CN105413463B - 单次过滤系统和工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及单次过滤系统和工艺。本发明在多个实施例中提供了混合单次切向流过滤组件、一次性单次切向流过滤组件、可缩放单次切向流过滤组件和可适应模块化单次切向流过滤组件。在其他实施例中，本发明涉及用于从单次切向流过滤组件中的滤膜表面回收蛋白质并且用于清洗切向流过滤组件的工艺。在另外的实施例中，本发明提供了增加单次切向流过滤组件的处理能力的方法。

Description

单次过滤系统和工艺
相关申请
本申请要求于2014年6月16日提交的美国临时申请号62/012,792的权益。将上述申请的全部传授的内容通过引用结合在此。
技术领域
本发明涉及单次过滤系统和工艺。
背景技术
单次切向流过滤(SPTFF)工艺提供了若干优于再循环或传统的分批TFF工艺的优点，包括简单、易于使用、以及占地较小，同时避免了一些与再循环相关的不良效应，如较低的转换。
SPTFF工艺典型地是在与传统的分批工艺相比较低的进料流速进行的，以便通过在模块内增加停留时间而有利于转换。在SPTFF工艺中使用的盒通常是顺序处理的，而不是并行处理的，以便通过在较高的进料速率下的操作而增加传质以改进转换。尽管对这些盒的顺序处理可改进SPTFF性能和产物回收，对于用液体冲洗SPTFF组件来除去防腐剂或储存溶液、测量渗透性、对这些膜进行平衡、清洗这些膜、或制备用于储存的膜来说，通常优选并行处理，尤其是因为顺序处理需要另外的时间和材料(例如水、缓冲液、清洗液、储存液)，这与并行处理相比增加了操作的总成本。
因为顺序分级适用于产物(例如蛋白质)处理，并且并行分级适用于冲洗和清洗SPTFF组件，对于可方便地从对盒进行顺序处理转换成对盒进行并行处理的SPTFF系统存在着需求，反之亦然，而同时维持着卫生处理环境。
另外，当前的SPTFF系统有着很多缺点，包括缺少用于一次性操作的可一次性处置性、可扩展性不足(例如用于线性按比例扩大或按比例缩减)、以及不充分的清洗和产物回收方法。
相应地，对于可缩放的和/或一次性的改进的SPTFF组件是有需求的，并且对于用于清洗和从TFF盒中的滤膜回收目标产物(例如蛋白质)的更有效方法也有需求。
发明内容
本发明在一个实施例中提供了一种单次切向流过滤(SPTFF)组件，该组件包括多个处理单元，这些处理单元是流体地连接的，其中，各处理单元包括一个盒架，该盒架包含至少一个TFF盒，并且其中，该组件中的这些处理单元被配置成用于并行处理和/或顺序处理；一个第一通道，该第一通道与延伸通过该多个处理单元的进料口连接；一个第二通道，该第二通道与延伸通过该多个处理单元的滞留物出口连接；一个延伸通过该多个处理单元的渗透物通道；以及一个或多个阀，其中，各阀位于两个相邻处理单元之间的第一通道或第二通道上，并且其中，这些阀在连续数对的相邻的处理单元的第一通道与第二通道之间是交替的。当在第一通道和第二通道上的阀打开时，在SPTFF组件中的处理单元是并行处理的。当在第一通道和第二通道上的阀关闭时，在SPTFF组件中的处理单元是顺序处理的。在一个具体实施例中，在SPTFF组件中的阀是卫生阀。
在另一个实施例中，本发明涉及一种一次性单次切向流过滤(SPTFF)组件，该组件包括一个或多个一次性部件，其中，在包括管件的一次性密封容器中包含一次性部件上的流体接触表面，以用于形成与进料容器和产物容器的无菌连接。这些一次性部件可包括例如一次性供料管线、至少一个一次性TFF盒、用于至少一个TFF盒的一次性支架、一次性滞留物管线以及一次性滞留物阀，或其组合。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于从单次切向流过滤(SPTFF)组件中的滤膜的表面上回收蛋白质的工艺，该工艺包括将包括蛋白质的液体进料引入SPTFF组件中的进料通道；使液体进料沿着进料通道通过滤膜，由此将液体进料分为滞留物和渗透物；使液体进料通过该膜的流动停止一段时间，该时间足以允许渗透物通过渗透而扩散通过该膜，由此将蛋白质从该膜表面转移进入进料通道；并且从进料通道回收转移的蛋白质。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于清洗切向流过滤(TFF)组件的工艺，该工艺包括将没有清洗剂(例如水、缓冲液)的液体冲洗通过该TFF组件中的一个进料通道，持续一段时间，足以使该液体将产物从组件中的滤膜表面转移至进料通道；用包括清洗剂的清洗液冲洗组件中的进料通道，由此去除从进料通道转移的产物；使通过该组件的液体流动停止一段时间，该时间足以允许该清洗剂到达该组件的内表面并扩散进入滤膜上的污垢沉积物，由此使污垢沉积物溶解；并且用没有清洗剂的液体冲洗该组件而从该组件上去除残余的清洗剂。在一个具体实施例中，该过程进一步包括对该组件进行测试以确定这个或这些滤膜表面是否已经恢复到了所希望的洁净水平。优选地，该TFF组件是SPTFF组件。
在又另一个实施例中，本发明涉及一种用于增加单次切向流过滤(SPTFF)组件的处理能力的方法，该方法包括增加SPTFF组件中的滤膜面积；并且使向SPTFF组件传送的料液的体积增加至与滤膜面积的增加成比例的水平，其中，维持SPTFF组件中料液的停留时间和流动路径的长度。
在另一个实施例中，本发明涉及一种在单次切向流过滤(SPTFF)组件中添加处理单元的方法(例如用于增加该组件的处理能力)。该方法包括在该SPTFF组件中的一个第一处理单元与有待添加至该SPTFF组件的一个第二处理单元之间建立流体连接，其中，该第一处理单元和该第二处理单元各包括一个包含至少一个TFF盒的盒架，并且其中，该第一处理单元和该第二处理单元通过一个与进料口连接的第一通道、一个与滞留物出口连接的第二通道以及一个渗透物通道而彼此流体地连接。根据本发明，机械密封件位于第一处理单元和第二处理单元之间的第一通道上，由此防止第一处理单元中的第一通道中的进料直接流进第二处理单元，并确保第一处理单元和第二处理单元是顺序处理的。在一个具体实施例中，该机械密封件是一个垫片。
在又另一个实施例中，本发明涉及一种可适应模块化单次切向流过滤(SPTFF)组件，该组件包括至少一个处理单元，该处理单元包括一个包含至少一个TFF盒的盒架；一个与进料口连接的第一通道；一个与滞留物出口连接的第二通道；一个渗透物通道；以及在该组件中的相邻处理单元之间的一个或多个阀、机械密封件或其组合，由此确保该组件中的处理单元可以顺序处理。根据本发明，该组件中的至少一个处理单元可以与一个或多个另外的处理单元流体地连接，并且可以容纳滤膜面积相同或不同的一个或多个另外的TFF盒。另外，各处理单元中的至少一个TFF盒可被替换为滤膜面积不同的一个或多个TFF盒。
在此所述的系统和过程适用于单次模式操作的单次TFF应用、传统的分批(即再循环)TFF应用和部分以及部分再循环TFF应用，其中，在单独的容器中从系统回收渗透物和一部分滞留物而无需通过TFF系统进行再循环，并且剩余的滞留物通过TFF系统再循环至少一次。再循环的滞留物可以返回至TFF系统中或之前的任何上游位置，例如，滞留物再循环至进料罐或TFF系统上的邻近在进料口之前的进料泵的供料管线。
附图说明
根据本发明的示例性实施例的以下更具体的说明，上述内容将是明显的，如在这些附图中所展示的，其中贯穿这些不同的视图的相同的参照字符是指相同的部分。这些图不一定是按比例绘制，而是着重展示本发明的实施例。
图1是描述了具有三个并行操作的处理单元的标准TFF系统的示图。
图2是描述了具有三个并行操作或顺序操作的处理单元的本发明的TFF系统的示图，示出了用于并行操作的打开的阀门。
图3是描述了具有三个并行操作或顺序操作的处理单元的本发明的TFF系统的示图，示出了用于顺序操作的关闭的阀门。
图4是本发明的混合SPTFF组件的线轴件的示图。
图5是描述了具有两个处理单元的一次性SPTFF组件的示图。
图6是描述了具有两个处理单元的可扩展SPTFF组件的示图。
图7是描述了具有三个处理单元的本发明的TFF系统的示图，并且示出了用于顺序操作的相邻的处理单元之间的密封件。
图8示出了静态浸泡清洗之后的归一化的缓冲液渗透性(NBP)恢复。
图9示出了重新使用静态浸泡清洗之后的过程通量。
具体实施方式
定义
除非另外指明，本文所用的所有科学技术术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
“SPTFF组件”、“SPTFF系统”和“SPTFF设备”在此可互换使用，来指代被配置成以单次TFF模式进行操作的TFF系统。
“单次TFF模式”是指TFF系统/组件的操作条件，在这种条件下，全部或一部分滞留物不会通过该系统进行再循环。
术语“进料”、“进料样品”和“进料流”是指被送入过滤模块进行分离的溶液。
术语“分离”通常是指将进料样品分成两个流，即渗透物流和滞留物流。
术语“渗透物”和“渗透物流”是指已经渗透通过该膜的这部分进料。
术语“滞留物”和“滞留物流”是指被该膜截留的这部分溶液，并且滞留物是富含被截留种类的流。
“供料管线”或“进料通道”是指用于将进料从进料源(例如进料容器)运送至过滤组件(例如SPTFF组件)中的一个或多个处理单元的导管。
“滞留物管线”或“滞留物通道”是指用于滞留物或滞留物流的过滤组件中的导管。
“渗透物管线”或“渗透物通道”是指用于渗透物或渗透物流的过滤组件中的导管。
表述“流动路径”是指包括滤膜(例如超滤膜、微孔滤膜)的通道，被过滤的溶液以切向流模式通过该滤膜。该流动路径可以具有任何支持切向流的拓扑结构(例如是平直的、盘绕的、Z字形安排的)。流动路径可以是开放的(例如由中空纤维膜形成的通道)、或者具有一个或多个流动障碍(例如在由织造的或非织造的间隔物分隔开的平板膜形成的矩形通道的情况下)。
“处理单元”或“单元”是指包括一个或多个盒的盒架。
“盒架”是指用于一个或多个盒的容器。通常，当盒架包含多于一个的盒时，这些盒被配置成用于并行处理，尽管在一些实施例中这些盒可以被配置成用于顺序处理。
“盒”是指包括适用于TFF工艺的滤膜(例如超滤膜、微孔滤膜)的筒或板框结构。
“滤膜”是指使用TFF工艺将进料分成渗透物流和滞留物流的选择性渗透膜。滤膜包括但不限于超滤(UF)膜、微孔滤(MF)膜、反渗透(RO)膜和纳滤(NOF)膜。
在此使用术语“超滤膜”和“UF膜”，来指代孔径范围为大约1纳米至大约100纳米的膜。
在此使用术语“微孔滤膜”和“MF膜”，来指代孔径范围为大约0.1微米至大约10微米的膜。
在此使用术语“多个”来描述处理单元，是指两个或更多个(例如两个、三个、四个、五个等等)处理单元。
“流体地连接”是指通过一个或多个液体导管(例如像进料通道、滞留物通道和/或渗透物通道)彼此相连的多个处理单元。
“产物”是指进料中的目标化合物。通常，产物会是感兴趣的生物分子(例如蛋白质)，如单克隆抗体(mAb)。
“处理”是指对含有感兴趣的产物的进料进行过滤(例如通过SPTFF)、并随后对浓缩形式的产物进行回收的行为。可以在滞留物流或渗透物流中从过滤系统(例如SPTFF组件)回收浓缩产物，这取决于产物的大小和滤膜的孔径。
表述“并行的处理”、“并行处理”，“并行的操作”和“并行操作”是指通过将进料直接从进料通道分配至组件中的各处理单元而对包含多个流体地连接的处理单元的TFF组件(例如SPTFF组件)中的产物进行处理。
表述“顺序的处理”、“顺序处理”，“顺序的操作”和“顺序操作”是指通过将进料从进料通道直接分配至组件中的第一处理单元而对包含多个流体地连接的处理单元的TFF组件(例如SPTFF组件)中的产物进行处理。在顺序处理中，该组件中的后面的其他处理单元各自从前一个处理单元的滞留物管线中接收其进料(例如来自第一处理单元的滞留物充当第二个邻近的处理单元的进料)。
在此使用表述“转换”、“单次转换”和“每次转换”，表示通过流动通道的单次渗透通过该膜的进料体积分数，由进料流体积的百分数来表示。
术语“停留时间”是指存留体积除以流速。
单次切向流过滤(TFF)系统
切向流过滤(TFF)是基于大小、分子量或其他差异、使用膜对液态溶液或悬浮液中的组分进行分离的分离工艺。在传统的TFF工艺中，沿着膜表面切向泵出流体，并且太大而不能通过该膜的颗粒或分子被排除并返回处理罐以用于另外多次通过该膜(即再循环)，直至该处理流体被充分澄清、浓缩或净化。TFF的错流性质使膜污染最小化，由此允许每批的高容量处理。
然而，传统的分批进料再循环TFF工艺受到现有的TFF系统的大小和最小工作体积的限制。单次TFF(SPTFF)允许在缺少再循环时产物(例如蛋白质)的直接流经浓缩，这样通过去除机械部件而减小了整个系统大小，并允许以高转换水平进行持续操作。而现有的SPTFF系统和工艺提供了优于传统的再循环TFF系统和工艺的优点，有需求向使用者提供以下改进的SPTFF系统和工艺，其操作灵活性增加、处理时间和对缓冲液的要求降低、并且产物产量和回收增加。
通常，在此所述的SPTFF系统/组件(还指的是本发明的SPTFF系统/组件)可以使用熟知的且可商购的标准现有TFF系统部件进行组装和操作。可商购的标准TFF系统部件通常包括，例如，包括滤膜的TFF盒、盒架、用于进料、滞留物和渗透物的导管(例如管件、管道)、壳体或外壳、阀、垫片、泵模块(例如，包括泵壳体、膜片和单向阀的泵模块)、一个或多个贮器(例如生物处理容器)和压力计。
适合在本发明的SPTFF系统中使用的示例性的盒(例如TFF盒)包括但不限于由EMD密理博公司(Millipore Corporation)(马萨诸塞州比勒利卡(Billerica))供应的TFF盒，例如像带有BiomaxTM膜或UltracelTM膜的盒(例如XL 50型盒、2型盒、2小型盒、2大型盒、3型盒)、ProstakTM微孔过滤模块、以及TFF筒)。能够在SPTFF系统中使用的另外的TFF盒包括，例如用于CadenceTM SPTFF模块的带有Delta膜的T系列盒(纽约华盛顿港(Port Washington，NY)的颇尔公司(Pall Corporation))，KvickTM Flow型盒(新泽西州皮斯卡塔韦(Piscataway，NJ)的GE医疗生物科学公司(GE Healthcare Bio-Sciences))、以及型盒(纽约波希米亚(Bohemia，NY)的赛多利斯公司(Sartorius AG))。
适合在SPTFF组件中使用的盒架包括，例如，盒架(马萨诸塞州比勒利卡(Billerica，MA)的EMD密理博公司(Millipore Corporation))，例如像2型小型支架、丙烯酸型支架、不锈钢型支架、处理级型支架。其他合适的盒架包括但不限于CentramateTM TFF膜盒架、CentrasetteTM TFF膜盒架、MaximateTMTFF膜盒架和MaxisetteTM TFF膜盒架(纽约华盛顿港(Port Washington，NY)的颇尔公司(Pall Corporation))。在一些实施例中，现有的盒架(例如盒架(EMD密理博公司(Millipore Corporation))可被改良而用于在此所述的混合的、一次性的、可缩放的和/或可适应的SPTFF组件。
在多个实施例中，SPTFF系统部件可以是一次性的。示例性的用于SPTFF组件的一次性部件包括但不限于用于TFF的FlexReady溶液的组件的部件(马萨诸塞州比勒利卡(Billerica，MA)的EMD密理博公司(Millipore Corporation))。用于SPTFF组件的其他一次性部件包括，例如，AllegroTM TFF组件的部件(纽约华盛顿港(PortWashington，NY)的颇尔公司(Pall Corporation))。
混合SPTFF系统
为了生物技术应用，通常在分批处理中运用超滤(UF)盒，其中滞留物返回至滞留物罐、并且多次循环通过该盒。单次TFF(SPTFF)允许连续处理，但是需要更大的膜面积。它在生态位应用(如脱水(浓缩)中的优点是去掉罐的瓶颈或增加柱利用、实现较高的最终浓度、以及柱之前的缓冲条件流体。为了实现较高的最终浓度，SPTFF避免了对分批系统的限制，如系统占地、最小工作容积或在产物回收中的稀释。
并行操作的TFF系统通常具有竖直堆叠的多个处理单元(例如包含TFF盒的盒架)。竖直堆叠处理支架通常共用一个供料管线、一个滞留物管线和一个渗透物管线用于并行操作(参见图1)。然而，SPTFF组件的优化实现方式利用了顺序操作的处理单元，以便来自处理单元的滞留物用作后续的相邻处理单元的进料。
因为顺序操作对于产物(例如蛋白质)处理和回收是有利的，而并行操作适于对TFF组件进行冲洗和清洗，本发明关考虑一种被配置成用于顺序和并行处理的TFF系统(例如SPTFF系统)，在此称为一种“混合系统”或“混合组件”。该混合系统可并行操作用于具体的过程(例如冲洗、平衡、清洗、制备储存、NWP的测量)，或顺序用于产物处理和回收。
相应地，在一个实施例中，本发明提供了一种切向流过滤(TFF)组件(例如单次切向流过滤(SPTFF)组件)，该组件包括多个处理单元，这些处理单元是流体地连接的，其中，各处理单元包括一个盒架，该盒架包含至少一个TFF盒，并且其中，该组件中的这些处理单元被配置成并行处理和/或顺序处理；一个第一通道，该第一通道与延伸通过多个处理单元的进料口连接；一个第二通道，该第二通道与延伸通过多个处理单元的滞留物出口连接；一个延伸通过多个处理单元的渗透物通道；以及位于在两个相邻的处理单元之间的第一通道或第二通道上的一个或多个阀。根据本发明的这个方面，这些阀在第一通道和第二通道之间交替用于连续数对相邻的处理单元，以便多个处理单元在所有阀打开时进行并行处理(图2)、或当所有阀关闭时进行顺序处理(图3)。
在一个实施例中，这些阀内置在各处理单元的盒架中。在另一个实施例中，阀与盒架分离。优选地，这些阀是卫生阀。如在此所用的，“卫生阀”是无论阀门是打开还是关闭都可以维持无菌连接的一种阀。通常，卫生阀将是相容的、无毒的、卫生的、无脱落的。
本发明的混合SPTFF系统可以具有两级或更多级。在一个实施例中，混合SPTFF组件只有两个处理单元。当只有两个处理单元时，在两个处理单元之间的第一通道上的一个单阀可以用于在顺序处理与并行处理之间拨动。例如，这两个处理单元在第一通道上的阀打开时进行并行操作、并且在该阀关闭时顺序操作。
优选地，本发明的混合SPTFF组件包括三个或更多个(例如四个、五个、六个、七个、八个)处理单元。这些处理单元可以是堆叠的(例如竖直堆叠)而形成堆叠式组件。
在有三个或更多个处理单元时，连续数对相邻的处理单元之间的第一通道上的阀与第二通道上的阀交替(例如，一系列的三个处理单元，其中，该系列中的第一处理单元和第二处理单元构成了第一对相邻处理单元，该系列中的第二处理单元和第三处理单元构成了第二对相邻处理单元，其中，第一对处理单元和第二对处理单元在该系列中相继排序)。例如，具有三个处理单元的混合SPTFF组件优选地具有一个位于该系列中的第一处理单元与第二处理单元之间的第一通道上的阀，而第二阀则位于该系列中的第二处理单元与第三处理单元之间的第二通道上(参见例如图2和图3)。在另一个实例中，具有一系列五个处理单元的混合SPTFF组件具有位于该系列中的第一处理单元与第二处理单元之间以及第三处理单元与第四处理单元之间的第一通道上的阀，同时阀位于该系列中的第二处理单元与第三处理单元之间以及第四处理单元与第五处理单元之间的第二通道上。
图1描绘了一种无阀SPTFF组件，该组件具有三个流体地连接的处理单元1、2、3、一个从进料口5延伸通过各处理单元1、2、3的第一通道4、一个延伸通过处理单元1、2、3并与滞留物出口7连接的第二通道6、以及一个延伸通过处理单元1、2、3的渗透物通道8。竖直箭头示出了进料、滞留物和渗透物的流动路径的方向，而水平箭头示出了通过这些处理单元的流动路径的方向。在第一通道和第二通道上没有阀的情况下，以并行方式将进料通过第一通道分配到所有三个处理单元中，而来自各处理单元的滞留物流动通过第二通道、并且通过该滞留物出口流出该组件。
图2和图3描绘了具有三个流体地连接的处理单元1、2和3的相似的SPTFF组件，除了图2和图3中的组件各包含在相邻处理单元1、2之间的第一通道上的阀9和在后续的连续对的相邻处理单元2、3之间的第二通道上的阀10。无阀线轴件11位于处理单元1和2之间的第二通道6和渗透物通道8上、并且位于处理单元2和3之间的第一通道4和渗透物通道8上。在图2中，第一通道上的阀9和第二通道上的阀10都是打开的，允许处理单元1、2、3进行并行处理(例如用于冲洗或清洗该组件)。相比之下，在图3中，第一通道上的阀9和第二通道上的阀10都是关闭的，允许三个处理单元1、2、3进行顺序处理(例如用于产物处理和回收)。
在一些实施例中，该混合组件中的各阀具有位于相同的处理单元之间的不同通道上的相应的线轴件。通常，该线轴件是一个开放导管，其清洁端使来自一个处理支架的滞留物通道与下一个处理支架的进料通道连接、或者连接相邻处理支架的渗透物通道。优选地，对该线轴件的长度进行选择来配合该卫生阀的长度，以便该组件具有平衡的高度。在图4中对在此所述的混合SPTFF组件的一个示例性线轴件进行了描绘。在图4中，该线轴件包括一个开放的圆柱体1，该圆柱体能够用作流体导管，具有位于两端的法兰2。在一些实施例中，该混合组件可以具有位于在一系列两个处理单元中的第一处理单元和第二处理单元之间的该第一通道上的一个阀、以及位于其第二通道上的一个线轴件。可替代地，或另外地，该组件可以具有位于相同的两个相邻处理单元之间的该第一通道上的一个线轴件、以及位于其第二通道上的一个阀。例如，在具有三个处理单元的混合SPTFF组件中，在第一处理单元与第二处理单元之间的第一通道上可以具有一个阀、其第二通道上具有一个线轴件，并且在第二处理单元与第三处理单元之间的第二通道上具有一个阀、其第一通道上具有一个线轴件(参见例如图2和图3)。
优选地，该混合SPTFF组件位于将该组件及其部件与外部环境隔离的一个容器(例如壳体)中。例如，该组件(例如堆叠式组件)可以被插入一个硬质容器，该硬质容器从外部环境向该组件施加压缩力而对该组件进行密封。该一次性容器(例如硬质支架)可以包括用于与分别与进料容器和产物容器(例如器皿、袋)形成连接(例如无菌连接)的在各端处的管件(例如一次性管件)，以便该混合组件的操作者可以在在顺序操作与并行操作之间拨动而无需向外界环境打开系统和/或从支架上移走装置。
一次性SPTFF系统
传统上，TFF工艺涉及TFF系统和盒清洗两者的耗时和昂贵的校验。使用一次性部件会消除对膜和系统清洗的需求，并且降低将产物从一批遗留(carryover)到下一批的风险。这些组件是一种完整的、自含式TFF流动路径，由处理容器、管件、连接器、以及一次性盒歧管组成，消除了任何可重复使用的部件的流体接触。在TFF处理中使用一次性部件提供了许多益处而无需牺牲稳固的制造过程。
相对于传统的分批TFF设备，SPTFF组件具有简单(例如无罐、无滞留物回收利用、无防滑控制)以及易于使用的优点。通过制造有利于流动路径部件的即插即用式安装和易于拆卸的单次使用的一次性SPTFF组件，可以提高SPTFF组件的这种简单和易于使用的特征，并且无需在操作之间进行清洗或卫生处理。
因此，在另一个实施例中，本发明涉及一种一次性单次切向流过滤(SPTFF)组件，该组件包括一个或多个一次性部件，其中，在一个一次性容器(例如密封的一次性容器)中包含(封装)这些一次性部件上的流体接触表面。。优选地，该一次性容器(例如硬质支架)包括用于分别与进料容器和产物容器(例如器皿、袋)形成连接(例如无菌连接)的在各端处的管件(例如一次性管件)。
通常，本发明的一次性SPTFF组件包括一个一次性供料管线、一个一次性TFF盒、一个一次性TFF盒架、一个一次性滞留物管线以及一个一次性滞留物阀或其组合。一次性部件和容器是由一次性材料(例如塑料、橡胶、金属)制成的。优选地，一次性部件和容器是由塑料制成的。在图5中对本发明的示例性的一次性SPTFF组件进行了描绘。图5中的一次性SPTFF组件具有两个处理单元1和2。水平箭头指示通过在各处理单元中的一次性TFF盒3的进料液体的流动方向，而竖直箭头示出了在处理单元1、2之间的流动路径的方向。一次性内衬4与一次性TFF盒3相邻。示出的其他部件包括与一次性进料通道6连接的一个一次性进料口5、一个一次性滞留物出口7、一个一次性渗透物出口8以及一次性支架板9。
一次性SPTFF组件的部件是熟知的、并且是可商购的。示例性的用于SPTFF组件的一次性部件包括但不限于用于TFF的FlexReady溶液的组件的部件(马萨诸塞州比勒利卡(Billerica，MA)的EMD密理博公司(Millipore Corporation))。用于SPTFF组件的其他一次性部件包括，例如，AllegroTM TFF组件的部件(纽约华盛顿港(PortWashington，NY)的颇尔公司(Pall Corporation))。
通常，一次性进料和滞留物管线是由一次性管件制成的。在一个实施例中，该一次性滞留物管线还包括用于在线添加缓冲液(例如用于渗滤式操作模式)的一个T线(例如一次性T线)。
在一个实施例中，该一次性SPTFF组件包括一个一次性滞留物阀，该阀是用于一次性管件的夹管阀(例如膜片阀)。该夹管阀可以是一次性、或可拆卸的/可重新使用的。优选地，该阀是低剪切的、并且是卫生的(例如是相容的、无毒的、卫生的、无脱落的)。
在某些实施例中，该一次性SPTFF组件还包括一个一次性压力传感器。在其他实施例中，该一次性SPTFF组件包括一个用于压力传感器的一次性膜片，通过该一次性膜片可以用可重新使用的传感器对压力进行监测。
在一个具体实施例中，该一次性SPTFF组件包括多个流体地连接的处理单元，其中，各处理单元包括盒架中的至少一个TFF盒。在另外一个实施例中，多个处理单元是堆叠的(例如竖直堆叠)而形成一个堆叠式组件。例如，这些处理单元可以堆叠而使用分流板(例如用于2 Mini型支架(马萨诸塞州比勒利卡(Billerica，MA)的EMD密理博公司(Millipore))。可以将该堆叠式组件插入一个硬质容器，该硬质容器会从外部环境向该组件施加压缩力而对该组件进行密封，并且防止从该膜的上游(进料/滞留物)侧至该膜的下游(渗透物)侧的旁流，由此生成了一种密封的一次性容器。
该一次性SPTFF组件还可以包括一个或多个一次性端板(例如一次性滞留物端板)。例如，较大尺寸的一次性SPTFF组件(例如过滤面积大于5m2的组件)可以包括一个一次性进料端板和一个一次性滞留物端板，这会绕开该处理支架、但仍然允许支架中的压缩力作功并对这些盒进行密封。
在一些实施例中，该一次性SPTFF组件中的一个或多个一次性部件可以是可替换的(例如能够即插即用式安装和拆卸)。
优选地，该一次性SPTFF组件在用于SPTFF工艺之前是经过卫生处理的(例如灭菌)。基于卫生处理方法与该组件中的一种或多种材料的相容性，本领域的普通技术人员可以容易地确定用于对SPTFF组件进行卫生处理的合适的方法。示例性的卫生处理方法包括用合适的卫生处理剂对该组件进行处理，该卫生处理剂例如是伽玛辐射、环氧乙烷(ETO)、漂白剂(例如Clorox)、氯(例如NaOCl)、过氧化物、酸(例如过氧乙酸)、碱(例如NaOH)、甲醛(例如福尔马林溶液)、或热量或其适当的组合。
一次性SPTFF组件的安装通常涉及在该一次性SPTFF组件与位于相对两端的进料容器和产物容器之间建立无菌连接。例如，该SPTFF组件的供料管线的一次性管件可以与一个进料容器连接，并且该SPTFF组件的该滞留物管线的一次性管件可以与一个产物容器连接。
相应地，在另一个实施例中，本发明涉及一种一次性单次切向流过滤(SPTFF)组件的安装方法，该方法包括在一个一次性SPTFF组件的供料管线与一个进料容器之间建立第一无菌连接，并且在该一次性SPTFF组件的滞留物管线与一个产物容器之间建立第二无菌连接。
可缩放的SPTFF组件和工艺
小规模SPTFF系统通常用于进行测试和分析，而大规模SPTFF系统常用于生产操作。现在对于可以在小规模测试与大规模生产之间转变的可缩放的系统存在需求。这类可缩放的系统优选地可以使用现有的可商购部件进行操作，无需对系统进行重新设计。
线性缩放代表一种方式，可实现SPTFF组件按比例放大或按比例缩小、同时确保其性能在较大规模与较小规模之间是可比的(参见例如范雷斯(van Reis)等人的“线性缩放超滤”，生物技术和生物工程(Biotechnology and Bioengineering)，55(5)：737-746(1997)，其内容通过引用而在此结合)。如在此所用的，“按比例放大”是指在维持样品的停留时间和流动路径的长度的同时增加SPTFF组件的处理能力，并且“按比例缩小”是指在维持样品的停留时间和流动路径的长度的同时降低SPTFF组件的处理能力(例如出于工艺开发和解决问题的目的)。
因此，在一个实施例中，本发明涉及一种增加单次切向流过滤(SPTFF)组件的处理能力的方法，该方法包括以下步骤：增加SPTFF组件中的滤膜面积；并且使向SPTFF组件传送的料液的体积增加至与滤膜面积的增加成比例的水平(例如通过增加体积流量)。例如使用泵或真空来施加压力、或使用重力，可以增加体积流量。根据本发明的这个方面，维持料液在SPTFF组件中的停留时间和流动路径的长度。
通过用滤膜面积更大的相同数量的盒替换该组件中的一个或多个盒、通过在该组件中增加另外的盒、或通过这两种方式的组合，可以在增加滤膜面积的同时维持流动路径的长度。例如，在一个小规模SPTFF组件中，可以使用相同数量的具有有效过滤面积为例如1.0m2或2.5m2的较大的TFF盒来替换有效过滤面积为例如0.05m2或0.1m2的一个或多个盒(例如小型盒(minicassette))，以增加该组件中的总过滤面积。通常，在处理单元中的歧管段的各侧，有效过滤面积可以达到高达大约10m2。该有效过滤面积可以并行增加或顺序增加。
图6对具有两个处理单元1、2的可缩放SPTFF组件进行了描绘，各处理单元具有三个TFF盒3。无需通过用数量相同的滤膜面积更大(用于按比例放大)或更小(用于按比例缩小)的TFF盒来替换各处理单元中的一个或多个TFF盒3而改变通过处理单元1、2的流动路径长度，即可实现该组件的缩放。可替代地，无需通过向各处理单元增加或从各处理单元减少TFF盒(例如有效过滤面积相同的TFF盒)来改变流动路径长度，即可实现该组件的缩放，这样使得各处理单元将包含1个至大约10个TFF盒。
包括机械密封件的用于顺序处理的SPTFF组件
还可使用位于用于并行处理的两个相邻处理单元之间的用作供料管线的通道上的机械密封件(例如硬质板、柔性垫片)来实现SPTFF系统的顺序处理。根据本发明的这个方面，该机械密封件可以防止进料流分配到相邻的处理单元中，使得来自第一处理单元的滞留物能够流向随后的相邻的处理单元而作为其进料。因此，该两个处理单元是顺序处理的。
图7对具有三个流体地连接的处理单元1、2和3的SPTFF组件进行了描绘。第一密封件9位于与相邻的处理单元1与处理单元2之间的进料口5相连的第一通道4上，并且第二密封件10位于随后的连续对的相邻处理单元2、3之间的第二通道6上，用以允许三个处理单元1、2、3的顺序处理(例如用于产物处理和回收)。线轴件11位于处理单元1与处理单元2之间的第二通道6和渗透物通道8上，并且位于处理单元2与处理单元3之间的第一通道4和渗透物通道8上。在没有密封件的情况下，滤液(渗透物)可以直接通过一个处理单元至另一个处理单元。相比之下，在密封件存在时，防止进料从第一处理单元1直接流向第二处理单元2。相应地，来自第一处理单元1的滞留物用作第二处理单元2的进料，由此确保了顺序处理。
相应地，在另一个实施例中，本发明涉及一种在单次切向流过滤(SPTFF)组件中添加处理单元的方法。该方法包括在该SPTFF组件中的第一处理单元(例如与滞留物出口连接的组件中的处理单元)与将要被添加到该SPTFF组件中的第二处理单元(例如一个单独的处理单元、或要被添加到该组件中的一系列两个或更多个处理单元中的第一处理单元)之间建立流体连接。第一处理单元和第二处理单元各包含一个盒架，该盒架包含至少一个TFF盒、并且通过一个或多个流体通道彼此流体地连接。优选地，第一处理单元和第二处理单元通过与进料口连接的第一通道、与滞留物出口连接的第二通道、以及渗透物通道而处于流体连接。
该方法还涉及以下步骤：将一个机械密封件定位在第一处理单元和第二处理单元之间的第一通道上，由此防止第一处理单元中的第一通道中的进料直接流进第二处理单元，并确保第一处理单元和第二处理单元是顺序处理的(图7)。例如，该机械密封件可以被定位(例如被插入、包括)在两个相连的圆筒的法兰之间，这两个圆筒形成了两个相邻的处理单元之间的SPTFF组件的进料通道的一部分。
在本发明的SPTFF组件中使用的合适的机械密封件是熟知的。在一个实施例中，该机械密封件是一个垫片，例如像将开口封闭的垫片、或者其长度足以将该开口与歧管中的第一通路之间的任何死体积封闭的垫片。优选地，该垫片是柔性的、卫生的(例如无脱落的、可清洁的、可卫生处理的、并且具有低可提取物的垫片)。该垫片可以包括一种弹性体材料或金属(例如金属箔)。根据本发明的这个方面，用于SPTFF组件的示例性的垫片是俄亥俄州莱巴嫩(Lebanon，OH)的纽曼垫片有限公司(Newman Gasket Co.)的part#A84MP-G。
可适应模块化单次切向流过滤(SPTFF)系统
在其他实施例中，本发明涉及一种可适应模块化单次切向流过滤(SPTFF)组件。通常，该可适应模块化组件包括至少一个处理单元，该处理单元包括一个包含至少一个TFF盒的盒架；一个与进料口连接的第一通道；一个与滞留物出口连接的第二通道；一个渗透物通道；以及在该组件中的相邻处理单元之间的一个或多个阀、机械密封件或其组合，由此确保该组件中的处理单元可以顺序处理。
如在此使用的，“可适应”的意思是模块化组件的处理能力可以增加或降低来实现所希望的性能参数，例如但不限于所希望的该组件的洁净水平、增强的目标处理、以及批次可变性的降低。通过例如向该组件添加一个或多个处理单元或从该组件中移走一个或多个处理单元，可以增加或降低该可适应组件的处理能力。可替代地或另外，通过向该组件中的一个或多个处理单元添加或减少TFF盒、和/或通过用相同数量的膜过滤面积不同的TFF盒来替换该组件的一个或多个处理单元中的一个或多个TFF盒，可以增加或降低该可适应组件的处理能力。
“模块化”是指包括一个或多个重复出现的部件的可适应组件，该一个或多个重复出现的部件可以被添加到该组件中或从该组件中去除而改变其处理能力。这类重复出现的部件包括例如处理单元和TFF盒。
根据本发明，该组件中的至少一个处理单元可以与一个或多个另外的处理单元流体地连接(例如通过建立无菌连接)，如在此所述的。例如，可以在已经包含1个、2个或3个处理单元的可适应模块化组件中添加大约1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个等处理单元。
在一些实施例中，该处理单元还可以容纳一个或多个另外的TFF盒。例如，可以在包含1个、2个或3个TFF盒的处理单元中添加大约1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个等TFF盒。在一个实施例中，该处理单元可容纳高达大约10个TFF盒。当该处理单元中已经存在一个或多个TFF盒时，这些被添加的TFF盒的滤膜面积可以相同或不同。
在另外的实施例中，各处理单元中的至少一个TFF盒可被替换为滤膜面积不同的一个或多个TFF盒。例如，如果处理单元中的TFF盒的有效过滤面积是0.1m2，可以用有效过滤面积为例如2.5m2的较大的TFF盒来替换。该有效过滤面积可以并行增加或顺序增加。
在一个实施例中，该可适应模块化组件包括在相邻的处理单元之间的一个或多个阀，如上所述的用于本发明的混合SPTFF系统。这些阀的存在确保在这些阀关闭时该可适应组件中的处理单元可以顺序处理，这对于样品处理是有利的，或者在这些阀打开时是并行的，这可用于对该组件进行清洗。
在一个替代的实施例中，该可适应模块化组件包括在相邻的处理单元之间的一个或多个密封件，如上所述的用于包括机械密封件的本发明的SPTFF组件。这些密封件的存在确保了该可适应组件中的处理单元是顺序处理的，这可用于样品处理的应用。
在此所述的关于本发明的混合的、一次性的和可缩放的SPTFF系统的不同实施例同样可用于本发明的可适应模块化系统。
在另一个实施例中，本发明涉及改变本发明的可适应模块化SPTFF组件的处理能力的方法，该方法包括将至少一个处理单元添加至该组件或将其从该组件去除；用滤膜面积不同的TFF盒替换该组件中的一个或多个处理单元中的至少一个TFF盒；将至少一个TFF盒添加至该组件中的一个或多个处理单元或者将其从该组件中的一个或多个处理单元去除；或其组合。
单次切向流过滤(SPTFF)工艺和方法
本发明还涉及用于增加SPTFF系统的产物回收的工艺和方法，以及用于清洗SPTFF组件的工艺和方法(还统称为本发明的工艺和方法)。
具体地适用于在此所述的工艺和方法的SPTFF系统包括，例如，如上文所述的部分再循环TFF，混合的、一次性的和可缩放的SPTFF系统/组件。能够在在此所述的工艺和方法中使用的其他TFF系统是本发明所属的领域所熟知的，这些系统包括但不限于在美国专利号5,147,542中所述的，其内容通过引用以其全文结合于此，并且是可商购的EMD密理博公司(Millipore Corporation)(马萨诸塞州比勒利卡)的TFF系统，包括例如LabscaleTM TFF系统、Cogent M1 TFF系统、CogentμScale TFF 系统、用于TFF的Flexware组件、ProFluxTFF系统、以及Prostak TFF系统。可以按单次模式操作的其他可商购的TFF系统包括例如CadenceTM单次TFF系统和AllegroTM TFF系统(纽约华盛顿港(Port Washington，NY)的颇尔公司(Pall Corporation))。
增加从SPTFF系统的产物回收的工艺
用于从分批TFF系统回收产物(例如靶蛋白)的通用方法通常使用通过该系统的初始再循环，用来使被吸附在滤膜上的蛋白质去极化，并且在随后的盒进料通道的空气吹除或缓冲液冲洗的过程中增加其回收。然而，对于SPTFF组件，在没有引入再循环回路、并且不消除SPTFF的简单性和易于使用的益处的情况下，不可以使用再循环步骤来使被吸附在滤膜上的蛋白质去极化。
在一个实施例中，本发明考虑了使用静态保留回收步骤而在单次切向流过滤(SPTFF)组件中从滤膜表面回收蛋白质的工艺。如在此使用的，“静态保留回收步骤”是指这样一个步骤，在该步骤期间通过该SPTFF系统的加压的液流停止以允许该系统中的渗透物通过渗透逆流通过滤膜。根据本发明的这个方面，通过这些膜的渗透物的逆流将蛋白质从膜表面上推下并进入该进料通道。通过例如使用标准空气吹除或缓冲液冲洗，随后可以将从膜上去除的蛋白质从进料通道转移。
相应地，在一个实施例中，本发明涉及一种用于在单次切向流过滤(SPTFF)组件中从滤膜表面回收蛋白质的工艺。该蛋白质回收工艺包括以下步骤：将包括蛋白质的液体进料引入SPTFF组件中的进料通道；使液体进料沿着进料通道通过滤膜，由此将液体进料分为滞留物和渗透物；使该液体进料通过该膜的流动停止一段时间，该时间足以允许渗透物通过渗透而反向扩散通过该膜，由此将蛋白质从该膜表面转移返回至进料通道中；并且从进料通道回收转移的蛋白质。
在静态回收步骤过程中，液流停止一段时间，该时间足以允许渗透物从膜表面去除所希望量的靶蛋白，通常是至少大约5分钟至大约15分钟。本发明所属领域的普通技术人员可以容易地确定静态回收步骤的合适的持续时间。
从SPTFF组件的进料通道回收蛋白质的方法是本领域已知的，并且包括例如用一种液体(例如水、缓冲液)冲洗该进料通道或分配加压空气通过该进料通道，也被称为“空气吹除”。
该组件中的渗透物可以是液体渗透物或干燥渗透物(例如干燥空气或真空渗透物)。在该渗透物是干燥渗透物时，该过程可以进一步包括以下步骤：将一种液体(例如水、缓冲液)引入该干燥渗透物中，有利于使该渗透物扩散通过滤膜。
SPTFF系统的清洗方法
需要TFF组件的常规清洗来防止批次之间的遗留，并且使该膜恢复而用于批次之间的一致性。分批系统使清洗剂再循环通过该系统而确保充分清洗。然而，在没有引入再循环回路并且不消除SPTFF的简单性和易于使用的益处的情况下，SPTFF流动配置不能应用清洗剂的再循环。相应地，需要改进的SPTFF组件的清洗方法，可以在没有清洗剂再循环的情况下使SPTFF组件恢复至希望的洁净水平。
在一个实施例中，本发明考虑了包括静态清洗步骤的SPTFF组件的清洗方法。如在此使用的，“静态清洗步骤”是指这样一个步骤，在该步骤期间通过该SPTFF系统的加压的液流停止而允许系统中的清洗剂(例如NaOH)通过渗透在整个TFF盒及其内的滤膜上进行扩散。如在此所述的，应用静态清洗步骤的清洗方法已经被成功用于在静脉注射免疫球蛋白(IVIG)之后对SPTFF组件进行清洗。
该静态清洗步骤的持续时间(例如通常是至少大约30分钟至大约60分钟)足以允许该清洗剂清除该系统中的污染物(例如通过水解)。本发明所属领域的普通技术人员可以容易地确定静态清洗步骤的合适的持续时间。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于清洗TFF组件(例如SPTFF组件、分批TFF组件)的工艺，该工艺包括以下步骤：将没有清洗剂(例如水、缓冲液)的液体冲洗通过TFF组件中的进料通道一段时间，该时间足以允许该液体将产物从组件中的滤膜表面转移并且从该进料通道出来；随后用包括清洗剂的清洗液冲洗组件中的进料通道，由此从进料通道去除转移的产物；使通过该组件的液体流动停止一段时间，该时间足以允许该清洗剂到达该组件的内表并扩散进入滤膜上的污垢沉积物中，由此使污垢沉积物溶解；并且用没有清洗剂的液体冲洗该组件而从该组件上去除残余的清洗剂。
用一种液体(例如缓冲液、水、清洗液)对SPTFF组件进行冲洗的示例性的方法是本领域已知的。
本领域的普通技术人员可以容易地选择用于去除具体类型的一种或多种污染物或一种或多种污垢物的合适的一种或多种清洗剂(例如被吸附的蛋白质、细胞碎片、脂质、多糖、有机胶体、矿物沉积物、金属复合物)，发现这些污染物或污垢物可以从该SPTFF系统中的膜上去除。用于SPTFF系统的示例性的清洗剂包括但不限于NaOH、NaOCl、X-100、H3PO4、SDS、柠檬酸、HNO3、-80、尿素和HNO3H3PO4以及其多种组合。优选地，该清洗剂是NaOH(例如大约0.5M NaOH)。
在一些实施例中，该方法还包括以下步骤：对该组件进行测试以确定这些滤膜的表面是否已经恢复到了所希望的洁净水平。对SPTFF组件的洁净度测试方法是本领域已知的，并且包括例如对TFF盒和滤膜的归一化的水渗透性(NWP)进行测量。NWP的评估技术是本领域熟知的。可替代地和/或另外，在清洗之后通过用一种没有清洗剂的溶液(例如缓冲液、水)对系统进行冲洗、并且对残余的遗留蛋白质进行测定，可以对SPTFF组件的洁净度进行测试。
本发明的部分再循环TFF方法
在一些实施例中，可以使用部分再循环TFF进行在此所述的本发明的工艺和方法。部分再循环TFF涉及一种对液体进料进行过滤的方法，该方法包括：使液体进料通过一个切向流过滤(TFF)系统，在没有再循环通过该TFF系统的的单独的容器中从该系统回收渗透物和一部分滞留物，并且使剩余的滞留物再循环通过该TFF系统至少一次。在开始过程中使所有或一部分滞留物进行再循环提供了这样一种方法，通过这种方法来确保该系统达到平衡、并且在被收集进入产物容器之前该滞留物已经达到了所希望的浓度。还提供了一种在处理过程中响应系统扰乱的便捷方式而提供更稳固的工艺。通过泵调制或者通过控制阀来使系统调谐，可以对这部分再循环的滞留物进行调节，以便确保即使各批次间的原料蛋白质浓度、新的膜渗透性、膜污染、膜渗透性或膜传质或压降各不相同，也能使每一轮的产物收集容器的滞留物浓度一致和/或滞留物流速一致。在其中后续操作的成功取决于前面操作的输出的连续处理的背景下，这种策略特别有利。滞留物的再循环可以通过增加错流速度来改进清洗效力，并且减少通过再循环的清洗液。用于本发明的SPTFF方法中的上述TFF系统通常还可用于在此所述的涉及滞留物的部分再循环的TFF方法。在涉及再循环的本发明的TFF方法中采用的TFF系统另外包括用于使滞留物再循环通过所有或部分系统的至少一个泵或控制阀、以及用于使滞留物再循环(例如运送)的至少一个导管。
通常，在涉及滞留物的部分再循环的TFF方法中，在一个单程之后收集至少大约50％的滞留物，同时剩余的滞留物进行再循环。优选地，大约10％或更少的(例如大约0.5％、大约1％、大约2％、大约5％、大约10％)滞留物在第一次之后再循环通过该TFF系统。
使用例如泵或阀，可以对再循环的滞留物的量进行控制。可以使用流量计来提供该泵或阀的工艺数值来控制再循环的滞留物的量。因此，在一些实施例中，在此所述的用于本发明的部分再循环TFF方法的TFF系统还可以包括阀或泵和/或流量计，以用于控制滞留物的再循环。优选地，阀或泵和/或流量计被定位在滞留物出口或将滞留物从该系统中运送出至滞留物容器的流动管线上。
进行再循环的滞留物可以返回至该TFF系统中或之前的任何上游位置。在一个实施例中，使该滞留物再循环至该进料罐。在另一个实施例中，使该滞留物再循环至该TFF系统上的进料口之前的进料泵附近的供料管线。
本发明的TFF渗滤方法
在一些实施例中，在此所述的工艺和方法还包括进行渗滤(例如为了去除或降低该液体进料中的盐类或溶剂的浓度、或完成缓冲液交换)。在一个优选的实施例中，通过对该液体进料进行浓缩(例如通过TFF)以减小渗滤体积、并且然后通过添加渗滤溶液来将进料恢复至开始体积来进行渗滤，这是一种在本领域内已知为不连续或分批渗滤的工艺。在另一个实施例中，通过向滞留物添加渗滤溶液来增加渗滤体积、随后对样品进行浓缩来将其恢复至它的最初体积来进行渗滤。在又另一个实施例中，通过以从该TFF系统中去除渗透物的相同的速率向未过滤的进料添加渗滤溶液来进行渗滤，这是一种本领域已知为连续或定容渗滤的工艺。合适的渗滤溶液是熟知的，并且包括例如水和多种水性缓冲液溶液。
为了进行渗滤，采用的TFF系统可以包括一个用于渗滤溶液的贮器或容器、以及用于将渗滤溶液从该渗滤溶液容器运送至该液体进料罐的一个或多个导管。
为了避免浓缩的极端情况以及在线稀释作为渗滤工艺的一部分(例如>90％)，优选是将该渗滤液注入该过滤组件的多个段来使滞留物段中的流量恢复至初始进料中的相同流量。这要求渗滤液缓冲液的添加速率与渗透物的去除速率相匹配。一种优选的方法是使用一种带有包含渗滤液添加流动管线和渗透物去除流动管线的多个泵头的单泵(例如瑞士苏黎士(Glattbrugg，Switzerland)的Ismatec的蠕动泵)。各泵头将具有密切匹配的泵送速度，以便使该过程平衡并维持高效缓冲液交换。建议通过使用包含多达24个通道的泵来匹配多段中各段的流量。
本发明的示例性实施例的描述如下。
实例1：用于对盒进行并行和/或顺序操作的混合SPTFF系统
开发了一种SPTFF模式用于对顺序排列的三个盒和并行排列的三个盒的转换、渗透物流速和压降进行评估和比较。该模式基于带有30 kD Ultracel膜和C-screen的装置形式(EMD密理博公司(EMD Millipore))。实验测试指示通常需要0.25-0.5LMM的进料流量来实现目标转换或浓缩。应以较高流速进行SPTFF冲洗步骤来减少时间。用于大规模处理的泵通常的流量范围是6-10X。基于这些考虑，针对这种模式将冲洗步骤的进料速率选择为1LMM。将各盒分成28个元件(各元件约0.5cm)。假定在各元件中流体和盒的特性是一致的。在向元件n+1输入时使用元件n的输出。该模式的下限值被限定为出口压力0psig。该模式的上限值被限定为100％转换(即滞留物流速＝0)。以下限定了另外的模式输入：
膜渗透性：10LMH/psi
粘度＝1cPa
每个元件的压降＝(1.56*Q+0.255*Q2)/28
注意：基于内部微孔实验数据的压降。
进料速率＝1LMM
在这个实例中使用渗透物冲洗体积规格为70L/m2的2型装置(EMD密理博公司(Millipore))。对于70％、80％、90％和100％的总转换来计算总冲洗时间。对于顺序实例，基于第三阶段的渗透物流速来计算冲洗时间。在表1和表2中示出了估算的渗透物流速。在表3中示出了对估算的冲洗时间的比较。
表1：并行操作的盒的预期冲洗流速
1基于系统总面积的通量(3X)
表2：顺序操作的盒的预期冲洗流速
1基于单独阶段(1X)的面积的通量
2基于系统总面积的通量(3X)
表3：顺序或并行盒处理的估算的冲洗时间和冲洗体积
尽管顺序处理示出了蛋白质转换的总体改善，与并行处理相比仍然需要另外的时间和体积来对这些盒进行冲洗。另外的处理时间和体积增加了单位操作的总成本。上述实例针对的是初始预使用防腐剂冲洗，但对于所有冲洗步骤具有一致的与顺序排列的冲洗盒相关的挑战。对于确保清洗时的正确冲洗尤其关键的是确保充分暴露于清洗液。因为在最终处理单元中的转换和预期蛋白质浓度将是最高的，该最终处理单元通常是对于有效清洁最具有挑战性的。该最终处理单元还是最难冲洗的。关键的是确保该最终处理单元在清洁过程中的正确冲洗。
预期具有顺序处理的盒的大规模SPTFF安装件具有共用的渗透物管线。来自所有处理单元的渗透物供给一个共同的歧管，阻碍了操作者对各单独单元的流速进行测量。在对归一化的水渗透性(NWP)进行测量时，后面单元的TMP和平均错流流速会下降，这会妨碍水渗透性测量、并阻碍对清洗效力的正确评估。如果没有将清洗液充分冲洗通过该第三单元而导致无效清洗，它是难以确定的。
实例2：采用并行冲洗和静态浸泡步骤的TFF盒清洗方法的效力
进行了一项研究，以通过对再次使用这些盒的20个SPTFF进行0.5N NaOH的静态浸泡步骤，对清洗TFF盒的效力进行评估。这项研究使用带有30 KD Ultracel膜的3C-screen小型盒。在能够进行顺序操作或并行操作的本发明的混合SPTFF系统中结合这些TFF盒。通过20个循环的并行冲洗和浸泡在0.5N氢氧化钠(NaOH)中来对这些盒进行清洗。另加一个循环对这些盒进行顺序冲洗来模拟SPTFF设置，在这里并行清洗是不可行的。进行此操作是用来确定并行和顺序冲洗这些盒之间的盒的性能恢复是否存在任何差异。使用IgG(马萨诸塞州米尔福德(Milford，MA)的SeraCare生命科学公司(SeraCare Life Sciences，Inc.))作为模型进料。在各清洗循环之前进行一个完整的4小时SPTFF工艺。
在75ml/min(0.2LMM)、蛋白质浓度范围为120-150g/L时，经4小时持续时间进行二十(20)个循环来满足工艺规模条件。将滞留物压力控制在10-15psi，并且对过程通量进行测量来检查工艺的可重复性。该清洗循环由以下组成：以进料速率450ml/min(1.4LMM)并行冲洗0.5N NaOH 15分钟，随后浸泡在0.5N NaOH中45分钟。在各清洗循环之后，在渗透物管线中追踪纯化的冲洗水的总有机碳(TOC)，并对归一化的缓冲液渗透性(NBP)进行测量。
对清洗循环的有效性进行评估，并且使用下面的标准进行比较：
·工艺归一化的缓冲液渗透性(NBP)-在并行流动配置中的测量
·过程通量、转换和压降；
·产物截留；以及
·后清洗水冲洗中的残余总有机物计数(TOC)。
在图8中示出了NBP的恢复。对单独各段的NBP进行绘制来更好地显示清洗效力。测试结果显示，这种静态浸泡清洗方法可有效恢复膜性能，在每个清洗循环之后具有多于90％的NBP恢复。
在图9中示出了在静态清洗以重新使用之后的过程通量。对单独各段的过程通量进行绘制来更好地显示清洗效力。
这些盒证明了对20个循环的浓缩中的所有三个阶段的可重现的过程通量。
另外，该工艺在整个清洗评估中维持了>99.8％的蛋白质截留率。显示清洗循环之后的所有的冲洗TOC样品均小于1ppm TOC。
所有专利、公开的申请以及在此引用的参考文献的相关传授内容都通过引用将其全文进行结合。
虽然本发明参考其示例性的实施例已经进行了具体显示和描述，本领域的技术人员应当理解的是，在不偏离由所附权利要求书所涵盖的本发明的范围的情况下，可以在其中做出在形式和细节方面的多种改变。

Claims (26)

1.一种单次切向流过滤(SPTFF)组件，该组件包括：
多个流体地连接的处理单元，其中，各处理单元包括一个包含至少一个TFF盒的盒架，并且其中，该组件中的这些处理单元被配置成用于并行和/或顺序处理；
一个第一通道，该第一通道与进料口连接并延伸通过该多个处理单元；
一个第二通道，该第二通道与滞留物出口连接并延伸通过该多个处理单元；
一个延伸通过该多个处理单元的渗透物通道；以及
一个或多个阀，其中，各阀位于两个相邻的处理单元之间的第一通道或第二通道上，并且其中，在该第一通道与第二通道之间这些阀是交替的以用于连续数对相邻的处理单元；
其中，该多个处理单元在这些阀打开时是并行处理的，或在这些阀关闭时是顺序处理的。
2.如权利要求1所述的SPTFF组件，该组件还包括：1)一个位于在该第一通道上具有阀的各对相邻的处理单元之间的第二通道上的线轴件；或者2)一个位于在该第二通道上具有阀的各对相邻的处理单元之间的第一通道上的线轴件。
3.如权利要求1或权利要求2所述的SPTFF组件，其中，1)该多个处理单元是竖直堆叠的；2)该组件包含两个处理单元；3)该组件包含三个处理单元；或4)该组件包含多于三个的处理单元。
4.如权利要求1或权利要求2所述的SPTFF组件，其中，1)这些阀是卫生阀；或2)这些阀是内置在这些盒架里。
5.如权利要求1或权利要求2所述的SPTFF组件，其中，将该SPTFF组件进行并行操作以用于清洗或冲洗防腐剂或可提取物，并且进行顺序操作以用于产物处理和回收。
6.如权利要求1所述的SPTFF组件，其中，所述SPTFF组件是一次性单次切向流过滤组件，该组件包括一次性部件，其中，这些一次性部件包括：
与第一通道流体连接的一个一次性供料管线；
至少一个TFF盒，所述至少一个TFF盒为一次性TFF盒；
用于所述至少一个TFF盒的所述盒架，所述盒架为一次性支架；
与第二通道流体连接的一个一次性滞留物管线；以及
所述一个或多个阀，其为一次性的，
其中，这些一次性部件上的流体接触表面是包含在一个密封的一次性容器里的，该密封的一次性容器包括用于与进料容器和产物容器建立无菌连接的管件。
7.如权利要求6所述的SPTFF组件，其中，1)该一个或多个一次性部件是由塑料制成的；或2)该一个或多个一次性部件是可替换的。
8.如权利要求6或权利要求7所述的SPTFF组件，该组件包括多个TFF盒和支架，其中，这些支架是堆叠的而形成一个堆叠式组件。
9.如权利要求6或权利要求7所述的SPTFF组件，该组件包括多个一次性支架，其中，这些支架是以并行方式流体地连接的。
10.如权利要求6或权利要求7所述的SPTFF组件，其中，该滞留物管线还包括一个用于在线缓冲液添加的T-管线。
11.如权利要求6或权利要求7所述的SPTFF组件，该组件还包括以下项中的至少一个：1)一个一次性压力传感器；2)一个用于压力传感器的一次性膜片；3)一个或多个用于堆叠式组件的滞留物端板，其中，这些滞留物端板是一次性的；以及4)一个用于在允许加压的机械支撑中的进料的一次性生物处理容器。
12.一种用于在单次切向流过滤(SPTFF)组件中从滤膜表面回收蛋白质的工艺，该工艺包括：
a)将包括蛋白质的液体进料引入权利要求1或权利要求6所述的SPTFF组件中的一个进料通道中；
b)使该液体进料沿着该进料通道通过一个滤膜，由此将该液体进料分离成一种滞留物和一种渗透物；
c)使该液体进料通过该膜的流动停止一段时间，该时间足以允许渗透物通过渗透而反向扩散通过该膜，由此使蛋白质从该膜表面转移返回进入该进料通道；并且
d)从该进料通道回收被转移的蛋白质。
13.如权利要求12所述的工艺，其中，通过用一种液体冲洗该进料通道来从该进料通道回收这些蛋白质；或者通过使加压空气分配通过该进料通道来从该进料通道回收这些蛋白质。
14.如权利要求12或权利要求13所述的工艺，其中，该渗透物是干燥空气或真空渗透物，并且液体水被引入该渗透物中来促进步骤c)中的渗透。
15.一种用于清洗切向流过滤(TFF)组件的工艺，该工艺包括：
a)将一种没有清洗剂的液体冲洗通过权利要求1或权利要求6所述的TFF组件中的一个进料通道，持续一段时间，该时间足以允许该液体将产物从该组件中的滤膜表面转移至该进料通道；
b)用一种包括清洗剂的清洗液对该组件中的该进料通道进行冲洗，由此将被转移的产物从该进料通道中去除；
c)使通过该组件的液体流动停止一段时间，该时间足以允许该清洗剂到达该组件的内表面并扩散进入该滤膜上的污垢沉积物中，由此溶解这些污垢沉积物；并且
d)用一种没有该清洗剂的液体冲洗该组件来从该组件去除残余的清洗剂。
16.如权利要求15所述的工艺，其中，该组件是一种单次TFF组件或分批TFF组件。
17.如权利要求15或权利要求16所述的工艺，该工艺还包括对该组件进行测试以确定该滤膜表面是否已经恢复到了所希望的洁净水平。
18.如权利要求15或权利要求16所述的工艺，其中，该清洗剂是NaOH。
19.一种安装一次性单次切向流过滤(SPTFF)组件的方法，该方法包括：
a)在如权利要求6所述的一次性SPTFF组件的一个供料管线与一个进料容器之间建立一个第一无菌连接；并且
b)在该一次性SPTFF组件的一个滞留物管线与一个产物容器之间建立一个第二无菌连接。
20.一种增加单次切向流过滤(SPTFF)组件的处理能力的方法，该方法包括：
a)增加权利要求1或权利要求6所述的SPTFF组件中的滤膜面积；并且
b)使被运送到该SPTFF组件的料液的体积流量增加至与滤膜面积的增加成比例的水平；
其中，维持该SPTFF组件中该料液的停留时间和流动路径的长度。
21.如权利要求20所述的方法，其中，通过1)用较大的TFF盒替换该组件中的至少一个TFF盒；或2)将至少一个TFF盒添加至该组件，增加该组件中的滤膜面积。
22.一种将一个处理单元添加至一个单次切向流过滤(SPTFF)组件的方法，该方法包括：
a)在该SPTFF组件中的一个第一处理单元与有待添加至该SPTFF组件的一个第二处理单元之间建立流体连接，其中，该第一处理单元和该第二处理单元各包括一个包含至少一个TFF盒的盒架，并且其中，该第一处理单元和该第二处理单元通过一个与进料口连接的第一通道、一个与滞留物出口连接的第二通道以及一个渗透物通道而彼此流体地连接，其中，第一通道、第二通道和渗透物通道延伸通过第一和第二处理单元；并且
b)将一个机械密封件定位在该第一处理单元与该第二处理单元之间的该第一通道上，由此防止该第一处理单元中的该第一通道中的进料直接流进该第二处理单元，并确保该第一处理单元和该第二处理单元是顺序处理的。
23.如权利要求22所述的方法，其中，该机械密封件是垫片、固态盘、卫生密封件或内置在该盒架中的机械密封件。
24.一种可适应模块化单次切向流过滤(SPTFF)组件，该组件包括：
至少两个处理单元，各个处理单元包括一个包含至少一个TFF盒的盒架，
其中，所述至少两个处理单元可以与一个或多个另外的处理单元流体地连接，并且可以容纳滤膜面积相同或不同的一个或多个另外的TFF盒，并且
其中，该至少一个TFF盒可被替换为滤膜面积不同的一个或多个TFF盒；
一个与进料口连接并延伸通过所述处理单元的第一通道；
一个与滞留物出口连接并延伸通过所述处理单元的第二通道；
一个延伸通过所述处理单元的渗透物通道；以及
在相邻的处理单元之间的一个或多个阀、机械密封件或其组合，其中，在第一通道与第二通道之间这些阀或机械密封件是交替的以用于连续数对相邻的处理单元，由此确保该组件中的这些处理单元可以是顺序处理的。
25.一种改变如权利要求24所述的可适应模块化SPTFF组件的处理能力的方法，该方法包括：
a)将至少一个处理单元添加至该组件或将至少一个处理单元从该组件中去除；
b)将该组件中的一个或多个处理单元中的至少一个TFF盒替换为一个滤膜面积不同的TFF盒；
c)将至少一个TFF盒添加至该组件中的一个或多个处理单元或将至少一个TFF盒从该组件中的一个或多个处理单元去除；或者
d)其组合。
26.如权利要求1或权利要求6所述的切向流过滤(TFF)组件，该组件还包括：
用于使滞留物再循环通过所有或部分该组件的至少一个泵或控制阀；以及
用于使滞留物再循环的至少一个导管。
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