, 비의료용 인공 눈물은 스크리닝(방문 1) 전 72시간까지 및 연구 기간 내내 허용된다; (w) 스크리닝(방문 1) 전 7일 이내 및 연구 기간 내내의 항콜린작용제 또는 베타 차단제의 사용; (x) 연구원의 재량으로 알레르기 피부 검사 또는 결막성 알레르기 유발 시험을 손상시키는 이전에 명시되지 않은 임의의 약제의 사용; (y) 이 프로토콜의 금지/수반 약제 섹션에 열거된 임의의 다른 약제의 사용; (z) 연구 약물 제형의 모든 제제에 대한 임의의 알려진 사용 금지 사유 또는 과민성; (aa) 한 달 미만 동안의 만성 전신 약제 치료 또는 방문 1 전 그달 중에 이 약제의 투여량의 변화; 항-알레르기 주사를 제공받은 대상체는 이의 투여량이 스크리닝 전 3개월 동안 안정하였고 연구 기간 동안 어떠한 변화도 도모되지 않는다면 등록될 수 있다; 및 (bb) 중등증 내지 중증 결막황반 또는 익상편(특히 이것이 만성 홍반을 초래하는 경우), 스티븐스-존슨 증후군, 안구 반흔성 유천포창, 점막 유천포창, 주요 결막성 흉터, 화학 화상, 포진 또는 신경영양 각막염, CAPS(크리피오린 관련 주기적 증후군), 또는 원추각막의 진단을 가짐.
대상체 탈퇴. 대상체는 그/그녀의 후속적인 건강 관리를 위해 어떠한 불리한 결과 없이도 어떠한 이유로든 언제라도 연구를 그만둘 수 있다. 연구원은 긴급한 의학적 이유로 연구로부터 대상체를 탈퇴시킬지를 결정할 수 있다. 대상체는 다음의 이유 중의 어느 것으로 조기에 연구를 중단할 수 있다: (a) 프로토콜 요건에 대한 대상체의 협조 부족; (b) 동의 철회; (c) 연구에 대한 더 이상의 참여가 의학적으로 바람직하지 않거나 정당하지 않다는 치료 의사(들)에 의한 판단; 및 (d) 후속조치를 놓침. 조기에 연구를 중단한 대상체에 대해서는 조기 종료 방문을 수행하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다.
연구 제품 및 무작위화 . 연구 목적을 위해, NS2 0.5% 및 NS2 0.0% 둘 다를 연구 약물로 한다. NS2는 국소 안구 사용을 위해 점안액으로 제형화된다. 의약품은 0.5% (w/v)의 NS2 농도로 단일 용량 비보존 점안액으로서 공급된다. 제형은 이염기성 및 일염기성 인산나트륨으로 완충되고, 7.3로 pH 조절된 주사용 멸균수 중의 9.5% 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-CD)이다.
NS2 0.0% 비히클은 0.0% (w/v)의 NS2 농도로 단일 용량 비보존 점안액으로서 공급된다. 제형은 이염기성 및 일염기성 인산나트륨으로 완충되고, 7.3로 pH 조절된 주사용 멸균수 중의 9.5% SBE-β-CD이다.
약물 NS2 0.5% 또는 비히클 대조물 NS2 0.0%를 함유하는 밀봉된 "환자 팩"이 무작위화 과정에 기초하여 각 대상체에 제공된다. 연구원, 연구 관계자, 및 연구 대상체에게는 패키지의 내용물을 차폐시킨다. 그룹 1 팩은 16개 호일 파우치 및 2개 호일 파우치를 담고 있으며, 각각은 4개의 일회 사용 NS2 0.5% 바이알의 1개 카드를 함유한다. 그룹 2 팩은 16개 호일 파우치 및 2개 호일 파우치를 담고 있으며, 각각은 4개의 일회 사용 NS2 0.0% 바이알의 1개 카드를 함유한다. 대상체 팩에는 다음이 표지되어 있다: (a) 프로토콜 번호, (b) 의뢰자의 이름 및 주소, (c) 시험용 신약 설명; (d) 대상체의 이니셜 및 연구 ID 번호; 및 (e) 사용 및 저장에 대한 지침.
무작위화 및 차폐. 서면 통지된 동의를 제공한 대상체에게 고유 스크리닝 대상체 번호를 할당한다. 스크리닝 대상체 번호는 순차적으로 오름차순으로 할당한다. 모든 포함 기준은 충족하고 어떠한 배제 기준도 충족하지 않는 대상체를 두 개의 연구 아암(study arm) 중의 하나: 치료 아암 또는 비히클 대조 아암(1:1)에 무작위로 할당한다. 컴퓨터로 만들어진 목록 무작위화 코드 목록을 생성하고, 모든 난수(randomization number)를 순차적으로 할당한다. IMP 번호는 무작위 코드를 사용하여 해당 방문시 대상체에게 배정한다. 대상체, 모니터, 연구원, 진료소 관계자, 의뢰자 중 누구도 대상체가 어느 연구 아암에 무작위화되는지를 알지 못할 것이다. 무작위 팀 구성원은 차폐된 팀 구성원과 관계없이 일할 것이다.
용량 투여. NS2 점안액(0.5%) 또는 NS2 점안액(0.0%) 비히클은 일회 사용 블로우 충전(blow fill) 바이알로서 제공된다. 한 방울을 대략 17일 동안 매일 4회 각 눈에 점적주입한다.
연구 제품 저장. NS2 점안액(0.5%) 및 NS2 점안액(0.0%) 비히클은 곧게 선 자세로 2 내지 8℃에서 냉장보관해야 한다.
치료 협조도. 무작위화 후 2주간의 집에서의 투약 동안, 대상체 IMP 사용은 대상체에 의해 종이 다이어리에 매일 작성된다. 대상체가 방문 5를 위해 현장에 돌아올 때, 개별 블로우 충전 바이알을 계수하고 관계자가 투약 다이어리 카드를 검토할 것이다. IMP는 방문 5에 재-배부하고 최종 조정은 방문 7에 수행한다. IMP 섭취 없는 날이라도 eCRF에 기록한다. 치료 협조도(treatment compliance)가 80% 미만인 경우에, 대상체는 프로토콜 위반자로 간주된다.
연구 제품 의무(accountability). IMP는 당해 프로토콜에 기재된 바와 같이 당해 연구에 참여하는 대상체에 의해서만 사용될 수 있다. 대상체는 도 2에서 표로 나타낸 바와 같이 방문 4에서 IMP를 제공받을 것이다.
절차의 일정. 대상체는 방문 5, 6, 및 7에 모든 미사용 및 사용 바이알을 현장에 반납하도록 지시받는다. 대상체는 바이알의 분실에 대해 연구원에게 알리고 연구원 또는 설계자는 eCRF에 이 정보를 기록해야 하며 대체를 위해 적절한 조치를 취해야 한다. 연구원은 의무을 위해 모든 사용 및 미사용 바이알을 수집하도록 요청받는다. 연구 현장은 제공받아 분배된 연구 치료제의 양 및 날짜를 입증하는 정확한 기록, 및 우연히 또는 고의로 파괴된 모든 연구 치료제의 장부를 유지해야 한다.
연구가 종료, 유예, 중단, 또는 완료되면, 연구원은 의뢰자에 의해 지시된 바와 같이 미사용 바이알을 회수하거나 약물을 파괴할 것이다.
제한 및 금지 및 수반 치료 . 일단 연구가 시작되면, 대상체는 이 프로토콜에 기재된 연구 치료제(들) 및 연구원에 의해 특별히 허용된 임의의 다른 수반 약제만을 복용하도록 지시받는다. 이것 이외에, 대상체가 연구 동안 다른 어떠한 치료를 취한다면, 연구원이 필요한 정보를 기록하고, 연구 결과에 대해 잠재적인 영향을 미치는 것으로 판단되면 의뢰자에게 통지할 수 있다.
다음의 약제들은 연구 동안 언제라도 투여해서는 안된다:
연구원에 의한 금지 약제 또는 요법 투여에 대한 결정은 대상체의 안전성을 주 고려사항으로 하여 이루어져야 한다. 연구원의 재량으로 상기 명시되지 않은 금지 요법이 있을 수 있다.
대상체의 복지를 위해 필요하다고 간주되고 연구 치료제의 평가를 방해하지 않는 치료법이 연구원의 재량으로 제공될 수 있다. 금지된 수반 약제의 목록이 완벽한 것은 아니며, 증상 스코어링의 방해 때문에 허용되지 않는 다른 약제가 있을 수 있다. 이것은 연구원의 재량으로 결정되어야 한다.
연구 방문
.
방문 1(스크리닝). 다음의 통지된 동의 및 스크리닝 절차가 각각의 대상체에 대해 방문 1에서 실시된다: (a) 서면 통지된 동의는 모든 연구 과정의 실행 이전에 입수함(복사본은 대상체에게 제공됨); (b) 대상체를 포함/배제 기준에 기초하여 평가함; (c) 동시 질환, 수반 약제 사용, 및 약물 알레르기를 포함하는 관련 의학적 및 안과 이력을 입수하고 평가하여 적격성을 결정함; (d) (연령, 성별 및 인종/민족을 포함하는) 인구통계학적 데이터를 입수함; (e) 돼지풀, 풀, 나무 꽃가루, 고양이 비듬 및 집먼지 진드기에 대한 알레르기를 포함하는 계절성 및 통년성 알레르기에 대해 시험(1년 내에 완료되고 문서 기록되지 않은 경우)하기 위해 피부 단자 시험을 수행함; 부스럼 측정을 기록함; (f) 바이탈 싸인; (g) 시력(VA), 안압측정(비접촉 안압측정(NCT) 또는 골드만), 세극등 검사(SLE), 및 비확장 안저 검사를 포함하는 안과 검사; (h) 가임 여성 대상체에 대해서는 임신 검사를 위해 뇨를 수집함; (i) 연구원은 모든 후속적인 유발 시험에 사용되는 알레르겐 및 대상체가 연구를 지속하는 능력을 평가하기 위해, 피부 단자 시험 동안의 알레르기 반응, 병력, 및 임의의 간섭 환경적 알레르겐을 고려함; 및 (j) AE 수집. 적격 대상체만이 방문 2를 위해 일정을 잡을 수 있다.
방문 2(적정 CAPT). 방문 2는 방문 1의 30일 이내에 일어나는 것이다. 다음을 각 대상체에 대해 방문 2에서 실시한다: (a) 건강 및 약제에 있어서의 변화를 평가하고 포함/배제 기준에 대해 확인함; (b) AE 수집; (c) VA 및 SLE를 포함하는 안구 평가; (d) 전자 환자 데이터 획득 표(ePDAT™)를 사용하는 안구 눈물 및 가려움의 대상체 순위평가; 대상체는 방문 시작시에 0의 안구 가려움 점수를 가져야 하며, 그렇지 않으면 다른 날짜로 일정을 변경해야 함; (e) 안구 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자 등급매김; 안구 충혈은 방문 시작시에 각 영역(코 또는 측두)에서 각 눈에서 ≤1의 등급이어야 하며, 그렇지 않으면 다른 날짜로 일정을 변경해야 함; (g) 적정 CAPT는 양성 반응이 유도되거나 최대 용량에 도달할 때까지 시간 경과에 따라 증가하는 농도로, 표준화된 표적 알레르겐 추출물을 눈 안에 점적주입함을 포함함; 양쪽 눈의 결막낭 내로의 최저 농도의 알레르겐의 투여가 0 시간으로 여겨지며, 대상체 평가된 증상 및 관계자 평가된 징후에 대해 2.5분(+1분 - 가려움 단독), 5분(+2분) 및 10분(+2분)에 알레르기 반응을 평가함; (h) 연구에의 포함은 CAPT가 다음의 반응을 유도하는 것을 필요로 함: 반드시 동일한 시점일 필요는 없지만 어느 하나의 시점에서 적어도 하나의 영역(코 또는 측두)에서 각 눈의 ≥2의 안구 가려움 점수 및 >2의 결막성 충혈 점수; (i) 초기 CAPT가 양성 반응을 유도하지 못한다면, 양성 반응이 유도되거나 최대 용량에 도달할 때까지 마지막 적정주입으로부터 매 15분(+2분)마다 보다 높은 농도의 알레르겐을 사용하여 CAPT를 반복함; (j) 최고 농도의 알레르겐으로도 양성 반응에 도달하지 못한다면, 대상체를 연구로부터 배제함; 및 (k) 안과적 평가가 완료된 후, 결막성 유발 절차에 의해 야기되는 임의의 즉각적인 불편감을 완화시키기 위해 임상 부위에 염수 세정이 제공될 수 있음.
방문 3(확인 CAPT). 방문 3은 방문 2 후 7일(+4일)에 일어나는 것이다. 다음을 각 대상체에 대해 방문 3에서 실시한다: (a) 건강 및 약제에 있어서의 변화를 평가하고 포함/배제 기준에 대해 확인함; (b) AE 수집; (c) VA 및 SLE를 포함하는 안구 평가; (d) 전자 환자 데이터 획득 표(ePDAT™)를 사용하는 안구 눈물 및 가려움의 대상체 순위평가; 대상체는 방문 시작시에 0의 안구 가려움 점수를 가져야 하며, 그렇지 않으면 다른 날짜로 일정을 변경해야 함; (f) 안구 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자 등급매김; 안구 충혈은 방문 시작시에 각 영역(코 또는 측두)에서 각 눈에서 ≤1의 등급이어야 하며, 그렇지 않으면 다른 날짜로 일정을 변경해야 함; (g) 사이토킨 분석을 위해 CAPT 전에 양쪽 눈으로부터 대략 10μL의 기저 눈물을 수집함; (h) 확인 CAPT는 방문 2에서 양성 반응을 유도하는 동일한 알레르겐 농도 적정을 점적주입함을 포함함; (i) 확인 CAPT에 대한 양성 반응은 반드시 동일한 시점일 필요는 없지만 어느 하나의 시점에서 적어도 하나의 영역(코 또는 측두)에서 각 눈의 ≥2의 안구 가려움 점수 및 ≥2의 결막성 충혈 점수로서 정의되며, 연구에서 지속적인 적격성을 확립함; (j) 2.5분(+1분 - 가려움 단독), 5분, 10분, 15분(+2분)의 처음 3 내지 4개 시점에서 양성 반응이 달성되지 못한다면, 대상체에게 대략 1주일(+4일) 안에 방문 3B에서 다음으로 높은 농도를 위해 현장으로 돌아오도록 요청함; (k) 대상체가 양성 반응에 도달했다면, 대상체의 증상 및 징후를 30, 60, 90, 120, 150 및 180분(모두 +5분)에 기록하고 기저 눈물 수집을 CAPT 점적주입 후 35분(+15분)에 시작함; 대략 10μL의 기저 눈물을 양쪽 눈으로부터 수집함; (l) 그후, 대상체에게 방문 4를 위해 2주(+4일) 안에 돌아오도록 요청함; 및 (m) 안과적 평가가 완료된 후, 결막성 유발 절차에 의해 매개되는 임의의 즉각적인 불편감을 완화시키기 위해 임상 부위에 염수 세정이 제공될 수 있음.
방문 3B(재확인 CAPT). 방문 3B는 필요에 따라 방문 3 후 7일(+4일)에 일어나는 것이다. 다음을 각 대상체에 대해 방문 3B에서 실시한다: (a) 건강 및 약제에 있어서의 변화를 평가하고 포함/배제 기준에 대해 확인함; (b) AE 수집; (c) VA 및 SLE를 포함하는 안구 평가; (d) 전자 환자 데이터 획득 표(ePDAT™)를 사용하는 안구 눈물 및 가려움의 대상체 순위평가; 대상체는 방문 시작시에 0의 안구 가려움 점수를 가져야 하며, 그렇지 않으면 다른 날짜로 일정을 변경해야 함; (e) 안구 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자 등급매김; 안구 충혈은 방문 시작시에 각 영역(코 또는 측두)에서 각 눈에서 ≤1의 등급이어야 하며, 그렇지 않으면 방문을 다른 날짜로 일정을 변경해야 함; (f) 재확인 CAPT는 방문 3에서 사용되었던 것 다음으로 높은 알레르겐 농도 적정을 적정주입함을 포함함; 재확인 CAPT에 대한 양성 반응은 반드시 동일한 시점일 필요는 없지만 어느 하나의 시점에서 적어도 하나의 영역(코 또는 측두)에서 각 눈의 ≥2의 안구 가려움 점수 및 ≥2의 결막성 충혈 점수로서 정의되며, 연구에서 지속적인 적격성을 확립함; (g) 2.5분(+1분 - 가려움 단독), 5분, 10분, 15분(+2분)의 처음 3 내지 4개 시점에서 양성 반응이 달성되지 못한다면, 대상체를 배제함; (h) 대상체가 양성 반응에 도달했다면, 대상체의 증상 및 징후를 30, 60, 90, 120, 150 및 180분(모두 +5분)에 기록하고 기저 눈물 수집을 CAPT 점적주입 후 35분(+15분)에 시작함; 대략 10μL의 기저 눈물을 양쪽 눈으로부터 수집함; (i) 그후, 대상체에게 방문 4를 위해 대략 1주(+4일) 안에 돌아오도록 요청함; 및 (j) 안과적 평가가 완료된 후, 결막성 유발 절차에 의해 매개되는 임의의 즉각적인 불편감을 완화시키기 위해 임상 부위에 염수 세정이 제공될 수 있음.
방문 4(작용의 개시). 방문 4는 방문 3 후 14일(+8일)에 또는, 해당되는 경우, 방문 3B의 7일(+4일) 이내에 일어나는 것이다. 다음을 각 대상체에 대해 방문 4에서 실시한다: (a) 건강 및 약제에 있어서의 변화를 평가하고 포함/배제 기준에 대해 확인함; (b) AE 수집; (c) VA 및 SLE를 포함하는 안구 평가; (d) 전자 환자 데이터 획득 표(ePDAT™)를 사용하는 안구 눈물 및 가려움의 대상체 순위평가; 대상체는 방문 시작시에 0의 안구 가려움 점수를 가져야 하며, 그렇지 않으면 다른 날짜로 일정을 변경해야 함; (e) 안구 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자 등급매김; 안구 충혈은 방문 시작시에 각 영역(코 또는 측두)에서 각 눈에서 ≤1의 등급이어야 하며, 그렇지 않으면 방문을 다른 날짜로 일정을 변경해야 함; (f) 무작위화; (g) CAPT 절차 30분(+5분) 전에, 진료소 관계자가 각 눈 안에 한 방울의 무작위 치료제를 점적주입함; (h) 그후, CAPT를 방문 3 또는 3B에서 양성 반응에 도달한 농도 적정을 사용하여 수행함; (i) 일단 CAPT 알레르겐이 점적주입되면, 대상체 평가된 증상 및 관계자 평가된 징후를 2.5분(+1분 - 가려움 단독), 5, 10, 15분(+2분), 30, 60, 90, 120, 150, 180분(+5분)에 수집함; (j) 방문의 말기에, 대상체에게 2주간의 집에서의 qid 투여를 위한 이들의 무작위 치료제 및 이들의 투여, AE, 및 수반 약제를 기록하기 위한 다이어리 카드를 알려주고 나누어 줌; 및 (k) 대상체는 14일(+1일) 안에 방문 5를 위해 돌아오도록 일정을 잡음.
방문 5(예방). 방문 5는 방문 4 후 14일(+1일)에 일어나는 것이다. 다음을 각 대상체에 대해 방문 5에서 실시한다: (a) 건강 및 약제에 있어서의 변화를 평가하고 포함/배제 기준에 대해 확인함; (b) AE 수집; (c) VA 및 SLE를 포함하는 안구 평가; (d) 전자 환자 데이터 획득 표(ePDAT™)를 사용하는 안구 눈물 및 가려움의 대상체 순위평가; (e) 안구 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자 등급매김; (f) 사이토킨 분석을 위한 약물 점적주입 및 CAPT 전에 양쪽 눈으로부터 대략 10μL의 기저 눈물을 수집함; (g) CAPT 절차 30분(+5분) 전에, 진료소 관계자가 각 눈 안에 한 방울의 무작위 치료제를 점적주입함; (h) 그후, CAPT를 방문 3 또는 3B에서 양성 반응에 도달한 농도 적정을 사용하여 수행함; (i) 일단 CAPT 알레르겐이 점적주입되면, 대상체 평가된 증상 및 관계자 평가된 징후를 2.5분(+1분 - 가려움 단독), 5, 10, 15분(+2분), 30, 60, 90, 120, 150, 180분(+5분)에 수집함; (j) CAPT 점적주입 후, 35분(+15분) 표시에서 기저 눈물 수집을 시작하고, 여기서 양쪽 눈으로부터 대략 10μL의 기저 눈물을 수집함; 및 (k) 대상체는 집에서 qid 투약을 계속함.
방문 6(예방). 방문 6은 방문 5 그 다음 날에 일어나는 것이다. 다음을 각 대상체에 대해 방문 6에서 실시한다: (a) 건강 및 약제에 있어서의 변화를 평가하고 포함/배제 기준에 대해 확인함; (b) AE 수집; (c) VA 및 SLE를 포함하는 안구 평가; (d) 전자 환자 데이터 획득 표(ePDAT™)를 사용하는 안구 눈물 및 가려움의 대상체 순위평가; (e) 안구 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자 등급매김; (f) CAPT 절차 30분(+5분) 전에, 진료소 관계자가 각 눈 안에 한 방울의 무작위 치료제를 점적주입함; (g) 그후, CAPT를 방문 3 또는 3B에서 양성 반응에 도달한 농도 적정을 사용하여 수행함; (h) 일단 CAPT 알레르겐이 점적주입되면, 대상체 평가된 증상 및 관계자 평가된 징후를 2.5분(+1분 - 가려움 단독), 5, 10, 15분(+2분), 30, 60, 90, 120, 150, 180분(+5분)에 수집함; 및 (i) 대상체는 집에서 qid 투약을 계속함.
방문 7(예방). 방문 7은 방문 6 그 다음 날에 일어나는 것이다. 다음을 각 대상체에 대해 방문 7에서 실시한다: (a) 건강 및 약제에 있어서의 변화를 평가함; (b) AE 수집; (c) VA 및 SLE를 포함하는 안구 평가; (d) 전자 환자 데이터 획득 표(ePDAT™)를 사용하는 안구 눈물 및 가려움의 대상체 순위평가; (e) 안구 충혈 및 눈꺼풀 부기의 관계자 등급매김; (f) CAPT 절차 30분(+5분) 전에, 진료소 관계자가 각 눈 안에 한 방울의 무작위 치료제를 점적주입하며; 이것이 마지막 투약임; (g) 그후, CAPT를 방문 3 또는 3B에서 양성 반응에 도달한 농도 적정을 사용하여 수행함; (h) 일단 CAPT 알레르겐이 점적주입되면, 대상체 평가된 증상 및 관계자 평가된 징후를 2.5분(+1분 - 가려움 단독), 5, 10, 15분(+2분), 30, 60, 90, 120, 150, 180분(+5분)에 수집함; (i) 마지막 안구 평가 후, 가임 여성에 대해 뇨 임신 검사를 수행함; 및 (j) 연구의 종료 전에 안전성을 보장하기 위해 스넬렌 VA, SLE, NCT, 비확장 안저 검사 및 바이탈 싸인을 수행함.
연구 종료 . 시험의 종료는 연구에서 마지막 대상체의 마지막 방문 날짜로서 정의된다. 시험은 연구 의뢰자, 연구 책임자, 병원 윤리 위원회(IEC)/기관 감사 위원회(IRB), 또는 감독 관청에 의해 어떠한 이유로 언제든지 조기 종료될 수 있다. 시험을 조기 종료하는 결정은 모든 시험 기관의 모든 연구원들과 결부되어 있다. IEC/IRB 및 감독 관청은 해당 법률 및 규정에 따라 조기 시험 종료의 이유 및 시간에 대해 15일 이내에 통지한다. 시험 종료 후, 대상체는 현지 표준 관행에 따라 치료한다.
연구 평가 . 연구에의 참가 또는 임의의 연구-관련 절차의 개시 전에, 대상체는 통지된 동의서의 최신 기관 감사 위원회(IRB)-승인된 버전을 읽어보고, 서명하고, 날짜를 기입해야 한다.
인구통계적/의학적 이력. 완전한 의학/수술 이력을 적격성 평가의 일부로서 방문 1 동안 각 대상체로부터 입수한다. 출생일, 성별, 인종, 민족, 및 통지된 동의 날짜를 포함한 인구통계 정보를 기록한다.
수반 약제 이력. 방문 1에 그리고 방문 1 이전에 6개월간 또는 연구 과정 내내 복용한 (처방 및 처방전 없이 살 수 있는) 모든 수반 약제를 eCRF의 수반 약제 페이지에 기록한다. 처음 및 마지막 투여 일자, 투여 부위(예를 들어, OD, OS, OU, 전신), 및 수반 약물을 복용하는 이유에 관한 정보를 공지된 경우 eCRF에 기록한다. 수반 약제를 6개월 이상 동안 안정한 용량으로 복용해온 경우, 출발 일자의 추정치가 적절한 것으로 간주된다.
안과 이력 및 안과 시술 이력. 임상적으로 관련된 안과 이력 및 안과 시술 이력을 문서로 기록하며, 임의의 이전에 진단된 안과 이상 및 레이저 시술을 포함하는 안구 수술을 포함할 것이다.
활성 평가. 활성은 안구 가려움의 대상체 순위평가 및 결막성 충혈의 관계자 등급매김에 의해 평가된다.
안구 가려움. 가려움은 아래에 나타낸 바와 같이 0.5 증분으로 0 내지 4 등급을 사용하여 ePDAT™에서 대상체에 의해 순위평가된다.
안구 눈물. 눈물은 아래에 나타낸 바와 같이 0.5 증분으로 0 내지 3 등급을 사용하여 ePDAT™에서 대상체에 의해 순위평가된다.
안구 충혈. 훈련된 관계자가 아래 및 도 4에 나타낸 바와 같이 0.5 등급으로 0 내지 4의 수정된 유효 안구 충혈(Validated Bulbar Redness™(VBR)) 기술 및 사진 등급에 기초하여, 양쪽 눈에서 코 및 측두 결막에서의 안구 충혈을 별도로 평가할 수 있다.
눈꺼풀 부기. 눈꺼풀 부기는 각 눈에서 별도로 훈련된 관계자에 의해 평가되며 0 내지 4의 등급으로 스코어링된다.
눈물 수집. 대상체는 안락 의자에 앉아 눈물 샘플 수집을 허용하도록 눈물 수집기를 향해있는 한면에 머리를 기댄다. 대상체에게 눈을 깜박인 다음 눈물 수집기로부터 눈길을 돌리도록 요청한다. 작은 유리 모세관을 외부 안각에 배치하여 눈물의 소형 샘플(대략 10μL)을 마련한다. 눈물 수집을 위해 눈 하나당 최대 5분이 허용된다. 수집은 반사 눈물을 피하고 인검연 및 각막 표면을 확실히 피하도록 주의해서 수행된다. 수집 후, 수집된 용적을 표지된 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 관에 옮긴다. 그후, 대상체는 반대편에 머리를 기대어, 별도의 유리 모세관을 사용하여 동일한 기술로 반대쪽 눈의 외부 안각으로부터 눈물을 수집한다. 양 눈으로부터의 눈물 샘플을 동일한 PCR 관에 모으고 드라이 아이스에 배치하여 가능한 한 빨리 냉동고에서 -80℃±10℃로 저장한다. 샘플 수집과 냉동고로의 배치 사이의 시간은 90분을 초과하지 않아야 한다.
수집된 눈물을 인간 전염증성 사이토킨 분석에 적용한다. 사이토킨 분석은 IFN-γ, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13 및 TNF-알파를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
안전성 평가
바이탈 싸인(VS). 안정 혈압(수축기 및 확장기 혈액) 및 맥박수를 검량된 전자 장치로 측정한다. 대상체의 측정치 중의 어느 것이 방문 1에서 정상 범위를 벗어난다면, 조사원이 병력에 기초하여, 대상체가 연구에 안전하게 참여할 수 있을지를 결정할 것이다.
임신 검사. 뇨 임신 검사는 가임 여성에서 스크리닝시 수행한다. 대상체가 양성 또는 결론에 이르지 못한 임신 검사를 갖는다면, 대상체는 연구에 등록되지 못할 것이다. 대상체가 연구 과정 동안 임신하게 되면, 대상체는 연구로부터 탈퇴되고 임신 말기까지 추적한다.
안과 검사. 안과 검사는 일반 눈 검사에서 일상적으로 수행되는 표준 시험을 포함한다.
시력은 스넬렌 시력-검사표를 사용하여 수행한다. 대상체가 시력 검사표로부터 적당한 거리에 편안하게 앉아 있다는 것이 보장되면, 대상체는 한쪽 눈에 가리개를 댈 것이다. 대상체에게 반대편 눈을 사용하여 눈을 가늘게 뜨고 보지 않으면서 가능한 가장 작은 글자를 읽도록 요청한다. 이 과정을 다른 눈에 대해서도 반복한다. 시력은 2개 이내의 오류를 갖는 가장 작은 선 판독치로서 기록된다. 시력은 안경 없이 그리고 굴절 교정을 필요로 하는 경우 안경을 쓰고 측정된다.
안내압은 비접촉 안압계(NCT)를 사용하여 측정한다. 대상체가 안경을 벗고 편안하게 앉아 있다는 것이 보장되면, 대상체는 오른쪽 눈을 먼저 측정하기 위해 이마를 편히 쉴 것이다. 3개의 양질의 측정치를 수득하기 위해 측정을 반복한다. 이것은 왼쪽 눈에 대해서도 반복한다. 골드만 안압측정이 안내압을 측정하기 위한 대안적인 방식일 수 있다. 스크리닝시 비접촉 안압측정에 의해 평균 IOP > 25mmHg이 확인되면, 대상체를 배제하고 안과 의사 또는 검안사와 후속 조치를 취하도록 충고한다.
비확장 기저부 평가는 염증의 존재, 녹내장 또는 망막 박리의 질환 및 위험, 및 시각 상실에 대해 스크리닝하기 위한 유리체, 망막, 황반, 혈관 및 시신경의 관찰을 포함한다. 뒤쪽 부분의 모든 제제의 평가시, 전반적인 안저검사 조사결과는 정상 또는 비정상으로 평가된다. 스크리닝 방문 1에서 임의의 임상적으로 유의미한 조사결과가 발견된다면 대상체는 연구로부터 배제된다.
세극등 검사는 질환의 존재에 대해 스크리닝하기 위한 눈꺼풀, 눈물막, 결막, 공막, 각막, 홍채, 전안방/후안방 및 수정체의 관찰을 포함한다.
안구 증상 등급매김 평가는 Eschenbach 3.5X, 10D 조명 확대경을 사용하여 수행하여 결막성 충혈 및 눈꺼풀 부기를 평가한다.
안전성
모니터링
및 부작용.
대상체 안전성 모니터링. 의뢰자는 연구원 및 연구 관계자와 긴밀한 연락을 유지하여 임상 조사가 승인된 프로토콜 및 임상시험 실시기준(GCP)의 연구 의도를 따른다는 것을 보장하도록 의료 모니터링을 설계할 것이다. 해당되는 정부 규정을 준수하기 위한 내부 표준 관리 기준(SOP) 또한 적용되어야 한다. 이러한 연락은 연구 동안 생길 수 있는 임의의 질문들을 주기적으로 검토 및 명료화할 수 있도록 연구 개시 전 및 연구 동안 개인 및/또는 전화 방문에 의해 문서 기록된다. 현장 방문 동안, 의뢰자 연구 모니터 요원에게는 데이터의 완전성을 보장하도록 모든 연구 원문서에 대한 접근이 제공된다.
임신: 연구 참여(연구 약물 투여 시간부터 연구의 말기까지) 동안 확인된 양성 임신 결과를 갖는 여성은 즉시 연구로부터 탈퇴된다. 태아/배아가 모체를 통해 연구 약물에 노출될 가능성 및 대상체 안전성 때문에, 대상체는 (자연적 또는 자발적 종료를 포함하여) 임신 말기까지 추적한다.
대상체가 연구 동안, 또는 연구가 완료된 후 30일 이내에 임신하거나 임신한 것으로 의심된다면, 이들은 의뢰자에게 통보해야 한다. 임신의 상태 및 진행에 관해 묻기 위해 대상체와 접촉하려는 시도는 임신의 결과가 알려질 때까지 적당하다고 간주되는 간격으로(예를 들어, 적어도 3개월마다) 이루어진다. 이러한 접촉은 문서 기록되어야 한다.
부작용. 부작용(AE)은 약물과 관련된 것으로 간주되던 그렇지 않던 간에 인간에서의 약물의 사용과 관련된 뜻밖의 의학적 발생으로서 정의된다. 제품의 사용 전에 이미 존재하는 질환 징후, 증상, 및/또는 실험실 이상은, 대상체가 기존의 병태로부터 회복한 후 이들이 재발하지 않는 한, 또는 연구원의 의견으로, 이들이 강도 또는 빈도에 있어서 임상적으로 유의미한 악화를 나타내지 않는 한, 치료 후 AE로 간주되지 않는다. AE는 대상체가 통지된 동의서에 사인을 한 시간부터 연구 완료시까지 수집된다. 투여 이전에 보고된 AE는 캡처하여 비 치료 응급 AE로 간주한다.
심각한 부작용(SAE)은 연구원 또는 의뢰자의 관점에서, 다음의 결과 중의 어느 것을 초래하는 AE로서 정의된다: (a) 사망; (b) 생명을 위협하는 AE; (c) 환자 입원 또는 현행 입원의 연장; (d) 지속적인 또는 상당한 무능 또는 정상적인 생명 기능을 수행할 수 있는 능력의 상당한 붕괴; 및 (e) 선천성 이상/선천적 결손증.
사망을 초래하지 않거나, 생명을 위협하지 않거나, 입원을 필요로 하지 않을 수 있는 중요한 의학적 사건은, 적당한 의학적 판단에 기초하여, 이들이 대상체를 위태롭게 할 수 있고 이 정의에 열거된 결과 중의 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 수술적 개입을 필요로 할 수 있는 경우에 SAE로 간주될 수 있다. "생명을 위협하는" AE는 연구원 또는 의뢰자의 관점에서, 대상체를 즉각적인 사망 위험에 두는 임의의 AE이다. 이것은 보다 중증의 형태로 발생한다면 사망을 야기할 수 있는 AE를 포함하지 않는다. "예상치 못한 AE"는 연구원 책자에 열거되지 않았거나 관찰된 특이성 또는 중증도로 열거되지 않거나; 또는 연구원 책자가 요구되지 않거나 이용 가능하지 않다면, 일반적인 조사 계획에 또는 그외에 최근 약물 적용에 기재된 위험 정보와 일치하지 않는 AE이다. 이러한 정의에서 사용되는 바와 같은 "예상치 못한"은 또한 어떤 종류의 약물에서 발생하는 것으로 또는 약물의 약리학적 특성으로부터 예상되는 것으로 연구원 책자에 언급되지만, 연구 중인 특정 약물에서 발생하는 것으로 구체적으로 언급되지 않은 AE를 가리킨다.
부작용 기록. 대상체의 사건 보고서 또는 원문서의 적당한 섹션에 (연구 치료에 대한 심각성 또는 관계에 상관없이) 대상체에 의해 관찰되거나, 문의되거나, 촉구되거나 지원된 모든 AE가 기록된다. 조기 중단을 초래하는 모든 SAE 및 임의의 심각하지 않은 부작용 또는 실험실 이상이, 이들이 해결되거나, 기저선으로 되돌아 오거나, 연구원에 의해 만성이거나 안정한 것으로 결정될 때까지 추적한다. 다른 심각하지 않은 부작용이 연구 종료시까지 추적해야 한다.
다음의 세부사항이 AE에 대해 기록된다: (a) 사건/증상의 설명; (b) 사건의 개시 날짜 및 시간; (c) 사건의 종료 날짜 및 시간.
최대 중증도/강도는 다음과 같이 등급매긴다: (a) 중등증 - 증상을 인식하지만 쉽게 용인됨; (b) 중등증 - 일상적인 활동의 방해를 야기하기에 충분한 불편; (c) 중증 - 일 또는 일상적인 활동 불능을 포함하는 무능화; 및 (d) 생명 위협.
연구 치료에 취해진 조치는 다음과 같이 주지된다: (a) 용량 불변; (b) 약물 중단; (c) 약물 회수; (d) 해당없음; 및 (e) 알려지지 않음.
임의의 다른 조치(예를 들면, 수반 약제, 비-약물 요법, 둘 다, 또는 어느 것도 아님). AE의 결과는 다음과 같이 주지된다: 치명적; 회복 불가/해결 불가; 회복/해결; 후유증을 가지면서 회복/해결; 및 알려지지 않음.
인과관계는 다음과 같이 주지된다: (a) AE가 평가되는 시기에 주의깊은 의학적 고려 후, 연구 약물에 대해 적어도 가능한 관계를 갖는 것으로 연구원(또는 다른 자격을 갖춘 의사)에 의해 간주되는 AE에 확실한 또는 가능한 관련이 적용되고; (b) AE가 평가되는 시기에 주의깊은 의학적 고려 후, 연구 약물에 대해 관해 관계를 갖지 않거나 있음직하지 않은 가능성의 관계를 갖는 것으로 연구원(또는 다른 자격을 갖춘 의사)에 의해 간주되는 AE에 있음직하지 않음 또는 관련되지 않음이 적용.
심각한 부작용 보고: 어떠한 SAE라도 인과관계와 상관없이, 발생을 안지 24시간 이내에 의뢰자 또는 이들의 지정 대리인에게 보고한다. 발견한지 24시간 이내에 중요한 안전 문제를 논의하거나 연구 대상체의 잠재적인 언마스킹(unmasking)을 논의하기 위해 의뢰자 연구 모니터 요원과 접촉한다. 의뢰자가 규제 지침을 만족시키는 보고서를 제출할 수 있도록 하기 위해, 사건을 충실히 기록한 서면 요약서가 3일의 역일(calendar day) 내에 뒤따라야 한다. 사건은 또한 IEC/IRB 보고 요건에 따라 IEC/IRB에 보고된다.
후속-조치 정보는 이전에 보고된 SAE에 대한 후속-조치임을 명시하고 원래 보고서의 날짜를 제공하는 새로운 SAE 보고서를 사용하여 동일한 방식으로 전달된다. 후속-조치 정보는 사건이 해결되었는지 계속되고 있는지, 치료되었는지 어떻게 치료되었는지, 및 대상체가 연구 참여를 계속하는지 연구 참여로부터 탈퇴하였는지를 기술해야 한다.
SAE가 연구원의 책자에 사전에 기록되진 않았지만 연구 약물과 관련된 것으로 생각된다면, 의뢰자 또는 이들의 지명자는 규제 기관 보고를 위해 연구원으로부터 추가의 정보를 급히 요청할 수 있다. 의뢰자는 동일 약물을 사용한 임의의 연구에 연관된 모든 연구원에게 이러한 SAE가 보고되었음을 알리는 연구원 통고(Investigator Notification)를 낼 필요가 있을 수 있다.
연구원 및 연구 관계자는 원인이 될 것 같은 요인의 임상적 판단에 기초하여 SAE의 보충 조사를 도입해야 한다. 이것은 프로토콜에 명시되지 않은 임상 실험실 시험, 병리조직학적 검사, 또는 전문가와의 상의를 포함할 수 있다. 의뢰자 또는 이들의 지명자가 또한 연구원에게 보충 평가를 실시하도록 요청할 수 있다.
연구원은 사망이 연구 약물의 마지막 복용 30일 이내에 발생하고 연구 약물과 합리적으로 관련될 수 있는 경우, 대상체가 연구로부터 탈퇴한 후 일어나는 사망 또는 SAE의 부작용모니터링(Pharmacovigilance)을 통지한다.
부작용으로 인한 연구로부터의 대상체의 제외. 대상체에게 언제라도 자유로이 연구에서 탈퇴할 수 있다고 충고한다. 연구 과정에 걸쳐, 연구원 및/또는 의뢰자는 불필요한 위험, 약물 부작용, 또는 비협조의 경우에 연구로부터의 대상체의 참여를 중단시킬 수 있다. 대상체가 연구로부터 탈퇴하는 경우, 가능하다면 연구 말기에 정상적으로 요청되는 모든 안전성 데이터가 입수된다.
부작용으로 인한 연구의 종료. 연구원, 의뢰자, IEC/IRB 또는 관할 관청의 의견으로, AE(들)의 발생도 및 중증도가 연구를 계속할 시의 이득보다 더 중요하다면, 연구를 종료할 수 있다. 이러한 행동 방침이 행해져야 하는 경우에, 연구원은 완벽한 행동 계획을 개발하고 결과를 평가하기 위해 결정에 앞서 의뢰자와 소통하도록 모든 노력을 기울일 것이다.
통계 방법 및 분석
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통계 분석 계획. 사용된 소프트웨어 및 코딩에 사용되는 사전을 포함하는 상세 통계 분석 계획(SAP)을 무작위화 코드의 맹검 해제(unblinding) 전에 마무리짓는다. SAP는 분석, 데이터 표시, 및 데이터 편차에 사용되는 알고리즘의 세부 항목을 제공한다.
SAP는 주 및 부 프로토콜 편차의 정의, 및 분석 세트에 대한 주 프로토콜 편차의 연관성을 포함한다.
주 및 부 프로토콜 편차는 시험 종료 전 의학적으로 훈련된 관계자에 의해 확인된다.
샘플 크기 계산. 대략 20%의 비히클 반응율 및 50%의 NS2 반응율을 가정하여, 비히클 대조 아암의 50명 대상체 및 NS2 아암의 50명 대상체가 0.05의 알파에서 그룹간의 차이를 검출할 수 있는 85% 검정력을 초래한다.
분석 세트. 안전성 세트는 적어도 하나의 용량의 연구 약물을 제공받은 모든 무작위화된 대상체로 이루어진다. 대상체는 무작위 처리 그룹에 따라 분석된다.
ITT(Intent-to-Treat population) 세트는, 적어도 하나의 용량의 무작위 치료를 제공받고 1차 활성 평가 변수에 대한 적어도 하나의 후-기저선 측정이 이용 가능한 모든 무작위화된 대상체로 이루어진다. 대상체는 이들이 무작위화된 치료 그룹에 포함된다.
PP(Per-Protocol population) 세트는, 1차 활성 평가 변수(들)의 결과에 실질적으로 영향을 미칠 수 있는 프로토콜 위반을 갖는 대상체를 배제한 ITT 모집단으로부터의 모든 대상체로 이루어진다. 프로토콜-순응 모집단으로부터 대상체의 배제를 초래할 수 있는 잠재적인 위반은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: (a) 입수/사인받지 못한 통지된 동의; (b) 무작위화 동안 모든 포함 기준 및 어떠한 배제 기준도 충족하지 못함; (c) 이들을 무작위화하는 치료를 받지 못함; (d) 80% 미만의 치료 협조도; 및 (e) 1차 평가 변수에 영향을 줄 수 있는 금지된 수반 약제의 복용.
통계 분석. 데이터를 인구통계학적 및 기저선 특징, 효능 변수 및 안전성 변수에 관해 요약한다. 요약 통계는 연속 변수에 대한 평균, 관측의 수(N), 표준 편차(SD), 중간값, 최소 및 최대 값 및 범주형 변수에 대한 빈도 및 퍼센트를 포함한다. 결측값은 대체되거나 귀속되지 않을 것이며, 즉, 어떠한 보간 또는 외삽이 결측값에 적용되지 않는다. 안전성 데이터를 처리별로 열거하고 요약한다.
달리 명시되지 않는다면, 통계적 유의도는 p < 0.05로서 정의되며 양측(two-sided)이다. 계획된 통계 분석으로부터의 임의의 편차(들)는 적합한 경우 수정된 SAP 및/또는 최종 임상 연구 보고서에서 기술되고 충분히 해명된다.
인구통계학적 및 기저선 특징. 본 연구에 참여한 대상체의 기저선 특징은 기술 통계학을 사용하여 처리 그룹별로 요약된다.
처리 그룹 간의 이러한 파라미터의 분포는 단지 기술적으로만 비교된다. 통계적 추론은 실시되지 않는다.
이전 약제 및 수반 약제는 세계 보건 기구(WHO) 약물 코드 및 해부학적 치료 화학(ATC) 분류 코드의 이용 가능한 최신 버전에 따라 코드화된다. 이들은 각각의 치료를 받은 대상체의 수 및 퍼센트를 표로 만들어 요약된다.
안전성 분석. 안전성은 다음의 파라미터를 통해 평가된다: (a) AE; (b) 바이탈 싸인; (c) 세극등 검사; (d) 시력; (e) 비접촉 안압측정; 및 (f) 안저 검사.
안전성 데이터에 관해, 기술 통계 자료인 n, 평균, 중간값, 표준 편차, 최소값 및 최대값이 처리 그룹별로 연속 변수에 대해 요약된다. 빈도 및 퍼센트는 범주형 변수에 대해 요약된다.
TEAE(Treatment-emergent AE)는 모든 인과관계 AE 및 치료-관련 AE(연구 약제 및 폐기(missing)에 관련된 관계를 갖는 것)에 대해 요약된다. TEAE는 처리 그룹별로 선호 용어 및 신체 시스템에 의해 요약된다. MedDRA 선호 용어에 기초하여, 각각의 AE는 소정의 대상체에 대해 오직 한번만 센다. 동일한 AE가 대상체에서 여러 번 발생한다면, 최고 중증도 및 최소 상보 관계를 추정한다. 둘 이상의 AE가 단일 사건으로서 보고된다면, 개별 용어들이 별도의 AE로서 보고된다. 치료-응급 AE는 처음 발생하거나 연구 약제의 1차 투여 후 중증도가 악화된 AE로서 정의된다.
심각한 AE는 AE와 유사한 방식으로 나타내어진다. 모든 AE는, 중단을 야기하는 SAE 및 AE와 함께 열거된다.
비접촉 안압측정(NCT) 평가는 안내압(IOP)을 측정하기 위해 스크리닝(방문 1) 및 연구 말기(방문 7)에 실시된다. 수집된 데이터(각 눈에 대한 3회 판독치의 평균)는 처리 그룹, 대상체 및 방문별로 열거된다. 각 눈에 대한 3회 판독치의 평균의 요약 통계는 연구 안(Study Eye), 우안(Right eye) 및 좌안(Left eye)에 대해 표로 만들어져 있다. 연구 안은 SAP에 정의되어 있다.
VA 평가는 각 방문시 실시된다. 데이터는 처리 그룹, 대상체 및 방문별로 열거된다.
활성 평가 변수의 분석: 활성 평가 변수의 1차 분석은 ITT 세트에서 실시된다. 지원 분석이 또한 PP 모집단에서 모든 활성 평가 변수에 대해 제공될 것이다. 각각의 활성 평가 변수에 대한 기저선으로부터의 변화가 각각의 처리 그룹에 대해 유도된다.
모든 활성 평가 변수 뿐만 아니라 개별 데이터 목록의 기술 통계는 처리 그룹 및/또는 방문 별로 나타내어질 것이다. NS2와 위약의 비교는 기저선을 공변량으로 하는 공분산 모델의 분석을 사용하여 이루어진다.
해당될 경우 모델 추정(model assumption)을 확인하고 필요한 경우 로그 변환을 적용하여 연속적 결과의 정상성을 달성한다; 그렇지 않으면 비모수 방법(예를 들어, 호지스-레만)이 적용된다.
모든 분석의 상세한 설명이 SAP에 포함된다. 연구 안은 SAP에 정의되어 있다.
기저선으로부터 V5, V6 및 V7까지의 평균 변화가 다음의 평가 변수에 대해 유도된다: (a) 안구 가려움; (b) 안구 충혈; (c) 눈꺼풀 부기; 및 (d) 안구 눈물.
탐구 평가 변수의 분석. 사이토킨 발현에 대한 기저선으로부터의 변화가 유도된다. 사이토킨은 IFN-γ, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13 및 TNF-알파를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
연구의 결과 및 추가의 설명.
CAPT 모델에서의 사이클로덱스트린 반응. 사이클로덱스트린이, 결막성 알레르겐 유발 시험(CAPT)을 사용하여 알레르기성 결막염을 가진 대상체에서 연구 약물 NS2(즉, 화학식 I) 안과 용액의 활성을 평가하기 위해, 무작위, 평행, 단일-기관, 이중-차폐, 비히클-조절된 II 단계 연구에서 비히클로서 사용되었다. 초기 스크리닝 및 적정 CAPT 방법에 이은 확인 CAPT 방문이 있었으며, 여기서 안구 알레르기 반응을 재현 가능하게 야기하는 알레르겐 용량이 선택되었다. 이러한 알레르겐 용량이 활성 투약 연구 단계에 사용되었다. 투약 1일째 각 눈에 연구 약물의 단일 투여 후 CAPT 작용 개시 방문인 방문 4(V4), 및 활성 투약 14일, 15일 및 16일째 3회의 2주 후 투약 CAPT 방문인 V5 내지 V7. NS2 및 비히클은 16일간 매일 4x 투약하였다. 적어도 2년간의 풀, 나무 또는 돼지풀 꽃가루에 대한 알레르기성 결막염 이력을 갖는 100명의 건강한 남녀가 50명은 NS2에 대해 50명은 사이클로덱스트린을 함유하는 비히클에 대해 1:1로 무작위로 등록되었다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 비히클을 하루, 즉, V4 1일, 및 여러날 투약 후 둘 다에서 안구 가려움, 안구 눈물 및 안구 충혈에 대해 현저한 감소가 입증되었다. 1일째 및 나중의 연구 방문 둘 다에 대한 기저선 투약전 CAPT 방문 점수로부터의 비히클에 의한 감소는, AC의 치료에 사용되는 현행 요법으로의 이러한 CAPT 모델에서 보여지는 정도의 크기였다. 안구 가려움에 대해 대략 1 포인트의 감소는 임상적으로 관련된 것으로 간주된다.
표 1
방문 4에서의 안구 가려움에 대한 결과는 도 5에 나타내어져 있다. 방문 5에서의 안구 가려움 및 안구 눈물에 대한 결과는 각각 도 6 및 도 7에 나타내어져 있다.
알레르기성 결막염에서 국소 안구 NS2의 IIa 단계 임상 시험으로부터의 통계적으로 유의적인 양성 결과는 알레르기성 결막염에서의 임상적으로 의미있는 효과, 및 인간 질환에서 알데히드 트래핑의 임상 효능의 최초 입증을 증명한다. 이것은 알데히드 트래핑이 잠재적으로 대개의 염증에 대해 신규하면서도 중요한 치료 양식일 수 있음을 시사한다.
임상 시험의 요약.
내인적으로 합성된 유리 알데히드가 안구 및 비-안구 염증 질환 둘 다에서 알레르기성 및 비알레르기성 염증을 매개하는 것으로 생각된다. 따라서, 알데히드 트래핑은 광범위한 소염 접근법을 나타낼 수 있으며, 데이터가 이 개념에 대한 추가의 뒷받침을 제공한다. 염증 질환에서의 알데히드 트래핑의 효능을 평가하기 위해, 2회의 탐구 IIa 단계 시험을 두 가지 상이한 형태의 안구 염증 - 알레르기성 결막염 및 비감염성 전포도막염에서 개시하였다. 눈은 바이오마커 및 임상 징후가 쉽게 비침습적으로 비교적 빨리 측정될 수 있는 접근 가능한 기관이기 때문에 안구 염증이 선택되었다. 알레르기성 결막염 시험 및 비감염성 전포도막염 시험에서, 단일 용량의 약물을 사용하였다. 각 시험의 목표는 안전성 및 소염 효능 신호를 입증하는 것이었으며, 1차 또는 2차 효능 평가 변수은 없었다.
알레르기성 결막염 IIa 단계 시험은 알레르기성 결막염을 가진 대상체에서 NS2 안과 용액의 활성을 평가하는 무작위, 평행 그룹, 이중-차폐, 비히클-조절된 설계이었다. 시험은 CAPT로서 알려진 결막성 알레르겐 유발 검사를 사용하였으며, 단일 기관인 캐나다 온타리오에 소재하는 CAPT 모델에 상당한 경험을 갖는 Inflamax Research에서 실시하였다.
NS2는 일반적으로 알레르기성 결막염 모집단에서 일반적으로 내약성이 좋았으며, 바이탈 싸인, 안구 검사 점수, 안내압, 및 시력을 포함하여 연구 동안 안전성 우려는 없었다. NS2 그룹에서 따끔거림(stinging) 및 또는 작열감의 빈도는 증가하였다. 이러한 부작용은 일반적으로 경미하였으며, 10% 미만이 중등도 정도인 것으로 보고되었고, 이것은 일시적이어서, 점안액을 적용한지 평균 몇 분간만 지속되었다. 이러한 유형의 부작용은 현재의 치료법에서는 흔하며, 또한 질환의 특징인 과민증을 고려하면 일반적으로 알레르기성 결막염을 가진 환자에서 드문 것은 아니다. NS2 그룹에서 2명의 대상체는 따끔거림으로 인해 탈퇴하였으며, 나머지 48명의 대상체는 비히클 환자와 함께 16일간의 투약 기간의 완료시까지 계속하였다. 심각한 부작용은 없었다.
이것은 IIa 단계 임상 시험이었기 때문에, 1차 또는 2차 평가 변수(endpoint)는 없었다. 알레르기성 결막염을 위한 다른 점안액의 규제 승인에 대한 근거는 일반적으로 CAPT 모델에서 환자-보고된 가려움 점수라는 것을 주지해야 한다. IIa 단계 시험에서, 안구 가려움 및 안구 눈물 환자 점수 둘 다에 대해 NS2와 비히클 간에 통계적으로 유의한 차이가 입증되었다. 이것은 1일째 CAPT 개시(challenge)시 NS2의 단일 투여 후 그리고 치료 14일 후 보였다. 이러한 통계적으로 유의한 차이는 개별 시점에서의 비교 및 연구 방문에 의한 곡선하 면적 분석 둘 다에 의해 증명되었다.
모든 투약 방문 1일째 내지 16일째에 CAPT 개시 후의 가려움 및 눈물에 대해 비히클에 비해 NS2의 효과가 보다 큰 일관된 패턴이 있었다. 또한, NS2의 임상 효능은 일반적으로 각 CAPT 개시 후 연구된 3시간 내내 지속되었다. 시험에서의 보다 더 큰 예상 비히클 반응에도 불구하고, NS2의 임상 효능은 일반적으로 전체 연구 전반에 걸쳐 비히클의 임상 효능보다 더 컸다.
임상적 유의성의 측면에서, 1일째 및 이후의 연구 방문 둘 다에 대해 기저선 점수로부터의 감소는 현행 알레르기성 결막염 치료법을 사용하는 CAPT 모델에서 보여지는 정도의 크기였으며, 최대 변화는 안구 가려움 및 안구 눈물 점수 둘 다에 대해 1 포인트 감소를 초과하였다. 데이터는 안구 염증에서의 NS2의 지속적인 개발을 뒷받침하며, 데이터는 전포도막염 결과와 함께 계속해서 평가된다. 알레르기성 결막염 자체 이외에, 데이터는 알데히드 트래핑이 안구 안에서 그리고 바깥에서 광범위하게 염증을 완화시킬 가능성을 가짐을 시사한다.
임상 시험에서 보고된 부작용의 유형은 현재의 치료법에서는 흔하며, 질환의 특징인 과민증을 고려하면 일반적으로 알레르기성 결막염을 가진 환자에서 드문 것은 아니다. 1일 4회 투여하는 16일 동안 약물 그룹의 2명의 환자(4%)만이 연구로부터 탈퇴하였기 때문에 따끔거림이 임상적으로 유의적인 것으로 간주되지 않는다. 탈퇴와 관련하여, 탈퇴는 NS2 그룹에서 있었으며, 총 16일의 투약을 완료한 50명의 대상체 중 48명은 알레르기성 결막염 모집단과는 관련성이 없다. 한 명의 대상체는 투약 1일 후에 탈퇴하였고 다른 한명은 2일 후에 탈퇴하였다. 추가로, 전포도막염은 과민증을 특징으로 하지 않는 알레르기성 결막염과는 다른 종류의 염증이며, 그 결과로 초래되는 내성 프로파일(tolerability profile)은 아마도 매우 다를 것으로 예상된다.
비히클 그룹의 예상 성능보다 우수함과 관련한 이의 성질의 시험 설계에서, 알레르겐이 존재하는 경우, 수성 비히클의 투여는 치료 효과를 갖는 것으로 예상되며 이 효과의 크기는 변할 수 있다. NS2가 이러한 상황에서 비히클을 능가하는 이러한 확실한 이익을 나타낸다는 사실은 NS2의 임상 활성의 중대성을 설명한다.
충혈에 대한 임의의 효과와 관련하여, NS2 및 비히클 둘 다는 NS2 vs 비히클의 개선의 패턴 없이 충혈의 감소에 있어서 유사한 개선을 보였다. 이러한 결과는 CAPT 모델에서 전형적이며, 여기서는 충혈에 있어서의 변화의 증거가 일반적으로 관찰되지 않는다.
눈꺼풀 부기의 발생은 상기 모델에서 낮았고 단지 소수의 대상체만이 임의의 단계의 부기를 가졌으며, 그래서 이러한 평가 변수에 대한 효능을 평가할 기회는 없었다. 눈꺼풀 부기의 빈도 및 패턴은 NS2와 비히클 간에 유사하게 나타났다.
포도막염 시험의 결과를 간파할 수 있는 식견과 관련하여, 비감염성 전포도막염에 특유한 염증은 알레르기와는 다르다. 그러나, 이러한 시험으로부터의 결과는 국소 안구 NS2가 내성이 좋으며 안구 염증 형태에서의 효능에 있어 통계적으로 그리고 임상적으로 의미있는 변화를 달성할 수 있음을 시사한다.
알데이라 테라퓨틱스, 인코포레이티드(Aldeyra Therapeutics, Inc.)의 상기 및 임의의 관련 사업 중의 어느 것의 논의는, 증권 거래 위원회(SEC)에 제출중인, 2014년 12월 31일에 끝나는 해당 연도의 연례 보고서 10-K, 및 2015년 9월 30일에 끝나는 해당 분기에 대한 10-Q의 분기 보고서, 2016년의 서류를 포함하고 SEC 및 Aldeyra 웹사이트에서 입수가능한 SEC의 다른 서류에 기재될 수 있는 바와 같이, 전문이 본원에 참고로 포함된다.
실시예 2: 사이클로덱스트린에 의한 알레르겐의 결합
이러한 실험의 목적은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-CD)에 결합된 NS2가 25℃ 및 pH 7.0의 인산염 완충액 중에서 12개의 상이한 알레르겐 단백질 각각과 함께 항온배양되는 경우 대체되는지를 조사하기 위한 것이었다. 실험은 다양한 알레르겐 단백질과 SBE-β-CD/NS2 복합체의 상호작용, 및 각각의 알레르겐 단백질이 NS2를 대체하여 이것을 안구 체액 환경에 부분적으로 불용성으로 만드는 능력을 시험하였다. 각각의 알레르겐에서 NS2/SBE-β-CD를 사용한 경시적 연구를 수행하였다. NS2의 농도를, 알레르겐 단백질 용액과 혼합한 후 T=0(0일째)에서 96 h(4일째)까지의 4일의 기간에 걸쳐 분석하였다. 각 연구는 임상 제형과 등가인 출발 농도에서, 19:1의 SBE-β-CD/NS2 비를 사용하여 수행하였다. 2:1 비의 단백질 대 NS2를 타겟으로 하였다. 알레르겐의 유형 및 이의 공급원이 표 2에 나타내어져 있다.
표 2: 알레르겐
샘플 제조: 각 알레르겐 단백질의 스톡 용액을, 각 동결건조물의 표지에 제공된 단백질 함량에 기초하여, 7mM 인산염 완충액 중에 약 15mg/mL의 농도, pH 7.2로 제조하고, 동결건조물로부터 유래하는 임의의 비-단백질, 불용성 물질을 제거하기 위해 원심분리하였다.
NS2(5.0mg/mL) 및 SBE-β-CD(95mg/mL)의 스톡 용액을 7mM 인산염 완충액, pH 7.2으로 제조하였다. 이것은 용액에서 약 19:1의 SBE-β-CD:NS2 비를 나타낸다. 작업 용액은 1.2g의 NS2/SBE-β-CD 스톡 용액을 0.8g의 각각의 단백질 스톡 용액과 혼합함으로써 제조하였다. 이러한 비율은 대략 3mg/g의 NS2 및 6mg/g의 단백질을 함유하는 혼합물을 제공한다(2:1의 단백질:NS2, w/w). 샘플을 보텍싱(vortexing)에 의해 완전히 혼합한 다음 빛을 차단하여 25℃에서 유지시켰다.
대조 용액을 인산염 완충액을 사용하여 제조하여 샘플을 3mg/g의 동일한 NS2 농도로 희석시켰다. 이 용액을 알레르겐 단백질을 함유하는 샘플과 나란히, 빛을 차단하여 25℃에서 유지시켰다.
샘플링: 시험 샘플을 지시된 시간(T)에 채취하였다: 0, 3, 24, 및 96시간. 각 샘플을 원심분리한 다음 50:50 H2O/아세토니트릴을 사용하여 HPLC 방법으로 측정할 수 있는 농도로, 즉, 약 0.1mg/g으로 희석시켰다.
결과 및 데이터 분석 : 모든 단백질-NS2/SBE-β-CD 복합체 혼합물은 T = 0에서 황색/갈색, 투명 용액이었다. 모든 다른 시점에서, 용액들은 T=0보다는 시각적으로 더욱 혼탁하였다. 단백질을 함유하는 샘플에 대해서만, 원심분리 후 침전물이 시각적으로 보였다. 대조 용액은 침전물 없이 투명한 채로 있었다. 표 3 및 도 8은 통년성 알레르겐에 대한 결과를 보여준다.
표 3: 통년성 알레르겐
표 4 및 도 9는 풀 알레르겐에 대한 결과를 보여준다.
표 4: 풀 알레르겐
표 5 및 도 10은 제시된 나무 알레르겐에 대한 결과를 보여준다.
표 5: 나무 알레르겐
결론: 모든 알레르겐을 사용하는 연구에 대해, 세 가지 그룹 모두에서 대조 용액은 투명한 채로 남았으며, NS2의 농도는 변함이 없었다. 따라서, 단백질/NS2/SBE-β-CD 용액의 일부에서 관찰되는 NS2의 용해도의 변화는, 특정 알레르겐이 SBE-β-CD와 복합체화된 NS2를 대체하는데 있어서 효과를 가졌음을 나타낸다. 이것은 통년성 알레르겐 및 나무 알레르겐의 일부에 대해 특히 적용된다. 구체적으로, 개 비듬, 바퀴벌레 및 백색 떡갈나무는 4일의 항온배양 후 <90%의 NS2 용해도를 나타내었다. 대부분의 풀 알레르겐에 대해, 단백질은 4일간의 항온배양후에도, 대조군에 비해 NS2 용해도에 거의 내지 전혀 효과를 나타내지 않았다.
실시예 3: 티모시 그래스 알레르겐에 대한 연구
NS2와 티모시 그래스 알레르겐의 상호작용을 실시예 2에 기술된 바와 동일한 파라미터를 사용하여 재시험하였다. 이 단백질의 로트 번호는 선행 연구에서 시험된 것과는 달랐다. 시점은 T=0 및 T=96시간에서만 취했다. NS2 화합물은 실시예 2에서와 같이 7mM 인산나트륨 완충액, pH 7.2으로 제조하였다. 티모시 알레르겐 단백질은 Greer로부터 입수하였다(Lot No. 243540). 표 6 및 도 11은 티모시 알레르겐에 대한 결과를 보여준다.
표 6
결론: NS2 용해도에서 보통의 감소가 티모시 단백질에서 관찰되었으며, 이것은 실시예 3에서의 연구와 일치하게, 알레르겐에 의한 SBE-β-CD와 복합체화된 NS2의 대체를 나타낸다.
실시예 4: NS2와 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 및 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린의 복합체에 대한 알레르겐 결합의 비교
본 연구는 세 가지 상이한 알레르겐 단백질(자작나무, 돼지풀 및 티모시)에 의한 사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-CD) 및 하이드록실프로필-γ-사이클로덱스트린(HP-γ-CD)과의 복합체로부터의 NS2의 대체를 실험하였다. 목표는 NS2 용해도에 대한 효과를 측정함으로써 알레르겐 단백질과 사이클로덱스트린 간의 상호작용을 연구하는 것이었다. NS2의 농도는 알레르겐 단백질 용액과 혼합한 후 T0(0일째)에서부터 96시간(4일째)까지 5일의 기간에 걸쳐 분석하였다.
연구 1은 임상 제형과 등가인 출발 농도에서 19:1의 SBE-β-CD/NS2 비를 사용하여 수행하였다. 단백질 농도는 6mg/mL이었다. 2:1 비의 단백질 대 NS2를 타겟으로 하였다. 연구 2는 연구 1과 유사한 출발 NS2 농도에서 30:1의 HP-γ-CD/NS2 비를 사용하여 수행하였다. 2:1 비의 단백질 대 NS2를 타겟으로 하였다. 연구 3은 보다 낮은 농도에서 효과가 나타는지를 알아보기 위해, 동일한 알레르겐 단백질 농도를 사용하면서 보다 낮은 NS2 농도에서 수행하였다. 19:1의 SBE-β-CD/NS2 비는 여전히 효과가 있었지만, 보다 낮은 NS2 농도로 인해 단백질 대 NS2의 비는 6:1이었다.
연구 1 . 연구 1에서 사용되는 실험 파라미터는 2:1 비의 단백질 대 NS2와 19:1 비의 SBE-β-CD 대 NS2를 타겟으로 하였다.
표 7: 알레르겐-NS2-설포부틸 에테르 사이클로덱스트린 연구 1에서 사용되는 재료
샘플 제조. 각 알레르겐 단백질의 스톡 용액을 제조하고, 동결건조물로부터 유래하는 임의의 비-단백질, 불용성 부분을 제거하기 위해 여과하였다. 각 단백질 용액을 각 동결건조물 중의 단백질 함량의 표지 설명에 기초하여 7mM 인산염 완충액 중에 약 14mg/mL의 농도, pH 7.3로 제조하였다. NS2(5.0mg/mL) 및 SBE-β-CD(95mg/mL)의 스톡 용액을 7mM 인산염 완충액, pH 7.3으로 제조하였다. 이것은 상기 용액에서 약 19:1의 SBE-β-CD:NS2 비를 나타낸다.
세 개의 용액을 제조하였으며, 여기서는 1.05mL의 NS2/SBE-β-CD 스톡 용액을 0.75mL의 각각의 단백질 스톡 용액(자작나무 알레르겐의 경우에는 0.5mL의 NS2/SBE-β-CD 및 0.36mL의 단백질)과 혼합하였다. 이러한 비율은 대략 2.95mg/mL의 NS2 및 5.8mg/mL의 단백질(2:1의 단백질:NS2, w/w)을 함유하는 혼합물을 제공하였다. 샘플을 보텍싱하여 완전히 혼합한 다음 빛을 차단하여 25℃에서 유지하였다.
대조 용액을 인산염 완충액을 사용하여 제조하여 샘플을 2.95mg/mL의 동일한 NS2 농도로 희석시켰다. 이 용액을 알레르겐 단백질을 함유하는 샘플과 나란히, 빛을 차단하여 25℃에서 유지하였다.
샘플링. 샘플을 3시간, 24시간, 및 96시간에서 채취하였다. 각 샘플을 원심분리하고 상청액을 PVDF 시린지 필터를 통해 여과하였다. 각 여액을 50:50 물/아세토니트릴을 사용하여 HPLC 방법으로 측정할 수 있는 농도로, 즉, 약 0.1mg/mL로 희석시켰다.
연구 2 : 연구 2에서 사용되는 실험 파라미터는, 연구의 시작시 NS2의 완전한 용해를 보장하기 위해 2:1 비의 단백질 대 NS2와 30:1 비의 HP-γ-CD 대 NS2를 타겟으로 하였다.
표 8: 알레르겐-NS2-사이클로덱스트린 연구 2에서 사용되는 재료
샘플 제조. 각 알레르겐 단백질의 스톡 용액을 제조하고, 동결건조물로부터 유래하는 임의의 비-단백질, 불용성 부분을 제거하기 위해 여과하였다. 각 단백질 용액을 각 동결건조물 중의 단백질 함량의 표지 설명에 기초하여 30mM 인산염 완충액 중에 약 14mg/mL의 농도, pH 7.0으로 제조하였다. NS2(5.24mg/mL) 및 HP-γ-CD(150mg/mL)의 스톡 용액을 30mM 인산염 완충액, pH 7.0으로 제조하였다. 이것은 용액에서 약 29:1의 HP-γ-CD:NS2 비를 나타낸다.
세 개의 용액을 제조하였으며, 여기서는 ~1.3g의 NS2/HP-γ-CD 스톡 용액을 ~1.0g의 각각의 단백질 스톡 용액과 혼합하여 2.95mg/mL의 NS2 및 6.1mg/mL의 단백질(2:1의 단백질:NS2, w/w)을 함유하는 혼합물을 제공하였다. 샘플을 보텍싱하여 완전히 혼합한 다음 빛을 차단하여 25℃에서 유지하였다.
샘플링. 샘플(~0.5mL)을 T = 0(대조군), 3시간, 24시간, 및 96시간에서 채취하였다. 각 샘플을 원심분리하고 상청액을 PVDF 시린지 필터를 통해 여과하였다. 각 여액을 50:50 물/아세토니트릴을 사용하여 HPLC 방법으로 측정할 수 있는 농도로, 즉, 약 0.1mg/mL로 연속 희석에 의해 희석시켰다.
연구 3 . 연구 3에서 사용되는 실험 파라미터는 보다 낮은 NS2 농도로 인해 6:1 비의 알레르겐 단백질 대 NS2와 19:1 비의 SBE-β-CD 대 NS2를 타겟으로 하였다. 분석용 샘플을 5일(0일째 내지 4일째)의 과정에 걸쳐 취하였다.
표 9: 알레르겐-NS2-사이클로덱스트린 연구 3에서 사용되는 재료
샘플 제조. 각 알레르겐 단백질의 스톡 용액을 제조하고, 동결건조물로부터 유래하는 임의의 비-단백질, 불용성 부분을 제거하기 위해 여과하였다. 각 단백질 용액을 각 동결건조물 중의 단백질 함량의 표지 설명에 기초하여 7mM 인산염 완충액 중에 약 12mg/mL의 농도, pH 7.0으로 제조하였다. NS2(2.0mg/g) 및 SBE-β-CD(38.0mg/g)의 스톡 용액을 7mM 인산염 완충액, pH 7.0으로 제조하였다. 이것은 용액에서 약 19:1의 SBE-β-CD:NS2 비를 나타낸다.
1.0mg/g의 NS2 및 6.0mg/g의 단백질(6:1의 단백질:NS2, w/w)을 함유하는 혼합물을 제공하도록 3개의 용액을 제조하였다. 샘플을 보텍싱하여 완전히 혼합한 다음 빛을 차단하여 25℃에서 유지하였다.
대조 용액을 인산염 완충액을 사용하여 제조하여 샘플을 1.0mg/mL의 동일한 NS2 농도로 희석시켰다. 이 용액을 알레르겐 단백질을 함유하는 샘플과 나란히, 빛을 차단하여 25℃에서 유지시켰다.
샘플링. 샘플을 T = 0(대조군), 3시간, 24시간, 48시간, 및 96시간에서 채취하였다. 각 샘플을 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 각 샘플을 50:50 물/아세토니트릴을 사용하여 HPLC 방법으로 측정할 수 있는 농도로, 즉, 약 0.1mg/mL로 희석시켰다.
결과 및 데이터 분석 .
실험적 관찰. 연구 1에서, 아래 표 10에 주지된 바와 같이 알레르겐-NS2/SBE-β-CD 샘플의 일부에서 침전의 흔적이 있었다. 대조 용액은 연구 전반에 걸쳐 투명한 채로 남아 있었다.
표 10: 연구 1의 육안 관찰
연구 2에서, 세 가지 단백질-NS2/HP-γ-CD 복합체 혼합물은 T = 0에서 황색, 투명 용액이었다. T = 3시간, 24시간, 및 96시간에서, 상기 용액은 시각적으로 변하지 않았으며, 눈에 보이는 침전 및 흐릿한 외관은 없었다.
연구 3에서, 세 가지 단백질-NS2/SBE-β-CD 복합체 혼합물은 T = 0에서 황색, 투명 용액이었다. T = 3시간, 24시간, 및 96시간에서, 상기 용액은 T=0보다는 시각적으로 더욱 혼탁하였다. 단백질을 함유하는 샘플에 대해서만, 원심분리 후 침전물이 시각적으로 보였다. 대조 용액은 용액 전반에 걸쳐 침전물 없이 투명한 채로 있었다.
HPLC 분석의 결과. 원심분리, 및 침전물을 제거하기 위한 여과 후 각각의 샘플을 HPLC로 분석하여 용액에 남아있는 NS2의 함량을 알아보았다. 연구 1에 대한 HPLC 분석의 결과가 표 11 및 도 12에 나타내어져 있다. 표적 희석률은 모든 시점에 대해 동일하였다. 용적이 보고되어 있는 3시간에서의 돼지풀 샘플에 대해서만, 희석률은 희석시 중량이 보고되어 있는 24시간 샘플에 대한 것과 동일한 것으로 추정되었다.
표 11: HPLC 결과 및 계산된 회수율 - 연구 1.
과량의 알레르겐 단백질의 존재하에서 NS2 용해도의 시점들에 대한 연구 2의 HPLC 분석의 결과가 표 12 및 도 13에 나타내어져 있다. T = 0에서의 샘플이 대조군으로서 사용되었으며, 그후 회수율 퍼센트를 T = 0 대조군에 기초하여 계산하였다.
표 12: HP-γ-CD를 사용한 연구 2에 대한 HPLC 결과 및 계산된 회수율.
2.95mg/mL의 이론적 NS2 농도와 비교할 때, 상기 농도로부터 계산된 회수율 퍼센트는 93 내지 96%의 범위 내였다. 도 13은 세 개의 단백질-NS2/ HP-γ-CD 복합체 용액 중의 NS2의 회수율 퍼세트 vs. 시간을 차트로 보여준다. T =24시간에서 티모시-NS2/HP-γ-CD 복합체 용액에 대해, 회수율 퍼센트는 46.9%이었으며, 이것은 동일 용액으로부터의 후속 샘플이 96% 회수율을 제공하였기 때문에 샘플 제조로부터의 오류 또는 시스템 오류인 것으로 보인다. 이 시점은 특이치(outlier)였기 때문에, 그래프에 사용하지 않았다.
단백질:SBE-β-CD의 비 및 단백질:NS2의 비는 둘 다 선행 연구에서보다 높았으며, 조사는 이러한 보다 높은 비가 PVDF 필터에 대한 약물의 결합을 초래함을 나타낸다. 반대로, 선행 연구들은 PVDF 필터에 NS2/SBE-β-CD가 결합하지 않음(예를 들어, 연구 1에 대해 PVDF-여과된 대조 용액), 및 연구 1 및 2에서 NS2/SBE-β-CD/알레르겐 또는 NS2/HP-γ-CD/알레르겐 샘플에 대한 PVDF 필터의 결합의 증거가 없음을 입증하였으며, 여기서 농도는 적어도 초기 시점에서 이론치와 일치하였다.
따라서, 본 연구의 반복을 수행하기 위해, 알레르겐 단백질-NS2-SBE-β-CD 샘플과 나란히 항온배양된 대조 용액(NS2/SBE-β-CD)을 포함하는 새로운 샘플 세트를 설정하였다. 이러한 샘플들 모두에 대해, 고속 원심분리만을 사용하여 투명 용액을 분리하였다. 결과는 표 13 및 도 14에 나타내어져 있다.
표 13: HPLC 결과 및 계산된 회수율 - 연구 3
결론
연구 1에서, 적어도 일부 알레르겐 단백질이 음이온으로 하전된 SBE-β-CD 사이클로덱스트린으로부터의 NS2의 대체 및 후속적인 NS2의 침전을 야기한다는, NS2 용해도의 분석적 평가에 의해 뒷받침되는 명백한 가시적인 조짐이 있었다. 이것은 특히 티모시 및 돼지풀 알레르겐에 적용된 반면, 자작나무 알레르겐은 NS2 용해도에 대해 미미한 효과를 가졌다.
HP-γ-CD를 사용하여 수행된 연구 2는 96시간에서도 NS2 용해도에 있어서 유의적인 하락을 보이지 않았으며, 용액은 투명한 채로 있었다. 이것은 하전되지 않은 HP-γ-CD에 알레르겐 단백질이 덜 결합될 수 있음을 나타낸다.
보다 낮은 농도의 NS2 및 SBE-β-CD를 사용하여 첫번째 연구에서의 조합을 반복수행하였던 연구 3은, 일부 알레르겐 단백질을 사용하여 NS2 용해도에 있어서의 보통의 감소를 다시 보였다. 티모시 알레르겐이 가장 빠른 감소를 보였으며, 돼지풀 알레르겐이 96시간까지 유사한 결과를 보였다. 자작나무 알레르겐으로 약간의 용해도 손실이 있었다. 이러한 결과들은 일부 알레르겐 단백질, 특히 티모시와 음으로 하전된 SBE-β-CD 사이클로덱스트린 간에 상호작용이 있음을 확인시켜 준다.
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Claims (97)
- 눈 알레르기 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물을 치료학적 유효량으로 국소 투여함을 포함하는, 눈 알레르기를 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 약제학적 활성제를 갖는 포접 복합체를 실질적으로 함유하지 않는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물이, 상기 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 조성물이 사이클로덱스트린을 유일한 약제학적 활성제로서 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 눈 알레르기가 알레르기성 결막염으로서 나타나는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 알레르기성 결막염이 계절성 알레르기성 결막염인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 알레르기성 결막염이 통년성 알레르기성 결막염인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 알레르기성 결막염이 봄 각결막염인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 알레르기성 결막염이 아토피 각결막염인, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체가 카복시알킬 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 사이클로덱스트린, 설포알킬에테르 사이클로덱스트린, 알킬 사이클로덱스트린, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체가 카복시알킬-β-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린, 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린, 알킬-β-사이클로덱스트린, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린이 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 또는 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린인, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린이 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린인, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린이 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 약 0.1 내지 약 30% w/v, 약 0.1 내지 약 25% w/v, 약 0.1 내지 약 20% w/v, 0.5% 내지 약 10% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재하는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v 또는 약 30% w/v로 존재하는, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제가 긴장화제, 보존제, 완충제, 습윤제, 점도 증진제, 윤활제, 킬레이트화제, 및 산화방지제로부터 선택되는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제가 완충제를 포함하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 완충제가 인산염인, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 인산염이 인산나트륨인, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 6.5 내지 약 8.5의 pH를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 필요에 따라 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 1주일에 1회 투여되는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 2일마다 1회 투여되는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 1일에 1회, 1일에 2회, 1일에 3회, 1일에 4회, 1일에 5회, 또는 1일에 6회 투여되는, 방법.
- 눈 알레르기의 증상의 개시를 예방하거나 개선하는 것을 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물을 유효량으로 국소 투여함을 포함하는, 눈 알레르기의 증상의 개시를 예방하거나 개선하는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 약제학적 활성제를 갖는 포접 복합체를 실질적으로 함유하지 않는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물이, 상기 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 조성물이 사이클로덱스트린을 유일한 약제학적 활성제로서 갖는, 방법.
- 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 눈 알레르겐에 감수성이거나 민감성인 것으로 확인되는, 방법.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 눈 알레르기가 알레르기성 결막염으로서 나타나는, 방법.
- 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체가 카복시알킬 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 사이클로덱스트린, 설포알킬에테르 사이클로덱스트린, 및 알킬 사이클로덱스트린으로부터 선택되는, 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함하는, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체가 카복시알킬-β-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린, 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린, 및 알킬-β-사이클로덱스트린으로부터 선택되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린이 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 또는 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린이 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린이 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인, 방법.
- 제29항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 0.1 내지 약 30% w/v, 약 0.1 내지 약 25% w/v, 약 0.1 내지 약 20% w/v, 0.5% 내지 약 10% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재하는, 방법.
- 제29항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v로 존재하는, 방법.
- 제29항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물이 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제가 긴장화제, 보존제, 완충제, 습윤제, 점도 증진제, 윤활제, 킬레이트화제, 및 산화방지제로부터 선택되는, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제가 완충제를 포함하는, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 완충제가 인산염인, 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 인산염이 인산나트륨인, 방법.
- 제29항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 6.5 내지 약 8.5의 pH를 갖는, 방법.
- 제29항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 필요에 따라 투여되는, 방법.
- 제29항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 1주일에 1회 투여되는, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 2일마다 1회 투여되는, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 1일에 1회, 1일에 2회, 1일에 3회, 1일에 4회, 1일에 5회, 또는 1일에 6회 투여되는, 방법.
- 눈 알레르겐을 억제하는 것을 필요로 하는 대상체의 눈에 사이클로덱스트린, 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 안과 조성물을 유효량으로 국소 투여함을 포함하는, 눈 알레르겐을 억제하는 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 약제학적 활성제를 갖는 포접 복합체를 실질적으로 함유하지 않는, 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물이, 상기 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는, 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 조성물이 사이클로덱스트린을 유일한 약제학적 활성제로서 갖는, 방법.
- 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 눈 알레르겐에 감수성이거나 민감성인 것으로 확인되는, 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 알레르겐이 꽃가루, 동물 비듬, 향수, 화장품, 공기 오염, 담배 연기, 및/또는 집먼지 진드기와 관련되는, 방법.
- 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체가 카복시알킬 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 사이클로덱스트린, 설포알킬에테르 사이클로덱스트린, 알킬 사이클로덱스트린, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함하는, 방법.
- 제62항에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체가 카복시알킬-β-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린, 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린, 알킬-β-사이클로덱스트린, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제63항에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린이 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 또는 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린이 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린이 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인, 방법.
- 제54항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 약 0.1 내지 약 30% w/v, 약 0.1 내지 약 25% w/v, 약 0.1 내지 약 20% w/v, 0.5% 내지 약 10% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재하는, 방법.
- 제54항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v로 존재하는, 방법.
- 제54항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제가 긴장화제, 보존제, 완충제, 습윤제, 점도 증진제, 윤활제, 킬레이트화제, 및 산화방지제로부터 선택되는, 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제가 완충제를 포함하는, 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 완충제가 인산염인, 방법.
- 제72항에 있어서, 상기 인산염이 인산나트륨인, 방법.
- 제54항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 6.5 내지 약 8.5의 pH를 갖는, 방법.
- 제54항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 필요에 따라 투여되는, 방법.
- 제54항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 1주일에 1회 투여되는, 방법.
- 제76항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 2일마다 1회 투여되는, 방법.
- 제76항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 1일에 1회, 1일에 2회, 1일에 3회, 1일에 4회, 1일에 5회, 또는 1일에 6회 투여되는, 방법.
- 사이클로덱스트린 및 하나 이상의 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안과 용액으로서, 상기 용액은 상기 사이클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있는 약제학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는, 안과 용액.
- 제79항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 상기 용액에서 유일한 약제학적 활성제인, 안과 용액.
- 제79항 또는 제80항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 안과 용액.
- 제79항 또는 제80항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체가 카복시알킬 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 사이클로덱스트린, 설포알킬에테르 사이클로덱스트린, 알킬 사이클로덱스트린, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 안과 용액.
- 제81항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함하는, 안과 용액.
- 제83항에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체가 카복시알킬-β-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린, 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린, 알킬-β-사이클로덱스트린, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 안과 용액.
- 제84항에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린이 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린 또는 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린인, 안과 용액.
- 제85항에 있어서, 상기 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린이 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린인, 안과 용액.
- 제85항에 있어서, 상기 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린이 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린인, 안과 용액.
- 제79항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 약 0.1 내지 약 30% w/v, 약 0.1 내지 약 20% w/v, 0.5% 내지 약 10% w/v, 또는 약 1% 내지 약 5% w/v로 존재하는, 안과 용액.
- 제79항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v로 존재하는, 안과 용액.
- 제79항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제가 긴장화제, 보존제, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 계면활성제, 킬레이트화제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 산화방지제로부터 선택되는, 안과 용액.
- 제90항에 있어서, 상기 안과용의 약제학적으로 허용되는 부형제가 완충제를 포함하는, 안과 용액.
- 제91항에 있어서, 상기 완충제가 인산염인, 안과 용액.
- 제92항에 있어서, 상기 인산염이 인산나트륨인, 안과 용액.
- 제79항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 약 6.5 내지 약 8.5의 pH를 갖는, 안과 용액.
- 제79항 내지 제94항 중 어느 한 항의 안과 용액을 포함하는 일회-사용 또는 다중-용량 바이알을 포함하는, 안과용 키트.
- 제95항에 있어서, 일회-사용 바이알을 포함하는, 키트.
- 제96항에 있어서, 상기 일회 사용 바이알이 재밀봉할 수 없는 스냅-오프(snap-off) 또는 티어-오프(tear-off) 캡을 갖는 일회용 플라스틱 스퀴즈 바이알을 포함하는, 키트.
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