TW202042810A - 一種含cdk4/6抑制劑的組合物與阿那曲唑聯合在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及一種含CDK4/6抑制劑的組合物與阿那曲唑聯合在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。具體而言，申請涉及的CDK4/6抑制劑為式（I）所示化合物或其可藥用鹽。

Description

一種含CDK4/6抑制劑的組合物與阿那曲唑聯合在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途
一種含CDK4/6抑制劑的組合物與阿那曲唑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
本申請要求申請日為2019年1月30日的中國專利申請CN201910089738.2，2019年4月25日的中國專利申請CN201910339438.5，2019年6月14日的中國專利申請CN201910516489.0，2019年7月10日的中國專利申請CN201910620303.6和2019年9月24日的中國專利申請CN201910907616.X的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有130萬新發病例。在中國，乳腺癌發病率占全身各種惡性腫瘤發病率的7% - 10%，約占所有女性腫瘤的18%，目前患者人數已超過50萬，其發病率增長迅速，在一些大城市已經位列女性腫瘤發病譜首位，並且近50%患者出現治療後復發和轉移。近年來，隨著腫瘤分子生物學研究的日趨深入，分子靶向治療在乳腺癌治療中越來越受到廣泛應用並取得了較為顯著的療效，已成為繼手術、放療和化療三大傳統模式之後一種全新的治療模式，也是當前乳腺癌治療領域研究的熱點。
細胞週期蛋白依賴性激酶（Cyclin-dependent kinase，CDK）是一類絲胺酸/蘇胺酸激酶，通過與相應的細胞週期蛋白（Cyclin）形成二聚體，進而磷酸化下游蛋白分子，從而推動細胞週期各時相的有序行進，實現細胞生長和增殖。目前，國外已有多種 CDK4/6 選擇性抑制劑在臨床試驗階段或已獲批上市，其中包括輝瑞公司的Palbociclib、諾華公司的Ribociclib及禮來公司的Abemaciclib等。
PCT申請WO2014183520公開了一種化學名為6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，結構式如式（I）所示CDK4/6抑制劑，具有顯著的CDK4/6的抑制活性和高度選擇性。
Figure 02_image003
PCT申請WO2016124067A公開了上述式（I）所示化合物的羥乙基磺酸鹽及其製備方法。現有技術CN107137408A也對式（I）所示化合物以及其藥學上可接受的鹽與芳香激酶抑制劑的聯用進行了研究。一項針對於來曲唑和阿那曲唑單藥的藥動學研究表明：針對於絕經後轉移性乳腺癌女性，來曲唑（2.5 mg每日一次）相比於阿那曲唑（每日1 mg）是一種更有效的全身芳構化和血漿雌激素水平抑制因子（PMID：11821457）。另一項關於晚期乳腺癌二線內分泌治療的來曲唑與阿那曲唑對比的開放隨機試驗得出了如此結論：支持在先的關於來曲唑的芳香酶抑制活性更高的描述，作為二線激素治療，晚期乳腺癌對來曲唑的反應比對阿那曲唑的反應更強（PMID：14556923）。
European Journal of Cancer 39 (2003) 2318–2327涉及一項二線內分泌治療晚期乳腺癌的開放性隨機試驗，具體為芳香酶抑制劑來曲唑和阿那曲唑的比較，摘要部分公開：在總緩解率（ORR）方面，來曲唑顯著地優於阿那曲唑。
本公開提供一種含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物與阿那曲唑聯合在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途，
Figure 02_image005
。
本公開中所述的腫瘤疾病選自肉瘤、淋巴瘤、肺癌、支氣管癌、前列腺癌、胰腺癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結直腸腺瘤、甲狀腺癌、肝癌、肝內膽管癌、肝細胞癌、腎上腺癌、胃癌、胃腫瘤、膠質瘤、成膠質細胞瘤、子宮內膜癌、黑素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、白血病、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血病、腦腫瘤、腦癌、口腔及咽部癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、結腸絨毛腺瘤、贅生物、上皮癌、乳腺癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光化性角化病、腫瘤疾病、頸部或頭部腫瘤、原發性血小板增多症、髓樣化生性骨髓纖維化和巨球蛋白血症中的一種或多種，優選乳腺癌。
本公開中所述的乳腺癌優選為激素受體陽性（HR+）、和/或人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的乳腺癌；更優選為上述表型的局部晚期或轉移性乳腺癌。
本公開中，式（I）所示化合物的可藥用鹽選自鹽酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、戊酸鹽、谷胺酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、香草酸鹽、扁桃酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽中的一種或多種，優選羥乙基磺酸鹽，其結構如式（II）所示，
Figure 02_image007
。
在本公開的一些實施方案中，每日服用的含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物中式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為1-500mg，優選50-200mg，更優選100-150mg。
在本公開的一些優選的實施方案中，每日服用的含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物中式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg，優選100mg、125mg或150mg。
在本公開的優選的實施方案中，含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物的給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次。
在本公開的一些實施方案中，阿那曲唑的每日劑量選自0.1-50mg，優選1-25mg，最優選1-10mg。
在本公開優選的實施方案中，阿那曲唑每日劑量選自0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg，優選1.0mg。
在本公開的優選的實施方案中，阿那曲唑的給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次。
在本公開優選的實施方案中，每日服用的含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物中式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg，含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物一日一次給藥、一日兩次給藥，優選一日一次給藥，阿那曲唑每日劑量選自0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg，優選1.0mg，阿那曲唑的給藥頻率一日一次、一日兩次，優選一日一次。
本公開優選的實施方案中，每日服用的含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物中式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為100mg、125mg、150mg，含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物一日一次給藥，阿那曲唑每日劑量為1.0mg，阿那曲唑的給藥頻率為一日一次。
在本公開的一個實施方案中，每日服用的含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物中式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為100mg，含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的組合物一日一次給藥，阿那曲唑每日劑量為1.0mg，阿那曲唑的給藥頻率為一日一次。
在本公開的一個實施方案中，每日服用的含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物中式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為125mg，含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物一日一次給藥，阿那曲唑每日劑量為1.0mg，阿那曲唑的給藥頻率為一日一次。
在本公開的一個實施方案中，每日服用的含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物中式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為150mg，含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物一日一次給藥，阿那曲唑每日劑量為1.0mg，阿那曲唑的給藥頻率為一日一次。
本公開中含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物可進一步含有至少一種藥學上可接受的賦形劑，所述賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑。
本公開中含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物中稀釋劑的含量可為相對於藥物組合物總重的1%-99%，優選5%-95%（質量百分比）。
本公開中含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物中潤滑劑的含量可為相對於藥物組合物總重的0.01%-25%，優選0.1%-10%（質量百分比）。
本公開中阿那曲唑可以藥物組合物的形式給藥，具體的阿那曲唑以適於通過腸部施用或者胃腸外給藥的藥物組合物的形式給藥，例如片劑、膠囊劑、栓劑、安瓿瓶、注射溶液或者注射混懸液。阿那曲唑能夠以例如市售形式(如ARIMIDEXR)施用。
本公開的優選的實施例方案中，含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物與阿那曲唑均口服給藥。
在一些實施方案中，本公開提供的含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物與阿那曲唑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途，其中阿那曲唑增加了式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內的AUC。
在一些實施方案中，本公開提供的含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物與阿那曲唑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途，其中阿那曲唑降低了患者不良反應的發生率。其中，所述的不良反應優選血液學毒性，所述的血液學毒性可選自中性粒細胞下降、白細胞下降和/或血小板下降；優選3、4級中性粒細胞下降和/或3、4級白細胞下降。
優選的實施方案中，本公開中所述腫瘤疾病的患者為人類。
另一方面，本公開提供一種阿那曲唑增加式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內的AUC的方法，包括向所述患者施用治療有效量的式（I）所示化合物或其可藥用鹽和治療有效量的阿那曲唑，所述患者優選為人類。
本公開中所述“增加式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內的AUC”是指相對於單獨施用同等劑量式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內產生的AUC，和/或相對於施用同等劑量式（I）所示化合物或其可藥用鹽與來曲唑的聯用在患者體內產生的AUC。“降低患者不良反應的發生率”也是指式（I）所示化合物聯合阿那曲唑相對於單獨施用同等劑量式（I）所示化合物和/或相對於施用同等劑量式（I）所示化合物或其可藥用鹽與來曲唑的聯用。
在一些實施方案中，通過向患者施用有效量式（I）所示化合物或其可藥用鹽和有效量阿那曲唑，相對於單獨施用同等劑量式（I）所示化合物或其可藥用鹽，在患者體內產生的AUC增加大於18%，可選地，AUC增加20%-150%；可選地，AUC增加25%-100%；可選地，AUC增加30%-85%；可選地，AUC增加35%-80%；可選地，AUC增加40%-80%；優選地，AUC增加45%-80%；優選地，AUC增加50%-80%；優選地，AUC增加55%-80%；優選地，AUC增加60%-80%；具體地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽AUC增加約18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%、101%、102%、103%、104%、105%、106%、107%、108%、109%、110%、111%、112%、113%、114%、115%、116%、117%、118%、119%、120%、121%、122%、123%、124%、125%、126%、127%、128%、129%、130%、131%、132%、133%、134%、135%、136%、137%、138%、139%、140%、141%、142%、143%、144%、145%、146%、147%、148%、149%、150%。
在一些實施方案中，通過向患者施用有效量式（I）所示化合物或其可藥用鹽和有效量阿那曲唑，相比於施用同等劑量式（I）所示化合物或其可藥用鹽與來曲唑的聯用，患者體內式（I）所示化合物或其可藥用鹽的AUC的比大於1:1，可選地，AUC比選自1~10:1；可選地，AUC比選自1~5:1；可選地，AUC比選自1~4:1；可選地，AUC比選自1~3:1；優選地，AUC比選自1~2:1；優選地，AUC比選自1~1.5:1，具體地，AUC比可以是1.01 :1、1.02 :1、1.03 :1、1.04 :1、1.05 :1、1.06 :1、1.07 :1、1.08 :1、1.09 :1、1.10 :1、1.11 :1、1.12 :1、1.13 :1、1.14 :1、1.15 :1、1.16 :1、1.17 :1、1.18 :1、1.19 :1、1.20 :1、1.21 :1、1.22 :1、1.23 :1、1.24 :1、1.25 :1、1.26 :1、1.27 :1、1.28 :1、1.29 :1、1.30 :1、1.31 :1、1.32 :1、1.33 :1、1.34 :1、1.35 :1、1.36 :1、1.37 :1、1.38 :1、1.39 :1、1.40 :1、1.41 :1、1.42 :1、1.43 :1、1.44 :1、1.45 :1、1.46 :1、1.47 :1、1.48 :1、1.49 :1、1.50 :1、1.51 :1、1.52 :1、1.53 :1、1.54 :1、1.55 :1、1.56 :1、1.57 :1、1.58 :1、1.59 :1、1.60 :1、1.61 :1、1.62 :1、1.63 :1、1.64 :1、1.65 :1、1.66 :1、1.67 :1、1.68 :1、1.69 :1、1.70 :1、1.71 :1、1.72 :1、1.73 :1、1.74 :1、1.75 :1、1.76 :1、1.77 :1、1.78 :1、1.79 :1、1.80 :1、1.81 :1、1.82 :1、1.83 :1、1.84 :1、1.85 :1、1.86 :1、1.87 :1、1.88 :1、1.89 :1、1.90 :1、1.91 :1、1.92 :1、1.93 :1、1.94 :1、1.95 :1、1.96 :1、1.97 :1、1.98 :1、1.99 :1、2.00:1。
在一些實施方案中，通過向患者施用有效量式（I）所示化合物或其可藥用鹽和有效量阿那曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供2800-8000ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供2800-7800ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-7600ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-7400ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-7200ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-7000ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-6800ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-6600ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-6400ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-6200ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-6000ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-5800ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-5600ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-5400ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-5200ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-5000ng*h/mL的AUC；優選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-4800ng*h/mL的AUC；優選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3200-4600ng*h/mL的AUC；優選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3400-4400ng*h/mL的AUC；優選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3600-4200ng*h/mL的AUC。
本公開提供的阿那曲唑增加式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內的AUC的方法，任選同時增加式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內的Cmax 。
在可選實施方案中，通過向患者施用有效量式（I）所示化合物或其可藥用鹽和有效量阿那曲唑，相對於單獨施用同等劑量式（I）所示化合物或其可藥用鹽，患者體內式（I）所示化合物或其可藥用鹽的Cmax 的比大於1:1，可選地，Cmax 比選自1~10:1；可選地，Cmax 比選自1~5:1；可選地，Cmax 比選自1~4:1；可選地，Cmax 比選自1~3:1；優選地，Cmax 比選自1~2:1；優選地，Cmax 比選自1~1.5:1。具體的Cmax 比可以是1.02 :1、1.04 :1、1.06 :1、1.08 :1、1.10 :1、1.12 :1、1.14 :1、1.16 :1、1.18 :1、1.20 :1、1.22 :1、1.24 :1、1.26 :1、1.28 :1、1.30 :1、1.32 :1、1.34 :1、1.36 :1、1.38 :1、1.40 :1、1.42 :1、1.44 :1、1.46 :1、1.48 :1、1.50 :1、1.52 :1、1.54 :1、1.56 :1、1.58 :1、1.60 :1、1.62 :1、1.64 :1、1.66 :1、1.68 :1、1.70 :1、1.72 :1、1.74 :1、1.76 :1、1.78 :1、1.80 :1、1.82 :1、1.84 :1、1.86 :1、1.88 :1、1.90 :1、1.92 :1、1.94 :1、1.96 :1、1.98 :1、2.00:1。
本公開提供的阿那曲唑增加式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內的AUC的方法，可包括向所述患者施用1-500mg/天的式（I）所示化合物或其可藥用鹽，優選50-200mg/天的式（I）所示化合物或其可藥用鹽，更優選100-150mg/天的式（I）所示化合物或其可藥用鹽，以及0.1-50mg/天的阿那曲唑，優選1-25mg/天的阿那曲唑，最優選1-10mg/天的阿那曲唑。
可選的實施方案中，每日施用的式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg，優選100mg、125mg或150mg。
可選的實施方案中，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物的給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次。
可選的實施方案中，阿那曲唑每日劑量選自0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg，優選1.0mg。
可選的實施方案中，阿那曲唑的給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次。
可選的實施方案中，每日施用的式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg，式（I）所示化合物或其可藥用鹽給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次，阿那曲唑每日劑量選自0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg，優選1.0mg，給藥頻率一日一次、一日兩次，優選一日一次。
優選的實施方案中，每日施用的式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為100mg、125mg、150mg，給藥頻率為一日一次，阿那曲唑每日劑量為1.0mg，給藥頻率為一日一次。
優選的實施方案中，每日施用的式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為150mg，給藥頻率為一日一次，阿那曲唑每日劑量為1.0mg，給藥頻率為一日一次。
優選的實施方案中，每日施用的式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為175mg，給藥頻率為一日一次，阿那曲唑每日劑量為1.0mg，給藥頻率為一日一次。
在特別優選的實施方案中，式（I）所示化合物的可藥用鹽為羥乙基磺酸鹽。
本公開提供的阿那曲唑增加式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內的AUC的方法，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽可以藥物組合物形式給藥，具體地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物可進一步含有至少一種藥學上可接受的賦形劑，所述賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑。
優選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物中稀釋劑的含量為相對於組合物總重的1%-99%，優選5%-95%（質量百分比），潤滑劑的含量為相對於組合物總重的0.01%-25%，優選0.1%-10%（質量百分比）。
在具體的實施方案中，阿那曲唑以適於通過腸部施用或者胃腸外給藥的藥物組合物的形式給藥，例如片劑、膠囊劑、栓劑、安瓿瓶、注射溶液或者注射混懸液。阿那曲唑能夠以例如市售形式(如ARIMIDEXR)施用。
另一方面，本公開提供一種治療腫瘤疾病的方法，包括施與患者治療有效量的式（I）所示化合物或其可藥用鹽及治療有效量的阿那曲唑。
本公開提供的治療腫瘤疾病的方法，可包括施與患者治療有效量的式（I）所示化合物或其可藥用鹽及治療有效量的阿那曲唑，其中阿那曲唑增加了式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內的AUC。在一個可選的實施方案中，其中阿那曲唑減少了式（I）所示化合物的血液學毒性，所述的血液學毒性可選自中性粒細胞下降、白細胞下降和/或血小板下降；優選3、4級中性粒細胞下降和/或3、4級白細胞下降。
另一方面，本公開提供了一種降低患者不良反應的方法，所述不良反應優選血液學毒性，所述的血液學毒性可選自中性粒細胞下降、白細胞下降和/或血小板下降；優選3、4級中性粒細胞下降和/或3、4級白細胞下降；所述方法可包括施與患者治療有效量的式（I）所示化合物或其可藥用鹽及治療有效量的阿那曲唑，所述患者可為腫瘤疾病患者。
所述的腫瘤疾病可選自肉瘤、淋巴瘤、肺癌、支氣管癌、前列腺癌、胰腺癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結直腸腺瘤、甲狀腺癌、肝癌、肝內膽管癌、肝細胞癌、腎上腺癌、胃癌、胃腫瘤、膠質瘤、成膠質細胞瘤、子宮內膜癌、黑素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、白血病、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血病、腦腫瘤、腦癌、口腔及咽部癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、結腸絨毛腺瘤、贅生物、上皮癌、乳腺癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光化性角化病、腫瘤疾病、頸部或頭部腫瘤、原發性血小板增多症、髓樣化生性骨髓纖維化和巨球蛋白血症中的一種或多種，優選乳腺癌。
所述的乳腺癌優選為激素受體陽性（HR+）、和/或人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的乳腺癌；更優選為上述表型的局部晚期或轉移性乳腺癌。
在可選實施方案中，本公開提供的治療腫瘤的方法，包括向所述患者施用1-500mg/天的式（I）所示化合物或其可藥用鹽，優選50-200mg/天的式（I）所示化合物或其可藥用鹽，更優選100-150mg/天的式（I）所示化合物或其可藥用鹽，以及0.1-50mg/天的阿那曲唑，優選1-25mg/天的阿那曲唑，最優選1-10mg/天的阿那曲唑。
可選的實施方案中，每日施用的式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg，優選100mg、125mg或150mg。
可選的實施方案中，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次。
可選的實施方案中，阿那曲唑每日劑量選自0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg，優選1.0mg。
可選的實施方案中，阿那曲唑的給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次。
可選的實施方案中，每日施用的式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg，式（I）所示化合物或其可藥用鹽給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次，阿那曲唑每日劑量選自0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg，優選1.0mg，給藥頻率一日一次、一日兩次，優選一日一次。
優選的實施式中，每日施用的式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為100mg、125mg、150mg，給藥頻率為一日一次，阿那曲唑每日劑量為1.0mg，給藥頻率為一日一次。
優選的實施方案中，每日施用的式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為150mg，給藥頻率為一日一次，阿那曲唑每日劑量為1.0mg，給藥頻率為一日一次。
優選的實施方案中，每日施用的式（I）所示化合物或其可藥用鹽的量為175mg，給藥頻率為一日一次，阿那曲唑每日劑量為1.0mg，給藥頻率為一日一次。
本公開提供的治療腫瘤的方法，可以28天為一個給藥週期，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽第1-21天給藥，後停藥7天，阿那曲唑在28天的治療週期中每天給藥。
本公開提供一種治療人類患者局部復發或轉移性乳腺癌的方法，包括口服給與患者有效量的式（I）所示化合物或其可藥用鹽，和有效量的阿那曲唑，所述患者為絕經後或絕經前或圍絕經期女性患者或者經卵巢切除的絕經前女性，
Figure 02_image009
。
可選的實施方案中，本公開提供的治療人類患者局部復發或轉移性乳腺癌的方法，每28天為一個治療週期，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽在第1天至第 21天連續服用，阿那曲唑在28天的治療週期中每天給藥。
可選的實施方案中，本公開提供的治療人類患者局部復發或轉移性乳腺癌的方法，患者服用式（I）所示化合物或其可藥用鹽時為空腹。
可選的實施方案中，本公開提供的治療人類患者局部復發或轉移性乳腺癌的方法，所述乳腺癌為激素受體陽性（HR+）、和/或人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的乳腺癌。
可選的實施方案中，本公開提供的治療人類患者局部復發或轉移性乳腺癌的方法，所述式（I）所示化合物或其可藥用鹽的每日劑量為100-150 mg。
可選的實施方案中，本公開提供的治療人類患者局部復發或轉移性乳腺癌的方法，所述式（I）所示化合物或其可藥用鹽的每日劑量為100mg，125mg或150mg。
可選的實施方案中，本公開提供的治療人類患者局部復發或轉移性乳腺癌的方法，所述阿那曲唑的每日劑量為0.1-10mg。
可選的實施方案中，本公開提供的治療人類患者局部復發或轉移性乳腺癌的方法，所述阿那曲唑的每日劑量為0.5mg，1mg或1.5mg。
可選的實施方案中，本公開提供的治療人類患者局部復發或轉移性乳腺癌的方法，所述式（I）所示化合物或其可藥用鹽早晨給藥。
可選的實施方案中，本公開提供的治療人類患者局部復發或轉移性乳腺癌的方法，所述式（I）所示化合物可藥用鹽為羥乙基磺酸鹽。
另一方面本公開提供一種治療乳腺癌的方法，給患者施用150mg/天的式（I）所示化合物或其可藥用鹽及0.1-50mg/天的阿那曲唑，監測患者不良反應（AE等級），如果出現3/4級AE，則給予患者125mg/天或100mg/天劑量的式（I）所示化合物或其可藥用鹽。
優選地，本公開提供的治療乳腺癌的方法，給患者施用150mg/天的式（I）所示化合物或其可藥用鹽及1mg/天的阿那曲唑，監測患者不良反應（AE等級），如果患者出現3/4級AE，則給予患者125mg/天或100mg/天劑量的式（I）所示化合物或其可藥用鹽。
優選地，本公開提供的治療乳腺癌的方法，給患者施用150mg/天的式（I）所示化合物或其可藥用鹽，口服一日一次給藥，給患者施用1mg/天的阿那曲唑，口服一日一次給藥，監測患者不良反應（AE等級），如果患者出現3/4級AE，則給予患者125mg/天或100mg/天劑量的式（I）所示化合物或其可藥用鹽。
由於阿那曲唑增加了式（I）所示化合物或其可藥用鹽的AUC，降低劑量後，相對於原有給藥劑量而言，藥物對患者的療效有較大機會得以保持。
另一方面，本公開提供一種阿那曲唑在製備增加式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內的AUC的藥物中的用途。
在可選實施方案中，通過向患者施用有效量式（I）所示化合物或其可藥用鹽和有效量阿那曲唑，相對於單獨施用同等劑量式（I）所示化合物或其可藥用鹽，在患者體內產生的AUC增加大於18%，可選地，AUC增加20%-150%；可選地，AUC增加25%-100%；可選地，AUC增加30%-85%；可選地，AUC增加35%-80%；可選地，AUC增加40%-80%；優選地，AUC增加45%-80%；優選地，AUC增加50%-80%；優選地，AUC增加55%-80%；優選地，AUC增加60%-80%；具體地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽AUC增加約18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%、101%、102%、103%、104%、105%、106%、107%、108%、109%、110%、111%、112%、113%、114%、115%、116%、117%、118%、119%、120%、121%、122%、123%、124%、125%、126%、127%、128%、129%、130%、131%、132%、133%、134%、135%、136%、137%、138%、139%、140%、141%、142%、143%、144%、145%、146%、147%、148%、149%、150%。
在可選實施方案中，通過向患者施用有效量式（I）所示化合物或其可藥用鹽和有效量阿那曲唑，相比於施用同等劑量式（I）所示化合物或其可藥用鹽與來曲唑的聯用，患者體內式（I）所示化合物或其可藥用鹽的AUC的比大於1:1，可選地，AUC比選自1~10:1；可選地，AUC比選自1~5:1；可選地，AUC比選自1~4:1；可選地，AUC比選自1~3:1；優選地，AUC比選自1~2:1；優選地，AUC比選自1~1.5:1，具體地，AUC比可以是1.01 :1、1.02 :1、1.03 :1、1.04 :1、1.05 :1、1.06 :1、1.07 :1、1.08 :1、1.09 :1、1.10 :1、1.11 :1、1.12 :1、1.13 :1、1.14 :1、1.15 :1、1.16 :1、1.17 :1、1.18 :1、1.19 :1、1.20 :1、1.21 :1、1.22 :1、1.23 :1、1.24 :1、1.25 :1、1.26 :1、1.27 :1、1.28 :1、1.29 :1、1.30 :1、1.31 :1、1.32 :1、1.33 :1、1.34 :1、1.35 :1、1.36 :1、1.37 :1、1.38 :1、1.39 :1、1.40 :1、1.41 :1、1.42 :1、1.43 :1、1.44 :1、1.45 :1、1.46 :1、1.47 :1、1.48 :1、1.49 :1、1.50 :1、1.51 :1、1.52 :1、1.53 :1、1.54 :1、1.55 :1、1.56 :1、1.57 :1、1.58 :1、1.59 :1、1.60 :1、1.61 :1、1.62 :1、1.63 :1、1.64 :1、1.65 :1、1.66 :1、1.67 :1、1.68 :1、1.69 :1、1.70 :1、1.71 :1、1.72 :1、1.73 :1、1.74 :1、1.75 :1、1.76 :1、1.77 :1、1.78 :1、1.79 :1、1.80 :1、1.81 :1、1.82 :1、1.83 :1、1.84 :1、1.85 :1、1.86 :1、1.87 :1、1.88 :1、1.89 :1、1.90 :1、1.91 :1、1.92 :1、1.93 :1、1.94 :1、1.95 :1、1.96 :1、1.97 :1、1.98 :1、1.99 :1、2.00:1。
可選的實施方案中，通過向患者施用有效量式（I）所示化合物或其可藥用鹽和有效量阿那曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供2800-8000ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供2800-7800ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-7600ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-7400ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-7200ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-7000ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-6800ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-6600ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-6400ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-6200ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-6000ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-5800ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-5600ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-5400ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-5200ng*h/mL的AUC；可選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-5000ng*h/mL的AUC；優選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-4800ng*h/mL的AUC；優選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3200-4600ng*h/mL的AUC；優選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3400-4400ng*h/mL的AUC；優選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3600-4200ng*h/mL的AUC。
本公開提供的阿那曲唑在製備增加式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內的AUC的藥物中的用途，任選阿那曲唑增加了式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內的Cmax 。
在可選實施方案中，通過向患者施用有效量式（I）所示化合物或其可藥用鹽和有效量阿那曲唑，相對於單獨施用同等劑量式（I）所示化合物或其可藥用鹽，患患者體內式（I）所示化合物或其可藥用鹽的Cmax 的比大於1:1，可選地，Cmax 比選自1~10:1；可選地，Cmax 比選自1~5:1；可選地，Cmax 比選自1~4:1；可選地，Cmax 比選自1~3:1；優選地，Cmax 比選自1~2:1；優選地，Cmax 比選自1~1.5:1。具體的Cmax 比可以是1.02 :1、1.04 :1、1.06 :1、1.08 :1、1.10 :1、1.12 :1、1.14 :1、1.16 :1、1.18 :1、1.20 :1、1.22 :1、1.24 :1、1.26 :1、1.28 :1、1.30 :1、1.32 :1、1.34 :1、1.36 :1、1.38 :1、1.40 :1、1.42 :1、1.44 :1、1.46 :1、1.48 :1、1.50 :1、1.52 :1、1.54 :1、1.56 :1、1.58 :1、1.60 :1、1.62 :1、1.64 :1、1.66 :1、1.68 :1、1.70 :1、1.72 :1、1.74 :1、1.76 :1、1.78 :1、1.80 :1、1.82 :1、1.84 :1、1.86 :1、1.88 :1、1.90 :1、1.92 :1、1.94 :1、1.96 :1、1.98 :1、2.00:1。
優選的實施方案中，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的給藥的劑量小於等於175mg，優選小於等於150mg。
可選的實施方案中，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的給藥頻率為一日一次或一日兩次，式（I）所示化合物或其可藥用鹽每日劑量為1-500mg，優選50-200mg，更優選100-150mg；阿那曲唑的給藥頻率為一日一次或一日兩次，每日劑量為0.1-50mg，優選1-25mg，最優選1-10mg。
優選的實施方案中，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的給藥頻率為一日一次，每日劑量為150mg，阿那曲唑的給藥頻率為一日一次，每日劑量為1mg。
本公開提供一種增加式（I）所示化合物或其可藥用鹽服藥後AUC的方法，包括患者服用有效量的阿那曲唑，
Figure 02_image009
所述患者患有乳腺癌，當給與式（I）所示化合物或其可藥用鹽時患者為空腹。
另一方面，本公開提供一種治療腫瘤疾病的方法，包括給與患者治療有效量的式（I）所示化合物或其可藥用鹽及治療有效量的至少一種芳香激酶抑制劑或雌激素受體拮抗劑，所述芳香激酶抑制劑選自福美坦、阿他美坦、阿那曲唑、法倔唑、來曲唑、伏氯唑、依西美坦和芬羅唑(finrozole)中的一種或多種，優選來曲唑和/或阿那曲唑，所述雌激素受體拮抗劑選自泰莫西芬(Tamoxifen) 、氟維司群中一種或幾種，優選氟維司群，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥，所述患者優選為人類。
本公開提供的治療腫瘤疾病的方法，由於食物，特別是高脂餐，可增加式（I）所示化合物或其可藥用鹽的暴露水平，通過將給藥與進食間隔較長時間，避免了食物對式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥代動力學影響，保證了藥物的治療安全性與效果。
可選的實施方案中，所述芳香激酶抑制劑為阿那曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為1-500mg，優選50-200mg，更優選100-150mg，給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次，阿那曲唑的劑量選自0.1-50mg，優選1-25mg，最優選1-10mg，一日一次、一日兩次，優選一日一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述芳香激酶抑制劑為阿那曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量選自50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg，優選100mg、125mg或150mg，給藥頻率為一日一次，阿那曲唑的劑量選自0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg，優選1.0mg，給藥頻率為一日一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述芳香激酶抑制劑為阿那曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為100mg、125mg或150mg，給藥頻率為一日一次，阿那曲唑的劑量為1.0mg，給藥頻率為一日一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述芳香激酶抑制劑為阿那曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為100mg，給藥頻率為一日一次，阿那曲唑的劑量為1.0mg，給藥頻率為一日一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述芳香激酶抑制劑為阿那曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為125mg，給藥頻率為一日一次，阿那曲唑的劑量為1.0mg，給藥頻率為一日一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述芳香激酶抑制劑為阿那曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為150mg，給藥頻率為一日一次，阿那曲唑的劑量為1.0mg，給藥頻率為一日一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述芳香激酶抑制劑為來曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為1-500mg，優選50-200mg，更優選100-150mg，給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次，來曲唑的劑量選自1-100mg，優選1-10mg，最優選1-5mg，給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述芳香激酶抑制劑為來曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量選自50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg，優選100mg、125mg或150mg，給藥頻率為一日一次，來曲唑的劑量選自0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg，優選2.5mg，給藥頻率為一日一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述芳香激酶抑制劑為來曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為100mg、125mg或150mg，給藥頻率為一日一次，來曲唑的劑量為2.5mg，給藥頻率為一日一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述芳香激酶抑制劑為來曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為100mg，給藥頻率為一日一次，來曲唑的劑量為2.5mg，給藥頻率為一日一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述芳香激酶抑制劑為來曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為125mg，給藥頻率為一日一次，來曲唑的劑量為2.5mg，給藥頻率為一日一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述芳香激酶抑制劑為來曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為150mg，給藥頻率為一日一次，來曲唑的劑量為2.5mg，給藥頻率為一日一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述雌激素受體拮抗劑為氟維司群，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為1-500mg，優選50-200mg，更優選100-150mg，給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次，氟維司群的給藥劑量選自1-2000mg，優選10-1000mg，更優選100-1000mg，給藥頻率為一週一次或兩週一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述雌激素受體拮抗劑為氟維司群，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量選自50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg，優選100mg、125mg或150mg，給藥頻率為一日一次，氟維司群的劑量選自200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg，優選500mg，給藥頻率為一週一次或兩週一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述雌激素受體拮抗劑為氟維司群，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量選自100mg、125mg或150mg，給藥頻率為一日一次，氟維司群的劑量為500mg，給藥頻率為一週一次或兩週一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述雌激素受體拮抗劑為氟維司群，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為100mg，給藥頻率為一日一次，氟維司群的劑量為500mg，給藥頻率為一週一次或兩週一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述雌激素受體拮抗劑為氟維司群，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量125mg，給藥頻率為一日一次，氟維司群的劑量為500mg，給藥頻率為一週一次或兩週一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
可選的實施方案中，所述雌激素受體拮抗劑為氟維司群，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為150mg，給藥頻率為一日一次，氟維司群的劑量為500mg，給藥頻率為一週一次或兩週一次，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。特別優選的實施方案中，式（I）所示化合物或其可藥用鹽早晨空腹給藥。
本公開中含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物與阿那曲唑聯合在製備治療腫瘤的藥物的用途中效果優於式（I）所示化合物或其可藥用鹽與來曲唑的聯合，具體可表現為用藥後在客觀緩解率（ORR）或無進展生存期（PFS）或緩解持續時間（DoR）或疾病控制率（DCR）或總生存期（OS）方面效果更優，完全緩解（CR）和/或部分緩解（PR）和/或病變穩定（SD）的比例更高，患者不良反應發生率低，這些同樣可以用於證明本公開的效果。
術語說明
“治療”包括腫瘤疾病或病症的預防性和治療性處理(包括但不限於減輕、治癒、緩解症狀、減少症狀)以及進展延遲。
“藥物組合物”指含至少一種治療劑和至少一種藥學上可接受的輔料的混合物，所述的藥學上可接受的輔料包括但不限於稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑，所述的稀釋劑包括但不限於甘露醇、右旋糖微晶纖維素、預膠化澱粉、磷酸氫鈣、乳糖、山梨醇；所述的粘合劑可選自澱粉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙甲纖維素及羥丙基纖維素中的一種或多種；所述的崩解劑可選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素及交聯聚維酮中的一種或多種；所述的潤滑劑可選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯的一種或多種。
本公開中含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物與含阿那曲唑的藥物組合物也能以胃腸外形式給藥，所述的藥物組合物可包含藥物上可接受的賦形劑，所述賦形劑選自防腐劑、穩定劑、增溶劑、乳化劑、滲透壓調節劑、緩衝劑中的一種或多種。
“治療有效”優選涉及治療劑的一定量，該量對於抵禦腫瘤進展在治療上或更廣義地還在預防上有效。
本公開中所述的“聯合”是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物和阿那曲唑，其中兩種藥物都顯示藥理學作用。所述的時間期限可以是一個給藥週期內，優選24小時以內。可以同時或依次給予含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物和阿那曲唑。這種期限包括這樣的治療，其中通過相同給藥途徑或不同給藥途徑給予含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物和阿那曲唑。
本公開中所述的“Cmax ”是指藥代動力學藥物在血中的峰濃度，該參數是評價藥物吸收速率的重要指標，反映藥物在體內的暴露特性。
“AUC”是指藥代動力學血藥濃度曲線對時間軸所包圍的面積，該參數是評價藥物吸收程度的重要指標，反映藥物在體內的暴露特性。由於藥動學研究中血藥濃度只能觀察至某時間點t，因此AUC有兩種表示方式: AUC(0-t )和AUC(0- ∞ )，前者根據梯形面積法得到，後者計算式: AUC(0- ∞ ) = AUC(0-t ) + 末端點濃度/末端消除速率。本公開中所述的AUC是指單次給藥或多次給藥達到穩態後患者的平均AUC0-24 ，優選多次給藥達到穩態後患者的平均AUC0-24 （即AUCss ）。
“高脂餐”是高脂肪（提供食物中約50%的熱量）、高熱量（約800-1000千卡）餐食，其中蛋白質約提供150千卡熱量，碳水化合物約提供250千卡熱量，脂肪約提供500-600千卡熱量。
“空腹”是指給藥與進食間隔至少0.5小時，或至少1小時，或至少2小時，或至少3小時，或至少4小時，或至少5小時，或至少6小時，或至少7小時，或至少8小時，具體可為餐前至少0.5小時，或餐前至少1小時，或餐前至少1.5小時，或餐前至少2小時，或餐後至少2小時，或餐後至少3小時，或餐後至少4小時，優選的是早餐前至少0.5小時，或早餐前至少1小時，或早餐前至少1.5小時，或早餐前至少2小時。
本公開中不良事件嚴重程度的判斷標準參照NCI-CTC AE4.03 版關於藥物不良事件的分級標準。如果出現NCI-CTC AE 4.03版表中未列出的不良事件可參照下列標準：
等級 嚴重程度的臨床描述
1 輕度；無臨床症狀或有輕微臨床症狀；僅有臨床或實驗室檢查異常；不需治療
2 中度；需要較小的、局部的或非侵入性的治療；與年齡相符的使用工具的日常生活活動（Activities of Daily Living，ADL）受限，使用工具的日常生活指做飯、購物、打電話、數錢等
3 病情重或有醫學上嚴重的症狀但是暫時不會危及生命；導致住院或住院時間延長；導致殘疾；日常生活自理（Self care ADL）受限。日常生活自理指：洗澡、穿衣、脫衣、吃飯、去衛生間、吃藥等，非臥床不起
4 危及生命；需要緊急治療
5 導致死亡
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制本公開的範圍。
實施例1、式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽(藥物A)聯合來曲唑或阿那曲唑或氟維司群治療激素受體陽性、 HER2 陰性晚期乳腺癌的 Ib/II 期臨床研究
藥物訊息 1）藥物A，依據WO2016124067A提供的方法製備，規格為25mg/片，125mg/片； 2）來曲唑片，生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：2.5 mg / 片； 3）阿那曲唑片（瑞寧得）；生產廠家：阿斯利康製藥有限公司，規格：1 mg / 片； 4）氟維司群注射液（芙仕得）；生產廠家：Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG；劑型：注射液；規格：5ml：0.25mg。
實驗目的
第一階段的主要研究目的： 評價藥物A聯合來曲唑或阿那曲唑或氟維司群治療 HR+、 HER2-的絕經後或絕經前女性、局部復發或轉移性乳腺癌的安全性和耐受性。
第一階段的次要研究目的： 評價藥物A聯合來曲唑或阿那曲唑或氟維司群在晚期乳腺癌患者中的藥代動力學屬性； 初步評價藥物A聯合來曲唑或阿那曲唑或氟維司群治療晚期乳腺癌的有效性。
第二階段的主要研究目的： 評價藥物A聯合來曲唑或阿那曲唑治療 HR+、 HER2-的絕經後或絕經前女性、局部復發或轉移性乳腺癌的有效性。
第二階段的次要研究目的： 評價藥物A聯合來曲唑或阿那曲唑在晚期乳腺癌患者中的安全性。
研究終點
第一階段的主要研究終點： 不良事件（AE）及嚴重不良事件（SAE）的發生率及嚴重程度和實驗室檢查異常。
第一階段的次要研究終點： 藥物A聯合來曲唑或阿那曲唑或氟維司群的藥代動力學參數：AUC、 Tmax 、 t1/2 和Cmax 等； 客觀緩解率（Objective Response Rate, ORR）。
第二階段的主要研究終點： 客觀緩解率（Objective Response Rate, ORR）。
第二階段的次要研究終點： 無進展生存期（Progression Free Survival, PFS）； 緩解持續時間（Duration of Response, DoR）； 疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）； 不良事件（AE）及嚴重不良事件（SAE）的發生率及嚴重程度和實驗室檢查異常。
實驗設計
第一階段
為了有效考察藥物A聯合來曲唑或阿那曲唑或氟維司群治療的安全性、藥代動力學屬性以及有效性，計劃進行以下隊列（劑量水平）的研究： 隊列 1：藥物A 150 mg qd (d1-21) + 來曲唑 2.5 mg qd 或阿那曲唑1mg qd； 隊列 2：藥物A 125 mg qd (d1-21) + 來曲唑 2.5 mg qd 或阿那曲唑1mg qd； 隊列 3：藥物A150 mg qd (d1-21) + 氟維司群500mg肌肉注射（第一週期：d1和 d15，隨後週期d1）； 隊列4：藥物A劑量待定 qd (d1-21) +氟維司群500mg肌肉注射（第一週期：d1和 d15，隨後週期d1）。
每個隊列入選約15例受試者（保證至少有10例受試者可以進行耐受性評價和藥代動力學評價）。將聯合給藥的第一週期（28天）作為耐受性觀察期，期間如果出現臨床顯著性毒性受試者的比例≤33%（即在10例可進行耐受性評價的受試者中不超過3例出現臨床顯著性毒性），則認為該劑量組可耐受。在完成隊列1的第1個週期的研究觀察後，由研究者和申辦方根據安全性和耐受性結果並綜合其他相關臨床研究的數據，共同協商決定隊列 2 的給藥劑量。在完成隊列3的第1個週期的研究觀察後，由研究者和申辦方根據安全性和耐受性結果並綜合其他相關臨床研究的數據，共同協商決定隊列4的給藥劑量。
每 28 天為一個治療週期：藥物A前3周（第1天至第21天）連續服藥，後1周（第22天至第28天）休息（不服藥）；來曲唑或阿那曲唑為每天服藥一次。氟維司群為第一週期第1天和第15天給藥，隨後每個週期的第1天給藥。
第二階段
根據第一階段的結果，選擇 II 期研究推薦劑量（RP2D）在晚期乳腺癌患者中開展進一步的療效和安全性評價： 藥物A (RP2D, d1-21) + 來曲唑2.5 mg qd 或阿那曲唑1mg qd； 在本研究中，篩選期不超過28天，完成篩選檢查和評估後合格的受試者進入研究治療期（每28天為一個治療週期），按照方案規定進行研究治療和訪視。其中，研究治療期的前14個治療週期內，每2個週期（8周±7天）進行一次腫瘤影像學評估；之後每4個週期（16周±7天）進行一次腫瘤影像學評估。受試者在治療結束/退出研究時應到研究中心進行訪視，完成相應的安全性檢查和影像學評估；並在末次治療後30天到研究中心進行訪視，完成相應的安全性評估。
給藥方法
在第一階段中，根據受試者所屬隊列（劑量水平）將按照以下方式服用，隊列1，藥物A 150 mg，口服，每日一次；隊列2，藥物A 125 mg，口服，每日一次；隊列3，藥物A 150 mg，口服，每日一次；隊列4，藥物A劑量待定，口服，每日一次。每28天為一個治療週期，第1天至第21天連續服用藥物A（每日一次），第22天至第28天休息（藥物A）。
在第二階段中，根據第一階段的結果，採用 II 期研究推薦劑量（RP2D）進行給藥，藥物A (RP2D)，口服，每日一次，每28天為一個治療週期，第1天至第21天連續服藥（每日一次），第22天至第28天休息（不服藥）。
所有受試者在第一階段使用藥物A的同時服用來曲唑或阿那曲唑或氟維司群。來曲唑2.5 mg或阿那曲唑1mg，口服，每日一次，連續服用，每28天為一個治療週期。推薦在每天早晨8:00點空腹，同時口服藥物A和來曲唑或阿那曲唑，溫水送服。
受試者應持續接受研究治療，直至出現疾病進展、毒性不可耐受、受試者主動要求終止研究治療或退出研究，或者研究者判定受試者需要退出研究。
入組標準
所有受試者必須符合以下入組標準，才具有進入本試驗的資格。
1、病理檢測確診為HR+、HER2-的女性乳腺癌患者，有局灶性復發或轉移的證據，不適合以治癒為目的的手術切除或放射治療，且無進行化療的臨床指徵。
2、18歲至75歲的絕經後女性，絕經定義為： a)  既往進行過雙側卵巢切除術，或 b) 年齡≥60歲；或年齡>60，自然絕經後狀態（定義為連續至少12個月規律月經自發性停止且無其他病理或生理原因），此外，絕經前或圍絕經期女性患者也可以入選，但在研究期間必須願意接受LHRH激動劑治療，入組研究至少14天前接受過LHRH激動劑給藥。
3、東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分為0 - 1。
4、既往抗腫瘤治療或外科手術所致的所有急性毒性反應緩解至0-1級（根據NCI CTCAE 4.03版）或者至入組/排除標準所規定的水平。脫髮等研究者認為對患者不產生安全性風險的其他毒性除外。
5、有充足的器官和骨髓功能，定義如下： a)  嗜中性粒細胞計數（ANC）≥ 1,500/mm3 (1.5 × 109 /L)； b) 血小板計數（PLT） ≥ 100,000/mm3 （100 × 109 /L）； c)  血紅蛋白（Hb）≥ 9 g/dL（90 g/L）； d) 血清肌酐 ≤ 1.5倍正常值上限（ULN）或肌酐清除率 ≥ 60 ml/min； e)  總膽紅素（BIL）≤ 1.5倍正常值上限（ULN）； f)  天冬胺酸轉胺酶（AST/SGOT）或丙胺酸轉胺酶（ALT/SGPT）水平 ≤ 2.5倍正常值上限（ULN），肝轉移患者應≤ 5×ULN。
6、育齡期女性受試者必須在開始研究用藥前3天內進行血清妊娠試驗，且結果為陰性，並且願意在研究期間和末次給予研究藥物後3個月內採用一種經醫學認可的高效避孕措施（如：宮內節育器、避孕藥或避孕套）。
7、經本人同意並已簽署知情同意書，願意並有能力遵從計劃的訪視、研究治療計劃、實驗室檢查及其他試驗程序。
8、有符合RECIST 1.1標準的可測量病灶。
9、預期壽命>12周。
隊列1和隊列2受試者必須符合以下所有入組標準，才具有進入本試驗的資格。 既往未曾接受過任何針對局灶性復發或轉移性疾病的系統性抗癌治療。
隊列3和隊列4受試者必須符合以下所有入組標準，才具有進入本試驗的資格：
1、患者需滿足以下其中一條標準： a)  接受輔助內分泌治療，2年後影像學檢查證實復發或進展後，未接受進一步的內分泌治療； b) 完成輔助內分泌治療後，1年內影像學檢查證實復發或進展； c)  轉移性疾病患者接受一線內分泌治療後，影像學檢查證實6個月以後復發或進展。患者未接受轉移性疾病一線以後的內分泌治療或化療。
2、復發轉移性疾病患者允許不超過一線的化學治療。
實驗結果：
目前已納入33例受試者。隊列1：藥物A150mg入組17例，其中13例與來曲唑聯用，4例與阿那曲唑聯用。隊列2：藥物A 125mg入組16例，其中15例與來曲唑聯用，1例與阿那曲唑聯用。32例受試者（隊列1：150mg劑量組16例；隊列2：125mg劑量組16例）進行至少1次療效評價，33例受試者完成至少第1週期的安全性評價。
療效評價結果（如下表1）：藥物A150mg劑量組共計16例受試者進行至少1次療效評價，其中PR7例（44%），PD 1例（6%），SD 8例（50%）。藥物A125mg劑量組共計16例受試者進行至少1次療效評價，其中PR 5例（31%），SD 11例（69%）。隊列1和2中，聯合阿那曲唑的有5例受試者（隊列1中4例；隊列2中1例），其中4例在首次給藥後第1次療效評價（2個月）即評價為PR（詳見表1）。 表1.藥物A Ib/II期研究療效
  藥物A劑量組 CR（N，%） PR（N，%） SD（N，%） PD（N，%）
隊列1 150mg （N=16例） 0 7例，44% 8例，50% 1例，6%
聯合阿那曲唑（N=4） 0 3例，75% 1例，25% 0
聯合來曲唑（N=12） 0 4例，33% 7例，58% 1例，8%
隊列2 125mg （N=16例） 0 5例，31% 11例，69% 0
聯合阿那曲唑（N=1） 0 1例，100% 0 0
聯合來曲唑（N=15） 0 4例，27% 11例，73% 0
總體安全性評價結果，可安全性評價共33例，150mg劑量組17例，125mg組16例。所有受試者均報告了AE，大多數為1-2級。3-4級血液學AE主要包括：白細胞降低（9例，27.3%）和中性粒細胞降低（20例，60.6%）。在隊列1、2合計入組57例受試者後，化合物A聯合來曲唑和阿那曲唑組的在血液學毒性方面出現較大差異，150mg隊列3、4級中性粒細胞下降兩組分別為84.6%和60.0%，3、4級白細胞下降兩組分別為38.5%和20%，血小板下降分別為23.1%和5.0%；125mg隊列3、4級中性粒細胞下降兩組分別為73.3%和44.4%，3、4級白細胞下降兩組分別為26.7%和22.2%，血小板下降分別為33.3%和11.1%，兩隊列數據趨勢一致，表明化合物A聯合阿那曲唑相對於聯合來曲唑在血液學毒性方面更有優勢，更為安全。
第一給藥週期多次給藥後對藥物A聯用來曲唑、藥物A聯用阿那曲唑的PK數據與單藥的PK數據進行比較，具體結果見表2及表3。 表2.
多次給藥（D21） 單藥研究 聯用來曲唑組 聯用阿那曲唑組
125mg組 150mg組 125mg組 150mg組 125mg組 150mg組
N=8 N=8 N=13 N=12 N=1 N=4
Cmax (ng/ml) 121 (25.5) 126 (26.2) 138 (42.6) 148 (33.4) 147 192 (15.1)
AUCss (h*ng/ml) 2110 (29.5) 2230 (21.5) 2229 (36.8) 2614 (34.5) 2146 3686 (16.2)
t1/2z (h) 36.2 (57.3) 30.8 (24.7) 54.5 (17.9) 50.4 (17.5) 46.5 46.0 (19.0)
CLss /F (L/h) 59.3 (29.2) 67.2 (26.8) 56.1 (36.8) 57.4 (34.5) 58.2 40.7 (16.2)
Racc_Cmax 2.74 2.01 2.09 1.93 1.71 2.10
Racc_AUC 3.53 2.71 3.12 2.77 2.35 3.06
表3.
  聯用阿那曲唑/單藥 （比值） 聯用阿那曲唑/聯用來曲唑 （比值）
藥物A 劑量 週期 Cmax比值 AUC比值 Cmax比值 AUC比值
125mg C1D1 1.15 1.47 1.31 1.28
C1D21 1.21 1.02 1.07 0.96
150mg C1D1 1.44 1.49 1.20 1.28
C1D21 1.52 1.65 1.30 1.41
備註：Cmax和AUC均為幾何均值（CV%）。
由表2可見，150mg劑量組下，藥物A的暴露水平：聯用阿那曲唑>聯用來曲唑>藥物單藥。
由表3可見，150mg劑量，阿那曲唑組的AUC是單藥研究的1.65倍，阿那曲唑組AUC是來曲唑組的1.41倍。
其中，藥物A聯用阿那曲唑150mg劑量組，有一例患者4級AE，在第三個給藥週期劑量下調至125mg後患者維持PR狀態。
後期隊列1進一步入組病人9例，其中1例與來曲唑聯用，8例與阿那曲唑聯用，隊列2進一步入組病人5例，其中2例與來曲唑聯用，3例與阿那曲唑聯用，第一給藥週期多次給藥後對藥物A聯用來曲唑、藥物A聯用阿那曲唑的PK數據與單藥的PK數據進行比較，具體結果見表4及表5。 表4.
多次給藥（D21） 單藥研究 聯用來曲唑組 聯用阿那曲唑組
125mg組 150mg組 125mg組 150mg組 125mg組 150mg組
N=8 N=8 N=15 N=13 N=4 N=12
Cmax (ng/ml) 121 (25.5) 126 (26.2) 137 (39.6) 151 (32.6) 124 (17.0) 173 (21.3)
AUCss (h*ng/ml) 2110 (29.5) 2230 (21.5) 2264 (34.5) 2643 (33.3) 2006 (19.2) 3075 (22.8)
t1/2z (h) 36.2 (57.3) 30.8 (24.7) 53.7 (17.1) 50.5 (16.8) 47.2 (3.91) 47.6 (20.8)
CLss /F (L/h) 59.3 (29.2) 67.2 (26.8) 55.2 (34.5) 56.8 (33.3) 62.3 (19.2) 48.8 (22.8)
Racc_Cmax 2.74 2.01 2.17 1.95 1.79 2.22
Racc_AUC 3.53 2.71 3.16 2.77 2.57 3.27
表5.
  聯用阿那曲唑/單藥 （比值） 聯用阿那曲唑/聯用來曲唑 （比值）
藥物A劑量 週期 Cmax比值 AUC比值 Cmax比值 AUC比值
125mg C1D1 1.52 1.26 1.10 1.09
C1D21 1.02 0.951 0.906 0.886
150mg C1D1 1.23 1.16 1.01 0.987
C1D21 1.37 1.38 1.15 1.16
由表4可見，150mg劑量組下，藥物A的暴露水平：聯用阿那曲唑>聯用來曲唑>藥物單藥。
由表5可見，150mg劑量，阿那曲唑組的AUC是單藥研究的1.38倍，阿那曲唑組AUC是來曲唑組的1.16倍。
實施例2、高脂飲食對中國健康成年受試者口服式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片劑後藥代動力學影響
1）試驗藥物 式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片劑，規格為25mg/片，125mg/片。
2）給藥方案
本研究入組24名健康成年受試者，採用隨機、開放、單劑量、兩週期、兩序列、交叉對照試驗設計，24例健康受試者隨機分為A、B兩個序列組，每個序列組12例受試者，按空腹→餐後或餐後→空腹兩種序列給藥，清洗期為14天。
A序列組：第1日空腹單次服用式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片150mg，採集0~144小時的PK血漿樣品，第15日餐後單次服用式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片150mg，採集0~144小時的PK血漿樣品。
B序列組：第1日餐後單次服用式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片150 mg，採集0~144小時的PK血漿樣品，第15日空腹單次服用式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片150 mg，採集0~144小時的PK血漿樣品。
第一週期：
受試者在D-1入住I期臨床研究中心，由I期臨床研究中心統一提供標準晚餐，禁食過夜至少10 小時。給藥當天（D 1）早晨，A序列組於早晨，空腹用240 mL溫水送服式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片150mg後，採集0~144小時血樣。B序列組則於早晨進食高脂餐，進食30分鐘時（自開始進食起計時），用240 mL溫水送服式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片 150 mg，採集0~144小時血樣。服藥前1小時至服藥後1小時內禁止飲水（高脂肪/高熱量餐所含水分除外），其他時間可自由飲水。服藥後4小時內禁食，給藥後4小時及給藥後10小時左右分別提供標準飲食。給藥後72小時可以離開I期臨床研究中心。
第二週期：
經過14天洗脫期後，受試者在D14入住I期臨床研究中心，由I期臨床研究中心統一提供標準晚餐，禁食過夜至少10 小時。給藥當天（D15），B序列組於早晨，空腹用240mL溫水送服式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片150mg後，採集0~144小時血樣。A序列組則於早晨進食高脂餐，進食30分鐘時（自開始進食起計時），用240mL水送服式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片 150 mg，採集0~144小時血樣。服藥前1小時至服藥後1小時內禁止飲水（高脂肪/高熱量餐所含水分除外），其他時間可自由飲水。服藥後4小時內禁食，給藥後4小時及給藥後10小時左右分別提供標準飲食。給藥後72小時可以離開I期臨床研究中心。
早餐要求為高脂肪（提供食物中約50%的熱量）、高熱量（約800-1000千卡）早餐，其中蛋白質約提供150千卡熱量，碳水化合物約提供250千卡熱量，脂肪約提供500-600千卡熱量。
3）實驗結果
1、血藥濃度分析
基於PK濃度分析人群，按照方案規定採樣時間，分給藥狀態（空腹和餐後），對受試者的血藥濃度進行描述性統計。統計量包括：受試者例數（n）、BQL的個數（n of BQL）、算數平均數（Mean）、標準差（SD）、中位數（Median）、最小值（Min）、最大值（Max）、變異係數（%CV）、幾何均值（GeoMean）、對數標準差（SD log）和幾何變異係數（%CVb ）。
基於PK濃度分析人群，按照方案規定採樣時間，繪製不同給藥狀態（空腹和餐後）受試者平均/中位血藥濃度-時間曲線（線性和半對數）。
基於PK濃度分析人群，按照實際採樣時間，分給藥狀態（空腹和餐後）繪製個體血藥濃度-時間曲線圖（線性和半對數）。
式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽平均（Mean±SD）血藥濃度-時間曲線圖見圖 1；式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽中位血藥濃度-時間曲線圖見圖 2。
2、PK參數結果
基於PK參數分析人群，根據實際採樣時間使用WinNonlin 7.0版本的非房室模型（NCA）計算PK參數，採用 SAS 9.4 版本軟件對 PK 參數進行列表和描述性統計。
不同給藥狀態下受試者個體主要PK參數（Cmax 、AUC0-t 和AUC0- ∞ ）盒鬚圖見圖 3。
不同給藥狀態下受試者的PK參數描述性統計分析結果見表6。 表6. PK參數匯總表（PK參數分析人群）
PK參數 （單位） 統計量 空腹給藥 （N=24） 餐後給藥 （N=24）
Tmax (h) Median(Min, Max) 6.00 (1.00, 8.00) 5.00 (2.00, 10.0)
Cmax (ng/mL) Mean±SD 58.2±27.1 88.2±40.2
Geomean(%CVb ) 52.2 (53.2) 81.8 (38.6)
AUC0-t (h*ng/mL) Mean±SD 1708±668 2279±643
Geomean(%CVb ) 1586 (42.4) 2197 (28.0)
AUC0- ∞ (h*ng/mL) Mean±SD 1841±697 2448±670
Geomean(%CVb ) 1719 (40.6) 2364 (27.4)
%AUCex (%) Mean±SD 7.72±2.83 7.00±2.64
Geomean(%CVb ) 7.29 (35.0) 6.62 (33.9)
λz (1/h) Mean±SD 0.0166±0.00270 0.0168±0.00260
Geomean(%CVb ) 0.0164 (17.3) 0.0166 (16.2)
t1/2 (h) Mean±SD 43.0±7.81 42.2±7.32
Geomean(%CVb ) 42.4 (17.3) 41.7 (16.2)
Vz /F (L) Mean±SD 6093±4108 3992±1215
Geomean(%CVb ) 5334 (51.2) 3813 (32.2)
CL/F (L/h) Mean±SD 94.5±45.0 65.7±17.5
Geomean(%CVb ) 87.2 (40.6) 63.5 (27.4)
由圖可知，餐後組與空腹組的Cmax 及AUC分佈區間部分重疊，但餐後組普遍高於空腹組，呈現較為明顯的分佈差異，說明進食高脂餐有使式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽的暴露水平增加的趨勢。
由表可知，受試者空腹及餐後口服150 mg 式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片後，Tmax 中位值分別為6.00 h和5.00 h，說明進食高脂餐對式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽的吸收速度影響較小。受試者空腹及餐後口服150 mg 式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片後，Cmax 的平均值分別為58.2 ng/mL和88.2 ng/mL，AUC0-t 的平均值分別為1708 h*ng/mL和2279 h*ng/mL，AUC0- ∞ 的平均值分別為1841 h*ng/mL和2448 h*ng/mL，餐後組Cmax 及AUC均高於空腹組，說明進食高脂餐有使式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽的吸收程度增加的趨勢。另外，空腹組式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽的平均t1/2 為43.0 h，餐後組式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽的平均t1/2 為42.2 h，說明進食高脂餐對式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽的消除無明顯影響。
3、高脂飲食影響
基於PK參數分析人群，採用 SAS 9.4 版本軟件，用混合效應模型（Mixed-effects model）對自然對數轉換後的不同給藥狀態的受試者PK參數（Cmax 、AUC0-t 和AUC0- ∞ ）進行分析，結果見表7。 表7. 食物對式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽PK的影響（PK參數分析人群）
比較 PK參數（單位） 給藥狀態 n GeoLSM Ratio（%） 90% CI of Ratio (%)
餐後vs空腹 Cmax (ng/mL) 餐後 24 81.8190 156.85 (138.42,177.72)
    空腹 24 52.1653
  AUC0-t (ng*h/mL) 餐後 24 2197.4672 138.57 (126.01,152.39)
    空腹 24 1585.8079
  AUC0- ∞ (ng*h/mL) 餐後 24 2363.9365 137.50 (125.54,150.59)
    空腹 24 1719.2351
註：GeoLSM為幾何調整均值。
由上表可知，受試者單次口服150 mg式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片後，餐後組與空腹組Cmax 、AUC0-t 和AUC0- ∞ 的幾何均值比值分別為156.85%、138.57%和137.50%，進食高脂餐後式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽的暴露水平相比空腹增加了37.5%~56.9%；餐後組與空腹組Cmax 、AUC0-t 和AUC0- ∞ 的幾何均值比值的90%CI分別為138.42%~177.72%、126.01%~152.39%、125.54%~150.59%，均不在80.00%~125.00%範圍內，且均高於125.00%。以上結果說明高脂飲食對式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽的暴露水平有影響，進食高脂餐能夠增加式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽的暴露水平。
4）實驗討論與結論
受試者單次口服150 mg 式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片後，空腹組與餐後組血藥濃度時間曲線趨勢一致，約在5~6 h達峰，但餐後組的血漿暴露水平高於空腹組。半對數藥時曲線顯示單劑量口服式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片後，血漿中的式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽呈現線性消除的趨勢。
另外，受試者單次口服150mg 式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽片後，空腹組的Cmax、AUC0-t 及AUC0- ∞ 幾何變異係數分別為53.20%、42.44%和40.58%，餐後組的Cmax、AUC0-t 及AUC0- ∞ 幾何變異係數分別為38.57%、28.00%和27.38%，餐後與空腹相比，PK參數呈現變異減小的趨勢。
高脂飲食對式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽在健康受試者體內的暴露水平有影響，進食高脂餐能夠增加式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽的暴露水平。150 mg給藥劑量下，與空腹服藥相比，餐後服藥式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽的Cmax、AUC0-t 和AUC0- ∞ 分別升高了56.9%、38.6%和37.5%  。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
圖1為式（I）所示化合物的羥乙基磺酸鹽的平均（Mean±SD）血藥濃度-時間曲線圖（PK濃度分析人群）； 圖2為式（I）所示化合物的羥乙基磺酸鹽的中位血藥濃度-時間曲線圖（PK濃度分析人群）； 圖3為式（I）所示化合物的羥乙基磺酸鹽的個體主要PK參數盒鬚圖（PK參數分析人群）。

Claims (44)

  1. 一種含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物與阿那曲唑聯合在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途，
    Figure 03_image011
    。
  2. 如請求項1所述的用途，其中，所述腫瘤疾病選自肉瘤、淋巴瘤、肺癌、支氣管癌、前列腺癌、胰腺癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結直腸腺瘤、甲狀腺癌、肝癌、肝內膽管癌、肝細胞癌、腎上腺癌、胃癌、胃腫瘤、膠質瘤、成膠質細胞瘤、子宮內膜癌、黑素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、白血病、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血病、腦腫瘤、腦癌、口腔及咽部癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、結腸絨毛腺瘤、贅生物、上皮癌、乳腺癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光化性角化病、腫瘤疾病、頸部或頭部腫瘤、原發性血小板增多症、髓樣化生性骨髓纖維化和巨球蛋白血症中的一種或多種，優選乳腺癌。
  3. 如請求項2所述的用途，其中，所述乳腺癌為激素受體陽性（HR+）的乳腺癌。
  4. 如請求項2所述的用途，其中，所述乳腺癌為人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的乳腺癌。
  5. 如請求項3或4所述的用途，其中，所述的乳腺癌為局部晚期或轉移性乳腺癌。
  6. 如請求項1所述的用途，其中，式（I）所示化合物的可藥用鹽為羥乙基磺酸鹽。
  7. 如請求項1-6任一項所述的用途，其中，含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物給藥頻率為一日一次或一日兩次，式（I）所示化合物或其可藥用鹽每日劑量為1-500mg，優選50-200mg，更優選100-150mg。
  8. 如請求項7所述的用途，其中，含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物給藥頻率為一日一次，每日劑量為100mg、125mg或150mg。
  9. 如請求項1-8任一項所述的用途，其中，阿那曲唑的給藥頻率為一日一次或一日兩次，每日劑量為0.1-50mg，優選1-25mg，最優選1-10mg。
  10. 如請求項9所述的用途，其中，阿那曲唑的給藥頻率為一日一次，每日劑量為1mg。
  11. 如請求項7-10任一項所述的用途，其中，含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物給藥頻率為一日一次，每日劑量為125mg或150mg；阿那曲唑的給藥頻率為一日一次，每日劑量為1mg。
  12. 如請求項7-11任一項所述的用途，其中，含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物和阿那曲唑均口服給藥。
  13. 如請求項1-12任一項所述的用途，其中，含式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物進一步含有至少一種藥學上可接受的賦形劑，所述賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑。
  14. 如請求項13所述的用途，其中，所述稀釋劑的含量為相對於藥物組合物總重的1%-99%，優選5%-95%。
  15. 如請求項13所述的用途，其中，所述潤滑劑的含量為相對於藥物組合物總重的0.01%-25%，優選0.1%-10%。
  16. 如請求項1-15任一項所述的用途，其中阿那曲唑增加了式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內的AUC。
  17. 如請求項1-15任一項所述的用途，其中阿那曲唑降低了患者不良反應的發生率。
  18. 一種阿那曲唑在製備增加式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內的AUC的藥物中的用途，
    Figure 03_image013
    。
  19. 如請求項18所述的用途，其中，相比於單獨施用同等劑量式（I）所示化合物或其可藥用鹽，在患者體內產生的式（I）所示化合物或其可藥用鹽的AUC增加大於18%，優選AUC增加20%-150%，更優選AUC增加25%-100%。
  20. 如請求項18所述的用途，其中，相比於施用同等劑量式（I）所示化合物或其可藥用鹽與來曲唑的聯用，患者體內式（I）所示化合物或其可藥用鹽的AUC的比大於1:1，優選AUC比選自1~10:1，優選AUC比選自1~5:1。
  21. 如請求項18所述的用途，其中，通過向患者施用有效量式（I）所示化合物或其可藥用鹽和有效量阿那曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供2800-8000ng*h/mL的AUC，優選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3000-4800ng*h/mL的AUC，優選地，式（I）所示化合物或其可藥用鹽在患者體內提供3200-4600ng*h/mL的AUC。
  22. 如請求項19-21任一項所述的用途，其中，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的給藥的劑量小於等於175mg，優選小於等於150mg。
  23. 如請求項18所述的用途，其中，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的給藥頻率為一日一次或一日兩次，式（I）所示化合物或其可藥用鹽每日劑量為1-500mg，優選50-200mg，更優選100-150mg；阿那曲唑的給藥頻率為一日一次或一日兩次，每日劑量為0.1-50mg，優選1-25mg，最優選1-10mg。
  24. 如請求項18所述的用途，其中，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的藥物組合物給藥頻率為一日一次，每日劑量為150mg，阿那曲唑的給藥頻率為一日一次，每日劑量為1mg。
  25. 一種治療腫瘤疾病的方法，其中，其包括給與患者治療有效量的式（I）所示化合物或其可藥用鹽及治療有效量的至少一種芳香激酶抑制劑或雌激素受體拮抗劑，
    Figure 03_image009
    所述芳香激酶抑制劑選自福美坦、阿他美坦、阿那曲唑、法倔唑、來曲唑、伏氯唑、依西美坦和芬羅唑中的一種或多種，優選來曲唑和/或阿那曲唑，所述雌激素受體拮抗劑選自泰莫西芬、氟維司群中一種或幾種，優選氟維司群，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽空腹給藥。
  26. 如請求項25所述的方法，其中，所述芳香激酶抑制劑為阿那曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為1-500mg，優選50-200mg，更優選100-150mg，給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次，阿那曲唑的劑量選自0.1-50mg，優選1-25mg，最優選1-10mg，一日一次、一日兩次，優選一日一次。
  27. 如請求項25所述的方法，其中，所述芳香激酶抑制劑為來曲唑，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為1-500mg，優選50-200mg，更優選100-150mg，給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次，來曲唑的劑量選自1-100mg，優選1-10mg，最優選1-5mg，給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次。
  28. 如請求項25所述的方法，其中，所述雌激素受體拮抗劑為氟維司群，式（I）所示化合物或其可藥用鹽的劑量為1-500mg，優選50-200mg，更優選100-150mg，給藥頻率為一日一次、一日兩次，優選一日一次，氟維司群的給藥劑量選自1-2000mg，優選10-1000mg，更優選100-1000mg，給藥頻率為一週一次或兩週一次。
  29. 如請求項25所述的方法，其中，所述腫瘤疾病選自肉瘤、淋巴瘤、肺癌、支氣管癌、前列腺癌、胰腺癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結直腸腺瘤、甲狀腺癌、肝癌、肝內膽管癌、肝細胞癌、腎上腺癌、胃癌、胃腫瘤、膠質瘤、成膠質細胞瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、白血病、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血病、腦腫瘤、腦癌、口腔及咽部癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、結腸絨毛腺瘤、贅生物、上皮癌、乳腺癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光化性角化病、腫瘤疾病、頸部或頭部腫瘤、原發性血小板增多症、髓樣化生性骨髓纖維化和巨球蛋白血症中的一種或多種，優選乳腺癌。
  30. 如請求項25-29任一項所述的方法，其中，式（I）所示化合物的可藥用鹽為羥乙基磺酸鹽。
  31. 如請求項1-17任一項所述的用途，其中，患有所述腫瘤疾病的患者為人類。
  32. 如請求項18-24任一項所述的用途，其中，所述患者為人類。
  33. 如請求項25-30任一項所述的方法，其中，所述患者為人類。
  34. 一種治療人類患者局部復發或轉移性乳腺癌的方法，其中，其包括口服給與患者有效量的式（I）所示化合物或其可藥用鹽，和有效量的阿那曲唑，
    Figure 03_image009
    所述患者為絕經後或絕經前或圍絕經期女性患者或者經卵巢切除的絕經前女性。
  35. 如請求項34所述的方法，其中，每28天為一個治療週期，其中式（I）所示化合物或其可藥用鹽在第1天至第 21天連續服用，阿那曲唑在28天的治療週期中每天給藥。
  36. 如請求項34所述的方法，其中，患者服用式（I）所示化合物或其可藥用鹽時為空腹。
  37. 如請求項34-36任一項所述的方法，其中，所述乳腺癌為激素受體陽性（HR+）、和/或人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的乳腺癌。
  38. 如請求項37所述的方法，其中，所述式（I）所示化合物或其可藥用鹽的每日劑量為100-150 mg。
  39. 如請求項38所述的方法，其中，所述式（I）所示化合物或其可藥用鹽的每日劑量為100mg，125mg或150mg。
  40. 如請求項37所述的方法，其中，所述阿那曲唑的每日劑量為0.1-10mg。
  41. 如請求項40所述的方法，其中，所述阿那曲唑的每日劑量為0.5mg，1mg或1.5mg。
  42. 如請求項34-41任一項所述的方法，其中，所述式（I）所示化合物或其可藥用鹽早晨給藥。
  43. 如請求項34-42任一項所述的方法，其中，所述式（I）所示化合物可藥用鹽為羥乙基磺酸鹽。
  44. 一種增加式（I）所示化合物或其可藥用鹽服藥後AUC的方法，其中，其包括給予患者有效量的式（I）所示化合物或其可藥用鹽和阿那曲唑，
    Figure 03_image009
    所述患者患有乳腺癌，當給與式（I）所示化合物或其可藥用鹽時患者為空腹。
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