CN107771078A - 用于制备抗癌剂1‑((4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1h‑吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基氧基)甲基)环丙胺、其结晶形式和其盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的合成1‑((4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法。已经制备Al3818的稳定结晶形式。也已经制备AL3818的盐和其结晶形式。已经进一步测试AL3818和其盐的抗癌和抗眼病活性。新方法已概述在流程I中。
Description
本申请案主张2015年5月4日提交的美国临时申请案62/156,734和2015年8月14日提交的美国临时申请案62/205,272的权益。
技术领域
本发明涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法。已经制备Al3818的稳定结晶形式。也已经制备AL3818的盐和其结晶形式。已经进一步测试AL3818和其盐的抗癌和抗眼病活性。
背景技术
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)已经作为血管生成抑制剂在WO2008112407中公开结构，但具有极少制备方法。
发明内容
缩写和定义
为了易于参考，使用以下缩写并且所述缩写具有以下含义。
EtOH：乙醇，MeOH：甲醇，IPA：异丙醇，EtOAc：乙酸乙酯，RT：室温，DIPEA：二异丙基乙胺，DCM：二氯甲烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMAP：4-N,N-二甲氨基吡啶，MsCl：甲磺酰氯，THF：四氢呋喃，TFA：三氟乙酸，TEA：三乙胺，Pd/C：钯/活性碳，
eq：当量，g：克，mg：毫克，ml：毫升，min：分钟，bis＝di：二或双
DSC：差示扫描量热，TGA：热解重量分析，XRPD：X射线粉末衍射，Exo：放热，Endo：吸热。
ALL：急性淋巴细胞性或淋巴母细胞性白血病，CLL：慢性淋巴细胞性或淋巴母细胞性白血病，AML：急性骨髓性或骨髓白血病，CML：慢性骨髓性或骨髓白血病
除非另外指明，否则如本文所用的术语“C1-C6烷基”包括具有直链或分支链部分的1至6个饱和单价烃基团，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
除非另外指明，否则如本文所用的术语“C1-C6烷氧基”包括-OC1-C6烷基，其中C1-C6烷基如上文所定义，如甲氧基和乙氧基。
本发明范围
本发明涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通过使中间物(X1)与(Y1)在溶剂中在KI或NaI存在下缩合或使中间物(X2)与(Y2)在溶剂中缩合形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)。也已经制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式和其盐以及盐的结晶形式。
其中R选自H和C1-C6烷氧基。
附图说明
图1. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的DSC图
图2. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的TGA图
图3. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的XRPD图
图4. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐的结晶形式的DSC图
图5. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐的结晶形式的TGA图
图6. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐的结晶形式的XRPD图
图7. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐水合物的结晶形式的DSC图
图8. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐水合物的结晶形式的TGA图
图9. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐水合物的结晶形式的XRPD图
图10. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐的结晶形式的DSC图
图11. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐的结晶形式的TGA图
图12. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐的结晶形式的XRPD图
图13. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的丁二酸盐的结晶形式的DSC图
图14. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的丁二酸盐的结晶形式的TGA图
图15. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的丁二酸盐的结晶形式的XRPD图
图16.AL3818和其盐对于人类子宫内膜癌Ishikawa异种移植无胸腺小鼠的作用
图17.AL3818盐与卡铂(Carboplatin，CBX)/太平洋紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)的组合对于人类子宫内膜癌Ishikawa异种移植无胸腺小鼠的作用
图18.经口给予AL3818对于激光诱导的CNV的作用
图19.AL3818(0.15mg/kg体重)和玻璃体内抗VEGF抗体对于激光诱导的CNV的作用
具体实施方式
本发明涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通过使中间物(X1)与(Y1)在溶剂中在KI或NaI存在下缩合或使中间物(X2)与(Y2)在溶剂中缩合形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)。
其中R选自H和C1-C6烷氧基，较佳选自H和-OMe；
本发明涉及制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式；
本发明涉及制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的盐或稳定结晶盐形式；
本发明涉及1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐、双盐酸盐水合物、双马来酸盐和丁二酸盐、和其稳定结晶盐形式或稳定结晶游离碱形式。
本发明涉及制备一种药物组合物，其包含1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式和药学上可接受的载剂；
本发明涉及制备一种药物组合物，其包含1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的盐或稳定结晶盐形式和药学上可接受的载剂；
本发明涉及一种1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式或盐或稳定结晶盐形式，其用于治疗赘生性疾病的方法中；
本发明涉及一种1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式或盐或稳定结晶盐形式，其用于制造用于治疗赘生性疾病的方法的药剂；
本发明涉及一种1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式或盐或稳定结晶盐形式，其用于以单一疗法形式或与选自基于铂或基于紫杉烷(taxane)的药剂的化疗剂组合用于治疗以下疾病的方法：实体肿瘤，选自肺癌、肾癌、结肠直肠癌、胃癌、黑素瘤、头/颈癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、脑癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌和子宫内膜癌；和血癌，选自ALL、CLL、AML、CML和多发性骨髓瘤；
本发明涉及1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐、双盐酸盐水合物、双马来酸盐和丁二酸盐、和其稳定结晶盐形式或稳定结晶游离碱形式，其用于以单一疗法形式或与选自基于铂或基于紫杉烷的药剂的化疗剂组合用于治疗以下疾病的方法：实体肿瘤，选自肺癌、肾癌、结肠直肠癌、胃癌、黑素瘤、头/颈癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、脑癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌和子宫内膜癌；和血癌，选自ALL、CLL、AML、CML和多发性骨髓瘤；
本发明涉及1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐、双盐酸盐水合物、双马来酸盐和丁二酸盐、和其稳定结晶盐形式或稳定结晶游离碱形式，其用于以单一疗法形式或与选自基于铂或基于紫杉烷的药剂的化疗剂组合用于治疗以下疾病的方法：肺癌、结肠直肠癌、胃癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌和子宫内膜癌。
本发明涉及1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐、双盐酸盐水合物、双马来酸盐和丁二酸盐、和其稳定结晶盐形式或稳定结晶游离碱形式，其用于与选自以下的免疫治疗剂组合的方法：基于PD-1或PD-L1、SLAM7、溶瘤病毒疗法、双特异性T细胞衔接系统(BiTE)和嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的药剂，如尼沃单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、布林莫单抗(blinatumomab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、达土木单抗(daratumumab)、塔力莫基因拉帕沃克(talimogene laherparepvec)，用于治疗实体肿瘤，选自肺癌、肾癌、结肠直肠癌、胃癌、黑素瘤、头/颈癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、脑癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌和子宫内膜癌；和血癌，选自ALL、CLL、AML、CML和多发性骨髓瘤；本发明涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，根据方法A通过使中间物(X1)与(Y1)在溶剂中在KI或NaI存在下缩合形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)。
当R为H时，最终化合物(AL3818)是根据方法A1通过使中间物(Z-1)在如MeOH的醇溶剂中在25℃-80℃下用HCOONH4(甲酸铵)和Pd/C脱除保护基0.1-4小时来制备。(Z-1)是通过使中间物(X1)与(Y1-1)在KI或NaI以及K2CO3存在下在如丙酮或DMF的溶剂中在60℃-160℃的温度下反应2-24小时来制备。
当R为4-OMe时，最终化合物(AL3818)是根据方法A2通过使中间物(Z-2)在DCM中在0℃-30℃下用TFA脱除保护基1-24小时来制备。(Z-2)是通过使中间物(X1)与(Y1-2)在KI或NaI以及K2CO3存在下在如丙酮或DMF的溶剂中在60℃-160℃的温度下反应2-24小时来制备。
本发明涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，根据方法B通过使中间物(X2)与(Y2)在溶剂中反应形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)。
当R为H时，最终化合物(AL3818)是根据方法B1通过使中间物(Z-1)在如MeOH的醇溶剂中在25℃-80℃下用HCOONH4(甲酸铵)和Pd/C脱除保护基0.1-4小时来制备。(Z-1)是通过使中间物(X2-1)与(Y2)在如吡啶或二甲基吡啶的溶剂中在60℃-160℃的温度下反应1-12小时来制备。
当R为4-OMe时，最终化合物(AL3818)是根据方法B2通过使中间物(Z-2)在DCM中在0℃-30℃下用TFA脱除保护基1-24小时来制备。(Z-2)是通过使中间物(X2-2)与(Y2)在如吡啶或二甲基吡啶的溶剂中在60℃-160℃的温度下反应1-12小时来制备。
以下实例进一步说明本发明，但是不应解释为以任何方式限制其范围。
实例1
方法A、方法A1的代表
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的制备方法
向1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸苯甲酯(50g)和DCM(200ml)的搅拌混合物中添加DIPEA(39g)。将所得溶液用冰/水冷却至0-5℃并且在此温度下进一步搅拌15分钟。经由加料漏斗逐滴添加MsCl(30g)，使温度保持在5℃以下约1.5小时。在添加完成之后，使反应混合物在0-5℃下搅拌30分钟并且用饱和NaHCO3(150ml)淬灭。将溶液用150ml DCM萃取两次。将合并的DCM层用0.1N HCl(400ml)、随后用盐水洗涤。将其经Na2SO4干燥并且浓缩以获得60克灰白色固体作为甲磺酸(1-(苯甲氧基羰基氨基)环丙基)甲酯(Y1-1)，MS:(M+1)300。
向(Y1-1)(16g)、X1[(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-羟基喹啉，12g]、K2CO3(21g)和KI(21g)的搅拌混合物中添加DMF(100ml)，将反应悬浮液在80℃下加热10小时并且添加(Y1-1)(10g)以继续在80℃下加热10小时。将反应物接着用水(150ml)淬灭并且用150ml DCM萃取两次。将合并的DCM层用2N NaOH(100ml)、随后用水和盐水洗涤。将其经Na2SO4干燥并且浓缩，进一步从EtOH中再结晶以获得9.5g黄色固体作为1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苯甲酯(Z-1)。MS:(M+1)542。
向(Z-1)(9.5g)、HCOONH4(4.7g)和Pd/C(10％，湿润50％，4.7g)的搅拌混合物中添加MeOH，将反应混合物在45℃下加热1.5小时。接着将其冷却并且经由硅藻土过滤，进一步蒸发。添加2N HCl(200ml)并且用DCM/MeOH(10/1，100ml)萃取两次。将水层用3N NaOH碱化以调节至pH 11-12，从而生成固体沉淀物。将固体过滤并且用水洗涤至中性，进一步抽吸干燥。将固体溶解于DCM/MeOH的混合物(250ml，10/1)中并且进一步用水和盐水洗涤。将其用MgSO4干燥并且过滤，进一步蒸发以得到5.5g淡黄色固体粗产物。通过在缓慢搅拌下将粗产物溶解于DCM/MeOH(40ml，10/1)中以便用石油醚(40ml)湿磨2小时来进行进一步纯化。过滤沉淀物并且在烘箱中干燥得到4.4g最终结晶产物(MP：203-208℃)，其可以通过从EtOH中再结晶而进一步纯化得到呈相同结晶形式的较纯最终产物。MS:(M+1)408；1H NMR(DMSO-d6)δ0.60-0.63(d,4H),2.41(s,1H),2.42-2.51(t,2H),3.31(s,2H),3.96(s,3H),4.04(s,2H),6.27(s,1H),6.31-6.32(m,1H),6.97-7.02(t,1H),7.20-7.22(d,1H),7.36(s,1H),7.60(s,1H),8.40-8.42(d,1H),11.41(s,1H)。MP：208-210℃；DSC熔化范围(吸热)：207-220℃，峰值温度＝216℃。TGA证实为在约210℃下(在205-215℃之间)具有重量损失的非溶剂化材料。XRPD的图案包含强度％大于10％的10个特征峰，以如下d值和角度表示：
XRPD的图案包含所有强度％的26个特征峰，以如下d值和角度表示：
DSC、TGA和XRPD的图形分别由图1、图2和图3表示。
实例2
方法A、方法A2的代表
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的制备方法
其是根据实例1中所述的(Z-1)的制备程序，通过使用1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸4-甲氧基苯甲酯首先生成甲磺酸(1-((4-甲氧基苯甲氧基)羰基氨基)环丙基)甲酯(Y1-2)，接着得到1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸4-甲氧基苯甲酯(Z-2)而类似地制备，MS:(M+1)572。
在0℃下，向(Z-2)(1.5g)于DCM(15ml)中的搅拌混合物中添加TFA(1.5ml)约30分钟并且升温至室温。将反应物在室温下搅拌2小时并且添加至水(30ml)中。将水层用DCM萃取两次(100ml×2)并且用2N NaOH碱化以调节至pH 11-12。将混合物用DCM(100ml×3)萃取并且进一步用盐水(100ml)洗涤。将其用MgSO4干燥并且过滤。蒸发溶液得到1.05g粗最终产物。进行进一步纯化以将粗产物溶解于DCM/MeOH中，用石油醚湿磨并且在烘箱中干燥，得到0.8g具有相同结晶形式的最终纯产物AL3818。
实例3
方法A、方法B1的代表
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的制备方法
向1-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苯甲酯(X2-1)(5g)、4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(Y2)(5g)和DMAP(4g)的混合物中添加1,6-二甲基吡啶(15ml)。将反应物搅拌并且在135℃下加热5小时，冷却，接着在室温下添加IPA同时缓慢搅拌2小时。过滤固体并且进一步用IPA洗涤，干燥得到呈固体状的5.2g(Z-1)。其接着是根据实例1中所述的(Z-1)的脱除保护基程序而类似地制备，得到具有相同结晶形式的最终化合物AL3818。
实例4
方法A、方法B2的代表
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的制备方法
(Z-2)是根据实例3中所述的程序，通过使用1-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸4-甲氧基苯甲酯(X2-2)和(Y2)而类似地制备。其接着是根据实例2中所述的(Z-2)的脱除保护基程序而类似地制备，得到具有相同结晶形式的最终化合物AL3818。
实例5
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺双盐酸盐和其结晶的制备
向25ml烧瓶中添加含250mg游离碱(AL3818)、0.625mL含4N HCl的二噁烷(2.5mmol，4eq.)的10ml EtOH，将反应物在75℃下加热30分钟，冷却至室温并且搅拌过夜。过滤固体并且用丙酮冲洗两次。将其在烘箱中在50℃下干燥4小时，得到126mg呈双盐酸盐结晶形式的白色固体，并且进一步从EtOH中再结晶，得到呈相同结晶形式的较纯产物。1HNMR(DMSO-d6)δ1.09-1.24(m,4H),2.43(s,3H),4.08(s,3H),4.40(s,2H),6.32(s,1H),6.76(s,1H),7.05-7.11(t,1H),7.27-7.30(d,1H),7.65(s,1H),7.82(s,1H),8.64(s,2H),8.70-8.73(m,1H),11.51(s,1H)。氯离子色谱显示2分子比率离子(16.1％)。DSC熔化范围(放热)：249-280，峰值温度＝268℃。TGA证实为在约230℃下(在225-235℃之间)具有重量损失的非溶剂化材料。XRPD的图案包含强度％大于10％的21个特征峰或所有强度％的27个峰，以如下d值和角度表示：
DSC、TGA和XRPD的图形分别由图4、图5和图6表示。
实例6
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺双盐酸盐水合物和其结晶的制备
向10mL烧瓶中装入140mg以上实例4的3818-2HCl盐和0.7mL(×5盐体积)含80％MeOH的H2O。将所得悬浮液加热至70℃以形成溶液，冷却至室温并且进一步搅拌过夜。过滤固体并且用丙酮冲洗两次。将其在烘箱中在50℃下干燥4小时，获得110mg呈结晶双盐酸盐水合物形式的灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(s,2H),1.22(s,2H),2.44(s,1H),2.52(s,2H),4.09(s,3H),4.44(s,2H),6.32(s,1H),6.81-6.82(d,1H),7.08-7.14(t,1H),7.29-7.32(d,1H),7.79(s,1H),7.85(s,1H),8.75-8.78(d,1H),8.85(s,2H),11.66(s.1H)。氯离子色谱显示2分子比率离子(17.8％)。DSC熔化范围(放热)：207-260℃，峰值温度＝226℃。TGA证实直到120℃(在115-125℃之间)的2.68％(～3％，1个水)重量损失并且在约170℃下(在165-175℃之间)的进一步重量损失。XRPD的图案包含强度％大于10％的9个特征峰或所有强度％的12个峰，以如下d值和角度表示：
DSC、TGA和XRPD的图形分别由图7、图8和图9表示。
实例7
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺双马来酸盐和其结晶的制备
向25mL烧瓶中添加含50mg游离碱(AL3818)的1.5mL EtOH，将反应物在搅拌下加热至70℃。向所得溶液中添加36mg(2.5eq)呈固体状的马来酸并且在70℃下搅拌0.5小时。将其冷却至室温并且搅拌过夜。过滤固体并且用丙酮冲洗两次，在烘箱中在50℃下进一步干燥4小时，获得呈结晶固体状的68mg，并且进一步从EtOH中再结晶，得到呈与两个(双)马来酸盐相同的结晶形式的较纯产物。1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(s,2H),0.88(s,2H),3.43(s,2H),3.53(s,2H),3.59(s,2H),3.86(s,4H),3.97(s,3H),4.41(s,1H),6.07(s,2H),7.26(s,1H),7.44-7.50(t,1H),7.76-7.79(d,1H),7.88(s,1H),8.10-8.12(d,1H),8.55(s,1H),9.54(s.1H)。马来酸根离子色谱显示2分子比率离子(37.1％)。DSC熔化范围(吸热)：165-202℃，峰值温度＝183℃。TGA证实为在约160℃下(在155-165℃之间)具有重量损失的非溶剂化材料。XRPD的图案包含强度％大于10％的22个特征峰或所有强度％的35个峰，以如下d值和角度表示：
DSC、TGA和XRPD的图形分别由图10、图11和图12表示。
实例8
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺丁二酸盐和其结晶的制备
向50mL烧瓶中添加含100mg游离碱(AL3818)的4mL EtOH，将反应物在搅拌下加热至75℃。向所得溶液中添加36mg呈固体状的丁二酸(0.308mmol，1.25eq)并且在75℃下搅拌0.5小时。将其冷却至室温并且搅拌过夜。过滤固体并且用丙酮冲洗两次，在烘箱中在50℃下进一步干燥4小时，获得84mg结晶固体，并且进一步从EtOH中再结晶，得到呈相同结晶形式的较纯产物。1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(s,4H),2.37-2.42(m,7H),3.99(s,3H),4.10(s,2H),6.27(s,1H),6.32-6.33(d,1H),6.97-7.02(t,1H),7.20-7.23(d,1H),7.39(s,1H),7.61(s,1H),8.42(s,2H),11.41(s,1H)。丁二酸根离子色谱显示1分子比率离子(23.2％)。DSC熔化范围：熔化范围(吸热)：176-202℃，峰值温度＝198℃。TGA证实为在约180℃下(在175-185℃之间)具有重量损失的非溶剂化材料。XRPD的图案包含强度％大于10％的11个特征峰或所有强度％的19个峰：
DSC、TGA和XRPD的图形分别由图13、图14和图15表示。
实例9
使用来自以上实例的化合物进行活体外MTT(增殖)分析以得到以下抑制结果：
实例10
基于发明人使用AL3818游离碱、其2HCl盐、其双马来酸盐和其丁二酸盐的研究经历，在根据实例9的MTT分析中预测以下肿瘤抑制结果。
预测对于以下各种细胞系的活体外抑制活性为2-10μM±1.7μM：实体肿瘤，如肾癌、黑素瘤、头/颈癌、膀胱癌、脑癌；和血癌，如ALL、CLL、AML、CML和多发性骨髓瘤。
实例11
使用子宫内膜Ishikawa细胞系(异种移植物)的动物抗肿瘤活性活体内测试进行如下：
将充分生长的子宫内膜癌Ishikawa的肿瘤组织切成3mm小块，并且将每一裸鼠皮下接种一小块至右腋窝中。将动物分组并且给药如下：
1)AL3818-H1(双盐酸盐，2HCl)，MW：480，3.54mg/kg
2)AL3818-H2(双盐酸盐水合物，2HCl.H2O)，MW：598，3.67mg/kg
3)AL3818-S(丁二酸盐)，MW：525，3.87mg/kg
4)AL3818-M(双马来酸盐)，MW：639，4.71mg/kg
5)AL3818-F(游离碱)，MW：407，3mg/kg
6)对照物
在13天之后，当肿瘤尺寸达到100mm3以上时，开始处理。根据肿瘤尺寸，排除肿瘤尺寸过大或尺寸不足的动物，并且将动物分组成具有类似平均肿瘤体积。接着，如上所述，每日经口给予动物0.5ml/20g的体积连续14天。在接种13天之后，一周使用卡尺测量大直径a(mm)和小直径b(mm)两次。肿瘤体积通过下式计算得到：TV＝ab2/2。相对肿瘤体积如下计算：RTV＝Vt/Vo，Vo表示在第一天处理时的肿瘤体积；Vt表示在每一测量日的肿瘤体积。在接种之后30天(D18)，将动物处死并且通过解剖获得肿瘤。接着，测定个体体重和肿瘤重量，并且如下式计算。
肿瘤抑制活性在50-95％之间。结果在图16中示出。
实例12
基于发明人使用AL3818游离碱、其HCl盐(单或双)、其双马来酸盐和其丁二酸盐的研究经历，根据实例11预测以下活体内肿瘤抑制结果(异种移植物)。
预测对于以下各种细胞系的活体内肿瘤抑制活性为50％-100％：实体肿瘤，如肺癌、肾癌、结肠直肠癌、胃癌、黑素瘤、头/颈癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、脑癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌和子宫内膜癌；和血癌，如ALL、CLL、AML、CML和多发性骨髓瘤。
实例13
AL3818双HCl盐和双马来酸盐也与通过使用以下基于铂、基于紫杉烷或这两个的化学疗法组合来加以测试；如：组合顺铂、卡铂、太平洋紫杉醇或顺铂/太平洋紫杉醇、卡铂/太平洋紫杉醇。与卡铂/太平洋紫杉醇组合的实验是与实例11的描述类似地进行。肿瘤抑制活性在50至>100％之间。结果在图17中示出。
实例14
基于发明人使用AL3818游离碱、其HCl盐(单或双)、其双马来酸盐和其丁二酸盐的研究经历，根据实例13预测以下活体内组合化学疗法(护理标准，如基于铂、基于紫杉烷或这两个的化学疗法)肿瘤抑制结果(异种移植物)，尤其与顺铂、卡铂、太平洋紫杉醇或顺铂/太平洋紫杉醇、卡铂/太平洋紫杉醇一起组合。
预测对于以下各种细胞系的活体内肿瘤抑制活性为50％至>100％消退：实体肿瘤，如肺癌、肾癌、结肠直肠癌、胃癌、黑素瘤、头/颈癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、脑癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和子宫颈癌；和血癌，如ALL、CLL、AML、CML和多发性骨髓瘤。
实例15
基于发明人使用AL3818游离碱、其HCl盐(单或双)、其双马来酸盐和其丁二酸盐的研究经历，预测以下活体内组合作用，其中与选自以下的免疫治疗剂组合：基于PD-1或PD-L1、SLAM7、溶瘤病毒疗法、双特异性T细胞衔接系统(BiTE)和嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的药剂，如(但不限于)尼沃单抗、派立珠单抗、伊匹单抗、布林莫单抗、埃罗妥珠单抗、达土木单抗、塔力莫基因拉帕沃克，用于治疗实体肿瘤，选自肺癌、肾癌、结肠直肠癌、胃癌、黑素瘤、头/颈癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、脑癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌和子宫内膜癌；和血癌，选自ALL、CLL、AML、CML和多发性骨髓瘤
预测对于以下各种细胞系的活体内肿瘤抑制活性为50％至>100％消退：实体肿瘤，如肺癌、肾癌、结肠直肠癌、胃癌、黑素瘤、头/颈癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、脑癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和子宫颈癌；和血癌，如ALL、CLL、AML、CML和多发性骨髓瘤。
实例16
激光诱导的脉络膜新生血管(CNV)的小鼠模型
(1)对10至12周龄的C57BL/6小鼠进行实验。使用安装在裂隙灯上的532nm二极管激光器，使用50μm光斑尺寸、100ms持续时间和100mW激光能量诱导激光CNV。每只眼睛接受4次激光烧伤。AL3818-H1的储备溶液是通过将化合物溶解于水中达到25mg/mL浓度来制备，并且进一步在水中稀释成250或25μg/ml工作溶液。小鼠是以每kg体重2.5或0.25mg的剂量，以每20克体重200μl的体积经口管饲，在激光处理之前一天开始，每天一次，直至之后10天为止。对照组小鼠将接受管饲与用于溶解化合物的水。到实验结束时，对小鼠进行荧光血管造影以排除由程序引起的出血点和其它机械伤害。将小鼠处死并且通过用FITC结合的异凝集素B4和抗ICAM2抗体共染色的RPE/脉络膜铺片的免疫染色测量CNV尺寸。对于对照组0.25mg/kg和2.5mg/kg，我们检查RPE/脉络膜铺片上的眼43、44和49。在免疫染色之后，在蔡司(Zeiss)萤光显微镜上获取影像。在Image J软件中测量CNV尺寸。我们的结果(图18)显示用0.25或2.5mg/kg体重的AL3818处理的小鼠的激光诱导的CNV的平均尺寸几乎减小70％。
(2)还研究在AL3818-M与抗VEGF抗体之间的潜在协同或累加作用。紧接在激光烧伤之后，小鼠通过玻璃体内注射用1μg剂量来自安迪生物公司(R&D Systems)的单克隆VEGF中和抗体(mAb AF564)处理。我们具有4个实验组：对照(用水处理)、AL3818-M、抗VEGF和AL3818-M+抗VEGF。总共分析75个激光光斑。对照组或仅AL3818-M组中的小鼠接受相同2μl体积生理食盐水的玻璃体内注射。结果(图19)显示用0.15mg/kg AL3818和1μg抗VEGF抗体处理的眼的激光CNV与对照组相比减少几乎30％(P<0.01，单因素方差分析，邓尼特事后检验(Dunnett post-hoc test))。
实例17
基于发明人使用AL3818游离碱、其HCl盐(单或双)、其双马来酸盐和其丁二酸盐的研究经历，根据实例16明确预测与如但不限于AMD(年龄相关性黄斑变性)的眼病的有效治疗相关的活体内动物模型CNV功效；或也根据实例16明确预测这些化合物与抗VEGF抗体或VEGF捕获剂(如但不限于兰比珠单抗(ranibizumab)或阿柏西普(aflibercep))组合产生协同治疗作用。
实例18
已经进行常规水溶性测试，得到以下结果：
Claims (25)
1.一种合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通过使中间物(X1)与(Y1)在溶剂中在KI或NaI存在下缩合或使中间物(X2)与(Y2)缩合形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)，
其中
R选自H和C1-C6烷氧基；R进一步选自H和-OMe。
2.根据权利要求1所述的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，其中当R为H时，AL3818可以根据方法A1通过使中间物(Z-1)在醇溶剂中在25℃-80℃下用HCOONH4(甲酸铵)和Pd/C脱除保护基0.1-4小时来制备，(Z-1)可以通过使中间物(X1)与(Y1-1)在KI或NaI以及K2CO3存在下在丙酮或DMF中在60℃-160℃的温度下反应2-24小时来制备，
方法A1(R＝H)
3.根据权利要求1所述的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，其中当R为4-OMe时，AL3818可以根据方法A2通过使中间物(Z-2)在DCM中在0℃-30℃下用TFA脱除保护基1-24小时来制备，(Z-2)可以通过使中间物(X1)与(Y1-2)在KI或NaI以及K2CO3存在下在丙酮或DMF中在60℃-160℃的温度下反应2-24小时来制备，
方法A2(R＝4-OMe)
4.根据权利要求2所述的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，其中(Z-1)可以根据方法B1通过使中间物(X2-1)与(Y2)在吡啶或二甲基吡啶中在60℃-160℃的温度下反应1-12小时来制备，
方法B1(R＝H)
5.根据权利要求3所述的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，其中(Z-2)可以根据方法B2通过使中间物(X2-2)与(Y2)在吡啶或二甲基吡啶中在60℃-160℃的温度下反应1-12小时来制备，
方法B2(R＝4-OMe)
6.根据权利要求1所述的制备中间物(Z)的方法，其中R为H或-OMe，KI是根据方法A1和A2的第一步与DMF一起在80℃下使用，二甲基吡啶是根据方法B1和B2的第一步在135℃下使用。
7.根据权利要求1所述的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，其中R为H，HCOONH4/Pd/C是在45℃下用于所述脱除保护基步骤；其中R为-OMe，DCM/TFA(10/1)是在25℃下用于所述脱除保护基步骤。
8.一种AL3818的1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式，其展现至少一个以下特征：
熔点在208℃-210℃下；
DSC熔化范围(吸热)：207-220℃，峰值温度＝216℃，图案在图1中示出；
直至在205-215℃下才展现显著重量损失的TGA热量图，图案在图2中示出。
9.根据权利要求8所述的1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式，其展现具有图3中所示图案的XRPD，所述图案包含以如下d值和角度表示的强度％大于10％的10个特征峰：
10.根据权利要求8所述的1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式，其展现具有图3中所示图案的XRPD，所述图案包含以如下d值和角度表示的所有强度％的26个特征峰：
11.一种1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的盐，其选自：双盐酸盐、双盐酸盐水合物、双马来酸盐和丁二酸盐。
12.根据权利要求11所述的1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐，其为结晶形式，展现具有图6中所示图案的XRPD，所述图案包含强度％大于10％的21个特征峰或以如下d值和角度表示的所有强度％的27个峰：
13.根据权利要求11所述的1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐水合物，其为结晶形式，展现具有图9中所示图案的XRPD，所述图案包含强度％大于10％的9个特征峰或以如下d值和角度表示的所有强度％的12个峰：
14.根据权利要求11所述的1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐，其为结晶形式，展现具有图12中所示图案的XRPD，所述图案包含强度％大于10％的22个特征峰或以如下d值和角度表示的所有强度％的35个峰：
15.根据权利要求11所述的1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的丁二酸盐，其为结晶形式，展现具有图15中的图案的XRPD，所述图案包含强度％大于10％的11个特征峰或以如下d值和角度表示的所有强度％的19个峰：
16.根据权利要求11所述的1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的盐，其DSC和TGA具有以下特征：
双盐酸盐的DSC熔化范围(放热)：249-280，峰值温度＝268℃，TGA证实为在约230℃下(在225-235℃之间)具有重量损失的非溶剂化材料，在图4、图5中示出；
双盐酸盐水合物的DSC熔化范围(放热)：207-260℃，峰值温度＝226℃，TGA证实直到120℃(在115-125℃之间)的2.68％(～3％，1个水)重量损失并且在约170℃下(在165-175℃之间)的进一步重量损失，在图7、图8中示出；
双马来酸盐的DSC熔化范围(吸热)：165-202℃，峰值温度＝183℃，TGA证实为在约160℃下(在155-165℃之间)具有重量损失的非溶剂化材料，在图10、图11中示出；
丁二酸盐的DSC熔化范围：熔化范围(吸热)：176-202℃，峰值温度＝198℃，TGA证实为在约180℃下(在175-185℃之间)具有重量损失的非溶剂化材料，在图13、图14中示出。
17.一种药物组合物，其包含如权利要求8至16中任一权利要求所定义的化合物作为活性成分和药学上可接受的载剂。
18.一种药物组合物，其包含选自1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐、双盐酸盐水合物、双马来酸盐和丁二酸盐、和其稳定结晶盐形式或稳定结晶游离碱形式作为活性成分和药学上可接受的载剂。
19.一种治疗赘生性疾病的方法，所述方法包含将如权利要求8至16中任一权利要求所定义的化合物或包含如权利要求8至16中任一权利要求所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物给予有需要的个体；或将所述化合物或药物组合物与化疗剂或免疫治疗剂组合给予有需要的个体。
20.根据权利要求19所述的治疗方法，其中所述赘生性疾病为实体肿瘤，选自肺癌、肾癌、结肠直肠癌、胃癌、黑素瘤、头/颈癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、脑癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌和子宫内膜癌；和血癌，选自ALL、CLL、AML、CML和多发性骨髓瘤。
21.根据权利要求19所述的治疗方法，其中所述组合化疗剂选自基于铂或基于紫杉烷的药剂。
22.根据权利要求19和21所述的治疗方法，其中所述组合化疗剂选自顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)或顺铂/太平洋紫杉醇或卡铂/太平洋紫杉醇。
23.根据权利要求19所述的治疗方法，其中所述组合免疫治疗剂选自基于尼沃单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、布林莫单抗(blinatumomab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、达土木单抗(daratumumab)、塔力莫基因拉帕沃克(talimogene laherparepvec)的药剂。
24.一种治疗眼病的方法，所述方法包含将如权利要求8至16中任一权利要求所定义的化合物或包含如权利要求8至16中任一权利要求所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物给予有需要的个体；或将所述化合物或药物组合物与抗VEGF抗体或VEGF捕获剂组合给予有需要的个体。
25.根据权利要求23所述的治疗方法，其中疾病为AMD并且所述组合抗VEGF抗体为兰比珠单抗(ranibizumab)，或所述VEGF捕获剂为阿柏西普(aflibercep)。
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