KR20180037507A - 혈액암 치료를 위한 hdac 저해제 및 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물을 포함하는 약학적 조합물 - Google Patents
혈액암 치료를 위한 hdac 저해제 및 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물을 포함하는 약학적 조합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180037507A KR20180037507A KR1020160127767A KR20160127767A KR20180037507A KR 20180037507 A KR20180037507 A KR 20180037507A KR 1020160127767 A KR1020160127767 A KR 1020160127767A KR 20160127767 A KR20160127767 A KR 20160127767A KR 20180037507 A KR20180037507 A KR 20180037507A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- active ingredient
- cancer
- combination
- combination according
- formula
- Prior art date
Links
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title abstract description 11
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 7
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 79
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 25
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 25
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 23
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 abstract description 9
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 MG132) Chemical class 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 3
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001446 anti-myeloma Effects 0.000 description 1
- 239000012635 anticancer drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- SJFBTAPEPRWNKH-CCKFTAQKSA-N delanzomib Chemical group CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SJFBTAPEPRWNKH-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- FEQRHDLUFVNAIC-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;1,3-thiazole Chemical class C1=CSC=N1.C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 FEQRHDLUFVNAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N epoxyketone group Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/005—Enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 1의 히스톤 디아세틸라아제(HDAC) 저해제, 프로테오좀 억제제 또는 면역 조절성 약물 및 스테로이드계 항암제를 함께 포함하는 혈액암 치료용 약학적 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 약학적 조합물은 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로테오좀 억제제 또는 면역 조절성 약물 및 스테로이드계 항암제의 복합적인 암에 대한 저해 기전으로 인해 종래 HDAC 저해제의 문제점인 독성이 저감되면서도 약리 효과는 동등한 수준으로 나타남으로써 다발성 골수종과 같은 혈액암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조합물은 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로테오좀 억제제 또는 면역 조절성 약물 및 스테로이드계 항암제의 복합적인 암에 대한 저해 기전으로 인해 종래 HDAC 저해제의 문제점인 독성이 저감되면서도 약리 효과는 동등한 수준으로 나타남으로써 다발성 골수종과 같은 혈액암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 혈액암, 보다 상세하게는, 다발성 골수종, 특히, 종래의 요법에 대하여 내성인 혈액암 치료를 위한 약학적 조합물에 관한 것으로, 구체적으로는, 히스톤 디아세틸라아제(HDAC) 저해제, 면역 조절성 약물 및 스테로이드계 항암제 항암제를 함께 포함하는 골수종 치료용 약학적 조합물에 관한 것이다.
혈액암 중 골수종(myeloma)는 보통 골수에서 발견되는 유형의 세포로 구성된 종양을 지칭한다. 나아가, 다발성 골수종(multiple myeloma, MM)은 뼈통증, 병적 골절, 고칼슘혈증 및 정적혈구성 정색소성 빈혈을유발하는 널리 퍼져있는 골용해성 병변과 관련된, 다발성 골수 종양 병소 및 M 성분(모노클로날 이뮤노글로불린 단편)의 분비를 특징으로 하는 형질세포의 파종성 악성 신생물을 의미한다. 다발성 골수종은 종래의, 고용량 화학요법 사용에 의해서는 치료불가능하다.
한편, 뉴클레오솜 히스톤(nucleosomal histones)의 아세틸화 상태는 유전자 발현의 조절에 중요한 역할을 한다. 뉴클레오솜 히스톤의 탈아세틸화(deacetylation)는 11개의 알려진 이소 형태가 있는 히스톤 디아세틸라제(HDACs)로서 공지된 효소의 군에 의해 촉진된다. 히스톤 탈아세틸화는 전사 억제(transcriptional repression)를 초래하는 크로마틴 응축(chromatin condensation)을 유도하며, 한편 아세틸화는 특정 염색체 부위 내의 국소 이완(localized relaxation)을 유발하여 전사를 용이하게 하는 전사 기구(transcriptional machinery)에 더 접근할 수 있도록 허용한다. 종양 세포에서, HDAC 효소의 선택적 억제제는 히스톤 과아세틸화(hyperacetylation)를 초래한다. 이것은 세포 주기 제어, 세포 분열 및 아폽토시스에 포함된 많은 종양 억제 유전자를 포함하는, 유전자의 서브셋 (subset)의 전사 조절을 변경하는 것으로 알려져있다. 또한, HDAC 억제제는 생체 내(in vivo)에서 종양 성장을 억제하는 것으로 보고되어 있다. 종양 성장의 억제는 히스톤 및 튜불린 과아세틸화에 의해 수반되며 다수의 메커니즘을 포함할 수 있다. HDAC 억제제는 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 양자에서 암 세포 증식을 차단한다. 이와 같이, 다발성 골수종에서 HDAC 억제제가 효과적으로 암성장을 억제한다는 것이 알려졌으나, 기존에 개발된 약물의 경우 심한 독성으로 인해 사용이 제한적이라는 문제점을 가지고 있었다.
한편, 프로테아좀 억제제와 면역조절성 약물은 다발성 골수종 치료용의 주요 제제로 잘 알려져 있다.
한편, 면역조절성 (IMiD) 부류의 약물들은 다양한 다발성 골수종 모델에서 두드러진 항-골수종 특성을 나타내며, 다발성 골수종 환자에서 유의미한 임상 활성을 나타냄이 확인되었다. 이들 중 보르테조밉(또한 Velcade 또는 PS-341 로도 공지됨)은 불응성 다발골수종 치료에 있어서 근래에 FDA 로부터 승인받은 소분자 프로테아좀 억제제로서, NSCLC 세포주에서 활성을 가짐이 보고되어 왔는데, 여기서 농도 및 시간-의존성 G2/M 세포 주기 정지를 유도한다는 것이 발견되었다
이러한 요법들의 독성을 비롯한 다양한 문제 때문에, 다발성 골수종의 치료를 위한, 더 유효하며 덜 독성을 나타내는 조성물 및 방법이 강력하게 요구되고 있는 실정이다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 더 유효하고 독성이 낮은 혈액암, 구체적으로는 다발성 골수종에 대한 제제에 관하여 예의 연구를 거듭한 결과, HDAC 억제제로서 화학식 1의 화합물과 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물 및 스테로이드계 항암제를 조합하는 경우 혈액암, 특히 종래 독성 등의 다양한 문제점에 의해 효과적인 치료가 어려웠던 다발성 골수종에서 기존의 HDAC 억제제와 동등한 수준의 약효를 나타내면서도, 훨씬 독성이 경감될 수 있는 상승적인 항암 효과를 확보할 수 있다는 점을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 히스톤 디아세틸라아제 억제제로서 하기 화학식 1의 화합물과, 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물, 및 스테로이드계 항암제를 포함하는 골수종의 치료용 조합물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은,
(1) 제 1 유효성분으로서, 하기 화학식 1로 표시되는 벤조페논 티아졸 유도체인 N-{4-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-L-발린아마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
(2) 제 2 유효성분으로서, 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물; 및
(3) 제 3 유효성분으로서, 스테로이드계 항암제를 포함하는,
혈액암 치료용 약학적 조합물에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 혈액암은 다발성 골수종이다.
[화학식 1]
이하에서 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 약학적 조합물의 제 1 유효성분은 상기 화학식 1의 화합물로서, 이 화합물은 히스톤 디아세틸라아제(HDAC) 억제제로서의 활성을 갖는다. 상기 화학식 1의 화합물에 관한 설명 및 제법은 국제특허공보 WO 2010-110545호에 상세하게 기술되어 있으며, 이는 본 발명에 대한 참고문헌으로서 포함된다. 본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물은 상기 문헌에 개시된 제법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 인간에 투여되는 상기 화학식 1의 화합물은 환자의 개인에 특이적인 인자를 비롯한 다양한 투여 인자에 따라 사용량이 달라지나, 예를 들어 10 내지 210 mg/m2 로 투여될 수 있는 것으로 알려져 있다.
한편, 본 발명에 따른 약학적 조합물의 제 2 유효성분은 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물로서, 프로테아좀 억제제는 세포분열 조절 단백질을 분해하는 프로테아좀(proteasome; 즉, 단백질을 분해하는 세포 복합체)의 활성을 가역적으로 억제하는 제제로, 정상세포는 프로테아좀의 활성이 잠시 억제되더라도 세포분열 능력을 회복하는데 반해 여러 가지 암세포들은 프로테아좀의 활성이 잠시라도 억제되면 곧바로 사멸과정에 들어가는 것을 이용한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 프로테아좀 억제제는 알려져 있는 여러 등급의 프로테아좀 억제제일 수 있다. 예를 들어, 펩타이드 보로네이트 등급으로는, 재발된 다발성 골수종의 치료용으로 미국 내에서 승인된 화합물인 보르테조밉(INN, PS0341; Velcade)이 있다. 또 다른 펩타이드 보로네이트로, CEP-18770이 있다. 기타 다른 등급의 프로테아좀 억제제로는 펩타이드 알데하이드(예컨대, MG132), 펩타이드 비닐설폰, 펩타이드 에폭시케톤(예컨대, 에폭소미신, 카르필조밉), β 락톤 억제제(예컨대, 락토시스틴, MLN 519, NPI-0052, 살리노스포르아미드 A), 금속과 함께 디티오카바메이트 복합체를 생성하는 화합물(예컨대, 만성 알코올 중독 치료에도 사용되는 의약품인 디설피람), 및 특정 항산화제(예컨대, 에피갈로카테킨-3-갈레이트) 카테킨-3-갈레이트, 및 살리노스포르마이드 A가 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 프로테아좀 억제제는 바람직하게, 하기 화학식 2로 나타내어지는 보르테조밉 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 보르테조밉은 일반적으로 투여 계획에 따라 1주 1 내지 2회, 0.3~1.5 mg/m2의 용량으로 정맥내 또는 피하투여로 투여될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 2]
한편, 면역조절성 약물은 면역세포의 확대와 종양 세포 사멸을 촉진 등의 효과를 갖는 것으로서, 구체적으로, ADCC(antibody-dependnet cell-mediated cytotoxicity)를 향상시켜 면역을 조절하는 물질이다. 구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 면역조절성 약물은 탈리도마이드 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 바람직하게는, 하기 화학식 3으로 표시되는 레날리도마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 레날리도마이드는 일반적으로 투여 계획에 따라 10 mg 내지 30 mg 용량으로 경구투여되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 3]
본 발명에 따른 약학적 조합물의 제 3 유효성분은 스테로이드계 항암제로서, 예를 들어 프레드니손 또는 덱사메타손일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 하기 화학식 4로 나타내어지는 덱사메타손, 즉, (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-9-플루오로-11,17-디하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌- 3-온 또는 동이원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다. 일 실시 양태에서, 덱사메타손은 (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-9-플루오로-11,17-디하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난 트렌-3-온이다. 다른 실시양태에서, 덱사메타손은 수소원자가 중수소로 치환된(deuterated) (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-9-플루오로-11,17-디하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-d온이다.
[화학식 4]
본 발명에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 타르타르산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 시트르산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 제 1 유효성분은 N-(7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl)-4-methyl-N-(4-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)phenyl)piperazine-1-carboxamide의 메탄술폰산염일 수 있고, 상기 제 2 유효성분은 레날리도마이드의 p-톨루엔설폰산염일 수 있다.
구체적인 일 양태에서, 제 1 유효성분, 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분은 전체 약학적 조합물 100 중량부에 대해, 제 2 유효성분으로 보르테조밉과 같은 프로테아좀 억제제의 경우 제 1 유효성분 28.55~85.60 중량부, 제 2 유효성분 1.28~8.63 중량부 및 제 3 유효성분 2.71~69.55 중량부로 포함될 수 있고, 제 2 유효성분으로 레날리도마이드와 같은 면역조절성 약물을 포함하는 경우 제 1 유효성분 19.54~94.69 중량부, 제 2 유효성분 2.46~52.63 중량부 및 제 3 유효성분 2.52~59.70 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 조합물은, 3종의 별개의 제제를 포함하는 것일 수 있으며, 2개 혹은 1개의 제제로 구성될 수도 있다.
본 발명의 조합물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 제 1 유효성분 및 제 2 유효성분은 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 제 3 유효성분은 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 조합물에 있어서, 상기 제 1 유효성분 내지 제 3 유효성분의 적합한 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 제 1 유효성분의 일일 투여량은 약 10 ~ 80 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 20 내지 60 ㎎/㎏ 이다. 또한, 본 발명의 제 2 유효성분의 일일 투여량은 약 0.1 ~ 5 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.5 내지 2 ㎎/㎏이다.
본 발명의 조합물에 있어서, 상기 제 1 유효성분과 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분의 적합한 투여주기는 상기 투여량에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제 2 유효성분이 프로테아좀 억제제인 경우, 본 발명의 제 1 유효성분은 1일 1회 내지 2주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1주일에 1회 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 제 2 유효성분은 1일 1회 내지 1주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1주일에 2회 투여되는 것일 수 있다. 본 발명의 제 3 유효성분은 1일 1회 내지 1주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1주일에 4회 투여되는 것일 수 있다. 또한, 본 발명의 제 2 유효성분이 면역조절성 약물인 경우, 본 발명의 제 1 유효성분은 1일 1회 내지 2주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1주일에 1회 투여할 수 있고, 제 2 유효성분은 1일 1회 내지 1주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1일 1회 투여되는 것일 수 있으며, 제 3 유효성분은 1일 1회 내지 1주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1주일에 1회 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 약학적 조합물은 HDAC 억제제인 제 1 유효성분과 프로테아좀 저해제 또는 면역조절성 약물인 제 2 유효성분 및 스테로이드계 항암제인 제 3 유효성분의 상승 보완 효과가 확인되었으며, 그 결과 우수한 항암 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 항암 조합물은 항암 치료 전략으로서 유용하게 사용될 수 있으며, 특히 혈액암의 치료용인 것이 바람직하다. 상기 혈액암은 바람직하게는 다발성골수종일 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 조합물에 포함되는 제 1 유효성분, 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분은 각각 별도의 약학적 조성물 내에 포함될 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료방법을 제공한다. 본 발명에 있어서, 상기 용어 "개체"란, 포유 동물 특히 인간을 포함한다.
본 발명에 따른 조합물의 개선된 효능은 치료적 상승효과를 측정함으로서 입증될 수 있다. 본 발명의 조합물은 HDAC 억제제인 제 1 유효성분을 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분과 조합하여 투여하였을 때 상승 효과를 나타내어 혈액암, 특히 다발성 골수종에 대한 항암 활성이 우수하다.
도 1a은 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 대조군 및 각 실험군의 암성장 그래프이다.
도 1b는 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 실험 마지막 날(day 57)의 각 실험군의 개체별 종양크기 변화를 나타내었다.
도 2a는 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 대조군 및 각 실험군의 암성장 그래프이다.
도 2b는 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 실험 마지막 날(day 57)의 각 실험군의 개체별 종양크기 변화를 나타내었다.
도 1b는 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 실험 마지막 날(day 57)의 각 실험군의 개체별 종양크기 변화를 나타내었다.
도 2a는 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 대조군 및 각 실험군의 암성장 그래프이다.
도 2b는 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 실험 마지막 날(day 57)의 각 실험군의 개체별 종양크기 변화를 나타내었다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1: MM.1s 이종이식 모델에서의, 제 2 유효성분으로서
보르테조밉을
사용한 본 발명에 따른
조합물의
항암 효과 확인>
1-1)
실험방법
a.
동물 종양 모델 준비
사람의 다발성골수종 세포주인 MM.1s는 ATCC(미국)에서 구입하였다. MM.1s 세포주는 10% fetal bovine serum (FBS; Gibco, Grand Island, NY, USA)을 포함한 RPMI1640 (Gibco, USA)으로 유지되었다.
NOD.CB17-Prkdcscid/NCrHsd 수컷 마우스에 matrigel과 섞은 MM.1s 세포를 피하투여(2x107 cell/head) 하여 종양 크기가 균일하게 분포하도록 군을 구성한 후, 실험에 사용하였다.
b.
유효성분의 준비
상기 화학식 1의 화합물은 생리식염수로 녹여 4 mg/ml 농도로 준비하였다.
보르테조밉은 생리식염수로 녹여 0.005 mg/ml 농도로 준비하였다.
덱사메타손은 5 mg/mL 원액을 생리식염수로 희석하여 0.05 mg/ml 농도로 준비하였다
사용 용액은 사용 당일 준비하고, 남은 용액은 폐기하였다.
c.
항종양 활성 확인
상기 화학식 1의 화합물 및 보르테조밉과 덱사메타손의 항암효과는 MM.1s 이종이식 모델에서 평가되었다. 실험군은 아래의 다른 투여군으로 나누었다.
- 대조군 : vehicle
- 상기 화학식 1의 화합물 단독 투여군 : 상기 화학식 1의 화합물 (40 mg/kg, 1주 1회, 주사)
- 보르테조밉과 덱사메타손 병용 투여군 : 보르테조밉 (0.05 mg/kg, 1주2회, 주사), 덱사메타손 (0.5 mg/kg, 1주 4회, 주사)
- 병용 투여군 : 상기 화학식 1의 화합물 (40 mg/kg, 1주 1회, 주사), 보르테조밉 (0.05 mg/kg, 1주2회, 주사), 덱사메타손 (0.5 mg/kg, 1주 4회, 주사)
모든 실험군들은 57일간 복강 투여되었다. 독성은 마우스의 체중측정으로 관찰하였고, 종양성장은 실험기간 동안 캘리퍼를 이용하여 측정되었다. 종양부피는 다음의 수학식 1에 따라 계산되었다.
[수학식 1]
tumor volume = (length × width2) / 2
d.
정량 분석(Statistical analysis)
본 실험의 모든 결과에 대하여 자료의 정규성을 가정하고, 모수적인 다중비교 또는 비모수적인 다중비교를 통하여 시험군간 비교를 실시하였고, 통계학적 분석은 Prism 5.03 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA)을 이용하여 실시하였으며, p값이 0.05 미만일 경우, 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.
1-2)
실험 결과
상기 화학식 1의 화합물 및 보르테조밉, 덱사메타손의 병용투여에 의한 항종양 효과를 평가하기 위해, 이종이식마우스는 각 물질을 투여 받았고, 57일 동안 체중과 종양성장이 관찰되었다.
종양성장 억제 효과 면에서, 상기 화학식 1의 화합물 투여군 및 보르테조밉과 덱사메타손 병용투여군, 상기 화학식 1의 화합물+보르테조밉+덱사메타손 병용투여군의 종양크기는 투여기간 동안 부형제 투여군과 비교하여 종양성장이 크게 억제되었다.
보르테조밉과 덱사메타손의 병용군에서는 처음의 암 크기보다 약간 줄어드는 경향이 나타났으나, 완전관해에 이르는 마우스는 1수에 그쳤고, 대부분의 마우스는 50% 이내로 암이 줄어드는 효과에 그쳤다. 반면, 상기 화학식 1의 화합물+보르테조밉+덱사메타손 병용투여군에서 3수에서는 완전관해가 관찰되고, 대부분의 마우스가 50% 이상 암이 줄어드는 효과를 보였다. 암이 완전관해에 이르는 것은 매우 놀라운 효과이며, 완전관해율이 증가하는 것은 이들 약물의 조합이 매우 유익할 것을 시사한다.
이러한 결과는 상기 화학식 1의 화합물과 보르테조밉, 덱사메타손의 3제 병용요법의 항암효과가 매우 큰 것을 시사한다.
<
실시예
2:
MM.1s 이종이식 모델에서의, 제 2 유효성분으로서
레날리도마이드를
사용한 본 발명에 따른
조합물의
항암 효과 확인>
2-1)
실험방법
a.
동물 종양 모델 준비
사람의 다발성골수종 세포주인 MM.1s는 ATCC(미국)에서 구입하였다. MM.1s 세포주는 10% fetal bovine serum (FBS; Gibco, Grand Island, NY, USA)을 포함한 RPMI1640 (Gibco, USA)으로 유지되었다.
NOD.CB17-Prkdcscid/NCrHsd 수컷 마우스에 matrigel과 섞은 MM.1s 세포를 피하투여(2x107 cell/head) 하여 종양 크기가 균일하게 분포하도록 군을 구성한 후, 실험에 사용하였다.
b.
유효성분의 준비
상기 화학식 1의 화합물은 생리식염수로 녹여 2 mg/ml 농도로 준비하였다.
레날리도마이드는 1% HCl in PBS로 녹인 후, 중성 pH로 적정하여 1.5 mg/ml 농도로 준비하였다.
덱사메타손은 1% HCl in PBS로 녹인 후, 중성 pH로 적정하여 0.1 mg/ml 농도로 준비하였다
사용 용액은 사용 당일 준비하고, 남은 용액은 폐기하였다.
c.
항종양 활성 확인
상기 화학식 1의 화합물 및 레날리도마이드와 덱사메타손의 항암효과는 MM.1s 이종이식 모델에서 평가되었다. 실험군은 아래의 다른 투여군으로 나누었다.
- 대조군 : vehicle
- 상기 화학식 1의 화합물 단독 투여군 : 상기 화학식 1의 화합물 (20 mg/kg, 1주2회, 주사)
- 레날리도마이드와 덱사메타손 병용 투여군 : 레날리도마이드 (15 mg/kg, 1주5회, 주사), 덱사메타손 (1 mg/kg, 1주 5회, 주사)
- 병용 투여군 : 상기 화학식 1의 화합물 (20 mg/kg, 1주2회, 주사), 레날리도마이드 (15 mg/kg, 1주5회, 주사), 덱사메타손 (1 mg/kg, 1주 5회, 주사)
모든 실험군들은 18일간 복강 투여되었다. 독성은 마우스의 체중측정으로 관찰하였고, 종양성장은 실험기간 동안 캘리퍼를 이용하여 측정되었다. 종양부피는 실시예 1의 수학식 1에 따라 계산되었다.
d.
정량 분석(Statistical analysis)
본 실험의 모든 결과에 대하여 자료의 정규성을 가정하고, 모수적인 다중비교 또는 비모수적인 다중비교를 통하여 시험군간 비교를 실시하였고, 통계학적 분석은 Prism 5.03 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA)을 이용하여 실시하였으며, p값이 0.05 미만일 경우, 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.
2-2)
실험 결과
상기 화학식 1의 화합물 및 레날리도마이드, 덱사메타손의 병용투여에 의한 항종양 효과를 평가하기 위해, 이종이식마우스는 각 물질을 투여받았고, 18일 동안 체중과 종양성장이 관찰되었다.
종양성장 억제 효과 면에서, 상기 화학식 1의 화합물 투여군 및 레날리도마이드와 덱사메타손 병용투여군, 상기 화학식 1의 화합물+레날리도마이드+덱사메타손 병용투여군의 종양크기는 투여기간 동안 부형제 투여군과 비교하여 종양성장이 크게 억제되었다.
레날리도마이드와 덱사메타손의 병용군에서는 처음의 암크기보다 약간 커지는 경향이 나타난 반면, 상기 화학식 1의 화합물+레날리도마이드+덱사메타손 병용투여군에서 대부분의 마우스가 50% 이상 암이 줄어드는 효과를 보였다.
이러한 결과는 상기 화학식 1의 화합물과 레날리도마이드, 덱사메타손의 3제 병용요법의 항암효과가 매우 큰 것을 시사한다.
Claims (13)
1) 제 1 유효성분으로서 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
2) 제 2 유효성분으로서 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물; 및
3) 제 3 유효성분으로서 스테로이드계 항암제를 포함하는,
혈액암의 치료용 조합물:
[화학식 1]
.
2) 제 2 유효성분으로서 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물; 및
3) 제 3 유효성분으로서 스테로이드계 항암제를 포함하는,
혈액암의 치료용 조합물:
[화학식 1]
제1항에 있어서, 상기 프로테아좀 억제제가 하기 화학식 2의 보르테조밉 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 조합물:
[화학식 2]
.
[화학식 2]
제1항에 있어서, 상기 면역 조절성 약물이 하기 화학식 3의 레날리도마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 조합물:
[화학식 3]
.
[화학식 3]
제1항에 있어서, 상기 스테로이드계 항암제가 하기 화학식 4의 덱사메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 조합물:
[화학식 4]
.
[화학식 4]
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 메탄술폰산염인 것인, 조합물.
제3항에 있어서, 상기 레날리도마이드의 약학적으로 허용가능한 염이 p-톨루엔설폰산염인 것인, 조합물.
제1항에 있어서, 상기 제 2 유효성분이 프로테아좀 억제제이고, 상기 제 1 유효성분, 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분은 전체 약학적 조합물 100 중량부에 대해, 제 1 유효성분 28.55~85.60 중량부, 제 2 유효성분 1.28~8.63 중량부 및 제 3 유효성분 2.71~69.55 중량부로 포함되는 것인, 조합물.
제1항에 있어서, 상기 제 2 유효성분이 면역조절성 약물이고, 상기 제 1 유효성분, 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분은 전체 약학적 조합물 100 중량부에 대해, 제 1 유효성분 19.54~94.69 중량부, 제 2 유효성분 2.46~52.63 중량부 및 제 3 유효성분 2.52~59.70 중량부로 포함되는 것인, 조합물.
제1항에 있어서, 상기 혈액암은 다발성 골수종인 것인, 조합물.
제1항에 있어서, 제 1 유효성분, 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분이 각각 별도의 제제 형태로 포함되는 것인, 조합물.
제1항에 있어서, 제 1 유효성분, 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분이 조합되어 하나의 제제 형태로 포함된 것인, 조합물.
제10항에 있어서, 제 1 유효성분 및 제 2 유효성분은 비경구투여 형태의 제제로 포함되고, 제 3 유효성분은 경구투여 형태의 제제로 포함되는 것인, 조합물.
제10항 또는 제12항에 있어서, 상기 조합물 중 상기 제 1 유효성분이 포함된 제제와 제 2 유효성분이 포함된 제제 및 제 3 유효성분이 포함된 제제는 동시 또는 순차적으로 투여할 수 있는 제제형태인 것인, 조합물.
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160127767A KR102002581B1 (ko) | 2016-10-04 | 2016-10-04 | 혈액암 치료를 위한 hdac 저해제 및 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물을 포함하는 약학적 조합물 |
| CN201780061019.9A CN109789138A (zh) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | 用于治疗血液癌症的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物的药物组合物 |
| RU2019108930A RU2721409C1 (ru) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | Фармацевтические комбинации ингибитора гистондеацетилаз и ингибитора протеасом или иммуномодулирующего лекарственного средства для лечения рака крови |
| CA3038019A CA3038019A1 (en) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | Pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitor and proteasome inhibitor or immunomodulatory drug for the treatment of hematological cancer |
| AU2017338564A AU2017338564B2 (en) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | Pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitor and proteasome inhibitor or immunomodulatory drug for the treatment of hematological cancer |
| MX2019003907A MX2019003907A (es) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | Combinaciones farmaceuticas de inhibidor de histona desacetilasa e inhibidor de proteasoma o farmaco inmunomodulador para el tratamiento de cancer hematologico. |
| PCT/KR2017/011015 WO2018066946A1 (en) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | Pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitor and proteasome inhibitor or immunomodulatory drug for the treatment of hematological cancer |
| JP2019537733A JP2019529562A (ja) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | 血液癌治療のためのｈｄａｃ阻害剤およびプロテアソーム抑制剤または免疫調節性薬物を含む薬学的調合物 |
| EP17858740.8A EP3522891A4 (en) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | PHARMACEUTICAL COMBINATIONS OF A HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR AND PROTEASOM INHIBITOR OR IMMUNOMODULATOR FOR THE TREATMENT OF BLOOD CANCER DISEASES |
| BR112019006633A BR112019006633A2 (pt) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | combinações farmacêuticas de inibidor de histona desacetilase e inibidor de proteassoma ou fármaco imunomodulador para o tratamento de câncer hematológico |
| ZA2019/02340A ZA201902340B (en) | 2016-10-04 | 2019-04-12 | Pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitor and proteasome inhibitor or immunomodulatory drug for the treatment of hematological cancer |
| JP2020180411A JP2021020953A (ja) | 2016-10-04 | 2020-10-28 | 血液癌治療のためのｈｄａｃ阻害剤およびプロテアソーム抑制剤または免疫調節性薬物を含む薬学的調合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160127767A KR102002581B1 (ko) | 2016-10-04 | 2016-10-04 | 혈액암 치료를 위한 hdac 저해제 및 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물을 포함하는 약학적 조합물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180037507A true KR20180037507A (ko) | 2018-04-12 |
| KR102002581B1 KR102002581B1 (ko) | 2019-07-22 |
Family
ID=61832016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160127767A KR102002581B1 (ko) | 2016-10-04 | 2016-10-04 | 혈액암 치료를 위한 hdac 저해제 및 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물을 포함하는 약학적 조합물 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3522891A4 (ko) |
| JP (2) | JP2019529562A (ko) |
| KR (1) | KR102002581B1 (ko) |
| CN (1) | CN109789138A (ko) |
| AU (1) | AU2017338564B2 (ko) |
| BR (1) | BR112019006633A2 (ko) |
| CA (1) | CA3038019A1 (ko) |
| MX (1) | MX2019003907A (ko) |
| RU (1) | RU2721409C1 (ko) |
| WO (1) | WO2018066946A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201902340B (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7415973B2 (ja) | 2021-02-12 | 2024-01-17 | 信越化学工業株式会社 | 化学増幅ポジ型レジスト組成物及びレジストパターン形成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130021032A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | ColdEdge Technologies, Inc. | Cryogen-free cooling system for electron paramagnetic resonance system |
| WO2013021032A1 (en) * | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Histone deacetylase inhibitors in combination with proteasome inhibitors and dexamethasone |
| US8466161B2 (en) * | 2009-03-27 | 2013-06-18 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Hydroxamate derivative, a production method for the same, and a pharmaceutical composition comprising the same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101261305B1 (ko) * | 2004-07-28 | 2013-05-08 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로의 치환된 인돌릴알킬 아미노 유도체 |
| WO2007054719A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-18 | Topotarget Uk Limited | Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxdlol) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent |
| PL2066327T3 (pl) * | 2006-09-15 | 2013-03-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitory deacetylaz histonowych o działaniu skojarzonym na deacetylazy histonowe klasy I oraz klasy IIB w kombinacji z inhibitorami proteasomu |
| WO2010085654A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Cancer Research Technology Limited | Hedgehog pathway inhibitors |
| WO2010124009A2 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Schering Corporation | Fully human anti-vegf antibodies and methods of using |
| UA116544C2 (uk) * | 2012-08-09 | 2018-04-10 | Селджин Корпорейшн | Спосіб лікування раку з використанням 3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону |
| US20150105358A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
| PT3080125T (pt) * | 2013-12-12 | 2018-12-14 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Novos derivados de azaindole como inibidores seletivos da histona-desacetilase (hdac) e composições farmacêuticas que compreendem os mesmos |
-
2016
- 2016-10-04 KR KR1020160127767A patent/KR102002581B1/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-09-29 JP JP2019537733A patent/JP2019529562A/ja active Pending
- 2017-09-29 CN CN201780061019.9A patent/CN109789138A/zh active Pending
- 2017-09-29 RU RU2019108930A patent/RU2721409C1/ru active
- 2017-09-29 EP EP17858740.8A patent/EP3522891A4/en not_active Withdrawn
- 2017-09-29 MX MX2019003907A patent/MX2019003907A/es unknown
- 2017-09-29 WO PCT/KR2017/011015 patent/WO2018066946A1/en unknown
- 2017-09-29 BR BR112019006633A patent/BR112019006633A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-09-29 AU AU2017338564A patent/AU2017338564B2/en not_active Ceased
- 2017-09-29 CA CA3038019A patent/CA3038019A1/en active Pending
-
2019
- 2019-04-12 ZA ZA2019/02340A patent/ZA201902340B/en unknown
-
2020
- 2020-10-28 JP JP2020180411A patent/JP2021020953A/ja not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8466161B2 (en) * | 2009-03-27 | 2013-06-18 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Hydroxamate derivative, a production method for the same, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| US20130021032A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | ColdEdge Technologies, Inc. | Cryogen-free cooling system for electron paramagnetic resonance system |
| WO2013021032A1 (en) * | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Histone deacetylase inhibitors in combination with proteasome inhibitors and dexamethasone |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201902340B (en) | 2020-08-26 |
| JP2019529562A (ja) | 2019-10-17 |
| CN109789138A (zh) | 2019-05-21 |
| EP3522891A4 (en) | 2020-04-15 |
| JP2021020953A (ja) | 2021-02-18 |
| MX2019003907A (es) | 2019-08-05 |
| BR112019006633A2 (pt) | 2019-07-02 |
| AU2017338564A1 (en) | 2019-05-02 |
| EP3522891A1 (en) | 2019-08-14 |
| KR102002581B1 (ko) | 2019-07-22 |
| RU2721409C1 (ru) | 2020-05-19 |
| CA3038019A1 (en) | 2018-04-12 |
| WO2018066946A1 (en) | 2018-04-12 |
| AU2017338564B2 (en) | 2020-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2757373C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| AU2006210746B2 (en) | Combination therapies using HDAC inhibitors | |
| ES2262626T3 (es) | Inhibidores de farnesil proteina transferasa para tratar cancer de mama. | |
| JP2001517250A (ja) | ナフタレンスルホン酸誘導体を含有する相乗作用抗腫瘍組成物 | |
| JP2011140521A (ja) | タキサンにより惹起される神経毒性を予防又は軽減するための薬剤 | |
| RU2494736C2 (ru) | Комбинация, включающая паклитаксел, для лечения рака яичников | |
| BR112021007283A2 (pt) | método de tratamento de um câncer ou câncer refratário | |
| KR20200128510A (ko) | 림프성 악성종양을 치료하는 방법 | |
| AU2014279721A1 (en) | Pharmaceutical combinations of a PI3K inhibitor and a microtubule destabilizing agent | |
| KR102002581B1 (ko) | 혈액암 치료를 위한 hdac 저해제 및 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물을 포함하는 약학적 조합물 | |
| WO2022225045A1 (ja) | グレリン抵抗性を伴う悪液質の治療剤又は予防剤 | |
| US6562834B2 (en) | Combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| RU2724341C1 (ru) | Комбинированная композиция для предупреждения или лечения рака, содержащая производные бензофенонтиазола в качестве vda и ингибитор топоизомеразы | |
| AU2002216029A1 (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| WO2023118062A1 (en) | Combination of cisplatin and elimusertib for the treatment of pediatric liver cancers | |
| JP6643978B2 (ja) | 頭頚部がんの処置または予防において使用されるｐｉ３キナーゼ阻害剤とパクリタキセルの組合せ | |
| CN113727719A (zh) | 血癌的新型治疗方法及新型治疗剂 | |
| NZ786609A (en) | Combination therapy with notch and pi3k/mtor inhibitors for use in treating cancer | |
| AU2015201968A1 (en) | Combination therapies using hdac inhibitors | |
| JP2006518355A (ja) | インドロピロロカルバゾール誘導体及び他の抗腫瘍薬を含む併用療法 | |
| KR20070108941A (ko) | 간암의 치료방법 | |
| ZA200302552B (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |