CN108325391B - 过滤液体进料的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及过滤液体进料的方法。在一个版本中，该方法包括使一种液体进料通过一种单程切向流过滤(SPTFF)系统并且将来自该系统的渗余物和渗透物回收在单独的容器中而不再循环通过该SPTFF系统。在另一个版本中，该过滤液体进料的方法包括使一种液体进料穿过一种切向流过滤(TFF)系统，将来自该系统的渗透物和渗余物的一部分回收在单独的容器中而不再循环通过该TFF系统，并且使该渗余物的剩余部分再循环通过该TFF系统至少一次。这些方法可以使用一种SPTFF或TFF系统进行，该SPTFF或TFF系统包含多个歧管区段以使进料和渗余物的流动路径串联化而不需要分流板。

Description

过滤液体进料的方法
本申请是申请号为201580000755.4(国际申请号：PCT/US2015/047585)、申请日为2015年8月28日、发明名称为“用于使用单程切向流过滤系统和具有渗余物的再循环的切向流过滤系统过滤液体的方法”的发明申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及过滤液体进料的方法。
背景技术
切向流过滤(TFF)是一种分离方法，该分离方法基于尺寸、分子量或其他差异使用膜来分离液体溶液或悬浮液中的组分。在该TFF系统中使液体进料从一个过滤模块到下一个过滤模块的流动路径串联化可以通过增加流体在膜组件中的停留时间改进转化率。传统的TFF方法典型地依赖添加的TFF系统部件，如分流板，以使液体进料通过该TFF系统的流动路径串联化。然而，分流板增加了系统的成本和某些复杂性，并且需要附加的操作员培训。
因此，为了有效串联处理液体，对于不需要分流板、或定制模块组件的改进的TFF系统和方法存在需要。此外，当前对于包括使用串联化流动路径的渗滤的TFF系统和方法存在需要以允许连续流动和在工业规模上潜在地更有效的生物加工。
发明内容
在一个实施例中，本发明涉及一种过滤液体进料的方法，该方法包括使一种液体进料以单程模式穿过一种单程切向流过滤(SPTFF)系统并且将来自该系统的渗余物和渗透物回收在单独的容器中而不再循环通过该SPTFF系统，由此过滤该液体进料。
在此实施例的一个方面中，该SPTFF系统包含流体连接的多个过滤模块。每个过滤模块包含一个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管。这些过滤模块是通过这些歧管区段流体连接的以在这些过滤模块之间提供一个串联流动路径，通过将一个歧管区段中的第一歧管联接到一个相邻模块中的歧管区段的第二歧管上，这样使得一个模块的渗余物充当下一个模块的进料。在每一个模块中的歧管区段还流体连接到一个或多个TFF囊式滤芯(capsule)，这些TFF囊式滤芯被放置在、或加载在该歧管区段的一个或两个面上。此外，该SPTFF系统包含在该系统中的第一模块上的一个进料入口和在该系统中的最后模块上的一个渗余物出口。
在此实施例的另一个方面中，该SPTFF系统由一个过滤模块组成。该过滤模块包含一个进料入口、一个渗余物出口、一个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管，其中通过该歧管区段的流动路径是串联的，并且一个或多个TFF囊式滤芯被放置在该歧管区段的一个或两个面上、并且流体连接到该歧管区段，其中该液体流动路径是并联通过这些囊式滤芯的。
在另一个实施例中，本发明涉及一种过滤液体进料的方法，该方法包括使一种液体进料穿过一种切向流过滤(TFF)系统，将来自该系统的渗透物和渗余物的一部分回收在单独的容器中而不再循环通过该TFF系统，并且使该渗余物的剩余部分再循环通过该TFF系统至少一次，由此过滤该液体进料。
在此实施例的一个方面中，该TFF系统包含流体连接的多个过滤模块。每个过滤模块包含一个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管。这些过滤模块是通过这些歧管区段流体连接的以在这些过滤模块之间提供一个串联流动路径，通过将一个歧管区段中的第一歧管联接到一个相邻模块中的歧管区段的第二歧管上，这样使得一个模块的渗余物充当下一个模块的进料。在每一个模块中的歧管区段还流体连接到多个TFF囊式滤芯，这些TFF囊式滤芯被放置在该歧管区段的一个或两个面上。此外，该TFF系统包含在该系统中的第一模块上的一个进料入口、在该系统中的最后一个模块上的一个渗余物出口、用于使渗余物再循环通过该系统的全部或一部分的一个再循环回路(例如，一个泵)、以及至少一个用于再循环渗余物的导管。
在此实施例的另一个方面中，该TFF系统由一个过滤模块组成。该过滤模块包含一个进料入口、一个渗余物出口、用于使渗余物再循环通过该系统的全部或一部分的一个再循环回路(例如，一个泵)、至少一个用于再循环渗余物的导管、一个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管，其中通过该歧管区段的流动路径是串联的，并且多个TFF囊式滤芯被放置在该歧管区段的一个或两个面上、并且流体连接到该歧管区段，其中该液体流动路径是并联通过这些囊式滤芯的。
附图说明
图1是示出了具有一种歧管安排的三个竖直堆叠的歧管区段1的图，该歧管安排有助于用于进料和渗余物的串联流动路径。
图2A是描绘了单个歧管区段1的侧视图的图，在该区段的每一侧上装载有四个囊式滤芯2。
图2B是描绘了在图2A中描绘的单个歧管区段1的端视图的图，示出了在该区段的每一侧上的四个囊式滤芯2。
图2C是描绘了在图2A和2B中描绘的单个歧管区段1的顶视图的图，仅示出了在该区段的每一侧上的最上面的囊式滤芯2。
图3是被配置为用于再循环渗余物的至少一部分的一个示例TFF系统；n表示过滤模块的数目(n＝0至8)。
上述内容从以下对本发明的示例性实施例的更具体说明中是更清楚，如在附图中所说明的，其中贯穿不同的视图，同样的参考符号指代相同的部分。附图不必按比例绘出，而是重点示出本发明的实施例。
具体实施方式
以下是对本发明的示例实施例的说明。
定义
除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
“SPTFF组件，”“SPTFF系统”和“SPTFF装置”在此可互换地使用来指代一种单程切向流过滤系统，该系统被配置为用于以单程模式运行，其中该流体一次穿过该系统。
“TFF组件，”“TFF系统”和“TFF装置”在此可互换地使用来指代一种切向流过滤系统，该系统被配置为用于以再循环模式运行，其中该渗余物的至少一部分作为进料返回到该系统中。
术语“进料，”“进料样品”和“进料流”指的是被递送(例如，连续地，作为一批)到一个过滤模块进行过滤的溶液。被递送到一个过滤模块进行过滤的进料可以是，例如，来自系统外部的一个进料容器(例如，容器、槽)的进料，或来自同一个系统(例如，在以串联处理模式运行的SPTFF和TFF系统中)的一个前面的过滤模块的渗余物。
术语“渗滤”通常指的是使用膜将进料样品分离成两个流，渗透物和渗余物的行为。
术语“渗透物”和“滤液”指的是该进料的已经渗透穿过该膜的部分。
术语“渗余物”指的是溶液的被膜截留的部分，并且渗余物是富含被截留物质的物流。
“进料管线”或“进料通道”指的是用于将一种进料从一个进料源(例如，一个进料容器)输送到在一个过滤组件(例如，一种TFF系统)中的一个或多个处理单元的一个导管。
“渗余物管线”或“渗余物通道”指的是用于运送渗余物的过滤组件中的一个导管。
“渗透物管线”或“渗透物通道”指的是用于运送渗透物的过滤组件中的一个导管。
表述“流动路径”指的是支持一种液体(例如，进料、渗余物、渗透物)流动穿过SPTFF或TFF系统的全部或一部分的通道。因此，一种SPTFF和TFF系统可以具有多个流动路径，包括通过整个系统从进料入口到渗余物出口的流动路径、在一个过滤模块内的流动路径(例如，穿过一个过滤模块中的TFF囊式滤芯和/或歧管区段的流动路径)以及在两个或更多个相邻的过滤模块之间的流动路径(例如，在相邻的过滤模块中的歧管区段之间的流动路径)。该流动路径可以具有支持切向流的任何拓扑结构(例如，直的、盘绕的、以Z字形方式安排的)。该流动路径可以是并联的或串联的。流动路径也可以指的是导致单程通过SPTFF系统的路径或用于使渗余物再循环通过TFF系统的路径。此外，流动路径可以是开放的，如在由中空纤维膜形成的通道的一个实例中，或具有一个或多个流动障碍物，如例如在由平板膜形成的矩形通道的情况下，这些平板膜是由织造或非织造间隔物间隔开的。
“过滤模块”指的是包含一个歧管区段和一个或多个TFF囊式滤芯的一种SPTFF或TFF系统中的一个单元。
“歧管区段”指的是具有多个歧管的区块，包括用于运送进料的歧管、用于运送渗余物的歧管以及用于运送渗透物的歧管。
“TFF滤芯(cartridge)”或“TFF囊式滤芯”指的是适合于SPTFF和TFF方法的在一个自含式大致圆柱形壳体中的螺旋缠绕的元件或中空纤维过滤束，该壳体包含过滤膜和单独的进料/渗余物和渗透物流动通道。
“过滤膜”指的是使用SPTFF或TFF方法用于将一种进料分离成渗透物流和渗余物流的一种选择性渗透膜。过滤膜包括，但不限于，超滤(UF)膜、微滤(MF)膜、反渗透(RO)膜和纳滤(NF)膜。
术语“超滤膜”和“UF膜”在此用来指的是具有在约1纳米至约100纳米之间的范围内的孔径的膜。
术语“微滤膜”和“MF膜”在此用来指的是具有在约0.1微米至约10微米之间的范围内的孔径的膜。
术语“多个”当在此用来描述处理单元时，指的是两个或更多个处理单元。
“流体连接的”指的是SPTFF或TFF系统的两个或更多个部件(例如，两个或更多个歧管区段、两个或更多个TFF囊式滤芯、一个歧管区段以及一个或多个TFF囊式滤芯)，这些部件是通过一个或多个导管(例如，进料通道、渗余物通道、渗透物通道)连接的使得一种液体可以从一个部件流到另一个部件。
“产品”指的是进料中的一种目标化合物。典型地，产品会是感兴趣的生物分子(例如蛋白质)，如单克隆抗体(mAb)。
“处理”指的是过滤(例如，通过SPTFF或TFF)含有感兴趣的产品的一种进料并且随后回收呈浓缩形式的该产品的行为。该浓缩产品能够以渗余物流亦或渗透物流从该过滤系统(例如，一种SPTFF或TFF系统)中回收，取决于产品的大小和过滤膜的孔径。
表述“并联处理”、“并联地处理”、“并联运行”和“并联地运行”指的是同时或快速连续地将SPTFF或TFF系统中的液体分配到在该组件中的两个或更多个过滤单元(例如，过滤模块、TFF囊式滤芯)，用于随后的切向流过滤。
表述“串联处理”、“串联地处理”、“串联运行”和“串联地运行”指的是将SPTFF或TFF系统中的液体一次分配到一个过滤单元(例如，过滤模块、TFF囊式滤芯)中，这样使得前一个单元的渗余物流用作后续、相邻单元的进料流。
表述“转化率”和“单程转化率”在此用来表示在穿过流动通道的一程中渗透通过该膜的进料体积分数，以进料流体积的百分比表示。
术语“停留时间”指的是在该膜的进料侧的滞留体积除以流速。
术语“单程TFF模式”指的是SPTFF或TFF系统的运行条件，在这些运行条件下渗余物不被再循环通过该系统。
本发明方法
相比之下，在此描述的方法，也称为“本发明的方法”可以使用一种SPTFF或TFF系统进行，该SPTFF或TFF系统包含多个歧管区段以使进料和渗余物的流动路径串联化而不需要分流板。例如，在图1中的图描绘了具有一种歧管安排的三个竖直堆叠的歧管区段1，该歧管安排有助于用于进料和渗余物的串联流动路径。在这些区段中的歧管是使用虚线描绘的。用于进料和渗余物的流动路径是使用单线箭头示出并且渗透物流动路径是用双线箭头示出。用于进料和渗余物的流动路径是串联化的，因为前一个、较低的模块的渗余物用作在上面的下一个模块的进料。中间歧管用于渗透物。使用单程切向流过滤(SPTFF)的本发明的方法
在一个实施例中，本发明涉及一种过滤液体进料的方法，该方法包括使一种液体进料穿过一种单程切向流过滤(SPTFF)系统并且将来自该系统的渗余物和渗透物回收在单独的容器中。
该液体进料可以是含有待过滤的颗粒(例如，病毒颗粒、宿主细胞蛋白质)的任何液体(例如，一种生物液体)。例如，该液体进料可以含有一种感兴趣的靶分子(例如，靶蛋白，如重组蛋白)以及一种或多种杂质(例如，非靶蛋白)。典型地，该液体进料是从靶分子源(例如，表达单克隆抗体(MAb)的杂交瘤或其他宿主细胞)获得的。在一个具体实施例中，在该液体进料中的靶分子是MAb并且非靶分子是宿主细胞蛋白(HCP)(例如，来自宿主杂交瘤细胞的蛋白)。非靶蛋白一般是具有变化的大小、疏水性和电荷密度的蛋白的异质混合物。在另一个实施例中，该液体进料包含一种或多种病毒(例如，对于病毒过滤过程)。在又另一个实施例中，该液体进料包含血浆产品。
一种SPTFF系统允许在不存在再循环的情况下一种产品(例如，靶蛋白)的直接流动通过浓缩，这通过消除机械部件减小了整个系统尺寸并且允许以高转化水平连续运行。因此，SPTFF系统和方法提供了超过传统的TFF系统和方法的若干优点。
一般来说，对于本发明有用的SPTFF系统可以使用熟知的并且可商购的标准的、现有的TFF系统部件进行组装和运行。标准的TFF系统部件包括，例如，包含过滤膜的TFF囊式滤芯、囊式滤芯夹具、用于进料、渗余物和渗透物的导管(例如，管件、管路)、壳体或外壳、阀门、垫片、泵模块(例如，包含泵壳体、隔膜和止回阀的泵模块)、一个或多个储存器(例如，用于进料、渗余物和渗透物的工艺容器)以及压力表。
根据本发明，该液体进料穿过(例如，泵送)包含至少一个过滤模块的一种SPTFF系统。一般来说，每个过滤模块包含一个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管。该歧管区段流体连接到一个或多个TFF囊式滤芯，这些TFF囊式滤芯被放置在该歧管区段的一个或两个面上。当该SPTFF系统仅含有一个过滤模块时，该模块包含一个进料入口和一个渗余物出口二者，然而，在包含多个过滤模块的系统中，该进料入口是在该系统中的第一过滤模块(例如，首先接收直接穿过包含进料泵的一个通道的进料的模块)上并且该渗余物出口是在该系统中的最终、或最后一个过滤模块上。
在一个具体的实施例中，该SPTFF系统仅含有一个过滤模块。在另一个实施例中，该SPTFF系统含有多个过滤模块。
每个歧管区段具有一种歧管结构或安排，该歧管结构或安排允许该区段被流体连接到在相邻过滤模块中的歧管区段。这些歧管区段是以有助于歧管区段与歧管区段之间的串联流动路径的方式连接的(参见，例如，图1)。例如，相邻歧管区段被安排为使得在每个歧管区段中的第一歧管被连接到在一个相邻歧管区段中的第二歧管。作为这种安排的结果，一个模块的渗余物(其通过在该歧管区段中的第二歧管离开该模块)作为用于下一个模块的进料(其在该歧管区段的第一歧管中被接收)。在该歧管区段中的一个第三歧管提供了用于从过滤模块排出渗透物的一个单独路径。
在SPTFF系统中的歧管区段中的歧管可以具有歧管区段与歧管区段之间的相同的直径、或不同的直径。例如，这些歧管的直径可以是歧管区段与歧管区段之间逐渐更小的。通过串联减小歧管直径帮助维持通过不同部分的用于冲洗和清洗的流体速度，因为流体被损失到每个部分的渗透物中。这还可以帮助去除空气、增加最大浓缩系数、并且增加产品回收和/或减少产品稀释。在具体实施例中，每个歧管区段具有以下歧管，这些歧管具有从一端到下一端相同的直径(例如，这些歧管不是渐缩的)。在其他实施例中，这些歧管可以是渐缩的。
在一个实施例中，使用密封件或阀门(例如，卫生阀)防止相邻歧管区段之间的并联流动以有助于模块之间的串联流动路径。例如，密封件或阀门可以被放置在运送进料和渗余物的歧管中以阻止液体以并联的方式流动到相邻歧管区段中。当歧管区段是完全钻孔的时使用密封件或阀门来防止并联流动是特别令人希望的，使得第一、第二和第三歧管各自完全延伸通过该歧管区段。
用于布置在歧管中的合适的密封件(例如，机械密封件)包括，但不限于，环(例如，O型环、金属环)、模塑件、包装、密封剂以及垫片。优选地，该密封件是一个垫片，例如像，封闭开口的垫片或具有的长度足以封闭该开口与歧管中的第一通道之间的任何死体积的垫片。优选地，该垫片是柔性的并且卫生的(例如，垫片是不脱落的、可清洁的、可消毒的、并且具有低可浸出物)。该垫片可以包括一种弹性体材料或金属(例如，金属箔)。一种示例性垫片是来自俄亥俄州黎巴嫩(Lebanon,OH)Newman Gasket公司的零件#A84MP-G。
使用阀门代替密封件通过当打开阀门时允许歧管区段之间的并联流动，以及当关闭阀门时允许串联流动，提供了更大的操作灵活性。在歧管中使用的合适的阀门包括，例如，夹管阀(例如，隔膜阀)。优选地，该阀门是低剪切且卫生的(例如，相容的、无毒的、可消毒的、不脱落的)。如在此所用，“卫生阀”是无论该阀门是打开还是关闭都可以保持无菌连接的一种阀门。典型地，卫生阀将是相容的、无毒的、可消毒的和不脱落的。
在另一个实施例中，相邻歧管区段之间的并联流动可以通过使用不具有用于运送进料和渗余物的完全钻孔的歧管的歧管区段来防止。例如，具有不延伸通过整个歧管区段的第一和第二歧管的歧管区段可以用于防止进料和渗余物分别在相邻歧管区段之间的并联流动以促进模块之间的串联流动路径。典型地，此类歧管区段将包含用于运送渗透物的一个单独的第三歧管，该第三歧管不延伸该区段的整个长度用于将渗透物运送到相邻区段。
可以在此处描述的方法中使用的歧管区段的实例在美国专利号5,147,542中披露，其内容通过引用结合在此。
在每个过滤模块中的歧管区段还流体连接到一个或多个TFF囊式滤芯(例如，一个或多个单独的TFF囊式滤芯、包装在单个囊式滤芯夹具中的一个或多个TFF囊式滤芯)。例如，该歧管区段可以通过流动通道流体连接到TFF囊式滤芯，这些流动通道将该歧管区段中的进料、渗透物以及渗余物歧管连接到在该歧管区段的侧面上的每个TFF囊式滤芯(参见，例如，图2B和图2C)。典型地，进入歧管区段的进料是以并列方式分配到放置在该歧管区段的侧面上的每个囊式滤芯(参见，例如，图2B)。
图2A、图2B以及图2C中的图分别表示一个过滤模块的侧视图、端视图和顶视图，该过滤模块包含单个歧管区段1和八个TFF囊式滤芯2，其中四个囊式滤芯在该歧管区段的每一侧上。图2A中的图描绘了歧管区段1的侧视图，示出了在侧面上示出的四个囊式滤芯2的位置。
图2B中的图描绘了同一个歧管区段1的端视图，示出了在该区段的每一侧上的四个囊式滤芯2。使用虚线描绘了进料歧管。箭头示出了进料穿过该歧管区段的流动路径。如在该图中可以看到，进料是以并联方式分配到这八个囊式滤芯2。
图2C中的图描绘了在图2A和图2B中描绘的歧管区段1的顶视图，仅示出了在该区段的每一侧上的最上面的囊式滤芯2。在该歧管区段中的歧管是通过虚线表示的。由虚线描绘的圆圈表示在该歧管区段中的进料(底部)、渗透物(中间)以及渗余物(顶部)歧管。水平箭头示出了离开该歧管区段中的进料歧管和进入在每一侧上的囊式滤芯、以及从这些囊式滤芯回到该歧管区段中的渗透物和渗余物歧管的流动路径。竖直箭头示出了穿过囊式滤芯2并且沿着每个囊式滤芯中的过滤膜3的流动路径。
这些TFF囊式滤芯可以被定位在该歧管区段的一个或两个面上。典型地，对于每过滤模块总计约20m2的面积，每个过滤模块在该歧管区段的每个面上可以容纳最高达约10m2的过滤膜面积。因此，在一些实施例中，过滤模块的总过滤面积是约20m2或更少，例如像，约10m2、约5m2、约2m2、约1m2、约0.5m2或约0.1m2的过滤膜面积。因此，可以被放置在该歧管区段的每一侧上的囊式滤芯的数目取决于具体囊式滤芯的膜面积。优选地，在SPTFF系统中的过滤模块各自含有相同数目和安排的TFF囊式滤芯。
在一个实施例中，这些TFF囊式滤芯(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个TFF囊式滤芯)位于该歧管区段的两个面上。在另一个实施例中，这些TFF囊式滤芯(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个TFF囊式滤芯)位于该歧管区段的仅一个面上。当TFF囊式滤芯位于一个歧管区段的两个面上时，在该歧管区段的每个面上的TFF囊式滤芯的数目可以不同或相同。优选地，在该歧管区段的每个面上的TFF囊式滤芯的总数目是相同的。优选地，该歧管区段的每个面具有1、2、3、或4个囊式滤芯。
对于在此所描述的方法有用的示例性TFF囊式滤芯包括，但不限于，由EMD密理博公司(EMD Millipore Corporation)(比勒利卡(Billerica)，马萨诸塞州(MA))供应的TFF囊式滤芯，例如像，
Figure GDA0002812985380000101
螺旋-卷绕超滤模块、
Figure GDA0002812985380000102
S40螺旋-卷绕过滤器、以及Helicon SS50螺旋-卷绕超滤膜滤芯。适合于在此描述的方法的其他螺旋过滤器包括，例如，从阿法拉伐公司(Alfa Laval AB)(隆德(Lund)，瑞典(Sweden))可获得的超滤螺旋膜，包括，例如，具有聚砜膜的UFX-pHt系列螺旋元件。在此处描述的方法中使用的适合的囊式滤芯和滤芯的其他实例包括，但不限于，来自通用电气医疗集团(GE Healthcare)的工艺规模超滤滤芯(UFP-750-E-55A)、来自WaterSep科技有限公司(WaterSep TechnologyCorporation)(马尔伯勒，马萨诸塞州)的BioProducer 24 Green SU XXX 10 PRO 24 S3、来自仕必纯公司(Spectrum Labs Inc.)(多明戈斯农场(Rancho Dominguez)，加利福尼亚州)的中空纤维
Figure GDA0002812985380000103
模块、星达过滤技术有限公司(Synder Filtration,Inc.)(瓦卡维尔，加利福尼亚州)的卫生超滤螺旋缠绕元件：VT(PES 3kDa)、以及美国科氏滤膜系统公司(Koch Membrane Systems,Inc.)(威明顿市，马萨诸塞州)的ROMICONTM6”中空纤维滤芯。
优选地，在该SPTFF系统中的过滤模块是堆叠的(例如，呈竖直堆叠)以形成多个层级，其中每个层级包含单个过滤模块(参见，例如，图1)。例如，该系统可以包含约2、3、4、5或更多个堆叠的过滤模块。
在此处描述的方法中使用的SPTFF系统还典型地包含一个进料入口和一个渗余物出口。一般来说，该进料入口被放置在该SPTFF系统中的第一过滤模块上，并且在一端连接到一个连接到进料槽的导管(例如，管路、管道)，并且在另一端连接到在该第一模块中的歧管区段的第一歧管以接收进料进入该系统。该渗余物出口典型地放置在该SPTFF系统中的最后一个或最终过滤模块上，并且在一端连接到在最后一个模块中的歧管区段的第二歧管并且在另一端连接到一个导管(例如，管路、通道)，该导管被连接到一个渗余物容器。
对于进行在此描述的方法有用的SPTFF系统可以进一步包含对于进行SPTFF过程有用的一个或多个附加的部件，包括，但不限于以下各项(其实例是本领域中已知的)：一个或多个采样端口、T-管线(例如，用于在线缓冲液添加)、压力传感器、用于压力传感器的隔膜、指示在该系统中的任何阀是打开还是关闭的阀传感器、以及流量计。在一个具体实施例中，该SPTFF系统在该系统中的一个或多个位置处包含一个采样端口(例如，卫生采样端口)。例如，在渗余物管线、渗透物管线、或两者的末端可以包括采样端口。典型地，采样端口将被定位在过滤模块中的歧管区段上。在一个实施例中，该SPTFF系统没有分流板。
在一些实施例中，该SPTFF系统的一个或多个部件可以是一次性的。一次性TFF系统部件是熟知的并且是可商购的。一次性部件典型地是由一次性材料(例如，塑料、橡胶、金属)，优选塑料制成的。用于SPTFF和TFF组件的示例性一次性部件包括，但不限于，用于TFF的
Figure GDA0002812985380000111
FlexReady解决方案的
Figure GDA0002812985380000112
组件的部件(EMD密理博公司，比勒利卡，马萨诸塞州)。
使用具有渗余物的再循环的TFF系统的本发明的方法
与其中液体进料一次穿过系统的本发明的SPTFF系统相比，本发明的TFF系统通过将渗余物的至少一部分再循环回到进料来运行。因此，本发明的一个实施例涉及一种过滤液体进料的方法，该方法包括使一种液体进料穿过一种切向流过滤(TFF)系统，将来自该系统的渗透物和渗余物的一部分回收在单独的容器中而不再循环通过该TFF系统，并且使该渗余物的剩余部分再循环通过该TFF系统至少一次。在整个过滤方法的操作过程中或在该过滤方法的操作过程中的某些时刻再循环渗余物。例如，在启动过程中再循环渗余物的全部或一部分提供了一种方法，通过该方法确保该系统已经达到平衡并且在将渗余物收集到产物容器中之前它已经达到所希望的浓度。还提供了在处理过程中响应于系统扰动的一种方便的方式以便提供一种更稳健的方法。再循环的渗余物分数可以经由泵或控制阀的调节来调整，作为一种方式来调谐该系统以便确保每次运行时进入产物收集容器的一致的渗余物浓度和/或一致的渗余物流速，即使原料蛋白质浓度、新膜渗透性、膜污染、膜渗透性、或膜质量传递或压降在批次之间不同。在其中后续操作的成功依赖于先前操作的输出的连续处理的背景下，这个策略具有特别益处。渗余物的再循环可以通过增加的错流速度来改进清洁效力并且通过再循环减少清洁溶液。
在涉及再循环的本发明的TFF方法中采用的TFF系统附加地包括用于使渗余物再循环通过该系统的全部或一部分的一个再循环回路或至少一个泵或控制阀以及至少一个用于再循环(例如，运送)渗余物的导管。
典型地，在一次穿过后收集至少约50％的渗余物，同时再循环该渗余物的剩余部分。优选地，在第一次穿过该TFF系统后再循环约10％或更少(例如，约0.5％、约1％、约2％、约5％、约10％)的渗余物。
可以使用，例如，一个泵或阀门来控制再循环的渗余物的量。可以使用流量计来提供对于该泵或阀门的工艺值以控制再循环的渗余物的量。优选地，该阀门或泵和/或流量计被定位在渗余物出口或运送渗余物离开该系统进入渗余物容器的流动管线上。
正在再循环的渗余物可以返回到该TFF系统中或之前的任何上游位置。在一个实施例中，该渗余物被再循环到进料槽。在另一个实施例中，该渗余物被再循环到在该TFF系统上的进料入口之前的进料泵附近的进料管线。
在图3中示出了被配置用于再循环渗余物的一个示例TFF系统，其中以串联安排的过滤模块5的数目(也参见图1的一个示例配置)可以不同，这取决于系统设计。进料通过一个进料入口6在左边进入该系统并且渗余物的一部分通过再循环管线16再循环回到进料。渗余物和渗透物通过渗余物出口4和渗透物出口13离开该系统。在一种替代配置(未示出)中，该再循环泵可以在渗余物再循环管线16中。
在此关于SPTFF描述的系统和方法适用于TFF系统和方法。
采用渗滤的本发明的方法
在一些实施例中，在此描述的方法进一步包括进行渗滤(例如，以去除或降低液体进料中盐或溶剂的浓度、或为了完成缓冲液交换)。在一个优选实施例中，渗滤是通过以下方式进行的：浓缩液体进料(例如，通过SPTFF或TFF)以减少渗滤体积并且然后通过添加渗滤溶液(例如，渗滤缓冲液)将进料恢复到其起始体积，在本领域中已知为不连续或分批渗滤的一种方法。在另一个实施例中，通过将渗滤溶液添加到渗余物中以增加渗滤体积紧接着浓缩样品以使它恢复到其初始体积进行渗滤。在又另一个实施例中，通过以与从SPTFF或TFF系统去除渗透物相同的速率将渗滤溶液添加到未过滤的进料中进行渗滤，本领域中已知为连续的、或恒定体积的渗滤的一种方法。使用本发明的TFF系统和方法可以进行连续逆流渗滤。合适的渗滤溶液是熟知的并且包括，例如，水和不同的水性缓冲溶液。
为了进行渗滤，该TFF系统可以包括用于渗滤溶液的一个储存器或容器和用于运送渗滤溶液从渗滤溶液容器到液体进料槽的一个或多个导管。
为了避免作为渗滤方法的一部分的浓缩和在线稀释的极端情况(例如>90％)，优选的是将渗滤液注入过滤组件的多个部分中以使渗余物部分中的流量恢复到与初始进料中相同的流量。这要求渗滤液缓冲液添加的速率与渗透物去除的速率相匹配。一个优选方法是使用具有多个泵头的单一泵，这些泵头含有渗滤液添加和渗透物去除流动管线(例如来自Ismatec公司(格拉特布鲁格(Glattbrugg)，瑞士)的蠕动泵)。每个泵头将具有密切匹配的泵送速率，因此这种方法将是平衡的并且维持高效的缓冲液交换。推荐的是通过使用含有最高达24个通道的泵匹配该多个部分中的每一个的流量。渗滤液可以被注射到歧管或分隔板的渗余物端口中。
所有专利、公开的申请以及参考文献的有关传授内容都通过引用将其全文进行结合。
虽然本发明参考其示例性实施例已经进行了具体展示和描述，本领域的技术人员应当理解的是，在不偏离由所附权利要求书所包括的本发明的范围下，可以在其中做出在形式和细节方面的多种改变。

Claims (21)

1.一种过滤液体进料的方法，该方法包括：
a)使一种液体进料通过一种单程切向流过滤系统，该系统由一个过滤模块组成，该过滤模块包含：
单个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管；
两个或更多个切向流过滤囊式滤芯，这些囊式滤芯被放置在该歧管区段的一个或两个面上，并且流体连接到该歧管区段；
一个进料入口；以及
一个渗余物出口，
该系统具有一个液体流动路径，该液体流动路径并联通过这些囊式滤芯并且串联通过该歧管区段；并且
b)将来自该系统的渗余物和渗透物回收在单独的容器中而不再循环通过该单程切向流过滤系统，
由此过滤该液体进料。
2.如权利要求1所述的方法，其中每个过滤模块在该歧管区段的一个或两个面上包含一个或多个切向流过滤囊式滤芯。
3.如权利要求1所述的方法，其中每个过滤模块的过滤面积是20m2或更小。
4.如权利要求1所述的方法，进一步包括一个渗滤步骤，其中该渗滤步骤包括浓缩和稀释步骤。
5.如权利要求4所述的方法，其中该单程切向流过滤系统进一步包括一个用于渗滤溶液的渗滤溶液储存器和一个用于将渗滤液递送到进料储存器的导管。
6.如权利要求1所述的方法，其中该单程切向流过滤系统没有分流板。
7.如权利要求1所述的方法，其中该单程切向流过滤系统进一步包括以下各项中的一项或多项：一个或多个采样端口；用于在线缓冲液添加的T-管线和压力传感器。
8.如权利要求4所述的方法，其中该单程切向流过滤系统包括具有多个泵头的一个渗滤液泵，这些泵头各自含有渗滤液添加和渗透物去除流动管线。
9.如权利要求1所述的方法，其中每个过滤模块的过滤面积是10m2；1m2；或0.1m2。
10.一种过滤液体进料的方法，该方法包括：
a)使一种液体进料通过一种单程切向流过滤系统，该系统由一个过滤模块组成，该过滤模块包含：
单个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管；
两个或更多个切向流过滤囊式滤芯，这些囊式滤芯被放置在该歧管区段的一个或两个面上，并且流体连接到该歧管区段；
一个进料入口；以及
一个渗余物出口，
该系统具有一个液体流动路径，该液体流动路径并联通过这些囊式滤芯并且串联通过该歧管区段；并且
b)将来自该系统的渗透物回收在渗透物容器中并将来自该系统的渗余物的一部分回收在渗余物容器中而不再循环通过该单程切向流过滤系统；并且
c)使该渗余物的剩余部分再循环通过该单程切向流过滤系统至少一次，
由此过滤该液体进料。
11.如权利要求10所述的方法，其中在第一次穿过该单程切向流过滤系统之后再循环10％或更少的渗余物。
12.如权利要求10所述的方法，其中该单程切向流过滤系统包括一个阀门或流量计，该阀门或流量计被放置在该渗余物出口或运送渗余物从该系统到渗余物容器的导管上以控制再循环的渗余物的量。
13.如权利要求10所述的方法，其中使渗余物再循环回到该单程切向流过滤系统中的进料容器或回到该单程切向流过滤系统中的一个进料泵之后的进料管线。
14.如权利要求10所述的方法，其中每个过滤模块在该歧管区段的一个或两个面上包含一个或多个切向流过滤囊式滤芯。
15.如权利要求10所述的方法，其中每个过滤模块的过滤面积是20m2或更小。
16.如权利要求10所述的方法，进一步包括一个渗滤步骤，其中该渗滤步骤包括浓缩和稀释步骤。
17.如权利要求16所述的方法，其中该单程切向流过滤系统进一步包括一个用于渗滤溶液的渗滤溶液储存器和一个用于将渗滤液递送到进料储存器的导管。
18.如权利要求10所述的方法，其中该单程切向流过滤系统没有分流板。
19.如权利要求10所述的方法，其中该单程切向流过滤系统进一步包括以下各项中的一项或多项：一个或多个采样端口；用于在线缓冲液添加的T-管线和压力传感器。
20.如权利要求16所述的方法，其中该单程切向流过滤系统包括具有多个泵头的一个渗滤液泵，这些泵头各自含有渗滤液添加和渗透物去除流动管线。
21.如权利要求10所述的方法，其中每个过滤模块的过滤面积是10m2；1m2；或0.1m2。
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