KR20180053754A - 디술피드 효소 수소첨가분해에 의한 메르캅탄의 제조 방법 - Google Patents

디술피드 효소 수소첨가분해에 의한 메르캅탄의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 효소적 촉매작용에 의한 디술피드로부터의 메르캅탄의 제조 방법, 및 특히 디메틸 디술피드로부터의 메틸 메르캅탄의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

디술피드 효소 수소첨가분해에 의한 메르캅탄의 제조 방법
본 발명은 디술피드, 특히 디메틸 디술피드로부터, 그리고 유기 환원 화합물을 사용하는 메르캅탄, 특히 메틸 메르캅탄의 효소적 촉매작용에 의한 제조 방법에 관한 것이다.
메르캅탄은 매우 많은 분야에서, 예를 들어 향료, 가스용 취기제, 중합 중의 사슬이동제, 약학 또는 화장 산업용의 출발 재료, 항산화제의 합성을 위해, 윤활을 위한 극압 또는 내마모성 첨가제로서 매우 유용하다. 이들 예는 현재 알려지고 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 메르캅탄의 사용을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
특히, 첫번째 메르캅탄인 메틸 메르캅탄 (CH3SH) 은, 특히 동물 사료에서 매우 널리 사용되는 필수 아미노산인 메티오닌의 합성에서의 출발 재료로서, 매우 산업적으로 유리하다. 메틸 메르캅탄은 또한 수많은 다른 분자의 합성에 매우 널리 사용되는 출발 재료이다.
메르캅탄은 수 많은 방법, 예컨대 알코올의 술프히드레이트화 (sulfhydration), 불포화 유기 화합물 상의 수소 술파이드의 촉매적 또는 광화학적 첨가, 수소 술파이드에 의한 할라이드, 에폭시드 또는 유기 카보네이트의 치환, 및 기타에 의해 합성될 수 있다.
특히, 메틸 메르캅탄은 현재 반응 (1) 에 따라 메탄올 및 수소 술파이드로부터 톤 (tonne) 규모로 산업적으로 제조된다:
CH3OH + H2S → CH3SH + H2O (1)
이들 방법은 메탄올 (CH3OH) 을 필요로 하고, 수소 술파이드 (H2S, 예를 들어 수소 및 황으로부터, 이것은 또한 수소의 합성을 필요로 함) 를 합성한다는 단점이 있고, 디메틸 에테르 (CH3OCH3), 디메틸 술파이드 (CH3SCH3) 유형의 부산물, 및 크래킹 생성물 및 물을 산출하는데, 이것은 메틸 메르캅탄의 정제를 위한 수많은 단계를 포함한다.
예로서, 이들 반응에 기반한 방법의 설명은 특허 출원, 예컨대 WO2013092129, WO2008118925, WO2007028708, WO2006015668 및 WO2004096760 에서 발견될 것이다.
(메탄올 합성을 피하기 위해) 하기 합성식 (2) 에 따라 일산화탄소, 수소 및 수소 술파이드로부터 메틸 메르캅탄을 제조하고자 하는 것이 경제적으로 유리할 수 있다:
CO + 2 H2 + H2S → CH3SH + H2O (2)
그러나, 이들 방법은 합성 기체 (CO/H2) 를 필요로 하고, 따라서 탄화수소의 공급원의 수증기 개질을 수행하고, CO 와 H2 사이의 올바른 비율을 갖고, 그러므로 "물-기체 전환 반응" (CO + H2O → CO2 + H2) 으로 언급되는 것인 CO/H2 비를 조정할 수 있고, H2S 를 합성한다는 단점을 갖는다.
이들 방법은 또한 일반적으로 부산물로서 대부분의 CO2, 및 또한 메탄, 디메틸 술파이드 및 물을 산출한다. 예로서, 이들 방법의 설명은 특허 출원 US2010286448, US2010094059, US2008293974, US2007213564 에서 발견될 것이다.
또다른 방법이 기재되고, 하기와 같은 상이한 반응을 조합한다:
1) 메탄 및 황으로부터 CS2 및 H2S 의 형성 (3):
CH4 + 4 S → CS2 + 2 H2S (3)
2) CS2 의 수소첨가 (4):
CS2 + 3 H2 → CH3SH + H2S (4)
메탄올과의 반응 (반응 1) 또는 합성 기체와의 반응 (반응 2) 에서 반응 (3) 및 (4) 로부터 과량의 H2S 를 사용하여 메틸 메르캅탄을 추가로 산출하는 것이 또한 가능하다.
이들 방법은 명백하게 반응 (1) 및 (2) 에 대해 기재된 단점을 반응 (4) 를 실시하기 위해 과량의 수소를 갖는 부가적인 어려움과 조합시킨다. 이들 방법의 설명은 특허 출원 US2011015443, 또는, 더욱 명확하게 반응 (4) 와 관련해서는, 출원 WO2010046607 에서 발견될 것이다.
출원 WO200196290 에서는 수소의 공동생성과 함께 메탄 및 H2S 로부터 직접적으로 메틸 메르캅탄을 합성하기 위한 방법을 제안한다. 메탄과 H2S 사이의 이러한 직접적인 반응은 코로나 방전으로의 펄스된 플라즈마에 의해 일어난다. 상기 출원이 어떠한 합성 예도 기재하고 있지 않기 때문에, 상기 기술로의 메틸 메르캅탄의 대규모 산업적 합성에 대한 방법을 상상하기는 어려워 보일 것이다. 게다가, 이들 방법은 H2S 가 이용가능하지 않는 경우 H2S 의 합성을 필요로 한다.
이에 대해서, 특허 출원 EP0649837 은 수소를 이용한 디메틸 디술피드의, 전이 금속 술파이드로의 촉매적 수소첨가분해에 의한 메틸 메르캅탄의 합성 방법을 제안한다. 상기 방법이 효율적이더라도, 이것은 산업적으로 유리한 생산성 수준을 수득하기 위해 대략 200℃ 정도의 비교적 고온을 필요로 한다.
당업자는 또한 나트륨 메틸 메르캅티드 (CH3SNa) 의 수용액의 산성화에 의해 메틸 메르캅탄을 제조하는 것이 가능하다고 알고있다. 이 방법은 염산 또는 황산이 사용되는지에 따라, 다량의 염, 예컨대 나트륨 클로라이드 또는 나트륨 술페이트를 제조하는 큰 단점을 갖는다. 이들 염류 수용액은 종종 처리하기가 매우 어렵고, 남아있는 악취가 나는 생성물의 자취는 이 방법을 산업적 규모로 쉽게 구상할 수 없음을 의미한다.
메틸 메르캅탄보다 고차의 메르캅탄을 합성하는 방법은 또한 수많은 단점을 갖는다. 따라서, 알코올의 수소 술파이드로의 치환은 높은 온도, 및 종종 압력을 필요로 하고, 올레핀, 에테르 및 술파이드 유형의 원치 않는 부산물을 산출한다.
수소 술파이드의 불포화 화합물 상의 촉매적 또는 광화학적 첨가는 종종 상기보다 약간 더 온화한 조건 하에서 발생하지만, 또한 출발 재료의 이성질화에 의해, 비-위치선택적 첨가에 의해 또는 술파이드를 산출하는 이중 첨가에 의해 형성되는 수많은 부산물을 도출한다. 마지막으로, 할로겐화된 유도체의 치환은 산업적 방법으로 쉽게 해소할 수 없는 다량의 유출물 및 염류 폐수를 발생시키는 방법을 산출한다.
본 발명의 주제는 상기 나열된 선행 기술로부터 공지된 방법에 기재된 단점을 갖지 않는 메르캅탄, 특히 메틸 메르캅탄의 신규한 제조 방법을 제안하는 것이다.
더욱 특히, 본 발명의 첫번째 주제는 적어도 하기 단계를 포함하는, 화학식 R-SH 의 메르캅탄의 제조 방법이다:
a) 하기를 포함하는 혼합물의 제조 단계:
1) 화학식 R-S-S-R' 의 디술피드,
2) 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 티올-기-함유 펩티드의 촉매량,
3) 상기 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 상기 티올-기-함유 펩티드 2 당량 사이에서 생성되는 디술피드 브릿지의 환원을 촉매화하는 효소의 촉매량,
4) 단계 b) 에 관여하는 유기 환원 화합물의 탈수소화를 촉매화하는 효소의 촉매량,
5) 환원 및 탈수소화를 촉매화하는 2 개의 효소에 공통인 보조인자의 촉매량,
b) 화학식 R-S-S-R' 의 디술피드에 대한 화학량론 양으로의 유기 환원 화합물의 첨가 단계,
c) 효소 반응의 수행 단계,
d) 화학식 R-SH 의 메르캅탄 및 화학식 R'-SH 의 메르캅탄의 회수 단계,
e) 화학식 R-SH 의 메르캅탄 및/또는 화학식 R'-SH 의 메르캅탄의 분리 및 임의의 정제 단계.
일반적으로 말하면, 상기 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 상기 티올-기-함유 펩티드 2 당량 사이에서 생성되는 디술피드 브릿지의 환원을 촉매화하는 효소는 리덕타아제 효소이다. 용어 "리덕타아제" 는 본 발명을 설명하기 위한 명세서의 나머지에서 사용된다. 유사하게, 단계 b) 에 관여하는 유기 환원 화합물의 탈수소화를 촉매화하는 효소는 일반적으로 데하이드로게나아제 효소로서 언급되며, 용어 "데하이드로게나아제" 는 본 발명을 설명하기 위한 명세서의 나머지에서 선택된다.
환원 및 탈수소화를 촉매화하는 2 가지 효소 (리덕타아제 및 데하이드로게나아제) 에 공통인 보조인자 중에서, 비-제한적인 예시로서, 플라빈 보조인자 및 니코틴 보조인자가 언급될 수 있다. 니코틴 보조인자, 더욱 특히 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD), 또는 더 더욱 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADPH) 를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 나열된 보조인자는 유리하게는 이들의 환원된 형태 (예를 들어 NADPH, H+) 및/또는 이들의 산화된 형태 (예를 들어 NADP+) 로 사용된다, 즉, 이들은 이들 환원된 및/또는 산화된 형태로 반응 매질 내에 첨가될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 티올기를 가지고 있는 아미노산 및/또는 티올-기-함유 펩티드는 상기 아미노산 및/또는 상기 펩티드 각각의 디술피드의 형태, 예를 들어 글루타티온 디술피드의 형태로의 글루타티온일 수 있다.
상기 정의된 방법의 단계 a) 및 b) 의 상이한 성분의 구성 및 첨가 순서는 상이한 방식으로 수행될 수 있다. 임의의 경우, 단계 c) 의 효소 반응은 촉매 시스템의 성분 중 하나: 효소, 또는 화학량론 양으로 첨가된 화합물 중 하나 (디술피드 또는 유기 환원 화합물), 또는 촉매량으로 첨가된 화합물 중 하나 (상기 분자 에 상응하는 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 티올-기-함유 펩티드 또는 디술피드 또는 그 밖의 보조인자) 의 첨가에 의해 촉발된다.
더 더욱 특히, 본 발명의 주제는 적어도 하기 단계를 포함하는, 화학식 R-SH 의 메르캅탄의 제조 방법이다:
a') 하기를 포함하는 혼합물의 제조 단계:
· 화학식 R-S-S-R' 의 디술피드,
· 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 티올-기-함유 펩티드의 촉매량,
· 상기 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 상기 티올-기-함유 펩티드에 상응하는 리덕타아제 효소의 촉매량,
· NADPH 의 촉매량,
b') 디술피드 및 DMDS 에 대한 화학량론 양으로의 유기 환원 화합물의, 상응하는 데하이드로게나아제 효소의 촉매량과의 첨가 단계,
c') 효소 반응의 수행 단계,
d') 화학식 R-SH 의 메르캅탄 및 화학식 R'-SH 의 메르캅탄의 회수 단계,
e') 화학식 R-SH 의 메르캅탄 및 화학식 R'-SH 의 메르캅탄의 분리 및 임의의 정제 단계.
본 발명의 문맥에서, 일반식 R-S-S-R' 에 상응하는 임의의 디술피드는 메르캅탄의 제조 방법에 관여될 수 있다. 일반식 R-S-S-R' 에서, 동일 또는 상이한 R 및 R' 는 서로 독립적으로 1 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소-기반 라디칼을 나타내고, 상기 사슬은 포화되거나 또는 이중 또는 삼중 결합(들) 의 형태로 하나 이상의 불포화를 가진다. R 및 R' 는 또한 함께, 그리고 이들을 가지고 있는 황 원자와 함께, 4 내지 22 개의 원자, 바람직하게는 5 내지 10 개의 원자를 포함하는 시클릭 분자를 형성할 수 있다.
바람직한 양상에 따르면, 동일 또는 상이한 라디칼 R 및 R' 는, 서로 독립적으로 1 내지 20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 더 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하고, 임의로 비제한적으로 그리고 예를 들어 알코올, 알데하이드, 케톤, 산, 아미드, 니트릴 또는 에스테르 작용기 또는 그 밖의, 황, 인, 규소 또는 할로겐을 가지는 작용기로부터 선택되는 하나 이상의 작용기에 의해 작용기화된 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬 라디칼로부터 선택된다.
화학식 R-S-S-R' 의 디술피드는, 본 발명의 방법에 따르면, 화학식 R-SH 의 메르캅탄 및 화학식 R'-SH 의 메르캅탄으로 환원될 수 있다. R 이 R' 와 상이할 때, 비대칭 디술피드가 참조되고, R 과 R' 가 동일할 때, 대칭 디술피드가 참조된다. 대칭 디술피드 R-S-S-R 의 경우, 본 발명의 방법은 화학식 R-SH 의 메르캅탄을 도출한다. 본 발명의 특히 바람직한 양상에 따르면, 디메틸 디술피드 (DMDS) 는 메틸 메르캅탄 CH3SH 의 제조를 목표로 사용된다.
비대칭 디술피드 R-S-S-R' 의 경우, 본 발명의 방법은 화학식 R-SH 및 R'-SH 의 메르캅탄의 혼합물을 도출하는데, 이것은 그대로 사용될 수 있거나 또는 그 밖에 당업자에게 잘 알려진 하나 이상의 분리 작업, 예를 들어 증류에 적용될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 하나 이상의, 대칭 및/또는 비대칭 디술피드의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 디술피드의 가능한 혼합물은 DSO (디술피드 오일) 을 포함할 수 있고, 상기 DSO 는 따라서 매우 유리한 개발 가능성을 발견한다.
본 발명의 방법에 따르면, 제조된 메르캅탄(들) 은 일반적으로 고체, 액체 및/또는 기체의 형태로 회수된다.
본 발명에 따른 제조 방법은 유기 환원 화합물 (수소 공여자) 로서 글루코오스를 사용하는, 메틸 메르캅탄을 도출하는 디메틸 디술피드로 설명되는, 하기 반응에 따라 하기 정의될 것과 같이 수소 공여자인, 유기 환원 화합물과 디술피드, 특히 디메틸 디술피드의 효소 환원에 기반한다:
Figure pct00001
이제 상기 반응은 첨부된 도 1 에 기재되는 바와 같이, 수소-공여 유기 화합물에 의해 생성되는, (아미노산 또는 펩티드)/상응하는 리덕타아제 효소 복합체의 형태로의 티올-기-함유 아미노산 또는 티올-기-함유 펩티드, 예를 들어 글루타티온을 사용하는 효소 시스템에 의해 쉽게 촉매화된다는 것을 발견하였다.
따라서, 도 1 에서의 설명에 따르면, 펩티드 (제시되는 예는 글루타티온임) 는 디술피드 (DMDS 로 제시됨) 를, 디술피드 브릿지를 가진 펩티드 (글루타티온 디술피드로 제시됨) 로 전환시킴으로써, 메르캅탄 (메틸 메르캅탄으로 제시됨) 으로 환원시킨다. 리덕타아제 효소 (글루타티온 리덕타아제로 제시됨, 효소 분류 번호 EC 1.8.1.7 또는 EC 1.6.4.2) 는 펩티드 (글루타티온) 를 재생시키고 상기 동일한 효소는 당업자에게 잘 알려진 산화환원 효소 복합체, 예를 들어 NADPH/NADP+ (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (환원된 형태 및 산화된 형태)) 복합체에 의해 재생된다. NADP+ 는 차례로 이의 산화된 형태 (여기서, 글루코노락톤) 로 전환시킴으로써 수소 (수소 공여자) 를 제공하는 상기 유기 환원 화합물 (글루코오스로 제시됨) 에 의해, 사용되는 유기 환원 화합물에 상응하는 데하이드로게나아제 효소 (여기서, 글루코오스 데하이드로게나아제, EC 1.1.1.47) 에 의해 NADPH 로 재생된다.
다른 말로는, 반응을 촉매화하는 효소 (예시 효소 분류 번호 EC 1.8.1.7 또는 EC 1.6.4.2 로 제시되는 글루타티온 리덕타아제) 는 펩티드 (글루타티온) 를 재생하면서, 보조인자 (NADPH, H+ 로 제시됨) 를 산화시킨다. 산화된 형태 (NADP+ 로 제시됨) 는 이후 당업자에게 잘 알려지고 관여하는 데하이드로게나아제 효소 (예시 효소 분류 번호 EC 1.1.1.47 로 제시되는 글루코오스 데하이드로게나아제) 및 유기 환원 분자 (글루코오스로 제시됨) 를 포함하는 "재순환" 산화환원 효소 복합체에 의해 환원된다. 유기 환원 화합물의 산화된 형태가 그 다음 수득된다 (글루코노락톤으로 제시됨).
가장 특히 적합한 구현예에 따르면, 글루타티온 리덕타아제 효소와 조합된 글루타티온/글루타티온 디술피드 시스템은 본 발명에 따라 DMDS 를 메틸 메르캅탄으로 환원시키는 것을 가능하게 한다.
글루타티온은 생물학에서 널리 사용되는 트리펩티드이다. 환원된 형태 (글루타티온) 또는 산화된 형태 (글루타티온 디술피드) 에서, 상기 종은 세포에서 중요한 산화환원 커플을 형성한다. 따라서, 글루타티온은 유기체로부터 중금속을 제거하는데 필수적이다. 따라서, 예를 들어, 출원 WO05107723 은 글루타티온이 킬레이트 제제를 형성하는데 사용되는 제형을 기재하고, 특허 US4657856 은 글루타티온이 또한 글루타티온 퍼옥시다아제를 통해 H2O2 와 같은 퍼옥시드를 H2O 로 분해하는 것을 가능하게 한다는 것을 교시한다. 마지막으로, 글루타티온은 또한 단백질에 존재하는 디술피드 브릿지를 환원시키는 것을 가능하게 한다 (Rona Chandrawati, "Triggered Cargo Release by Encapsulated Enzymatic Catalysis in Capsosomes", Nano Lett., (2011), vol. 11, 4958-4963).
본 발명의 방법에 따르면, 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 티올-기-함유 펩티드의 촉매량은 디술피드로부터 메르캅탄을 제조하는데 사용된다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 티올기를 가지고 있는 아미노산 중에서, 비제한적인 예로서 시스테인 및 호모시스테인이 언급될 수 있다. 이들 경우에서, 시스템 시스테인/시스틴 리덕타아제 EC 1.8.1.6 및 호모시스테인/호모시스테인 리덕타아제와 동일한 방식으로 효소 사이클을 재생할 수 있는 산화환원 효소 시스템이 사용된다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 티올기를 가지고 있는 펩티드 중에서, 비제한적인 예로서 글루타티온 및 티오레독신이 언급될 수 있다. 상기 기재된 글루타티온/글루타티온 리덕타아제 시스템은 따라서 티오레독신 (CAS No. 52500-60-4)/티오레독신 리덕타아제 (EC 1.8.1.9 또는 EC 1.6.4.5) 시스템에 의해 대체될 수 있다.
글루타티온 및 글루타티온/글루타티온 리덕타아제 시스템은 이들 화합물의 비용 및 이들이 제조되는 용이함으로 인해, 본 발명에 대해 가장 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥 내에서 사용될 수 있는 유기 환원 화합물 중에서, 수소-공여 화합물이 가장 특히 바람직하고, 이들 중에서 완전히 적합한 화합물은 하이드록실 작용기를 가지고 있는 수소-공여 유기 환원 화합물, 예컨대 알코올, 폴리올, 당 등이다.
사용되는 효소는 수소-함유 화합물, 예를 들어 알코올 데하이드로게나아제를 탈수소화할 수 있는 효소이다. 글루코오스는 글루코오스 데하이드로게나아제와 함께 본 발명의 방법에서 사용되어 글루코노락톤을 산출하는 가장 특히 매우 적합한 당이다.
본 발명에 따른 방법에서, 오직 디술피드(들) 및 글루코오스만 화학량론 양으로 사용되고, 모든 다른 성분 (아미노산 또는 펩티드, 보조인자 (예를 들어 NADPH) 및 2 가지 효소) 은 촉매량으로 사용된다.
본 발명의 방법에 의해 야기되는 장점은 많다. 이들 장점 중에서, 매우 온화한 온도 및 압력 조건 하에서 그리고 중성과 가까운 pH 조건 하에서, 수성 또는 수성-유기 용액 중의 작업 가능성이 언급될 수 있다. 모든 이들 조건은 전형적인 "녹색" 또는 "지속가능한" 생촉매 방법이다.
방법이 디메틸 디술피드를 사용하는 경우의 또다른 장점은 제조된 메틸 메르캅탄이고, 이것은 반응 조건 하에서 기체 상태로 있고, 그것이 형성된 대로 반응 매질을 떠난다는 것이다. 메틸 메르캅탄은 그러므로, 반응기를 떠날 때, 추가 다운스트림 적용에서 직접적으로 사용될 수 있다. 이것은 또한 예를 들어, 이것을 단리하는 것이 바람직한 경우 극저온으로 쉽게 액화될 수 있다. 임의로 버블링에 의해, 적은 유량의 질소를 도입함으로써 반응 매질로부터의 이의 출발을 가속화하는 것이 가능하다.
디메틸 디술피드 (DMDS) 는 메틸 메르캅탄 및 산화제, 예컨대 산소, 황 또는 과산화수소 수용액, 예를 들어, 또는 그 밖의 디메틸 술페이트 및 나트륨 디술피드로부터 또다른 곳에서 제조될 수 있다. DMDS 는 상기 나타낸 바와 같은, 디술피드 오일 (DSO) 의 공급원으로부터 기원할 수 있고, 이후 출원 WO2014033399 에 기재된 바와 같이 예를 들어 반응성 증류에 의해 정제될 수 있다. DSO 가 또한 이들을 구성하는 상이한 디술피드 사이의 정제를 필요로 하지 않고, 그대로 사용될 수 있음이 명시되어야만 한다. 이후 메르캅탄의 혼합물이 본 발명의 방법을 적용함으로써 수득된다.
DMDS 가 디술피드로서 사용되는 경우, 본 발명에 따른 방법은 메틸 메르캅탄을 그의 제조 부위로부터 존재하는 산업적 경로에 의해, 그의 사용 부위 (이들이 상이한 경우) 로 수송하는 것을 피할 수 있게 하는 방법으로서 간주될 수 있다. 게다가, 메틸 메르캅탄은 실온에서 독성이고 매우 냄새가 역한 기체인데, 이것은 이의 수송을 상당히 복잡하게 만들고, 이것은 이미 DMDS 와 달리 강력하게 규제된다. 본 발명에 기재된 방법은 따라서 메틸 메르캅탄을 그의 사용 부위에서 직접적으로 제조하기 위해 사용될 수 있다.
DMDS 는 반응에서 소모되고 메틸 메르캅탄은 반응 매질을 그것이 형성된 대로 떠나므로, 글루코오스 및 DMDS 가 연속적으로 공급된다고 가정하는 경우에는 오로지 유기 환원 화합물의 탈수소화의 생성물, 예를 들어 글루코노락톤만이, 반응 매질에 축적된다. 글루코노락톤 농도가 반응 조건 하에서 포화점을 초과할 때, 이것은 침전되어 나올 것이고, 이후 당업자에게 공지된 임의의 방식에 의해 반응 매질로부터 단리될 수 있다.
글루코노락톤은 여러 용도를 가질 수 있다. 이것은 예를 들어 참조 E575 에 의해 공지된 식품 첨가제로서 사용된다. 글루코노락톤은 산성 수성 매질에서 가수분해되어 글루콘산을 형성하고, 또한 식품 첨가제 (E574) 로서 사용된다. 글루코노락톤은 또한 식품 산업의 경우 두부의 제조 (참고 CN103053703) 에 사용된다.
특별히 그리고 유리하게는, 이것이 본 발명에 따른 방법으로부터 "폐기물" 을 나타낸다는 견지에서, 글루코노락톤은 바이오에탄올 또는 당 또는 전분의 발효로부터 기원하는 임의의 다른 분자를 제조하기 위한 가능한 발효 방법에서 글루코오스를 대체할 수 있다.
게다가, 특정한 박테리아가 J. P. van Dijken, "Novel pathway for alcoholic fermentation of gluconolactone in the yeast Saccharomyces bulderi", J. Bacteriol., (2002), Vol. 184(3), 672-678 에 의해 기재되는 바와 같이, 글루코노락톤을 발효시 탄소원으로서 사용할 수 있다.
또다른 당이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있고, 예를 들어 글루코오스/글루코노락톤/글루코오스 데하이드로게나아제 시스템을 하기 시스템으로 대체하는 것이 가능하다: 글루코오스 6-포스페이트/6-포스포글루코노-δ-락톤/글루코오스6-포스페이트 데하이드로게나아제 (EC 1.1.1.49).
또한 본 발명의 방법에서, 알코올을 당 대신 사용하고, 따라서 글루코오스/글루코노락톤/글루코오스 데하이드로게나아제 시스템 대신 하기 일반 시스템: 알코올/케톤 또는 알데하이드/알코올 데하이드로게나아제 (EC 1.1.1), 더욱 특히 이소프로판올/아세톤/이소프로판올 데하이드로게나아제 시스템 (EC 1.1.1.80) 을 사용하는 것이 가능하다.
게다가, 본 시스템은 DMDS 가 디술피드로서 사용되는 경우, 반응 매질에 남는 메틸 메르캅탄 (MeSH) 및 아세톤으로 이루어지는 혼합물 (그러므로 임의의 생성물의 축적이 없음) 을 수득하는 것을 가능하게 한다. MeSH 및 아세톤은 원하는 경우 단순한 증류에 의해 쉽게 분리될 수 있다. 다른 디술피드의 경우, 형성되는 메르캅탄의 비등점 및 이의 반응 매질 중의 가용성에 따라, 아세톤은 매질로부터 쉽게 제거될 수 있고, 메르캅탄은 임의로, 쉽게 분리되기 위해 반응 매질에서 정치될 수 있다.
일반적으로, 반응 온도는 10℃ 내지 50℃, 바람직하게는 15℃ 내지 45℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 40℃ 의 범위 내이다.
반응의 pH 는 6 내지 8, 바람직하게는 6.5 내지 7.5 일 수 있다. 반응 매질의 pH 는 완충액에 의해 조정될 수 있다. 완전히 바람직하게는, 포스페이트 완충액의 pH 는 7.3 인 것으로 선택될 것이다.
반응에 사용되는 압력은 사용되는 시약 및 장비에 따라, 대기압과 비교해 감소된 압력에서 수 bar (수 백 kPa) 에 이를 수 있다. DMDS 가 디술피드로서 사용되는 경우, 감압은 실제로 형성된 메틸 메르캅탄의 빠른 탈기를 가능하게 할 수 있으나, 형성된 메틸 메르캅탄을 약간 더 오염시키는, 물 및 DMDS 의 포화 증기압을 증가시키는 단점을 갖는다. 바람직하게는, 대기압에서 20 bar (2MPa) 에 이르는 압력을 사용할 것이고, 더 더욱 바람직하게는 방법은 대기압에서 3 bar (300 kPa) 에 이르는 압력 하에 수행될 것이다.
본 발명에 따른 방법은 선택된 작업 조건 및 사용된 시약에 따라 유리 또는 금속 반응기에서, 배치식으로 또는 연속적으로 실시될 수 있다.
이상적인 유기 환원 화합물/디술피드 몰 비는 화학량론 (몰 비 = 1) 이나, 당업자가 어떤 이점을 발견한 경우 (예컨대 환원 화합물을 시작부터 반응기 내로 도입함과 동시에 디술피드의 연속 첨가) 0.01 내지 100 로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 상기 몰 비는 반응 전체에 대해, 전반적으로 0.5 내지 5 에서 선택된다.
상기 단계 a) 에서 제조된 혼합물 중에 촉매량으로 존재하는 요소 (티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 티올-기-함유 펩티드, 리덕타아제 효소, 보조인자 예컨대, 예를 들어, NADPH) 는 쉽게 상업적으로 이용가능하거나 또는 당업자에게 잘 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 이들 상이한 요소는 고체 또는 액체 형태일 수 있고, 매우 유리하게는 본 발명의 방법에서 사용하고자 하는 물에 용해될 수 있다. 사용되는 효소는 또한 지지체 상에 그래프트될 수 있다 (지지된 효소의 경우).
아미노산 또는 펩티드를 포함하는 효소 복합체의 수용액은 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 이들 요소를 함유하는 세포의 투과화에 의해 재구성될 수 있다. 상기 수용액 (하기 실시예 1 에 그 조성이 제공됨) 은, 반응 매질의 총 중량에 대해 0.01% 내지 20% 의 중량의 함량으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 0.5% 내지 10% 의 함량이 사용될 것이다.
또다른 양상에 따르면, 본 발명은 디술피드로부터 메르캅탄의 합성을 위한, 상기 정의된 바와 같은 티올 작용기를 가지고 있는 아미노산 또는 상기 정의된 바와 같은 티올 작용기를 가지고 있는 펩티드를 포함하는 효소 복합체의 수용액의 용도에 관한 것이다.
상기 기재된 방법의 단계 a) 에 대해 사용될 수 있고, 하기:
1) 화학식 R-S-S-R' 의 디술피드,
2) 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 티올-기-함유 펩티드의 촉매량,
3) 상기 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 상기 티올-기-함유 펩티드 2 당량 사이에서 생성되는 디술피드 브릿지의 환원을 촉매화하는 효소의 촉매량,
4) 임의로, 유기 환원 화합물의 탈수소화를 촉매화하는 효소의 촉매량,
5) 환원 및 탈수소화를 촉매화하는 2 개의 효소에 공통인 보조인자의 촉매량
(식 중, R 및 R' 는 상기 정의된 바와 같음)
를 포함하는 혼합물은 신규하며 따라서 본 발명의 일부이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 티올기를 가지고 있는 아미노산 및/또는 티올기를 가지고 있는 펩티드는 상기 아미노산 및/또는 상기 펩티드, 각각의 디술피드의 형태일 수 있다.
더욱 특히, 상기 혼합물은 하기를 포함한다:
· 화학식 R-S-S-R' 의 디술피드,
· 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 티올-기-함유 펩티드의 촉매량,
· 상기 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 상기 티올-기-함유 펩티드에 상응하는 리덕타아제 효소의 촉매량, 및
· NADPH 의 촉매량
(식 중, R 및 R' 는 상기 정의된 바와 같음).
본 발명은 발명의 범주를 제한하지 않는 하기 실시예로 더욱 잘 이해될 것이다.
실시예 1:
10 ml 의 글루타티온 효소 복합체 (Aldrich) 및 19.2 g (0.1 mol) 의 글루코오스를 150 ml 의 0.1 mol/l 포스페이트 완충액 (pH 7.30) 을 함유하는 반응기 내에 도입한다. 효소 복합체의 용액은: 185 mg (0.6 mmol) 의 글루타티온, 200 U 의 글루타티온 리덕타아제, 50 mg (0.06 mmol) 의 NADPH 및 200 U 의 글루코오스 데하이드로게나아제를 함유한다. 반응 매질을 기계적 교반으로 25℃ 로 만든다. 첫번째 샘플을 t = 0 에서 취한다. 그 뒤에, 디메틸 디술피드 (9.4 g, 0.1 mol) 를 뷰렛에 넣고 반응기에 적가한다; 반응이 시작된다. 질소 스트림을 반응기에 넣는다. 반응기를 떠나는 기체의 기체 크로마토그래피 분석은 사실상 본질적으로 질소 및 메틸 메르캅탄 (일부 미량의 물) 의 존재를 보여준다. 이들 배출 기체는 물 중 20% 수산화나트륨에 가둬진다. DMDS 를 6 시간 내에 도입하고, 반응을 반응기의 출구에서 트랩 내에 메틸 메르캅탄 나트륨 염의 전위차 은 적정에 의해 모니터링한다. 부가적으로, 반응 매질의 최종 기체 크로마토그래피 분석은 DMDS 의 부재를 확인시키고, UPLC/질량 분석에 의해 미량의 글루코오스 및 사실상 글루코노락톤의 존재 만이 발견된다.
실시예 2:
실시예 1 의 반응 매질에, 19.2 g (0.1 mol) 의 글루코오스를 한번에 재도입하고, 9.4 g (0.1 mol) 의 DMDS 를 6 시간 내에 적하방식으로 재도입한다. 반응기의 출구에서 20% 수산화나트륨 용액을 변경한 후, 반응을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 모니터링한다. 반응 종료시의 분석은 수산화나트륨 용액 중의 나트륨 염 형태로 발견된 메틸 메르캅탄으로 완전히 전환된, DMDS 의 완전한 소실을 확인시킨다. 오로지 글루코노락톤만 분석되고, 반응 종료시 반응 매질에서 발견된다. 이들 예는 이의 재현성을 통한 촉매 시스템의 강건성을 보여준다.

Claims (13)

  1. 적어도 하기 단계를 포함하는, 화학식 R-SH 의 메르캅탄의 제조 방법:
    a) 하기를 포함하는 혼합물의 제조 단계:
    1) 화학식 R-S-S-R' 의 디술피드,
    2) 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 티올-기-함유 펩티드의 촉매량,
    3) 상기 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 상기 티올-기-함유 펩티드 2 당량 사이에서 생성되는 디술피드 브릿지의 반응을 촉매화하는 효소의 촉매량,
    4) 단계 b) 에 관여하는 유기 환원 화합물의 탈수소화를 촉매화하는 효소의 촉매량,
    5) 환원 및 탈수소화를 촉매화하는 2 개의 효소에 공통인 보조인자의 촉매량,
    b) 화학식 R-S-S-R' 의 디술피드에 대한 화학량론 양으로의 유기 환원 화합물의 첨가 단계,
    c) 효소 반응의 수행 단계,
    d) 화학식 R-SH 의 메르캅탄 및 화학식 R'-SH 의 메르캅탄의 회수 단계,
    e) 화학식 R-SH 의 메르캅탄 및/또는 화학식 R'-SH 의 메르캅탄의 임의의 분리 및 임의의 정제 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 적어도 하기 단계를 포함하는, 화학식 R-SH 의 메르캅탄의 제조 방법:
    a') 하기를 포함하는 혼합물의 제조 단계:
    · 화학식 R-S-S-R' 의 디술피드,
    · 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 티올-기-함유 펩티드의 촉매량,
    · 상기 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 상기 티올-기-함유 펩티드에 상응하는 리덕타아제 효소의 촉매량,
    · NADPH 의 촉매량,
    b') 디술피드 및 DMDS 에 대한 화학량론 양으로의 유기 환원 화합물의, 상응하는 데하이드로게나아제 효소의 촉매량과의 첨가 단계,
    c') 효소 반응의 수행 단계,
    d') 화학식 R-SH 의 메르캅탄 및 화학식 R'-SH 의 메르캅탄의 회수 단계,
    e') 화학식 R-SH 의 메르캅탄 및 화학식 R'-SH 의 메르캅탄의 분리 및 임의의 정제 단계.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 동일 또는 상이한 R 및 R' 가, 서로 독립적으로 1 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소-기반 라디칼을 나타내고, 상기 사슬은 포화되거나 또는 이중 또는 삼중 결합(들) 의 형태로 하나 이상의 불포화를 갖고, R 및 R' 는 또한 함께, 그리고 이들을 가지고 있는 황 원자와 함께, 4 내지 22 개의 원자, 바람직하게는 5 내지 10 개의 원자를 포함하는 시클릭 분자를 형성할 수 있는, 화학식 R-SH 의 메르캅탄의 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 동일 또는 상이한 라디칼 R 및 R' 가, 서로 독립적으로 1 내지 20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 더 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하고, 임의로 알코올, 알데하이드, 케톤, 산, 아미드, 니트릴 또는 에스테르 작용기 또는 그 밖의, 황, 인, 규소 또는 할로겐을 가지는 작용기로부터 선택되는 하나 이상의 작용기에 의해 작용기화된 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬 라디칼로부터 선택되는, 화학식 R-SH 의 메르캅탄의 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 R-S-S-R' 의 디술피드가 디메틸 디술피드인, 화학식 R-SH 의 메르캅탄의 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 티올기를 가지고 있는 펩티드가 시스테인, 호모시스테인, 글루타티온 및 티오레독신으로부터 선택되는, 화학식 R-SH 의 메르캅탄의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 환원 화합물이 알코올, 폴리올, 당, 등으로부터 선택되는, 하이드록실 작용기를 가지고 있는 수소-공여 유기 환원 화합물인, 화학식 R-SH 의 메르캅탄의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 환원 화합물이 글루코오스, 글루코오스 6-포스페이트 및 이소프로판올로부터 선택되는, 화학식 R-SH 의 메르캅탄의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응의 pH 가 6 내지 8, 바람직하게는 6.5 내지 7.5 인, 화학식 R-SH 의 메르캅탄의 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 환원 화합물/디술피드 몰 비가 반응 전체에 대해, 0.01 내지 100, 바람직하게는 전반적으로 0.5 내지 5 이고, 전체적으로 바람직하게는 상기 몰 비가 1 인, 화학식 R-SH 의 메르캅탄의 제조 방법.
  11. 디술피드로부터 메르캅탄의 합성을 위한, 티올 작용기를 가지고 있는 아미노산 또는 티올 작용기를 가지고 있는 펩티드를 포함하는 효소 복합체의 수용액의 용도.
  12. 하기를 포함하는 혼합물:
    · 화학식 R-S-S-R' 의 디술피드,
    · 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 티올-기-함유 펩티드의 촉매량,
    · 상기 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 상기 티올-기-함유 펩티드 2 당량 사이에서 생성되는 디술피드 브릿지의 환원을 촉매화하는 효소의 촉매량,
    · 임의로, 유기 환원 화합물의 탈수소화를 촉매화하는 효소의 촉매량,
    · 환원 및 탈수소화를 촉매화하는 2 개의 효소에 공통인 보조인자의 촉매량
    (식 중, R 및 R' 는 제 1 항에 정의된 바와 같음).
  13. 제 12 항에 있어서, 하기를 포함하는 혼합물:
    · 화학식 R-S-S-R' 의 디술피드,
    · 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 티올-기-함유 펩티드의 촉매량,
    · 상기 티올기를 가지고 있는 아미노산 또는 상기 티올-기-함유 펩티드에 상응하는 리덕타아제 효소의 촉매량, 및
    · NADPH 의 촉매량
    (식 중, R 및 R' 는 제 1 항에 정의된 바와 같음).
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