KR20180002573A - 단일-통과 여과 시스템 및 프로세스 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 다양한 실시예에서, 하이브리드 단일-통과 접선방향 유동 여과 조립체, 일회용 단일-통과 접선방향 유동 여과 조립체, 규모조정이 가능한 단일-통과 접선방향 유동 여과 조립체, 및 적응 가능 모듈형 단일-통과 접선방향 유동 여과 조립체를 제공한다. 다른 실시예에서, 본 발명은, 단일-통과 접선방향 유동 여과 조립체 내의 여과 격막의 표면으로부터 단백질을 회수하기 위한 그리고 접선방향 유동 여과 조립체를 세정하기 위한 프로세스에 관한 것이다. 부가적인 실시예에서, 본 발명은 단일-통과 접선방향 유동 여과 조립체의 프로세싱 용량을 증가시키는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원
본원은 2014년 6월 16일자로 출원된 미국 가출원 제62/012,792호의 이익 향유를 주장한다. 상기 출원의 전체 교시내용이 본원에서 참조로서 포함된다.
단일-통과 접선방향(tangential) 유동 여과(SPTFF) 프로세스는, 단순성, 사용 용이성, 및 보다 작은 풋프린트(footprint)를 포함하여, 재순환형, 또는 통상적인 배치식(batch) TFF 프로세스보다 우수한 몇 가지 장점을 제공하는 한편, 낮은 변환과 같은, 재순환과 연관된 바람직하지 못한 효과의 일부를 회피한다.
SPTFF 프로세스는 전형적으로, 모듈 내의 체류 시간을 증가시키는 것에 의해서 변환을 촉진하기 위해서, 통상적인 배치식 프로세스에 대비하여 작은 공급물 유량에서 실시된다. SPTFF 프로세스 내에서 이용되는 카세트는, 보다 큰 공급물 유량에서의 동작을 통해서 질량 전달(mass transfer)을 증가시키는 것에 의해서 변환을 개선하기 위해서, 병렬보다는, 직렬로 종종 프로세스 된다. 비록 카세트를 직렬로 프로세스 하는 것이 SPTFF 성능 및 제품 회수를 개선할 수 있지만, 방부제 또는 저장 용액을 제거하기 위해서, 투과율을 측정하기 위해서, 격막(membrane)을 평형화하기 위해서, 격막을 세정하기 위해서, 또는 특히 직렬 프로세싱이 부가적인 시간 및 재료(예를 들어, 물, 버퍼, 세정 용액, 저장 용액)를 필요로 하는 것에 기인한, 저장을 위한 격막을 준비하기 위해서, 액체로 SPTFF 조립체를 플러싱(flushing) 하는 데 있어서 병렬 프로세싱이 종종 선호되고, 전술한 저장을 위한 격막 준비는 병렬 프로세싱에 대비하여 동작의 전체적인 비용을 증가시킨다.
직렬 스테이징이 제품(예를 들어, 단백질) 프로세싱에 바람직하고 병렬 스테이징은 SPTFF 조립체의 플러싱 및 세정에 바람직하기 때문에, 위생 프로세싱 분위기를 유지하면서, 직렬 프로세싱 카세트로부터 병렬 프로세싱 카세트로 용이하게 전이될 수 있고, 반대로 전이될 수 있는 SPTFF 시스템에 대한 요구가 존재한다.
또한, 현재의 SPTFF 시스템은, 단일-통과 동작에 대한 폐기성(disposability) 부족, (예를 들어, 선형적 규모 확대 또는 규모 축소를 위한) 불충분한 규모조정성, 및 적절하지 못한 세정 및 제품 회수 방법을 포함하는, 많은 단점을 가진다.
따라서, 규모 조정이 가능하고 및/또는 일회용의 개선된 SPTFF 조립체가 요구될 뿐만 아니라, 세정하기 위한 그리고 TFF 카세트 내의 여과 격막으로부터 목표 제품(예를 들어, 단백질)을 회수하기 위한 보다 효과적인 방법이 요구되고 있다.
본 발명은, 일 실시예에서, 단일-통과 접선방향 유동 여과(TFF) 조립체를 제공하고, 그러한 조립체는 유체적으로 연결된 복수의 프로세싱 유닛으로서, 각각의 프로세싱 유닛이 적어도 하나의 TFF 카세트를 포함하는 카세트 홀더를 포함하고, 조립체 내의 프로세싱 유닛은 병렬 및/또는 직렬 프로세싱을 위해서 구성되는, 복수의 프로세싱 유닛; 복수의 프로세싱 유닛을 통해서 연장하는 공급물 유입구에 연결된 제1 채널; 복수의 프로세싱 유닛을 통해서 연장하는 투과 잔류물(retentate) 배출구에 연결된 제2 채널; 복수의 프로세싱 유닛을 통해서 연장하는 투과물 채널; 및 하나 이상의 밸브로서, 각각의 밸브가 2개의 인접한 프로세싱 유닛들 사이의 제1 채널 또는 제2 채널 상에 위치되고, 상기 밸브가 인접한 프로세싱 유닛의 연속적인 쌍을 위해서 제1 채널과 제2 채널 사이에서 교호하는(alterante), 하나 이상의 밸브를 포함한다. 제1 채널 및 제2 채널 상의 밸브가 개방될 때, SPTFF 조립체 내의 프로세싱 유닛이 병렬로 프로세스 된다. 제1 채널 및 제2 채널 상의 밸브가 폐쇄될 때, SPTFF 조립체 내의 프로세싱 유닛이 직렬로 프로세스 된다. 특별한 실시예에서, SPTFF 조립체 내의 밸브가 위생 밸브이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 일회용 단일-통과 접선적 유동 여과(SPTFF) 조립체에 관한 것으로서, 하나 이상의 일회용 구성요소를 포함하고, 일회용 구성요소 상의 유체 접촉 표면은, 공급물 수용체(vessel) 및 제품 수용체에 대한 무균성 연결부를 만들기 위한 배관을 포함하는 밀봉된 일회용 용기 내에 수용된다. 일회용 구성요소는, 예를 들어, 일회용 공급물 라인, 적어도 하나의 일회용 TFF 카세트, 적어도 하나의 TFF 카세트를 위한 일회용 홀더, 일회용 투과 잔류물 라인, 및 일회용 투과 잔류물 밸브, 또는 그 조합을 포함할 수 있다.
추가적인 실시예에서, 본 발명은 단일-통과 접선방향 유동 여과(SPTFF) 조립체 내에서 여과 격막의 표면으로부터 단백질을 회수하기 위한 프로세스에 관한 것으로서, 단백질을 포함하는 액체 공급물을 SPTFF 조립체 내의 공급물 채널 내로 도입하는 단계; 액체 공급물을 공급물 채널을 따라서 여과 격막을 가로질러 통과시키는 단계로서, 그에 의해서 액체 공급물을 투과 잔류물 및 투과물로 분리하는, 통과시키는 단계; 투과물이 삼투압에 의해서 격막을 통해서 확산할 수 있게 허용하기 위한 충분한 시간의 기간 동안 격막에 걸친 액체 공급물의 유동을 중단시키는 단계로서, 그에 의해서 단백질을 격막의 표면으로부터 공급물 채널 내로 변위시키는, 중단 단계; 및 변위된 단백질을 공급물 채널로부터 회수하는 단계를 포함한다.
부가적인 실시예에서, 본 발명은 접선방향 유동 여과(SPTFF) 조립체를 세정하기 위한 프로세스에 관한 것으로서, 액체가 제품을 조립체 내의 여과 격막의 표면으로부터 공급물 채널로 변위시키기에 충분한 시간의 기간 동안, TFF 조립체 내의 공급물 채널을 통해서 세정제가 없는(lack) 액체(예를 들어, 물, 또는 버퍼)를 플러싱하는 단계; 세정제를 포함하는 세정 용액으로 조립체 내의 공급물 채널을 플러싱하는 단계로서, 그에 의해서 변위된 제품을 공급물 채널로부터 제거하는, 공급물 채널을 플러싱하는 단계; 세정제가 조립체의 내부 표면에 도달하고 여과 격막 상의 오염 침착물(fouling deposit) 내로 확산하기에 충분한 시간의 기간 동안, 조립체를 통한 액체의 유동을 중단시키는 단계로서, 그에 의해서 오염 침착물을 용해시키는, 중단 단계; 및 조립체로부터 잔류 세정제를 제거하기 위해서 세정제가 없는 액체로 조립체를 플러싱하는 단계를 포함한다. 특별한 실시예에서, 프로세스는, 여과 격막(들)의 표면이 희망하는 청정도 레벨로 회복되었는지의 여부를 결정하기 위해서 조립체를 테스트하는 단계를 더 포함한다. 바람직하게, TFF 조립체가 SPTFF 조립체이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 단일-통과 접선방향 유동 여과(SPTFF) 조립체의 프로세싱 용량을 증가시키는 방법에 관한 것으로서, SPTFF 조립체 내의 여과 격막 면적을 증가시키는 단계; 및 SPTFF 조립체로 전달되는 공급물 용액의 부피를 여과 격막 면적의 증가에 비례하는 레벨까지 증가시키는 단계를 포함하고, SPTFF 조립체 내의 공급물 용액의 체류 시간 및 유동 경로의 길이가 유지된다.
추가적인 실시예에서, 본 발명은 (예를 들어, 조립체의 프로세싱 용량을 증가시키기 위해서) 프로세싱 유닛을 단일-통과 접선방향 유동 여과(SPTFF) 조립체에 부가하는 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 SPTFF 조립체 내의 제1 프로세싱 유닛과 SPTFF 조립체에 부가되는 제2 프로세싱 유닛 사이의 유체 연결부를 구축하는 단계를 포함하고, 제1 및 제2 프로세싱 유닛 각각은 적어도 하나의 TFF 카세트를 포함하는 카세트 홀더를 포함하고, 제1 및 제2 프로세싱 유닛은 공급물 유입구에 연결된 제1 채널, 투과 잔류물 배출구에 연결된 제2 채널, 및 투과물 채널에 의해서 서로 유체적으로 연결된다. 본 발명에 따라, 기계적 밀봉부는 제1 및 제2 프로세싱 유닛들 사이의 제1 채널 상에 배치되고, 그에 의해서 제1 프로세싱 유닛 내의 제1 채널 내의 공급물이 제2 프로세싱 유닛 내로 직접적으로 유동하는 것을 방지하고 제1 및 제2 프로세싱 유닛이 직렬로 프로세스 되도록 보장한다. 특별한 실시예에서, 기계적 밀봉부가 가스켓이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 적응 가능(adaptable) 모듈형 단일-통과 접선방향 유동 여과(SPTFF) 조립체에 관한 것으로서, 적어도 하나의 TFF 카세트를 포함하는 카세트 홀더를 포함하는 적어도 하나의 프로세싱 유닛; 공급물 유입구에 연결된 제1 채널; 투과 잔류물 배출구에 연결된 제2 채널; 투과물 채널; 및 조립체 내의 인접한 프로세싱 유닛들 사이의, 하나 이상의 밸브, 기계적 밀봉부, 또는 그 조합을 포함하고, 그에 의해서 조립체 내의 프로세싱 유닛들이 직렬로 프로세스 될 수 있게 보장한다. 본 발명에 따라, 조립체 내의 적어도 하나의 프로세싱 유닛은 하나 이상의 부가적인 프로세싱 유닛에 유체적으로 연결될 수 있고, 동일한 또는 상이한 여과 격막 면적을 가지는 하나 이상의 부가적인 TFF 카세트를 수용할 수 있다. 또한, 각각의 프로세싱 유닛 내의 적어도 하나의 TFF 카세트가 상이한 여과 격막 면적을 가지는 하나 이상의 TFF 카세트로 교체될 수 있다.
본원에서 설명된 시스템 및 프로세스는 단일 통과 TFF 적용예, 통상적인 배치식(즉, 재순환) TFF 적용예, 및 시스템으로부터의 투과물 및 투과 잔류물의 일부가, TFF 시스템을 통한 재순환이 없이, 분리된 용기 내에서 회수되고, 투과 잔류물의 나머지가 적어도 한차례 TFF 시스템을 통해서 재순환되는, 단일-통과 모드로 동작하는 부분적 재순환 TFF 적용예에 적합하다. 재순환되는 투과 잔류물이 TFF 시스템의 임의의 상류 내로 또는 그 이전으로 복귀될 수 있고, 예를 들어, 투과 잔류물이 공급물 탱크로 또는 TFF 시스템상의 공급물 유입구 이전의 공급물 펌프 근처의 공급물 라인으로 재순환된다.
전술한 내용은, 유사한 참조 부호가 상이한 도면들 전체를 통해서 동일한 부분을 지칭하는 첨부 도면에 도시된 바와 같이, 본 발명의 예시적인 실시예에 관한 이하의 보다 특별한 설명으로부터 자명해질 것이다. 도면은 반드시 실척(scale)으로 도시된 것이 아니며, 그 대신에 본 발명의 실시예를 설명하는 데 있어서 과장되어 있을 수 있다.
도 1은 병렬로 동작하는 3개의 프로세싱 유닛을 가지는 표준 TFF 시스템을 도시한 도면이다.
도 2는, 병렬 동작을 위한 개방 밸브를 보여주는, 병렬 또는 직렬로 동작할 수 있는 3개의 프로세싱 유닛을 갖는, 본 발명의 TFF 시스템을 도시한 도면이다.
도 3은, 직렬 동작을 위한 폐쇄 밸브를 보여주는, 병렬 또는 직렬로 동작할 수 있는 3개의 프로세싱 유닛을 가지는 본 발명의 TFF 시스템을 도시한 도면이다.
도 4는 본 발명의 하이브리드 SPTFF 조립체를 위한 스풀 피스(spool piece)의 도면이다.
도 5는 2개의 프로세싱 유닛을 가지는 일회용 SPTFF 조립체를 도시한 도면이다.
도 6은 2개의 프로세싱 유닛을 가지는 규모 조정 가능 SPTFF 조립체를 도시한 도면이다.
도 7은 3개의 프로세싱 유닛을 가지는 본 발명의 TFF 시스템을 도시하고, 직렬 동작을 위한 인접한 프로세싱 유닛들 사이의 밀봉부를 보여주는 도면이다.
도 8은 정적 침지(soak) 세정 이후의 정규화된 버퍼 투과율(Normalized Buffer Permeability; NBP) 회복을 도시한다.
도 9는 정적 침지 세정으로 재-사용한 후의 프로세스 플럭스를 도시한다.
도 1은 병렬로 동작하는 3개의 프로세싱 유닛을 가지는 표준 TFF 시스템을 도시한 도면이다.
도 2는, 병렬 동작을 위한 개방 밸브를 보여주는, 병렬 또는 직렬로 동작할 수 있는 3개의 프로세싱 유닛을 갖는, 본 발명의 TFF 시스템을 도시한 도면이다.
도 3은, 직렬 동작을 위한 폐쇄 밸브를 보여주는, 병렬 또는 직렬로 동작할 수 있는 3개의 프로세싱 유닛을 가지는 본 발명의 TFF 시스템을 도시한 도면이다.
도 4는 본 발명의 하이브리드 SPTFF 조립체를 위한 스풀 피스(spool piece)의 도면이다.
도 5는 2개의 프로세싱 유닛을 가지는 일회용 SPTFF 조립체를 도시한 도면이다.
도 6은 2개의 프로세싱 유닛을 가지는 규모 조정 가능 SPTFF 조립체를 도시한 도면이다.
도 7은 3개의 프로세싱 유닛을 가지는 본 발명의 TFF 시스템을 도시하고, 직렬 동작을 위한 인접한 프로세싱 유닛들 사이의 밀봉부를 보여주는 도면이다.
도 8은 정적 침지(soak) 세정 이후의 정규화된 버퍼 투과율(Normalized Buffer Permeability; NBP) 회복을 도시한다.
도 9는 정적 침지 세정으로 재-사용한 후의 프로세스 플럭스를 도시한다.
정의
달리 규정되는 바가 없는 경우에, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다.
본원에서, "SPTFF 조립체", "SPTFF 시스템" 및 "SPTFF 장치"는, 단일-통과 TFF 모드에서 동작하도록 구성된 TFF 시스템을 지칭하기 위해서 상호 교환 가능하게 이용된다.
"단일-통과 TFF 모드"는, 투과 잔류물의 전부 또는 일부가 시스템을 통해서 재순환하지 않는, TFF 시스템/조립체에 대한 동작 조건을 지칭한다.
"공급물", "공급물 샘플" 및 "공급물 스트림"이라는 용어는 분리를 위해서 여과 모듈로 공급되는 용액을 지칭한다.
"분리"라는 용어는 일반적으로 공급물 샘플을 2개의 스트림, 즉 투과물 스트림과 투과 잔류물 스트림으로 분리하는 작용을 지칭한다.
"투과물" 및 "투과물 스트림"이라는 용어는 격막을 통해서 투과된 공급물의 부분을 지칭한다.
"투과 잔류물" 및 "투과 잔류물 스트림"이라는 용어는, 격막에 의해서 보유되는 용액의 부분을 지칭하고, 투과 잔류물은 보유되는 종(species)으로 부화된(enriched) 스트림이다.
"공급물 라인" 또는 "공급물 채널"은 공급물 공급원(예를 들어, 공급물 용기)으로부터 여과 조립체(예를 들어, SPTFF 조립체) 내의 하나 이상의 프로세싱 유닛으로 이송하기 위한 도관을 지칭한다.
"투과 잔류물 라인" 또는 "투과 잔류물 채널"은 투과 잔류물 또는 투과 잔류물 스트림을 위한 여과 조립체 내의 도관을 지칭한다.
"투과물 라인" 또는 "투과물 채널"은 투과물 또는 투과물 스트림을 위한 여과 조립체 내의 도관을 지칭한다.
"유동 경로"라는 표현은, 여과되는 용액이 접선방향 유동 모드로 통과하는 여과 격막(예를 들어, 초미세 여과(ultrafiltration) 격막, 미세여과(microfiltration) 격막)을 포함하는 채널을 지칭한다. 유동 경로는, 접선방향 유동을 지원하는 임의 형태(topology)(예를 들어, 직선방향, 코일형, 지그재그 방식의 배열)를 가질 수 있다. 유동 경로가, 중공형 섬유 격막에 의해서 형성되는 채널의 예에서와 같이, 개방형일 수 있거나, 예를 들어, 직조형 또는 부직형(non-woven) 이격 부재에 의해서 이격된 편평한-시트 격막들에 의해서 형성된 직사각형 채널의 경우에서와 같이, 하나 이상의 유동 장애물을 가질 수 있다.
"프로세싱 유닛" 또는 "유닛"은 하나 이상의 카세트를 포함하는 카세트 홀더를 지칭한다.
"카세트 홀더"는 하나 이상의 카세트를 위한 용기를 지칭한다. 전형적으로, 카세트 홀더가 하나 초과의 카세트를 수용할 때, 카세트는 병렬 프로세싱을 위해서 구성되나, 일부 실시예에서, 카세트가 직렬 프로세싱을 위해서 구성될 수 있다.
"카세트"는 TFF 프로세스에 적합한 여과 격막(예를 들어, 초미세 여과 격막, 미세여과 격막)을 포함하는 카트릿지 또는 플레이트-및-프레임 구조물을 지칭한다.
"여과 격막"은 TFF 프로세스를 이용하여 공급물을 투과물 스트림과 투과 잔류물 스트림으로 분리하기 위한 선택적으로 투과 가능한 격막을 지칭한다. 여과 격막은, 비제한적으로, 초미세 여과(UF) 격막, 미세여과(MF) 격막, 역삼투압(RO) 격막 및 나노여과(NOF) 격막을 포함한다.
본원에서, "초미세 여과 격막" 및 "UF 격막"이라는 용어는 약 1 나노미터 내지 약 100 나노미터 범위의 기공 크기를 가지는 격막을 지칭하기 위해서 사용된다.
본원에서, "미세여과 격막" 및 "MF 격막"이라는 용어는 약 0.1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터 범위의 기공 크기를 가지는 격막을 지칭하기 위해서 사용된다.
"복수"라는 용어는, 프로세싱 유닛을 설명하기 위해서 본원에서 사용될 때, 둘 이상의(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 등) 프로세싱 유닛을 지칭한다.
"유체적으로 연결된"이라는 표현은, 예를 들어, 공급물 채널, 투과 잔류물 채널 및/또는 투과물 채널과 같은, 액체를 위한 하나 이상의 도관에 의해서 서로 연결된 복수의 프로세싱 유닛을 지칭한다.
"제품"은 공급물 내의 목표 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 제품은, 단일 클론 항체(monoclonal antibody; mAb)와 같은, 관심 대상이 되는 생체분자(예를 들어, 단백질)일 수 있다.
"프로세싱"은, 관심 대상의 제품을 포함하는 공급물을 (예를 들어, SPTFF에 의해서) 여과하고 후속하여 제품을 농축된 형태로 회수하는 작용을 지칭한다. 농축된 제품은, 제품의 크기 및 여과 격막의 기공 크기에 따라서, 투과 잔류물 스트림 또는 투과물 스트림으로, 여과 시스템(예를 들어, SPTFF 조립체)으로부터 회수될 수 있다.
"병렬 프로세싱", "병렬의 프로세싱", "병렬 동작" 및 "병렬의 동작"이라는 표현은, 공급물 채널로부터 조립체 내의 각각의 프로세싱 유닛으로 직접적으로 공급물을 분배하는 것에 의해서, 유체적으로 연결되는 복수의 프로세싱 유닛을 포함하는 TFF 조립체(예를 들어, SPTFF 조립체) 내에서 제품을 프로세스 하는 것을 지칭한다.
"직렬 프로세싱", "직렬의 프로세싱", "직렬 동작" 및 "직렬의 동작"이라는 표현은, 공급물 채널로부터 조립체 내의 제1 프로세싱 유닛만으로 직접적으로 공급물을 분배하는 것에 의해서, 유체적으로 연결되는 복수의 프로세싱 유닛을 포함하는 TFF 조립체(예를 들어, SPTFF 조립체) 내에서 제품을 프로세스 하는 것을 지칭한다. 직렬 프로세싱에서, 조립체 내의 다른 후속하는 프로세싱 유닛의 각각은 그 공급물을 선행하는 프로세싱 유닛의 투과 잔류물 라인으로부터 수용한다(예를 들어, 제1 프로세싱 유닛으로부터의 투과 잔류물이 제2의 인접한 프로세싱 유닛을 위한 공급물로서의 역할을 한다).
본원에서, "변환", "단일-통과 변환" 및 "통과별 변환"이라는 표현은, 공급물 스트림 부피의 백분율로서 표현된, 유동 채널을 통한 단일 통과에서 격막을 통해서 투과되는 공급물 부피의 분율(fraction)을 나타내기 위해서 사용된다.
"체류 시간"이라는 용어는 유량으로 나눈 정체(holdup) 부피를 지칭한다.
단일-통과 접선방향 유동 여과(TFF) 시스템
접선방향 유동 여과(TFF)는, 크기, 분자량 또는 다른 차이를 기초로 액체 용액 또는 현탁체(suspension) 내의 구성요소를 분리하기 위해서 격막을 이용하는 분리 프로세스이다. 통상적인 TFF 프로세스에서, 프로세스 유체가 충분히 맑아지거나, 농축되거나, 정화될 때까지, 유체가 격막 표면을 따라서 접선방향으로 펌핑되고, 너무 커서 격막을 통과하지 못하는 입자 또는 분자가 거부되고 격막에 걸친 부가적인 통과를 위해서 프로세스 탱크로 복귀된다(즉, 재순환). TFF의 교차-유동(cross-flow) 본성은 격막 오염을 최소화하고, 그에 따라 배치별로 큰 부피의 프로세싱을 허용한다.
그러나 전형적인 배치-공급형 재순환 TFF 프로세스는, 기존 TFF 시스템의 크기 및 최소 작업 부피로 인해서, 제한된다. 단일-통과 TFF(SPTFF)는 재순환이 없이 제품(예를 들어, 단백질)의 직접적인 유동-통과 농축을 허용하고, 이는 기계적 구성요소의 배제를 통해서 전체적인 시스템 크기를 줄이고 큰 변환 레벨에서의 연속적인 동작을 허용한다. 기존의 SPTFF 시스템 및 프로세스가 통상적인 재순환 TFF 시스템 및 프로세스보다 유리한 몇몇 장점을 제공하지만, 부가된 동작 탄력성, 감소된 프로세싱 시간 및 버퍼 요건, 그리고 증가된 제품 수득(yield) 및 회수를 사용자에게 제공하는 개선된 SPTFF 시스템 및 프로세스가 요구되고 있다.
일반적으로, 본원에서 설명된 SPTFF 시스템/조립체(또한, 본 발명의 SPTFF 시스템/조립체로서 지칭됨)는, 잘 알려져 있고 상업적으로 이용 가능한 표준형의 기존 TFF 시스템 구성요소를 이용하여 조립 및 동작될 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 표준형 TFF 시스템 구성요소는 일반적으로, 예를 들어, 여과 격막을 포함하는 TFF 카세트, 카세트 홀더, 공급물, 투과 잔류물 및 투과물을 위한 도관(예를 들어, 배관, 파이핑), 하우징 또는 외장, 밸브, 가스켓, 펌핑 모듈(예를 들어, 펌프 하우징, 박막 및 체크 밸브를 포함하는 펌프 모듈), 하나 이상의 저장용기(예를 들어, 생체 프로세스 용기) 및 압력 게이지를 포함한다.
본 발명의 SPTFF 시스템에서 이용하기에 적합한 예시적인 카세트(예를 들어, TFF 카세트)는, 비제한적으로, 예를 들어, Biomax™ 격막 또는 Ultracel™ 격막을 가지는 Pellicon® 카세트(예를 들어, Pellicon® XL 50 카세트, Pellicon® 2 카세트, Pellicon® 2 Mini 카세트, Pellicon® 2 Maxi 카세트, Pellicon® 3 카세트, Prostak™ 미세여과 모듈, 및 Prep/Scale® TFF 카트리지)와 같은, EMD Millipore Corporation(Billerica, MA)이 공급하는 TFF 카세트를 포함한다. SPTFF 시스템 내에서 이용될 수 있는 부가적인 TFF 카세트는, 예를 들어, Cadence™ SPTFF 모듈을 위한 Delta 격막을 가지는 T-계열 카세트(Pall Corporation, Port Washington, NY), Kvick™ Flow 카세트(GE Healthcare Bio-Sciences, Piscataway, NJ), 및 Hydrosart® 카세트(Sartorius AG, Bohemia, NY)를 포함한다.
SPTFF 조립체에서 이용하기에 적합한 카세트 홀더는, 예를 들어, Pellicon® 2 미니홀더, 아크릴계 Pellicon® 홀더, 스테인리스 스틸 Pellicon® 홀더, 프로세스 스케일 Pellicon® 홀더와 같은, Pellicon® 카세트 홀더(EMD Millipore Corporation, Billerica, MA)를 예를 들어 포함한다. 다른 적합한 카세트 홀더는, 비제한적으로, Centramate™ TFF 격막 카세트 홀더, Centrasette™ TFF 격막 카세트 홀더, Maximate™ TFF 격막 카세트 홀더 및 Maxisette™ TFF 격막 카세트 홀더(Pall Corporation, Port Washington, NY)를 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에서 설명된 하이브리드, 일회용, 규모조정가능, 및/또는 적응 가능 SPTFF 조립체에서 기능을 하도록, 기존의 카세트 홀더(예를 들어, Pellicon® 카세트 홀더(EMD Millipore Corporation))가 수정될 수 있다.
여러 실시예에서, SPTFF 시스템 구성요소는 일회용일 수 있다. SPTFF 조립체를 위한 예시적인 일회용 구성요소는, 비제한적으로, TFF를 위한 Mobius® FlexReady Solution을 위한 Flexware® 조립체(EMD Millipore Corporation, Billerica, MA)의 구성요소를 포함한다. SPTFF 조립체를 위한 다른 일회용 구성요소는, 예를 들어 Allegro™ TFF 조립체(Pall Corporation, Port Washington, NY)의 구성요소를 포함한다.
하이브리드 SPTFF 시스템
생체기술 적용예의 경우에, 초미세 여과(UF) 카세트가 전형적으로 배치식 프로세스에서 작동되고, 그러한 배치식 프로세스에서는 투과 잔류물이 투과 잔류물 탱크로 복귀되고 카세트를 통해서 복수 횟수로 순환된다. 단일-통과 TFF(SPTFF)는 연속적인 프로세싱을 허용하나, 보다 큰 격막 면적으로 필요로 할 수 있다. 탱크를 디보틀렉(debottleneck) 하거나 컬럼(column) 이용을 증가시키고, 보다 높은 최종 농도를 달성하고, 컬럼 이전에 컨디션 유체를 버퍼링하는 것이, 탈수(농축)와 같은 적절한 적용예에서 유리하다. 더 높은 최종 농도를 성취하기 위해서, SPTFF는, 시스템 풋프린트, 최소 작업 부피 또는 제품 회수 중의 희석과 같은, 배치 시스템상에서의 제약을 피한다.
병렬로 동작하는 TFF 시스템은 전형적으로, 수직으로 적층된(stacked) 프로세싱 유닛(예를 들어, TFF 카세트를 포함하는 카세트 홀더)을 가진다. 프로세스 홀더의 수직 적층체는 전형적으로, 병렬 동작을 위해서 공통되는 공급물 라인, 투과 잔류물 라인, 및 투과물 라인을 공유한다(도 1 참조). 그러나 SPTFF 조립체의 최적화된 구현예는, 프로세싱 유닛으로부터의 투과 잔류물이 후속하는 이웃 프로세싱 유닛을 위한 공급물로서의 역할을 하도록 직렬로 동작하는 프로세싱 유닛을 이용한다.
직렬 동작이 제품(예를 들어, 단백질) 프로세싱 및 회수에 유리하고, 병렬 동작이 TFF 조립체의 플러싱 및 세정에 바람직하기 때문에, 본 발명은, "하이브리드 시스템" 또는 "하이브리드 조립체"로서 본원에서 지칭되는, 직렬 및 병렬 프로세싱을 위해서 구성되는 TFF 시스템(예를 들어, SPTFF 시스템)을 고려한다. 하이브리드 시스템은 특별한 프로세스(예를 들어, 플러싱, 평형화, 세정, 저장을 위한 준비, NWP 측정)를 위해서 병렬로, 또는 제품 프로세싱 및 회수를 위해서 직렬로 동작될 수 있다.
따라서, 일 실시예에서, 본 발명은 접선방향 유동 여과(TFF) 조립체(예를 들어, 단일-통과 접선방향 유동 여과(SPTFF) 조립체)를 제공하고, 그러한 조립체는 유체적으로 연결된 복수의 프로세싱 유닛으로서, 각각의 프로세싱 유닛이 적어도 하나의 TFF 카세트를 포함하는 카세트 홀더를 포함하고, 조립체 내의 프로세싱 유닛은 병렬 및/또는 직렬 프로세싱을 위해서 구성되는, 복수의 프로세싱 유닛; 복수의 프로세싱 유닛을 통해서 연장하는 공급물 유입구에 연결된 제1 채널; 복수의 프로세싱 유닛을 통해서 연장하는 투과 잔류물 배출구에 연결된 제2 채널; 복수의 프로세싱 유닛을 통해서 연장하는 투과물 채널; 및 2개의 인접한 프로세싱 유닛들 사이에서 제1 채널 또는 제2 채널 상에 위치되는 하나 이상의 밸브를 포함한다. 본 발명의 이러한 양태에 따라서, 밸브는 인접한 프로세싱 유닛의 연속적인 쌍에 대해서 제1 채널 및 제2 채널 사이에서 교호하고, 그에 따라 복수의 프로세싱 유닛은, 모든 밸브가 개방될 때(도 2), 병렬로 프로세싱되거나, 모든 밸브가 폐쇄될 때(도 3), 직렬로 프로세싱된다.
일 실시예에서, 밸브는 각각의 프로세싱 유닛의 카세트 홀더 내로 구축된다. 다른 실시예에서는, 밸브가 카세트 홀더로부터 분리된다. 바람직하게, 밸브가 위생 밸브이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "위생 밸브"는, 밸브가 개방 또는 폐쇄되는지의 여부와 관계없이, 멸균 연결을 유지할 수 있는 밸브이다. 전형적으로, 위생 밸브는, 양립 가능한(compatible), 비독성의, 위생처리가 가능하고 흘림이 없는(non-shedding) 것일 것이다.
본 발명의 하이브리드 SPTFF 시스템이 둘 이상의 스테이지를 가질 수 있다. 일 실시예에서, 하이브리드 SPTFF 조립체가 단지 2개의 프로세싱 유닛을 갖는다. 2개의 프로세싱 유닛만이 있을 때, 2개의 프로세싱 유닛들 사이의 제1 채널 상의 단일 밸브를 이용하여 직렬 프로세싱과 병렬 프로세싱 사이에서 전환할 수 있다. 예를 들어, 2개의 프로세싱 유닛은, 제1 채널 상의 밸브가 개방될 때 병렬로 동작하고, 그리고 밸브가 폐쇄될 때, 직렬로 동작된다.
바람직하게, 본 발명의 하이브리드 SPTFF 조립체는 3개 이상의(예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8) 프로세싱 유닛을 포함한다. 프로세싱 유닛이 적층되어(예를 들어, 수직으로 적층되어) 적층된 조립체를 형성할 수 있다.
3개 이상의 프로세싱 유닛이 있을 때, 제1 채널 상의 밸브는 인접하는 프로세싱 유닛의 연속되는 쌍들 사이의 제2 채널 상의 밸브와 교호한다(예를 들어, 일련의 3개의 프로세싱 유닛으로서, 여기에서 직렬의 제1 및 제2 프로세싱 유닛이 인접한 프로세싱 유닛의 제1 쌍을 구성하고, 직렬의 제2 및 제3 프로세싱 유닛은 인접한 프로세싱 유닛의 제2 쌍을 구성하며, 프로세싱 유닛의 제1 및 제2 쌍이 직렬로 연속적으로 순서대로 배열된다(ordered)). 예를 들어, 바람직하게, 3개의 프로세싱 유닛을 가지는 하이브리드 SPTFF 조립체는 직렬의 제1 및 제2 프로세싱 유닛들 사이의 제1 채널 상에 배치된 밸브를 가지는 한편, 제2 밸브는 직렬의 제2 및 제3 프로세싱 유닛들 사이의 제2 채널 상에 배치된다(예를 들어, 도 2 및 도 3 참조). 다른 예에서, 일련의 5개의 프로세싱 유닛을 가지는 하이브리드 SPTFF 조립체는 직렬의 제1 및 제2 프로세싱 유닛들 사이의 그리고 제3 및 제4 프로세싱 유닛들 사이의 제1 채널 상의 밸브를 가지는 한편, 밸브가 직렬의 제2 및 제3 프로세싱 유닛들 그리고 제4 및 제5 프로세싱 유닛들 사이의 제2 채널 상에 배치된다.
도 1은, 유체적으로 연결된 3개의 프로세싱 유닛(1, 2, 3), 공급물 유입구(5)로부터 프로세싱 유닛(1, 2, 3)의 각각을 통해서 연장하는 제1 채널(4), 프로세싱 유닛(1, 2, 3)을 통해서 연장하고 투과 잔류물 배출구(7)에 연결되는 제2 채널(6), 및 프로세싱 유닛(1, 2, 3)을 통해서 연장하는 투과물 채널(8)을 가지는 무-밸브(valve-less) SPTFF 조립체를 도시한다. 수직 화살표는 공급물, 투과 잔류물, 및 투과물을 위한 유동 경로의 방향을 보여주는 한편, 수평 화살표는 프로세싱 유닛을 통한 유동경로의 방향을 보여준다. 제1 및 제2 채널 상의 밸브가 존재하지 않을 때, 공급물이 제1 채널을 통해서 3개의 프로세싱 유닛 모두로 병렬 양식으로 분배되는 한편, 각각의 프로세싱 유닛으로부터의 투과 잔류물은 제2 채널을 통해서 유동하고 투과 잔류물 배출구를 통해서 조립체 외부로 유동한다.
도 2 및 도 3의 조립체가 각각 인접한 프로세싱 유닛들(1, 2) 사이의 제1 채널 상의 밸브(9) 및 인접한 프로세싱 유닛(2, 3)의 후속하는 연속되는 쌍 사이의 제2 채널 상의 밸브(10)를 포함한다는 것을 제외하고, 도 2 및 도 3은 유체적으로 연결된 3개의 프로세싱 유닛(1, 2, 3)을 가지는 유사한 SPTFF 조립체를 도시한다. 무-밸브 스풀 피스(11)가 프로세싱 유닛(1)과 프로세싱 유닛(2) 사이의 제2 채널(6) 및 투과물 채널(8) 상에, 그리고 프로세싱 유닛(2)과 프로세싱 유닛(3) 사이의 제1 채널(4)과 투과물 채널(8) 상에 위치된다. 도 2에서, 제1 채널 상의 밸브(9) 및 제2 채널 상의 밸브(10) 모두가 개방되어, (예를 들어, 조립체의 플러싱 또는 세정을 위한) 프로세싱 유닛(1, 2, 3)의 병렬 프로세싱을 허용한다. 대조적으로, 도 3의 제1 채널 상의 밸브(9) 및 제2 채널 상의 밸브(10) 모두가 폐쇄되어, (예를 들어, 제품 프로세싱 및 회수를 위한) 3개의 프로세싱 유닛(1, 2, 3)의 직렬 프로세싱을 허용한다.
일부 실시예에서, 하이브리드 조립체 내의 각각의 밸브가 동일한 프로세싱 유닛들 사이의 상이한 채널 상에 위치된 상응하는 스풀 피스를 가진다. 일반적으로, 스풀 피스는, 투과 잔류물 채널을 하나의 프로세스 홀더로부터 후속 프로세스 홀더의 공급물 채널로 연결하거나, 인접한 프로세스 홀더의 투과물 채널들을 연결하는 위생 단부를 가지는 개방 도관이다. 바람직하게, 위생 밸브의 길이에 합치(match)되도록, 그에 따라 조립체가 균형잡힌 높이를 가지도록, 스풀 피스의 길이가 선택된다. 본원에서 설명된 하이브리드 SPTFF 조립체를 위한 예시적인 스풀 피스가 도 4에 도시되어 있다. 도 4의 스풀 피스는, 양단부에 위치된 플랜지(2)를 가지는, 유체 도관으로서 작용할 수 있는 개방형 원통형 본체(1)를 포함한다. 일부 실시예에서, 하이브리드 조립체는 제1 채널 상의 밸브 및 일련의 2개의 프로세싱 유닛 내의 제1 프로세싱 유닛과 제2 프로세싱 유닛 사이의 제2 채널 상의 스풀 피스를 가질 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 조립체가, 동일한 2개의 인접한 프로세싱 유닛들 사이의, 제1 채널 상의 스풀 피스 및 제2 채널 상의 밸브를 가질 수 있다. 예를 들어, 3개의 프로세싱 유닛을 가지는 하이브리드 SPTFF 조립체에서, 제1 및 제2 프로세싱 유닛들 사이의 제1 채널 상의 밸브 및 제2 채널 상의 수풀 피스, 그리고 제2 및 제3 프로세싱 유닛들 사이의 제2 채널 상의 밸브 및 제1 채널 상의 수풀 피스가 존재할 수 있다(예를 들어, 도 2 및 도 3 참조).
바람직하게, 하이브리드 SPTFF 조립체는, 조립체 및 그 조립체의 구성요소를 외부 분위기로부터 차폐하는 용기(예를 들어, 하우징) 내에 위치된다. 예를 들어, 조립체(예를 들어, 적층된 조립체)가, 조립체를 외부 분위기로부터 밀봉하기 위해서 압축력을 인가하는 강성 용기 내로 삽입될 수 있다. 하이브리드 조립체의 운영자가, 시스템을 외부 분위기에 대해서 개방하지 않고도 및/또는 장치를 홀더로부터 제거하지 않고도, 직렬 동작과 병렬 동작 사이에서 전환할 수 있도록, 일회용 용기(예를 들어, 강성 홀더)가 공급물 용기 및 제품 용기(예를 들어, 수용체, 백)에 대한 연결부(예를 들어, 무균성 연결부) 형성을 위해서 각각의 단부에 배관(예를 들어, 일회용 배관)을 포함할 수 있다.
일회용 SPTFF 시스템
통상적으로, TFF 프로세스는, 시간 소모적이고 비용이 소요되는, TFF 시스템 및 카세트 세정 모두의 확인(validation)을 포함한다. 일회용 구성요소의 이용은, 하나의 배치로부터 다음 배치로 제품이 넘어갈(carryover) 위험을 줄일 뿐만 아니라, 격막 및 시스템 세정의 필요성을 제거할 수 있을 것이다. 이러한 조립체는, 임의의 재사용 가능 구성요소로부터의 유체 접촉을 배제하는, 프로세스 용기, 배관, 연결부, 및 일회용 카세트 매니폴드로 이루어진 완전한, 독립적(self-contained) TFF 유동 경로이다. TFF 프로세싱에서 일회용 구성요소를 이용하는 것은, 강건한(robust) 제조 프로세스의 희생 없이도, 많은 장점을 제공한다.
SPTFF 조립체는, 통상적인 배치식 TFF 장비의 이용보다, 단순성(예를 들어, 탱크가 없고, 투과 잔류물 재순환이 없고, 제어 이탈(skid)이 없다) 및 용이한 이용의 장점을 갖는다. SPTFF 조립체의 단순성 및 이용 용이성의 특징은, 유동 경로 구성요소의 플러그-앤-플레이 설치 및 용이한 분리를 도울 수 있고 동작들 사이에서 세정이나 위생 처리가 필요하지 않은, 단일-사용의, 일회용 SPTFF 조립체를 제조하는 것에 의해서 개선될 수 있다.
그에 따라, 다른 실시예에서, 본 발명은 일회용 단일-통과 접선적 유동 여과(SPTFF) 조립체에 관한 것으로서, 하나 이상의 일회용 구성요소를 포함하고, 일회용 구성요소 상의 유체 접촉 표면이 일회용 용기(밀봉된 용기) 내에 수용된다(예를 들어, 봉입된다(enclosed)). 바람직하게, 일회용 용기(예를 들어, 강성 홀더)는, 공급물 용기 및 제품 용기(예를 들어, 수용체, 백) 각각에 대한 연결부(예를 들어, 무균성 연결부)를 만들기 위해서 각각의 단부에서 배관(예를 들어, 일회용 배관)을 포함한다.
전형적으로, 본 발명의 일회용 SPTFF 조립체는 일회용 공급물 라인, 일회용 TFF 카세트, 일회용 TFF 카세트 홀더, 일회용 투과 잔류물 라인, 및 일회용 투과 잔류물 밸브, 또는 그 조합을 포함한다. 일회용 구성요소 및 용기는 일회용 재료(예를 들어, 플라스틱, 고무, 금속)로 제조된다. 바람직하게, 일회용 구성요소 및 용기가 플라스틱으로 제조된다. 본 발명의 예시적인 일회용 SPTFF 조립체가 도 5에 도시되어 있다. 도 5의 일회용 SPTFF 조립체는 2개의 프로세싱 유닛(1, 2)을 가진다. 수평 화살표는 각각의 프로세싱 유닛 내의 일회용 TFF 카세트(3)를 통한 공급물 액체의 유동 방향을 나타내는 한편, 수직 화살표는 프로세싱 유닛들(1, 2) 사이의 유동 경로의 방향을 보여준다. 일회용 라이너(4)가 일회용 TFF 카세트(3)에 인접하여 배치된다. 도시된 다른 구성요소는 일회용 공급물 채널(6)에 연결된 일회용 공급물 유입구(5), 일회용 투과 잔류물 배출구(7), 일회용 투과물 배출구(8) 및 일회용 홀더 플레이트(9)를 포함한다.
일회용 SPTFF 조립체 구성요소는 잘 알려져 있고 상업적으로 이용 가능하다. SPTFF 조립체를 위한 예시적인 일회용 구성요소는, 비제한적으로, TFF를 위한 Mobius® FlexReady Solution을 위한 Flexware® 조립체(EMD Millipore Corporation, Billerica, MA)의 구성요소를 포함한다. SPTFF 조립체를 위한 다른 일회용 구성요소는, 예를 들어, Allegro™ TFF 조립체(Pall Corporation, Port Washington, NY)의 구성요소를 포함한다.
전형적으로, 일회용 공급물 라인 및 투과 잔류물 라인이 일회용 배관으로 제조된다. 일 실시예에서, 일회용 투과 잔류물 라인은 (예를 들어, 다이아필트레이션(diafiltration)-유형의 동작 모드를 위한) 인-라인 버퍼 첨가를 위한 T 라인(예를 들어, 일회용 T 라인)을 더 포함한다.
일 실시예에서, 일회용 SPTFF 조립체는, 일회용 배관을 위한 핀치(pinch) 밸브(예를 들어, 박막 밸브)인 일회용 투과 잔류물 밸브를 포함한다. 핀치 밸브는 일회용일 수 있거나 제거 가능/재-사용 가능할 수 있다. 바람직하게, 밸브는 낮은 전단적(shear)이고 위생적(예를 들어, 양립가능하고, 비독성이며, 위생 처리가 가능하며, 흘림이 없다)이다.
특정 실시예에서, 일회용 SPTFF 조립체는 일회용 압력 센서를 더 포함한다. 다른 실시예에서, 일회용 SPTFF 조립체는 압력 센서를 위한 일회용 박막을 포함하고, 그러한 박막을 통해서 재사용 가능 센서를 이용하여 압력이 모니터링된다.
특별한 실시예에서, 일회용 SPTFF 조립체는 유체적으로 연결된 복수의 프로세싱 유닛을 포함하고, 각각의 프로세싱 유닛은 카세트 홀더 내에 적어도 하나의 TFF 카세트를 포함한다. 추가적인 실시예에서, 복수의 프로세싱 유닛이 적층되어(예를 들어, 수직으로 적층되어) 적층된 조립체를 생성한다. 예를 들어, 프로세싱 유닛이 전환기(diverter) 플레이트(예를 들어, Pellicon® 2 Mini Holders (EMD Millipore, Billerica, MA)를 위한 분리기 플레이트)와의 이용을 위해서 적층될 수 있다. 적층된 조립체는, 외부 분위기로부터 조립체를 밀봉하기 위해서 압축력을 인가할 수 있고 격막 상류(공급물/투과 잔류물) 측부(side)로부터 격막 하류(투과물) 측부로의 우회 유동을 방지할 수 있고, 그에 의해서 밀봉된 일회용 용기를 생성하는, 강성 용기 내로 삽입될 수 있다.
일회용 SPTFF 조립체는 또한 하나 이상의 일회용 단부 플레이트(예를 들어, 일회용 투과 잔류물 단부 플레이트)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 큰-크기의 일회용 SPTFF 조립체(예를 들어, 5 m2 초과의 여과 면적을 가지는 조립체)가, 프로세스 홀더를 우회할 수 있으나 여전히 홀더 내의 압축력이 작용하고 카세트를 밀봉할 수 있게 하는, 일회용 공급물 단부 플레이트 및 일회용 투과 잔류물 단부 플레이트를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 일회용 SPTFF 조립체 내의 하나 이상의 일회용 구성요소가 교체될 수 있다(예를 들어, 플러그-앤-플레이 설치 및 분해가 가능하다).
바람직하게, 일회용 SPTFF 조립체가 SPTFF 프로세스에서의 이용에 앞서서 위생 처리된다(예를 들어, 멸균된다). SPTFF 조립체를 위생 처리하기 위한 적절한 방법은, 위생처리 방법과 조립체 내의 재료(들)의 양립성을 기초로, 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 예시적인 위생처리 방법은, 예를 들어, 감마 방사선, 에틸렌 산화물(ETO), 표백제(예를 들어, Clorox), 염화물(예를 들어, NaOCl), 과산화물, 산(예를 들어, 과초산), 염기(예를 들어, NaOH), 포름알데히드(예를 들어, 포르말린 용액) 또는 열, 또는 그 적절한 조합과 같은, 적합한 위생 처리제로 조립체를 처리하는 것을 포함한다.
일회용 SPTFF 조립체의 설치는 전형적으로, 대향 단부들에서, 일회용 SPTFF 조립체와 공급물 용기 및 제품 용기 사이에 무균성 연결부를 형성하는 것을 포함한다. 예를 들어, SPTFF 조립체를 위한 공급물 라인의 일회용 배관이 공급물 용기에 연결될 수 있고, SPTFF 조립체를 위한 투과 잔류물 라인의 일회용 배관이 제품 용기에 연결될 수 있다.
따라서, 다른 실시예에서, 본 발명은 일회용 SPTFF 조립체의 공급물 라인과 공급물 용기 사이의 제1 무균성 연결부를 구축하는 단계, 및 일회용 SPTFF 조립체의 투과 잔류물 라인과 제품 용기 사이의 제2 무균성 연결부를 구축하는 단계를 포함하는, 일회용 단일-통과 접선방향 유동 여과(SPTFF) 조립체를 설치하는 방법에 관한 것이다.
규모 조정 가능한 SPTFF 조립체 및 프로세스
작은 규모의 SPTFF 시스템은 전형적으로 테스트 및 분석을 위해서 이용되는 한편, 큰 규모의 SPTFF 시스템은 일반적으로 제조 동작에서 이용된다. 작은 규모의 테스팅과 큰 규모의 제조 사이에서 전이될 수 있는 규모 조정 가능한 시스템이 기존에 요구되고 있다. 그러한 규모 조정 가능 시스템은, 바람직하게, 시스템 재설계를 필요로 하지 않고, 기존의 상업적으로 이용 가능한 구성요소를 이용하여 동작될 수 있다.
선형 규모조정은, 큰 규모와 작은 규모 사이의 성능이 필적 가능하도록(comparable) 보장하면서, SPTFF 조립체의 규모-확장 또는 규모-축소를 달성하기 위한 하나의 수단을 나타내고(예를 들어, van Reis 등의 “Linear Scale Ultrafiltration,” Biotechnology and Bioengineering 55(5): 737-746 (1997) 참조, 그 기재내용은 본원에서 참조로서 포함된다). 본원에서 사용된 바와 같이, "규모-확장"은, 샘플의 체류 시간 및 유동경로의 길이 모두를 유지하면서, SPTFF 조립체의 프로세싱 용량을 증가시키는 것을 지칭하고, "규모-축소"는, (예를 들어, 프로세스 개발 목적 및 문제-해결 목적을 위해서) 샘플의 체류 시간 및 유동경로의 길이 모두를 유지하면서, SPTFF 조립체의 프로세싱 용량을 감소시키는 것을 지칭한다.
그에 따라, 일 실시예에서, 본 발명은 단일-통과 접선방향 유동 여과(SPTFF) 조립체의 프로세싱 용량을 증가시키는 방법에 관한 것으로서, SPTFF 조립체 내의 여과 격막 면적을 증가시키는 단계; 및 SPTFF 조립체로 전달되는 공급물 용액의 부피를 (예를 들어, 부피 유동을 증가시키는 것에 의해서) 여과 격막 면적의 증가에 비례하는 양만큼 증가시키는 단계를 포함한다. 부피 유동은, 예를 들어, 압력 인가를 위한 펌프 또는 진공을 이용하여, 또는 중력을 이용하여 증가될 수 있다. 본 발명의 이러한 양태에 따라서, SPTFF 조립체 내의 공급물 용액의 체류 시간 및 유동경로의 길이 모두가 유지된다.
조립체 내의 하나 이상의 카세트를 보다 큰 여과 격막 면적을 가지는 동일한 수의 카세트로 교체하는 것에 의해서, 부가적인 카세트를 조립체에 부가하는 것에 의해서, 또는 그 2가지의 조합에 의해서, 유동경로의 길이를 유지하면서, 여과 격막 면적이 증가될 수 있다. 예를 들어, 조립체 내의 전체적인 여과 면적을 증가시키기 위해서, 작은 규모 SPTFF 조립체 내의 예를 들어 0.05 m2 또는 0.1 m2의 유효 여과 면적을 가지는 하나 이상의 카세트(예를 들어, 미니 카세트)가 예를 들어 1.0 m2 또는 2.5 m2의 유효 여과 면적을 가지는 동일한 수의 더 큰 TFF 카세트로 교체될 수 있다. 전형적으로, 약 10 m2까지의 유효 여과 면적이 프로세싱 유닛 내의 매니폴드 세그먼트의 각각의 측부 상에서 얻어질 수 있다. 유효 여과 면적은 병렬로 또는 직렬로 부가될 수 있다.
도 6은 2개의 프로세싱 유닛(1, 2)을 가지는 규모 조정 가능한 SPTFF 조립체를 도시하고, 각각의 프로세싱 유닛은 3개의 TFF 카세트(3)를 가진다. 조립체의 규모조정은, 각각의 프로세싱 유닛 내의 하나 이상의 TFF 카세트(3)를 큰(규모 확장 경우) 또는 작은(규모 축소 경우) 여과 격막 면적을 가지는 동일한 수의 TFF 카세트로 교체하는 것에 의해서, 프로세싱 유닛(1, 2)을 통한 유동경로의 변경 없이, 달성될 수 있다. 대안적으로, 조립체의 규모 조정은, 각각의 프로세싱 유닛이 1개 내지 약 10개의 TFF 카세트를 포함하도록, 각각의 프로세싱 유닛으로 또는 각각의 프로세싱 유닛으로부터 TFF 카세트(예를 들어, 동일한 유효 여과 면적을 가지는 TFF 카세트)를 부가 또는 차감하는 것에 의해서, 유동경로 길이를 변경하지 않고 달성될 수 있다.
직렬 프로세싱을 위한 기계적 밀봉부를 포함하는 SPTFF 조립체
SPTFF 시스템의 직렬 프로세싱은 또한, 병렬로 프로세스 되는 2개의 인접한 프로세싱 유닛들 사이의 공급물 라인으로서의 역할을 하는 채널 상에 배치된 기계적 밀봉부(예를 들어, 강성 플레이트, 가요성 가스켓)를 이용하여 달성될 수 있다. 본 발명의 이러한 양태에 따라서, 기계적 밀봉부는 공급물 유동이 인접한 프로세싱 유닛으로 분배되는 것을 방지할 수 있고, 그에 따라 제1 프로세싱 유닛으로부터의 투과 잔류물이 후속하는 인접 프로세싱 유닛으로 공급물로서 유동할 수 있게 한다. 결과적으로, 2개의 프로세싱 유닛이 직렬로 프로세스 된다.
도 7은, 유체적으로 연결된 3개의 프로세싱 유닛(1, 2, 및 3)을 가지는 SPTFF 조립체를 도시한다. 제1 밀봉부(9)가, 인접한 프로세싱 유닛들(1, 2) 사이의 공급물 유입구(5)에 연결되는 제1 채널(4) 상에 배치되고, 제2 밀봉부(10)는 인접한 프로세싱 유닛(2, 3)의 후속하여 연속되는 쌍 사이의 제2 채널(6) 상에 배치되어, (예를 들어, 제품 프로세싱 및 회수를 위한) 3개의 프로세싱 유닛(1, 2, 3)의 직렬 프로세싱을 허용한다. 스풀 피스(11)가 프로세싱 유닛(1)과 프로세싱 유닛(2) 사이의 제2 채널(6) 및 투과물 채널(8) 상에, 그리고 프로세싱 유닛(2)과 프로세싱 유닛(3) 사이의 제1 채널(4) 및 투과물 채널(8) 상에 위치된다. 밀봉부의 부재시에, 여과액(투과물)이 하나의 프로세싱 유닛으로부터 다른 프로세싱 유닛으로 직접적으로 전달될 수 있다. 대조적으로, 밀봉부가 존재할 때, 공급물이 제1 프로세싱 유닛(1)으로부터 제2 프로세싱 유닛(2)으로 직접적으로 유동하는 것이 방지된다. 따라서, 제1 프로세싱 유닛(1)으로부터의 투과 잔류물이 제2 프로세싱 유닛(2)을 위한 공급물로서의 역할을 하고, 그에 의해서 직렬 프로세싱을 보장한다.
따라서, 다른 실시예에서, 본 발명은 프로세싱 유닛을 단일-통과 접선방향 유동 여과(SPTFF) 조립체에 부가하는 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 SPTFF 조립체 내의 제1 프로세싱 유닛(예를 들어, 투과 잔류물 배출구에 연결된 조립체 내의 프로세싱 유닛)과 SPTFF 조립체에 부가되는 제2 프로세싱 유닛(예를 들어, 격리된 프로세싱 유닛 또는 조립체로 부가하고자 하는 일련의 둘 이상의 프로세싱 유닛 내의 제1 프로세싱 유닛) 사이의 유체 연결부를 구축하는 단계를 포함한다. 제1 및 제2 프로세싱 유닛 각각은 적어도 하나의 TFF 카세트를 수용하는 카세트 홀더를 포함하고 하나 이상의 유체 채널에 의해서 서로 유체적으로 연결된다. 바람직하게, 제1 및 제2 프로세싱 유닛은 공급물 유입구에 연결된 제1 채널, 투과 잔류물 배출구에 연결된 제2 채널, 및 투과물 채널에 의해서 유체적으로 연결된다.
이 방법은, 기계적 밀봉부를 제1 및 제2 프로세싱 유닛들 사이의 제1 채널 상에 배치하는 단계를 더 포함하고, 그에 의해서 제1 프로세싱 유닛 내의 제1 채널 내의 공급물이 제2 프로세싱 유닛 내로 직접적으로 유동하는 것을 방지하고 제1 및 제2 프로세싱 유닛이 직렬로 프로세스 되도록 보장한다(도 7). 예를 들어, 기계적 밀봉부가, 2개의 인접한 프로세싱 유닛들 사이의 SPTFF 조립체의 공급물 채널의 일부를 형성하는 2개의 연결된 실린더들의 플랜지들 사이에 배치될 수 있다(예를 들어, 삽입될 수 있고, 포함될 수 있다).
본 발명의 SPTFF 조립체 내에서 이용하기 위한 적합한 기계적 밀봉부는 잘 알려져 있다. 일 실시예에서, 기계적 밀봉부는, 예를 들어 개구부를 폐쇄하는 가스켓 또는 개구부와 매니폴드 내의 제1 통로 사이의 임의 사체적(dead volume)을 폐쇄하기에 충분한 길이를 갖는 가스켓과 같은 가스켓이다. 바람직하게, 가스켓은 가요적이고 위생적이다(예를 들어, 흘림이 없고, 세정 가능하며, 위생처리 가능하고, 낮은 추출가능성(extractable)을 가지는 가스켓). 가스켓은 탄성 중합체 재료 또는 금속(예를 들어, 금속 호일)을 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 SPTFF 조립체를 위한 예시적인 가스켓은 Newman Gasket Co., Lebanon, OH로부터의 부품 # A84MP-G이다.
적응 가능 모듈형 단일-통과 접선방향 유동 여과(SPTFF) 시스템
다른 실시예에서, 본 발명은 적응 가능 모듈형 단일-통과 접선방향 유동 여과(SPTFF) 조립체에 관한 것이다. 전형적으로, 적응 가능 모듈형 조립체는 적어도 하나의 TFF 카세트를 포함하는 카세트 홀더를 포함하는 적어도 하나의 프로세싱 유닛; 공급물 유입구에 연결된 제1 채널; 투과 잔류물 배출구에 연결된 제2 채널; 투과물 채널; 및 조립체 내의 인접한 프로세싱 유닛들 사이의, 하나 이상의 밸브, 기계적 밀봉부, 또는 그 조합을 포함하고, 그에 의해서 조립체 내의 프로세싱 유닛들이 직렬로 프로세스될 수 있게 보장한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "적응 가능"은, 비제한적으로, 조립체의 희망하는 청정도 레벨, 향상된 목표 프로세싱, 및 배치 변동성(variability)의 감소와 같은, 희망하는 성능 매개변수의 달성을 위해서 모듈형 조립체의 프로세싱 용량이 증가 또는 감소될 수 있다는 것을 의미한다. 적응 가능 조립체의 프로세싱 용량은, 예를 들어, 조립체로 또는 조립체로부터 하나 이상의 프로세싱 유닛을 부가하거나 제거하는 것에 의해서, 증가되거나 감소될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 적응 가능 조립체의 프로세싱 용량은, 조립체 내의 하나 이상의 프로세싱 유닛에 대해서 TFF 카세트를 부가 또는 차감하는 것에 의해서, 및/또는 조립체 내의 하나 이상의 프로세싱 유닛 내의 하나 이상의 TFF 카세트를 상이한 격막 여과 면적을 가지는 동일한 수의 TFF 카세트로 교체하는 것에 의해서, 증가 또는 감소될 수 있다.
"모듈형"은, 프로세싱 용량을 변경하기 위해서, 조립체에 대해서 부가 또는 제거될 수 있는 하나 이상의 순환방식(recurring) 구성요소를 포함하는 적응 가능 조립체를 지칭한다. 그러한 순환가능 구성요소는, 예를 들어, 프로세싱 유닛 및 TFF 카세트를 포함한다.
본 발명에 따라서, 조립체 내의 적어도 하나의 프로세싱 유닛은, 본원에서 설명된 바와 같이, (예를 들어, 무균성 연결부를 구축하는 것에 의해서) 하나 이상의 부가적인 프로세싱 유닛에 유체적으로 연결될 수 있다. 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개 등의 프로세싱 유닛이, 1, 2 또는 3개의 프로세싱 유닛을 이미 포함하는 적응 가능 모듈형 조립체에 부가될 수 있다.
일부 실시예에서, 프로세싱 유닛은 또한 하나 이상의 부가적인 TFF 카세트를 수용할 수 있다. 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개 등의 TFF 카세트가, 1, 2 또는 3개의 TFF 카세트를 포함하는 프로세싱 유닛에 부가될 수 있다. 일 실시예에서, 프로세싱 유닛은 약 10개까지의 TFF 카세트를 수용할 수 있다. 부가되는 TFF 카세트가, 프로세싱 유닛 내에 이미 존재하는 TFF 카세트(들)와 동일한, 상이한, 여과 격막 면적을 가질 수 있다.
추가적인 실시예에서, 각각의 프로세싱 유닛 내의 적어도 하나의 TFF 카세트가 상이한 여과 격막 면적을 가지는 하나 이상의 TFF 카세트로 교체될 수 있다. 예를 들어, 프로세싱 유닛 내의 TFF 카세트가 0.1 m2의 유효 여과 면적을 가진다면, 그러한 TFF 카세트가 예를 들어 유효 여과 면적이 2.5 m2인 보다 큰 TFF 카세트로 교체될 수 있다. 유효 여과 면적은 병렬로 또는 직렬로 부가될 수 있다.
일 실시예에서, 적응 가능 모듈형 조립체는, 본 발명의 하이브리드 SPTFF 시스템에 대해서 전술한 바와 같이, 인접한 프로세싱 유닛들 사이에서 하나 이상의 밸브를 포함한다. 밸브의 존재는, 밸브가 폐쇄될 때 적응 가능 조립체 내의 프로세싱 유닛이 직렬로 프로세스 될 수 있게 보장하거나, 밸브가 개방될 때 병렬로 프로세스 될 수 있게 보장하고, 직렬 프로세스는 샘플 프로세싱을 위해서 유리할 수 있고, 병렬 프로세스는 조립체의 세정을 위해서 유용하다.
대안적인 실시예에서, 적응 가능 모듈형 조립체는, 기계적 밀봉부를 포함하는 본 발명의 SPTFF 조립체에 대해서 본원에서 전술한 바와 같이, 인접한 프로세싱 유닛들 사이에서 하나 이상의 밀봉부를 포함한다. 밀봉부의 존재는, 적응 가능 조립체 내의 프로세싱 유닛이 직렬로 프로세스 되는 것을 보장하고, 이는 샘플 프로세싱 적용예를 위해서 유용하다.
본 발명의 하이브리드, 일회용 및 규모조정가능 SPTFF 시스템과 관련하여 본원에서 설명된 여러 가지 실시예는 본 발명의 적응 가능 모듈형 시스템에도 동일하게 적용될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명의 적응 가능 모듈형 SPTFF 조립체의 프로세싱 용량의 변경 방법에 관한 것으로서, 적어도 하나의 프로세싱 유닛을 조립체에 대해서 부가 또는 제거하는 단계;
조립체 내의 하나 이상의 프로세싱 유닛 내의 적어도 하나의 TFF 카세트를 상이한 여과 격막 면적을 가지는 TFF 카세트로 교체하는 단계;
조립체 내의 하나 이상의 프로세싱 유닛에 대해서 적어도 하나의 TFF 카세트를 부가 또는 제거하는 단계; 또는
이 단계들의 조합을 포함한다.
단일-통과 접선방향 유동 여과(SPTFF) 프로세스 및 방법
본 발명은 또한 SPTFF 시스템으로부터의 제품 회수를 증가시키기 위한 프로세스 및 방법 그리고 SPTFF 조립체를 세정하기 위한 프로세스 및 방법에 관한 것이다(또한, 본 발명의 프로세스 및 방법으로서 집합적으로 지칭된다). 본원에서 설명된 프로세스 및 방법에서 이용하기에 특히 적합한 SPTFF 시스템은, 예를 들어, 본원에서 전술한 부분 재순환 TFF, 하이브리드, 일회용 및 규모조정가능 SPTFF 시스템/조립체를 포함한다. 본원에서 설명된 프로세스 및 방법에서 이용될 수 있는 다른 TFF 시스템이 본 발명과 관련된 당업계에 알려져 있고, 비제한적으로, 기재내용 전체가 본원에서 참조로서 포함되는 미국 특허 제5,147,542호에 기재된 것, 그리고, 예를 들어, Labscale™ TFF Systems, Cogent M1 TFF Systems, Cogent μScale TFF Systems, TFF를 위한 Flexware Assemblies, ProFlux TFF Systems, 및 Prostak TFF Systems를 포함하는, EMD Millipore Corporation(Billerica, MA)으로부터의 상업적으로 이용 가능한 TFF시스템을 포함한다. 단일 통과 모드에서 동작될 수 있는 다른 상업적으로 이용 가능한 TFF 시스템은, 예를 들어, Cadence™ Single Pass TFF Systems 및 Allegro™ TFF Systems(Pall Corporation, Port Washington, NY)을 포함한다.
SPTFF 시스템으로부터의 제품 회수 증가를 위한 프로세스
배치 TFF 시스템으로부터 제품(예를 들어, 목표 단백질)을 회수하기 위한 일반적인 방법은, 전형적으로, 여과 격막에 흡착되고 후속하는 카세트 공급물 채널의 공기 송풍-배출(blown-down) 또는 버퍼 플러시 중에 회수가 증가되는 단백질을 탈극화(depolarize)시키기 위한 시스템을 통한 초기 재순환을 이용한다. 그러나 SPTFF 조립체의 경우에, 여과 격막에 흡착된 단백질을 탈분극화하기 위해서 재순환 단계를 채용하면 재순환 루프가 도입되고 SPTFF의 단순성 및 용이한 이용의 이점이 손상된다.
본 발명은, 일 실시예에서, 정적 유지 회수 단계를 이용하여 단일-통과 접선방향 유동 여과(SPTFF) 조립체 내의 여과 격막의 표면으로부터 단백질을 회수하기 위한 프로세스를 고려한다. 본원에서 이용된 바와 같이, "정적 유지 회수 단계"는, 시스템 내의 투과물이 삼투압에 의해서 여과 격막을 통해서 역방향으로 유동할 수 있게 하기 위해서, SPTFF 시스템을 통한 액체의 가압된 유동이 중단되는 단계를 지칭한다. 본 발명의 이러한 양태에 따라서, 격막을 통한 투과물의 역방향 유동은 단백질을 격막 표면으로부터 그리고 공급물 채널 내로 밀어낸다. 격막으로부터 제거된 단백질은, 예를 들어 표준 공기 송풍-배출 또는 버퍼 플래시를 이용하여, 공급물 채널로부터 후속하여 변위될 수 있다.
따라서, 본 발명은, 일 실시예에서, 단일-통과 접선방향 유동 여과(SPTFF) 조립체 내의 여과 격막의 표면으로부터 단백질을 회수하기 위한 프로세스에 관한 것이다. 단백질을 회수하기 위한 프로세스는 단백질을 포함하는 액체 공급물을 SPTFF 조립체 내의 공급물 채널 내로 도입하는 단계; 액체 공급물을 공급물 채널을 따라서 여과 격막을 가로질러 통과시키는 단계로서, 그에 의해서 액체 공급물을 투과 잔류물 및 투과물로 분리하는, 통과시키는 단계; 투과물이 삼투압에 의해서 격막을 통해서 역으로 확산할 수 있게 허용하기 위한 충분한 시간의 기간 동안 격막에 걸친 액체 공급물의 유동을 중단시키는 단계로서, 그에 의해서 단백질을 격막의 표면으로부터 역으로 공급물 채널 내로 변위시키는, 중단 단계; 및 변위된 단백질을 공급물 채널로부터 회수하는 단계를 포함한다.
액체의 유동은, 투과물이 희망하는 목표 단백질의 양을 격막 표면으로부터 제거할 수 있게 하는 충분한 시간의 기간 동안, 전형적으로 적어도 약 5분 내지 약 15분 동안, 정적 회수 단계 중에, 중단된다. 본 발명과 관련된 분야의 당업자는 정적 회수 단계를 위한 적절한 지속시간을 용이하게 결정할 수 있다.
SPTFF 조립체의 공급물 채널로부터 단백질을 회수하는 방법이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 액체(예를 들어, 물, 버퍼)로 공급물 채널을 플러싱하는 것, 또는 "공기 송풍-배출"로서 또한 공지된, 공급물 채널을 통해서 가압 공기를 분배하는 것을 포함한다.
조립체 내의 투과물이 액체 투과물 또는 건성 투과물(예를 들어 건성 공기 또는 진공 투과물)일 수 있다. 투과물이 건성 투과물일 때, 프로세스는 여과 격막을 통한 투과물의 확산을 돕기 위해서 건성 투과물로 액체(예를 들어, 물, 버퍼)를 도입하는 단계를 더 포함할 수 있다.
SPTFF 시스템 세정 방법
배치-대-배치의 넘어감(carryover)을 방지하기 위해서 그리고 배치-대-배치 프로세스 항상성(consistency)을 위해 격막을 복원하기 위해서, TFF 조립체의 일상적인 세정이 요구된다. 배치 시스템은 적절한 세정을 보장하기 위해서 시스템을 통해서 세정제를 재순환시킨다. 그러나 SPTFF 유동 구성을 위해서 세정제의 재순환을 채택하면, 재순환 루프가 도입되고 SPTFF의 단순성 및 용이한 이용의 이점이 손상된다. 따라서, 세정제의 재순환이 없이 희망하는 청정도 레벨까지 SPTFF 조립체를 복원하는 SPTFF 조립체 세정을 위한 개선된 방법이 요구된다.
본 발명은, 일 실시예에서, 정적 세정 단계를 포함하는 SPTFF 조립체의 세정 방법을 고려한다. 본원에서 이용된 바와 같이, "정적 세정 단계"는, 시스템 내의 세정제(예를 들어, NaOH)가 삼투압에 의해서 전체적으로 TFF 카세트 및 그 내부의 여과 격막을 통해서 확산하게 허용하기 위해서, SPTFF 시스템을 통한 액체의 가압된 유동이 중단되는 단계를 지칭한다. 본원에서 설명된 바와 같이, 정적 세정 단계를 채용하는 세정 방법은, 정맥주사용 면역글로불린(intravenous immunoglobulin; IVIG) 이후에 SPTFF 조립체를 세정하는 데에 성공적으로 이용되었다.
정적 세정 단계는, (예를 들어, 가수분해에 의해서) 세정제가 시스템 내의 오염물질을 제거할 수 있게 하기에 충분한 지속시간(예를 들어, 전형적으로 적어도 약 30분 내지 약 60분)을 가진다. 본 발명과 관련된 분야의 당업자는 정적 세정 단계를 위한 적절한 지속시간을 용이하게 결정할 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 TFF 조립체(예를 들어, SPTFF 조립체, 배치 TFF 조립체)를 세정하기 위한 프로세스를 제공하고, 그러한 프로세스는 액체가 제품을 조립체 내의 여과 격막의 표면으로부터 그리고 공급물 채널 외부로 변위시킬 수 있게 하기에 충분한 시간의 기간 동안 TFF 조립체 내의 공급물 채널을 통해서 세정제가 없는 액체(예를 들어, 물, 또는 버퍼)를 플러싱하는 단계; 후속하여 세정제를 포함하는 세정 용액으로 조립체 내의 공급물 채널을 플러싱하는 단계로서, 그에 의해서 변위된 제품을 공급물 채널로부터 제거하는, 공급물 채널을 플러싱하는 단계; 세정제가 조립체의 내부 표면에 도달하고 여과 격막 상의 오염 침착물 내로 확산하는데 충분한 시간의 기간 동안 조립체를 통한 액체의 유동을 중단시키는 단계로서, 그에 의해서 오염 침착물을 용해시키는, 중단 단계; 및 조립체로부터 잔류 세정제를 제거하기 위해서 세정제가 없는 액체로 조립체를 플러싱하는 단계를 포함한다.
SPTFF 조립체를 액체(예를 들어 버퍼, 물, 세정 용액)로 플러싱하기 위한 예시적인 방법이 당업계에 공지되어 있다.
당업자는, SPTFF 시스템 내의 격막으로부터 제거하고자 하는 특별한 유형의 오염물질(들) 또는 압착물(foulant)(들)(예를 들어 흡착된 단백질, 세포 파편, 지질, 다당류, 유기 콜로이드, 광물 침착물, 금속 착물)을 제거하기 위한 적절한 세정제(들)를 용이하게 선택할 수 있다. SPTFF 시스템을 위한 예시적인 세정제는, 비제한적으로, NaOH, Tergazyme®, NaOCl, Triton® X-100, H3PO4, SDS, 시트르산, HNO3, Tween®-80, 요소, 및 HNO3H3PO4 뿐만 아니라 그들의 여러 가지 조합을 포함한다. 바람직하게, 세정제가 NaOH(예를 들어, 약 0.5 M NaOH)이다.
일부 실시예에서, 방법은 또한, 여과 격막의 표면이 희망하는 청정도 레벨로 회복되었는지의 여부를 결정하기 위해서 조립체를 테스트하는 단계를 포함한다. 청정도에 대해서 SPTFF 조립체를 테스트하는 방법이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, TFF 카세트 및 필터 격막의 정규화된 물 투과율(NWP)을 측정하는 단계를 포함한다. NWP를 평가하기 위한 기술이 당업계에 잘 알려져 있다. 대안적으로 및/또는 부가적으로, SPTFF 조립체의 청정도는, 세정제를 가지지 않는 용액(예를 들어, 버퍼, 물)으로 시스템을 플러싱하고 잔류하여 넘어가게 되는 단백질을 분석하는 것에 의해서 세정 후에 테스트될 수 있다.
본 발명의 부분적인 재순환 TFF 방법
본원에서 설명된 본 발명의 프로세스 및 방법은, 일부 실시예에서, 부분적인 재순환 TFF를 이용하여 실행될 수 있다. 부분적인 재순환 TFF는 액체 공급물을 여과하는 방법에 관한 것으로서, 그러한 방법은 접선방향 유동 여과(TFF) 시스템을 통해서 액체 공급물을 통과시키는 단계, 시스템으로부터의 투과물 및 투과 잔류물의 일부를 TFF 시스템을 통한 재순환이 없이 분리된 용기들 내에서 회수하는 단계, 및 투과 잔류물의 나머지를 TFF 시스템을 통해서 적어도 한차례 재순환시키는 단계를 포함한다. 시동 중에 투과 잔류물의 전부 또는 일부를 재순환시키는 것은, 시스템이 평형에 도달하도록 보장하고 투과 잔류물을 제품 수용체 내로 수집하기에 앞서서 투과 잔류물이 희망 농도에 도달하도록 보장하는 방법을 제공한다. 이는 또한, 보다 강건한 프로세스를 제공하기 위해서 프로세싱 중의 시스템 교란(upset)에 응답하는 편리한 방식을 제공한다. 공급재료 단백질 농도, 새로운 격막 투과율, 격막 오염, 격막 투과율, 또는 격막 질량 전달 또는 압력 강하가 배치별로 달라지더라도, 모든 작동마다 제품 수집 수용체에 대해서 일정한 투과 잔류물 농도 및/또는 일정한 투과 잔류물 유량을 보장하기 위해서 시스템을 조율(tune)하기 위한 방식으로서, 재순환되는 투과 잔류물의 분율이 펌프 또는 제어 밸브의 조절(modulation)을 통해서 조정될 수 있다. 이러한 전략은, 후속 동작의 연속이 이전의 동작의 출력에 의존하는 연속적인 프로세싱의 상황에서 특별히 유리하다. 투과 잔류물의 재순환은 증가된 교차 유동 속도를 통해서 세정 효율을 개선할 수 있고 재순환을 통해서 세정 용액을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 SPTFF 방법에서 이용하기 위한 전술한 TFF 시스템은, 전형적으로, 본원에서 설명된 투과 잔류물의 부분적인 재순환을 포함하는 TFF 방법에 대해서도 유용하다. 재순환을 포함하는 본 발명의 TFF 방법에서 채용된 TFF 시스템은, 부가적으로, 시스템의 전부 또는 일부를 통해서 투과 잔류물을 재순환시키기 위한 적어도 하나의 펌프 또는 제어 밸브 및 투과 잔류물을 재순환(예를 들어, 반송)시키기 위한 적어도 하나의 도관을 포함한다.
전형적으로, 투과 잔류물의 부분적인 재순환을 포함하는 TFF 방법에서, 투과 잔류물의 적어도 약 50%가 단일 통과 후에 수집되는 반면, 투과 잔류물의 나머지는 재순환된다. 바람직하게, 투과 잔류물의 약 10% 이하(예를 들어, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%)가 TFF을 통한 제1 통과후에 재순환된다.
재순환되는 투과 잔류물의 양이, 예를 들어, 펌프 또는 밸브를 이용하여 제어될 수 있다. 유량계를 이용하여, 재순환되는 투과 잔류물의 양을 제어하기 위한 펌프 또는 밸브에 대한 프로세스 값을 제공할 수 있다. 그에 따라, 일부 실시예에서, 본 발명의 부분적인 재순환 TFF 방법에서 이용하기 위한 본원에서 설명된 TFF 시스템은 투과 잔류물의 재순환을 제어하기 위한 밸브 또는 펌프 및/또는 유량계를 더 포함할 수 있다. 바람직하게, 밸브 또는 펌프 및/또는 유량계는 투과 잔류물을 시스템의 외부로 투과 잔류물 수용기로 반송하는 투과 잔류물 배출구 또는 유동 라인 상에 배치된다.
재순환되는 투과 잔류물이 TFF 시스템 내의 또는 그 이전의 임의 상류 위치로 복귀될 수 있다. 일 실시예에서, 투과 잔류물은 공급물 탱크로 재순환된다. 다른 실시예에서, 투과 잔류물은, TFF 시스템상의 공급물 유입구에 앞서서, 공급물 펌프 근처의 공급물 라인으로 재순환된다.
본 발명의 TFF 다이아필트레이션 방법
일부 실시예에서, 본원에서 설명된 프로세스 및 방법은 (예를 들어, 액체 공급물 내의 용매 또는 염(salt)을 제거하거나 그 농도를 낮추기 위해서, 또는 버퍼 교환을 달성하기 위해서) 다이아필트레이션을 실시하는 단계를 더 포함한다. 바람직한 실시예에서, 다이아필트레이션은 다이아필트레이션 부피 감소를 위해서 액체 공급물을 (예를 들어, TFF에 의해서) 농축하는 것, 그리고 이어서 다이아필트레이션 용액을 부가함으로써 공급물을 그 시작 부피로 복원하는 것에 의해서 실시되며, 그러한 프로세스는 불연속적, 또는 배치식 다이아필트레이션으로서 당업계에 공지되어 있다. 다른 실시예에서, 다이아필트레이션은 다이아필트레이션 부피를 증가시키기 위해서 다이아필트레이션 용액을 투과 잔류물로 부가하는 것에 이어서 샘플을 그 원래의 부피로 복원하기 위해서 농축하는 것에 의해서 실시된다. 또 다른 실시예에서, 다이아필트레이션은, 투과물이 TFF 시스템으로부터 제거되는 것과 같은 속도로 여과되지 않은 공급물로 다이아필트레이션 용액을 부가하는 것에 의해서 실시되고, 그러한 프로세스는 당업계에 연속적인, 또는 일정-부피 다이아필트레이션으로서 공지되어 있다. 적절한 다이아필트레이션 용액이 잘 알려져 있고, 예를 들어, 물 및 여러 가지 수성 버퍼 용액을 포함한다.
다이아필트레이션을 실시하기 위해서, 채용된 TFF 시스템은 다이아필트레이션 용액을 위한 저장용기 또는 용기 및 다이아필트레이션 용액 용기로부터 액체 공급물 탱크로 다이아필트레이션 용액을 반송하기 위한 하나 이상의 도관을 포함할 수 있다.
다이아필트레이션 프로세스의 일부로서 극단적인 농도 및 인-라인 희석(예를 들어, > 90%)을 피하기 위해서, 초기 공급물에서와 동일한 유동으로 투과 잔류물 섹션 내의 유동을 복원하기 위해서 여과 조립체의 복수의 섹션 내로 다이아필트레이트(diafiltrate)를 주입하는 것이 바람직하다. 이는, 다이아필트레이트 버퍼 첨가의 속도(rate)를 투과물 제거의 속도와 합치시킬 것을 요구한다. 바람직한 방법은, 다이아필트레이트 첨가 및 투과물 제거 유동 라인을 포함하는 복수의 펌프 헤드를 가지는 단일 펌프를 이용하는 것이다(예를 들어, Ismatec (Glattbrugg, Switzerland)로부터의 Peristaltic 펌프). 각각의 펌프 헤드가 밀접하게(closely)-합치되는 펌핑 속도를 가질 것이고, 그에 따라 이러한 프로세스가 균형을 이루고 효과적인 버퍼 교환을 유지할 것이다. 24개까지의 채널을 포함하는 펌프를 이용하는 것에 의해서 복수의 섹션의 각각에 대한 유동들을 합치시키는 것이 권장된다.
본 발명의 예시적인 실시예에 관한 설명은 다음과 같다.
실시예 1:
병렬 및/또는 직렬 카세트 동작을 위한 하이브리드 SPTFF 시스템
직렬로 스테이지화된 3개의 카세트 및 병렬로 스테이지화된 3개의 카세트에 대한 변환, 투과물 유량, 및 압력 강하를 평가 및 비교하기 위한 SPTFF 모델을 개발하였다. 그러한 모델은 30 kD Ultracel 격막 및 C-screen(EMD Millipore)을 가지는 Pellicon® 장치 포맷을 기초로 하였다. 실험적 테스팅은, 목표 변환 또는 농도를 달성하기 위해서 전형적으로 0.25 내지 0.5 LMM의 공급물 유동이 요구된다는 것을 나타냈다. 시간을 줄이기 위해서, SPTFF 플러싱 단계는 더 큰 유량으로 실시되어야 한다. 대규모 프로세싱을 위해서 이용되는 펌프는 일반적으로 6-10X의 유동 범위를 가진다. 이러한 것들을 고려하여, 1 LMM의 플러싱 단계를 위한 공급물 유량을 이러한 모델에 대해서 선택하였다. 각각의 카세트가 28개의 요소(각각 ~0.5cm)로 분할되었다. 유체 및 카세트의 성질은 각각의 요소 내에서 일정한 것으로 가정하였다. 요소(n)의 출력이 요소(n+1)에 대한 입력부에서 이용되었다. 모델의 하한선이 배출구 압력(0psig)으로서 규정되었다. 모델의 상한선은 100% 변환으로서 규정되었다(즉, 투과 잔류물 유량 = 0). 부가적인 모델 입력이 이하와 같이 규정되었다:
격막 투과율: 10 LMH/psi
점도 = 1 cPa
요소당 압력 강하 = (1.56*Q + 0.255*Q2)/28
주: 내부 Millipore 실험 데이터를 기초로 하는 압력 강하.
공급물 유량 = 1 LMM
Pellicon® 2 장치(EMD Millipore)에 대한 70 L/m2의 투과물 플러시 부피 재원(specification)이 본 실시예에서 이용되었다. 전체 플러시 시간이 70%, 80%, 90%, 및 100%의 총 변환에 대해서 계산되었다. 직렬 실시예의 경우에, 플러시 시간은 제3 스테이지의 투과물 유량을 기초로 계산되었다. 평가된 투과물 유량을 표 1 및 표 2에 기재하였다. 평가된 플러시 시간의 비교를 표 3에 기재하였다.
| 총 변환(%) | 유입구 압력 (psig) |
배출구 압력 (psig) |
세그먼트 1 투과물 플럭스 (LMH)1 | 투과 잔류물 플럭스(LMH)1 |
| 70 | 4.88 | 3.74 | 42.00 | 18.00 |
| 80 | 5.46 | 4.40 | 48.00 | 12.00 |
| 90 | 6.03 | 5.05 | 54.00 | 6.00 |
| 100 | 6.60 | 5.71 | 60.00 | 0.00 |
1 총 시스템 면적(3X)을 기초로 하는 플럭스
| 총 변환 (%) |
유입구 압력 (psig) |
배출구 압력 (psig) |
세그먼트 1 투과물 플럭스(LMH)1 |
세그먼트 2 투과물 플럭스(LMH)1 |
세그먼트 3 투과물 플럭스(LMH)1 |
투과 잔류물 플럭스 (LMH)2 |
| 70 | 10.30 | 0.61 | 74.49 | 36.61 | 14.90 | 18.00 |
| 80 | 10.66 | 1.72 | 78.36 | 42.05 | 23.58 | 12.00 |
| 90 | 11.03 | 2.81 | 82.28 | 47.54 | 32.19 | 6.00 |
| 100 | 11.44 | 4.00 | 86.70 | 53.70 | 39.61 | 0.00 |
1 개별적인 스테이지(1X)의 면적을 기초로 하는 플럭스
2 총 시스템 면적(3X)을 기초로 하는 플럭스
| 총 변환 (%) |
병렬 동작 | 직렬 동작 | ||
| 평가된 플러시 시간(hr) |
총 평가된 플러시 부피(L/m2) |
평가된 플러시 시간(hr) | 총 평가된 플러시 부피(L/m2) |
|
| 70 | 1.67 | 100.00 | 4.70 | 281.82 |
| 80 | 1.46 | 87.50 | 2.97 | 178.09 |
| 90 | 1.3 | 77.78 | 2.17 | 130.48 |
| 100 | 1.17 | 70.00 | 1.77 | 106.05 |
비록 일련의 프로세싱이 단백질을 이용하는 변환에서의 전체적인 개선을 보여주지만, 병렬 프로세싱에 비해서, 카세트를 플러싱하기 위한 부가적인 시간 및 부피를 필요로 한다. 부가적인 프로세스 시간 및 부피는 유닛 동작의 전체적인 비용을 증가시킨다. 상기 실시예는 구체적으로 초기의 이용-전(pre-use) 보존적 플러싱에 대한 것이지만, 직렬로 스테이지화된 카세트를 플러싱하는 것과 관련한 난제는 모든 플러싱 단계에서 일관될 것이다. 세정 용액에 대한 적절한 노출을 보장하기 위해서, 세정할 때 적절한 플러싱을 보장하는 것이 특히 중요하다. 변환 및 예상되는 단백질 농도가 최종 프로세싱 유닛에서 가장 높을 것이기 때문에, 최종 프로세싱 유닛은 전형적으로 효과적 세정에 있어서 가장 난제가 된다. 최종 프로세싱 유닛은 또한 플러싱하기가 가장 어렵다. 세정 중에 이러한 최종 프로세싱 유닛의 적절한 플러싱을 보장하는 것이 중요하다.
직렬로 프로세스 되는 카세트를 가지는 큰 규모의 SPTFF 시설은 공통 투과물 라인을 가질 것으로 예상된다. 모든 프로세싱 유닛으로부터의 투과물을 공통 매니폴드로 공급하여, 운영자가 개별적인 유닛에 대한 유량을 측정하는 것을 방지한다. 정규화된 물 투과율(NWP)을 측정할 때, TMP 및 평균 교차 유량이 후속 유닛에 대해서 감소될 것이고, 이는 물 투과율 측정을 방해할 수 있고 세정 효과의 적절한 평가를 방지할 수 있다. 만약 세정 용액이 제3 유닛을 통해서 적절하게 플러싱되지 않아 효과가 없는 세정을 유발한다면, 결정이 어려울 수 있을 것이다.
실시예 2: 병렬 플러싱 및 정적 침지 단계를 채용하는 TFF 카세트를 위한 세정 방법의 유효성
카세트의 20회의 SPTFF 재사용 이후에 0.5N NaOH를 이용한 정적 침지 단계를 채택하는 것에 의해서 TFF 카세트를 세정하는 것의 효율성을 평가하기 위한 연구를 실시하였다. 30 KD Ultracel 격막을 가지는 Pellicon® 3 C-screen 미니 카세트가 이러한 연구를 위해서 이용되었다. TFF 카세트가, 직렬 또는 병렬로 동작될 수 있었던 본 발명의 하이브리드 SPTFF 시스템 내로 통합되었다. 20 사이클에 대해서 병렬로 플러싱하는 것 그리고 0.5N 수산화나트륨(NaOH)으로 침지하는 것에 의해서 카세트를 세정하였다. 병렬 세정이 가능하지 않았던 SPTFF 셋업을 모사하기 위한 직렬 카세트를 플러싱하기 위해서 하나의 부가적인 사이클이 실시되었다. 이러한 것은, 병렬 카세트를 플러싱하는 것과 직렬 카세트를 플러싱하는 것 사이에서 카세트의 회수 성능에 어떠한 차이가 있는지의 여부를 결정하기 위해서 이루어졌다. IgG(SeraCare Life Sciences, Inc., Milford, MA)가 모델 공급물로서 이용되었다. 각각의 세정 사이클 전에, 총(full) 4 시간의 SPTFF 프로세스를 실시하였다.
프로세스 규모 조건에 맞추기 위해서, 4시간의 지속시간에 걸친 20회의 사이클을 120 내지 150 g/L의 단백질 농도 범위에서 75 ml/min(0.2 LMM)에서 실시하였다. 투과 잔류물 압력이 10 내지 15 psi에서 제어되었고, 프로세스 플럭스가 프로세스 재현가능성을 체크하기 위해서 측정되었다. 세정 사이클은, 15분 동안 450 ml/min(1.4 LMM)의 공급물 유량에서 병렬로 0.5N NaOH를 플러싱하는 것과 이어서 45분 동안 0.5N NaOH로 침지시키는 것으로 구성되었다. 각각의 세정 사이클 이후에, 정화된 플러시 물 총 유기 탄소(Total Organic Carbon; TOC)를 투과물 라인 내에서 추적하였고(tracked), 정규화된 버퍼 투과율(NBP)을 측정하였다.
세정 사이클의 효율성을 평가하였고 이하의 기준을 이용하여 비교하였다.
NBP의 회수가 도 8에 도시되어 있다. 세정 효율성을 보다 잘 보여주기 위해서, 개별적인 섹션의 NBP가 도표에 표시되었다. 테스트 결과는, 이러한 정적 침지 세정 방법이 모든 세정 사이클 이후에 90% 초과의 NBP 회수로 격막 성능을 복원하는 데 있어서 효과적이라는 것을 보여준다.
정적 세정을 이용한 재-사용 이후의 프로세스 플럭스를 도 9에 도시하였다. 세정 효율성을 보다 잘 보여주기 위해서, 개별적인 섹션의 프로세스 플럭스를 도표에 표시하였다.
카세트는, 20 사이클의 농축에서 모든 3개의 스테이지에 대해서 재현 가능한 프로세스 플럭스를 나타냈다.
부가적으로, 프로세스는 세정 평가 전반을 통해서 > 99.8% 단백질 보유를 유지하였다. 세정 사이클 이후의 모든 플러시 TOC 샘플이 1 ppm 미만의 TOC를 나타냈다.
본원에서 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고자료의 관련 교시 내용 전체가 참조로서 포함된다.
본 발명은 본 발명의 실시예를 예시하기 위해서 참조를 이용하여 특별하게 도시되고 설명되었지만, 당업자는, 첨부된 청구항에 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고서도, 형태 및 상세 내용의 여러 가지 변화가 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
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- 제1항에 따른, 접선방향 유동 여과 조립체.
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