CN109789138A - 用于治疗血液癌症的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物的药物组合物 - Google Patents

用于治疗血液癌症的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗血液癌症的药物组合物，其包含化学式1的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物，和甾体抗癌剂。通过降低作为常规HDAC抑制剂的问题的毒性，并且通过由于化学式1的化合物及其药学上可接受的盐、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药和甾体抗癌剂对癌症的复杂抑制机制而表现出相同水平的药物作用，本发明的药物组合物可用于治疗血液学癌症如多发性骨髓瘤。

Description

用于治疗血液癌症的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和蛋白酶体抑制 剂或免疫调节药物的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗血液癌症的药物组合物，更具体地涉及一种用于治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，特别涉及一种用于治疗对常规疗法具有抗性的血液癌症的药物组合物，并且更具体地涉及一种用于治疗血液癌症的包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物和甾体抗癌剂的药物组合物。
背景技术
血液癌症的骨髓瘤是指由通常在骨髓中发现的类型的细胞组成的肿瘤。此外，多发性骨髓瘤(MM)是指以多发性髓样肿瘤病变和M成分(单克隆免疫球蛋白片段)分泌为特征的浆细胞播散性恶性肿瘤，其与导致骨痛、病理性骨折、高钙血症和正常红细胞正常色素性贫血的广泛的溶骨性病变相关。多发性骨髓瘤不能通过常规的高剂量化疗来治疗。
另一方面，核小体组蛋白的乙酰化状态在基因表达的调节中起重要作用。核小体组蛋白的脱乙酰化由具有11种已知的同种型的被称为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的一组酶促进。组蛋白脱乙酰化诱导了导致转录抑制的染色质凝聚，而乙酰化允许接近通过在特定染色体区域内诱导局部松弛使转录变得容易的转录机构。在肿瘤细胞中，HDAC酶的选择性抑制剂导致组蛋白高度乙酰化。已知改变基因子集的转录调节，该基因子集包括参与细胞周期控制、细胞分裂和细胞凋亡的许多肿瘤抑制基因。此外，据报道HDAC抑制剂可抑制体内肿瘤生长。抑制肿瘤生长伴随着组蛋白和微管蛋白的高度乙酰化，并且可能包括许多机制。HDAC抑制剂在体外和体内均阻断癌细胞增殖。如上所述，已知HDAC抑制剂有效地抑制多发性骨髓瘤中的癌症生长，但是在过去开发的药物的情况下，存在由于严重毒性而限这些药物使用的问题。
另一方面，蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物是熟知的治疗多发性骨髓瘤的主要药剂。
同时，免疫调节(IMiD)类药物在各种多发性骨髓瘤模型中表现出显著的抗骨髓瘤特征，并且已显示出在多发性骨髓瘤患者中具有显著的临床活性。其中，硼替佐米(也称为Velcade或PS-341)，作为一种FDA批准的治疗难治性多发性骨髓瘤的小分子蛋白酶体抑制剂，据报道在NSCLS细胞系中具有活性，其中发现硼替佐米诱导浓度和时间-依赖性G2/M细胞周期停滞。
由于这些疗法的包括毒性的各种问题，因此强烈需要对治疗多发性骨髓瘤更有效且毒性更小的组合物和方法。
发明内容
技术问题
在这些情况下，本发明人对更有效和毒性更小的血液学癌症药物，特别是多发性骨髓瘤进行了深入研究。结果，通过在将作为HDAC抑制剂的化学式1的化合物及蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物及甾体抗癌剂组合物的情况下证实本发明而完成了本发明。可以在多发性骨髓瘤中获得具有减少毒性和与其他HDAC抑制剂相当的药物作用的协同抗癌作用，这在过去由于诸如毒性等的各种问题而难以有效治疗。
因此，本发明的目的是提供一种用于治疗骨髓瘤的组合物，该组合物包含作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的下面化学式1的化合物、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药和甾体抗癌剂。
解决问题的技术方案
作为实现上述目的的一种实施方式，本发明涉及一种用于治疗血液癌症的药物组合物，包括，
1)作为第一活性成分的由下面化学式1表示的异羟肟酸衍生物，N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-甲基-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺甲磺酸盐或其药学上可接受的盐；
2)作为第二活性成分的蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物；和
3)作为第三活性成分的甾体抗癌剂。优选地，血液癌症是多发性骨髓瘤。
[化学式1]
本发明的有益效果
通过测量治疗协同效应可以证明根据本发明的组合物的改善的功效。当作为HDAC抑制剂的第一活性成分与第二活性成分和第三活性成分组合施用时，本发明的组合物显示出协同效应，因此具有优异的针对血液癌症，特别是多发性骨髓瘤的抗癌活性。
附图说明
图1a是MM.1s异种移植小鼠模型中对照组和每个实验组的肿瘤生长图。
图1b示出MM.1s异种移植小鼠模型中在实验最后一天(第57天)每个实验组的个体的肿瘤大小变化。
图2a是MM.1s异种移植小鼠模型中对照组和每个实验组的肿瘤生长图。
图2b显示MM.1s异种移植小鼠模型中在实验最后一天(第70天)每个实验组的个体的肿瘤大小变化。
具体实施方式
在下文中，将更详细地描述本发明。
根据本发明的药物组合物的第一活性成分是上述化学式1的化合物，并且该化合物具有作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的活性。在公布号为WO2010-110545的国际专利中详细描述了上述化学式1的化合物的描述和制备方法，该专利通过引用而被并入本文。在本发明中，上述化学式1的化合物可通过上述文献中公开的制备方法制备。通常，已知施用于人的上述化学式1的化合物的剂量根据各种施用因素(包括患者的个体特异性因素)而变化，但例如它可以以10～210mg/m2的剂量施用。
另一方面，根据本发明的药物组合物的第二活性成分是蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物，并且蛋白酶体抑制剂是抑制蛋白酶体(即降解蛋白质的细胞复合物)的活性的药剂，所述蛋白酶体可逆地降解细胞分裂调节蛋白，并且基于这样的事实：即使蛋白酶体的活性被暂时抑制，正常细胞也使细胞分裂能力再生，但是一旦蛋白酶体活性被暂时抑制，各种癌细胞就进入死亡过程。可被包含在本发明的药物组合物中的蛋白酶体抑制剂可以是各种类型的已知蛋白酶体抑制剂。例如，作为一类肽硼酸盐，有硼替佐米(INN，PS0341；Velcade)，它是一种在美国批准用于治疗复发性多发性骨髓瘤的化合物。作为另一种肽硼酸盐，有CEP-18770。作为其他种类的蛋白酶体抑制剂，有肽醛(例如，MG132)、肽乙烯基砜、肽环氧酮(例如，环氧酶素(epoxomicin)、卡非佐米)、β内酯抑制剂(例如，乳胱氨酸(lactocystine)、MLN 519、NPI-0052，salinosporamide A)、与金属生成二硫代氨基甲酸盐络合物的化合物(例如，也用于治疗慢性酒精中毒的双硫仑)和特定的抗氧化剂(例如，表没食子儿茶素-3-没食子酸盐，儿茶素-3-没食子酸盐和salinosporamide A)。包含在本发明的药物组合物中的蛋白酶体抑制剂优选为由下面化学式2表示的硼替佐米或其药学上可接受的盐。硼替佐米可以根据施用方案以0.3～1.5mg/m2的剂量静脉内或皮下施用，每周1～2次，但不限于此。
[化学式2]
同时，免疫调节药物具有诸如免疫细胞扩增和促进肿瘤细胞死亡的作用，具体而言，是通过改善ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)来调节免疫力的物质。具体而言，包含在本发明的药物组合物中的免疫调节药物可以是沙利度胺、来那度胺、泊马度胺(formalidomide)或药学上可接受的盐，并且优选是由下面化学式3表示的来那度胺或其药学上可接受的盐。来那度胺根据施用方案通常以10mg～30mg的剂量口服施用，但不限于此。
[化学式3]
根据本发明的药物组合物的第三活性成分是甾体抗癌剂，并且例如可以是强的松或地塞米松，但不限于此。优选地，地塞米松由下面化学式4表示，即，(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-3-酮或同位素变体；或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一种实施方式中，地塞米松是(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-3-酮。在其他实施方式中，地塞米松是(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-3-酮，其中氢原子是氘代的。
[化学式4]
在本发明中，药学上可接受的盐是指在医疗工业中常用的盐，并且例如，有由钙、钾、钠和镁等制备的无机离子盐，用盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、酒石酸和硫酸等制备的无机酸盐，由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等制备的有机酸盐，由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸等制备的氨基酸盐，以及由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐，但本发明的盐的种类不限于这些列出的盐。
在一个具体实施方式中，基于100重量份的总药物组合物，可包含第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分。当使用诸如硼替佐米之类的蛋白酶体抑制剂作为第二活性成分时，它由28.55～85.60重量份的第一活性成分、1.28～8.63重量份的第二活性成分和2.71～69.55重量份的第三活性成分组成。当使用诸如来那度胺之类的免疫调节药物作为第二活性成分时，它由19.54～94.69重量份的第一活性成分、2.46～52.63重量份的第二活性成分和2.52～59.70重量份的第三活性成分组成。
药物组合物可包含3种分开制剂，并且可由两种或一种制剂组成。
本发明的组合物可以口服或胃肠外施用(例如，静脉内、皮下、腹膜内或局部施用)。在本发明中，第一活性成分和第二活性成分可以口服或胃肠外施用，并且优选地，可以胃肠外施用。此外，第三活性成分可以肠胃外或口服施用，优选口服施用。
在本发明的组合物中，第一活性成分至第三活性成分的适当剂量的范围根据体重、年龄、性别、患者的健康状况、饮食、施用时间、施用方法、排泄率和疾病严重程度而变化。第一活性成分的日剂量为约10～80mg/kg，优选20～60mg/kg。此外，本发明的第二活性成分的日剂量为约0.1～5mg/kg，优选0.5～2mg/kg。
在本发明的组合物中，第一活性成分和第二活性成分和第三活性成分的适当施用时间可以根据剂量确定。例如，在本发明的第二活性成分是蛋白酶体抑制剂的情况下，第一活性成分可以每天施用一次至每两周施用一次，优选每周施用一次。此外，本发明的第二活性成分可以每天施用一次至每周施用一次，优选每周施用两次。本发明的第三活性成分可以每天施用一次至每周施用一次，优选每周施用四次。此外，在本发明的第二活性成分是免疫调节药物的情况下，本发明的第一活性成分可以每天施用一次至每两周施用一次，优选每周施用一次；第二活性成分可以每天施用一次至每周施用一次，优选每天施用一次；并且第三活性成分可以每天施用一次至每周施用一次，优选每周施用一次。
本发明的药物组合物证实了作为HDAC抑制剂的第一活性成分、作为蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物的第二活性成分和作为甾体抗癌剂的第三活性成分的组合效果，从而表现出优异的抗癌活性。
因此，本发明的抗癌组合物可以有效地用作抗癌治疗策略，特别优选用于治疗血液癌症。血液癌症可优选为多发性骨髓瘤。
在本发明中，包含在本发明组合物中的第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分可以分别包含在分开的药物组合物物中，并且根据本领域普通技术人员可以容易地实施的方法，该药物组合物可以通过使用药学上可接受的载体配制它而制备成单位剂量形式，或通过引入到多剂量容器中来制备。
药学上可接受的载体通常在配制过程中使用，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油等，但不限于此。本发明的药物组合物除了上述组分外可包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。在《雷明顿药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)》(第19版，1995)中详细描述了适当的药学上可接受的载体和制剂。
作为另一种实施方式，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括将药物组合物施用于需要它的个体。在本发明中，“个体”包括哺乳动物，特别是人。发明的模式
在下文中，将通过实施例更详细地描述本发明的配置和效果。这些实施例仅用于说明本发明，并且本发明的范围不受这些实施例限制。
<实施例1：在MM.1s异种移植模型中证明使用硼替佐米作为第二活性成分的本发明组合物的抗癌作用>
1-1)实验方法
a.动物肿瘤模型的制备
人多发性骨髓瘤细胞系MM.1s购自ATCC(USA)。用含有10％胎牛血清(FBS；Gibco，Grand Island，NY，USA)的RPMI1640(Gibco，USA)维持MM.1s细胞系。
将与基质胶混合的MM.1s细胞皮下施用到NOD.CB17-Prkdcscid/NCrHsd雄性小鼠(2×107个细胞/头)中，分组使肿瘤大小均匀分布，然后用于实验。
b.有效成分的制备
通过用生理盐水溶液溶解，制备浓度为4mg/ml的化学式1的化合物。
通过用生理盐水溶液溶解，制备浓度为0.005mg/ml的硼替佐米。
通过用生理盐水溶液稀释5mg/mL原始溶液，制备浓度为0.05mg/ml的地塞米松。
在使用当天制备待使用的溶液，并弃去剩余的溶液。
c.证明抗肿瘤活性
在MM.1s异种移植模型中评估化学式1的化合物和硼替佐米与地塞米松的抗癌作用。实验组被分为以下不同的施用组。
-对照组：溶媒
-化学式1：化学式1的化合物(40mg/kg，每周一次，注射)
-硼替佐米与地塞米松的组合组：硼替佐米(0.05mg/kg，每周两次，注射)，地塞米松(0.5mg/kg，每周4次，注射)
-化学式1、硼替佐米、地塞米松的组合组：化学式1的化合物(40mg/kg，每周一次，注射)，硼替佐米(0.05mg/kg，每周两次，注射)，地塞米松(0.5mg/kg，每周4次，注射)
所有实验组均腹膜内施用57天。通过测量小鼠体重监测毒性，并且在实验期间通过使用卡尺测量肿瘤的生长。根据以下数学方程式1计算肿瘤体积。
[数学方程式1]
肿瘤体积＝(长×宽2)/2
d.统计分析
对于本实验的所有结果，通过经参数多重比较或非参数多重比较假设数据的正态性来进行实验组之间的比较，并且使用Prism 5.03(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA,USA)进行统计分析，并且p值低于0.05的情况被认为具有统计学显著性。
1-2)实验结果
为了通过共同施用化学式1的化合物和硼替佐米、地塞米松来评价抗肿瘤作用，将每种物质施用于异种移植小鼠，并监测体重和肿瘤生长57天。
在肿瘤生长抑制作用方面，在施用期间通过将化学式1的化合物施用组、硼替佐米与地塞米松的共同施用组以及化学式1的化合物+硼替佐米+地塞米松的共同施用组的肿瘤大小与赋形剂施用组进行比较，肿瘤生长受到高度抑制。
在硼替佐米与地塞米松的共同施用组中，大小略有减少，但达到完全缓解的小鼠数量仅为1只，并且大多数小鼠的减少肿瘤的效果小于50％。而在化学式1的化合物+硼替佐米+地塞米松的共同施用组中，在3只小鼠中观察到完全缓解，并且大多数小鼠的减少肿瘤的效果超过50％。癌症达到完全缓解是非常令人惊讶的效果，并且完全缓解率的增加表明这些药物的组合是非常有益的。
这些结果表明，化学式1的化合物、硼替佐米与地塞米松的三剂组合治疗的抗癌作用是超常的。
<实施例2：在MM.1s异种移植模型中证明使用来那度胺作为第二活性成分的本发明组合物的抗癌作用>
2-1)实验方法
a.动物肿瘤模型的制备
人多发性骨髓瘤细胞系MM.1s购自ATCC(USA)。用含有10％胎牛血清(FBS；Gibco，Grand Island，NY，USA)的RPMI1640(Gibco，USA)维持MM.1s细胞系。
将与基质胶混合的MM.1s细胞皮下施用到NOD.CB17-Prkdcscid/NCrHsd雄性小鼠(2×107个细胞/头)中，分组使肿瘤大小均匀分布，然后用于实验。
b.有效成分的制备
通过用生理盐水溶液溶解，制备浓度为6mg/ml的化学式1的化合物。
通过将1％HCl溶解于PBS中并然后滴定至中性pH，制备浓度为1mg/ml的来那度胺。
通过用生理盐水稀释5mg/ml地塞米松，制备浓度为0.2mg/ml的地塞米松。
在使用当天制备待使用的溶液，并弃去剩余的溶液。
c.证明抗肿瘤活性
在MM.1s异种移植模型中评估化学式1的化合物和来那度胺与地塞米松的抗癌作用。实验组被分为以下不同的施用组。
-对照组：溶媒
-仅化学式1的化合物的施用组：化学式1的化合物(60mg/kg，每周一次，注射)
-来那度胺与地塞米松的共同施用组：来那度胺(10mg/kg，每天一次，注射)，地塞米松(2mg/kg，每周一次，注射)
-共同施用组：化学式1化合物(60mg/kg，每周一次，注射)，来那度胺(10mg/kg，每天一次，注射)，地塞米松(2mg/kg，每周一次，注射)
所有实验组均腹膜内施用70天。通过测量小鼠体重监测毒性，并且在实验期间通过使用卡尺测量肿瘤的生长。根据实施例1中的数学方程式1计算肿瘤体积。
d.统计分析
对于本实验的所有结果，通过经参数多重比较或非参数多重比较假设数据的正态性来进行实验组之间的比较，并且使用Prism 5.03(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA,USA)进行统计分析，并且p值低于0.05的情况被认为具有统计学显著性。
2-2)实验结果
为了通过共同施用化学式1的化合物和来那度胺、地塞米松来评价抗肿瘤作用，将每种物质施用于异种移植小鼠，并监测体重和肿瘤生长70天。
在肿瘤生长抑制作用方面，在施用期间通过将化学式1的化合物施用组、来那度胺与地塞米松的共同施用组以及化学式1的化合物+来那度胺+地塞米松的共同施用组的肿瘤大小与赋形剂施用组进行比较，肿瘤生长受到高度抑制。
在来那度胺与地塞米松的共同施用组中，第一种肿瘤的大小略有增加，而在化学式1的化合物+来那度胺+地塞米松的共同施用组中，大多数小鼠具有减少肿瘤包括完全缓解的作用。
这些结果表明，化学式1化合物、来那度胺与地塞米松的三剂共同施用治疗的抗癌作用非常高。

Claims (13)

1.一种用于治疗血液癌症的组合物，包括，
1)作为第一活性成分的下面化学式1的化合物或其药学上可接受的盐；
2)作为第二活性成分的蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物；和
3)作为第三活性成分的甾体抗癌剂：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述蛋白酶体抑制剂是下面化学式2的硼替佐米或其药学上可接受的盐：
[化学式2]
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述免疫调节药物是下面化学式3的来那度胺或其药学上可接受的盐：
[化学式3]
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述甾体抗癌剂是下面化学式4的地塞米松或其药学上可接受的盐：
[化学式4]
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述化学式1的化合物的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。
6.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述来那度胺是来那度胺游离碱。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述第二活性成分是蛋白酶体抑制剂，基于100重量份的总药物组合物，所述第一活性成分的含量、所述第二活性成分的含量和所述第三活性成分的含量为：28.55～85.60重量份的第一活性成分、1.28～8.63重量份的第二活性成分和2.71～69.55重量份的第三活性成分。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述第二活性成分是免疫调节药物，基于100重量份的总药物组合物，所述第一活性成分的含量、所述第二活性成分的含量和所述第三活性成分的含量为：19.54～94.69重量份的第一活性成分、2.46～52.63重量份的第二活性成分和2.52～59.70重量份的第三活性成分。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述血液癌症是多发性骨髓瘤。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述第一活性成分、所述第二活性成分和所述第三活性成分分别被包含在分开制剂的形式中。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述第一活性成、所述第二活性成分和所述第三活性成分组合并被包含在单一制剂的形式中。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述第一活性成分和所述第二活性成分被包含在肠胃外施用形式的制剂中，并且所述第三活性成分被包含在口服施用形式的制剂中。
13.根据权利要求10或12所述的组合物，其中，所述组合物中的包含所述第一活性成分的制剂、包含所述第二活性成分的制剂和包含所述第三活性成分的制剂是能被同时或依次地施用的制剂形式。
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