KR20160050006A - 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 진해 거담용 조성물 - Google Patents
황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 진해 거담용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 황련(Coptidis rhizome) 및 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium Sidoides) 혼합 추출물의 진해 또는 거담제로서의 용도 및 호흡기 질환 또는 기도 감염의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 황련(Coptidis rhizome) 및 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium Sidoides) 혼합 추출물의 진해 또는 거담제로서의 용도 및 호흡기 질환 또는 기도 감염의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
기침은 우리 몸의 중요한 방어 작용 중 하나로, 세균 등의 해로운 물질이나 다양한 물질이 기도 안으로 들어오는 것을 막아준다. 또한, 흡입된 이물질이나 기도의 분비물이 기도 밖으로 배출되도록 하여 항상 기도를 깨끗하게 유지시켜주는 작용을 한다. 기침은 호흡기 질환 환자들이 호소하는 증상 중 가장 흔한 것으로, 지나친 경우 환자의 삶의 질을 경감시키고 악화시킨다. 따라서 기침을 줄여주기 위한 기침억제 치료가 필요하다. 한편, 객담은, 호흡기도에서 분비되는 점액성 물질로서 기도상피를 보호하고 외부흡인물질을 제거하는 방어기전의 한 요소이다. 보통 객담은 의식하지 못하지만 지속적으로 생산되어 후두를 통과하여 위장관으로 삼키면서 처리되나, 폐 질환 등으로 분비량과 배출량이 증가하면 객담이 기도 내에 저류(retention)되어 기침, 호흡곤란 등 증상을 유발할 수 있다. 따라서, 이러한 기침 또는 객담을 효과적으로 개선할 수 있는 치료제의 개발이 요구되어 왔다.
한편, 황련(Coptidis rhizome)은 깽깽이풀이라고도 불리우는 쌍떡잎식물 미나리아재비목 미나리아재비과의 상록 여러해살이풀이다. 황련은 한국, 일본 및 중국 등지에서 분포하는 것으로 알려져 있으며, 줄기와 땅속 줄기의 단면이 노란빛인데서 황련이라는 이름이 유래되었다. 이러한 황련은 예로부터 강장, 동맥경화, 병후쇠약 또는 중풍 등에 효능을 가지고 있는 것으로 알려져 왔다. 또한, 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium Sidoides)는, 남아프리카공화국 내륙 및 연안의 고산지에서 자생하는 식물로, 급성 기관지염, 인후염 및 감기 등에 효능이 있는 것으로 알려져 있으며(Planta Medica 2008 74:6 (661-666)), 현재 움카론 시럽 등으로 판매되고 있다. 그러나, 상기 펠라고니움 시도이데스와 황련을 함께 진해 거담용으로 사용한 예는 알려진 바 없었다.
이러한 배경 하에 본 발명자들은, 진해 거담 효과가 우수한 약물을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 사용하는 경우, 황련 추출물 및 펠라고니움 시도이데스 추출물 단독에 비하여 진해 거담에 대해 상승 효과를 나타냄을 확인하였고, 이를 통해 황련 및 펠라고니움 시도이데스의 혼합 생약 추출물을 진해 거담제 또는 호흡기 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 황련(Coptidis rhizome) 및 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium Sidoides) 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 진해 또는 거담용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 기도(respiratory tract) 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 경구투여용 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 경구투여용 액상 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 진해 또는 거담용; 또는 호흡기 질환, 또는 기도 감염 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 호흡기 질환 또는 기도 감염 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 호흡기 질환 또는 기도 감염의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 기침 또는 가래를 완화시키는 방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 황련(Coptidis rhizome) 및 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium Sidoides) 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 진해 또는 거담용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "황련(Coptidis rhizome)"은 미나리제비과(Ranuculaceae family)에 속하는 식물을 말한다. 상기 황련은 구체적으로 콥티스 차이넨시스 프란치(Csoptis chinensis Franch), 콥티스 델토이데스(Coptis dltoides), 콥티스 자포니카(Coptis japonica) 또는 베르베린을 포함하는 동속의 다른 종들의 건조된 뿌리 줄기를 의미한다. 또한, 본 발명의 조성물에 사용되는 황련은 상업적으로 판매되는 것을 구입하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides)"는, 남아프리카공화국 내륙 및 연안의 고산지에서 자생하는 식물로 알려져 있으며, 칼로바(kaloba), 움카(umcka) 또는 주콜(zucol)로도 명명된다. 본 발명의 목적상 상기 펠라고니움 시도이데스는 진해 또는 거담 효능을 가지는 식물로서, 이의 추출물을 진해 또는 거담용 조성물에 이용할 수 있다. 상기 펠라고니움 시도이데스는 상업적으로 판매하는 것을 구입하거나, 자연에서 채취하거나 또는 재배한 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 꽃, 종자, 줄기, 뿌리 또는 전초를 원료로 이용할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서는 상기 황련 추출물 및 펠라고니움 시도이데스 추출물을 특정한 비율로 혼합하는 경우, 상기 추출물 각각을 혼합물과 동일한 양으로 단독으로 사용하는 경우에 비하여 진해 거담에 있어 상승 효과를 나타냄을 확인하여, 상기 황련 및 펠라고니움 시도이데스의 조합이 진해 거담 효과가 우수한 생약 조합임을 확인하였다. 따라서, 황련 및 펠라고니움 시도이데스의 혼합 생약 추출물을 포함하는 본 발명의 조성물은 진해 또는 거담제로서 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "혼합 추출물"은 천연물들을 혼합한 다음 하나 이상의 용매로 추출하여 수득한 추출물의 형태이거나 천연물 각각을 용매로 추출하여 수득한 추출물들을 서로 혼합한 형태를 의미한다. 예컨대, 본 발명에서 상기 혼합 추출물은 황련 및 펠라고니움 시도이데스를 포함하는 혼합물을 추출 용매로 추출한 것이거나, 황련 추출물 및 펠라고니움 시도이데스 추출물을 서로 혼합한 형태일 수 있다. 또한, 상기 혼합 추출물은 조추출물 또는 특정 용매 가용 추출물(분획) 형태를 모두 포함하는 것으로, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출한 추출물일 수 있으며, 추가로 이를 감압여과하고, 그 여과 추출물을 감압농축하여, 물, 알코올 또는 이들의 혼합용매에 가용한 추출물을 수득한 결과물일 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들의 조정제물 또는 정제물을 모두 포함한다.
상기 혼합 추출물의 제조에 사용되는 용매로는 물, 다양한 알코올, 또는 이들의 혼합액일 수 있다. 알콜로서는 탄소수 1(C1) 내지 탄소수 4(C4)의 직쇄 또는 분지형 알코올, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 부탄올, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 추출방법으로는 용매 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출, 초음파 추출, 또는 증기 추출 등의 방법을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 추출물은 추출액, 추출액의 분획물, 이들의 조정제물 또는 정제물 모두를 제한없이 포함한다.
한편, 상기 추출액, 추출액의 분획물, 이들의 조정제물 또는 정제물은 액체 형태로 그대로 사용하거나, 이를 농축 및/또는 건조하여 사용할 수 있다. 상기 농축 및/또는 건조 방법은, 이에 제한되는 것은 아니나, 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조, 감압건조, 포말건조, 고주파건조, 적외선건조 등의 방법을 포함한다.
본 발명에서 용어, "황련 추출물"은 황련을 추출하여 수득한 추출물을 의미한다. 상기 황련은 구체적으로는 황련의 근경 부위일 수 있다. 상기 황련 추출물은 황련 분쇄물을 물, 다양한 탄소수의 알코올, 예컨대 탄소수 1(C1) 내지 4(C4)의 직쇄 또는 분지형 알코올, 또는 이들의 혼합 용매를 추출 용매로 사용하여 추출하여 수득한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 알코올은 바람직하게는 에탄올, 메탄올 또는 부탄올이나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 상기 황련 추출물은 황련 수 추출물, 구체적으로, 열수 추출물일 수 있으며, 이를 건조물의 형태로 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "펠라고니움 시도이데스 추출물"은 상기 펠라고니움 시도이데스를 추출하여 수득한 추출물을 의미한다. 상기 펠라고니움 시도이데스 추출물은 펠라고니움 시도이데스 분쇄물을 물, 다양한 탄소수의 알코올, 예컨대 탄소수 1(C1) 내지 4(C4)의 직쇄 또는 분지형 알코올, 또는 이들의 혼합 용매를 추출 용매로 사용하여 추출하여 수득한 것일 수 있다. 여기에 글리세롤 등 다른 용매를 혼합한 형태, 예컨대 펠라고니움 시도이데스 11% 에탄올추출물(1→8~10)ㆍ글리세롤(8:2) 혼합물(w:w)일 수 있다. 예컨대, 상기 펠라고니움 시도이데스 추출물은 펠라고니움 시도이데스 11% 에탄올추출물(1→8~10)ㆍ글리세롤(8:2) 혼합물(w:w) 또는 펠라고니움 시도이데스의 에탄올 추출물일 수 있다. 또한, 상기 추출물을 건조시켜 건조물의 형태로 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일례로, 상기 추출물은 각각 약학 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 용어, "진해"는 기침을 그치게 하는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 용어, "거담"은 객담을 배출하는 것을 의미하며, 기도 내 점액질의 저류를 완화, 개선 또는 치료하는 것을 포함한다. 구체적으로, 상기 거담은 기도, 예컨대 말초 기도에 있는 객담을 중심 기도로 이동시켜 기침으로 제거하게 하고/하거나, 점액 분비를 늘려서 기침을 유발시키는 작용을 하고/하거나, 점액을 용해하는 등으로 점액질의 점도를 감소시켜 객담 배출을 용이하게 하는 것을 모두 포함하는 개념이다. 예컨대, 본 발명에 따른 조성물을 마우스에 투여하고 페놀 레드 용액을 이용하여 객담 배출능을 측정함으로써 거담활성을 확인한 바, 혼합 추출물의 총 투여 용량 및/또는 투여량 중의 혼합비에 따라 특정한 용량 및/또는 혼합비에서 동일한 양으로 단독 추출물을 사용하는 것에 비해 현저히 증가된 시너지적 거담활성을 나타냄을 확인하였다(도 1 및 2).
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 기도(respiratory tract) 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 황련, 펠라고니움 시도이데스, 혼합 추출물 및 약학적 조성물에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "호흡기 질환"이란 기침, 기관지 경련, 호흡곤란, 또는 가래와 같은 제증상을 수반하는 질환을 일컫는 용어로서, 그 예로 기관지염, 천식, 백일해, 폐렴, 기침 또는 가래를 동반하는 폐기종, 감기 및 독감 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히, 황련 추출물의 주요 성분인 베르베린은 기관지 확장 등의 효과를 나타내어 호흡기 질환을 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 진해 또는 거담 효과를 나타내므로 기침, 가래 등의 증상을 완화시킬 수 있으므로, 이러한 제증상을 수반하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "기도 감염"이란 타인이 기침, 재채기 또는 이야기 따위를 할 때 침이나 가래와 섞여 공기 중에 흩어진 병원체를 흡입한 개체의 코나 인두 따위의 점막이 감염되는 현상으로, 상기 기도 감염의 비제한적인 예는 급성 또는 만성 비염, 부비동염, 인후염, 중이염 및 기관지염 등의 상기도감염 또는 하기도 감염을 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 펠라고니움 시도이데스 추출물을 포함하므로, 이를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 기도 감염의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"이란, 상기 약학적 조성물의 투여로 호흡기 질환 또는 기도 감염의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 상기 조성물의 투여에 의해 호흡기 질환 또는 기도 감염이 의심되거나 발병한 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 예컨대, 예방은 상기 약학적 조성물의 투여로 호흡기 질환의 대표적인 제증상인 기침을 억제하거나 객담 배출 증가 등으로 객담이 기도 내에 저류되는 것을 억제 또는 지연시키는 모든 행위일 수 있고, 또한, 치료는 상기 약학적 조성물의 투여로 기침 또는 객담 저류 증세가 호전되거나 이롭게 변하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 황련 추출물 및 펠라고니움 시도이데스 추출물을 혼합하는 경우, 황련 추출물 또는 펠라고니움 시도이데스 추출물 각각 단독으로 사용하는 경우보다 객담 배출능에 대한 상승 효과를 나타내었다. 예컨대, 황련 추출물 또는 펠라고니움 시도이데스 추출물을 단독으로 사용한 경우에 비해, 황련 추출물과 펠라고니움 시도이데스 추출물을 건조물 기준으로 1:1 중량비로 취하여 총 혼합물의 양이 상기 단독 투여한 추출물의 양과 같도록 투여한 경우 현저히 증가된 객담 배출능을 나타내어, 상기 추출물의 조합이 거담활성에 있어서 시너지적 상승 효과를 나타냄을 확인하였다. 예컨대, 상기 혼합 추출물 내의 황련 추출물 및 펠라고니움 시도이데스의 함량비는, 특별히 이에 제한되지 않으나, 1:0.3 내지 5(건조물을 기준으로 황련 추출물 중량: 펠라고니움 시도이데스 추출물 중량), 또는 1:0.5 내지 3일 수 있다. 바람직하게는 1:2일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 본 발명의 구체적인 실시예에 따르면, 황련 추출물과 펠라고니움 시도이데스 추출물을 1:2의 중량비로 혼합하여 투여한 경우 가장 우수한 거담활성을 나타내었으며, 총 투여용량을 일정하게 유지하면서 펠라고니움 시도이데스 추출물의 함량을 감소시킨 경우 객담 배출능은 점점 감소하여 1:0.25 수준까지 감소한 경우에는 시너지적 효과가 거의 나타내지 않았다(도 2).
바람직하게, 본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 황련 추출물은 베르베린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 베르베린의 약학적으로 허용가능한 염은 염화베르베린일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 상기 황련 추출물은 베르베린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 건조물 기준으로 1 내지 30중량% 포함할 수 있다. 바람직하게는 2 내지 25중량% 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 펠라고니움 시도이데스 추출물은 카테킨을 포함하는 페놀성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 페놀성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 펠라고니움 시도이데스 추출물의 건조물 기준으로 25 내지 45중량% 포함할 수 있다. 바람직하게, 카테킨을 포함하는 페놀성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 30 내지 40중량% 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 황련 추출물에 함유된 베르베린 및 펠라고니움 시도이데스 추출물에 함유된 카테킨을 포함하는 페놀성 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 베르베린 및/또는 카테킨을 포함하는 페놀성 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 베르베린 및/또는 카테킨을 포함하는 페놀성 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
바람직하게, 상기 본 발명의 약학적 조성물은, 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 1일 투여량 기준으로 100 내지 380 mg/kg, 더욱 바람직하게는 150 내지 300 mg/kg로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 펠라고니움 시도이데스 추출물의 경우 투여용량이 증가함에 따라 일정 수준까지는 거담활성 역시 증가하다가 일정 수준 이상으로 투여량이 증가된 경우에는 오히려 거담활성이 현저히 감소된 것을 확인하였다. 구체적으로, 표 4에 나타난 바와 같이, 펠라고니움 시도이데스 추출물을 단독으로 투여한 경우 100 mpk 및 200 mpk에서는 용량에 따라 객담 배출능이 향상되었으나, 400 mpk로 투여한 경우 오히려 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
예컨대, 상기 조성물은 1일 3회 투여할 수 있고, 회당 복용량(dose)은 액상 제제의 경우 복용의 편의를 위하여 4 내지 20 ml인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다. 또한, 상기 담체는 비자연적 담체 (non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"란 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한, 경우 또는 비 경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 구체적으로, 구강, 직장, 국소, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 동맥 내, 경피, 비측 내, 흡입 또는 피 내 경로를 통하여 통상적인 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 다양한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 대표적인 황련 추출물로서 황련 열수 추출물 및 이의 건조물을 제조하였고(실시예 1), 또한 대표적인 펠라고니움 시도이데스 추출물로서 펠라고니움 시도이데스의 에탄올 추출물을 수득하여 글리세린 혼합액(8:2) 및 건조물의 형태로 제조하였다(실시예 2). 그 다음, 독립적으로 준비한 상기 황련 추출물 및 펠라고니움 시도이데스 추출물의 혼합물을 다양한 용량 및/또는 혼합비율로 제조하여 그 효과를 확인한 결과, 특정한 비율의 혼합 추출물이 황련 추출물 또는 펠라고니움 시도이데스 추출물 단독에 비하여 우수한 객담 배출 효과를 나타내어, 황련 추출물 및 펠라고니움 시도이데스 추출물이 진해 거담에 있어서 상승 효과를 나타낼 수 있는 생약 조합임을 나타내었다(실시예 3의 (5) 및 (6)).
본 발명의 약학적 조성물은 항히스타민 효과를 나타낸다. 이와 같이, 히스타민에 대한 길항제로서 작용할 뿐만 아니라 비반세포와 호염기구에서의 화학매개체의 분비를 억제함으로써 항염증 효과를 나타낼 수 있다. 구체적으로 H1 수용체 차단작용으로 내인성 히스타민이 매개하는 염증반응 및 기관지 평활근 수축반응을 차단하여 모세혈관 투과성 감소, 부종 경감, 발적, 소양감을 억제하고, 기관지 경련을 다소 억제하여 담마진, 비염, 결막염, 소양증, 천식 등의 질환의 치료에도 효과를 나타낼 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는 경구투여용 정제를 제공한다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는 경구투여용 액상 제제를 제공한다.
본 발명에서 용어, "정제"는 일정한 형상을 갖는 제형인 고형 제제의 일종으로 의약품을 일정한 형상으로 압축하여 만든 약의 형태를 의미한다. 이를 위하여 정제는 유효성분 이외에 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등을 더 포함할 수 있다.
상기 부형제는 원하는 크기의 정제를 만들 수 있도록 부피를 증가시키는 역할을 하는 것으로 약제학적으로 허용가능한 것이라면 그 종류가 제한되지 않으며, 유당, 전분, 백당, 만니톨, 소르비톨, 미결정셀룰로오스 등을 예로 들 수 있다. 바람직하게는 유당수화물, 미결정셀룰로오스 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 결합제는 입자간의 점착성을 증가시켜 과립화를 용이하게 하고 최종 성형물의 물리적 형태를 유지시키는 역할을 하는 것으로서, 약제학적으로 허용 가능한 것이라면 그 종류가 제한되지 않으며, 백당, 포도당, 전분, 젤라틴, 아리비아 고무, 포비돈 등을 예로 들 수 있다. 바람직하게는 포비돈일 수 있다.
상기 붕해제는 고형 제제를 복용하였을 때 수분을 흡수하여 고형 제제가 작은 입자로 붕해되는 것을 촉진하는 역할을 하는 것으로서, 약제학적으로 허용 가능한 것이라면 그 종류가 제한되지 않으며, 결정셀룰로오스, 전분, 크로스카멜로오스나트륨 등을 예로 들 수 있다. 바람직하게는 크로스카멜로오스나트륨일 수 있다.
상기 활택제는 정립물의 유동성을 향상시켜 정립물과 타정기간의 마찰을 감소시켜 제조된 고형 제제의 압축 및 방출을 용이하게 하는 것으로서, 약제학적으로 허용 가능한 것이라면 그 종류가 제한되지 않으며, 스테아린산, 스테아린산염, 탈크, 카나우바왁스, 푸마르산스테아릴나트륨, 콜로이드성이산화규소, 규산마그네슘 등을 예로 들 수 있다. 바람직하게는 푸마르산스테아릴나트륨, 콜로이드성이산화규소, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에서 용어, "액상 제제"는 의약품을 물 또는 유기 용매에 용해한 물약 상태로 복용하게 되는 약의 형태를 의미한다. 상기 액상 제제는 현탁제나 고형제에 비해 장관에서 전신 순환계로의 약물 흡수가 보다 효과적이며, 액상 제제는 의약품 외에도 부가적인 용질도 포함할 수 있으며, 색깔, 냄새, 삼미 혹은 안정성을 부여하는 첨가제도 포함할 수 있다. 상기 액상 제제의 비제한적인 예로는 시럽제를 포함할 수 있다.
상기 시럽제는 설탕 또는 설탕 대용제의 농조한 수제를 의미한다. 본 발명에서 상기 시럽제는, 불쾌한 맛, 예컨대 쓴맛이 있는 의약품을 액상 제제로 하여 복용하기 용이하게 한 것으로, 특히 어린이들이 복용하기에 적합한 제형이다. 본 발명에서 상기 시럽제는 황련 및 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 정제수 이외에 1) 사당 또는 감미와 점성을 부여하기 위하여 사용되는 사당의 대용약품, 2) 항균성 보존제, 3) 착미제 플레이버(flavor) 또는 4) 착색제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 시럽제에 포함될 수 있는 감미제의 예로는 백당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비오사이드, 과당, 유당, 수크랄로스, 사카린 또는 멘톨 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 진해 또는 거담용; 또는 호흡기 질환, 또는 기도 감염 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 황련, 펠라고니움 시도이데스, 혼합 추출물, 진해, 거담, 호흡기 질환 및 기도 감염에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
상기 혼합 추출물을 건강기능식품으로 사용할 경우, 상기 혼합 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 성분과 함께 조합하여 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 혼합 추출물을 식품 또는 음료에 첨가하여 건강기능식품을 제조할 경우, 이의 첨가량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종적인 식품의 중량에 대하여 예컨대, 1 내지 5 중량%, 또는 1 내지 3 중량% 함량으로 첨가할 수 있다. 그러나, 장기간 섭취하는 경우에 첨가량은 상기 범위 이하일 수 있으며, 상기 혼합 추출물은 생약성분이므로 안전성면에서 문제가 없으므로 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 잇다.
아울러, 본 발명의 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 통상적인 의미에서 식품 또는 음료를 모두 포함하고, 예컨대, 상기 추출물들을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품 역시 포함한다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 또한, 상기 식품은 공지의 제조방법에 따라 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환 등의 제형으로도 제조될 수 있다. 본 발명에 의한 혼합 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 것 이외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로서 포함할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 호흡기 질환 또는 기도 감염 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 호흡기 질환 또는 기도 감염의 치료 방법을 제공한다.
상기 황련, 펠라고니움 시도이데스, 혼합 생약 추출물 및 호흡기 질환에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
구체적으로, 본 발명의 치료 방법은 상기 황련과 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 약학적 조성물의 형태로서, 약학적 유효량으로 호흡기 질환 의심 개체 내에 투여하는 것을 포함한다. 상기 개체는 개, 소, 말, 토끼, 마우스, 래트, 닭 또는 인간을 포함한 포유류 전체를 의미하나, 상기 예에 의해 본 발명의 포유류가 한정되는 것은 아니다. 상기 약학적 조성물은 경구, 비 경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 및 비강 내로 투여될 수 있고, 국부적 치료를 위해, 필요하다면 병변 내 투여를 포함하는 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 비 경구 주입에는 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하투여가 포함된다. 바람직하게는 경구투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다를 수 있으며, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 황련 및 펠라고니움 시도이데스의 혼합 생약 추출물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 기침 또는 가래를 완화시키는 방법을 제공한다.
상기 황련, 펠라고니움 시도이데스, 혼합 생약 추출물 및 호흡기 질환에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 황련 및 펠라고니움 시도이데스의 혼합 추출물은 소정의 비율로 혼합하였을 때, 동량의 단독 추출물에 비해 시너지적으로 현저히 증가된 우수한 진해 거담 효능을 나타내므로, 상기 혼합 생약 추출물을 기침 또는/및 가래의 완화가 필요한 개체에 투여함으로써, 기침 또는 가래를 완화시키는 효과를 가져올 수 있다.
본 발명의 황련 및 펠라고니움 시도이데스의 혼합 생약 추출물을 소정의 비율로 포함하는 조성물은 천연물 유래로서 부작용이 적으면서도 동일한 용량의 황련 추출물 및 펠라고니움 시도이데스 추출물 단독에 비하여 진해 거담에 대한 우수한 상승 효과를 나타내므로, 이를 진해 거담제, 또는 호흡기 질환의 치료제로서 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 황련 또는 펠라고니움 시도이데스 단독 추출물 및 이들의 1:1 혼합물의 투여 용량에 대한 객담 배출능(sputum excretion)을 나타낸 도이다. A는 황련 추출물을 B는 펠라고니움 시도이데스 추출물을 나타내며, A+B는 이들의 1:1 혼합물을 나타낸다. 병기된 숫자는 1:1 혼합 추출물의 건조물을 기준으로 산출된 총 투여용량(mg/kg)이다.
도 2는 총 투여용량을 200 mg/kg으로 고정하였을 때, 황련 및 펠라고니움 시도이데스 추출물의 혼합 비율에 따른 객담 배출능을 나타낸 도이다. A는 황련 추출물을 B는 펠라고니움 시도이데스 추출물을 나타내며, 숫자는 건조물을 기준으로 산출된 각 추출물의 투여용량이다.
도 2는 총 투여용량을 200 mg/kg으로 고정하였을 때, 황련 및 펠라고니움 시도이데스 추출물의 혼합 비율에 따른 객담 배출능을 나타낸 도이다. A는 황련 추출물을 B는 펠라고니움 시도이데스 추출물을 나타내며, 숫자는 건조물을 기준으로 산출된 각 추출물의 투여용량이다.
이하 본 발명을 하기 예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 황련 추출물의 제조
황련(Coptidis rhizome), 특히 황련의 근경 부위 1 kg을 정선하여 약전 통칙 절도 및 분말도에 따라 조절로 하고, 물 10배량을 넣어 100℃에서 3시간 추출한 다음 여과한 액을 60℃에서 감압 농축하여 건조물 약 112 g을 얻었다.
상기와 같이 제조한 황련 추출물의 건조물을 정량한 결과, 180.6 mg/g 함량으로 염화베르베린을 함유한 것을 확인하였다.
나아가, 상기 황련 추출물의 건조물은 이에 함유된 중금속, 미생물 및 잔류 농약의 농도를 테스트하여 모든 항목에서 약학적 조성물로 사용하기에 적합함을 확인하였다.
실시예
2:
펠라고니움
시도이데스
추출물의 제조
펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides , Geraniaceae)의 건조근을 적절한 크기(10 mm 이하 95% 이상)로 절삭한 다음 35% 에탄올(2분량)로 적신 뒤 5.3% 에탄올(8분량)을 가하여 추출한 액을 여과하여 121℃에서 30초간 가열한 것으로서 건조근 약 1 g으로부터 11 g의 추출액을 얻었다. 이 액을 85% 글리세롤과 8:2(w/w)비율로 혼합하였다(실시예 2-1).
한편, 1 kg의 펠라고니움 시도이데스를 11% 에탄올(8 내지 10분량)로 추출하고 동결건조하여 건조물 36 g을 수득하였다(실시예 2-2).
상기와 같이 제조한 실시예 2-2의 펠라고니움 시도이데스 건조물을 정량한 결과, 상기 펠라고니움 시도이데스 건조물 1 g은 389 mg의 에피카테킨(38.9%)을 함유하는 것을 확인하였다. 이때 칼피셔법으로 확인한 바, 상기 건조물은 8.86% 수분을 함유하였다.
나아가, 상기 펠라고니움 시도이데스 추출물의 건조물은 이에 함유된 중금속, 미생물 및 잔류 농약의 농도를 테스트하여 모든 항목에서 약학적 조성물로 사용하기에 적합함을 확인하였다.
실시예
3: 약리활성시험 -
in
vivo
거담활성평가 시험 방법
황련 추출물 및 펠라고니움 시도이데스 추출물의 혼합물의 투여용량 및/또는 조성비에 따른 객담 배출능을 측정하여 생체 내 거담활성평가를 실시하였다.
(1) 시험물질의 투여량 설정
시험물질은 상기 실시예 1 및 2-2로부터 수득한 건조물을 그대로 칭량하여 부형제를 일부 넣어 용해시킨 뒤, 부형제를 추가하여 규정 농도로 제조하였다. 부형제에 용해시킨 시험물질을 여과하여 멸균한 후 실험동물에 처리하였다. 조제는 투여 당일 실시하였다.
먼저, 황련 추출물 및 펠라고니움 시도이데스 추출물의 조합에 의한 거담활성에 있어서의 시너지적 향상을 확인하기 위하여, 각각의 단독 추출물을 100, 200 또는 400 mg/kg으로 투여한 실험군(각각 G1 내지 G3; 및 G4 내지 G6)과, 이들 추출물을 1:1로 혼합한 혼합물의 총량이 각각 50, 100, 200 또는 400 mg/kg이 되도록 투여한 실험군(G7 내지 G10)으로 구분하였다(표 1). 대조물질로는 암브록솔을 사용하였다.
| 시료 | 군 | 투여량 (mg/kg) | 투여액량 (ml) |
| G1 | 황련 투여군 1 | 100 | 10 |
| G2 | 황련 투여군 2 | 200 | 10 |
| G3 | 황련 투여군 3 | 400 | 10 |
| G4 | 펠라고니움 시도이데스 투여군 1 | 100 | 10 |
| G5 | 펠라고니움 시도이데스 투여군 2 | 200 | 10 |
| G6 | 펠라고니움 시도이데스 투여군 3 | 400 | 10 |
| G7 | 혼합물 투여군 1 | 50 (25+25) | 10 |
| G8 | 혼합물 투여군 2 | 100 (50+50) | 10 |
| G9 | 혼합물 투여군 3 | 200 (100+100) | 10 |
| G10 | 혼합물 투여군 4 | 400 (200+200) | 10 |
| G11 | 양성대조군 (ambroxol) | 250 | 10 |
(2) 시험동물
본 실험은 동물보호법(일부개정 2013년 8월 13일 법률 제12051호)에 따라 동물실험윤리위원회에 의해 승인되었다(승인번호 15M023). 시험에 사용한 ICR 마우스는 7주령 수컷을 입수하여 1주일 이상 순화시키면서 매일 일반증상을 관찰하였다. 시험동물은 입수 시 측정한 체중과 시험 당일 체중을 비교하여 체중 감소가 없고 이상증상이 없는 동물을 선별하여 체중을 기준으로 군 분리하고, 8주령의 마우스에 시험물질을 투여하였다. 방사선 멸균된 실험동물용 쥐 사료(TEKLAD CERTIFIED IRRADIATED GLOBAL 18% PROTEIN RODENT DIET, 2918C, Harlan Laboratories Inc., USA)를 코아텍으로부터 공급받아 자유섭취시키고 자외선 살균기 및 미세여과장치로 소독한 상수도수를 급수병에 넣어 자유섭취시켰다. 시험물질 및 대조물질을 투여한 직후, 페놀 레드 용액 투여 전 및 기관 적출 전에 시험동물을 관찰하여 사망 유무를 확인하였다. 관찰기간 중 사망동물이 발생한 경우 부검하여 증상을 관찰하였다.
(3) 객담
배출능
측정법
시험물질을 경구투여하고 60분 후에 생리식염수에 10% 농도로 조제된 페놀 레드 용액(w/v)을 0.2 mg/마리의 용량으로 ICR 마우스에 복강 투여하고, 30분 후 이산화탄소 가스로 안락사시켜 기관(trachea)을 적출하였다. 적출된 기관은 마이크로원심분리 튜브에 넣고 1 ml의 생리식염수를 첨가하여 15분간 초음파 파쇄(sonication)를 실시하고 원심분리(10,000 rpm, 5분)하였다. 상층액 0.5 ml을 취하여 새로운 원심분리 튜브에 넣고, 0.5 ml의 1N 수산화나트륨(sodium hydroxide)을 첨가하였다. 수산화나트륨을 첨가한 용액의 상층액을 볼텍스 믹서로 교반한 후 0.2 ml을 취하여 96-웰 플레이트에 분주하였다. 마이크로플레이트 리더로 546nm에서 흡광도를 측정하고, 측정한 흡광도를 페놀 레드 표준 곡선(100.0, 50.0, 20.0, 10.0, 5.0, 2.0 및 1.0 ng/ml)에서 얻어진 식에 대입하여 배출된 페놀 레드 양을 산출한 후 아래의 공식에 대입하여 시험물질의 객담 배출능을 산출하였다.
객담 배출능 (sputum excretion; %) = [(A/B)-1]*100(%)
A : 시험물질 투여군
B : 음성대조군
(4)
황련
추출물 및
펠라고니움
시도이데스
추출물의 거담활성 측정
한편, 각각의 단독 추출물에 의한 투여용량에 따른 거담활성을 확인하기 위하여, 표 1에 나타난 바와 같이, 투여용량을 달리하면서 황련 추출물 또는 펠라고니움 시도이데스 추출물을 마우스에 투여하여 객담 배출능을 측정하고, 그 결과를 도 1, 하기 표2 및 표 3에 나타내었다.
| 시료 | 군 | 투여용량(mg/kg) | 객담배출능(%) | ±SD |
| G1 | 황련 투여군 1 | 100 | 63.9 | 9.6 |
| G2 | 황련 투여군 2 | 200 | 93.7 | 11.7 |
| G3 | 황련 투여군 3 | 400 | 110.0 | 6.4 |
| G11 | 양성대조군 (ambroxol) | 250 | 68.4 | 6.4 |
| 시료 | 군 | 투여용량(mg/kg) | 객담배출능(%) | ±SD |
| G4 | 펠라고니움 시도이데스 투여군 1 | 100 | 66.9 | 5.8 |
| G5 | 펠라고니움 시도이데스 투여군 2 | 200 | 98.1 | 17.8 |
| G6 | 펠라고니움 시도이데스 투여군 3 | 400 | 3.0 | 6.9 |
| G11 | 양성대조군 (ambroxol) | 250 | 68.4 | 6.4 |
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 황련 추출물은 거담효과를 나타내었고, 또한 그 효과는 용량에 비례하여 증가하였으나, 그 증가율은 투여용량이 증가함에 따라 감소되었다. 한편, 상기 표 3에 나타난 바와 같이, 펠라고니움 시도이데스의 경우, 200 mg까지는 투여용량이 증가함에 따라 거담효과가 증가하였으나, 400 mg으로 투여용량을 증가시켰을 때에는 오히려 그 효과가 현저히 감소되었다.
(5)
황련
추출물 및
펠라고니움
시도이데스
추출물의 혼합물의 총 투여용량에 따른 거담활성 측정
황련 추출물 및 펠라고니움 시도이데스 추출물의 혼합물에 의한 거담활성의 시너지적 향상을 확인하기 위하여, 두 추출물을 동일한 중량(1:1 중량비, 건조물 기준)으로 혼합하되 총 추출물의 양을 50 mg으로부터 400 mg까지 증가시키면서 마우스에 투여하였다. 이와 같이 측정된 객담 배출능을, 동일한 양의 단독 추출물 투여군에 대해 측정된 값(표 2 및 표 3)과 비교하여 평가하고, 동일한 양의 단독 추출물을 사용한 경우에 비해 혼합 추출물을 사용한 경우에 더 높은 활성을 나타내는 투여량을 확인하였다. 측정된 결과는 도 1 및 하기 표 4에 나타내었다. 양성대조군으로는 250 mg의 암브록솔을 사용하였다.
| 시료 | 황련 추출물 투여용량 (mg/kg) |
펠라고니움 시도이데스 추출물 투여용량 (mg/kg) |
총 투여용량 (mg/kg) |
객담배출능(%) | SD |
| G7 | 25 | 25 | 50 | 1.5 | 4.9 |
| G8 | 50 | 50 | 100 | 52.0 | 10.2 |
| G9 | 100 | 100 | 200 | 150.2 | 10.9 |
| G10 | 200 | 200 | 400 | 22.3 | 6.6 |
| G11 | 양성대조군 (ambroxol) | 250 | 68.4 | 6.4 | |
그 결과, 총 투여용량이 200 mg/kg인 경우 각각의 단독 추출물 200 mg을 투여한 경우에 비해 각각 60%와 53% 가량 향상된 증가된 객담 배출능을 나타내었다. 나아가, 각각을 100 mg씩 투여하여 측정한 객담 배출능을 단순히 합한 값에 비해서도 15% 이상 더 높은 활성을 나타내었다. 또한, 암브록솔 250 mg/kg 투여한 양성대조군에 비해서도 2배 이상 높은 활성을 나타냄을 확인하였다. 이는 본 발명에 따른 황련 추출물과 펠라고니움 시도이데스 추출물의 조합이 각각을 단독으로 사용하는 경우나, 각각의 활성을 단순히 더한 값에 비해서 현저히 증가된 활성을 나타내었으므로, 이들 조합이 거담활성의 시너지적 증가를 유도함을 나타내는 것이다.
이에, 상기 1:1 혼합 추출물에서 가장 우수한 활성을 나타낸 200 mg/kg을 총 투여용량으로 하여 이후 실험을 진행하였다.
(6)
황련
및
펠라고니움
시도이데스
혼합 추출물의 혼합 비율에 따른 거담활성 측정
본 발명에 따른 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물의 상기 추출물들의 혼합비에 다른 거담활성을 확인하기 위하여, 상기 실시예 3(5)를 통해 가장 우수한 객담 배출능을 갖는 것으로 확인된 200 mg을 총 투여용량으로 설정하고, 황련 추출물:펠라고니움 시도이데스 추출물의 비율(건조물 기준 중량비)을 1:2로부터 1:0.2까지 조정하면서 시료를 준비하여 마우스에 투여한 후 객담 배출능을 측정하였다. 상기 혼합 추출물의 조성 및 측정된 객담 배출능을 하기 표 5와 도 2에 나타내었다.
또한, 상기 단독 추출물과 비교하여 실시한 1:1 혼합물에서 시너지 효과를 나타내는 것으로 결정된 용량(200 mg/kg)을 토대로, 하기 표 5에 나타난 바와 같이, 총 용량을 200 mg/kg으로 일정하게 유지하되 황련 추출물:펠라고니움 시도이데스 추출물의 혼합비를 1:2로부터 1:0.2까지 변화시키면서 일련의 시험군을 제조하고 이들에 대한 거담활성을 확인하였다. 총 투여액량은 10 ml로 조절하였다.
| 시료 | 황련 추출물 투여용량 (mg/kg) |
펠라고니움 시도이데스 추출물 투여용량 (mg/kg) |
총 투여용량 (mg/kg) |
황련 추출물:펠라고니움 시도이데스 추출물 혼합비 (건조물 중량 기준) |
객담배출능 (%) |
SD |
| G12 | 67 | 133 | 200 | 1:2 | 194.2 | 12.3 |
| G13 | 100 | 100 | 200 | 1:1 | 163.6 | 6.6 |
| G14 | 133 | 67 | 200 | 1:0.5 | 145.9 | 22.3 |
| G15 | 150 | 50 | 200 | 1:0.3 | 121.8 | 18.2 |
| G16 | 160 | 40 | 200 | 1:0.25 | 73.5 | 9.2 |
| G17 | 167 | 33 | 200 | 1:0.2 | 52.6 | 10.3 |
| G11 | 양성대조군 (ambroxol) | 250 | 단독 | 68.4 | 6.4 | |
그 결과, 황련 추출물에 대한 펠라고니움 시도이데스 추출물의 비율이 2일 때 가장 높은 객담 배출능을 나타내었으며, 그 비율이 0.3까지 감소하더라도 여전히 동일한 양의 단독 추출물을 투여하는 경우에 비해 더 높은 객담 배출능을 나타내었다(표 2 G2 및 표 3 G5에 대한 결과 참조).
제조예
1 내지 7: 정제의 제조
표 6에 기재된 성분 함량에 따라, 유효성분으로써 황련 추출물 및 펠라고니움 시도이데스 추출물을 포함하고, 추가로 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 포비돈, 칼슘실리케이트를 혼합한 후, 정제수를 가하여 연합 및 과립화하고, 캐비넷 건조기에서 50 내지 60℃ 온도로 건조시켰다(LOD 2% 이하). 정립한 후에 나머지 붕해제와 활택제들을 혼합하였다.
| 구분 | 분류 | 성분 | 제조예 1 |
제조예 2 |
제조예 3 |
제조예 4 |
제조예 5 |
제조예 6 |
제조예 7 |
| 펠 라 고 니 움 층 |
주성분 | 펠라고니움 시도이데스 추출물 건조물 | 1235.5 | 1235.5 | 1235.5 | 1235.5 | 1235.5 | 1235.5 | 1235.5 |
| 부형제 | 미결정셀룰로오스 | 234.0 | 224.0 | 204.0 | 184.0 | 184.0 | 184.0 | 154.0 | |
| 부형제 | 유당수화물 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | |
| 결합제 | 포비돈 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | |
| 부형제 | 칼슘실리케이트 | 0.0 | 0.0 | 20.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 60.0 | |
| 붕해제 | 크로스카르멜로오스 나트륨 |
10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | |
| 활택제 | 콜로이드성 이산화규소 | 0.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | |
| 활택제 | 푸마르산스테아릴 나트륨 |
15.0 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | |
| 황 련 층 |
주성분 | 황련 추출물 건조물 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 |
| 부형제 | 미결정셀룰로오스 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 90.0 | 75.0 | 70.0 | 60.0 | |
| 부형제 | 유당수화물 | 50.0 | 50.0 | 50.0 | 50.0 | 50.0 | 50.0 | 50.0 | |
| 결합제 | 포비돈 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | |
| 부형제 | 칼슘실리케이트 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 10.0 | 20.0 | 20.0 | 30.0 | |
| 붕해제 | 크로스카르멜로오스 나트륨 |
5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | |
| 활택제 | 콜로이드성 이산화규소 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 5.0 | 10.0 | 10.0 | |
| 활택제 | 푸마르산스테아릴 나트륨 |
8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | |
| 코팅제 | 오파드라이 OY-C-7000A | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | |
| 합계 (mg/정) | 1805.5 | 1805.5 | 1805.5 | 1805.5 | 1805.5 | 1805.5 | 1805.5 | ||
제조예
8: 시럽제의 제조
황련 추출물 110.8 mg 및 펠라고니움 시도이데스 추출물 17160.0 mg에 과당 30 g, 소르비톨 40 g을 첨가하고, 황련 추출물의 쓴맛을 차폐하기 위하여 이온교환수지 0.4 g을 더 첨가하여 전체 부피가 100 ml이 되도록 조절하여 시럽제를 제조하였다. 각 성분은 정제수에 용해시켜 준비하여 유효 성분의 양이 각각 상기한 분량이 되도록 혼합하였다. 이에 레몬향이나 체리향을 적량 가하여 제조할 수도 있다. 제조된 최종 혼합물은 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (16)
- 황련(Coptidis rhizome) 및 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium Sidoides) 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 진해 또는 거담용 약학적 조성물.
- 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 호흡기 질환은 기침, 기관지 경련, 호흡곤란, 또는 가래의 제증상을 수반하는 질환, 천식, 또는 감기인 것인, 약학적 조성물.
- 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 기도(respiratory tract) 감염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 기도 감염은 급성 또는 만성 비염, 부비동염, 인후염, 중이염 및 기관지염으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 상기도(upper respiratory tract) 감염 또는 하기도(lower respiratory tract) 감염인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 황련 추출물:펠라고니움 시도이데스 추출물의 중량비는 건조물 기준으로 1 : 0.3 내지 5인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 황련 추출물:펠라고니움 시도이데스 추출물의 중량비는 건조물 기준으로 1 : 0.5 내지 3인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 황련 추출물은 베르베린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 황련 추출물은 베르베린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 건조물 기준으로 1 내지 30중량% 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 펠라고니움 시도이데스 추출물은 카테킨을 포함하는 페놀성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 펠라고니움 시도이데스 추출물은 카테킨을 포함하는 페놀성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 건조물 기준으로 25 내지 45중량% 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은, 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합을 1일 투여량 기준으로 150 내지 300 mg/kg로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은, 1일 3회 투여하고, 회당 복용량(dose)은 4 내지 20 ml인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 경구투여용 정제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 경구투여용 액상 제제.
- 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 진해 또는 거담용; 또는 호흡기 질환, 또는 기도 감염 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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