KR20170142767A - 갈색거저리 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관 확장 개선 및 혈액 순환 개선, 또는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

갈색거저리 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관 확장 개선 및 혈액 순환 개선, 또는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 갈색거저리 추출물을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물, 발기부전 예방 또는 개선용 식품 조성물 및 의약외품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물을 이용하면, 남성의 성기능 장애 질환 중 하나인 발기부전에 대하여 산화질소 생성 증가를 통해 혈관확장이 일어나므로, 효과적인 발기부전 치료에 널리 활용될수 있을 것이다.

Description

갈색거저리 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관 확장 개선 및 혈액 순환 개선, 또는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물{Composition for improving vasodilatation and blood circulation, or preventing or treating erectile dysfunction comprising the extract of Tenebrio molitor}
본 발명은 갈색거저리 추출물을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물, 이의 제조방법, 및 발기부전 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
중추 및 말초신경계에서 비아드레날린성 비콜린성(nonadrenergic noncholinergic : NANC) 신경의 강력한 신경전달물질로 알려져 있는 산화질소는, 산화질소 합성효소(nitric oxide synthase: NOS)에 의해서 L-아르기닌으로부터 생성이 촉진된다. 구체적으로, 산화질소는(Nitric oxide)는 혈관 내피세포나 음경해면체에서 구아닐 시클라아제(Guanylate cyclase)를 활성화시키므로 혈관 확장의 주요 인자인 구아노신 모노 포스페이스(cGMP, cyclic guanosie monophosphate) 생합성을 촉진하므로 혈관 평활근이 확장되어 발기가 진행된다. 또한, 이와 관련이 있는 구아노신 모노 포스페이스는 이온 통로에 관여하는 단백질 키나아제(Protein Kinase)를 활성화시킴으로써 칼륨 통로를 개방하고 평활근 세포막에 과분극을 일으켜 세포 내 칼슘을 소포체(Endoplasmic reticulum)로 이동시키고 세포막의 칼슘 통로를 막아 세포 외 칼슘을 세포 내로 유입되는 것을 차단한다. 즉 세포 내 칼슘 농도를 떨어뜨려 해면체 평활근을 이완시키면 발기가 일어나는 것이다.
발기부전은 남성 성기능 장애의 일종으로서, 남성의 성기가 발기되지 않거나 발기 상태가 지속되지 않아 성행위를 할 수 없는 현상이다. 그 원인은 심인성 원인과 기질성 원인으로 구별되며 심리적 및 정신적 영향에는 음경해면체 평활근 긴장도 증가, 신경 전달물질의 분비 억제 등에 기인한다. 이와 다르게 기질성 발기 부전은 신경인성, 혈관성 및 내분비성 발기부전으로 분류된다. 이 중에서 혈관성 발기부전은 당뇨병, 고혈압, 흡연, 전신 심혈관질환 등으로 인해서 음경 혈관내피세포가 손상되어 혈관내피세포에서 산화질소(Nitric oxide: NO) 등의 이완성 물질의 분비가 원활하지 않아 생기는 장애이다.
최근 발기부전에 대한 통계에 따르면, 성인 남성의 약 20 ~ 60%에서 성기능 장애를 호소하며, 연령증가에 따라 발병률도 증가하는 추세를 보이며, 성기능 장애 환자의 약 50% 이상이 혈관계, 신경계 및 내분비계 질환, 당뇨병, 고혈압, 약물복용 등의 기질적 원인에 의한 것으로 밝혀지고 있다. 이와 같은 이유로, 발기 부전에 관한 연구는 기질성 원인에 더 비중을 두고 있고, 이의 치료방법으로 주로 비아그라(viagra, 성분명: 실데나필)를 포함한 경구용 포스포디에스터라아제-5(phosphodiesterase-5, PDE-5) 저해제가 전 세계적으로 이용되고 있다. 하지만, 비아그라와 같은 PDE-5 저해제 계열의 약물들은 두통, 안면홍조, 소화불량 및 심장마비 등 여러 가지 부작용을 가지고 있다고 보고되었으며, 분자적 수준에서 일시적인 단백질 발현 및 관련 인자들을 조절하는 것일뿐 근본적인 치료제라 할 수 없다. 더욱이 당뇨병에 의한 발기부전의 경우, 치료 효과가 잘 나타나지 않을 뿐만 아니라, 효과가 있다 해도 그 효능이 장기간 지속되지 못한다는 문제점이 존재하므로 발기부전으로 인한 음경 내의 비정상화된 혈관 구조를 근본적으로 치료하고, 그 효능도 장기간 지속되는 발기부전 치료제의 필요성이 요구되고 있는 실정이다.
갈색거저리(Tenebrio molitor L.)는 딱정벌레목 거저리과의 곤충으로, 다른 거저리 종류(외미거저리, lesser mealworm) 등과 달리 식용, 사료용 및 산업용으로 활용할 수 있으므로, 산업곤충으로 인식되고 있다.
갈색거저리의 연구는 면역기능과 관련한 생리학적 연구 및 간암을 포함하는 간질환을 치료할 목적으로 한국을 포함하는 아시아 국가들에서 이루어지고 있다. 그 결과, 갈색거저리를 이용한 항암(대한민국 특허출원번호 제10-2015-0050712호), 항치매(대한민국 특허출원번호 제10-2014-0065489호), 항염증(대한민국 특허출원번호 제10-2014-0060426호) 및 항균 활성 등과 같은 여러 가지 활성의 연구가 보고되고 있다. 그러나 갈색거저리를 이용한 발기부전 치료 또는 성기능 개선 효과에 대해서는 아직 알려진 바 없다.
이러한 배경하에서, 부작용이 적고 효과가 장기간 지속되는 발기부전 치료제를 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 갈색거저리 추출물이 인간 제대정맥 혈관 내피세포(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs) 및 대동맥 혈관 내피세포(human aortic endothelial cell, HAoEC)에서 세포독성이 나타나지 않고, 혈관확장을 매개하는 산화질소의 생성을 증가시킴을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 갈색거저리 추출물을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 갈색거저리 추출물을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 발기부전의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 부작용이 적고 효과가 장기간 지속되는 발기부전 치료제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하던 중, 갈색거저리 추출물이 인간 제대정맥 혈관 내피세포(HUVECs) 및 인간 대동맥 혈관 내피세포(HAoEC)에서 산화질소 생성을 증가시키고, 상기 혈관 내피세포에서 세포독성이 낮음을 확인하여, 갈색거저리 추출물이 발기부전 치료제로써 사용될 수 있음을 알 수 있었다. 상기 갈색거저리 추출물의 발기부전 치료제는 지금까지 전혀 알려지지 않았고, 본 발명자에 의하여 최초로 개발되는 점에서 그 의의가 매우 크다고 할 수 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여 하나의 양태로서, 갈색거저리(Tenebrio molitor L.) 추출물을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "갈색거저리(Tenebrio molitor L.)"는 딱정벌레목 거저리과의 곤충으로, 중국에서는 황분충으로 영어로는 Yellow mealworm이라고 불리며, 몸길이는 15 mm 내외이다. 몸은 암갈색이며, 광택이 약하고, 주로 유충태로 월동하여 이듬해 번데기가 된 후 우화하여 번식한다. 최근 식의약품 안전처로부터 식품원료를 사용할 수 있음을 승인받았으며, 식용, 사료용 및 산업용으로 활용할 수 있는 산업곤충으로 인식되고 있다.
본 발명에서 상기 갈색거저리는 갈색거저리 유충일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유충은 곤충의 형태학적 발달의 초기로 알에서 깨어난 어린 애벌레를 의미하는 것으로, 갈색거저리 유충은 완전변태하며 탈피시 연한유백색에서 황갈색으로 변화하고, 유충기간은 약 4 내지 10개월로 14회 내지 15회 탈피하는 것으로 알려져 있다.
또한, 상기 갈색거저리는 건조방법에 따라 열풍건조된 갈색거저리 또는 동결건조된 갈색거저리일 수 있다.
본 발명에서 용어 "열풍건조"는 가열에 의해 더워진 공기를 건조시킬 대상에 쏘여 건조하는 방법을 의미하는 것으로, 건조시킬 대상의 종류에 따라 온도, 습도, 풍속 등을 조절하여 건조되는 정도를 원하는 상태로 맞출 수 있다.
본 발명에서 용어 "동결건조"는 물체를 얼린 다음에 주위의 기압을 낮춰서 고체 상태의 물이 기체로 승화할 수 있게 있도록 수분이 감소되도록 건조하는 방법을 의미한다. 수분이 감소되면 세균이나 효소가 작용할 수 없게 되어 장기간 보존할 수 있다.
일 예로, 건조방법에 따른 갈색거저리 추출물을 제조하기 위하여, 추출 전에 갈색거저리 유충을 건조기에서 열풍건조 또는 동결건조기에서 동결건조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 추출물을 제조하기에 적합한 방법에 따라 건조될 수 있다.
본 발명에서 용어, "추출물"은 갈색거저리를 추출하여 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물일 수 있다.
상기 갈색거저리를 추출하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분양에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 용매 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다. 구체적으로, 용매 추출법일 수 있다.
본 발명에서 상기 갈색거저리를 추출하는 사용되는 추출용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 구체적으로 물 또는 에탄올이 사용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 에탄올은 50 내지 99 %, 보다 구체적으로 60 내지 80 % 에탄올일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 상기 추출물은 열수 추출물 또는 50 내지 99 % 에탄올 추출물일 수 있으나, 이에 제한되는 않는다.
상기 갈색거저리 추출물은 갈색거저리 유충의 건조방법, 추출시 추출용매에 따라 다를 수 있다. 구체적으로, 갈색거저리 유충을 열수로 추출한 추출물은 열수 추출물, 갈색거저리 유충을 열풍 건조시킨 후 열수로 추출한 추출물은 열풍건조 열수 추출물, 갈색거저리 유충을 동결 건조시킨 후 열수로 추출한 추출물은 동결건조 열수 추출물, 갈색거저리 유충을 50 내지 99 % 에탄올로 추출한 추출물은 에탄올 추출물, 갈색거저리 유충을 열풍 건조시킨 후 50 내지 99 % 에탄올로 추출한 추출물은 열풍건조 에탄올 추출물, 갈색거저리 유충을 동결 건조시킨 후 50 내지 99 % 에탄올로 추출한 추출물은 동결건조 에탄올 추출물일 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 추출물은 동결건조된 갈색거저리의 50 내지 99 % 에탄올 추출물일 수 있고, 보다 구체적으로, 동결건조된 갈색거저리의 60 내지 80 % 에탄올 추출물일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 갈색거저리 유충의 건조방법 및 추출시 추출용매에 따른 갈색거저리 추출물을 인간 제대정맥 혈관 내피세포 및 인간 대동맥 혈관 내피세포에 처리하여 산화질소를 측정한 결과, 모든 갈색거저리 추출물에서 양성 대조군과 비교하여 유사하거나 많은 산화질소를 생성함을 확인하였다. 특히 동결건조 에탄올 추출물의 경우, 다른 추출물이 처리된 실험군과 비교하여 1.8 배 이상의 산화질소를 생성함을 확인하였다(도 1 내지 도 10 및 표 1 내지 표 2).
본 발명의 다른 일 실시예에서는 갈색거저리 유충의 건조방법 및 추출시 추출용매에 따른 갈색거저리 추출물을 인간 제대정맥 혈관 내피세포 및 인간 대동맥 혈관 내피세포에 처리하여 세포독성을 측정한 결과, 대조군 및 양성 대조군과 비교하여 모두 세포독성이 나타나지 않았음을 확인하였다(도 11 내지 도 20 및 표 3 및 표 4).
따라서, 갈색거저리 추출물은 세포독성이 낮으면서 산화질소 생성효과를 나타내므로, 부작용이 없고 효과가 우수한 발기부전 치료제로 사용될 수 있음을 알 수 있었다. 특히, 동결건조된 갈색거저리의 에탄올 추출물은 다른 추출물들에 비해 산화질소 생성 효과가 뛰어나 효과적인 발기부전 치료제로 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
본 발명에서 용어, "발기부전"은 성생활에 충분한 발기가 되지 않거나 유지되지 않은 상태를 의미하며, 일반적으로 이러한 상태가 3개월 이상 지속되었을 경우 발기부전으로 정의한다.
본 발명에 있어서, 상기 발기부전은 혈관성 발기부전일 수 있으나, 이에 제한되는 않는다. 구체적으로, 당뇨병, 고혈압, 흡연, 전신 심혈관질환 등으로 인해서 음경 혈관내피세포가 손상되어, 혈관내피세포에서 산화질소(Nitric oxide: NO) 등의 이완성 물질의 분비가 원활하지 않아 생기는 발기부전일 수 있다
본 발명에 있어서, 상기 발기부전의 예방 또는 치료는 혈관 내피세포에서 산화질소 생성 증가에 의해 달성되는 것일 수 있다. 상기 혈관 내피세포는 인간 제대정맥 혈관 내피세포 또는 인간 대동맥 혈관 내피세포일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 산화질소는 중추 및 말초신경계에서 비아드레날린성 비콜린성(nonadrenergic noncholinergic : NANC) 신경의 강력한 신경전달물질로, 혈관 내피세포나 음경해면체에서 구아닐 시클라아제(Guanylate cyclase)를 활성화시킬 수 있다. 그 결과, 혈관 확장의 주요 인자인 구아노신 모노 포스페이스 (cGMP, cyclic guanosie monophosphate) 생합성을 촉진하므로, 혈관 평활근의 확장에 의해 발기가 진행되는 과정에서 상기 산화질소는 필수적인 매개인자에 해당한다.
따라서, 본 발명의 일 실시예에서는 인간 제대정맥 혈관 내피세포 및 인간 대동맥 혈관 내피세포에 갈색거저리 추출물을 처리시 산화질소 생성이 증가함을 확인하여, 본 발명의 갈색거저리 추출물이 발기부전 예방 또는 치료용 조성물로써 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 갈색거저리 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 발기부전 증상을 차단하거나, 발기부전 증상의 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "치료"는 본 발명의 갈색거저리 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 발기부전 증상을 다스리거나 낫게하는 모든 행위를 의미한다.
상기 본 발명의 약학조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제, 기제, 부형제, 윤활제 등 당업계에 공지된 것이라면 제한없이 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 나아가, 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태의 피부 외용제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 갈색거저리 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61(tween 61), 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg/kg, 구체적으로 1 ng 내지 약 10 mg/kg로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 달라질 수 있으므로, 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
다른 양태로서, 갈색거저리 추출물을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 갈색거저리, 추출물, 발기부전, 예방에 대한 정의는 상기한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "개선"은 갈색거저리 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 발기부전 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태의 식품에 대한 조성물을 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 예를 들면, 건강식품으로는 갈색거저리 추출물이 함유된 껌, 비타민 복합체, 차, 주스 및 드링크 형태로 제조 할 수 있으며, 갈색거저리 추출물을 유효성분으로 하는 식품 조성물을 과립화, 캡슐화 또는 분말화하여 섭취할 수 있다. 본 발명의 기능성 식품 조성물은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함할 수 있다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 갈색거저리 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
상기 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 추출물을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
다른 양태로서, 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 갈색거저리를 건조하여 갈색거저리 건조물을 제조하는 단계(제1단계); 및 상기 건조물을 추출하여 추출물을 제조하는 단계(제2단계)를 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 갈색거저리, 추출물, 발기부전, 예방 및 치료에 대한 정의는 상기한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 제1단계의 건조는 열풍건조, 동결건조 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것인일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제2단계의 추출은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, 및 이들의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 추출한 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1단계의 건조는 동결건조이고, 제2단계의 추출은 50 내지 99 % 에탄올 추출물인 것일 수 있다.
다른 양태로서, 상기 약학 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 발기부전의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란 발기부전이 발병된 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경피패치투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 제형화되지 않은 형태로도 투여할 수 있고, 위산에 의하여 상기 갈색거저리 추출물이 변성 또는 분해될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화된 형태 또는 경구용 패치형태로 구강내에 투여할 수도 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물을 이용하면, 남성의 성기능 장애 질환 중 하나인 발기부전에 대하여 산화질소 생성 증가를 통해 혈관확장이 일어나므로, 효과적인 발기부전 치료에 널리 활용될수 있을 것이다.
도 1은 인간 제대정맥 혈관 내피세포(HUVECs)에서 갈색거저리 열수 추출물의 산화질소 생성 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 열풍 건조 열수 추출물의 산화질소 생성 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 동결건조 열수 추출물의 산화질소 생성 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 에탄올 추출물의 산화질소 생성 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 열풍건조 에탄올 추출물의 산화질소 생성 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 동결건조 에탄올 추출물의 산화질소 생성 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 인간 대동맥 혈관 내피세포(HAoEC)에서 갈색거저리 열수 추출물의 산화질소 생성 효과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 에탄올 추출물의 산화질소 생성 효과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 열풍건조 에탄올 추출물의 산화질소 생성 효과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 동결건조 에탄올 추출물의 산화질소 생성 효과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 열수 추출물의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 12는 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 열풍건조 열수 추출물의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 13은 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 동결건조 열수 추출물의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 14는 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 에탄올 추출물의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 15는 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 열풍건조 에탄올 추출물의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 16은 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 동결건조 에탄올 추출물의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 17은 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 열수 추출물의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 18은 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 에탄올 추출물의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 19는 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 열풍건조 에탄올 추출물의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 20은 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 동결건조 에탄올 추출물의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예들을 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 갈색거저리 ( Tenebrio molitor L.) 유충의 건조
갈색거저리 유충의 건조 방법에 따른 산화질소 생성 및 세포독성을 알아보기 위하여, 갈색거저리 유충의 건조시 열풍 및 동결 건조 방법을 이용하였다.
구체적으로, 갈색거저리 유충을 2일간 절식시키고 세척한 후 -70℃ 초저온 냉동고에 급랭시켰다. 다음으로, 열풍 건조를 위하여, 45 ℃ 건조기에서 48시간 동안 건조시켰다. 한편, 동결 건조의 경우, 상기 급랭시킨 유충을 동결건조기를 이용하여 5일간 건조시켰다.
실시예 2. 갈색거저리 추출물의 제조
실시예 1에서 건조된 갈색거저리 유충을 이용하여 추출물 제조시 용매에 따른 산화질소 생성 및 세포독성을 알아보기 위하여, 갈색거저리 유충을 열수 및 에탄올을 이용하여 추출물을 제조하였다.
열수 추출의 경우, 갈색거저리 유충에 유충 무게 대비 20배 부피의 증류수를 첨가하여 히팅 맨틀(heating mantle)에서 3시간 동안 추출하였다. 그 후, 상기 추출물을 여과시키고 진공증발농축장치(rotatory vaccum evaporator)로 농축시켰다.
에탄올 추출의 경우, 갈색거저리 유충에 유충 무게 대비 20배 부피의 70% 에탄올을 첨가하여 상온에서 72시간 동안 추출하였다. 그 후, 상기 추출물을 여과시킨 후 진공증발농축장치로 농축시켰다.
실시예 3. 인간 제대정맥 혈관 내피세포( HUVECs ) 및 인간 대정맥 혈관 내피세포(HAoEC)의 배양
갈색 거저리 추출물의 용매에 따른 산화질소 생성 및 세포독성을 알아보기 위하여, 인간 제대정맥 및 대동맥 혈관 내피세포를 배양하였다.
구체적으로, 인간 제대정맥 혈관 내피세포의 경우 EBM-2에 10 % FBS, 1 % 페니실린/스트레포마이신(penicillin/streptomycin), 보충물(Endothelial Cell Growth Medium 2 SupplementMix - FCS(Fetal Calf Serum), ECGS(Endothelial Cell Growth Supplement), EGF(Epidermal Growth Factor), bFGF(Basic Fibroblast Growth Factor), IGF(Insulin-like Growth Factor), VEGF 165(Vascular Endothelial Growth Factor 165), Ascorbic Acid, Heparin Hydrocortisone)을 첨가한 EBM-2 배지를 사용하였다. 또한, 인간 대정맥 혈관 내피세포의 경우 MV-2(-)에 1 % 페니실린/스트레포마이신(penicillin/streptomycin), 상기와 동일한 보충물을 첨가한 MV-2(+) 배지를 이용하였다.
상기 배지가 포함된 100 Φ 페트리디쉬에 6번 계대배양하여 상기 두 혈관내피세포가 성장한 것을 2 X 104 개씩 96 웰 플레이트(well plate)에 시딩(seeding)하였다. 그 후, 5 % CO2, 37 ℃ 인큐베이터에서 24시간 동안 배양한 후 상기 실시예 1 및 2에 따라 제조된 추출물을 처리하였다.
실험예 1. 갈색거저리 추출물의 산화질소 생성 효과 분석
산화질소는(Nitric oxide)는 혈관 내피세포나 음경해면체에서 구아닐 시클라아제(Guanylate cyclase)를 활성화시키고, 혈관 확장의 주요 인자인 구아노신 모노 포스페이스(cGMP, cyclic guanosie monophosphate)의 생합성을 촉진하여 혈관 평활근의 확장을 통해 발기를 진행시키는 것이 알려져 있다. 따라서, 혈관내피세포에서 갈색거저리 추출물에 의한 산화질소 생성을 측정하여, 상기 갈색거저리 추출물이 발기부전 치료제로 사용될 수 있음을 알아보고자 하기의 실험을 수행하였다.
실험예 1.1: 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 추출물의 산화질소 생성 효과 분석
상기 실시예 1 및 2의 갈색거저리 유충의 건조방법 또는 추출시 추출용매에 따라 얻어지는 갈색거저리 추출물의 혈관 내피세포에서 산화질소 생성효과를 분석하기 위하여, 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 열수 추출물(갈색거저리 유충을 열수로 추출한 추출물), 열풍건조 열수 추출물(갈색거저리 유충을 열풍건조시킨 후 열수로 추출한 추출물), 동결건조 열수 추출물(갈색거저리 유충을 동결건조시킨 후 열수로 추출한 추출물), 에탄올 추출물(갈색거저리 유충을 에탄올로 추출한 추출물), 열풍건조 에탄올 추출물(갈색거저리 유충을 열풍건조시킨 후 에탄올로 추출한 추출물), 동결건조 에탄올 추출물(갈색거지리 유충을 동결건조시킨 후 에탄올로 추출한 추출물)를 포함하는 6가지 추출물의 농도별 산화질소 생성 효과를 확인하였다. 한편, 대조군으로서 아무것도 처리하지 않은 실험군과 양성대조군으로서 아세틸콜린(acetylcholine) 1mM을 처리한 실험군을 사용하였다.
구체적으로, 각 추출물들을 배지에 처리한 후에 3시간 뒤 상기 배지의 상층액을 50ul씩 96 웰 플레이트(well plate)에 옮겨주었고, 상기 웰에 Griess 시약(50ul 1% sulfanilamide in 5% phosphoric acid, 50ul 0.1% N-1-napthylethylenediamine dihydrochloride in water)을 상기 상층액 대비 1:1로 처리하였다. 그 후, 5% CO2, 37 ℃ 인큐베이터에서 10분 동안 반응을 시켜준 후 ELISA reader의 파장의 범위를 590nm로 설정하여 산화질소 생성을 측정하였다. 산화질소 측정 스탠다드(standard)는 Na2SO4 5 ug/mL로 시작하여 0 ug/mL이 될때까지의 총 6 웰을 기준으로 하였다.
갈색거저리 추출물에 의한 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 산화질소(NO) 생성값
산화질소 생성(nitrite production, uM)
열수추출물 열풍건조
열수
추출물		 동결건조
열수
추출물		 에탄올
추출물		 열풍건조
에탄올
추출물		 동결건조
에탄올
추출물
10 ug/mL 1.18±0.21 0.85±0.12 1.28±0.19 1.12±0.05 1.19±0.10 1.26±0.06
50 ug/mL 1.74±0.15 0.95±0.17 1.72±0.03 1.31±0.03 1.25±0.03 2.25±0.08
100 ug/mL 1.97±0.19 1.97±0.22 2.00±0.15 2.03±0.07 2.10±0.00 4.10±0.07
대조군: 1.09±0.11
양성 대조군: 1.80±0.17		 대조군: 1.16±0.11
양성 대조군: 1.62±0.19
도 1 내지 도 6, 및 표 1에서 보듯이, 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 6종 추출물은 모두 농도의존적으로 산화질소 생성이 증가함을 확인하였다.
구체적으로, 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 열수 추출물 50, 100 ug/ml, 열풍건조 열수 추출물 100 ug/ml, 동결건조 열수추출물 50, 100 ug/ml, 에탄올 추출물 100 ug/ml, 열풍건조 에탄올 추출물 100 ug/ml, 동결건조 에탄올 추출물 50, 100 ug/ml은 양성대조군(positive control)과 비교하여 유사하거나 현저하게 많이 산화질소를 생성함을 확인하였다. 특히, 6종 추출물 중 동결건조 에탄올 추출물의 경우, 동일 농도 처리시 다른 실험군에 비해 2배 이상의 산화질소를 생성함을 확인하였다.
따라서, 상기 결과를 통해서 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 추출물의 산화질소 생성을 확인하여 상기 추출물이 발기부전 치료제로 이용될 수 있음을 확인하였다. 특히, 동결건조된 갈색거저리 에탄올 추출물의 경우, 가장 효과적인 발기부전 치료제로 이용될 수 있음을 확인하였다.
실험예 1.2: 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 추출물의 산화질소 생성 효과 분석
상기 실시예 1 및 2의 갈색거저리 유충의 건조방법 또는 추출시 추출용매에 따라 얻어지는 갈색거저리 추출물의 산화질소 생성효과을 분석하기 위하여, 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 4가지의 추출물(열수 추출물, 에탄올 추출물, 열풍건조 에탄올 추출물 및 동결건조 에탄올 추출물)의 농도별(10 ug/mL, 50 ug/mL 및 100 ug/mL) 산화질소 생성 효과를 확인하였다. 한편, 대조군으로서 아무것도 처리하지 않은 실험군 및 양성대조군으로서 아세틸콜린 1mM을 처리한 실험군을 사용하였다.
산화질소 측정은 실험예 1.1과 동일한 방법으로 수행하였다.
갈색거저리 추출물에 의한 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 산화질소(NO) 생성값
산화질소 생성(nitrite production, uM)
열수추출물 에탄올
추출물		 열풍건조
에탄올
추출물		 동결건조
에탄올
추출물
10 ug/mL 1.04±0.04 1.21±0.29 0.48±0.21 1.03±0.26
50 ug/mL 1.80±0.21 0.89±0.07 1.31±0.31 1.80±0.15
100 ug/mL 2.31±0.13 2.78±0.07 2.46±0.23 4.59±0.14
대조군:
1.20±0.15
양성대조군:
1.45±0.12
대조군: 1.12±0.12
양성대조군: 1.47±0.16
도 7 내지 도 10, 및 표 2에서 보듯이, 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 열수 추출물, 열풍건조 에탄올 추출물은 농도의존적으로 산화질소 생성이 증가함을 확인하였다.
구체적으로, 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 열수 추출물 50, 100ug/ml, 에탄올 추출물 100ug/ml, 열풍건조 에탄올 추출물 100ug/ml, 동결건조 에탄올 추출물 50, 100ug/ml은 양성대조군(positive control)과 현저하게 많은 산화질소를 생성함을 확인하였다. 특히, 4가지 추출물 중 동결건조 에탄올 추출물의 경우, 동일 농도 처리시 다른 실험군에 비해 약 1.8 배 이상의 산화질소를 생성함을 확인하였다.
따라서, 상기 결과를 통해서 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 추출물의 산화질소 생성을 확인하여 상기 추출물이 발기부전 치료제로 이용될 수 있음을 확인하였다. 특히, 동결건조된 갈색거저리 에탄올 추출물의 경우, 가장 효과적인 발기부전 치료제로 이용될 수 있음을 확인하였다.
실험예 2. 갈색거저리 추출물의 세포독성 분석
실험예 2.1: 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 추출물의 세포독성 분석
갈색거저리 추출물의 세포독성를 분석하기 위하여, 실험예 1.1의 6가지 추출물의 농도별 처리에 따른 인간 제대정맥 혈관 내피세포의 세포생존율을 확인하였다. 한편, 대조군으로서 아무것도 처리하지 않은 실험군 및 양성대조군으로서 아세틸콜린 1mM을 처리한 실험군을 사용하였다.
상기 세포 생존율은 MTT 분석을 이용하였다. 구체적으로 상기 추출물을 처리한 배지를 포함하는 96 웰 플레이트(well plate)에서 각 추출물의 배지의 상층액을 50 ul를 취하고, 남은 50 ul를 석션하고 1:4로 만든 MTT 시약을 100 ul씩 넣어준 후 5% CO2, 37℃ 인큐베이터에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응시킨 후 석션(suction)을 통해 상층액을 제거하고 DMSO 100ul를 넣고 ELISA reader로 측정을 하였다. 이때, 파장범위는 570nm로 측정하였다.
갈색거저리 추출물에 의한 인간 제대정맥 혈관 내피세포의 세포생존율
세포 생존율(cell viablility, %)
열수추출물 열풍건조
열수추출물		 동결건조
열수추출물		 에탄올
추출물		 열풍건조
에탄올
추출물		 동결건조
에탄올
추출물
10 ug/mL 100.39±3.35 100.45±2.42 100.27±1.09 100.58±3.53 98.27±2.01 99.55±0.88
50 ug/mL 100.61±0.44 99.86±2.42 99.98±2.37 95.49±1.46 92.31±1.24 85.23±0.61
대조군: 100.00±0.75
양성대조군: 99.90±120		 대조군: 100.00±1.50
양성대조군: 100.39±1.11
도 11 내지 도 16 및 표 3에서 보듯이, 인간 제대정맥 혈관 내피세포에서 대조군 및 양성대조군과 비교했을 때, 갈색거저리 추출물에서는 모두 세포독성이 나타나지 않았음을 확인하였다.
실험예 2.2: 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 갈색거저리 추출물의 세포독성 분석
갈색거저리 추출물의 세포독성를 분석하기 위하여, 실험예 1.2의 4가지 추출물 농도별 처리에 따른 인간 대동맥 혈관 내피세포의 세포생존율을 확인하였다. 한편, 대조군으로서 아무것도 처리하지 않은 실험군 및 양성대조군으로서 아세틸콜린 1mM을 처리한 실험군을 사용하였다.
상기 세포생존율은 실험예 2.1과 동일한 방법으로 수행하였다.
갈색거저리 추출물에 의한 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 세포 생존율
세포 생존율(cell viability, %)
열수추출물 에탄올
추출물		 열풍건조
에탄올
추출물		 동결건조
에탄올
추출물
10 ug/mL 96.91±2.63 100.12±0.96 99.84±1.53 100.61±1.99
50 ug/mL 106.61±2.85 99.89±1.57 98.63±2.47 81.73±1.41
대조군:
100.00±3.74
양성대조군:
100.02±1.10
대조군:100.00±1.49
양성대조군:100.82±1.55
도 17 내지 도 20, 및 표 4에서 보듯이, 인간 대동맥 혈관 내피세포에서 대조군 및 양성대조군과 비교했을 때, 갈색거저리 추출물은 모두 세포독성이 나타나지 않았음을 확인하였다.
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.

Claims (15)

  1. 갈색거저리(Tenebrio molitor L.) 추출물을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 갈색거저리는 갈색거저리 유충인 것인, 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 갈색거저리는 열풍건조된 갈색거저리 또는 동결건조된 갈색거저리인 것인, 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 추출하여 제조되는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 열수 추출물 또는 50 내지 99 % 에탄올 추출물인 것인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 동결건조된 갈색거저리의 50 내지 99 % 에탄올 추출물인 것인, 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 발기부전은 혈관성 발기부전인 것인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 발기부전의 예방 또는 치료는 혈관 내피세포에서 산화질소 생성 증가에 의해 달성되는 것인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 혈관 내피세포는 인간 제대정맥 혈관 내피세포(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs) 또는 인간 대동맥 혈관 내피세포((human aortic endothelial cell, HAoEC)인 것인, 조성물.
  10. 갈색거저리를 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  11. 갈색거저리를 건조하여 갈색거저리 건조물을 제조하는 단계(제1단계); 및 상기 건조물을 추출하여 추출물을 제조하는 단계(제2단계)를 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제1단계의 건조는 열풍건조, 동결건조 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것인, 제조 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 제2단계의 추출은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, 및 이들의 혼합용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 추출하는 것인, 제조 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 제1단계의 건조는 동결건조이고, 제2단계의 추출은 50 내지 99 % 에탄올 추출물인 것인, 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제9항의 약학 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 발기부전의 예방 또는 치료 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101897720B1 (ko) * 2018-03-13 2018-09-12 순천향대학교 산학협력단 갈색거저리 탈지 분획물을 함유하는 모발 성장 촉진용 조성물
KR20210131107A (ko) * 2020-04-23 2021-11-02 씨제이제일제당 (주) 거저리과 유충 추출물을 포함하는 배변 기능 개선용 조성물

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KR20210131107A (ko) * 2020-04-23 2021-11-02 씨제이제일제당 (주) 거저리과 유충 추출물을 포함하는 배변 기능 개선용 조성물

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