BR112021014820A2 - Uso da composição contendo inibidor de cdk4/6 em combinação com anastrozol na preparação de medicamento para tratar doenças tumorais - Google Patents
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Abstract
uso da composição contendo inibidor de cdk4/6 em combinação com anastrozol na preparação de medicamento para tratar doenças tumorais. a presente invenção se refere ao uso de uma composição contendo um inibidor de cdk4/6 em combinação com anastrozol na preparação de um medicamento para tratar doenças tumorais. especificamente, o inibidor de cdk4/6 envolvido no pedido é um composto representado pela fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Description
USO DA COMPOSIÇÃO CONTENDO INIBIDOR DE CDK4/6 EM COMBINAÇÃO
[001] O presente pedido reivindica as prioridades do Pedido de Patente Chinês Nº CN201910089738.2 depositado em 30 de janeiro de 2019, Pedido de Patente Chinês Nº CN201910339438.5 depositado em 25 de abril de 2019, Pedido de Patente Chinês Nº CN201910516489.0 depositado em 14 de junho, Pedido de Patente Chinês Nº CN201910620303.6 depositado em 10 de Julho de 2019 e Pedido de Patente Chinês Nº CN201910907616.X depositado em 24 de setembro de 2019. Os conteúdos dos quais são incorporados na presente invenção por referência em sua totalidade. Campo da técnica
[002] Um uso de uma composição contendo um inibidor de CDK4/6 em combinação com anastrozol na preparação de um medicamento para tratar tumores. Fundamentos do estado da técnica
[003] O câncer de mama é um dos tumores malignos mais comuns em paciente do sexo feminino, com aproximadamente 1,3 milhão de novos casos ocorrendo em todo o mundo a cada ano. Na China, a incidência de câncer de mama responde por 7% a 10% de todos os tumores malignos em todo o corpo, e responde por aproximadamente 18% de todos os tumores do sexo feminino; atualmente, o número de pacientes na China excedeu 500.000, e sua incidência aumentou rapidamente, ocupando o primeiro lugar no espectro de incidência de tumores do sexo feminino em algumas cidades grandes, e quase 50% dos pacientes têm recidiva e metástase após o tratamento. Nos últimos anos, com o aprofundamento da pesquisa em biologia molecular do tumor, terapia alvo molecular tem sido amplamente usada no tratamento de câncer de mama e alcançou notável efeito curativo. A mesma tornou-se um novo modo de tratamento após os três modos tradicionais de cirurgia, radioterapia e quimioterapia, e também é um ponto importante no campo do tratamento de câncer de mama.
[004] A quinase dependente de ciclina (CDK) é um tipo de serina/treonina quinase, que forma um dímero com a ciclina correspondente, e então fosforila as moléculas de proteína a jusante, promovendo assim o progresso ordenado de cada fase do ciclo celular e realizando o crescimento e proliferação celulares. Atualmente, uma variedade de inibidores seletivos de CDK4/6 foi listada no estágio de ensaio clínico ou aprovada para comercialização, incluindo Palbociclib na Pfizer, Ribociclib na Novartis e Abemaciclib na Lilly, etc.
[005] O Pedido PCT WO2014183520 revelou um inibidor de CDK4/6 com nome químico de 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-((5-(piperidin-4-il)piridin-2- il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como mostrado na fórmula (I), que tem atividade inibitória significativa e seletividade alta de CDK4/6.
[006] O Pedido PCT WO2016124067A revelou um sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) acima e um método de preparação do mesmo. O documento CN107137408A do estado da técnica também investigou a combinação do composto representado pela fórmula (I) e do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com inibidores de quinase aromática. Uma pesquisa farmacocinética de letrozol e anastrozol como um único agente mostrou que letrozol (2,5 mg uma vez ao dia) é um inibidor mais eficaz de aromatização sistêmica e nível de estrogênio plasmático do que anastrozol (1 mg por dia) em paciente do sexo femininoes pós-menopausa com câncer de mama metastático (PMID: 11821457). Um outro ensaio randomizado aberto que compara a terapia endócrina de segunda linha com letrozol e anastrozoleína para câncer de mama avançado concluiu que, em apoio à descrição anterior da atividade inibitória de aromatase superior de letrozol, o câncer de mama avançado respondeu mais fortemente ao letrozol do que ao anastrozol como terapia hormonal de segunda linha (PMID: 14556923).
[007] European Journal of Cancer 39 (2003) 2318-2327 se refere a um ensaio randomizado aberto de terapia endócrina de segunda linha para câncer de mama avançado, especificamente à comparação entre os inibidores de aromatase letrozol e anastrozol, à parte do resumo revelado que letrozol é significativamente superior ao anastrozol em termos de taxa de remissão total (ORR). Conteúdo da presente invenção
[008] A presente invenção fornece um uso de uma composição farmacêutica contendo um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com anastrozol na preparação de um medicamento para tratar doenças tumorais, .
[009] As doenças tumorais descritas na presente invenção são selecionadas a partir de um ou mais dentre sarcoma, linfoma, câncer de pulmão, câncer brônquico, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer gastrointestinal, câncer de cólon, câncer retal, adenoma colorretal, câncer da tireoide, câncer hepático, colangiocarcinoma intra-hepático, carcinoma hepatocelular, câncer adrenal, câncer gástrico, tumor gástrico, glioma, glioblastoma, câncer endometrial, melanoma, câncer renal, câncer da pelve renal, câncer de bexiga, câncer do corpo do útero, câncer cervical, câncer vaginal, câncer ovariano, mieloma múltiplo, câncer esofágico, leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, tumor cerebral, câncer cerebral, câncer oral e de faringe, câncer de laringe, câncer de intestino delgado, linfoma não-Hodgkin, melanoma, adenoma viloso colônico, neoplasma, câncer epitelial, câncer de mama, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, ceratose actínica, doença tumoral, tumor de cabeça e pescoço, trombocitemia primária, mielofibrose com metaplasia mieloide, e macroglobulinemia, preferivelmente câncer de mama.
[010] O câncer de mama descrito na presente invenção é preferivelmente positivo para receptor de hormônio (HR+) e/ou negativo para receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2-); mais preferivelmente câncer de mama localmente avançado ou metastático do fenótipo acima.
[011] Na presente invenção, o sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I) é selecionado a partir de um ou mais dentre cloridrato, fosfato, hidrogeno fosfato, sulfato, hidrogeno sulfato, sulfito, acetato, oxalato, malonato, valerato, glutamato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, p-toluenossulfonato, metanossulfonato, sulfonato de hidroxietila, maleato, malato, tartarato, benzoato, di-hidroxinaftalenato, salicilato, vanilato, lentilato, succinato, gliconato, lactonato e lauril sulfonato, preferivelmente sulfonato de hidroxietila, a estrutura do qual é representada pela fórmula (II), .
[012] Em algumas modalidades da presente invenção, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 1 a 500 mg, preferivelmente 50 a 200 mg, mais preferivelmente 100 a 150 mg.
[013] Em algumas modalidades preferíveis da presente invenção, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, preferivelmente 100 mg, 125 mg ou 150 mg.
[014] Nas modalidades preferíveis da presente invenção, a frequência de administração da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia.
[015] Em algumas modalidades da presente invenção, a dose diária de anastrozol é selecionada a partir de 0,1 a 50 mg, preferivelmente 1 a 25 mg, e mais preferivelmente 1 a 10 mg.
[016] Nas modalidades preferíveis da presente invenção, a dose diária de anastrozol é selecionada a partir de 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, preferivelmente 1,0 mg.
[017] Nas modalidades preferíveis da presente invenção, a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia.
[018] Nas modalidades preferíveis da presente invenção, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, e a frequência de administração da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia, a dose diária de anastrozol é selecionada a partir de 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, preferivelmente 1,0 mg, e a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia.
[019] Nas modalidades preferíveis da presente invenção, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 100 mg, 125 mg, 150 mg, e a frequência de administração da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia, a dose diária de anastrozol é 1,0 mg, e a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia.
[020] Em uma modalidade da presente invenção, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 100 mg, e a frequência de administração da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia, a dose diária de anastrozol é 1,0 mg, e a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia.
[021] Em uma modalidade da presente invenção, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 125 mg, e a frequência de administração da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia, a dose diária de anastrozol é 1,0 mg, e a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia.
[022] Em uma modalidade da presente invenção, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 150 mg, e a frequência de administração da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia, a dose diária de anastrozol é 1,0 mg, e a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia.
[023] A composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção pode conter, adicionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, o excipiente é selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante e lubrificante.
[024] O teor do diluente na composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção pode ser 1% a 99% em peso, preferivelmente 5% a 95% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[025] O teor do lubrificante na composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção pode ser 0,01% a 25% em peso, preferivelmente
0,1% a 10% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[026] Anastrozol na presente invenção pode ser administrado na forma de uma composição farmacêutica, e especificamente, anastrozol é administrado na forma de uma composição farmacêutica adequada para administração enteral ou administração parenteral, tal como comprimidos, cápsulas, supositórios, ampolas, soluções para injeção ou suspensões para injeção. Anastrozol pode ser administrado, por exemplo, em uma forma comercialmente disponível (por exemplo, ARIMIDEX®).
[027] Nas modalidades preferíveis da presente invenção, a composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e anastrozol são ambos administrados oralmente.
[028] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um uso da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com anastrozol na preparação de um medicamento para tratar tumores, em que anastrozol aumenta a AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em pacientes.
[029] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um uso da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com anastrozol na preparação de um medicamento para tratar tumores, em que anastrozol reduz a incidência de reações adversas em pacientes. Em que, a reação adversa é preferivelmente toxicidade hematológica, e a toxicidade hematológica pode ser selecionada a partir de neutropenia, leucopenia e/ou trombocitopenia, preferivelmente neutropenia de grau 3, 4 e/ou leucopenia de grau 3, 4.
[030] Nas modalidades preferíveis, o paciente com doenças tumorais na presente invenção é um humano.
[031] Por outro lado, a presente invenção fornece um método para aumentar a AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol ao paciente, e o paciente é preferivelmente um humano.
[032] Na presente invenção, “aumento da AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um paciente” se refere ao aumento em relação à AUC produzida no paciente ao administrar uma dose equivalente do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente disponível do mesmo sozinho, e/ou AUC produzida no paciente ao administrar uma dose equivalente do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com letrozol. “Redução da incidência de reações adversas em um paciente” também se refere àquela do composto representado pela fórmula (I) em combinação com anastrozol em relação àquela de uma dose equivalente do composto representado pela fórmula (I) administrado sozinho e/ou em relação àquela de uma dose equivalente do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável em combinação com letrozol.
[033] Em algumas modalidades, ao administrar a um paciente uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de anastrozol, em relação à administração de uma dose equivalente do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sozinho, a AUC produzida no paciente é aumentada em mais de 18%, opcionalmente, a AUC é aumentada em 20% a 150%, opcionalmente, a AUC é aumentada em 25% a 100%; opcionalmente, a AUC é aumentada em 30% a 85%; opcionalmente, a AUC é aumentada em 35% a 80%; opcionalmente, a AUC é aumentada em 40% a 80%; preferivelmente, a AUC é aumentada em 45% a 80%; preferivelmente, a AUC é aumentada em 50% a 80%, preferivelmente, a AUC é aumentada em 55% a 80%; preferivelmente, a AUC é aumentada em 60% a 80%; especificamente, a AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente disponível do mesmo é aumentada em cerca de 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110%, 111%, 112%, 113%, 114%, 115%, 116%, 117%, 118%, 119%, 120%, 121%, 122%, 123%, 124%, 125%, 126%, 127%, 128%, 129%, 130%, 131%, 132%, 133%, 134%, 135%, 136%, 137%, 138%, 139%, 140%, 141%, 142%, 143%, 144%, 145%, 146%, 147%, 148%, 149%, 150%.
[034] Em algumas modalidades, ao administrar a um paciente uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de anastrozol, em relação à administração de uma dose equivalente do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com letrozol, a razão de AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente disponível do mesmo no paciente é maior do que 1:1, opcionalmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 10:1; opcionalmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 5:1;
opcionalmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 4:1; opcionalmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 3:1; preferivelmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 2:1; preferivelmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 1,5:1; especificamente, a razão de AUC pode ser 1,01 :1, 1,02 :1, 1,03 :1, 1,04 :1, 1,05 :1, 1,06 :1, 1,07 :1, 1,08 :1, 1,09 :1, 1,10 :1, 1,11 :1, 1,12 :1, 1,13 :1, 1,14 :1, 1,15 :1, 1,16 :1, 1,17 :1, 1,18 :1, 1,19 :1, 1,20 :1, 1,21 :1, 1,22 :1, 1,23 :1, 1,24 :1, 1,25 :1, 1,26 :1, 1,27 :1, 1,28 :1, 1,29 :1, 1,30 :1, 1,31 :1, 1,32 :1, 1,33 :1, 1,34 :1, 1,35 :1, 1,36 :1, 1,37 :1, 1,38 :1, 1,39 :1, 1,40 :1, 1,41 :1, 1,42 :1, 1,43 :1, 1,44 :1, 1,45 :1, 1,46 :1, 1,47 :1, 1,48 :1, 1,49 :1, 1,50 :1, 1,51 :1, 1,52 :1, 1,53 :1, 1,54 :1, 1,55 :1, 1,56 :1, 1,57 :1, 1,58 :1, 1,59 :1, 1,60 :1, 1,61 :1, 1,62 :1, 1,63 :1, 1,64 :1, 1,65 :1, 1,66 :1, 1,67 :1, 1,68 :1, 1,69 :1, 1,70 :1, 1,71 :1, 1,72 :1, 1,73 :1, 1,74 :1, 1,75 :1, 1,76 :1, 1,77 :1, 1,78 :1, 1,79 :1, 1,80 :1, 1,81 :1, 1,82 :1, 1,83 :1, 1,84 :1, 1,85 :1, 1,86 :1, 1,87 :1, 1,88 :1, 1,89 :1, 1,90 :1, 1,91 :1, 1,92 :1, 1,93 :1, 1,94 :1, 1,95 :1, 1,96 :1, 1,97 :1, 1,98 :1, 1,99 :1, 2,00:1.
[035] Em algumas modalidades, ao administrar ao paciente uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de anastrozol, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 2800 a 8000 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 2800 a 7800 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 7600 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 7400 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 7200 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 7000 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 6800 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 6600 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 6400 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 6200 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 6000 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 5800 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 5600 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 5400 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 5200 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 5000 ng*h/mL em um paciente; preferivelmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 4800 ng*h/mL em um paciente; preferivelmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3200 a 4600 ng*h/mL em um paciente; preferivelmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3400 a 4400 ng*h/mL em um paciente; preferivelmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3600 a 4200 ng*h/mL em um paciente.
[036] O método para aumentar a AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no paciente com anastrozol fornecido pela presente invenção, opcionalmente aumenta simultaneamente a Cmax do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no paciente.
[037] Nas modalidades opcionais, ao administrar a um paciente uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de anastrozol, em relação à administração de uma dose equivalente do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sozinho, a razão de Cmax do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um paciente é maior do que 1:1, opcionalmente, a razão de Cmax é selecionada a partir de 1 a 10:1; opcionalmente, a razão de Cmax é selecionada a partir de 1 a 5:1; opcionalmente, a razão de Cmax é selecionada a partir de 1 a 4:1; opcionalmente, a razão de Cmax é selecionada a partir de 1 a 3:1; preferivelmente, a razão de Cmax é selecionada a partir de 1 a 2:1; e preferivelmente, a razão de Cmax é selecionada a partir de 1 a 1,5:1. A razão de Cmax específica pode ser 1,02 :1, 1,04 :1, 1,06 :1, 1,08 :1, 1,10 :1, 1,12 :1, 1,14 :1, 1,16 :1, 1,18 :1, 1,20 :1, 1,22 :1, 1,24 :1, 1,26 :1, 1,28 :1, 1,30 :1, 1,32 :1, 1,34 :1,
1,36 :1, 1,38 :1, 1,40 :1, 1,42 :1, 1,44 :1, 1,46 :1, 1,48 :1, 1,50 :1, 1,52 :1, 1,54 :1, 1,56 :1, 1,58 :1, 1,60 :1, 1,62 :1, 1,64 :1, 1,66 :1, 1,68 :1, 1,70 :1, 1,72 :1, 1,74 :1, 1,76 :1, 1,78 :1, 1,80 :1, 1,82 :1, 1,84 :1, 1,86 :1, 1,88 :1, 1,90 :1, 1,92 :1, 1,94 :1, 1,96 :1, 1,98 :1, 2,00:1.
[038] O método para aumentar a AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no paciente com anastrozol fornecido pela presente invenção pode compreender administrar 1 a 500 mg/dia do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivelmente 50 a 200 mg/dia do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mais preferivelmente 100 a 150 mg/dia do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 0,1 a 50 mg/dia de anastrozol, preferivelmente 1 a 25 mg/dia de anastrozol, mais preferivelmente 1 a 10 mg/dia de anastrozol.
[039] Em algumas modalidades opcionais, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, preferivelmente 100 mg, 125 mg ou 150 mg.
[040] Nas modalidades opcionais, a frequência de administração da composição farmacêutica do composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia.
[041] Nas modalidades opcionais, a dose diária de anastrozol é selecionada a partir de 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, preferivelmente 1,0 mg.
[042] Nas modalidades opcionais, a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia.
[043] Nas modalidades opcionais, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, e a frequência de administração do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia; a dose diária de anastrozol é selecionada a partir de 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, preferivelmente 1,0 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia.
[044] Nas modalidades preferíveis, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 100 mg, 125 mg, 150 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia; a dose diária de anastrozol é 1,0 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia.
[045] Nas modalidades preferíveis, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 150 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia; a dose diária de anastrozol é 1,0 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia.
[046] Nas modalidades preferíveis, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 175 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia; a dose diária de anastrozol é 1,0 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia.
[047] Nas modalidades particularmente preferíveis, o sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I) é sulfonato de hidroxietila.
[048] O método para aumentar a AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no paciente com anastrozol fornecido pela presente invenção, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado na forma de uma composição farmacêutica; especificamente, a composição farmacêutica do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção pode conter, adicionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, o excipiente é selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante e lubrificante.
[049] Preferivelmente, na composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o teor do diluente pode ser 1% a 99% em peso, preferivelmente 5% a 95% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica; o teor do lubrificante pode ser 0,01% a 25% em peso, preferivelmente 0,1% a 10% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[050] Nas modalidades específicas, anastrozol é administrado na forma de uma composição farmacêutica adequada para administração enteral ou administração parenteral, tal como comprimidos, cápsulas, supositórios, ampolas, soluções para injeção ou suspensões para injeção. Anastrozol pode ser administrado, por exemplo, em uma forma comercialmente disponível (por exemplo, ARIMIDEX®).
[051] Por outro lado, a presente invenção fornece um método para tratar doenças tumorais, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol a um paciente.
[052] O método para tratar doenças tumorais fornecido pela presente invenção, que pode compreender administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol a um paciente, em que anastrozol aumenta a AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um paciente. Em uma modalidade opcional, anastrozol reduz a toxicidade hematológica do composto representado pela fórmula (I), e a toxicidade hematológica pode ser selecionada a partir de neutropenia, leucopenia e/ou trombocitopenia, preferivelmente neutropenia de grau 3, 4 e/ou leucopenia de grau 3, 4.
[053] Por outro lado, a presente invenção fornece um método para reduzir as reações adversas de um paciente, em que, a reação adversa é preferivelmente toxicidade hematológica, e a toxicidade hematológica pode ser selecionada a partir de neutropenia, leucopenia e/ou trombocitopenia, preferivelmente neutropenia de grau 3, 4 e/ou leucopenia de grau 3, 4; o método pode compreender administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol, o paciente pode ser um paciente com doenças tumorais.
[054] As doenças tumorais são selecionadas a partir de um ou mais dentre sarcoma, linfoma, câncer de pulmão, câncer brônquico, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer gastrointestinal, câncer de cólon, câncer retal, adenoma colorretal, câncer da tireoide, câncer hepático, colangiocarcinoma intra-hepático, carcinoma hepatocelular, câncer adrenal, câncer gástrico, tumor gástrico, glioma, glioblastoma, câncer endometrial, melanoma, câncer renal, câncer da pelve renal, câncer de bexiga, câncer do corpo do útero, câncer cervical,
câncer vaginal, câncer ovariano, mieloma múltiplo, câncer esofágico, leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, tumor cerebral, câncer cerebral, câncer oral e de faringe, câncer de laringe, câncer de intestino delgado, linfoma não-Hodgkin, melanoma, adenoma viloso colônico, neoplasma, câncer epitelial, câncer de mama, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, ceratose actínica, doença tumoral, tumor de cabeça e pescoço, trombocitemia primária, mielofibrose com metaplasia mieloide, e macroglobulinemia, preferivelmente câncer de mama.
[055] O câncer de mama é preferivelmente positivo para receptor de hormônio (HR+) e/ou negativo para receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2-); mais preferivelmente câncer de mama localmente avançado ou metastático do fenótipo acima.
[056] Nas modalidades opcionais, o método para tratar tumor fornecido pela presente invenção pode compreender administrar 1 a 500 mg/dia do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivelmente 50 a 200 mg/dia do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mais preferivelmente 100 a 150 mg/dia do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 0,1 a 50 mg/dia de anastrozol, preferivelmente 1 a 25 mg/dia de anastrozol, mais preferivelmente 1 a 10 mg/dia de anastrozol.
[057] Nas modalidades opcionais, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, preferivelmente 100 mg, 125 mg ou 150 mg.
[058] Nas modalidades opcionais, a frequência de administração do composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia.
[059] Nas modalidades opcionais, a dose diária de anastrozol é selecionada a partir de 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, preferivelmente 1,0 mg.
[060] Nas modalidades opcionais, a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia.
[061] Nas modalidades opcionais, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, e a frequência de administração do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia; a dose diária de anastrozol é selecionada a partir de 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, preferivelmente 1,0 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia.
[062] Nas modalidades preferíveis, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 100 mg, 125 mg, 150 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia; a dose diária de anastrozol é 1,0 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia.
[063] Nas modalidades preferíveis, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 150 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia; a dose diária de anastrozol é 1,0 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia.
[064] Nas modalidades preferíveis, a quantidade do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por dia é 175 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia; a dose diária de anastrozol é 1,0 mg, e a frequência de administração é uma vez ao dia.
[065] O método para tratar tumor fornecido pela presente invenção pode durar um ciclo de dosagem de 28 dias, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado do primeiro dia ao 21º dia, então a administração é interrompida por 7 dias, e anastrozol é administrado a cada dia em um ciclo de tratamento de 28 dias.
[066] A presente invenção fornece um método para tratar câncer de mama localmente recorrente ou metastático em um paciente humano, compreendendo administrar oralmente ao paciente uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de anastrozol, o paciente é um paciente do sexo feminino na pós-menopausa ou paciente do sexo feminino na pré- menopausa ou paciente do sexo feminino na perimenopausa ou uma paciente do sexo feminino pré-menopausa submetida a ovariectomia, .
[067] Nas modalidades opcionais, no método para tratar câncer de mama localmente recorrente ou metastático fornecido pela presente invenção, a cada 28 dias é um ciclo de tratamento, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é continuamente administrado a partir do primeiro dia ao 21º dia, e anastrozol é administrado a cada dia no ciclo de tratamento de 28 dias.
[068] Nas modalidades opcionais, no método para tratar câncer de mama localmente recorrente ou metastático em pacientes humanos fornecido pela presente invenção, o paciente está no estado de jejum quando o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado.
[069] Nas modalidades opcionais, no método para tratar câncer de mama localmente recorrente ou metastático no paciente humano fornecido pela presente invenção, o câncer de mama é positivo para receptor de hormônio (HR+) e/ou negativo para receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2-).
[070] Nas modalidades opcionais, no método para tratar câncer de mama localmente recorrente ou metastático no paciente humano fornecido pela presente invenção, a dose diária do composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 100 a 150 mg.
[071] Nas modalidades opcionais, no método para tratar câncer de mama localmente recorrente ou metastático no paciente humano fornecido pela presente invenção, a dose diária do composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 100 mg, 125 mg ou 150 mg.
[072] Nas modalidades opcionais, no método para tratar câncer de mama localmente recorrente ou metastático no paciente humano fornecido pela presente invenção, a dose diária de anastrozol é de 0,1 a 10 mg.
[073] Nas modalidades opcionais, no método para tratar câncer de mama localmente recorrente ou metastático no paciente humano fornecido pela presente invenção, a dose diária de anastrozol é de 0,5 mg, 1 mg ou 1,5 mg.
[074] Nas modalidades opcionais, no método para tratar câncer de mama localmente recorrente ou metastático no paciente humano fornecido pela presente invenção, o composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado pela manhã.
[075] Nas modalidades opcionais, no método para tratar câncer de mama localmente recorrente ou metastático no paciente humano fornecido pela presente invenção, o sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I) é sulfonato de hidroxietila.
[076] Por outro lado, a presente invenção fornece um método para tratar câncer de mama, compreendendo administrar 150 mg/dia do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 0,1 a 50 mg/dia de anastrozol a um paciente, monitorando as reações adversas (grau de AE) do paciente; e se o paciente tem AE de grau 3/4, administrar 125 mg/dia ou 100 mg/dia do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[077] Preferivelmente, o método para tratar câncer de mama fornecido pela presente invenção, compreende administrar 150 mg/dia do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 1 mg/dia de anastrozol a um paciente, monitorando as reações adversas (grau de AE) do paciente; e se o paciente tem AE de grau 3/4, administrar 125 mg/dia ou 100 mg/dia do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[078] Preferivelmente, o método para tratar câncer de mama fornecido pela presente invenção, compreende administrar 150 mg/dia do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente, administrar oralmente uma vez ao dia; administrar 1 mg/dia de anastrozol, administrar oralmente uma vez ao dia; monitorar as reações adversas (grau de AE) do paciente; e se o paciente tem AE de grau 3/4, administrar 125 mg/dia ou 100 mg/dia do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente.
[079] Visto que anastrozol aumenta a AUC do composto ‘representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o efeito curativo do fármaco no paciente tem uma maior chance de ser mantido após reduzir a dose em comparação à dose original.
[080] Por outro lado, a presente invenção fornece um uso de anastrozol na preparação de um medicamento aumentando a AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um paciente.
[081] Nas modalidades opcionais, ao administrar a um paciente uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de anastrozol, em relação à administração de uma dose equivalente do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sozinho, a AUC produzida no paciente é aumentada em mais de 18%, opcionalmente, a AUC é aumentada em 20% a 150%, opcionalmente, a AUC é aumentada em 25% a 100%; opcionalmente, a AUC é aumentada em 30% a 85%; opcionalmente, a AUC é aumentada em 35% a 80%; opcionalmente, a AUC é aumentada em 40% a 80%; preferivelmente, a AUC é aumentada em 45% a 80%; preferivelmente, a AUC é aumentada em 50% a 80%, preferivelmente, a AUC é aumentada em 55% a 80%; preferivelmente, a AUC é aumentada em 60% a 80%; especificamente, a AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente disponível do mesmo é aumentada em cerca de 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110%, 111%, 112%,
113%, 114%, 115%, 116%, 117%, 118%, 119%, 120%, 121%, 122%, 123%, 124%, 125%, 126%, 127%, 128%, 129%, 130%, 131%, 132%, 133%, 134%, 135%, 136%, 137%, 138%, 139%, 140%, 141%, 142%, 143%, 144%, 145%, 146%, 147%, 148%, 149%, 150%.
[082] Nas modalidades opcionais, ao administrar a um paciente uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de anastrozol, em relação à administração de uma dose equivalente do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com letrozol, a razão de AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente disponível do mesmo no paciente é maior do que 1:1, opcionalmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 10:1; opcionalmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 5:1; opcionalmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 4:1; opcionalmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 3:1; preferivelmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 2:1; preferivelmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 1,5:1; especificamente, a razão de AUC pode ser 1,01 :1, 1,02 :1, 1,03 :1, 1,04 :1, 1,05 :1, 1,06 :1, 1,07 :1, 1,08 :1, 1,09 :1, 1,10 :1, 1,11 :1, 1,12 :1, 1,13 :1, 1,14 :1, 1,15 :1, 1,16 :1, 1,17 :1, 1,18 :1, 1,19 :1, 1,20 :1, 1,21 :1, 1,22 :1, 1,23 :1, 1,24 :1, 1,25 :1, 1,26 :1, 1,27 :1, 1,28 :1, 1,29 :1, 1,30 :1, 1,31 :1, 1,32 :1, 1,33 :1, 1,34 :1, 1,35 :1, 1,36 :1, 1,37 :1, 1,38 :1, 1,39 :1, 1,40 :1, 1,41 :1, 1,42 :1, 1,43 :1, 1,44 :1, 1,45 :1, 1,46 :1, 1,47 :1, 1,48 :1, 1,49 :1, 1,50 :1, 1,51 :1, 1,52 :1, 1,53 :1, 1,54 :1, 1,55 :1, 1,56 :1, 1,57 :1, 1,58 :1, 1,59 :1, 1,60 :1, 1,61 :1, 1,62 :1, 1,63 :1, 1,64 :1, 1,65 :1, 1,66 :1, 1,67 :1, 1,68 :1, 1,69 :1, 1,70 :1, 1,71 :1, 1,72 :1, 1,73 :1, 1,74 :1, 1,75 :1, 1,76 :1, 1,77 :1, 1,78 :1, 1,79 :1, 1,80 :1, 1,81 :1, 1,82 :1, 1,83 :1, 1,84 :1, 1,85 :1, 1,86 :1, 1,87 :1, 1,88 :1, 1,89 :1, 1,90 :1, 1,91 :1, 1,92 :1, 1,93 :1, 1,94 :1, 1,95 :1, 1,96 :1, 1,97 :1, 1,98 :1, 1,99 :1, 2,00:1.
[083] Nas modalidades opcionais, ao administrar ao paciente uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de anastrozol, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 2800 a 8000 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 2800 a 7800 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 7600 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 7400 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 7200 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 7000 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 6800 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 6600 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 6400 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 6200 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de
3000 a 6000 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 5800 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 5600 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 5400 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 5200 ng*h/mL em um paciente; opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 5000 ng*h/mL em um paciente; preferivelmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 4800 ng*h/mL em um paciente; preferivelmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3200 a 4600 ng*h/mL em um paciente; preferivelmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3400 a 4400 ng*h/mL em um paciente; preferivelmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3600 a 4200 ng*h/mL em um paciente.
[084] No uso de anastrozol na preparação de um medicamento para aumentar a AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no paciente fornecido pela presente invenção, opcionalmente anastrozol aumenta a Cmax do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no paciente.
[085] Nas modalidades opcionais, ao administrar a um paciente uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de anastrozol, em relação à administração de uma dose equivalente do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sozinho, a razão de Cmax do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um paciente é maior do que 1:1, opcionalmente, a razão de Cmax é selecionada a partir de 1 a 10:1; opcionalmente, a razão de Cmax é selecionada a partir de 1 a 5:1; opcionalmente, a razão de Cmax é selecionada a partir de 1 a 4:1; opcionalmente, a razão de Cmax é selecionada a partir de 1 a 3:1; preferivelmente, a razão de Cmax é selecionada a partir de 1 a 2:1; e preferivelmente, a razão de Cmax é selecionada a partir de 1 a 1,5:1. A razão de Cmax específica pode ser 1,02 :1, 1,04 :1, 1,06 :1, 1,08 :1, 1,10 :1, 1,12 :1, 1,14 :1, 1,16 :1, 1,18 :1, 1,20 :1, 1,22 :1, 1,24 :1, 1,26 :1, 1,28 :1, 1,30 :1, 1,32 :1, 1,34 :1, 1,36 :1, 1,38 :1, 1,40 :1, 1,42 :1, 1,44 :1, 1,46 :1, 1,48 :1, 1,50 :1, 1,52 :1, 1,54 :1, 1,56 :1, 1,58 :1, 1,60 :1, 1,62 :1, 1,64 :1, 1,66 :1, 1,68 :1, 1,70 :1, 1,72 :1, 1,74 :1, 1,76 :1, 1,78 :1, 1,80 :1, 1,82 :1, 1,84 :1, 1,86 :1, 1,88 :1, 1,90 :1, 1,92 :1, 1,94 :1, 1,96 :1, 1,98 :1, 2,00:1.
[086] Nas modalidades preferíveis, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é menor do que ou igual a 175 mg, preferivelmente menor do que ou igual a 150 mg.
[087] Nas modalidades opcionais, a frequência de administração do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, e a dose diária do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 1 a 500 mg, preferivelmente 50 a 200 mg, mais preferivelmente 100 a 150 mg; a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, e a dose diária é 0,1 a 50 mg, preferivelmente 1 a 25 mg, mais preferivelmente 1 a 10 mg.
[088] Nas modalidades preferíveis, a frequência de administração do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia; a dose diária é 150 mg; e a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia, a dose diária é 1 mg.
[089] A presente invenção fornece um método para aumentar a AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após administração, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de anastrozol a um paciente, o paciente tem câncer de mama, e o paciente está no estado de jejum quando o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado.
[090] Por outro lado, a presente invenção fornece um método para tratar doenças tumorais, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de quinase aromático ou antagonista do receptor de estrogênio, o inibidor de quinase aromático é selecionado a partir de um ou mais de formestano, atamestano, anastrozol, fadrozol, letrozol, vorozol, exemestano e finrozol, preferivelmente letrozol e/ou anastrozol, o antagonista do receptor de estrogênio é selecionado a partir de um ou mais de tamoxifeno, fulvestranto, preferivelmente fulvestranto, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum, o paciente é preferivelmente um humano.
[091] No método para tratar doenças tumorais fornecido pela presente invenção, alimento, especialmente refeição com alto teor de gordura, pode aumentar o nível de exposição do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; a segurança e efeito terapêuticos do fármaco são garantidos separando-se a administração e alimentação por um tempo mais longo, evitando os efeitos farmacocinéticos do alimento sobre o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[092] Nas modalidades opcionais, o inibidor de quinase aromático é anastrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 1 a 500 mg, preferivelmente 50 a 200 mg, mais preferivelmente 100 a 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia; e a dose de anastrozol é selecionada a partir de 0,1 a 50 mg, preferivelmente 1 a 25 mg, mais preferivelmente 1 a 10 mg, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[093] Nas modalidades opcionais, o inibidor de quinase aromático é anastrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionada a partir de 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, preferivelmente 100 mg, 125 mg ou 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de anastrozol é selecionada a partir de 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, preferivelmente 1,0 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[094] Nas modalidades opcionais, o inibidor de quinase aromático é anastrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 100 mg, 125 mg ou 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de anastrozol é 1,0 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[095] Nas modalidades opcionais, o inibidor de quinase aromático é anastrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 100 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de anastrozol é 1,0 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[096] Nas modalidades opcionais, o inibidor de quinase aromático é anastrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 125 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de anastrozol é 1,0 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[097] Nas modalidades opcionais, o inibidor de quinase aromático é anastrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de anastrozol é 1,0 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[098] Nas modalidades opcionais, o inibidor de quinase aromático é letrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 1 a 500 mg, preferivelmente 50 a 200 mg, mais preferivelmente 100 a 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia; e a dose de letrozol é selecionado a partir de 1 a 100 mg, preferivelmente 1 a 10 mg, mais preferivelmente 1 a 5 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[099] Nas modalidades opcionais, o inibidor de quinase aromático é letrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado a partir de 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, preferivelmente 100 mg, 125 mg ou 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de letrozol é selecionado a partir de 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, preferivelmente 2,5 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[0100] Nas modalidades opcionais, o inibidor de quinase aromático é letrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 100 mg, 125 mg ou 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de letrozol é 2,5 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[0101] Nas modalidades opcionais, o inibidor de quinase aromático é letrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 100 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de letrozol é 2,5 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[0102] Nas modalidades opcionais, o inibidor de quinase aromático é letrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 125 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de letrozol é 2,5 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[0103] Nas modalidades opcionais, o inibidor de quinase aromático é letrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de letrozol é 2,5 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[0104] Nas modalidades opcionais, o antagonista do receptor de estrogênio é fulvestranto, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 1 a 500 mg, preferivelmente 50 a 200 mg, mais preferivelmente 100 a 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia; e a dose de fulvestranto é selecionada a partir de 1 a 2000 mg, preferivelmente 10 a 1000 mg, mais preferivelmente 100 a 1000 mg, a frequência de administração é uma vez por semana ou uma vez a cada duas semana, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[0105] Nas modalidades opcionais, o antagonista do receptor de estrogênio é fulvestranto, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado a partir de 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, preferivelmente 100 mg, 125 mg ou 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de fulvestranto é selecionada a partir de 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, preferivelmente 500 mg, a frequência de administração é uma vez por semana ou uma vez a cada duas semana, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[0106] Nas modalidades opcionais, o antagonista do receptor de estrogênio é fulvestranto, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionada a partir de 100 mg, 125 mg ou 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de fulvestranto é 500 mg, a frequência de administração é uma vez por semana ou uma vez a cada duas semana , em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[0107] Nas modalidades opcionais, o antagonista do receptor de estrogênio é fulvestranto, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 100 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de fulvestranto é 500 mg, a frequência de administração é uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[0108] Nas modalidades opcionais, o antagonista do receptor de estrogênio é fulvestranto, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 125 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de fulvestranto é 500 mg, a frequência de administração é uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
[0109] Nas modalidades opcionais, o antagonista do receptor de estrogênio é fulvestranto, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia; e a dose de fulvestranto é 500 mg, a frequência de administração é uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum. Nas modalidades particularmente preferíveis, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum pela manhã.
[0110] Na presente invenção, a combinação da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com anastrozol é superior à combinação do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com letrozol no uso na preparação de um medicamento para tratar tumores, que podem ser manifestados em uma taxa de remissão objetiva (ORR) mais alta ou sobrevivência livre de progressão (PFS) ou duração da remissão (DoR) ou taxa de controle de doença (DCR) ou sobrevivência geral (OS), taxas mais altas de remissão completa (CR) e/ou remissão parcial (PR) e/ou doença estável (SD), e menor incidência de eventos adversos no paciente, que também podem ser usados para demonstrar o efeito da presente invenção. Descrição da Terminologia
[0111] “Tratamento” inclui o tratamento preventivo e terapêutico (incluindo, mas não é limitado a, remissão, cura, alívio dos sintomas, redução dos sintomas) e retardo da progressão de doenças ou transtornos tumorais.
[0112] “Composição farmacêutica” se refere a uma mistura contendo pelo menos um agente terapêutico e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, o excipiente farmaceuticamente aceitável inclui, mas não é limitado a, diluente, aglutinante, desintegrante, lubrificante, o diluente inclui, mas não é limitado a, manitol, dextrose, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, hidrogeno fosfato de cálcio, lactose, sorbitol; o aglutinante pode ser selecionado a partir de um ou mais de amido, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose; o desintegrante pode ser selecionado a partir de um ou mais de carboximetilcelulose sódica reticulada, carboximetilamido sódico, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e povidona reticulada; o lubrificante pode ser selecionado a partir de um ou mais de talco, estearato de magnésio, estearato de zinco, e glicerilbeenato.
[0113] A composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e a composição farmacêutica contendo anastrozol a presente invenção também pode ser administrada em uma forma parenteral, a composição farmacêutica pode compreender excipiente farmaceuticamente aceitável, o excipiente é selecionado a partir de um ou mais de conservantes, estabilizadores, solubilizadores, emulsificantes, reguladores da pressão osmótica, tampões.
[0114] “Terapeuticamente eficaz” preferivelmente se refere a uma quantidade de agente terapêutico que é terapeuticamente ou mais amplamente também profilaticamente eficaz contra a progressão tumoral.
[0115] A expressão “em combinação com” na presente invenção é um modo de administração, que significa que pelo menos uma dose da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e anastrozol são administradas dentro de um certo período de tempo, em que ambos os dois fármacos exibem efeitos farmacológicos. O período de tempo pode estar dentro de um ciclo de administração, preferivelmente dentro de 24 horas. A composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e anastrozol pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente. Este período de tempo inclui o tratamento em que a composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e anastrozol são administradas por intermédio da mesma via ou vias diferentes.
[0116] “Cmax” na presente invenção se refere à concentração de pico do fármaco farmacocinético no sangue, que é um índice importante para avaliar a taxa de absorção do fármaco e reflete as características de exposição do fármaco no corpo.
[0117] “AUC” se refere à área circundada pela curva de concentração farmacocinética de fármaco no sangue no eixo do tempo, que é um índice importante para avaliar o grau de absorção de fármaco e reflete as características de exposição do fármaco in vivo. Visto que a concentração de fármaco no sangue em estudos farmacocinéticos pode ser apenas observada até um certo ponto no tempo t, existem dois modos para expressar AUC: AUC(0-t) e AUC(0-∞), o primeiro é obtido de acordo com o método da área trapezoidal, e o último é calculado pela seguinte fórmula: AUC(0-∞) = AUC(0-t) + concentração terminal/taxa de eliminação terminal. A AUC descrita na presente invenção é a AUC0-24 média de um paciente após atingir um estado estacionário através de uma única dose ou doses múltiplas, preferivelmente a AUC0-24 média de um paciente após atingir um estado estacionário através de doses múltiplas (isto é, AUCss).
[0118] “Refeição com alto teor de gordura” é uma refeição com alto teor de gordura (fornecendo cerca de 50% de calorias no alimento) e alto teor de caloria (cerca de 800 a 1000 kcal), em que a proteína fornece cerca de 150 kcal, carboidrato fornece cerca de 250 kcal e a gordura fornece cerca de 500 a 600 kcal.
[0119] “Jejum” significa que o intervalo entre a administração e a alimentação é pelo menos 0,5 horas, ou pelo menos 1 hora, ou pelo menos 2 horas, ou pelo menos 3 horas, ou pelo menos 4 horas, ou pelo menos 5 horas, ou pelo menos 6 horas, ou pelo menos 7 horas, ou pelo menos 8 horas, especificamente pelo menos 0,5 hora antes de uma refeição, ou pelo menos 1 hora antes de uma refeição, ou pelo menos 1,5 horas antes de uma refeição, ou pelo menos 2 horas antes de uma refeição, ou pelo menos 2 horas após uma refeição, ou pelo menos 3 horas após uma refeição, pelo menos 4 horas após uma refeição, preferivelmente pelo menos 0,5 hora antes do café da manhã, ou pelo menos 1 hora antes do café da manhã, ou pelo menos 1,5 horas antes do café da manhã, ou pelo menos 2 horas antes do café da manhã.
[0120] Os critérios para determinar a severidade de eventos adversos na presente invenção são fundamentados no NCI-CTC AE versão 4.03 do padrão de graduação para eventos adversos de fármacos. No evento de um evento adverso não listado na Tabela de NCI-CTC AE versão 4.03, os seguintes critérios estão disponíveis para referência: Grau Descrição clínica da severidade 1 Suave; nenhum sintoma clínico ou sintomas clínicos suaves; apenas anormalidades em exame clínico ou laboratorial; sem necessidade de tratamento
Grau Descrição clínica da severidade 2 Moderada; menos tratamento, tratamento local ou não invasivo é necessário; as atividades da vida diária (ADL) apropriadas para a idade usando ferramentas são limitadas, e as atividades da vida diária usando ferramentas referem-se a cozinhar, fazer compras, fazer ligações, contar dinheiro, etc. 3 Doença grave ou sintomas medicamente graves, mas temporariamente sem risco de vida; resultando em hospitalização ou hospitalização prolongada; resultando em deficiência; limitações nas ADLs de autocuidado. As ADLs de autocuidado referem- se a: tomar banho, vestir-se, despir-se, comer, ir ao banheiro, tomar remédios, etc., não ficar acamado 4 Com risco de vida; é necessário tratamento urgente 5 Causa morte Breve descrição dos desenhos
[0121] Figura 1. A curva média (Média±SD) de concentração de fármaco no sangue-tempo de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) (análise de concentração PK da população); Figura 2. A curva mediana de concentração de fármaco no sangue-tempo de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) (Análise de concentração PK da população); Figura 3. Diagrama de caixa dos principais parâmetros PK de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) para o indivíduo (análise de parâmetro PK da população). Descrição detalhada da modalidade preferida
[0122] A presente invenção será adicionalmente descrita em conjunto com as modalidades, mas estas modalidades não são intencionadas a limitar o escopo da presente invenção.
[0123] Modalidade 1: Pesquisa clínica de fase Ib/II de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) (fármaco A) em combinação com letrozol ou anastrozol ou fulvestranto para tratar câncer de mama avançado com receptor de hormônio positivo e HER2 negativo Informação do fármaco 1) Fármaco A, preparado de acordo com o método fornecido pelo WO2016124067A, com a especificação de 25 mg/comprimido e 125 mg/comprimido; 2) Comprimidos de letrozol, fabricante: Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd., especificação: 2,5 mg/comprimido; 3) Comprimidos de anastrozol (Rainide), fabricante: AstraZeneca Pharmaceutical Co., Ltd., especificação: 1 mg/comprimido; 4) Injeção de fulvestranto (Faslodex); fabricante: Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG; forma de dosagem: injeção; especificação: 5 mL: 0,25 mg. Propósito do experimento
[0124] Os principais propósitos de pesquisa do primeiro estágio: Avaliar a segurança e tolerância do fármaco A em combinação com letrozol, anastrozol ou fulvestranto no tratamento de câncer de mama localmente recorrente ou metastático em uma paciente do sexo feminino HR+, HER2-pós- menopausa ou pré-menopausa.
[0125] Os propósitos de pesquisa secundários do primeiro estágio: Avaliar as propriedades farmacocinéticas do fármaco A em combinação com letrozol ou anastrozol ou fulvestranto em pacientes com câncer de mama avançado; Avaliar preliminarmente a eficácia do fármaco A em combinação com letrozol ou anastrozol ou fulvestranto no tratamento de câncer de mama avançado.
[0126] Os principais propósitos de pesquisa do segundo estágio: Avaliar a eficácia do fármaco A em combinação com letrozol ou anastrozol no tratamento de câncer de mama localmente recorrente ou metastático na paciente do sexo feminino HR+, HER2-pós-menopausa ou pré-menopausa.
[0127] Os propósitos de pesquisa secundários do segundo estágio: Avaliar a segurança do fármaco A em combinação com letrozol ou anastrozol em pacientes com câncer de mama avançado. Ponto final da pesquisa
[0128] Os principais pontos finais da pesquisa do primeiro estágio: Incidência e severidade de eventos adversos (AE) e eventos adversos graves (SAE) e anormalidades do exame laboratorial.
[0129] Os pontos finais secundários da pesquisa do primeiro estágio: Parâmetros farmacocinéticos do fármaco A em combinação com letrozol ou anastrozol ou fulvestranto: AUC, Tmax, t1/2 e Cmax etc.; Taxa de resposta objetiva, ORR.
[0130] Os principais pontos finais da pesquisa do segundo estágio: Taxa de resposta objetiva, ORR.
[0131] Os pontos finais secundários da pesquisa do segundo estágio: Sobrevivência livre de progressão, PFS; Duração da Resposta, DoR; Taxa de controle de doença, DCR; Incidência e severidade de eventos adversos (AE) e eventos adversos graves (SAE) e anormalidades do exame laboratorial. Projeto experimental O primeiro estágio
[0132] De modo a investigar eficazmente a segurança, propriedades farmacocinéticas e eficácia do fármaco A em combinação com letrozol ou anastrozol ou fulvestranto, os seguintes estudos de coorte (nível de dose) foram planejados: Coorte 1: fármaco A 150 mg qd (d1 a 21) + letrozol 2,5 mg qd ou anastrozol
1 mg qd; Coorte 2: fármaco A 125 mg qd (d1 a 21) + letrozol 2,5 mg qd ou anastrozol 1 mg qd; Coorte 3: fármaco A 150 mg qd (d1 a 21) + fulvestranto 500 mg, injeção intramuscular (primeiro ciclo: d1 e d15, seguido pelo ciclo d1); Coorte 4: fármaco A, dose a ser determinada qd (d1 a 21) + fulvestranto 500 mg, injeção intramuscular (primeiro ciclo: d1 e d15, seguido pelo ciclo d1).
[0133] Cerca de 15 indivíduos foram inscritos em cada coorte (pelo menos 10 indivíduos podem ser avaliados quanto à tolerância e farmacocinética). O primeiro ciclo (28 dias) de administração combinada foi usado como o período de observação de tolerância, durante o qual o grupo de dose foi considerado tolerável se a proporção de indivíduos com toxicidade clinicamente significativa foi ≤33% (isto é, não mais de 3 de 10 indivíduos que podem ser avaliados quanto à tolerabilidade teve toxicidade clinicamente significativa). Depois da observação do primeiro ciclo de coorte 1, o pesquisador e o patrocinador negociaram e decidiram em conjunto a dose de coorte 2 de acordo com os resultados de segurança e tolerância e os dados de outros estudos clínicos relevantes. Depois da observação do primeiro ciclo de coorte 3, o pesquisador e o patrocinador negociaram e decidiram em conjunto a dose de coorte 4 de acordo com os resultados de segurança e tolerância e os dados de outros estudos clínicos relevantes.
[0134] A cada 28 dias houve um ciclo de tratamento: o fármaco A foi administrado continuamente nas primeiras 3 semanas (do primeiro dia ao 21º dia), e descansado (sem administração) na próxima 1 semana (do 22º dia ao 28º dia); letrozol ou anastrozol foi administrado uma vez ao dia. Fulvestranto foi administrado no 1º dia e no 15º dia do primeiro ciclo, seguido por administração no primeiro dia de cada ciclo.
O segundo estágio
[0135] De acordo com os resultados do primeiro estágio, a dose recomendada da pesquisa de Fase II (RP2D) foi selecionada para avaliação adicional da eficácia e segurança em pacientes com câncer de mama avançado: Fármaco A (RP2D, d1 a 21) + letrozol 2,5 mg qd ou anastrozol 1 mg qd.
[0136] Nesta pesquisa, o período de triagem não excedeu 28 dias, e os indivíduos que foram elegíveis após concluir o exame de triagem e a avaliação entraram no período de tratamento da pesquisa (a cada 28 dias houve um ciclo de tratamento), e o tratamento da pesquisa e a visita foram realizados como especificado no esquema. Em que, durante os primeiros 14 ciclos de tratamento do período de tratamento da pesquisa, a avaliação do imageamento do tumor foi conduzida a cada 2 ciclos (8 semanas ± 7 dias); posteriormente, a avaliação do imageamento do tumor foi conduzida a cada 4 ciclos (16 semanas ± 7 dias). Os indivíduos devem visitar o centro de pesquisa no final do tratamento/quando da retirada da pesquisa para concluir a avaliação da inspeção de segurança e imageamento correspondente; e visitar o centro de pesquisa 30 dias após o último tratamento para concluir a avaliação de segurança correspondente. Método de administração
[0137] No primeiro estágio, os indivíduos serão administrados de acordo com o coorte (nível de dose) ao qual eles pertencem como segue: coorte 1, fármaco A 150 mg, administrado oralmente, uma vez ao dia; coorte 2, fármaco A 125 mg, administrado oralmente, uma vez ao dia; coorte 3, fármaco A 150 mg, administrado oralmente, uma vez ao dia; coorte 4, a dose de fármaco A deveria ser determinada, administrada oralmente, uma vez ao dia. A cada 28 dias houve um ciclo de tratamento, fármaco A (uma vez ao dia) foi administrado continuamente do primeiro dia ao 21º dia, e descansado do 22º dia ao 28º dia (fármaco A).
[0138] No segundo estágio, de acordo com os resultados do primeiro estágio, a dose recomendada de pesquisa de Fase II (RP2D) foi usada, fármaco A (RP2D), administrado oralmente, uma vez ao dia, a cada 28 dias houve um ciclo de tratamento, fármaco A (uma vez ao dia) foi administrado continuamente do primeiro dia ao 21º dia, e descansado (sem administração) do 22º dia ao 28º dia.
[0139] Todos os indivíduos foram administrados com fármaco A com letrozol ou anastrozol ou fulvestranto ao mesmo tempo no primeiro estágio. Letrozol 2,5 mg ou anastrozol 1 mg, administrado oralmente, uma vez ao dia, continuamente administrado, a cada 28 dias houve um ciclo de tratamento. Foi recomendado administrar o fármaco A com letrozol ou anastrozol oralmente ao mesmo tempo com água morna às 8:00 todas as manhãs no estado de jejum.
[0140] Os indivíduos devem continuar a receber o tratamento de pesquisa até a progressão da doença, toxicidade intolerável, término do tratamento de pesquisa ou retirada da pesquisa voluntariamente solicitada pelo indivíduo, ou retirada da pesquisa determinada pelo investigador. Critérios de entrada
[0141] Todos os indivíduos devem cumprir os seguintes critérios de entrada para serem elegíveis para este ensaio.
1. Pacientes do sexo feminino com câncer de mama diagnosticado como HR+ e HER2- por teste patológico, com evidência de recidiva focal ou metástase, não adequados para resseção cirúrgica ou radioterapia para propósitos curativos, e sem nenhuma indicação clínica para quimioterapia.
2. Paciente do sexo feminino na pós-menopausa de 18 a 75 anos de idade, a menopausa é definida como: a) ooforectomia bilateral prévia, ou b) idade ≥ 60 anos; ou idade < 60, estado pós-menopausa natural (definido como a interrupção espontânea da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem outras causas patológicas ou fisiológicas), além disso, pacientes do sexo feminino na pré-menopausa ou perimenopausa podem ser inscritas, desde que estejam dispostas a receber terapia com agonista de LHRH durante o período da pesquisa e ter recebido a administração do agonista de LHRH pelo menos 14 dias antes da inscrição na pesquisa.
3. O escore do estado físico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) é 0 a 1.
4. Todas as reações tóxicas agudas causadas por tratamento antitumoral prévio ou cirurgia são aliviadas para o grau 0-1 (de acordo com NCI CTCAE Versão
4.03) ou para o nível especificado pelos critérios de inclusão/exclusão. Outras toxicidades, como alopecia, que o investigador acredita não representar um risco para a segurança do paciente, são excluídas.
5. Função adequada de órgão e medula óssea, definida como segue: a) Contagem de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5 × 109/L); b) Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mm3 (100 × 109/L); c) Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L); d) Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) ou taxa de depuração de creatinina ≥ 60 mL/min e) Bilirrubina total (BIL) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN). f) Níveis de aspartato aminotransferase (AST/SGOT) ou alanina aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (ULN), e pacientes com metástases hepáticas devem ≤ 5×ULN.
6. Indivíduos do sexo feminino em idade fértil devem fazer um teste sérico de gravidez 3 dias antes de administrar o fármaco de pesquisa, e o resultado deve ser negativo, e elas devem estar dispostas a adotar uma medida contraceptiva de alta eficiência reconhecida clinicamente (como dispositivo intrauterino, anticoncepcional ou preservativo) durante o período da pesquisa e dentro de 3 meses após a última administração do fármaco de pesquisa.
7. Ter dado seu consentimento e assinado um termo de consentimento livre e esclarecido, e estão dispostos e são capazes de cumprir as visitas planejadas, planos de tratamento de pesquisa, testes laboratoriais e outros procedimentos de ensaio.
8. Existem lesões mensuráveis de acordo com os critérios de RECIST 1.1.
9. Expectativa de vida > 12 semanas.
[0142] Os indivíduos no coorte 1 e coorte 2 devem cumprir todos os seguintes critérios de entrada para serem elegíveis para este ensaio.
[0143] Nenhuma terapia anticâncer sistêmica anterior para doença recorrente focal ou metastática.
[0144] Os indivíduos no coorte 3 e coorte 4 devem cumprir todos os seguintes critérios de entrada para serem elegíveis para este ensaio:
1. Pacientes precisam cumprir um dos seguintes critérios: a) Recidiva ou progressão confirmada por exame de imageamento após 2 anos após receber terapia endócrina adjuvante, e nenhuma terapia endócrina adicional ser recebida; b) recidiva ou progressão confirmada por exame de imageamento dentro de 1 ano após a conclusão da terapia endócrina adjuvante; c) recidiva ou progressão confirmada por exame de imageamento após 6 meses após receber a terapia endócrina de primeira linha para pacientes com doenças metastáticas. Pacientes não receberam terapia endócrina ou quimioterapia após a primeira linha de doença metastática.
[0145] Pacientes com doenças recorrentes e metastáticas são permitidos receber não mais que a quimioterapia de primeira linha. Resultados experimentais:
[0146] Atualmente, 33 indivíduos foram incluídos. Coorte 1: Fármaco A 150 mg, 17 casos inscritos, dos quais 13 casos foram tratados em combinação com letrozol e 4 casos foram tratados em combinação com anastrozol. Coorte 2: Fármaco A 125 mg, 16 casos inscritos, dos quais 15 casos foram tratados em combinação com letrozol e 1 caso foi tratado em combinação com anastrozol. Pelo menos uma avaliação de eficácia foi conduzida em 32 indivíduos (coorte 1: 16 casos no grupo de dose de 150 mg; coorte 2: 16 casos no grupo de dose de 125 mg), e a avaliação de segurança foi concluída em 33 indivíduos pelo menos dentro do primeiro ciclo.
[0147] Resultados da avaliação de eficácia (como mostrado na Tabela 1 abaixo): Um total de 16 pacientes no grupo de dose de 150 mg de fármaco A passaram por pelo menos uma avaliação de eficácia, incluindo 7 casos (44%) de PR, 1 caso (6%) de PD e 8 casos (50%) de SD. Um total de 16 pacientes no grupo de dose de 125 mg de fármaco A passaram por pelo menos uma avaliação de eficácia, incluindo 5 casos (31%) de PR e 11 casos (69%) de SD. Nos coortes 1 e 2, houve 5 indivíduos que foram tratados em combinação com anastrozol (4 casos no coorte 1; 1 caso no coorte 2), e 4 deles foram avaliados como PR na primeira avaliação de eficácia (2 meses) após a primeira administração (como mostrado na Tabela 1 para detalhes). Tabela 1. Eficácia da pesquisa de Fase Ib/II do fármaco A Grupo de dose de CR PR (N,%) SD (N,%) PD fármaco A (N,%) (N,%) 150 mg 7 casos, 8 casos, 1 caso, 0 (N=16 casos) 44% 50% 6% Coorte Combinação com 3 casos, 1 caso, 0 0 1 Anastrozol (N=4) 75% 25% Combinação com 4 casos, 7 casos, 1 caso, 0 letrozol (N=12) 33% 58% 8%
Grupo de dose de CR PR (N,%) SD (N,%) PD fármaco A (N,%) (N,%) 125 mg 5 casos, 11 casos, 0 0 (N=16 casos) 31% 69% Coorte Combinação com 1 caso, 0 0 0 2 Anastrozol (N=1) 100% Combinação com 4 casos, 11 casos, 0 0 letrozol (N=15) 27% 73%
[0148] Os resultados gerais de avaliação de segurança: um total de 33 casos podem ser avaliados, incluindo 17 casos no grupo de dose de 150 mg e 16 casos no grupo de 125 mg. AE foi relatado para todos os indivíduos, a maioria dos indivíduos foi grau 1 a 2. AE hematológico de Grau 3 a 4 principalmente incluiu leucopenia (9 casos, 27,3%) e neutropenia (20 casos, 60,6%). Depois que um total de 57 indivíduos foram inscritos no coorte 1 e 2, o grupo de composto A em combinação com letrozol e o grupo de composto A em combinação com anastrozol mostraram grandes diferenças na toxicidade hematológica. No coorte de 150 mg, os neutrófilos de grau 3, 4 diminuíram em 84,6% e 60,0% respectivamente nos dois grupos, os leucócitos de grau 3, 4 diminuíram em 38,5% e 20% respectivamente nos dois grupos, e as plaquetas diminuíram em 23,1% e 5,0% respectivamente; no coorte de 125 mg, os neutrófilos de grau 3, 4 diminuíram em 73,3% e 44,4% respectivamente nos dois grupos, os leucócitos de grau 3, 4 diminuíram em 26,7% e 22,2% respectivamente nos dois grupos, e as plaquetas diminuíram em 33,3% e 11,1% respectivamente; as tendências de dados dos dois coortes foram consistentes, o que indicou que o composto A em combinação com anastrozol foi superior e mais seguro em toxicidade hematológica do que aquele em combinação com letrozol.
[0149] Os dados PK para o fármaco A em combinação com letrozol e fármaco A em combinação com anastrozol foram comparados àqueles para o fármaco único após administração múltipla no primeiro ciclo de administração, e os resultados são mostrados na Tabela 2 e Tabela 3. Tabela 2. Administração Pesquisa de Combinação com Combinação com múltipla (D21) fármaco único grupo de letrozol grupo de anastrozol Grupo de Grupo de Grupo de Grupo de Grupo de Grupo de 125 mg 150 mg 125 mg 150 mg 125 mg 150 mg N=8 N=8 N=13 N=12 N=1 N=4 121 126 138 148 Cmax (ng/mL) 147 192 (15,1) (25,5) (26,2) (42,6) (33,4) 2110 2230 2229 2614 3686 AUCss (h*ng/mL) 2146 (29,5) (21,5) (36,8) (34,5) (16,2) 36,2 30,8 54,5 50,4 46,0 t1/2z (h) 46,5 (57,3) (24,7) (17,9) (17,5) (19,0) 59,3 67,2 56,1 57,4 40,7 CLss/F (L/h) 58,2 (29,2) (26,8) (36,8) (34,5) (16,2) Racc_Cmax 2,74 2,01 2,09 1,93 1,71 2,10 Racc_AUC 3,53 2,71 3,12 2,77 2,35 3,06 Tabela 3.
Combinação com Combinação com anastrozol/fármaco anastrozol/Combinação com único (razão) letrozol (razão) Dose de Razão de Razão de Razão de fármaco Ciclo Razão de Cmax Cmax AUC AUC
A C1D1 1,15 1,47 1,31 1,28 125 mg C1D21 1,21 1,02 1,07 0,96 C1D1 1,44 1,49 1,20 1,28 150 mg C1D21 1,52 1,65 1,30 1,41 Nota: Cmax e AUC são ambos valores de média geométrica (CV%).
[0150] Como mostrado na Tabela 2, os níveis de exposição de fármaco A no grupo de dose de 150 mg foram: combinação com anastrozol > combinação com letrozol > fármaco único.
[0151] Como mostrado na Tabela 3, na dose de 150 mg, a AUC do grupo de anastrozol foi 1,65 vezes mais alta do que aquela da pesquisa de fármaco único, e a AUC do grupo de anastrozol foi 1,41 vezes mais alta do que aquela do grupo de letrozol.
[0152] Em que, no grupo de dose de 150 mg de fármaco A em combinação com anastrozol, um paciente teve AE de grau 4, e o paciente manteve o estado de PR depois que a dose foi diminuída para 125 mg no terceiro ciclo de administração.
[0153] No período posterior, 9 pacientes foram adicionalmente inscritos no coorte 1, incluindo 1 caso tratado em combinação com letrozol e 8 casos tratados em combinação com anastrozol, e 5 pacientes foram adicionalmente inscritos no coorte 2, incluindo 2 casos tratados em combinação com letrozol e 3 casos tratados em combinação com anastrozol. Os dados PK para o fármaco A em combinação com letrozol e fármaco A em combinação com anastrozol foram comparados àqueles do fármaco único após administração múltipla no primeiro ciclo de administração, e os resultados são mostrados na Tabela 4 e Tabela 5. Tabela 4. Administração Pesquisa de Combinação com Combinação com múltipla (D21) fármaco único grupo de letrozol grupo de anastrozol Grupo de Grupo de Grupo de Grupo de Grupo de Grupo de 125 mg 150 mg 125 mg 150 mg 125 mg 150 mg N=8 N=8 N=15 N=13 N=4 N=12 121 126 137 151 Cmax (ng/mL) 124 (17,0) 173 (21,3) (25,5) (26,2) (39,6) (32,6) 2110 2230 2264 2643 2006 3075 AUCss (h*ng/mL) (29,5) (21,5) (34,5) (33,3) (19,2) (22,8) 36,2 30,8 53,7 50,5 47,2 47,6 t1/2z (h) (57,3) (24,7) (17,1) (16,8) (3,91) (20,8) 59,3 67,2 55,2 56,8 62,3 48,8 CLss/F (L/h) (29,2) (26,8) (34,5) (33,3) (19,2) (22,8) Racc_Cmax 2,74 2,01 2,17 1,95 1,79 2,22 Racc_AUC 3,53 2,71 3,16 2,77 2,57 3,27 Tabela 5.
Combinação com Combinação com anastrozol/fármaco único anastrozol/Combinação com (razão) letrozol (razão) Dose de Razão de Razão de Ciclo Razão de Cmax Razão de AUC fármaco A Cmax AUC C1D1 1,52 1,26 1,10 1,09 125 mg C1D21 1,02 0,951 0,906 0,886 C1D1 1,23 1,16 1,01 0,987 150 mg C1D21 1,37 1,38 1,15 1,16
[0154] Como mostrado na Tabela 4, os níveis de exposição do fármaco A no grupo de dose de 150 mg foram: combinação com anastrozol > combinação com letrozol > fármaco único.
[0155] Como mostrado na Tabela 5, na dose de 150 mg, a AUC do grupo de anastrozol foi 1,38 vezes mais alta do que aquela da pesquisa de fármaco único, e a AUC do grupo de anastrozol foi 1,16 vezes mais alta do que aquela do grupo de letrozol.
[0156] Modalidade 2: Efeitos da dieta com alto teor de gordura sobre a farmacocinética de indivíduos adultos chineses saudáveis após administração oral de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I). 1) Fármaco de teste
[0157] Comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I), com especificações de 25 mg/comprimido e 125 mg/comprimido. 2) Regime de administração
[0158] Nesta pesquisa, 24 indivíduos adultos saudáveis foram inscritos; um projeto de ensaio randomizado, aberto, de dose única, dois ciclos, duas sequências, e de controle cruzado foi adotado; os 24 indivíduos saudáveis foram aleatoriamente divididos em dois grupos de sequência, A e B, 12 indivíduos em cada grupo de sequência foram administrados na sequência de jejum→pós- prandial ou pós-prandial→jejum, e o período de lavagem foi 14 dias.
[0159] Grupo de sequência A: Uma dose única de 150 mg de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) foi administrada no estado de jejum no primeiro dia, e amostras de plasma PK foram coletadas de 0 a 144 horas, e uma dose única de 150 mg de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) foi administrada pós-prandialmente no 15º dia, e amostras de plasma PK foram coletadas de 0 a 144 horas.
[0160] Grupo de sequência B: Uma dose única de 150 mg de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) foi administrada pós-prandialmente no primeiro dia, e amostras de plasma PK foram coletadas de 0 a 144 horas, e uma dose única de 150 mg de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) foi administrada no estado de jejum no 15º dia, e amostras de plasma PK foram coletadas de 0 a 144 horas. Primeiro ciclo:
[0161] Os indivíduos foram admitidos ao centro de pesquisa clínica de Fase I em D-1, onde eles foram servidos com um jantar padrão e então jejuaram durante a noite por pelo menos 10 horas. Na manhã do dia de administração (D 1), o grupo de sequência A foi administrado com 150 mg de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) com 240 mL de água morna no estado de jejum pela manhã, e então amostras de sangue foram coletadas de 0 a 144 horas. No grupo de sequência B, uma refeição com alto teor de gordura foi ingerida pela manhã, em 30 minutos de alimentação (cronometrado a partir do início da alimentação), 150 mg de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) foram administrados com 240 mL de água morna, e então amostras de sangue foram coletadas de 0 a 144 horas. Água potável foi proibida de 1 hora antes da administração até 1 hora após administração (exceto a água contida na refeição com alto teor de gordura/alto teor de caloria), e água potável era livre em outros momentos. Em jejum por 4 horas após administração, dieta padrão foi fornecida 4 horas após administração e cerca de 10 horas após administração, respectivamente. 72 horas após administração, eles podem deixar o centro de pesquisa clínica de Fase I. Segundo ciclo:
[0162] Após um período de 14 dias de suspensão de tratamento, os indivíduos foram admitidos ao centro de pesquisa clínica de Fase I em D14, onde eles foram servidos com um jantar padrão e então jejuaram durante a noite por pelo menos 10 horas. No dia da administração (D15), o grupo de sequência B foi administrado com 150 mg de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) com 240 mL de água morna no estado de jejum pela manhã, e então amostras de sangue foram coletadas de 0 a 144 horas. No grupo de sequência A, uma refeição com alto teor de gordura foi ingerida pela manhã, em 30 minutos de alimentação (cronometrado a partir do início da alimentação), 150 mg de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) foram administrados com 240 mL de água, e então amostras de sangue foram coletadas de 0 a 144 horas. Água potável foi proibida de 1 hora antes da administração até 1 hora após administração (exceto a água contida na refeição com alto teor de gordura/alto teor de caloria), e água potável era livre em outros momentos. Em jejum por 4 horas após administração, dieta padrão foi fornecida 4 horas após administração e cerca de 10 horas após administração, respectivamente. 72 horas após administração, eles podem deixar o centro de pesquisa clínica de Fase I.
[0163] Foi necessário que o café da manhã fosse com alto teor de gordura (fornecendo cerca de 50% de calorias no alimento) e alto teor de caloria (cerca de 800 a 1000 kcal), em que a proteína forneceu cerca de 150 kcal, o carboidrato forneceu cerca de 250 kcal e a gordura forneceu cerca de 500 a 600 kcal. 3) Resultados experimentais
1. Análise da concentração de fármaco no sangue
[0164] Com base na análise de concentração PK da população, estatísticas descritivas foram realizadas nas concentrações de fármaco dos indivíduos de acordo com o tempo de amostragem especificado no esquema, dividido pelo estado para administração (jejum e pós-prandial). As estatísticas incluem: número de indivíduos (n), número de BQL (n de BQL), média aritmética (Média), desvio padrão (SD), mediana (Mediana), mínimo (Min), máximo (Max), coeficiente de variação (% de CV), média geométrica (GeoMean), log do desvio padrão (SD log) e coeficiente geométrico de variação (% de CVb).
[0165] Com base na análise de concentração PK da população, curvas de concentração média/mediana de fármaco no sangue-tempo (linear e semi- logarítmica) foram plotadas para indivíduos em diferentes estados de administração (jejum e pós-prandial) de acordo com os tempos de amostragem especificados no esquema.
[0166] Com base na análise de concentração PK da população, curvas individuais de concentração de fármaco no sangue-tempo (linear e semi- logarítmica) foram plotadas para indivíduos em diferentes estados de administração (jejum e pós-prandial) de acordo com o tempo de amostragem real.
[0167] As curvas de concentração média (Média±SD) de fármaco no sangue-tempo para sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) foram mostradas na Figura 1; as curvas de concentração mediana de fármaco no sangue-tempo para sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) foram mostradas na Figura 2.
2. Resultados do parâmetro PK
[0168] Com base na análise de parâmetros PK da população, parâmetros PK foram calculados com base no tempo de amostragem real usando o modelo não compartimentado (NCA) de WinNonlin versão 7.0, e os parâmetros PK foram tabelados e estatísticas descritivas foram realizadas usando o software SAS versão 9.4.
[0169] Diagrama de caixa dos principais parâmetros PK (Cmax, AUC0-t e AUC0- ∞) para indivíduos individuais em diferentes estados de administração são mostrados na Figura 3.
[0170] Os resultados da análise estatística descritiva de parâmetros PK para indivíduos em diferentes estados de administração são mostrados na Tabela 6. Tabela 6. Tabela de resumo de parâmetros PK (análise de parâmetros PK da população) Administração em Administração pós- Parâmetros PK Estatística jejum prandial (unidade) (N=24) (N=24) Mediana (Min, Tmax(h) 6,00 (1,00, 8,00) 5,00 (2,00, 10,0) Max) Cmax(ng/mL) Média±SD 58,2±27,1 88,2±40,2 Geomean(%CVb) 52,2 (53,2) 81,8 (38,6) AUC0-t (h*ng/mL) Média±SD 1708±668 2279±643 Geomean(%CVb) 1586 (42,4) 2197 (28,0) AUC0-∞ Média±SD 1841±697 2448±670 (h*ng/mL) Geomean(%CVb) 1719 (40,6) 2364 (27,4) %AUCex(%) Média±SD 7,72±2,83 7,00±2,64 Geomean(%CVb) 7,29 (35,0) 6,62 (33,9) λz(1/h) Média±SD 0,0166±0,00270 0,0168±0,00260 Geomean(%CVb) 0,0164 (17,3) 0,0166 (16,2) t1/2 (h) Média±SD 43,0±7,81 42,2±7,32 Geomean(%CVb) 42,4 (17,3) 41,7 (16,2) Vz/F (L) Média±SD 6093±4108 3992±1215
Geomean(%CVb) 5334 (51,2) 3813 (32,2) Administração em Administração pós- Parâmetros PK Estatística jejum prandial (unidade) (N=24) (N=24) CL/F (L/h) Média±SD 94,5±45,0 65,7±17,5 Geomean(%CVb) 87,2 (40,6) 63,5 (27,4)
[0171] Como pode ser observado a partir da figura, os intervalos de distribuição da Cmax e AUC do grupo pós-prandial e do grupo de jejum foram parcialmente sobrepostos, mas aqueles do grupo pós-prandial foram geralmente mais altos do que aqueles do grupo de jejum, mostrando uma diferença de distribuição óbvia, indicando que ingerir uma refeição com alto teor de gordura teve uma tendência a aumentar o nível de exposição de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I).
[0172] Como pode ser observado a partir da tabela, após administração oral de 150 mg de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) aos indivíduos no estado de jejum e pós- prandialmente, os valores de Tmax medianos foram 6,00 h e 5,00 h respectivamente, indicando que a taxa de absorção de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) foi menos afetada ao ingerir uma refeição com alto teor de gordura. Os valores médios de Cmax foram 58,2 ng/mL e 88,2 ng/mL, os valores médios de AUC0-t foram 1708 h*ng/mL e 2279 h*ng/mL, e os valores médios de AUC0-∞ foram 1841 h*ng/mL e 2448 h*ng/mL após administração oral de 150 mg de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) aos indivíduos em jejum e pós-prandiais, respectivamente; a Cmax e AUC do grupo pós-prandial foram mais altas do que aquelas do grupo de jejum, indicando que ingerir uma refeição com alto teor de gordura teve uma tendência a aumentar a absorção de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I). Além disso, o t1/2 médio do sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) no grupo de jejum foi
43,0 h, e o t1/2 médio de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) no grupo pós-prandial foi 42,2 h, indicando que ingerir uma refeição com alto teor de gordura não tem nenhum efeito significativo sobre a eliminação de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I).
3. Efeito da dieta com alto teor de gordura
[0173] Com base na análise de parâmetros PK da população, os parâmetros PK (Cmax, AUC0-t e AUC0-∞) de indivíduos em diferentes estados de administração após a transformação logarítmica natural foram analisados usando o software SAS versão 9.4 com modelo de efeitos mistos, e os resultados são mostrados na Tabela 7. Tabela 7. Efeito do alimento sobre a PK de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) (análise de parâmetros PK da população) Parâmetros PK Estado de CI a 90% da Comparação (unidade) administração n GeoLSM Razão(%) Razão (%) Pós-prandial vs Cmax(ng/mL) Administração 24 81,8190 156,85 (138,42, 177,72) jejum pós-prandial No estado de 24 52,1653 jejum AUC0-t Administração 24 2197,4672 138,57 (126,01,152,39) (h*ng/mL) pós-prandial No estado de 24 1585,8079 jejum AUC0- Administração 24 2363,9365 137,50 (125,54, 150,59) ∞(ng*h/mL) pós-prandial No estado de 24 1719,2351 jejum Nota: GeoLSM é o valor da média geometricamente ajustado.
[0174] Como pode ser observado a partir da tabela acima, após uma administração oral única de 150 mg de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) em indivíduos, as razões de média geométrica de Cmax, AUC0-t e AUC0-∞ foram 156,85%, 138,57% e 137,50% no grupo pós-prandial e no grupo de jejum, respectivamente, e o nível de exposição de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) aumentou em 37,5% a 56,9% após comer uma refeição com alto teor de gordura em comparação àquele no estado de jejum; o CI a 90% das razões de média geométrica de Cmax, AUC0-t e AUC0-∞ foram 138,42% a 177,72%, 126,01% a 152,39% e 125,54% a 150,59% no grupo pós-prandial e no grupo de jejum, respectivamente, nenhum dos quais estava dentro da faixa de 80,00% a 125,00% e todos os quais foram mais altos do que 125,00%. Os resultados acima indicam que a dieta com alto teor de gordura tem um efeito sobre o nível de exposição de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I), e a ingestão da refeição com alto teor de gordura pode aumentar o nível de exposição de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I). 4) Debate experimental e conclusão
[0175] Após uma administração oral única de 150 mg de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I), as curvas de concentração de fármaco no sangue-tempo do grupo de jejum e do grupo pós-prandial mostraram a mesma tendência, com tempo de pico em cerca de 5 a 6 h, mas o nível de exposição plasmática do grupo pós-prandial foi mais alto do que aquele do grupo de jejum. A curva semi-logarítmica de fármaco-tempo mostrou uma eliminação linear de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) no plasma após uma administração oral única de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I).
[0176] Além disso, após uma administração oral única de 150 mg de comprimidos de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I), os coeficientes geométricos de variação de Cmax, AUC0-t e AUC0-∞ foram 53,20%, 42,44% e 40,58% no grupo de jejum, respectivamente; os coeficientes geométricos de variação de Cmax, AUC0-t e AUC0-∞ foram 38,57%, 28,00% e 27,38% no grupo pós-prandial, respectivamente, e os parâmetros PK no grupo pós-prandial mostraram uma tendência de diminuição da variação em comparação àqueles no grupo de jejum.
[0177] Dieta com alto teor de gordura tem um efeito sobre o nível de exposição de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) em indivíduos saudáveis, e a ingestão de refeição com alto teor de gordura pode aumentar o nível de exposição de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I). Na dose administrada de 150 mg, a Cmax, AUC0-t e AUC0-∞ de sulfonato de hidroxietila do composto representado pela fórmula (I) no grupo pós-prandial foram aumentadas em 56,9%, 38,6% e 37,5%, respectivamente, em comparação àquelas no grupo de jejum.
[0178] Embora o acima descreva as modalidades específicas da presente invenção, deve ser entendido pelos técnicos no assunto que estas são meramente exemplos ilustrativos e que uma variedade de mudanças ou modificações podem ser feitas a estas modalidades sem divergir dos princípios e substância da presente invenção. Portanto, o escopo de proteção da presente invenção é definido pelas reivindicações anexas.
Claims (44)
1. Um uso de uma composição farmacêutica contendo um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com anastrozol na preparação de um medicamento para tratar doenças tumorais, .
2. O uso de acordo com a reivindicação 1, em que as doenças tumorais são selecionadas a partir de um ou mais de sarcoma, linfoma, câncer de pulmão, câncer brônquico, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer gastrointestinal, câncer de cólon, câncer retal, adenoma colorretal, câncer da tireoide, câncer hepático, colangiocarcinoma intra-hepático, carcinoma hepatocelular, câncer adrenal, câncer gástrico, tumor gástrico, glioma, glioblastoma, câncer do endométrio, melanoma, câncer renal, câncer da pelve renal, câncer de bexiga, câncer do corpo do útero, câncer cervical, câncer vaginal, câncer ovariano, mieloma múltiplo, câncer esofágico, leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, tumor cerebral, câncer cerebral, câncer oral e de faringe, câncer de laringe, câncer de intestino delgado, linfoma não-Hodgkin, melanoma, adenoma viloso do cólon, neoplasma, câncer epitelial, câncer de mama, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, ceratose actínica, doença tumoral, tumor de cabeça e pescoço, trombocitemia primária, mielofibrose com metaplasia mieloide, e macroglobulinemia, preferivelmente câncer de mama.
3. O uso de acordo com a reivindicação 2, em que o câncer de mama é câncer de mama positivo para receptor de hormônio (HR+).
4. O uso de acordo com a reivindicação 2, em que o câncer de mama é câncer de mama negativo para receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2-).
5. O uso de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que o câncer de mama é câncer de mama localmente avançado ou metastático.
6. O uso de acordo com a reivindicação 1, o sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I) é sulfonato de hidroxietila.
7. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a frequência de administração da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, e a dose diária do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 1 a 500 mg, preferivelmente 50 a 200 mg, mais preferivelmente 100 a 150 mg.
8. O uso de acordo com a reivindicação 7, em que a frequência de administração da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia, e a dose diária é de 100 mg, 125 mg ou 150 mg.
9. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, a dose diária é de 0,1 a 50 mg, preferivelmente 1 a 25 mg, mais preferivelmente 1 a 10 mg.
10. O uso de acordo com a reivindicação 9, em que a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia, a dose diária é de 1 mg.
11. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, em que a frequência de administração da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia, a dose diária é de 125 mg ou 150 mg; a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia, a dose diária é de 1 mg.
12. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, em que a composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e anastrozol são ambos administrados oralmente.
13. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo contém, adicionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, o excipiente é selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante e lubrificante.
14. O uso de acordo com a reivindicação 13, em que o teor do diluente é de 1% a 99% em peso, preferivelmente 5% a 95% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica.
15. O uso de acordo com a reivindicação 13, em que o teor do lubrificante é de 0,01% a 25% em peso, preferivelmente 0,1% a 10% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica.
16. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que anastrozol aumenta a AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um paciente.
17. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que anastrozol reduz a incidência de reações adversas em um paciente.
18. Um uso de anastrozol na preparação de um medicamento para aumentar a AUC de um composto representado pela fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um paciente:
.
19. O uso de acordo com a reivindicação 18, em que, em relação à administração de uma dose equivalente do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sozinho, a AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo produzido no paciente é aumentada em mais de 18%, preferivelmente, a AUC é aumentada em 20% a 150%, mais preferivelmente, a AUC é aumentada em 25% a 100%.
20. O uso de acordo com a reivindicação 18, em que, em relação à administração de uma dose equivalente do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com letrozol, a razão de AUC do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente disponível do mesmo no paciente é maior do que 1:1, preferivelmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 10:1; preferivelmente, a razão de AUC é selecionada a partir de 1 a 5:1.
21. O uso de acordo com a reivindicação 18, em que, ao administrar ao paciente uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de anastrozol, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 2800 a 8000 ng*h/mL no paciente; preferivelmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de 3000 a 4800 ng*h/mL no paciente; preferivelmente, o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornece uma AUC de
3200 a 4600 ng*h/mL no paciente.
22. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, em que a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é menor ou igual a 175 mg, preferivelmente menor ou igual a 150 mg.
23. O uso de acordo com a reivindicação 18, em que a frequência de administração do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, e a dose diária do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 1 a 500 mg, preferivelmente 50 a 200 mg, mais preferivelmente 100 a 150 mg; a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, e a dose diária é de 0,1 a 50 mg, preferivelmente 1 a 25 mg, mais preferivelmente 1 a 10 mg.
24. O uso de acordo com a reivindicação 18, em que a frequência de administração da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma vez ao dia, a dose diária é 150 mg; a frequência de administração de anastrozol é uma vez ao dia, a dose diária é de 1 mg.
25. Um método para tratar doenças tumorais, em que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de quinase aromático ou antagonista do receptor de estrogênio a um paciente,
o inibidor de quinase aromático é selecionado a partir de um ou mais dentre formestano, atamestano, anastrozol, fadrozol, letrozol, vorozol, exemestano e finrozol, preferivelmente letrozol e/ou anastrozol, o antagonista do receptor de estrogênio é selecionado a partir de um ou mais dentre tamoxifeno, fulvestranto, preferivelmente fulvestranto, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado de jejum.
26. O método de acordo com a reivindicação 25, em que o inibidor de quinase aromático é anastrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 1 a 500 mg, preferivelmente 50 a 200 mg, mais preferivelmente 100 a 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia; e a dose de anastrazol é selecionada a partir de 0,1 a 50 mg, preferivelmente 1 a 25 mg, mais preferivelmente 1 a 10 mg, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia.
27. O método de acordo com a reivindicação 25, em que o inibidor de quinase aromático é letrozol, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 1 a 500 mg, preferivelmente 50 a 200 mg, mais preferivelmente 100 a 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia; e a dose de letrozol é selecionada a partir de 1 a 100 mg, preferivelmente 1 a 10 mg, mais preferivelmente 1 a 5 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia.
28. O método de acordo com a reivindicação 25, em que o antagonista do receptor de estrogênio é fulvestranto, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 1 a 500 mg, preferivelmente 50 a 200 mg, mais preferivelmente 100 a 150 mg, a frequência de administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia; e a dose de fulvestranto é selecionada a partir de 1 a 2000 mg, preferivelmente 10 a 1000 mg, mais preferivelmente 100 a 1000 mg, a frequência de administração é uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas.
29. O método de acordo com a reivindicação 25, em que as doenças tumorais são selecionadas a partir de um ou mais dentre sarcoma, linfoma, câncer de pulmão, câncer brônquico, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer gastrointestinal, câncer de cólon, câncer retal, adenoma colorretal, câncer da tireoide, câncer hepático, colangiocarcinoma intra-hepático, carcinoma hepatocelular, câncer adrenal, câncer gástrico, tumor gástrico, glioma, glioblastoma, câncer do endométrio, melanoma, câncer renal, câncer da pelve renal, câncer de bexiga, câncer do corpo do útero, câncer cervical, câncer vaginal, câncer ovariano, mieloma múltiplo, câncer esofágico, leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, tumor cerebral, câncer cerebral, câncer oral e de faringe, câncer de laringe, câncer de intestino delgado, linfoma não-Hodgkin, melanoma, adenoma viloso do cólon, neoplasma, câncer epitelial, câncer de mama, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, ceratose actínica, doença tumoral, tumor de cabeça e pescoço, trombocitemia primária, mielofibrose com metaplasia mieloide, e macroglobulinemia, preferivelmente câncer de mama.
30. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29, em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I) é sulfonato de hidroxietila.
31. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que o paciente com as doenças tumorais é um humano.
32. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 24, em que o paciente é um humano.
33. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 30, em que o paciente é um humano.
34. Um método para tratar câncer de mama localmente recorrente ou metastático em um paciente humano, em que compreende administrar oralmente a um paciente uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de anastrozol, o paciente é um paciente do sexo feminino na pós-menopausa ou paciente do sexo feminino na pré-menopausa ou paciente do sexo feminino na perimenopausa ou uma paciente do sexo feminino na pré-menopausa submetida a ovariectomia.
35. O método de acordo com a reivindicação 34, em que a cada 28 dias é um ciclo de tratamento, em que o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é continuamente administrado a partir do primeiro dia ao 21º dia, e anastrozol é administrado a cada dia no ciclo de tratamento de 28 dias.
36. O método de acordo com a reivindicação 34, em que o paciente é administrado com o composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em estado de jejum.
37. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 36, em que o câncer de mama é câncer de mama positivo para receptor de hormônio (HR+) e/ou negativo para receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2-).
38. O método de acordo com a reivindicação 37, em que a dose diária do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 100 a 150 mg.
39. O método de acordo com a reivindicação 38, em que a dose diária do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 100 mg, 125 mg ou 150 mg.
40. O método de acordo com a reivindicação 37, em que a dose diária de anastrozol é de 0,1 a 10 mg.
41. O método de acordo com a reivindicação 40, em que a dose diária de anastrozol é de 0,5 mg, 1 mg ou 1,5 mg.
42. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 41, em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I) é administrado pela manhã.
43. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 42, em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I) é sulfonato de hidroxietila.
44. Um método para aumentar a AUC de um composto representado pela fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após administração, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e anastrozol a um paciente, o paciente tem câncer de mama e o paciente está no estado de jejum quando o composto representado pela fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado.
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