KR20180014716A - 항암제인 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민, 이의 결정형 및 이의 염의 제조방법 - Google Patents
항암제인 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민, 이의 결정형 및 이의 염의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 (AL3818)의 신규한 합성 방법에 관한 것이다. A13818의 안정한 결정형이 제조되었다. AL3818의 염 및 이들의 결정형도 제조되었다. A13818 및 이의 염의 항암 활성 및 시력측정 활성을 더 시험하였다. 새로운 공정은 반응식 I에 간략히 나타내었다.
Description
본 출원은 2015년 5월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 제 62/156,734호 및 2015년 8월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 제 62/205,272호의 이익을 주장한다.
본 발명은 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 (AL3818)의 신규한 합성 방법에 관한 것이다. A13818의 안정한 결정형이 제조되었다. AL3818의 염 및 이들의 결정형도 제조되었다. A13818 및 이의 염의 항암 활성 및 시력측정 활성을 더 시험하였다.
l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 (AL3818)은 혈관신생 저해제로서 WO2008112407에 구조적으로 개시되어 있으며, 제조 방법이 거의 없다.
약어 및 정의
하기의 약어가 사용되며, 참조의 편의를 위해 아래 의미를 갖는다.
EtOH: 에탄올, MeOH: 메탄올, IPA: 이소프로판올, EtOAc: 에틸 아세테이트, RT: 실온, DIPEA: 디이소프로필에틸아민, DCM: 디클로로메탄, DMF: N,N-디메틸포름아미드, DMAP: 4-N,N-디메틸아미노피리딘, MsCl: 메탄설포닐 클로라이드, THF: 테트라히드로퓨란, TFA: 트리플루오로아세트산, TEA: 트리에틸아민, Pd/C: 활성탄 상의 팔라듐,
eq: 당량, g: 그램, mg: 밀리그램, ml: 밀리리터, min: 분, bis=di: 2 또는 2배
DSC: 시차 주사 열량계, TGA: 열중량분석기, XRPD: X-선 분말 회절, Exo: 발열, Endo: 흡열.
ALL: 급성 림프성 또는 림프모구성 백혈병, CLL: 만성 림프성 또는 림프모구성 백혈병, AML: 급성 골수성 (Myelogenous 또는 Myeloid) 백혈병, CML: 만성 골수성 백혈병.
본 명세서에 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은, 별도의 표시가 없으면, 직쇄 또는 분지쇄 부분을 갖는 1 내지 6개의 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "C1-C6 알콕시"는, 별도의 표시가 없으면, -OC1-C6 알킬기를 포함하고, 여기서 C1-C6 알킬은 상기 정의된 바와 같으며, 예를 들어 메톡시 및 에톡시이다.
발명 범위
본 발명은 반응식 I에서 KI 또는 NaI의 존재 하에 용매에서 중간체 (X1)와 (Yl)를 축합시켜, 또는 용매에서 중간체 (X2)와 (Y2)를 축합시켜, 탈보호된 중간체 (Z)를 형성하여 최종 화합물 (AL3818)을 제공함으로써, l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 (AL3818)의 신규한 합성 방법에 관한 것이다. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민 및 이의 염의 안정한 결정형, 및 염의 결정형도 제조되었다.
[반응식 1]
여기서, R은 H 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된다.
본 발명은 반응식 I에서 KI 또는 NaI의 존재 하에 용매에서 중간체 (X1)와 (Yl)를 축합시켜, 또는 용매에서 중간체 (X2)와 (Y2)를 축합시켜, 탈보호된 중간체 (Z)를 형성하여 최종 화합물 (AL3818)을 제공함으로써, l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 (AL3818)의 신규한 합성 방법에 관한 것이다.
여기서, R은 H 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 바람직하게는 H 및 -OMe로부터 선택된다;
본 발명은 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 안정한 결정형에 관한 것이다;
본 발명은 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 염 또는 안정한 결정형 염에 관한 것이다;
본 발명은 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 비스염산, 비스염산 수화물, 비스말레산 및 석신산 염, 및 이들의 안정한 결정형 염 또는 안정한 결정형 유리 염기에 관한 것이다.
본 발명은 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 안정한 결정형 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 제조에 관한 것이다;
본 발명은 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 염 또는 안정한 결정형 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 제조에 관한 것이다;
본 발명은 종양성 질환의 치료 방법을 위한 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 안정한 결정형 또는 염 또는 안정한 결정형 염에 관한 것이다;
본 발명은 종양성 질환의 치료 방법을 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 안정한 결정형 또는 염 또는 안정한 결정형 염에 관한 것이다;
본 발명은 단일요법으로 또는 폐암, 신장암, 대장암, 위암, 흑색종 암, 두경부암, 갑상선암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 뇌암, 육종암, 유방암, 난소암, 자궁경부암 및 자궁내막암으로부터 선택된 고형암; 및 ALL, CLL, AML, CML 및 다발성 골수종으로부터 선택된 혈액암의 치료에서 백금 기반 제제 또는 탁산 기반 제제로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 치료를 위한 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 안정한 결정형 또는 염 또는 안정한 결정형 염에 관한 것이다;
본 발명은 단일요법으로 또는 폐암, 신장암, 대장암, 위암, 흑색종 암, 두경부암, 갑상선암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 뇌암, 육종암, 유방암, 난소암, 자궁경부암 및 자궁내막암으로부터 선택된 고형암; 및 ALL, CLL, AML, CML 및 다발성 골수종으로부터 선택된 혈액암의 치료에서 백금 기반 제제 또는 탁산 기반 제제로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 치료를 위한 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 비스염산, 비스염산 수화물, 비스말레산 및 석신산 염, 및 이들의 안정한 결정형 염 또는 안정한 결정형 유리 염기에 관한 것이다;
본 발명은 단일요법으로 또는 폐암, 대장암, 위암, 갑상선암, 췌장암, 간암, 전립선암, 육종암, 유방암, 난소암, 자궁경부암 및 자궁내막암의 치료에서 백금 기반 제제 또는 탁산 기반 제제로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 치료를 위한 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 비스염산, 비스염산 수화물, 비스말레산 및 석신산 염, 및 이들의 안정한 결정형 염 또는 안정한 결정형 유리 염기에 관한 것이다;
본 발명은 단일요법으로 또는 폐암, 신장암, 대장암, 위암, 흑색종 암, 두경부암, 갑상선암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 뇌암, 육종암, 유방암, 난소암, 자궁경부암 및 자궁내막암으로부터 선택된 고형암; 및 ALL, CLL, AML, CML 및 다발성 골수종으로부터 선택된 혈액암의 치료에서, PD-1 또는 PD-L1, SLAM7, 항암 바이러스 요법(oncolytic virus therapy), 이중특이적 T 세포 인게이저 (BiTE) 및 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR) T 세포 요법 기반 제제, 예를 들어 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 이필리무맙(ipilimumab), 블리나투모맙(blinatumomab), 엘로투주맙(elotuzumab), 다라투무맙(daratumumab), 탈리모겐 라허파렙벡(talimogene laherparepvec)으로부터 선택된 면역요법제와 조합하여 치료를 위한 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 비스염산, 비스염산 수화물, 비스말레산 및 석신산 염, 및 이들의 안정한 결정형 염 또는 안정한 결정형 유리 염기에 관한 것이다;
본 발명은 공정 A에 따라, KI 또는 NaI의 존재 하에 용매에서 중간체 (X1)와 (Yl)를 축합시켜, 탈보호된 중간체 (Z)를 형성하여 최종 화합물 (AL3818)을 제공함으로써, l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 (AL3818)의 신규한 합성 방법에 관한 것이다.
최종 화합물 (AL3818)은 R이 H인 공정 A1에 따라, 0.1-4시간 동안 25℃-80℃에서, 알콜 용매, 예를 들어 MeOH에서 중간체 (Z-l)을 HCOONH4 (포름산 암모늄 (ammonium formate)) 및 Pd/C로 탈보호시켜 제조되었다. (Z-l)은 2-24시간 동안 60℃-160℃의 온도에서, KI 또는 NaI의 존재 하에 용매, 예를 들어 아세톤 또는 DMF에서 K2C03와 함께 중간체 (X1)와 (Yl-1)를 반응시켜 제조되었다.
최종 화합물 (AL3818)은 R이 4-OMe인 공정 A2에 따라, 1-24시간 동안 0℃-30℃에서, DCM에서 중간체 (Z-2)을 TFA로 탈보호시켜 제조되었다. (Z-2)은 2-24시간 동안 60℃-160℃의 온도에서, KI 또는 NaI의 존재 하에 용매, 예를 들어 아세톤 또는 DMF에서 K2C03와 함께 중간체 (X1)와 (Yl-2)를 반응시켜 제조되었다.
본 발명은 공정 B에 따라, 용매에서 중간체 (X2)와 (Y2)를 축합시켜, 탈보호된 중간체 (Z)를 형성하여 최종 화합물 (AL3818)을 제공함으로써, l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 (AL3818)의 신규한 합성 방법에 관한 것이다.
최종 화합물 (AL3818)은 R이 H인 공정 B1에 따라, 0.1-4시간 동안 25℃-80℃에서, 알콜 용매, 예를 들어 MeOH에서 중간체 (Z-l)을 HCOONH4 (포름산 암모늄) 및 Pd/C로 탈보호시켜 제조되었다. (Z-l)은 1-12시간 동안 60℃-160℃의 온도에서, 용매, 예를 들어 피리딘 또는 루티딘에서 중간체 (X2-1)와 (Y2)를 반응시켜 제조되었다.
최종 화합물 (AL3818)은 R이 4-OMe인 공정 B2에 따라, 1-24시간 동안 0℃-30℃에서 DCM에서 중간체 (Z-2)을 TFA로 탈보호시켜 제조되었다. (Z-2)은 1-12시간 동안 60℃-160℃의 온도에서, 용매, 예를 들어 피리딘 또는 루티딘에서 중간체 (X2-2)와 (Y2)를 반응시켜 제조되었다.
도 1. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 결정형의 DSC 그래프.
도 2. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 결정형의 TGA 그래프.
도 3. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 결정형의 XRPD 그래프.
도 4. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스염산염(bishydrochloride acid salt)의 결정형의 DSC 그래프.
도 5. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스염산염의 결정형의 TGA 그래프.
도 6. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스염산염의 결정형의 XRPD 그래프.
도 7. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스염산염 수화물(bishydrochloridehydrate acid salt)의 결정형의 DSC 그래프.
도 8. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스염산염 수화물의 결정형의 TGA 그래프.
도 9. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스염산염 수화물의 결정형의 XRPD 그래프.
도 10. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스말레산 염(bismaleic acid salt)의 결정형의 DSC 그래프.
도 11. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스말레산 염의 결정형의 TGA 그래프.
도 12. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스말레산 염의 결정형의 XRPD 그래프.
도 13. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 석신산 염(succinic acid salt)의 결정형의 DSC 그래프.
도 14. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 석신산 염의 결정형의 TGA 그래프.
도 15. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 석신산 염의 결정형의 XRPD 그래프.
도 16. AL3818 및 이의 염이 인간 자궁내막암(endometrial cancer) 이시카와 이종이식 무흉선(athymic) 마우스에 미치는 영향.
도 17. 카보플라틴 (CBX)/파클리탁셀 (Taxol)과 조합된 AL3818 염이 인간 자궁내막암 이시카와 이종이식 무흉선 마우스에 미치는 영향.
도 18. AL3818의 경구 투여가 레이저-유도성 CNV에 미치는 영향.
도 19. AL3818 (0.15 mg/kg 체중) 및 유리체내(intravitreal) 항-VEGF 항체가 레이저-유도성 CNV에 미치는 영향.
도 2. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 결정형의 TGA 그래프.
도 3. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 결정형의 XRPD 그래프.
도 4. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스염산염(bishydrochloride acid salt)의 결정형의 DSC 그래프.
도 5. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스염산염의 결정형의 TGA 그래프.
도 6. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스염산염의 결정형의 XRPD 그래프.
도 7. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스염산염 수화물(bishydrochloridehydrate acid salt)의 결정형의 DSC 그래프.
도 8. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스염산염 수화물의 결정형의 TGA 그래프.
도 9. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스염산염 수화물의 결정형의 XRPD 그래프.
도 10. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스말레산 염(bismaleic acid salt)의 결정형의 DSC 그래프.
도 11. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스말레산 염의 결정형의 TGA 그래프.
도 12. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 비스말레산 염의 결정형의 XRPD 그래프.
도 13. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 석신산 염(succinic acid salt)의 결정형의 DSC 그래프.
도 14. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 석신산 염의 결정형의 TGA 그래프.
도 15. l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민의 석신산 염의 결정형의 XRPD 그래프.
도 16. AL3818 및 이의 염이 인간 자궁내막암(endometrial cancer) 이시카와 이종이식 무흉선(athymic) 마우스에 미치는 영향.
도 17. 카보플라틴 (CBX)/파클리탁셀 (Taxol)과 조합된 AL3818 염이 인간 자궁내막암 이시카와 이종이식 무흉선 마우스에 미치는 영향.
도 18. AL3818의 경구 투여가 레이저-유도성 CNV에 미치는 영향.
도 19. AL3818 (0.15 mg/kg 체중) 및 유리체내(intravitreal) 항-VEGF 항체가 레이저-유도성 CNV에 미치는 영향.
하기 실시예는 본 발명을 더 예시하지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
공정 A의 설명, 공정 A1
l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 (AL3818)의 제조 방법
벤질 1-(히드록시메틸)시클로프로필카바메이트 (50 g) 및 DCM (200 ml)의 교반된 혼합물에 DIPEA (39g)를 가하였다. 결과 용액을 얼음/물로 0-5℃로 냉각시키고, 이 온도 아래로 15분 동안 더 교반하였다. 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 약 1.5 시간 동안 MsCl (30g)을 부가 깔대기(addition funnel)를 통해 한방울씩 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 30분 동안 0-5℃에서 교반하고, 포화 NaHC03 (150 ml)로 반응을 종결시켰다. 용액을 150 ml DCM으로 2회 추출하였다. 모아진 DCM 층을 0.1N HCl (400 ml)로 세척한 후 소금물로 세척하였다. Na2S04로 건조시키고 농축하여 (l-(벤질옥시카보닐아미노)시클로프로필)메틸 메탄설포네이트 (Yl-1)의 회백색 고체 60 gram을 얻었다, MS: (M+l) 300.
(Yl-1) (16 g), X1 [(4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-히드록시퀴놀린, 12 g], K2CO3 (21 g) 및 KI (21 g)의 교반된 혼합물에 DMF (100 ml)를 가하고, 반응 현탁액을 10시간 동안 80℃에서 가열한 다음, (Yl-l) (10 g)을 가하고 10시간 동안 80℃에서 계속해서 가열하였다. 그 다음, 반응을 물 (150 ml)로 종결시키고, 150 ml DCM으로 2회 추출하였다. 모아진 DCM 층을 2N NaOH (100 ml)로 세척한 후 물 및 소금물로 세척하였다. Na2S04로 건조시키고 농축시킨 다음, EtOH로 더 재결정하여 벤질 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로필카바메이트 (Z-l) 9.5 g의 노란색 고체를 얻었다. MS: (M+l) 542.
(Z-l) (9.5 g), HCOONH4 (4.7 g) 및 Pd/C (10%, wet 50%, 4.7g)의 교반된 혼합물에 MeOH를 가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 45℃에서 가열하였다. 그 다음, 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고, 더 증발시켰다. 2N HCl (200 ml)을 가하고 DCM/MeOH (10/1, 100 ml)로 2회 추출하였다. 수층을 3N NaOH로 염기성화시켜 pH 11-12로 조정하여 고체 침전을 생성시켰다. 고체를 여과하고 물로 중성으로 세척하고, 추가로 흡입 건조시켰다. 고체를 DCM/MeOH (250 ml, 10/1)의 혼합물에 용해시키고, 물 및 소금물로 더 세척하였다. MgS04로 건조시키고 여과하고, 추가로 증발시켜 담황색 고체 5.5g의 조 생성물을 얻었다. 추가 정제는 조 생성물을 DCM/MeOH (40 ml, 10/1)에 용해시켜 2시간 동안 천천히 교반하면서 석유 에테르 (40 ml)로 분쇄하였다. 침전물을 여과하고 오븐에서 건조시켜 최종 결정성 생성물 4.4 g (MP: 203-208℃)을 얻고, EtOH로 재결정에 의해 더 정제하여 동일한 결정형의 더 순수한 최종 생성물을 얻을 수 있다. MS: (M+l) 408; 1H NMR(DMSO-d6) δ 0.60-0.63(d, 4H), 2.41(s, 1H), 2.42-2.5 l(t, 2H), 3.3 l(s, 2H), 3.96(s, 3H), 4.04(s, 2H), 6.27(s, 1H), 6.31-6.32(m, 1H), 6.97-7.02(t, 1H), 7.20-7.22(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.60(s, 1H), 8.40-8.42(d, 1H), 11.41(s, 1H). MP: 208-210℃; DSC 용융 온도 범위(Melting Range) (흡열): 207-220℃ (피크 온도=216℃와 함께). TGA는 약 210℃ (205-215℃ 사이)에서 무게 손실과 함께 비용매화된 물질로 나타낸다. d 값 및 각도로 표현된 10%보다 큰 강도%를 갖는 특성 10 피크를 포함하는 패턴을 갖는 XRPD는 다음과 같다:
d 값 및 각도로 표현된 모든 강도%를 갖는 26 특성 피크를 포함하는 패턴을 갖는 XRPD는 다음과 같다:
DSC, TGA 및 XRPD의 그래프는 각각 도 1, 도 2 및 도 3으로 표시된다.
실시예 2
공정 A의 설명, 공정 A2
l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 (AL3818)의 제조 방법
4-메톡시벤질 l-(히드록시메틸)시클로프로필카바메이트를 이용하여 실시예 1에 기재된 (Z-l)의 제조 과정에 따라 유사하게 제조하여, (l-((4-메톡시벤질옥시)카보닐아미노)시클로프로필)메틸 메탄설포네이트 (Yl-2)를 먼저 제조한 다음, 4-메톡시벤질 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로필카바메이트 (Z-2)를 얻었다, MS: (M+l) 572.
0℃에서 DCM (15 ml)에서 (Z-2) (1.5 g)의 교반된 혼합물에 약 30분 동안 TFA (1.5 ml)를 가하고, RT로 데웠다. 반응을 2시간 동안 RT에서 교반하고, 물 (30 ml)에 가하였다. 수층을 DCM (100 ml X 2)으로 2회 추출하고 2N NaOH로 염기성화시켜 pH 11-12로 조정하였다. 혼합물을 DCM (100 ml x 3)으로 추출하고, 소금물 (100 ml)로 더 세척하였다. MgS04로 건조시키고 여과하였다. 용액을 증발시켜 1.05g의 조 최종 생성물을 얻었다. 추가 정제를 수행하여 조 생성물을 DCM/MeOH에 용해시키고 석유 에테르로 분쇄한 다음, 오븐에서 건조시켜 동일한 결정형의 최종 순수한 생성물 0.8 g AL3818을 얻었다.
실시예 3
공정 B의 설명, 공정 B1
l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 (AL3818)의 제조 방법
벤질 l-((4-클로로-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로필-카바메이트 (X2-1) (5 g), 4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-올 (Y2) (5 g) 및 DMAP (4 g)의 혼합물에 1,6-루티딘 (15 ml)을 가하였다. 반응을 교반하고 5시간 동안 135℃에서 가열시키고 냉각시킨 다음, RT에서 2시간 동안 천천히 교반하면서 IPA를 가하였다. 고체를 여과하고 IPA로 더 세척한 다음, 건조시켜 고체로 (Z-l) 5.2 g을 얻었다. 그 다음, 실시예 1에 기재된 (Z-l)의 탈보호 과정에 따라 유사하게 제조하여, 동일한 결정형을 가진 최종 화합물 AL3818을 얻었다.
실시예 4
공정 B의 설명, 공정 B2
l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 (AL3818)의 제조 방법
4-메톡시벤질 l-((4-클로로-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로필카바메이트 (X2-2) 및 (Y2)를 이용하여 실시예 3에 기재된 과정에 따라 (Z-2)를 유사하게 제조하였다. 그 다음, 실시예 2에 기재된 (Z-2)의 탈보호 과정에 따라 유사하게 제조하여 동일한 결정형을 가진 최종 화합물 AL3818을 얻었다.
실시예 5
l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민 비스염산염 및 이의 결정의 제조
25 ml 플라스크에, 10ml EtOH에서 250 mg 유리 염기 (AL3818), 디옥산 0.625 mL (2.5mmol, 4 eq.) 내 4N HC1을 가하고, 반응을 30분 동안 75℃에서 가열하고, RT로 냉각시킨 다음, 밤새도록 교반하였다. 고체를 여과하고 아세톤으로 2회 세척하였다. 4시간 동안 50℃의 오븐에서 건조시켜 결정으로 비스염산염의 126mg 백색 고체를 얻었으며, EtOH로 더 재결정하여 동일한 결정형의 더 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ 1.09-1.24(m, 4H), 2.43(s, 3H), 4.08(s, 3H), 4.40(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.05-7.1l(t, 1H), 7.27-7.30(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.82(s, 1H), 8.64(s, 2H), 8.70-8.73(m, 1H), 11.51(s, 1H). 클로라이드 이온 크로마토그래피는 2개의 분자비 이온 (16.1 %)을 나타내었다. DSC 용융 온도 범위 (발열): 249-280℃ (피크 온도=268℃와 함께). TGA는 약 230℃ (225-235℃ 사이)에서 무게 손실과 함께 비용매화된 물질로 나타낸다. d 값 및 각도로 표현된 10%보다 큰 강도%를 갖는 21 특성 피크 또는 모든 강도%를 갖는 27 피크를 포함하는 패턴을 갖는 XRPD는 다음과 같다:
DSC, TGA 및 XRPD의 그래프는 각각 도 4, 도 5 및 도 6으로 표시된다.
실시예 6
l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 비스염산염 수화물 및 이의 결정의 제조
lOmL 플라스크에, 140mg의 상기 실시예 4의 3818-2HCl 염 및 0.7mL(x5 염 부피와 함께)의 H20 내 80% MeOH를 채웠다. 결과 현탁액을 70℃로 가열하여 용액을 형성하고, RT로 냉각시켜 밤새도록 추가로 교반하였다. 고체를 여과하고 아세톤으로 2회 세척하였다. 4시간 동안 50℃의 오븐에서 건조시켜 결정 비스염산염 수화물의 회백색 고체 110mg을 얻었다. lH NMR(DMSO-d6) δ 1.09(s, 2H), 1.22(s, 2H), 2.44(s, 1H), 2.52(s, 2H), 4.09(s, 3H), 4.44(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.81-6.82(d, 1H), 7.08-7.14(t, 1H), 7.29-7.32(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.85(s, 1H), 8.75-8.78(d, 1H), 8.85(s, 2H), 11.66(s. 1H). 클로라이드 이온 크로마토그래피는 2개의 분자비 이온 (17.8%)을 나타내었다. DSC 용융 온도 범위 (발열): 207-260℃ (피크 온도=226℃와 함께). TGA는 약 120℃ (115-125℃ 사이)까지 2.68% (~3%, 1 물) 무게 손실 및 약 170℃ (165-175℃ 사이)에서 추가 무게 손실을 나타낸다. d 값 및 각도로 표현된 10%보다 큰 강도%를 갖는 9 특성 피크 또는 모든 강도%를 갖는 12 피크를 포함하는 패턴을 갖는 XRPD는 다음과 같다:
DSC, TGA 및 XRPD의 그래프는 각각 도 7, 도 8 및 도 9로 표시된다.
실시예 7
l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로판아민 비스말레산 염 및 이의 결정의 제조
25 mL 플라스크에, 1.5mL EtOH 내 50 mg 유리 염기 (AL3818)를 가하고, 반응을 교반하면서 70℃로 가열하였다. 결과 용액에 고체로서 36mg (2.5eq) 말레산을 가하고 0.5시간 동안 70℃에서 교반하였다. RT로 냉각시킨 다음, 밤새도록 교반하였다. 고체를 여과하고 아세톤으로 2회 세척한 다음, 4시간 동안 50℃의 오븐에서 더 건조시켜 68mg의 결정 고체를 얻었으며, EtOH로 더 재결정하여 2개의 (비스)말레산 염과 동일한 결정형의 더 순수한 생성물을 얻었다. lH NMR(DMSO-d6) δ 0.73(s, 2H), 0.88(s, 2H), 3.43(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.86(s, 4H), 3.97(s, 3H), 4.41(s, 1H), 6.07(s, 2H), 7.26(s, 1H), 7.44-7.50(t, 1H), 7.76-7.79(d, 1H), 7.88(s, 1H), 8.10-8.12(d, 1H), 8.55(s, 1H), 9.54(s. 1H). 말레익 이온 크로마토그래피는 2개의 분자비 이온 (37.1%)을 나타내었다. DSC 용융 온도 범위 (흡열): 165-202℃ (피크 온도=183℃와 함께). TGA는 약 160℃ (155-165℃ 사이)에서 무게 손실과 함께 비용매화된 물질로 나타낸다. d 값 및 각도로 표현된 10%보다 큰 강도%를 갖는 22 특성 피크 또는 모든 강도%를 갖는 35 피크를 포함하는 패턴을 갖는 XRPD는 다음과 같다:
DSC, TGA 및 XRPD의 그래프는 각각 도 10, 도 11 및 도 12로 표시된다.
실시예 8
l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 석신산 염 및 이의 결정의 제조
50 mL 플라스크에, 4mL EtOH 내 100 mg 유리 염기 (AL3818)를 가하고, 반응을 교반하면서 75℃로 가열하였다. 결과 용액에 고체로서 36mg (0.308mmol, 1.25eq) 석신산을 가하고 0.5시간 동안 75℃에서 교반하였다. RT로 냉각시킨 다음, 밤새도록 교반하였다. 고체를 여과하고 아세톤으로 2회 세척한 다음, 4시간 동안 50℃의 오븐에서 더 건조시켜 결정 고체 84mg을 얻었으며, EtOH로 더 재결정하여 동일한 결정형의 더 순수한 생성물을 얻었다. lH NMR(DMSO-d6) δ 0.72(s, 4H), 2.37-2.42(m, 7H), 3.99(s, 3H), 4.10(s, 2H), 6.27(s, 1H), 6.32-6.33(d, 1H), 6.97-7.02(t, 1H), 7.20-7.23(d, 1H), 7.39(s, 1H), 7.61(s, 1H), 8.42(s, 2H), 11.41(s, 1H). 석신 이온 크로마토그래피는 2개의 분자비 이온 (23.2%)을 나타내었다. DSC 용융 온도 범위 (흡열): 176-202℃ (피크 온도=198℃와 함께). TGA는 약 180℃ (175-185℃ 사이)에서 무게 손실과 함께 비용매화된 물질로 나타낸다. XRPD는 10%보다 큰 강도%를 갖는 11 특성 피크 또는 모든 강도%를 갖는 19 피크를 포함하는 패턴을 갖는다:
DSC, TGA 및 XRPD의 그래프는 각각 도 13, 도 14 및 도 15로 표시된다.
실시예 9
상기 실시예의 화합물과 함께 In vitro MTT (증식) 어세이를 수행하여 하기 저해 결과를 얻었다:
실시예 10
AL3818 유리 염기, 이의 2HCl 염, 이의 비스-말레산 염 및 이의 석신산 염을 이용한 본 발명자의 연구 경험에 기초하여, 실시예 9에 따른 MTT 어세이에서 하기의 종양 저해 결과가 예상된다.
다양한 고형 종양 세포주, 예를 들어 신장, 흑색종, 두경부, 방광, 뇌; 및 혈액암, 예를 들어 ALL, CLL, AML, CML 및 다발성 골수종에 대해 2-10 μM ± 1.7 μM의 in vitro 저해 활성이 예상된다.
실시예 11
자궁내막 이시카와 세포주 (이종 이식)로 in vivo 시험에서의 동물 항암 활성을 하기와 같이 수행하였다:
자궁내막암 이시카와의 잘 자란 종양 조직을 3mm 조각으로 자르고, 한 조각을 각 누드 마우스의 오른쪽 겨드랑에 피하 접종하였다. 동물을 하기와 같이 그룹화하고 투여하였다:
1) AL3818-H1 (비스염산염, 2HCl), MW: 480, 3.54mg/kg
2) AL3818-H2 (비스염산염 수화물, 2HCl·H20), MW: 598, 3.67mg/kg
3) AL3818-S (석신산 염), MW: 525, 3.87mg/kg
4) AL3818-M (비스말레산 염), MW: 639, 4.71mg/kg
5) AL3818-F (유리 염기), MW: 407, 3mg/kg
6) 대조군
13일 후 종양 크기가 100㎣를 초과할 때 치료를 시작하였다. 종양의 크기에 따라, 크기가 크거나 또는 작은 종양이 있는 동물을 제거하고, 비슷한 평균 종양 용적을 갖는 동물을 그룹화하였다. 그 다음, 동물을 상기한 바와 같이 0.5ml/20g의 용적으로 연속 14일 동안 매일 경구 투여하였다. 접종 후 13일 동안 큰 직경 a (mm)와 작은 직경 b (mm)를 1주일에 2회 캘리퍼로 측정하였다. 종양 용적을 하기 식으로 계산하였다: TV = ab2/2. 상대 종양 용적은 하기와 같이 계산하였다 : RTV = Vt/Vo, Vo는 치료 첫날의 종양 용적을 나타내고; Vt는 각 측정일의 종양 용적을 나타낸다. 접종 후 30일에 동물을 처치하고 종양을 절개하였다 (D18). 그 다음, 개별 체중 및 종양 무게를 측정하고, 식에 따라 계산하였다. 종양 저해 활성은 50-95% 사이이다. 결과를 도 16에 나타내었다.
실시예 12
AL3818 유리 염기, 이의 HCl 염 (모노 또는 비스), 이의 비스-말레산 염 및 이의 석신산 염을 이용한 본 발명자의 연구 경험에 기초하여, 하기의 in vivo 종양 저해 결과 (이종 이식)가 실시예 11에 따라 예상된다.
다양한 고형 종양 세포주, 예를 들어 폐암, 신장암, 대장암, 위암, 흑색종 암, 두경부암, 갑상선암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 뇌암, 육종암, 유방암, 난소암, 자궁경부암 및 자궁내막암; 및 혈액암, 예를 들어 ALL, CLL, AML, CML 및 다발성 골수종에 대해 50%-100% in vivo 종양 저해 활성이 예상된다.
실시예 13
AL3818 비스 HCl 염과 비스-말레산 염도 백금 기반, 탁산 기반 또는 둘 모두; 예를 들어 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀 또는 시스플라틴/파클리탁셀, 카보플라틴/파클리탁셀의 조합을 이용하여 화학 요법과 병용하여 시험하였다. 카보플라틴/파클리탁셀과의 조합 실험은 실시예 11의 기재와 유사하게 수행되었다. 종양 저해 활성은 50 내지 >100% 사이이다. 결과를 도 17에 나타내었다.
실시예 14
AL3818 유리 염기, 이의 HCl 염 (모노 또는 비스), 이의 비스-말레산 염 및 이의 석신산 염을 이용한 본 발명자의 연구 경험에 기초하여, 하기의 in vivo 화학 요법의 조합 (치료 기준, 예를 들어 백금 기반, 탁산 기반 또는 둘 모두의 화학 요법), 특히 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀 또는 시스플라틴/파클리탁셀, 카보플라틴/파클리탁셀과의 조합의 종양 저해 결과 (이종 이식)가 실시예 13에 따라 예상된다.
다양한 고형 종양 세포주, 예를 들어 폐암, 신장암, 대장암, 위암, 흑색종 암, 두경부암, 갑상선암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 뇌암, 육종암, 유방암, 난소암 및 자궁경부암; 및 혈액암, 예를 들어 ALL, CLL, AML, CML 및 다발성 골수종에 대해 50 내지 >100% 회귀 in vivo 종양 저해 활성이 예상된다.
실시예 15
AL3818 유리 염기, 이의 HCl 염 (모노 또는 비스), 이의 비스-말레산 염 및 이의 석신산 염을 이용한 본 발명자의 연구 경험에 기초하여, 폐암, 신장암, 대장암, 위암, 흑색종 암, 두경부암, 갑상선암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 뇌암, 육종암, 유방암, 난소암, 자궁경부암 및 자궁내막암으로부터 선택된 고형암; 및 ALL, CLL, AML, CML 및 다발성 골수종으로부터 선택된 혈액암의 치료에서, PD-1 또는 PD-L1, SLAM7, 항암 바이러스 요법, 이중특이적 T 세포 인게이저 (BiTE) 및 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법 기반 제제, 예를 들어 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 이필리무맙(ipilimumab), 블리나투모맙(blinatumomab), 엘로투주맙(elotuzumab), 다라투무맙(daratumumab), 탈리모겐 라허파렙벡(talimogene laherparepvec)으로부터 선택된 면역요법제와 조합하는 하기의 in vivo 조합 효과가 예상된다.
다양한 고형 종양 세포주, 예를 들어 폐암, 신장암, 대장암, 위암, 흑색종 암, 두경부암, 갑상선암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 뇌암, 육종암, 유방암, 난소암 및 자궁경부암; 및 혈액암, 예를 들어 ALL, CLL, AML, CML 및 다발성 골수종에 대해 50 내지 >100% 회귀 in vivo 종양 저해 활성이 예상된다.
실시예 16
레이저-유도성 맥락막 혈관신생 (choroidal neovascularization, CNV)의 마우스 모델
(1) 10 내지 12주령의 C57 BL/6 마우스에서 실험을 수행하였다. 50μm 스팟 크기, 100ms 지속 기간 및 100mW 레이저 에너지를 이용하여, 슬릿 램프에 장착된 532nm 다이오드 레이저로 레이저 CNV를 유도하였다. 각 안구는 4개의 레이저 화상을 받았다. AL3818-H1의 저장 용액은 물에서 화합물을 25 mg/ml의 농도로 용해시키고, 물에서 250 또는 25 μg/ml의 작업 용액으로 더 희석시켜 만들었다. 마우스는 10일 후까지 레이저 치료 전날에 시작하여 하루에 한번, 2.5 또는 0.25 mg/kg 체중의 용량으로, 20그램의 체중 당 200 μl의 용적으로 경구 위관 영양을 받았다. 대조군 마우스는 화합물을 용해시키는데 사용되는 물로 위관 영양을 받을 것이다. 실험이 끝날 무렵, 마우스는 과정에 의해 야기된 출혈 및 기타 역학 손상이 있는 스팟을 제거하기 위해 형광 혈관 조영술(fluorescence angiography)을 받았다. 마우스를 희생시키고, CNV 크기를 FITC-결합된 이소렉틴 B4 및 항-ICAM2 항체로 공동-염색된 RPE/맥락막 편평 마운트(choroid flat mount)의 면역염색으로 측정하였다. 대조군 (0.25 mg/kg 및 2.5 mg/kg)에 대해, RPE/맥락막 편평 마운트의 43, 44 및 49 안구를 검사하였다. 면역염색 후, Zeiss 형광 현미경으로 영상을 촬영하였다. CNV 크기는 Image J 소프트웨어에서 측정되었다. 우리의 결과 (도 18)는 0.25 또는 2.5 mg/kg 체중의 AL3818로 처리된 마우스가 레이저-유도성 CNV의 평균 크기가 거의 70% 감소하였음을 나타낸다.
(2) AL3818-M 및 항-VEGF 항체 사이의 잠재적인 상승 효과 또는 부가 효과도 연구되었다. 레이저 화상 직후, 마우스를 유리체내 주사로 1 μg 투여량의 R&D Systems (mAb AF564)의 단일클론 VEGF 중화 항체로 처리하였다. 우리는 4개의 실험군을 가졌다: 대조군 (물로 처리됨), AL3818-M, 항-VEGF, 및 AL3818-M+항-VEGF. 총 75개의 레이저 스팟이 분석되었다. 대조군 또는 AL3818-M 단독 투여군의 마우스는 동일한 2μl 부피의 식염수의 유리체내 주사를 받았다. 결과 (도 19)는 0.15 mg/kg AL3818 및 1 μg 항-VEGF 항체로 처리된 안구가 대조군에 비해 레이저 CNV가 거의 30% 감소한 것으로 나타났다 (P<0.01, 일원 분산 분석, 던네트 사후 검정(Dunnett post-hoc test)).
실시예 17
AL3818 유리 염기, 이의 HCl 염 (모노 또는 비스), 이의 비스-말레산 염 및 이의 석신산 염을 이용한 본 발명자의 연구 경험에 기초하여, AMD (노화-관련 황반 변성)와 같으나 이에 한정되지 않는 시력측정 질환의 효과적인 치료와 관련된 in vivo 동물 모델 CNV 효능이 실시예 16에 따라 분명히 예상되거나; 또는 이들 화합물과 항-VEGF 항체 또는 VEGF 트랩의 조합, 예를 들어 라니비주맙 또는 아플리버셉(aflibercept)이나 이에 한정되지 않는 것의, 상승 치료 효과를 발생시키는 것도 분명히 실시예 16에 따라 예상된다.
실시예 18
하기의 결과를 얻기 위해 기존의 수용해도 시험을 수행하였다:
Claims (25)
- 반응식 I에서 KI 또는 NaI의 존재 하에 용매에서 중간체 (X1)와 (Yl)를 축합시켜, 또는 중간체 (X2)와 (Y2)를 축합시켜, 탈보호된 중간체 (Z)를 형성하여 최종 화합물 (AL3818)을 제공함으로써, l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 (AL3818)의 합성 방법.
[반응식 1]
여기서, R은 H 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되며; R은 H 및 -OMe로부터 더 선택된다. - 제 1항에 있어서, AL3818은 R이 H인 공정 A1에 따라, 0.1-4시간 동안 25℃-80℃에서, 알콜 용매에서 중간체 (Z-l)을 HCOONH4 (포름산 암모늄 (ammonium formate)) 및 Pd/C로 탈보호시켜 제조될 수 있으며, (Z-l)은 2-24시간 동안 60℃-160℃의 온도에서, KI 또는 NaI의 존재 하에 아세톤 또는 DMF에서 K2C03와 함께 중간체 (X1)와 (Yl-1)를 반응시켜 제조될 수 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 1항에 있어서, AL3818은 R이 4-OMe인 공정 A2에 따라, 1-24시간 동안 0℃-30℃에서, DCM에서 중간체 (Z-2)을 TFA로 탈보호시켜 제조될 수 있으며, (Z-2)은 2-24시간 동안 60℃-160℃의 온도에서, KI 또는 NaI의 존재 하에 아세톤 또는 DMF에서 K2C03와 함께 중간체 (X1)와 (Yl-2)를 반응시켜 제조될 수 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 2항에 있어서, (Z-l)은 공정 B1에 따라, 1-12시간 동안 60℃-160℃의 온도에서, 피리딘 또는 루티딘에서 중간체 (X2-1)와 (Y2)를 반응시켜 제조될 수 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 3항에 있어서, (Z-2)은 공정 B2에 따라, 1-12시간 동안 60℃-160℃의 온도에서, 피리딘 또는 루티딘에서 중간체 (X2-2)와 (Y2)를 반응시켜 제조될 수 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 1항에 있어서, 중간체 (Z)의 제조 방법은, R이 H 또는 -OMe이고, KI는 80℃에서 DMF와 함께 공정 A1 및 A2의 제 1 단계에 따라 사용되며, 루티딘은 135℃에서 공정 B1 및 B2의 제 1 단계에 따라 사용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 1항에 있어서, R이 H인 경우, HCOONH4/Pd/C는 45℃에서 탈보호 단계에 사용되며; R이 -OMe인 경우, DCM/TFA (10/1)은 25℃에서 탈보호 단계에 사용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 하기의 특성들 중 적어도 하나를 나타내는 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민 (AL3818)의 결정형:
208℃-210℃에서의 녹는점;
DSC 용융 온도 범위 (흡열): 207-220℃ (피크 온도=216℃와 함께), 패턴은 도 1에 나타냄;
205-215℃까지 현저한 무게 손실을 나타내지 않는 TGA 써모그램(thermogram), 패턴은 도 2에 나타냄; - 제 8항에 있어서, 하기와 같이 d 값 및 각도로 표현된 10%보다 큰 강도%를 갖는 10 특성 피크를 포함하는 도 3에 나타낸 패턴을 갖는 XRPD를 나타내는 것을 특징으로 하는, 결정형:
- 제 8항에 있어서, 하기와 같이 d 값 및 각도로 표현된 모든 강도%를 갖는 26 특성 피크를 포함하는 도 3에 나타낸 패턴을 갖는 XRPD를 나타내는 것을 특징으로 하는, 결정형:
- l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 염으로서, 상기 염은 비스염산염, 비스염산염 수화물, 비스말레산 염 및 석신산 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 염.
- 제 11항에 있어서, l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 염은 하기와 같이 d 값 및 각도로 표현된 10%보다 큰 강도%를 갖는 21 특성 피크 또는 모든 강도%를 갖는 27 피크를 포함하는 도 6에 나타낸 패턴을 갖는 XRPD를 나타내는 결정형인 비스염산염인 것을 특징으로 하는, 염:
- 제 11항에 있어서, l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 염은 하기와 같이 d 값 및 각도로 표현된 10%보다 큰 강도%를 갖는 9 특성 피크 또는 모든 강도%를 갖는 12 피크를 포함하는 도 9에 나타낸 패턴을 갖는 XRPD를 나타내는 결정형인 비스염산염 수화물인 것을 특징으로 하는, 염:
- 제 11항에 있어서, l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 염은 하기와 같이 d 값 및 각도로 표현된 10%보다 큰 강도%를 갖는 22 특성 피크 또는 모든 강도%를 갖는 35 피크를 포함하는 도 12에 나타낸 패턴을 갖는 XRPD를 나타내는 결정형인 비스말레산 염인 것을 특징으로 하는, 염:
- 제 11항에 있어서, l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 염은 하기와 같이 d 값 및 각도로 표현된 10%보다 큰 강도%를 갖는 11 특성 피크 또는 모든 강도%를 갖는 19 피크를 포함하는 도 15에 나타낸 패턴을 갖는 XRPD를 나타내는 결정형인 석신산 염인 것을 특징으로 하는, 염:
- 제 11항에 있어서, 하기의 특성을 갖는 DSC 및 TGA를 갖는, l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 염:
DSC 용융 온도 범위 (발열): 249-280℃ (피크 온도=268℃와 함께). 230℃ (225-235℃ 사이)에서 무게 손실과 함께 비용매화된 물질로 나타내는 TGA를 갖는, 도 4, 도 5에 나타낸 비스염산염;
DSC 용융 온도 범위 (발열): 207-260℃ (피크 온도=226℃와 함께). 120℃ (115-125℃ 사이)까지 2.68% (~3%, 1 물) 무게 손실 및 170℃ (165-175℃ 사이)에서 추가 무게 손실을 나타내는 TGA를 갖는, 도 7, 도 8에 나타낸 비스염산염 수화물;
DSC 용융 온도 범위 (흡열): 165-202℃ (피크 온도=183℃와 함께). 160℃ (155-165℃ 사이)에서 무게 손실과 함께 비용매화된 물질로 나타내는 TGA를 갖는, 도 10, 도 11에 나타낸 비스말레산 염;
DSC 용융 온도 범위 (흡열): 176-202℃ (피크 온도=198℃와 함께). 180℃ (175-185℃ 사이)에서 무게 손실과 함께 비용매화된 물질로 나타내는 TGA를 갖는, 도 13, 도 14에 나타낸 석신산 염; - 활성 성분으로 제 8항 내지 제 16항의 화합물 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 활성 성분으로 l-((4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로판아민의 비스염산, 비스염산 수화물, 비스말레산 및 석신산 염, 및 이들의 안정한 결정형 염 또는 안정한 결정형 유리 염기로부터 선택된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 종양성 질환의 치료 방법으로서, 상기 방법은 제 8항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 8항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하거나; 또는 화학요법제 또는 면역치료제와 조합하여 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
- 제 19항에 있어서, 상기 종양성 질환은 폐암, 신장암, 대장암, 위암, 흑색종 암, 두경부암, 갑상선암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 뇌암, 육종암, 유방암, 난소암, 자궁경부암 및 자궁내막암으로부터 선택된 고형암; 및 ALL, CLL, AML, CML 및 다발성 골수종으로부터 선택된 혈액암인 것을 특징으로 하는, 치료 방법.
- 제 19항에 있어서, 화학요법제와의 조합은 백금 기반 제제 또는 탁산 기반 제제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 치료 방법.
- 제 19항 및 제 21항에 었어서, 화학요법제와의 조합은 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀 또는 시스플라틴/파클리탁셀 또는 카보플라틴/파클리탁셀로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 치료 방법.
- 제 19항에 있어서, 면역요법제와의 조합은 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 이필리무맙(ipilimumab), 블리나투모맙(blinatumomab), 엘로투주맙(elotuzumab), 다라투무맙(daratumumab), 탈리모겐 라허파렙벡(talimogene laherparepvec)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 치료 방법.
- 시력측정 질환의 치료 방법으로서, 상기 방법은 제 8항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 8항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하거나; 또는 항-VEGF 항체 또는 VEGF 트랩과 조합하여 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
- 제 23항에 있어서, 시력측정 질환은 AMD이고, 항-VEGF 항체와의 조합은 라니비주맙이며, 또는 VEGF 트랩과의 조합은 아플리버셉인 것을 특징으로 하는, 치료 방법.
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