KR20170135967A - Gdf8 억제제를 사용하여 강도 및 기능을 증가시키는 방법 - Google Patents
Gdf8 억제제를 사용하여 강도 및 기능을 증가시키는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 제지방 근육량을 증가시키기 위해 GDF-8 억제제를 사용하는 조성물, 키트, 및 방법을 제공한다. 일 양태에서, GDF-8 억제제는 GDF-8에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일 양태에서, 방법은 대상에 운동 요법을 제공하는 것, 및 유효량의 GDF-8 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 PCT 국제 특허 출원으로서, 2016년 4월 15일에 출원되었으며, 2015년 4월 15일에 출원된, 미국 가출원 제62/147,853호, 2015년 9월 30일에 출원된, 미국 가출원 제62/234,899호, 및 2015년 12월 1일에 출원된, 미국 가출원 제62/261,528호의 우선권을 주장한다. 이러한 개시는 그 전체가 본원에 포함된다.
서열 목록
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골격근량의 감소는 노화, 연약 및 특정 대사 질환과 관련된 다양한 장애의 진행에 중요한 병리학적 역할을 하는 것으로 보인다. 노인에서, 근감소증과 같은 질환 및 고관절 골절과 같은 특정 사건이 전체 근육량의 상당한 손실에 직접적으로 연관될 수 있다. 노년층과 젊은층 모두에서, 고정 및 정형외과적 수술의 회복은 수술로 인한 근육 소모 및 위축 둘 다와 관련된 급성 근육 손실의 정도와 관련이 있을 수 있다. 또한, 골격근량의 증가 또는 유지는 비만 예방 및 대사 개선을 야기할 수 있다.
미오스타틴 또는 성장 분화 인자 8 (GDF8)은 가용성 TGF-β의 상과 (superfaimily)의 리간드이다. 이는 골격근에서 주로 발현되는 근육 성장의 음성 조절자이지만, 심장 및 지방과 같은 다른 조직에서는 골격근에서 관찰되는 것보다 약 100배 낮은 수준으로 저발현 된다고 보고되어있다 (McPherron Nature 387:83,1997, Sharma J. Cell. Phys. 180:1,1999, Lee Annrev. Cell Dev. Biol. 20:61, 2004, Allen Pysiol. Rev. 88:257, 2008, Heineke Cir. 121:419, 2010). 성숙한 미오스타틴은 종에 걸쳐 고도로 보존되어 있으며, 미오스타틴 유전자의 돌연변이를 불활성화 시키는 것은 마우스, 소, 개 및 인간을 포함하는 다수의 종에서 과다근육 (hypermuscular) 표현형을 야기한다. 반대로, 마우스에서 미오스타틴의 과발현 (무흉선 (athymic) 마우스의 대퇴내로의 형질감염된 CHO 세포의 주입 또는 횡문근 형질전환 마우스의 생성에 의함)은 근섬유 크기 감소로 인한 체질량의 상당한 감소를 야기하였다 (McPherron 1997cied supra, Grobet Nat. Genet. 17:71, 1997, Mosher PLOS Genet. 3:e79, 2007, Schuelke NEJM 350:2682, 2004). 미오스타틴 널 (null) 마우스 표현형은 발달 중에 근육 크기의 조절에서 미오스타틴의 중요성을 입증하는 반면, 항체, 미끼 (decoy) 수용체, 또는 다른 길항제의 중화에 의한 미오스타틴의 억제를 통해 성인 근육의 비대가 또한 유도될 수 있다. 그러나, 기능면에서 심장 조직에 대한 미오스타틴 억제제의 영향은 근감소증, 및 대사 질환과 같은 병태를 치료하기 위한 이러한 억제제의 사용에 대해 바람직하지 않은 부작용 프로파일을 제공할 수 있다.
GDF8
억제제를 사용하여 강도와
기능을 증가시키는
방법
본 발명은 본원에 기술된 방법에서 사용하기 위한 방법 및 제제를 제공한다. GDF8 억제제는, 예컨대, 운동과 병용하여 대상에서 제지방 근육량 (lean muscle mass)을 향상시키는데 유용하다. 일부 양태에서, 대상은 저항력 훈련 (resistance training)에 참여하는 대상의 능력을 심각하게 제한하는 질환 또는 장애를 갖지 않는 대상이다. 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 의사가 대상에게 제한된 신체 활동을 권고하거나 통제되지 않은 당뇨병, 최근의 심근경색, 불안정한 심장 상태, 급성 심부전, 중증 심근염, 통제되지 않은 고혈압, 수술을 필요로 하는 심장 판막 질환, 및 중증 대동맥 판막 협착증과 같이 운동이 금기인 경우이다.
양태에서, 대상에서 제지방량 (lean body mass)을 증가시키는 방법은 대상에 운동 요법을 제공하는 것, 및 유효량이 적어도 400 mg인, 유효량의 GDF-8 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 양태에서, 상기 운동 요법은, 제한 없이 저항력 훈련, 웨이트 트레이닝, 요가, 유산소 운동, 및 필라테스를 포함한다. 양태에서, GDF8 억제제는 GDF8에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 양태에서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 2, 서열번호 18, 서열번호 34, 서열번호 50, 서열번호 66, 서열번호 82, 서열번호 98, 서열번호 114, 서열번호 130, 서열번호 146, 서열번호 162, 서열번호 178, 서열번호 194, 서열번호 210, 서열번호 226, 서열번호 242, 서열번호 258, 서열번호 274, 서열번호 290, 서열번호 306, 서열번호 360, 및 서열번호 376으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 내에 포함된 중쇄 CDR을 포함한다. 양태에서, 상기 방법은 서열번호 서열번호 10, 서열번호 26, 서열번호 42, 서열번호 58, 서열번호 74, 서열번호 90, 서열번호 106, 서열번호 122, 서열번호 138, 서열번호 154, 서열번호 170, 서열번호 186, 서열번호 202, 서열번호 218, 서열번호 234, 서열번호 250, 서열번호 266, 서열번호 282, 서열번호 298, 서열번호 314, 서열번호 322, 서열번호 368, 및 서열번호 384로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역 내에 포함된 경쇄 CDR을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 추가로 포함한다.
양태에서, 조성물은 제지방 근육량을 증가시키기 위해 유효량의 GDF8 억제제를 함유하도록 제형화된다. 양태에서, 유효량은 적어도 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg, 1mg/kg 내지 약 1mg/kg, 또는 10mg/kg 내지 100mg/kg이다. 양태에서, 상기 조성물은 적어도 주 1회, 적어도 주 2회, 적어도 주 3회, 적어도 주 4회, 또는 적어도 주 5회 투여된다. 양태에서, 상기 운동 요법은 적어도 12주 동안 수행된다. 양태에서, 상기 조성물은 정맥내, 피하 또는 경구 투여를 위해 제형화된다.
도 1a는 60세 이상의 건강한 지원자에서 피하 (SC)로 투여된 REGN1033 (항-GDF8 항체)의 안정성, 내약성, 약물동력학(PK), 면역원성, 및 약력학 (PD) 효과를 평가하기 위해 설계된 MAD 연구의 결과를 나타낸다. 각 코호트에 등록된 12명의 대상과 함께 총 5 코호트가 연구되었다. 대상은 REGN1033 (n=9) 또는 위약 (n=14)의 SC 투여량을 받았다. 계획된 REGN1033 투여 요법은 총 6회의 투여 동안, 대상 당 100, 200, 또는 400 mg Q2W이고, 총 3회의 투여 동안 대상 당 200 mg 또는 400 mg Q4W였다. 제지방량 % 는 이중 에너지 x-선 흡광분석법 (DEXA)을 사용하여 결정하였다. 도 1b는 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안 위약 단독(위에서 3번째 줄), 위약 및 저항력 훈련 (RT)(바닥 선), 400mg SC의 REGN1033 단독(위에서 2번째 줄), 및 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 400mg SC의 REGN1033 및 RT (맨 윗줄)를 받은 대상에서 각 군에 대해 연구 방문 당 제지방 근육량의 변화 %를 나타낸다.
도 2는 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 위약 단독(위에서 3번째 줄), 위약 및 저항력 훈련 (RT)(바닥 선), 400mg SC의 REGN1033 단독(위에서 2번째 줄), 및 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 400mg SC의 REGN1033 및 RT (맨 윗줄)를 받은 대상에서 각 군에 대해 연구 방문 당 사지 (appendicular) 지방량의 변화 %를 나타낸다. 위약 단독 및 400mg SC의 REGN1033 단독 선은 서로 중첩된다.
도 3a는 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 위약 단독(위에서 3번째 줄), 위약 및 저항력 훈련 (RT)(바닥 선), 400mg SC의 REGN1033 단독(위에서 2번째 줄), 및 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 400mg SC의 REGN1033 및 RT (맨 윗줄)를 받은 대상에서 각 군에 대해 연구 방문 당 근육내 지방을 포함하여 대퇴 근육량의 변화%를 나타낸다. 도 3b는 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 위약 단독(위에서 3번째 줄), 위약 및 저항력 훈련 (RT)(바닥 선), 400mg SC의 REGN1033 단독(위에서 2번째 줄), 및 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 400mg SC의 REGN1033 및 RT(맨 윗줄)를 받은 대상에서 각 군에 대해 연구 방문 당 근육내 지방을 제외한 대퇴 근육량의 변화%를 나타낸다. 위약 단독 및 위약 및 RT선은 서로 중첩된다.
도 4는 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 위약 단독(맨 윗줄), 위약 및 저항력 훈련 (RT)(위에서 2번째 줄), 400mg SC의 REGN1033 단독(위에서 3번째 줄), 및 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안 400mg SC의 REGN1033 및 RT (바닥 선)를 받은 대상에서 각 군에 대해 연구 방문 당 지노이드 (gynoid) 지방의 변화%를 나타낸다. 위약 + RT 및 400mg SC의 REGN1033 단독 선은 서로 중첩된다.
도 5는 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 위약 단독(바닥 선), 위약 및 저항력 훈련 (RT)(위에서 3번째 줄), 400mg SC의 REGN1033 단독(위에서 2번째 줄), 및 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안 400mg SC의 REGN1033 및 RT (맨 윗줄)를 받은 대상에서 각 군에 대해 연구 방문 당 체스트 프레스 (chest press)의 변화%를 나타낸다.
도 2는 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 위약 단독(위에서 3번째 줄), 위약 및 저항력 훈련 (RT)(바닥 선), 400mg SC의 REGN1033 단독(위에서 2번째 줄), 및 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 400mg SC의 REGN1033 및 RT (맨 윗줄)를 받은 대상에서 각 군에 대해 연구 방문 당 사지 (appendicular) 지방량의 변화 %를 나타낸다. 위약 단독 및 400mg SC의 REGN1033 단독 선은 서로 중첩된다.
도 3a는 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 위약 단독(위에서 3번째 줄), 위약 및 저항력 훈련 (RT)(바닥 선), 400mg SC의 REGN1033 단독(위에서 2번째 줄), 및 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 400mg SC의 REGN1033 및 RT (맨 윗줄)를 받은 대상에서 각 군에 대해 연구 방문 당 근육내 지방을 포함하여 대퇴 근육량의 변화%를 나타낸다. 도 3b는 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 위약 단독(위에서 3번째 줄), 위약 및 저항력 훈련 (RT)(바닥 선), 400mg SC의 REGN1033 단독(위에서 2번째 줄), 및 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 400mg SC의 REGN1033 및 RT(맨 윗줄)를 받은 대상에서 각 군에 대해 연구 방문 당 근육내 지방을 제외한 대퇴 근육량의 변화%를 나타낸다. 위약 단독 및 위약 및 RT선은 서로 중첩된다.
도 4는 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 위약 단독(맨 윗줄), 위약 및 저항력 훈련 (RT)(위에서 2번째 줄), 400mg SC의 REGN1033 단독(위에서 3번째 줄), 및 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안 400mg SC의 REGN1033 및 RT (바닥 선)를 받은 대상에서 각 군에 대해 연구 방문 당 지노이드 (gynoid) 지방의 변화%를 나타낸다. 위약 + RT 및 400mg SC의 REGN1033 단독 선은 서로 중첩된다.
도 5는 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안, 위약 단독(바닥 선), 위약 및 저항력 훈련 (RT)(위에서 3번째 줄), 400mg SC의 REGN1033 단독(위에서 2번째 줄), 및 연구 기간에 걸쳐 총 6회 투여 동안 400mg SC의 REGN1033 및 RT (맨 윗줄)를 받은 대상에서 각 군에 대해 연구 방문 당 체스트 프레스 (chest press)의 변화%를 나타낸다.
본 방법을 기술하기 전에, 본 개시가 특정 방법, 및 기술된 실험 조건에 한정되지 않으며, 그러한 방법 및 조건은 변할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 특정 양태만을 기술하기 위한 목적이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된, 단수형 하나의 ("a", "an") 및 그 ("the")는 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수의 참조물을 포함한다. 따라서 예컨대, "하나의 방법"은 본원에 기술되고/되거나 본 개시를 읽을 때 당업자에게 명백해질 하나 이상의 방법들, 및/또는 유형의 단계(것)들을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 기술의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용여 "약"은 특수하게 인용된 수치를 참조하여 사용되는 경우, 그 값이 인용된 값으로부터 1% 이하까지 변할 수 있음을 의미한다. 예컨대, 본원에 사용된 표현 "약 100"은 99 및 101 및 이들 사이의 모든 값 (예컨대, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질을 이제 기술한다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원 및 비특허 공개물은 그 전체가 참조로써 본원에 포함된다.
정의
"인간 성장 분화 인자-8", "GDF8" 및 "미오스타틴"은 서열번호 338의 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질 및 서열번호 339 (프로펩티드) 및 서열번호 340 (성숙한 단백질)의 아미노산 서열을 갖는 단백질을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 용어, "항체"는, 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)의, 4개의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다합체(예를 들면, IgM)를 지칭하도록 의도한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약술) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약술) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 골격 영역(FR)으로 명명된 보다 보존된 영역과 함께 배치된 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명된 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 다음 순서로 배열된, 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 다른 양태에서, 항-GDF8 항체(또는 이의 항원-결합 부위)의 FR은 인간 생식 세포 계열 (germline) 서열과 동일할 수 있거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 2개 이상의 CDR의 나란한 검사(side-by-side analysis)를 기초로 정의될 수 있다.
본원에 사용된 용어, "항체"는, 또한 완전한 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된, 용어 항체의 "항원-결합 부위", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생적인, 효소적으로 수득가능한, 합성 또는 유전적으로 가공된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은 예를 들면, 단백질 가수분해의 분해 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 포함하는 재조합 유전 조작 기술과 같은 임의의 적합한 표준 기술을 사용하여 완전한 항체 분자로부터 유도될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나 예를 들면, 시판되는 공급원, DNA 라이브러리(예를 들면, 파아지-항체 라이브러리 포함)으로부터 용이하게 이용가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여 서열분석하고 조작함으로써, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구조내로 정렬하거나, 코돈(codon)을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산 등을 변형하거나, 첨가하거나 결실 등을 시킬 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모사(mimic)하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예를 들면, 분리된 상보성 결정 영역(CDR))을 포함한다. 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody) 및 미니바디(minibody)와 같은, 다른 조작된 분자들은 또한 본원에 사용된 바와 같은 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있으며 일반적으로 하나 이상의 골격 서열에 인접하거나 프레임내(in frame)에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 결합된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로 관련하여 위치할 수 있다. 예를 들면, 가변 영역은 이합체일 수 있으며 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이합체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체의 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 양태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유결합적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적이고 예시적인 구조는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 나열된0 예시적인 구조들 중 임의의 것을 포함하여, 가변 및 불변 도메인의 임의의 구조에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접 연결될 수 있거나 완전하거나 부분적인 힌지(hinge) 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자내에 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 굴곡성(flexible) 또는 반-굴곡성(semi-flexible) 연결을 생성하는 적어도 2개 (예를 들면, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 단량체성 VH 또는 VL 도메인과 비-공유결합성 결합으로(예를 들면, 이황화 결합에 의해) 상기 나열된 가변 및 불변 도메인 구조 중 임의의 것의 호모-이합체 또는 헤테로-이합체 (또는 다른 다합체)를 포함할 수 있다.
완전한 항체 분자와 마찬가지로, 항원-결합 단편은 일특이적이거나 다특이적(예를 들면, 이특이적)일 수 있다. 항체의 다특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서 각각의 가변 도메인은 별개의 항원 또는 동일한 항원 상의 다른 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 기재된 예시적인 이특이적 항체의 구성을 포함하여 임의의 다특이적인 항체 구성은 당해 분야에서 이용가능한 통상의 기술을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 내용에서 사용하기 위해 채택될 수 있다.
본 발명의 항체는 상보체-의존성 세포독성(complement-dependent cytotoxicity, CDC) 또는 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)을 통해 기능할 수 있다. "상보체-의존성 세포독성(CDC)"은 상보체의 존재하에서 본 발명의 항체에 의한 항원-발현 세포의 분해를 말한다. "항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC)"은, Fc 수용체(FcR)를 발현하는 비특이적인 세포독성 세포(예를 들면, 자연 살해 (NK) 세포, 호중구, 및 대식 세포)가 표적 세포 상에서 결합된 항체를 인식함으로써 표적 세포의 분해를 초래하는 세포-매개된 반응을 지칭한다. CDC 및 ADCC는 당해 분야에 잘 공지되고 이용가능한 분석법을 사용하여 측정할 수 있다 (예를 들면, 미국 특허 제5,500,362호 및 제5,821,337호, 및 Clynes et al., Proc . Natl . Acad . Sci . (USA) 95:652-656 (1998) 참조).
용어 "특이적으로 결합하다" 등은, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리학적 조건하에서 비교적 안정한 항원과 함께 복합체를 형성함을 의미한다. 특이적인 결합은 1 x 10-6 M 이하의 해리 상수를 특징으로 할 수 있다. 2개의 분자가 특이적으로 결합하는지를 측정하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 맥락에 사용된 것으로서, 인간 GDF8에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라스몬 공명 검사에서 측정된 것으로서, 인간 GDF8 또는 이의 부위(예를 들면, 서열 번호 340의 6개 이상의 연속된 아미노산을 포함하는 펩티드)에 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 KD로 결합하는 항체를 포함한다(예를 들어, 본원의 실시예 3 참조). 그러나, 인간 GDF8에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는, 다른 종으로부터의 GDF8 분자와 같은, 다른 항원에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다.
용어 "고 친화성" 항체는 표면 플라스몬 공명, 예를 들면, BIACORETM 또는 용액-친화성 ELISA에 의해 측정된 것으로서, GDF8에 약 10-8 M 이하, 약 10-9 M 이하, 약 10-10 M 이하, 약 10-11 M 이하, 또는 약 10-12 M 이하의 해리 상수(KD)로 결합할 수 있는 항체를 지칭한다.
용어 "느린 해리 속도 (slow off rate)" 또는 "Koff"는, 표면 플라스몬 공명, 예를 들면, BIACORETM에 의해 측정한 것으로서, GDF8로부터 1 x 10-3s-1 이하, 바람직하게는 1 x 1O-4s-1 이하의 속도 상수로 해리되는 항체를 지칭한다.
"중화" 또는 "차단" 항체는, GDF8에 대한 이의 결합이 GDF8의 생물학적 활성의 억제를 초래하는 항체를 지칭하도록 의도된다. GDF8의 생물학적 활성의 억제는 GDF8 생물학적 활성의 하나 이상의 지시인자를 측정함으로써 평가할 수 있다. GDF8 생물학적 활성의 이러한 지시인자는 당해 분야에 공지된 시험관 내 또는 생체 내 검사에서 몇가지 표준 중의 하나 이상으로 평가할 수 있다.
본원에 사용된, 표현 "항-GDF8 항체"는 또한 다특이적 항원-결합 분자 (예컨대, 이특이적 항체)를 포함하며, 이때, 상기 다특이적 항원-결합 분자의 적어도 하나의 결합 도메인 (예컨대, "결합 팔")은 GDF8에 특이적으로 결합한다.
본원의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 항-GDF8 항체는, 예컨대 완전한-인간 항-GDF8 항체 H4H1657N2 (리제네론 (Regeneron)/ 사노피 (Sanofi)) (예컨대, 미국특허 제8,840,894호에 기재되어 있는 바와 같이, 각각, 아미노산 서열 서열번호 360 및 서열번호 368을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-GDF8 항체)를 포함한다. 본 발명의 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 다른 GDF8 길항제는 미국특허 제7,807,159호에 기재된 항-GDF8 항체 (예컨대, 2_112_1로 지정된 항체 (ATCC 기탁 지정 PTA-6574)), 미국특허 제8,999,343 및 미국 공개특허 제2013/0209489호에 기재된 항-GDF8 항체 (예컨대, 12A5-5), 미국 공개특허 제2013/0142788호에 기재된 항-GDF8 항체 (예컨대, 10B3H8L5 및 10B3H8L5-Fc-불능화된 (disabled)), 예컨대 미국특허 제8,940,874호에 기재된 항-GDF8 항체 스타물루맙 (stamulumab)/MYO-29, 미국특허 제8,415,459호에 기재된 항-GDF8 항체 (예컨대 RK22/PF-0625616), 미국특허 제7,731,961호에 기재된 항-GDF8 항체 (예컨대 JA-16), 미국특허 제8,496,934호에 기재된 항-GDF8 항체 (예컨대 RK35), 미국특허 제8,992,913호에 기재된 항-GDF8 항체 (예컨대 OGD1.0.0), 유럽특허 제1 773 041 B1호에 기재된 항-GDF8 Fab 분자, 미국특허 제7,632,499호에 기재된 항-GDF8 항체 (예컨대 41C1E4), 및 예컨대 미국특허 제7,635,760호 및 제8,063,188호에 기재된 항-GDF8 항체 (예컨대 C12, C12-N93H 및/또는 510C2)를 포함한다. 전술한 모든 특허 및 특허 공개 문헌의 개시내용은 그의 전체가 참조로써 본원에 포함된다.
본원에 기재된 완전한-인간 항-GDF8 항체는 상응하는 생식 계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 골격 및/또는 CDR 영역내 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 기재된 아미노산 서열을 예를 들면, 공공의 항체 서열 데이터베이스로부터 입수가능한 생식 계열 서열과 비교함으로써 용이하게 확인할 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 기원한 항체, 및 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 여기서 하나 이상의 골격 및/또는 CDR 영역내 하나 이상의 아미노산은 상응하는 생식 계열 잔기 또는 상응하는 생식 계열 잔기의 보존된 아미노산 치환(자연적 또는 비-자연적)으로 역-돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본원에서 "생식 계열 역-돌연변이"로 언급된다). 본원에 기재된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 출발하여, 당해 분야의 통상의 기술자는, 하나 이상의 개개의 생식 계열 역-돌연변이 또는 이의 조합을 포함하는 다수의 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 양태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내 골격 및/또는 CDR 잔기 모두는 생식 계열 서열로 역 돌연변이된다. 다른 양태에서, 단지 특정의 잔기, 예를 들면, FR1의 처음 8개 아미노산 내 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견된 돌연변이된 잔기만이, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견된 돌연변이된 잔기만이 생식 계열 서열로 역 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항체는 골격 및/또는 CDR 영역 내 2개 이상의 생식 계열 역-돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있는데, 즉, 여기서 특정의 개개 잔기는 생식 계열 서열로 역 돌연변이되는 한편 생식 계열 서열과 상이한 특정의 다른 잔기는 유지된다. 일단 수득되면, 하나 이상의 생식 계열 역-돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 향상된 길항적 또는 작동적 생물학적 특성(존재할 경우), 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 바람직한 특성에 대해 용이하게 시험할 수 있다. 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환(conservative substitution)을 갖는 본원에 기재된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 항-GDF8 항체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 예를 들면, 본원에 기재된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 대해 예를 들면, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 지닌 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-GDF8 항체를 포함한다. 하나의 양태에서, 항체는 8개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 360 및 376으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 6개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 360 및 376으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 4개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 360 및 376으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 2개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 360 및 376으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체는 8개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 368 및 384로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 6개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 368 및 384로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 4개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 368 및 384로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 2개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 368 및 384로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 세포독소, 화학치료 약물, 및 면역억제제 또는 방사성동위원소와 같은 치료학적 모이어티(moiety)("면역접합체")에 접합될 수 있다.
본원에 사용된 "분리된 항체"는, 이의 자연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 확인되어 분리되고/되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들면, 항체가 자연적으로 존재하거나 자연적으로 생산된 유기체, 조직 또는 세포의 적어도 하나의 성분으로부터 분리되거나 제거된 항체는 본 발명의 목적을 위해 "분리된 항체"이다. 분리된 항체는 또한 재조합체 세포의 생체 내 항체, 및 적어도 하나의 정제 또는 분리 단계에 적용된 항체를 포함한다. 특정 양태에 따라서, 분리된 항체는 기타 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "표면 플라스몬 공명"은, 예를 들면, BIACORE™ 시스템(파마시아 바이오센서 에이비(Pharmacia Biosensor AB), 스웨덴 업살라(Uppsala) 및 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)을 사용하여 바이오센서 매트릭스(biosensor matrix)내 단백질 농도에 있어서 변경을 검출함으로써 실시간 생물특이적인 상호작용의 분석을 허용하는 광학적 현상을 말한다.
본원에 사용된, 용어 "KD"는, 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도된다.
용어 "에피토프"는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에 특이적 결합할 수 있는, 임의의 결정인자, 바람직하게는 폴리펩티드 결정인자를 포함한다. 특정 양태에서, 에피토프 결정인자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 기 또는 설포닐 기와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹화를 포함하며, 특정 양태에서, 특이적인 3차원 구조적 특성, 및/또는 특이적인 전하 특성을 가질 수 있다. 에피토프는 항체가 결합하는 항원의 영역이다. 특정 양태에서, 항체는 단백질 및/또는 거대분자의 복합체 혼합물 속에서 이의 표적 항원을 우선적으로 인식하는 경우 항원에 특이적으로 결합하는 것으로 일컬어진다. 예를 들면, 항체는, KD가 10-8 M 이하, 10-9 M 이하, 또는 10-10 M 이하인 경우 항원에 특이적으로 결합하는 것으로 일컬어진다.
단백질 또는 폴리펩티드는 시료의 적어도 약 60 내지 75%가 폴리펩티드의 단일 종을 나타내는 경우 "실질적으로 순수", "실질적으로 균질"하거나 "실질적으로 정제된"다. 폴리펩티드 또는 단백질은 단량체성 또는 다합체성일 수 있다. 실질적으로 순수한 폴리펩티드 또는 단백질은 전형적으로 단백질 시료의 약 50%, 60, 70%, 80% 또는 90% w/w를 포함할 것이며, 일반적으로 약 95%, 및 바람직하게는 99% 이상 순수할 것이다. 단백질 순도 또는 균질성은 단백질 시료의 폴리아크릴아미드 겔 전기영동과 같은, 당해 분야에 잘 공지된 다수의 수단들에 이은 당해 분야에 잘 공지된 염료를 사용하여 겔을 염색하는 경우 단일 폴리펩티드 밴드를 가시화시킴으로써 나타낼 수 있다. 특정 목적을 위해, 보다 높은 해상도는 HPLC 또는 정제를 위한 당해 분야에 잘 공지된 다른 수단을 사용하여 제공할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "폴리펩티드 유사체 또는 변이체"는 아미노산 서열의 부위에 대해 실질적인 동일성 (identity)을 가지고, (1) 적합한 결합 조건하에서 GDF8에 대한 특이적인 결합, 또는 (2) GDF8의 생물학적 활성을 차단하는 능력 중 적어도 하나의 특성을 갖는 적어도 25개의 아미노산의 분절(segment)로 구성된 폴리펩티드를 지칭한다. 전형적으로, 폴리펩티드 유사체 또는 변이체는 자연적으로 존재하는 서열과 관련하여 보존적인 아미노산 치환(또는 삽입 또는 결실)을 포함한다. 유사체는 전형적으로 적어도 20개의 아미노산 길이, 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150 또는 200개 아미노산 길이이거나 이보다 더 길며, 흔히 완전한 길이의 자연적으로 존재하는 폴리펩티드와 같은 길이일 수 있다.
바람직한 아미노산 치환은 (1) 단백질 분해에 대한 민감성을 감소시키고, (2) 산화에 대한 민감성을 감소시키며, (3) 단백질 복합체를 형성하기 위한 결합 친화성을 변경시키고, (4) 결합 친화성을 변경시키며, (4) 이러한 유사체의 다른 물리화학적 또는 기능적 특성을 부여하거나 변형시키는 것들이다. 유사체는 천연적으로 존재하는 펩티드 서열 외의 서열의 각종 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들면, 단일 또는 다수의 아미노산 치환(바람직하게는 보존적 아미노산 치환)은 천연적으로 존재하는 서열(바람직하게는 분자간 접촉을 형성하는 도메인 외부의 폴리펩티드의 부위)내에서 이루어질 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 모 서열의 구조적 특성을 실질적으로 변경시키지 않아야 한다(예를 들면, 치환 아미노산은 모 서열 내 발생하는 나선을 파괴하거나 모 서열을 특성화하는 제2 구조의 다른 유형을 파괴하도록 의도되지 않아야 한다). 당해 분야에 인식된 폴리펩티드 제2 및 제3 구조의 예는 Proteins, Structures 및 Molecular Principles (Creighton 1984 W. H. Freeman and Company, New York; Introduction 내지 Protein Structure (Branden & Tooze, eds., 1991, Garland Publishing, NY); 및 Thornton et at. 1991 Nature 354:105에 기술되어 있으며, 이들 각각은 참조로써 본원에 포함되어 있다.
비-펩티드 유사체는 주형 펩티드의 것과 유사한 특성을 지닌 약물로서 약제 산업에서 일반적으로 사용된다. 이들 유형의 비-펩티드 화합물은 "펩티드 모방체" 또는 "펩티도미메틱"으로 명명된다 (예를 들면, Fauchere (1986) J. Adv. Drug Res. 15:29; 및 Evans et al. (1987) J. Med. Chem. 30: 1229 참조, 이들은 참조로써 본원에 포함됨). 공통 서열의 하나 이상의 아미노산의 동일한 유형의 D-아미노산 (예를 들면, L-리신 대신 D-리신)을 사용한 전신계적 치환을 또한 사용하여 보다 안정한 펩티드를 생성할 수 있다. 또한, 공통 서열 또는 실질적으로 동일한 공통 서열 변이를 포함하는 구속된 펩티드(constrained peptide)는 당해 분야에 공지된 방법 (Rizo et al. (1992) Ann. Rev. Biochem. 61 :387 참조)에 의해, 예를 들면, 펩티드를 환화시키는 분자간 이황화 브릿지 (intramolecular disulfide bridge)를 형성할 수 있는 내부 시스테인 잔기를 첨가함으로써 생성시킬 수 있다.
폴리펩티드에 적용된, 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은 2개의 펩티드 서열이 디폴트 (default) 갭 중량을 사용한 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의한 것과 같이 최적으로 정렬된 경우, 적어도 약 80% 서열 동일성, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 공유함을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않는 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 상이하다. "보존된 아미노산 치환"은, 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들면, 전하 또는 소수성)을 지닌 측쇄(R 기)를 가진 다른 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변경시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 서열 동일성 퍼센트 또는 유사성 정도는 상향으로 조절되어 치환의 보존적 특성을 교정할 수 있다. 이러한 조정을 이루는 수단은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들면, Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24:307-331 참조, 이는 참조로써 본원에 포함되어 있음. 유사한 화학적 특성을 지닌 측쇄를 갖는 아미노산의 기의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 루이신 및 이소루이신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘; 및 (6) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 기는: 발린-루이신-이소루이신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루탐산-아스파르트산, 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 치환은 참조로써 본원에 포함되어 있는 Gonnet et al.(1992) Science 256: 1443-45에 기재된 PAM250 log-가능성 매트릭스(log-likelihood matrix)내 양성 값을 갖는 임의의 변화이다. "중간 보존적(moderatively conservative)" 치환은 PAM250 log-가능성 매트릭스내 비-음성 값을 갖는 임의의 변화이다.
서열 동일성으로도 언급되는, 폴리펩티드에 대한 서열 유사성은, 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정한다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는, 각종 치환, 결실 및 다른 변형에 대해 지정된 유사성의 척도를 사용하여 유사한 서열과 일치시킨다. 예를 들면, GCG는 "Gap" 및 "Bestfit"과 같은 프로그램을 포함하며 이는 디폴트 파라미터를 사용하여 유기체의 상이한 종들로부터의 동종 폴리펩티드와 같은, 밀접하게 관련된 폴리펩티드 사이에 또는 야생형 단백질 및 이의 돌연변이체 사이에 서열 상동성 또는 서열 동일성을 측정할 수 있다. 예를 들면, GCG 버전 6.1을 참조한다. 폴리펩티드 서열은 또한 GCG 버전 6.1의 프로그램인, 디폴트 또는 추천된 파라미터를 사용하는 FASTA를 사용하여 비교할 수 있다. FASTA(예를 들면, FASTA2 및 FASTA3)는 의문 서열과 조사 서열 사이의 우수한 오버랩의 영역들의 정렬 및 서열 동일성 퍼센트를 제공한다 (상기 Pearson (2000) 참조). 상이한 유기체로부터 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스에 대해 본 발명의 서열을 비교하는 경우 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 파라미터를 사용하는, 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 blastp 또는 tblastn이다. 예를 들면, Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389 402를 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로써 포함되어 있다.
상동성에 대해 비교된 폴리펩티드 서열의 길이는 일반적으로 적어도 약 16개 아미노산 잔기, 적어도 약 20개 잔기, 적어도 약 24개 잔기, 적어도 약 28개 잔기, 또는 적어도 약 35개 잔기일 것이다. 다수의 상이한 유기체로부터의 서열을 함유하는 데이터베이스를 조사하는 경우, 아미노산 서열들을 비교하는 것이 바람직하다.
용어 "유효량"은 특정 언급된 목적을 달성하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 농도 또는 양이다. 항-GDF8 항체 또는 이의 항체의 항원-결합 단편의 "유효량"은 실험적으로 측정될 수 있다. 또한, "치료학적 유효량"은 언급된 치료학적 효과를 달성하는데 효과적인 항-GDF8 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 농도 또는 양이다. 당해 양은 또한 실험적으로 측정될 수 있다.
본원에 사용된, "건강한 대상"은 저항력 훈련에 참가할 수 있는 대상의 능력을 심각하게 제한하는 질환 또는 장애를 갖지 않는 대상을 지칭한다. 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 의사가 대상에게 제한된 신체 활동을 권고하거나 통제되지 않은 당뇨병, 최근의 심근경색, 불안정한 심장 상태, 급성 심부전, 중증 심근염, 통제되지 않은 고혈압, 수술을 필요로 하는 심장 판막 질환, 및 중증 대동맥 판막 협착증과 같이 운동이 금기인 경우이다.
본원에 사용된, "저항력 훈련"은 근육을 외부 저항에 대해 수축시키는 일련의 운동을 지칭한다. 외부 저항은, 예를 들어 중량, 밴드, 케틀볼, 또는 대상의 체중을 포함한다.
본원에 사용된, "운동 요법"은 운동 계획을 지칭한다. 양태에서, 운동 요법은 저항력 훈련, 웨이트 트레이닝, 에어로빅 트레이닝, 걷기, 인터벌 트레이닝, 요가, 및 이들의 조합과 같은 것을 포함한다.
본 발명의 양태
본 발명은 제지방량을 증가시키기 위한 GDF-8 억제제의 조성물, 키트 및 사용 방법을 제공한다. 양태에서, 상기 GDF-8 억제제는 GDF-8에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
인간 항체의 제조
완전한 인간 단일클론 항체를 포함하는, 단일클론 항체의 생산 방법이 당업계에 공지되어 있다. 임의의 이러한 공지된 방법이 GDF8에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조하기 위한 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다.
VELOCIMMUNETM 기술 또는 단일클론 항체를 생산하기 위한 임의의 다른 공지된 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 GDF8에 대한 고 친화성 키메라 항체를 처음으로 분리하였다. 아래 실험 섹션에서와 같이, 상기 항체는 친화도, 선택도, 에피토프 등을 포함하여 바람직한 특성에 대해 특성화되고 선택된다. 마우스 불변 영역을 바람직한 인간 불변 영역으로 대체하여 본 발명의 완전한 인간 항체, 예컨대 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 변할 수 있는 반면, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 있다.
일반적으로, 본 발명의 항체는, 고체 상 또는 용액 상의 다른 고정된 항원에 대한 결합에 의해 측정되는 경우, 전형적으로 약 10-12 내지 약 10-9 M의 KD를 소유하는 매우 높은 친화성을 지닌다. 마우스 불변 영역은 바람직한 인간 불변 영역으로 대체됨으로써 본 발명의 완전한 인간 항체, 예를 들면, 야생형 lgG1 (서열 번호 335) 또는 lgG4 (서열 번호 336), 또는 변형된 lgG1 또는 lgG4 (예를 들면, 서열 번호 337)를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 변할 수 있는 반면, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 있다.
GDF-8에 특이적인 항체 또는 항원 결합 단편
본 발명은 인간 GDF8 (서열번호 340)의 특이적인 에피토프에 결합하여 GDF8의 생물학적 활성을 차단시킬 수 있는 항-GDF8 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 하나의 양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 1 내지 109번; 1 내지 54번; 1 내지 44번; 1 내지 34번; 1 내지 24번; 또는 1 내지 14번을 포함하는 에피토프 내에서 결합한다. 또 다른 양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 65 내지 72번; 35 내지 109번; 45 내지 109번; 55 내지 109번; 65 내지 109번; 75 내지 109번; 85 내지 109번; 92 내지 109번; 또는 95 내지 109번을 포함하는 에피토프 내에서 결합한다. 또 다른 양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 48 내지 72번; 48 내지 69번; 48 내지 65번; 52 내지 72번; 52 내지 65번; 또는 56 내지 65번을 포함하는 에피토프 내에서 결합한다. 특정 양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개 이상의 에피토프 내에서 결합할 수 있다.
본 발명은 또한 야생형의 성숙한 GDF8 (서열번호 340)에 결합하지만 서열번호 340의 완전한 아미노산 서열 미만을 갖는 분리된 펩티드에 결합하지 않는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 예컨대, 본 발명은 야생형의 성숙한 GDF8 (서열번호 340)에 결합하지만 서열번호 340의 10 내지 40개의 연속된 아미노산으로 이루어진 분리된 펩티드에 결합하지 않는 항-GDF8 항체를 포함한다. 본 발명은 또한 야생형의 성숙한 GDF8 내에 어떠한 선형 에피토프에도 결합하지 않는 항-GDF8 항체를 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 상기 항-GDF8 항체는 서열번호 340을 포함하는 야생형의 성숙한 인간 GDF8에는 결합하지만 서열번호 340의 아미노산 1 내지 14번, 1 내지 18번, 17 내지 42번, 48 내지 65번, 48 내지 69번, 48 내지 72번, 52 내지 65번, 52 내지 72번, 56 내지 65번, 56 내지 72번, 65 내지 72번, 73 내지 90번, 75 내지 105번 및 91 내지 105번으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 분리된 GDF8 펩티드에는 결합하지 않는다. 특정 양태에서, 상기 항-GDF8 항체는 전술한 GDF8 펩티드 중 어느 것에도 결합하지 않는다. 주어진 항체가 특정 GDF8 펩티드에 결합할 수 있는지를 측정하는 방법이 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명은 또한 야생형의 성숙한 인간 GDF8 (예컨대, 서열번호 340을 포함하는 단백질 또는 폴리펩티드)에 특이적으로 결합하지만, GDF8의 특정 아미노산이 TGFβ-1과 같이 동일하지 않지만 관련된 단백질로부터의 상응하는 아미노산 서열로 대체된 키메라 GDF8 작제물(construct)에 결합하지 않는 분리된 인간 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 키메라 작제물은 성숙한 GDF8의 아미노산 48 내지 72번이 TGFβ-1의 상응하는 아미노산 서열 (예컨대, TGFβ-1의 아미노산 49 내지 76번)로 대체된 GDF8/TGFβ-1 키메라이다. 이러한 키메라의 하나의 예는 서열번호 352로 대표된다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 야생형의 성숙한 인간 GDF8 (서열번호 340)에 특이적으로 결합하지만 서열번호 352의 키메라 GDF8/TGFβ-1 작제물에는 결합하지 않으며, 이는 이러한 항체가 결합하는 에피토프가 서열번호 340의 48 내지 72번 잔기 내에 위치하는 아미노산을 포함하거나 포괄함을 나타낸다. 차단 생검사를 또한 사용하여, 항체가 야생형의 성숙한 인간 GDF8 (서열번호 340)에 결합하고 키메라 GDF8/TGFβ-1 작제물, 예컨대 서열번호 352의 작제물에 결합하지 않는지를 간접적으로 확인할 수 있다. 예컨대, 야생형의 성숙한 인간 GDF8의 생물활성을 차단하지만 키메라 GDF8/TGFβ-1의 생물활성은 차단하지 않는 항체는 키메라 작제물 내의 상응하는 TGFβ-1 서열에 의해 대체된 GDF8의 일부에 결합하는 것으로 여겨진다.
유사하게, 본 발명은 또한 생검사에서 야생형의 성숙한 GDF8-매개된 활성을 차단하지만 키메라 GDF8 작제물 (예컨대, 성숙한 GDF8의 48 내지 72번 아미노산이 TGFβ-1의 상응하는 아미노산 서열 (예컨대, TGFβ-1의 아미노산 49 내지 76번)로 대체된 GDF8/TGFβ-1 키메라)의 활성을 차단하지 않는, 분리된 인간 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
본 발명은 본원에 기술된 특정한 예시적인 항체들 중의 임의의 것과 동일한 에피토프에 결합하는 항-GDF8 항체를 포함한다. 유사하게, 본 발명은 또한 본원에 기술된 특정한 예시적인 항체 중 임의의 것과 GDF8 또는 GDF8 단편에 대한 결합에 대해 교차-경쟁하는 항-GDF8 항체를 포함한다.
당해 분야에 공지된 통상의 방법을 사용하여 항체가 참조 항-GDF8 항체와 동일한 에피토프에 결합하거나, 이와의 결합에 대해 경쟁하는지를 용이하게 측정할 수 있다. 예를 들면, 시험 항체가 본 발명의 참조 항-GDF8 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해서, 참조 항체를 포화 조건하에서 GDF8 단백질 또는 펩티드에 결합하도록 한다. 이후에, GDF8 분자에 결합하는 시험 항체의 능력을 평가한다. 시험 항체가 GDF8에 결합한 후 참조 항-GDF8 항체와 포화 결합할 수 있는 경우, 시험 항체는 참조 항-GDF8 항체보다 상이한 에피토프에 결합한다고 결론지을 수 있다. 반면, 시험 항체가 GDF8 분자에 이어 참조 항-GDF8 항체와 포화 결합할 수 없는 경우, 시험 항체는 본 발명의 참조 항-GDF8 항체에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 이후에, 추가의 통상적인 실험(예를 들면, 펩티드 돌연변이 및 결합 분석)을 수행하여 시험 항체의 결합의 관찰된 결여가 실제로 참조 항체와 동일한 에피토프에 대한 결합에 기인하는지 또는 입체적 차단(또는 다른 현상)이 관찰된 결합의 결여에 관여하는지를 확인할 수 있다. 이러한 부류의 실험은 ELISA, RIA, Biacore, 유동 세포분석법 또는 당해 분야에서 이용가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 분석법을 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 특정 양태에 따라서, 2개의 항체는, 예를 들면, 하나의 항체의 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과량이 경쟁적 결합 분석법에서 측정한 것으로서 다른 것의 결합을 적어도 50%, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99% 억제하는 경우, 동일한(또는 오버랩핑) 에피토프에 결합한다(예를 들어, Junghans et al., Cancer Res. 1990:50:1495-1502 참조). 대안적으로, 2개의 항체는, 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원내 필수적으로 모든 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 여겨진다. 2개의 항체는, 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 아미노산 돌연변이의 단지 하나의 소세트(subset)가 다른 것의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 "오버랩핑 에피토프"를 갖는 것으로 여겨진다.
항체가 참조 항-GDF8 항체와의 결합에 대해 경쟁하는지를 결정하기 위해, 상기된 결합 방법이 두 가지 방향으로 수행된다: 첫 번째 방향에서, 참조 항체를 포화 조건 하에서 GDF8 분자에 결합하도록 한 후에 GDF8 분자에 대한 시험 항체의 결합을 평가한다. 두 번째 방향에서, 시험 항체를 포화 조건 하에 GDF8 분자에 결합하도록 한 후에 GDF8 분자에 대한 참조 항체의 결합을 평가한다. 두 방향 모두에서, 첫 번째 (포화) 항체만이 GDF8 분자에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체 및 참조 항체가 GDF8에 대한 결합에 대해 경쟁한다는 결론이 지어진다. 당업자에 의해 인지될 수 있는 바와 같이, 참조 항체와의 결합에 대해 경쟁하는 항체는 반드시 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합할 필요는 없을 수 있지만, 오버랩핑 또는 인접한 에피토프를 결합시킴으로써 참조 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
본 발명은 인간 성장 및 분화 인자 8 (GDF8)에 특이적으로 결합하는 인간 또는 인간화된 항체 및 인간 또는 인간화된 항체의 항원-결합 단편을 제공한다. 이러한 항체는 GDF8에 대해 고 친화성으로 결합 및 GDF8 활성을 중화시키는 능력을 특징으로 한다. 항체는 전장 (예컨대, IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나 항원-결합 부위 (예컨대, Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편)만을 포함할 수 있고, 변형되어 기능성에 영향을 미칠 수 있으며, 예컨대 잔류 효과 기능을 제거할 수 있다 (Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164:1925-1933).
하나의 양태에서, 본 발명의 항체는 서열번호 2, 서열번호 18, 서열번호 34, 서열번호 50, 서열번호 66, 서열번호 82, 서열번호 98, 서열번호 114, 서열번호 130, 서열번호 146, 서열번호 162, 서열번호 178, 서열번호 194, 서열번호 210, 서열번호 226, 서열번호 242, 서열번호 258, 서열번호 274, 서열번호 290, 서열번호 306, 서열번호 360, 및 서열번호 376으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 항체는 서열번호 10, 서열번호 26, 서열번호 42, 서열번호 58, 서열번호 74, 서열번호 90, 서열번호 106, 서열번호 122, 서열번호 138, 서열번호 154, 서열번호 170, 서열번호 186, 서열번호 202, 서열번호 218, 서열번호 234, 서열번호 250, 서열번호 266, 서열번호 282, 서열번호 298, 서열번호 314, 서열번호 322, 서열번호 368, 및 서열번호 384로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 항체는 HCVR 아미노산 서열 및 LCVR 아미노산 서열을 포함하며, 이때, 상기 HCVR/LCVR 쌍 서열은 서열번호 2/10, 서열번호 18/26, 서열번호 34/42, 서열번호 50/58, 서열번호 66/74, 서열번호 82/90, 서열번호 98/106, 서열번호 114/122, 서열번호 130/138, 서열번호 146/154, 서열번호 162/170, 서열번호 178/186, 서열번호 194/202, 서열번호 210/218, 서열번호 226/234, 서열번호 242/250, 서열번호 258/266, 서열번호 274/282, 서열번호 290/298, 서열번호 306/314, 서열번호 114/322, 서열번호 360/368, 및 서열번호 376/384로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3) 아미노산 서열 및 경쇄 CDR3 아미노산 서열 (LCDR3)을 포함하는 인간 또는 인간화된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 하며, 이때, HCDR3 아미노산 서열은 서열번호 8, 서열번호 24, 서열번호 40, 서열번호 56, 서열번호 72, 서열번호 88, 서열번호 104, 서열번호 120, 서열번호 136, 서열번호 152, 서열번호 168, 서열번호 184, 서열번호 200, 서열번호 216, 서열번호 232, 서열번호 248, 서열번호 264, 서열번호 280, 서열번호 296, 서열번호 312, 서열번호 366, 및 서열번호 382로 이루어진 군으로부터 선택된 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열이고, LCDR3 아미노산 서열은 서열번호 16, 서열번호 32, 서열번호 48, 서열번호 64, 서열번호 80, 서열번호 96, 서열번호 112, 서열번호 128, 서열번호 144, 서열번호 160, 서열번호 176, 서열번호 192, 서열번호 208, 서열번호 224, 서열번호 240, 서열번호 256, 서열번호 272, 서열번호 288, 서열번호 304, 서열번호 320, 서열번호 328, 서열번호 374, 및 서열번호 390으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열이다. 또 다른 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 8/16, 서열번호 24/32, 서열번호 40/48, 서열번호 56/64, 서열번호 72/80, 서열번호 88/96, 서열번호 104/112, 서열번호 120/128, 서열번호 136/144, 서열번호 152/160, 서열번호 168/176, 서열번호 184/192, 서열번호 200/208, 서열번호 216/224, 서열번호 232/240, 서열번호 248/256, 서열번호 264/272, 서열번호 280/288, 서열번호 296/304, 서열번호 312/320, 서열번호 120/328, 서열번호 366/374, 및 서열번호 382/390으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
관련 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 중쇄 CDR1 (HCDR1)과 CDR2 (HCDR2) 아미노산 서열 및 경쇄 CDR1 (LCDR1)과 CDR2 (LCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때, HCDR1 아미노산 서열은 서열번호 4, 서열번호 20, 서열번호 36, 서열번호 52, 서열번호 68, 서열번호 84, 서열번호 100, 서열번호 116, 서열번호 132, 서열번호 148, 서열번호 164, 서열번호 180, 서열번호 196, 서열번호 212, 서열번호 228, 서열번호 244, 서열번호 260, 서열번호 276, 서열번호 292, 서열번호 308, 서열번호 362, 및 서열번호 378로 이루어진 군으로부터 선택된 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열이고; HCDR2 아미노산 서열은 서열번호 6, 서열번호 22, 서열번호 38, 서열번호 54, 서열번호 70, 서열번호 86, 서열번호 102, 서열번호 118, 서열번호 134, 서열번호 150, 서열번호 166, 서열번호 182, 서열번호 198, 서열번호 214, 서열번호 230, 서열번호 246, 서열번호 262, 서열번호 278, 서열번호 294, 서열번호 310, 서열번호 364, 및 서열번호 380으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열이고; LCDR1 아미노산 서열은 서열번호 12, 서열번호 28, 서열번호 44, 서열번호 60, 서열번호 76, 서열번호 92, 서열번호 108, 서열번호 124, 서열번호 140, 서열번호 156, 서열번호 172, 서열번호 188, 서열번호 204, 서열번호 220, 서열번호 236, 서열번호 252, 서열번호 268, 서열번호 284, 서열번호 300, 서열번호 316, 서열번호 324, 서열번호 370, 및 서열번호 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열이고; LCDR2 아미노산 서열은 서열번호 14, 서열번호 30, 서열번호 46, 서열번호 62, 서열번호 78, 서열번호 94, 서열번호 110, 서열번호 126, 서열번호 142, 서열번호 158, 서열번호 174, 서열번호 190, 서열번호 206, 서열번호 222, 서열번호 238, 서열번호 254, 서열번호 270, 서열번호 286, 서열번호 302, 서열번호 318, 서열번호 326, 서열번호 372, 및 서열번호 388로 이루어진 군으로부터 선택된 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열이다. 또 다른 양태에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 서열번호 36/38/40, 서열번호 116/118/120, 서열번호 228/230/232, 서열번호 362/364/366, 및 서열번호 378/380/382로 이루어진 군으로부터 선택되고; LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 서열번호 44/46/48, 서열번호 124/126/128, 서열번호 236/238/240, 서열번호 370/372/374, 및 서열번호 386/388/390으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 중쇄 및 경쇄 CDR은 서열번호 36/38/40/44/46/48 (예컨대 21-E5), 서열번호 116/118/120/124/126/128 (예컨대 8D12), 서열번호 228/230/232/236/238/240 (예컨대 1A2), 서열번호 362/364/366/370/372/374 (예컨대 H4H1657N2), 및 서열번호 378/380/382/386/388/390 (예컨대 H4H1669P)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
관련 양태에서, 본 발명은 GDF8에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하며, 이때, 상기 항체 또는 단편은 서열번호 2/10, 서열번호 18/26, 서열번호 34/42, 서열번호 50/58, 서열번호 66/74, 서열번호 82/90, 서열번호 98/106, 서열번호 114/122, 서열번호 130/138, 서열번호 146/154, 서열번호 162/170, 서열번호 178/186, 서열번호 194/202, 서열번호 210/218, 서열번호 226/234, 서열번호 242/250, 서열번호 258/266, 서열번호 274/282, 서열번호 290/298, 서열번호 306/314, 서열번호 114/322, 서열번호 360/368, 및 서열번호 376/384로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열 내에 포함된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함한다.
HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내 CDR을 확인하기 위한 방법 및 기술은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 본원에 기재된 구체적인 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열내 CDR을 확인하기 위해 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 협약(convention)은 예를 들면, 카밧 정의 (Kabat definition), 쵸티아 정의(Chothia definition), 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적인 용어로, 카밧 정의는 서열 가변성을 기본으로 하며, 쵸티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기본으로 하고, AbM 정의는 카밧 접근법과 쵸티아 접근법 사이의 절충이다. 예를 들면, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol . Biol . 273:927-948 (1997); 및 Martin et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 86:9268-9272 (1989)를 참조한다. 공개된 데이터베이스는 또한 항체내 CDR 서열을 확인하기 위해 이용가능하다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 항체-암호화 핵산을 운반하는 재조합 발현 벡터, 및 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포가 또한 본 발명의 숙주 세포를 배양함으로써 본 발명의 항체를 제조하는 방법과 함께 본 발명에 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 항체는 서열번호 1, 서열번호 17, 서열번호 33, 서열번호 49, 서열번호 65, 서열번호 81, 서열번호 97, 서열번호 113, 서열번호 129, 서열번호 145, 서열번호 161, 서열번호 177, 서열번호 193, 서열번호 209, 서열번호 225, 서열번호 241, 서열번호 257, 서열번호 273, 서열번호 289, 서열번호 305, 서열번호 359, 및 서열번호 375로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화된 HCVR 또는 그 안에 포함된 CDR을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 항체는 서열번호 9, 서열번호 25, 서열번호 41, 서열번호 57, 서열번호 73, 서열번호 89, 서열번호 105, 서열번호 121, 서열번호 137, 서열번호 153, 서열번호 169, 서열번호 185, 서열번호 201, 서열번호 217, 서열번호 233, 서열번호 249, 서열번호 265, 서열번호 281, 서열번호 297, 서열번호 313, 서열번호 321, 서열번호 367, 및 서열번호 383으로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화된 LCVR 또는 그 안에 포함된 CDR을 포함한다.
본 발명은 또한 표면 플라스몬 공명 분석법 (예컨대, BIACORETM)에 의해 측정된 것으로서, GDF8에 약 1 nM 이하의 친화성 (해리 상수 "KD"로 표현됨)으로 결합하는 완전한 인간 또는 인간화된 항체 또는 항체 단편을 특징으로 한다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 약 700 pM 이하; 약 500 pM 이하; 약 320 pM 이하; 약 160 pM이 하; 약 100 pM 이하; 약 50 pM 이하; 약 10 pM 이하; 또는 약 5 pM 이하의 KD를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명은 인간 GDF8에 특이적으로 결합하여 이를 억제하고 GDF8 유도성 루시퍼라제 분석법(GDF8 inducible luciferase assay)에 의해 측정된 것으로서, 약 10 nM과 동일 또는 그 미만; 약 5 nM 이하; 약 3 nM 이하; 약 2 nM 이하; 약 1 nM 이하; 약 500 pM 이하; 또는 약 200 pM 이하의 IC50을 나타내는 완전한 인간 항체 또는 인간화된 단일클론 항체 (mAb)를 제공한다. 하기 실험 섹션에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항-GDF8 항체 중 일부는 GDF11과 같은, 밀접하게 관련된 단백질의 활성을 루시퍼라제 생분석에서 GDF8보다 훨씬 더 높은 IC50으로 차단한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 GDF8에 비해 GDF11 활성을 차단하는데 적어도 약 10배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 200배, 적어도 약 500배, 적어도 약 1000배, 또는 적어도 약 1500배 더 높은 IC50을 나타내는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 변형된 글리코실화 패턴을 갖는 항-GDF8 항체를 포함한다. 일부 적용에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형이 유용할 수 있거나, 올리고사카라이드 쇄에 존재하는 푸코즈 모이어티 (fucose moiety)를 결여하는 항체는 예를 들면, 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC) 기능을 증가시킬 수 있다 (Shield et al. (2002) JBC 277:26733 참조). 다른 적용에서, 상보체 의존성 세포독성(CDC)을 변형시키기 위하여 갈락토실화(galactosylation)의 변형을 수행할 수 있다.
본 발명은 GDF8의 특이적인 에피토프에 결합하며 GDF8의 생물학적 활성을 차단할 수 있는 항-GDF8 항체를 포함한다. 제1 양태에서, 본 발명의 항체는 약 1 내지 약 109번; 약 1 내지 약 54번; 약 1 내지 약 44번; 약 1 내지 약 34번; 약 1 내지 약 24번; 또는 약 1 내지 약 14번의 아미노산 내에서 성숙한 GDF8 단백질(서열 번호 340)의 에피토프에 결합한다. 제2 양태에서, 본 발명의 항체는 약 35 내지 약 109번; 약 45 내지 약 109번; 약 55 내지 약 109번; 약 65 내지 약 109번; 약 75 내지 약 109번; 약 85 내지 약 109번; 약 92 내지 약 109번; 또는 약 95 내지 약 109번의 아미노산 내에서 성숙한 GDF8 단백질(서열 번호 340)의 에피토프 중 하나 이상에 결합한다. 제3 양태에서, 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 약 48 내지 약 72번; 약 48 내지 약 69번; 약 48 내지 약 65번; 약 52 내지 약 72번; 약 52 내지 약 65번; 또는 약 56 내지 약 65번의 성숙한 인간 GDF8 단백질의 에피토프 내에서 결합한다.
본 발명의 특정 양태에 따라서, 항-GDF8 항체는 인간 GDF8에 결합하지만 다른 종으로부터의 GDF8에 결합하지 않는다. 대안적으로, 특정 양태에서, 본 발명의 항-GDF8 항체는, 인간 GDF8 및 하나 이상의 비-인간 종으로부터의 GDF8에 결합한다. 예를 들면, 본 발명의 항-GDF8 항체는 인간 GDF8에 결합할 수 있으며, 경우에 따라, 마우스, 랫트, 기니어 피그(guinea pig), 햄스터, 저빌(gerbil), 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 시노몰로거스(cynomologus), 마모셋(marmoset), 붉은털 원숭이(rhesus) 또는 침팬지 GDF8 중 하나 이상에 결합하거나 결합하지 않을 수 있다.
본 발명은 세포독소, 화학치료 약물, 면역억제제 또는 방사성동위원소와 같은 치료학적 모이어티 ("면역접합체")에 접합된 인간 또는 인간화된 항-GDF8 단일클론 항체를 포함한다. 세포독소제는 세포에 유해한 임의의 제제를 포함한다. 면역접합체를 형성하기에 적합한 세포독소제 및 화학체료제의 예는 당해분야, 예컨대 국제 특허 출원 제WO 05/103081호에 공지되어 있으며, 이는 본원에 참조로써 구체적으로 포함되어 있다.
본 발명의 항체는 일특이적, 이특이적 또는 다중특이적일 수 있다. 다중특이적 항체는 하나의 표적 폴리펩티드의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나 하나 이상의 표적 폴리펩티드에 대해 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다. 예컨대, Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69; Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244를 참조한다. 본 발명의 항-GDF8 항체는 다른 기능성 분자, 예컨대, 또 다른 펩티드 또는 단백질에 연결되거나 공동-발현될 수 있다. 예컨대, 항체 또는 이의 단편은 또 다른 항체 또는 항체 단편과 같은 하나 이상의 다른 분자 실재물(entity)에 기능적으로 연결되어 (예컨대, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 결합 또는 기타에 의해) 제2결합 특이성을 지닌 이특이적 또는 다중특이적 항체를 생산할 수 있다. 예컨대, 본 발명은 이특이적 항체를 포함하며, 이때 면역글로불린의 하나의 팔은 인간 GDF8 또는 이의 단편에 특이적이고, 면역글로불린의 다른 팔은 제2치료학적 표적에 대해 특이적이거나 치료학적 모이어티에 접합된다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 이특이적 항체의 양식은 제1 면역글로불린 (Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 사용을 포함하며, 이때 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산에 의해 서로 상이하며, 이때 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이가 결여된 이특이적인 항체와 비교하여 단백질 A에 대한 이특이적 항체의 결합을 감소시킨다. 하나의 양태에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하며 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형(IMGT 엑손 번호매김에 의해; EU 번호매김에 의한 H435R)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 폐지한다. 제2 CH3은 Y96F 변형(IMGT에 의한; EU에 의한 Y436F)을 추가로 포함할 수 있다. 제2 CH3내에서 발견될 수 있는 추가의 변형은 IgG1 항체의 경우에 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의해; EU에 의해 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우에 N44S, K52N, 및 V82I(IMGT; EU에 의해 N384S, K392N, 및 V422I); 및 lgG4 항체의 경우에 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I(IMGT에 의해; EU에 의해 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I)를 포함한다. 위에서 기술한 이-특이적 항체 양식에서 변이는 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
본 발명의 항-GDF8 항체 및 항체 단편은 기술된 항체의 아미노산 서열로부터 변하지만, 인간 GDF8에 결합하는 능력을 보유한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 이러한 변이체 항체 및 항체 단편은 모 서열과 비교하는 경우 아미노산의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 기술된 항체의 것과 필수적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낸다. 유사하게, 본 발명의 항-GDF8 항체-암호화 DNA 서열은 기술된 서열과 비교하는 경우 뉴클레오티드의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 본 발명의 항-GDF8 항체 또는 항체 단편에 대해 필수적으로 생물학적 동등성인 항-GDF8 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 서열을 포함한다. 이러한 변이체 아미노산 및 DNA 서열의 예는 위에 논의되어 있다.
2개의 항원-결합 단백질, 또는 항체는, 예를 들어, 이들이, 이의 흡수 속도 및 정도가 유사한 실험 조건하에서 단독 용량 또는 다중 용량하에 동일한 몰(molar) 용량으로 투여되는 경우 유의적인 차이를 나타내지 않는 약제학적 등량체 또는 약제학적 대체제인 경우, 생물학적 등량체로 고려된다. 일부 항체는, 이들이 이들의 흡수 정도에 있어 동등하지만 이들의 흡수 속도는 동등하지 않은 경우 등량체 또는 약제학적 대체제로 고려될 것이며 흡수 속도에 있어서의 이러한 차이는 의도적이고 표지화(labeling)에 반영되기 때문에 생물등량체인 것으로 고려될 수 있으며, 예를 들면, 만성 용도에 있어서 효과적인 신체 약물 농도의 획득에 필수적이지 않고, 연구된 특정 약물 제품에 대해 의학적으로 유의적인 것으로 고려되므로 여전히 생물등량체로 고려될 수 있다.
하나의 양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들의 안전성, 순도, 및 효능에 있어서 임상적으로 의미있는 차이가 없는 경우 생물학적 등량체이다.
하나의 양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 환자가 하기와 같은 스위칭(switching) 없이 지속적인 치료요법과 비교하여, 면역원성에 있어서 임상적으로 유의적인 변화, 또는 감소된 효능을 포함한, 부작용 위험에 있어 예측된 증가없이 참조 생성물과 생물학적 제품 사이에 1회 이상 스위칭(switching)될 수 있는 경우, 생물학적 등량체이다.
하나의 양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들이 둘다 이러한 메커니즘이 공지되어 있는 정도까지 사용 조건 또는 조건들에 대해 일반적인 메커니즘 또는 작용 메커니즘에 의해 작용하는 경우 생물학적 등량체이다.
생물학적 동등성(bioequivalence)은 생체 내 및 시험관 내 방법으로 입증할 수 있다. 생물학적 동등성 측정은 예를 들면, (a) 항체 또는 이의 대사산물의 농도가 시간의 함수로서 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유액 속에서 측정되는, 사람 또는 다른 포유동물에서의 생체 내 시험; (b) 생체 내 생체이용율 데이터에서 사람과 관련되고 이를 충분하게 예측하는 시험관 내 시험; (c) 항체(또는 이의 표적)의 적절한 급성의 약리학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는 사람 또는 다른 포유동물에서 생체 내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 효능, 또는 생체이용율 또는 생물학적 동등성을 확립하는 잘 조절된 임상 시험을 포함한다.
본 발명의 항-GDF8 항체의 생물학적 동등성 변이체는 예를 들면, 생물학적 활성에 요구되지 않는 말단 또는 내부 잔기 또는 서열을 결실시키거나 잔기 또는 서열의 각종 치환을 달성함으로써 작제할 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기를 결실시키거나 다른 아미노산으로 대체시켜 재생시 필수적이지 않거나 부정확한 분자간 이황화 브릿지의 형성을 방지할 수 있다. 다른 맥락에서, 생물학적 등량체 항체는 항체의 글리코실화 특성을 변형시키는 아미노산 변화, 예를 들면, 글리코실화를 제거하거나 없애는 돌연변이를 포함하는 항-GDF8 항체 변이체를 포함할 수 있다.
치료학적 투여 및 제형
본 발명은 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 치료학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 치료학적 조성물의 투여는 제형 내로 혼입되는 적합한 담체, 부형제, 및 다른 제제와 함께 투여되어 개선된 이동, 전달, 내성 등을 제공할 것이다.
다수의 적절한 제형이 모든 약제학적 화학자들에 공지된 처방전 : Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 확인할 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들면, 분말제, 페이스트제, 연고제, 젤리제, 왁스제, 오일제, 지질제, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 비히클(예를 들면, LIPOFECTIN™), DNA 접합제, 무수 흡수 페이스트제, 수-중-유(oil-in-water) 및 유-중-수(water-in-oil) 에멀전(emulsion), 에멀전 카보왁스(각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 젤제, 및 카보왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 상술한 혼합물 중 어느 것도 본 발명에 따르는 치료 및 치료요법에 적절할 수 있으며, 제형중 활성 성분은 제형에 의해 불활성화되지 않으며 제형은 생리학적 적합성이며 투여 경로에 내성이다. 또한 Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311을 참조한다.
용량은 투여될 대상의 연령 및 체격, 표적 질환, 병태, 투여 경로 등에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 항체가 GDF8과 관련된 다양한 병태 및 질환을 치료하기 위해 사용되는 경우, 성인에서, 본 발명의 항체는 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 0.1 내지 약 10 mg/체중 kg, 또는 약 0.1 내지 약 5 mg/체중 kg의 단일 용량으로 투여하는 것이 유리하다. 대안적으로, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 운동 요법과 병용하여 건강한 대상에 투여될 수 있다. 양태에서, 상기 건강한 대상은 제지방 근육량의 연령 관련 소모 및/또는 수술 후 근육 소모를 겪고 있다. 양태에서, 대상에 대한 유효량은 적어도 400 mg, 또는 약 36 mg/kg (성인 인간에 대해 평균 70 kg이라고 가정)이다.
상태의 중증도에 따라서, 치료의 횟수 및 기간은 조정될 수 있다. 다른 비경구 투여 및 경구 투여시, 항체는 상기 제공된 용량에 상응하는 용량으로 투여될 수 있다. 병태가 특히 심각한 경우, 용량은, 존재하는 경우, 유의적인 부작용을 유발하는 양까지 상태에 따라 증가시킬 수 있다. 양태에서, 대상은 적어도 2회 이상의 투여량을 피하로 받는다. 양태에서, 대상은 다중 투여량을 간헐적으로, 예컨대 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 및 6주마다 1회로 받는다.
다양한 전달 시스템이 공지되어 있으며 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있으며, 예컨대, 리포좀 내 캡슐화, 미세입자, 미세캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 세포내 이입이다 (예컨대 Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432 참조). 도입 방법은 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로, 예를 들면, 주입 또는 볼러스(bolus) 주사에 의해, 상피 또는 점막 피부 라이닝 (mucocutaneous lining)(예를 들면, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며 다른 생물학적으로 활성인 제제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적이거나 국소일 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 비히클, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다 (Langer (1990) Science 249:1527-1533 참조).
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 바늘(standard needle) 및 주사기를 사용하여 피하 또는 정맥내 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는데 용이하게 적용된다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용가능하거나 1회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체가능한 카트릿지를 이용한다. 카트릿지내 약제학적 조성물 중 모두가 투여되고 카트릿지가 비어지면, 빈 카트릿지는 용이하게 폐기되고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트릿지로 대체될 수 있다. 펜 전달 장치는 이후에 재사용가능하다. 1회용 펜 전달 장치에서는 교체가능한 카트릿지가 없다. 오히려, 1회용 펜 전달 장치는 장치내 저장기(reservoir) 속에 유지된 약제학적 조성물로 예비충전된다. 저장기의 약제학적 조성물이 비워지면, 전체 장치가 폐기된다.
다수의 재사용가능한 펜 및 자가주사 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달시 적용된다. 예에는 단지 일부만 예를 들면, AUTOPEN™(오웬 뭄포드, 인코포레이티드(Owen Mumford, Inc.), 영국 우드스톡 소재), DISETRONIC™ 펜(디세트로닉 메디칼 시스템스(Disetronic Medical Systems), 스위스 베르그도르프 소재), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(일라이 일리 앤드 코포레이션 (Eli Lilly and Co.), 인디아나주 인디아나폴리스 소재), NOVOPEN™ I, II 및 III(노보 노르디스크 (Novo Nordisk), 덴마크 코펜하겐 소재), NOVOPEN JUNIOR™(노보 노르디스크, 덴마크 코펜하겐 소재), BD™ 펜(벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIK™(사노피-아벤티스(sanofi-aventis), 독일 프랑크푸르트 소재)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달시 적용되는 1회용 펜 전달 장치는 단지 일부만 예를 들면, SOLOSTAR™ 펜(사노피-아벤티스(sanofi-aventis)), FLEXPEN™(노보 노르디스크), 및 KWIKPEN™(일라이 릴리), SURECLICK™ 자기주사기(암젠(Amgen), 캘리포니아주 싸우전드 오크스 소재), PENLET™(하젤마이어(Haselmeier), 독일 슈트가르트 소재), EPIPEN(데이, 엘. 피.(Dey, L.P.)), 및 HUMIRA™ 펜(애보트 랩스(Abbott Labs), 일리노이주 애보트 파크 소재)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 예를 들면, 펌프 또는 중합체성 물질을 사용한 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 다른 양태에서, 제어 방출 시스템은 조성물의 표적에 근접하여 위치함으로써, 단지 전신 용량의 분획만을 필요로 할 수 있다.
경구 투여용 조성물의 예는 고체 또는 액체 용량형, 특히, 정제(당의정(dragee) 및 필름-피복된 정제 포함), 환제, 과립제, 분말 제제, 캡슐제(연질 캡슐제 포함), 시럽제, 에멀전, 현탁제 등을 포함한다. 이러한 조성물은 공공의 공지된 방법으로 제조되며 약제학적 제제의 분야에서 통상적으로 사용된 비히클, 희석제 또는 부형제를 함유한다. 정제용 비히클 또는 부형제의 예는 락토즈, 전분, 수크로즈, 스테아르산 마그네슘 등이다.
주사가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입(drip infusion) 등을 위한 용량형을 포함할 수 있다. 이들 주사가능한 제제는 공공으로 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 주사가능한 제제는 예를 들면, 위에서 기술한 항체 또는 이의 염을 주사용으로 통상적으로 사용된 멸균 수성 매질 또는 오일성 매질 속에 용해시키거나, 현탁시키거나 유화시켜 제조할 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들면, 생리학적 염류 용액, 글루코즈 및 다른 보조제 등을 함유하는 등장성 용액이 있으며, 이는 알코올(예를 들면, 에탄올), 다가알코올(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들면, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 카스터 오일의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 함께 사용될 수 있다. 오일성 매질로서, 예를 들면, 참깨 오일, 대두 오일 등이 사용되며, 이들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 함께 사용될 수 있다. 이렇게 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰플 속에 충전된다.
유리하게는, 상술한 경구 또는 비경구 용도용 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞도록 하기에 적합한 단위 용량의 용량형으로 제조된다. 단위 용량의 이러한 용량형은 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다. 함유된 상술한 항체의 양은 일반적으로 단위 용량의 용량형; 특히 주사 형태당 약 5 내지 500mg이며, 상술한 항체는 바람직하게는 다른 용량형의 경우 약 5 내지 500 mg 및 약 10 내지 400 mg으로 함유된다.
항체의 치료학적 용도
본 발명의 항체는 특히 대상에서 제지방 근육량을 증가시키는데 유용하다. 일부 양태에서, 제지방 근육량을 증가시키는 방법은 대상에 운동 요법을 제공하는 것, 및 유효량의 GDF-8 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 양태에서, 대상은 의사에 의해 운동 제한을 받지 않았고/않았거나 운동이 금지인 상태 또는 장애를 갖지 않는 대상이다. 양태에서, 대상은 제지방 근육량 손실을 갖는다. 다른 양태에서, 대상은 적어도 50세, 55세, 또는 60세 이상이다.
양태에서, 본 발명의 항체는 특히 GDF8 활성과 관련된 임의의 질환 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 개선하는데 유용하다. 보다 특히, 본 발명의 항체는 개인에서 근육 강도/힘 및/또는 근육량 및/또는 근육 기능을 증가시키거나, GDF8 활성을 차단시킴으로써 대사 (탄수화물, 지질 및 단백질 처리)를 유리하게 변경시킴에 의해 개선될 수 있는 임의의 병태 또는 고통의 치료에 유용하다. 본 발명의 항-GDF8 항체로 치료될 수 있는 예시적인 질환, 장애 및 병태는, 비제한적으로 근감소증, 악액질(특발성 또는 예를 들면, 암, 만성 신부전, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은 다른 병태에 대해 2차적임), 근육 손상, 근육 소모(muscle wasting) 및 근 위축, 예를 들면, 비사용, 면역화, 침상 안정(bed rest), 손상, 의학적 치료 또는 외과 수술(예를 들면, 고관절 골절, 엉덩이 대체, 무릎 대체 등)에 의해 또는 기계적 환기(mechanical ventilation)의 필요성에 의해 유발되거나 이와 관련된 근 위축 또는 근육소모를 포함한다. 본 발명의 항-GDF8 항체로 치료될 수 있는 추가의 장애는, 비제한적으로 sIBM (산발성 봉입체 근염, Sporadic Inclusion Body Myositis)을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 항-GDF8 항체를 적어도 하나의 추가의 치료학적으로 활성인 성분과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 치료학적 투여 요법을 포함한다. 이러한 추가의 치료학적으로 활성인 성분의 비-제한적 예는 다른 GDF8 길항제(예를 들면, GDF8 또는 다른 GDF8 항체 또는 결합 분자의 소 분자 억제제), 성장 인자 억제제, 면역억제제, 소염제, 대사 억제제, 효소 억제제, 및 세포독성/세포정지제를 포함한다. 추가의 치료학적으로 활성인 성분은 본 발명의 항-GDF8 항체의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
관련 양태에서, 방법은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여를 체중 부하 운동과 같이 정기적으로 운동하는 대상에 병용하는 것을 포함한다. 양태에서, 방법은 제지방 근육량의 증가를 촉진하는 요법과 같은, 운동 요법을 제공하는 것을 포함한다. 양태에서, 상기 운동 요법은 저항력 훈련, 강도 훈련, 필라테스, 에어로빅 운동, 웨이트 트레이닝, 및 요가 중 하나 이상을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 운동 요법은 저항력 훈련 및/또는 웨이트 트레이닝을 포함한다. 양태에서, 운동 요법은 서면으로 및/또는 설명에 의해, 컴퓨터로 읽을 수 있는 매체 상으로, 비디오에 의해, 또는 운동 시설에서 제공된다.
양태에서, 저항력 훈련은 비제한적으로 비-우세 손 (non-dominant hand), 우세 손, 다리, 팔, 등, 복근, 사두근, 종아리, 이두근, 삼두근, 어깨, 둔근, 및/또는 가슴 근육의 근육을 포함하는 임의의 신체 근육의 훈련을 포함한다. 저항력 훈련은 웨이트, 저항 밴드, 운동 기구, 및/또는 대상 자신의 체중을 이용하는 것을 포함할 수 있다. 운동은 체스트 프레스, 레그 프레스, 암 컬, 레그 컬, 핸드 그립, 복부 크런치, 종아리 프레스, 이두근 컬, 삼두근 컬, 플랭크, 사이드 플랭크, 및/또는 계단 오르기를 포함할 수 있다.
양태에서, 운동 요법은 근육 군 당 적어도 하나의 일련의 운동, 및 특정 양태에서, 하나, 둘 또는 셋 이상의 일련의 운동을 제공한다. 양태에서, 일련의 운동은 적어도 8회 이상의 반복을 포함한다.
대상은 적어도 1주에 1회, 적어도 1주에 2회, 적어도 1주에 3회, 적어도 1주에 4회, 또는 적어도 1주에 5회로 제공되는 운동 요법을 따른다. 양태에서, 이러한 운동 요법은 적어도 12주 동안 수행된다.
양태에서, 대상은 최소 강도 수준에서, 예컨대 운동을 위해 들어 올릴 수 있는 최대 중량(1RM)의 50% 이하에서 일련의 운동을 수행한다. 양태에서, 강도는 운동 요법 동안 점진적으로 증가된다. 양태에서, 각 운동 (체스트 프레스, 레그 프레스, 레그 컬, 및 암 컬)에 대한 1-RM은 기준선, 4주차 및 8주차와 같은 다양한 시간 간격에서 운동 훈련에 사용되는 장비상의 운동 시설에서 측정될 수 있다. 양태에서, 강도는 주 당 1RM의 약 10% 증가한다. 양태에서, 강도는 적어도 50%이고 최대치의 약 65 내지 90%로 유지된다.
양태에서, 방법은 훈련을 측정하고/하거나 저항력 훈련의 반복, 지속 기간, 강도, 및 빈도를 추적하기 위한 기록 책 (log book) 또는 컴퓨터 프로그램을 제공하는 장치를 제공하는 것을 포함하는 대상 저항력 훈련을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 양태에서, 장치는 가속도계, 동력계, 선형 위치설정 장치, 및 액티그래프를 포함한다.
양태에서, 방법은 심장근 및/또는 기능에 악영향을 미치지 않으면서 제지방 근육량을 증가시키는 유효량으로 GDF-8 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 이전에 논의한 바와 같이, GDF-8 억제제는 심장 비대증과 관련 있을 수 있다. 그러나, 양태에서, 용량 및 투여 요법은 심장 근육 및/또는 기능에 대한 임의의 영향을 최소화하도록 선택된다. 양태에서, 크레아티닌 키나제, 트로포닌 등의 마커가 치료 동안 모니터링된다. 양태에서, 치료는 심장 비대증이 관찰되는 경우, 및/또는 심장 손상을 나타내는 심장 마커가 적어도 20% 상승하는 경우 중단된다.
실시예
다음의 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 본 발명자들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 것은 아니다. 사용된 숫자 (예컨대 양, 온도, 등)에 대한 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오류 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 부근이다.
실시예
1. 인간 항체 내지 인간
GDF
-8의 생산
미국특허 제8,840,894호에 기술된 바와 같이 인간 항-GDF8 항체를 생산하였다. 다음의 실시예에서 사용한 예시적인 GDF8 억제제는 "H4H1567N2" (REGN1033이라고도 지칭됨)로 지정된 인간 항-GDF-8 항체이다. H4H1567N2는 다음의 아미노산 서열 특징을 갖는다: 서열번호 360을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR); 서열번호 368을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (LCVR). REGN1033의 CDR은 서열번호 362를 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1); 서열번호 364를 포함하는 HCDR2; 서열번호 366을 포함하는 HCDR3; 서열번호 370을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1); 서열번호 372를 포함하는 LCDR2; 및 서열번호 374를 포함하는 LCDR3을 포함한다.
실시예 2: 운동이 있거나 없는 항-GDF-8의 안정성 및 생체 영향에 대한 임상 시험
60세 이상의, 좌식 생활을 하는 120명의 건강한 남성 및 여성 대상에서 안정성, 신체 조성 및 근육량, 근력 및 계단 오르기 기능에 대한 피하 REGN1033 치료 효과의 반복된 투여량에 대한 무작위, 이중 맹검, 위약-대조, 다기관, 평행 군 연구를 수행하였다. 2x2 요인 설계를 사용하였다; 최대 120 명의 대상 (각각 30명의 대상 중 4 팔 (arm))을 위약 단독, REGN1033 (400 mg SC Q2W x 6 투여량) 단독, 위약 + 저항 운동 훈련 (RT), 또는 REGN1033 + RT에 1:1:1:1 비율로 무작위화 하였다. 무작위화는 성별 및 연구 장소에 의해 계층화하였다. RT는 연구 동안 운동 부하를 적어도 한번 점진적으로 조정하며 총 12주 동안 1주에 2회, 1-반복 최대 (1-RM)의 50%에서 중심-기반 저 강도 저항 운동으로 구성하였다.
연구의 1차 목적은 이중-에너지-x선 흡광분석법 (DEXA)에 의해 측정된 총 제지방량에 대한, 운동의 유무와 관계 없이 REGN1033의 효과를 평가하는 것이다. 2차 목적은 안정성 및 내약성에 대한 영향; DEXA에 의한 사지 제지방량 및 지방량에 대한 영향, MRI에 의해 측정된 대퇴 근육 부피에 대한 영향, 1-반복 최대 방법에 의한 상체 및 하체 강도, 최대 핸드 그립 강도, 및 계단 오르기 힘의 측정을 포함한다.
환자 선별
본 연구의 표적 집단은 60세 이상의 좌식 생활양식을 가진 120명의 건강한 남성 및 여성 대상이다.
포함 기준은 다음과 같다: 1. 중요한 건강상의 문제 또는 병태가 없는 60세 이상의 남성 및 여성; 2. 연구 기간 및 연구 후 4개월 동안 피임약을 사용하고 정자를 기증하지 않는 성적으로 활동적인 남성; 3. 여성은 폐경 상태의 임상적인 확인이 필요함 (마지막 월경 이후 적어도 12개월에서 폐경 후 수준이 FSH >20 mIU/ml 수준으로 확인되거나, 외과적으로 불임인 것을 확인); 4. 19 내지 35 kg/m2 에 포함된 체질량 지수 (BMI); 5. PAR-Q에 기초한 감독된 저항력 훈련 운동에 참여를 제한할 수 있는 조건이 없음; 6. 지난 3개월 동안 CHAMPS-18 신체 활동 질문지에서 125점 이하의 점수로 정의된 좌식 생활양식; 7. 현재의 식이요법을 유지하고 연구를 위해 설명된 운동 프로그램을 수행하고 임의의 새로운 식이요법/체중 관리 프로그램을 시작하지 않으려는 노력; 8. 모든 병원 방문을 위해 돌아갈 수 있고 모든 연구 관련된 절차를 완료할 수 있는 노력 및 능력; 9. 완전한 연구 관련 질문지 제공; 및 10. 피험자 동의서 (ICF) 제공.
연구를 위한 제외 기준은, 입원중이거나 주요 수술을 받은 대상, 관절 운동 범위 또는 운동 능력을 제한하는 골관절염, 류마티스성 질환 또는 정형외과적 장애를 가진 대상; 위장 장애, 만성 신장 질환, 암, 폐 질환, 심장 질환, 천식, 잔여 마비를 가진 뇌졸중, 마비, 다발성 경화증, 파킨슨병, 인지 장애, 급성 또는 만성 치료 개입을 정당화하는 정신 질환 (예컨대, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 공황 장애, 정신분열증), 6개월 이내에 근육량이나 성능에 영향을 미치는 것으로 알려진 임의의 약물의 현재 또는 이전 사용을 갖고, 대퇴의 MRI를 수행하지 못하는 대상을 포함한다.
약물 투여
본 연구에서 REGN1033을 감압하에 동결건조된(lyophilized) 의약품으로 제공하였고 피하로 투여하였다. 감압하에 동결건조된 REGN1033의 각 바이알을 무균 조건 하에 최종 100 mg/mL의 농도가 되도록 재구성하였다. 위약 매칭 REGN1033을 REGN1033의 첨가 없이 REGN1033과 같이 동일하게 제형화하여 준비하였다. 위약의 용량은 각각의 용량 수준에서 동일하였다. 대상은 복부에 총 6회 투여량 SC에 대해 2주마다 400 mg의 REGN1033 또는 위약을 투여하였다 (제3군 및 제4군의 대상의 경우 저항력 훈련 RT와 병용함). 구체적인 복부 사분면 (quadrant)을 문서화하였다.
연구 설계
본 연구는 28일 (-28일 내지 -1일, 스크리닝/전처리)의 스크리닝 기간, 약물 처리 기간 (1일차 내지 71일차) 및 마지막 용량 투여 후 10주의 후속 기간을 갖는다. 스크리닝 기간 동안 (-14일 내지 -1일) 체중, 강도 측정 및 계단 오르기 기능, 및 심장초음파검사에 대한 기본 측정값을 수득하였다. DEXA 및 MRI에 대한 기본 측정값을 -7±3일과 -1일 사이에 수득하였다. 다른 모든 파라미터의 경우, 기본선 측정값을 1일차 (기준선)에 수득하였다. 첫 번째 용량 투여로부터 총 연구 기간은 약 20주였다.
대상을 -28일 내지 -1일까지 스크리닝하고 적격 대상을 1일차에 위약; 위약 및 RT; REGN1033; REGN1033 및 RT의 4군 중 1군으로 무작위화 하였다. 대상 자격을 표준 스크리닝 절차 및 간이정신상태검사 (Mini-Mental State Examination, MMSE) 설문지를 사용하여 인지 장애에 대해 스크리닝하고, 노인을 위한 지역 사회 건강 활동 모델 프로그램 (CHAMPS) 18 신체 활동 설문지를 사용하여 좌식 생활양식에 대해 스크리닝함으로써 결정하였다.
투여 개시 전 2주 이내에 (-14일 내지 -1일), 모든 대상을 운동 및 근육 강도 및 기능 측정치에 익숙하게 하였다: 레그 프레스, 체스트 프레스, 레그 컬, 암 컬, 핸드 그립 강도, 및 무부하 및 부하 계단 오르기 (8-계단). 투여 개시 전 2주 이내에 (-14일 내지 -1일) 모든 대상에 대하여 상체 및 하체 강도 (체스트 프레스 및 레그 프레스에 대한 1-반복 최대치 [1-RM]로 결정함), 최대 핸드 그립 강도, 및 무부하 및 부하 계단 오르기 힘의 기준선을 결정하였다. 각각의 강도/기능 측정에서, 시험 절차의 익숙 및 학습을 수용하기 위해 연구 약물의 첫 번째 용량 투여 전 2주 이내에 2회의 개별적인 방문에서 모든 4개 치료 군의 대상에 대해 2회 시험을 수행하였다. 이러한 2회 시험 세션 동안 이러한 2개의 측정 값의 평균값이 기준값으로 사용된다.
기준선, 4주차, 8주차에 운동 시설에서 운동 훈련을 위해 사용된 장비 상에서 각 RT 운동 (체스트 프레스, 레그 프레스, 레그 컬, 및 암 컬)에 대한 1-RM을 측정하고 이를 1 내지 4주, 5 내지 8주, 및 9 내지 12주 동안 RT 훈련에 대한 부하를 계산하는데 사용하였다. 운동 훈련을 12주 치료 기간 동안 매주 2회 실시하였다. 각 운동 세션을 적어도 1일로 분리하였다. 투여 개시 전 10일 이내에 (-7±3일), 모든 대상에 전신 DEXA를 수행하여 전체 및 지역적 지방량 및 사지 제지방량을 결정하였다. 대상에 또한 양 대퇴의 MRI를 수행하여 근육량 및 SC 및 근육내 지방을 결정하였다. 수득한 값을 이러한 파라미터의 기준선으로 사용하였다.
1일차, 및 이후 총 6회 동안 매 2주마다, 대상의 복부에 2 ml의 각각의 주사 부위에 2회의 주사로 투여되도록 연구 약물 (400 mg의 REGN1033 또는 위약)을 SC 투여량으로 제공하였다. 주사 부위 반응의 발생을 포함하여, 활력 징후 및 유해 사례 (AE)의 수집을 위해 대상을 30분 동안 관찰하였다. 가속도 측정법을 사용하여 연구 동안 대상의 신체 활동을 모니터링하였다.
제3군 및 제4군의 대상을 12주 동안 1주에 2회 저항력 훈련 장비를 사용하는 상지 및 하지의 주요 근육 군의 감독된 저-강도 저항력 훈련을 위한 장소로 돌려보냈다. 모든 훈련은 각 운동마다 1-RM의 50%의 상대적으로 낮은 강도로 수행하였다.
후속 연구 약물의 투여량을 투여하였을 때, 연구가 완료된 모든 대상을 실험실로 되돌려보내고 15일, 29일, 43일, 57일, 및 71일 (±3일의 모든 방문 창과 함께)에 2주, 4주, 6주, 8주 및 10주에서의 안정성을 평가하였다. 대상을 마지막 투여량 투여 (71일차) 후 10주 동안 관찰하였고 실험실을 위해 병원으로 되돌려보내 12주, 14주, 16주 및 20주 (85±3일, 99±3일, 113±3일, 및 141±3일 [마지막 연구 방문이 끝날 때까지])에 안정성 평가를 수행하였다. 스크리닝 및 12주 (85±3일)에 효능 측정치 (DEXA, MRI, 근육 강도 및 신체 기능)를 수득하였다. DEXA 및 근육 강도 (이중 레그 프레스, 체스트 프레스, 및 최대 핸드 그립) 및 신체 기능 (계단 오르기 힘)을 6주차 및 20주차에 결정하였다. 심전도를 1일차, 4주차, 8주차, 12주차 및 연구의 종료시에 수행하였다. 심장초음파를 12주차 (85±3일)에 수행하였다.
모든 대상을 1일차부터 15일차의 방문까지의 연구와 71일차 내지 85일차 사이의 또 다른 14일간의 기간의 연구에서 처음 2주 동안 엉덩이에 GT3X 액티그래프 (Actigraph) 장치 (30 Hz 샘플링 속도로 설정)를 착용하도록 지시하였다 (센터-저항력 훈련 운동 및 수면 동안은 제외함). 대상을 데이터 다운로드를 위해 장치에서 연구 장소로 되돌려 보냈다 (15일차 및 85일차). 다양한 활동수준에서 소비된 시간을 사전 정의된 컷-오프를 사용하여 활동 임계치 분석에 기초하여 결정하였다. 대사율과 에너지 소비의 추정치를 사전 정의된 알고리즘 (Actigraph Corp)에 의해 결정하였다.
샘플 분석 및 통계
제1의 효능 변수, 즉, 기준선에서 12주까지의 이중 에너지 x-선 흡광분석법 (DEXA)에 의한 총 제지방량의 퍼센트 변화를 혼합-효과 모델 반복 측정법 (MMRM) 접근법을 사용하여 분석하였다. 제2 효능 변수를 유사한 방식으로 분석하였다. 이러한 모델은 치료를 위한 요인 (고정 효과) (4개 수준의 R1033 + RT, RT가 없는 R1033, 위약 + RT 및 RT가 없는 위약), 기준 계층 (성별), 방문, 기준치 및 공변량 (covariate)으로서의 방문 치료의 상호작용을 포함한다. RT가 없는 REGN1033과 RT가 없는 위약 사이의 1차 종료점을 비교하였다. RT가 있는 REGN1033과 RT가 있는 위약 사이의 동일한 비교를 수행하였다. 운동 효과를 또한 탐구하였다.
결과
4개의 모든 치료 군에서, 93.8 내지 96.6%의 무작위화된 대상의 12주 방문이 완료되었다. 위약 단독 치료 군에서, 부작용으로 인해 연구를 중단한 단 하나의 대상이 있었다. 연구 약물의 6회 투여량 모두를 받은 위약 (PLC), 위약+RT (PLC + RT), REGN1033(R1033), 및 REGN1033+RT (R1033+RT) 군 각각의 대상 %는 각각 87.5%, 93.1%, 84.4%, 및 90.6%이었다. 치료 또는 RT에 따라 군 간의 불균형은 없었다. 위약 군이 흑인 대상의 더 높은 퍼센트 (18.8%)를 갖는다는 것과; 65세 초과의 대상에서 위약 + RT군은 더 높은 퍼센트 (75.9%)를 가졌고 REGN1033 군은 더 낮은 퍼센트 (56.3%)를 갖는다는 것을 제외하고 4개 군 사이에 인구 통계는 균형을 이루었다. 각 군의 DEXA, MRI, 근육 강도 및 신체 기능에 대한 기준치는 서로 유의한 차이가 없었다 (데이터는 표시되지 않음).
연구의 1차 목적은, 운동의 유무와 관계 없이, 이중-에너지-x선 흡광분석법 (DEXA)에 의해 측정된 총 제지방량에 대한 REGN1033의 효과를 평가하는 것이다. 2차 목적은 안정성 및 내약성에 대한 영향; DEXA에 의한 사지 제지방량 및 지방량에 대한 영향, MRI에 의해 측정된 대퇴 근육 부피에 대한 영향, 1-반복 최대 방법에 의한 상체 및 하체 강도, 최대 핸드 그립 강도, 및 계단 오르기 힘의 측정을 포함한다. 또한, HbA1C 및 HOMA-IR에 대한 REGN1033의 잠재적인 대사 효과를 시험하였다.
제1의 효능 변수, 즉, 기준선에서 12주까지의 이중 에너지 x-선 흡광분석법 (DEXA)에 의한 총 제지방량의 퍼센트 변화를 혼합-효과 모델 반복 측정법 (MMRM) 접근법을 사용하여 분석하였다. 이러한 모델은 치료를 위한 요인 (고정 효과) (R1033 + RT, RT가 없는 R1033, 위약 + RT 및 RT가 없는 위약의 4개 수준으로), 기준 계층 (성별), 방문, 기준치 및 공변량 (covariate)으로서의 방문 치료의 상호작용을 포함한다. RT가 없는 REGN1033과 RT가 없는 위약 사이의 1차 종료점을 비교하였다. RT가 있는 REGN1033과 RT가 있는 위약 사이의 동일한 비교를 수행하였다. 운동 효과를 또한 탐구하였다. 지속적인 결과를 가진 2차 효능 종결점을 1차 효능 종결점에 대한 유사한 방식에 의해 분석하였다.
본 연구의 투여량 및 투여 요법을 다른 연구로부터의 결과에 기초하여 선택하였다.
완료된 SAD 연구에서, 76명의 건강한 지원자가 10 mg/kg 이하의 정맥내 (IV) 및 400 mg SC의 투여량으로 REGN1033을 투여받았다. 이들 사이에서, 65 내지 85세의 8명의 건강한 지원자로 이루어진 노인 코호트는 6 mg/kg IV의 연구 약물을 투여받았다. 모든 투여량에 잘 견디었으며; 임상적으로 유의한 안정성 신호가 관찰되지 않았다 (데이터는 표시하지 않음).
60세 이상의 건강한 지원자에서 SC를 투여한 REGN1033의 안정성, 내약성, 약물동력학(PK), 면역원성, 및 약력학 (PD) 효과를 평가하기 위한 또 다른 연구를 설계하였다. 각 코호트에 등록된 12명의 대상과 함께 총 5개의 코호트를 연구하였다. 대상은 REGN1033 (n=9) 또는 위약 (n=3)의 SC 투여량을 투여받았다. 계획된 REGN1033 투여 요법은 대상 당 총 6회의 투여량에 대해 100, 200, 또는 400 mg Q2W이고 대상 당 총 3회의 투여량에 대해 200 mg 또는 400 mg Q4W이었다. 도 1a에 표시된, 연구 결과는, REGN1033의 이러한 투여량이 잘 견뎌지고 DEXA에 의해 검출되는 제지방량의 증가와 관련이 있음을 시사한다.
이러한 연구로부터, PK 및 총 GDF8 PD 데이터는 REGN1033이 400 mg Q4W 및 400 mg Q2W 투여 수준에 대한 투여 간격에 걸쳐 표적 참여의 포화와 관련된 농도를 달성할 수 있음을 시사한다. 100 mg Q4W의 용량 수준에서, REGN1033 노출이 더 높은 투여량에서 달성되는 것보다 분명히 적을 것으로 예상된다. 제1상 연구로부터의 PK 및 PD 데이터는 이러한 더 낮은 용량이 모든 개체에서 전체 투여 간격에 걸쳐 표적의 참여와 관련된 농도를 달성하지 못할 것임을 시사한다.
제1효능 변수 결과의 결과를 표 1 및 도 1b에 나타냈다.
운동이 없는 경우, REGN1033 (REGN) 치료는 위약(PBO) 치료 (위약 보정 변화 -0.13% p=0.8640, 기준선에서 12주까지)와 비교하여 DEXA에 의해 측정된 총 제지방량을 증가시키기 않았다. 운동이 있는 경우, REGN1033 (REGN+RT) 치료는 위약(PBO+RT) 치료 (위약 보정 3.34%의 증가 , p<0.0001)와 비교하여 기준선에서 12주까지 DEXA에 의해 측정된 총 제지방량이 유의하게 증가하였다. 표 1 및 도 1b를 참조한다. "위약 + RT" 군의 퍼센트 변화는 "위약 단독" 군보다 유의하게 낮았다: -0.25% 대 1.79% (p=0.0088). 그러나, "REGN1033+RT" 군은 "REGN1033 단독" 군보다 수치적으로 더 높았다: 3.10% 대 1.66% (p=0.0609).
요인 MMRM 모델은 또한 20주차에서 (P=0.0004) 유지되는, 기준선에서 12주까지 (P=0.0008)의 DEXA에 의한 총 제지방량의 퍼센트 변화에 대한 유의한 REGN1033의 치료 효과를 나타낸다. 또한, MMRM은 또한 운동과 치료 사이의 상호작용 효과 (p=0.0124)를 나타낸다.
점진적 저항력 훈련 운동을 받기 위해 무작위화된 대상에서, EGN1033(REGN+RT) 치료는 위약(PBO+RT) 치료에 비해 기준선에서 12주까지 DEXA에 의해 측정된 사지 제지방량이 현저하게 증가하였다 (LS 평균값차 대 위약 4.34%, P=0.001). 총 제지방량의 분석에서 관찰되는 바와 같이, 위약 + RT 군의 사지 제지방량의 퍼센트 변화는 위약 단독 군보다 유의하게 낮았다: 0.08% 대 2.25% (p=0.0200). 그러나, REGN1033+ RT 군은 REGN1033 단독 군보다 유의하게 높았다: 4.42% 대 2.30% (p=0.0217). 요인 MMRM 모델은 또한 유의한 치료 효과 (0.0008) 및 20주차에서 유지되는, 12주에서의 치료와 운동 사이의 상호작용 (p=0.0040)을 보여준다. 표 2 및 도 2를 참조한다.
운동의 유무와 관계 없이, REGN1033의 치료는, MRI 대퇴 근육량에서 통계학적으로 유의한 증가를 가져온다. 도 3을 참조한다. 12주차에서 MRI 대퇴 근육량 (근육내 지방 및 혈관 제외)에 대한 위약 보정 효과는 운동 없이 (REGN 단독) +3.7%, p=0.0006이고 운동과 함께 (REGN+RT) +4.5%, p<0.0001이었다. 위약 단독 군에 비해 REGN1033 단독 군에서는 근육내 지방 및 혈관량을 포함한 대퇴 근육이 증가하는 경향이 있고, 위약 + RT 군에 비해 REGN1033 + RT 군에서는 근육내 지방 및 혈관량을 포함하는 대퇴 근육이 증가하는 경향이 있었다. 12주차에서, 위약 단독, 위약 + RT, REGN1033 단독, 및 REGN1033 + RT 군의 근육 내 지방 및 혈관량 (원래 규모)을 포함하는 대퇴근의 기준선으로부터의 LS 평균 퍼센트 (%) 변화는 각각 -0.03%, -0.434%, 2.076%, 및 3.405%였다. 운동을 받지 않도록 무작위화된 대상에서, REGN1033 치료는 위약 치료 (LS 평균값차 대 위약 2.11%%, P=0.0139)에 비해 기준선에서 12주까지 MRI에 의해 측정된 근육 내 지방 및 혈관량을 포함하는 대퇴근을 현저하게 증가시켰다. 점진적인 저항력 훈련 운동을 받도록 무작위화된 대상에서, REGN1033 치료는 위약 치료 (LS 평균값차 대 위약 3.84%, P<0.0001)에 비해 기준선에서 12주까지 MRI에 의해 측정된 근육 내 지방 및 혈관량을 포함하는 대퇴근을 현저하게 증가시켰다.
요인 MMRM 모델은 또한 유의한 치료 효과 (<0.0001)를 나타냈지만 운동 효과 (p=0.4453)는 나타내지 않았다. 12주에서 치료와 운동의 상호작용은 유의하지 않았다 (p=0.1651). MRI 측정에 의한 근육량의 증가를 수반하지 않는 위약 군에서 DEXA 측정에 의한 제지방량의 증가가 있었다. 이러한 불일치의 이유는 알려지지 않았다.
12주에 다른 치료 군에 비해 위약 단독 군에서 지노이드 지방량이 증가하는 경향 및 REGN1033 + RT 군에서의 지노이드 지방량의 감소하는 경향이 있었다. 12주에서, 위약 단독, 위약 + RT, REGN1033 단독, 및 REGN1033 + RT 군에서 기준선으로부터의 LS 평균 퍼센트 (%) 변화는 각각 2.42%, - 0.49%, -0.27%, 및 -2.17%이었다. 도 4를 참조한다. 요인 MMRM 모델은 지노이드 지방량에 대한 유의한 치료 (p=0.0824) 및 운동 (0.0531) 효과의 경향이 있지만 운동과 치료 사이의 상호작용(p=0.8774)은 없음을 보여준다.
4가지 근육 강도 측정으로부터의 데이터를 또한 수득하였다. 장비를 체스트 프레스 및 레그 프레스 1-RM 측정을 위한 모든 연구 장소에서 표준화하였으며 암 컬 및 레그 컬 측정에 대해서는 하지 않았다. 또한, 대상의 일부만이 암 컬 및 레그 컬 측정을 하였다.
모든 군에서 레그 프레스 강도가 증가하는 경향이 있었다. 12주에서, 위약 단독, 위약 + RT, REGN1033 단독, 및 REGN1033 + RT 군에서 기준선으로부터의 LS 표준 퍼센트 (%) 변화는 각각 4.7%, 8.9%, 6.7%, 및 9.7%였다. 요소 MMRM 모델은 레그 프레스에 대한 유의한 치료 효과 (p=0.8389)를 나타내지 않았지만 경계 운동 효과 (p=0.0541)를 나타냈다. 운동과 치료 사이의 상호작용 효과는 현저하지 않았다 (p=0.8029).
모든 군에서 체스트 프레스 강도가 증가하는 경향이 있었다. REGN1033 단독 군은 위약 단독 군에 비해 더 증가하였고, REGN1033 + RT 군은 또한 위약 + RT에 비해 더 증가하였다. 도 5를 참조한다. 12주에, 위약 단독, 위약 + RT, REGN1033 단독, 및 REGN1033 + RT 군에서 기준선으로부터의 LS 평균 퍼센트 (%) 변화는 각각 2.2%, 10.5%, 10.4%, 및 15.3%였다. 점진적인 저항력 훈련 운동을 받지 않는 무작위화된 대상에서, REGN1033 치료는 위약 치료 (LS 평균값차 대 위약 8.2%, P=0.0524)에 비해 기준선에서 12주까지 체스트 프레스 강도를 증가시켰다. 점진적인 저항력 훈련 운동을 받는 무작위화된 대상에서, REGN1033 치료는 위약 치료에 비해 기준선에서 12주까지 체스트 프레스를 수치적으로 증가시켰지만 유의하지는 않았다 (LS 평균값차 대 위약 5.3%, P=0.2316). 요인 MMRM 모델은 체스트 프레스에 대한 유의한 치료 효과 (p=0.0525) 및 통계학적으로 유의한 운동 효과 (0.0272)를 나타냈지만 운동과 치료 사이의 상호작용 효과 (p=0.5089)는 없었다.
모든 군에서 12주 이하까지 레그 컬 강도가 증가하는 경향이 있었다. 12주에서, 위약 단독, 위약 + RT, REGN1033 단독, 및 REGN1033 + RT 군에서 기준선으로부터의 LS 평균 퍼센트 (%) 변화는 각각 5.3%, 16.3%, 10.4%, 및 9.7%였다. 레그 컬 강도의 변화는 REGN1033 단독은 위약 단독보다 5.1% 높았지만, REGN1033+RT는 위약+RT보다 6.6% 낮았다. 위약 + RT 군의 퍼센트 변화는 "위약 단독" 군보다 유의하게 더 높았다: 16.3% 대 5.30% (p=0.0050). 그러나, REGN1033 + RT 군은 REGN1033 단독 군보다 높지 않았다: 9.79% 대 10.4% (p=0.8388). 요인 MMRM 모델은 운동과 치료간의 유의한 상호작용 효과 (p=0.0229)를 나타내지 않았다.
모든 군에서 암 컬이 증가하는 경향이 있었다 (데이터는 나타내지 않음). 12주에서, 위약 단독, 위약 + RT, REGN1033 단독, 및 REGN1033 + RT 군에서 기준선으로부터의 LS 평균 퍼센트 (%) 변화는 각각 8.1%, 21.7%, 12.4%, 및 15.7%였다. 점진적인 저항력 훈련 운동을 받지 않는 무작위화된 대상에서, REGN1033 치료는 위약과 비교하여 기준선에서 12주까지 암 컬 강도를 증가시켰지만, 이러한 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다 (LS 평균값차 대 위약 4.3%, P=0.4589).
점진적인 저항력 훈련 운동을 받는 무작위화된 대상에서, REGN1033 치료는 위약에 비해 기준선에서 12주까지 암 컬 강도를 덜 증가시켰지만, 유의하지 않았다 (LS 평균값차 대 위약 -6.0%, P=0.3121). 요소 MMRM 모델은 유의하지 않은 REGN1033 치료 효과 (p=0.8958), 경계선 운동 (p=0.053) 효과, 및 유의하지 않은 운동과 치료 간의 상호작용 효과 (p=0.1318)를 나타냈다.
REGN1033 군에서 우세한 핸드 그립 강도가 증가하는 경향이 있었다 (데이터는 나타내지 않음). 12주에서, 위약 단독, 위약 + RT, REGN1033 단독, 및 REGN1033 + RT 군에서 기준선으로부터의 LS 평균 퍼센트 (%) 변화는 각각 1.8%, 1.2%, 4.8%, 및 5.0%였다. 점진적인 저항력 훈련 운동을 받지 않는 무작위화된 대상에서, REGN1033 치료는 위약에 비해 기준선에서 12주까지 우세 핸드 그립 강도를 증가시켰지만, 유의하지는 않았다 (LS 평균값차 대 위약 3.0%, P=0.4180). 점진적인 저항력 훈련 운동을 받는 무작위화된 대상에서, REGN1033 치료는 위약에 비해 기준선에서 12주까지 우세 핸드 그립 강도를 더 증가시켰지만, 유의하지는 않았다 (LS 평균값차 대 위약 3.8%, P=0.3198). 요소 MMRM 모델은 통계학적으로 유의한 REGN1033 치료 효과 (p=0.0407)를 보였지만, 운동 효과 (p=0.7033) 또는 운동과 치료 사이의 상호작용 (p=0.8283)은 없었다.
REGN1033 군에서 비-우세한 핸드 그립 강도가 증가했지만 위약 군에서는 증가하지 않는 경향이 있었다 (데이터는 나타내지 않음). 12주에서, 위약 단독, 위약 + RT, REGN1033 단독, 및 REGN1033 + RT 군에서 기준선에서부터의 LS 평균 퍼센트 (%) 변화는 각각 1.8%, -0.8%, 7.0%, 및 4.2%였다. 점진적인 저항력 훈련 운동을 받지 않는 무작위화된 대상에서, REGN1033 치료는 위약에 비해 기준선에서 12주까지 비-우세한 핸드 그립 강도를 더욱 증가시켰지만, 유의하지는 않았다 (LS 평균값차 대 위약 5.1%, P=0.1432). 점진적인 저항력 훈련 운동을 받는 무작위화된 대상에서, REGN1033 치료는 위약에 비해 기준선에서 12주까지 비-우세한 핸드 그립 강도를 더욱 증가시켰지만, 유의하지는 않았다 (LS 평균값차 대 위약 5.0%, P=0.1708). 요소 MMRM 모델은 비-우세한 핸드 그립 강도에 대해 통계학적으로 유의한 REGN1033 치료 효과 (p=0.0039) 및 경계선 유의한 운동 효과 (p=0.0581)를 나타냈다. 운동과 치료 사이의 상호작용 효과 (p=0.6224)는 없었다.
모든 군에서 부하된 계단 오르기 힘이 증가하는 경향이 있었다 (데이터는 나타내지 않음). 12주에서, 위약 단독, 위약 + RT, REGN1033 단독, 및 REGN1033 + RT 군에서 기준선으로부터의 LS 평균 퍼센트 (%) 변화는 각각 5.6%, 12.9%, 12.2%, 및 15.0%였다. 점진적인 저항력 훈련 운동을 받지 않는 무작위화된 대상에서, REGN1033 치료는 위약에 비해 기준선에서 12주까지 부하된 계단 오르기 힘을 더욱 증가시켰지만, 유의하지는 않았다 (LS 평균값차 대 위약 6.6%, P=0.1303). 점진적인 저항력 훈련 운동을 받는 무작위화된 대상에서, REGN1033 치료는 위약에 비해 기준선에서 12주까지 부하된 계단 오르기 힘을 더욱 증가시켰지만, 유의하지는 않았다 (LS 평균값차 대 위약 2.2%, P=0.6368). 요소 MMRM 모델은 부하된 계단 오르기에서 통계학적으로 유의한 치료 효과 (p=0.3612) 또는 운동과 치료 사이의 상호작용 (p=0.8043)을 나타내지는 않았지만, 통계학적으로 유의한 운동 효과 (p=0.0151)를 나타냈다.
모든 군에서 무부하 계단 오르기 힘이 증가하는 경향이 있었다. 12주에서, 위약 단독, 위약 + RT, REGN1033 단독, 및 REGN1033 + RT 군에서 기준선으로부터의 LS 평균 퍼센트 (%) 변화는 각각 6.1%, 12.5%, 5.4%, 및 9.8%였다. REGN1033과 위약 군 사이의 차이는 없었다. 요소 MMRM 모델은 통계학적으로 유의한 치료 효과 (p=0.4670) 또는 치료와 운동 사이의 상호작용 (p=0.4180)을 나타내지 않았지만 통계학적으로 유의한 운동 효과 (p=0.0295)를 나타냈다. 위약 + RT 군에서의 퍼센트 변화는 위약 단독 군 12.5% 대 6.1% (p=0.0900)보다 높았고, REGN1033 + RT 군은 "REGN1033 단독" 군: 9.8% 대 5.4% (p=0.2253)보다 높았다. 그러나, 이러한 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다.
REGN1033 치료와 저항력 훈련 (RT) 운동은 본 연구에서 일반적으로 잘 견디었다. 치료 부작용 (TEAS)에 대한 결과를 표 3에 나타냈다.
본 연구에서 사망자는 보고되지 않았고, 위약 단독 군에서 1명의 대상에서 족부 골절을 포함하여, 4명의 대상에서 총 5개의 심각한 TEAS가 발생하였고; 위약 + RT 군에서 1명의 대상에서 담낭염이 발생하였고, REGN1033 군에서 1명의 대상에서 스트레스 심근증이 발생하였고, REGN1033군에서 1명의 대상에서 저칼륨혈증 및 저혈압이 발생하였다. REGN1033 + RT 군에서 심각한 TEAS가 보고되지 않았다. 위약 단독 군의 대상은 다른 군에 비해 TEAE 및 치료 관련 TEAE를 더 많이 보고하였다. 적어도 하나의 TEAE를 경험하는 대상의 수 및 퍼센트는 모든 치료 군에 걸쳐 유사하였다: 각각 위약 단독에서 26 (81.3%), 위약 + RT에서 27 (93.1%), REGN1033에서 27 (84.4%), 및 REGN1033 + RT 군에서 28 (87.5%). 총 5명의 대상 (각각 REGN1033 및 REGN1033 + RT 군에서 1명 및 0명인 것에 비해, 위약 및 위약 + RT 군에서 3명 및 1명)이 TEAE 때문에 약물 치료를 중단하였다.
활력 징후, ECG 및 혈액학의 잠재적으로 임상적으로 유의한 값 (PCSV)의 카테고리에 걸쳐, REGN1033 치료 군에서 보다 더 빈번한 PCSV를 신호하는 불균형이 발견되지 않았다. 위약 병용된 군에 비해 REGN1033 병용된 군에서 화학적 PCSV를 갖는 대상이 수치적으로 더 많았다. 3xULN 초과의 상승된 크레아틴 키나제 값이 2명 (6.3%) 발생하였다. 위약 단독, 위약 + RT, REGN1033, 및 REGN1033 + RT 군에서 대상은 각각 1명 (3.4%), 2명 (6.3 %) 및 4명 (12.5%)이었다. 10xULN 초과의 크레아틴 키나제 값이 발생하지 않았다 (표 14.3.4.2.3). REGN1033 치료 군 (7 [10.9%])이 위약 군 (3, [4.9%], 표 14.3.5.1.2)보다 5% 초과로 체중이 증가한 대상이 더 많았다.
심장 구조 및 기능과 관련된 심장초음파 파라미터의 검토는 심장 비대증 또는 심장 기능에 대한 임의의 다른 유해한 영향을 나타내지 않았다. REGN1033 치료는 좌심실 박출 분율, LV 벽 두께 또는 심실중격 두께에 영향을 미치지 않았다. REGN1033 또는 위약 치료 군에서 LV 질량 또는 LV 질량 지수의 증가가 보고되지 않았다 (데이터는 나타내지 않음).
결론
운동이 있는 경우, REGN1033 치료는 위약 치료에 비해 기준선에서 12주까지 DEXA에 의해 측정된 건강한 대상에서 총 제지방량을 유의하게 증가시켰다 (3.1% 대 -0.2%, <0.0001). 운동이 없는 경우, REGN1033 치료는 위약 치료에 비해 DEXA에 의해 측정된 총 제지방량을 유의하게 증가시키지 않았다.
2차 효능 종료점에서, DEXA에 의한 사지 제지방량의 결과는 DEXA에 의한 총 제지방량에서 관찰된 것과 일치하였다. 운동 유무와 관계 없이, REGN1033 치료에는 위약 치료에 비해 근육 내 지방 및 혈관 12주차를 제외하고 MRI 대퇴 근육량을 통계학적으로 유의하게 증가시켰다 (위약 조정된 운동이 없는 경우 3.7% 증가, P=0.0006, 및 운동이 있는 경우 4.5%, P<0.0001).
본 연구에서 저항력 훈련 (RT) 운동은 이러한 노인 인구에서 잘 견디었다. 유의한 운동 효과가 대부분의 강도/기능 측정에서 MMRM 모델에 의해 나타났다. 이러한 수준의 RT 운동은 DEXA에 의해 측정된 제지방량 또는 MRI에 의해 측정된 근육량을 유의하게 증가시키지 않았다. REGN1033 치료는 또한 본 연구에서 시험된 몇몇 강도 및 기능 종료점에 긍정적인 효과를 미치는 경향을 보였다. 긍정적인 영향이 체스트 프레스 강도, 핸드 그립 강도, 및 부하 계단 오르기 기능에서 나타났다.
전체적으로, REGN1033 SC 400mg Q2W는 대체로 본 시험에서 잘 견디었다. TEAE를 보고한 환자의 수는 치료 군에 필적하였다. TEAE의 검토는 유의한 안정성 신호를 나타내지 않았다. 심장초음파 검사는 심장 구조 또는 기능에 대한 유해한 영향을 나타내지 않았다.
실시예
3: 운동이 있거나 없는 근 감소증을 갖는 대상의 항-
GDF
-8 치료의 임상 시험 프로토콜
근감소증을 갖는 환자에서 3개월간의 SC REGN1033 치료의 안정성 및 효능의 무작위화, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 제2상 연구를 수행하였다. 4개의 치료 군에 250명의 환자를 등록하였다. 자격이 있는 환자는 평균 78세의 70세 이상의 근감소증 및 관련된 운동 장애를 갖는 남성 및 여성이었다. 환자를 1:1:1:1 비율로 무작위화 하여 총 6회의 치료 동안 매 2주 (Q2W) 위약 SC, 총 6회의 치료 동안 300 mg SC Q2W의 REGN1033, 총 3회의 치료 동안 매 4주 (Q4W) 300 mg SC의 REGN1033 (격주로 위약과 함께), 및 총 3회의 치료 동안 100 mg SC Q4W의 REGN1033 (격주로 위약과 함께)으로 투여하였다. 본 연구는 스크리닝/전처리 기간 (-28일 내지 -1일), 12 주 치료 기간 (1일차 내지 85일차), 및 8주의 추적관찰(follow-up) 기간 (141일 동안)을 갖는다.
스크리닝 및 전처리 절차 (-28일 내지 -1일)
순차적인 스크리닝 절차를 3회의 방문에 걸쳐 수행하여, 방문 1에서 초기 적격성을 결정하였고, 방문 2 및 방문 3에서 전처리 절차를 수행하였다. 현장에서 가능한 경우, 방문 1 및 방문 2를 동시에 수행하였다 - 이러한 경우, 방문 2 절차를 연구 약물의 처음 투여 후 21일 이내에 수행하였다. 초기 적격성을 표준 스크리닝 절차뿐만 아니라, 4 미터 [4M] 보행 속도 및 간이 정신 상태 검사 (MMSE) 점수로 방문 1에서 결정하였다. 초기 적격성 기준을 만족하는 환자를 전처리 기준선 절차 및 측정을 위해 방문 2 및 방문 3에서 병원으로 돌려보냈다.
이러한 절차는 표준 안정성 및 실험실 측정, DEXA 스캔, 심장초음파, 강도 측정 (레그 프레스, 체스트 프레스, 및 핸드 그립 강도), 및 기능 측정 (계단 오르기, 단기 신체 수행능력 베터리 [SPPB], 4M 보행 속도, 및 6분 보행 시험 [6MWT])을 포함한다.
치료 기간 및 연구 약물 투여 (
1일차
내지
85일차
)
1일차를 시작으로, 환자를 REGN1033 또는 상응하는 위약을 받도록 무작위화 하였다. 투여량은 다음과 같다:
총 6회의 치료 동안 300 mg SC Q2W
총 3회의 치료 동안 300 mg SC Q4W (맹검을 유지하기 위한 격주의 위약과 함께)
총 3회의 치료 동안 100 mg SC Q4W (맹검을 유지하기 위한 격주의 위약과 ㅎ함께)
총 6회의 치료 동안 상응하는 위약 SC Q2W
복부로 주사를 투여하였다. 환자를 주사 부위 반응의 발생을 포함하여, 활력 징후 및 유해 사례(AE)의 수집을 위해 30분 동안 관찰하였다. 효능 및 안정성 절차수행 뿐만 아니라, 환자-보고 결과 (PRO)를 수행하였다. 약물동력학 (PK), 항-약물 항체 (ADA), 및 연구를 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 모든 혈액 샘플을 하룻밤 금식 후 및 투여 전에 수집하였다.
추적관찰 (
86일차
내지
141일차
)
추적관찰 방문은 141일차인, 85일차에 치료 방문의 종료 후 8주차였다.
종료점
본 연구에서 1차 종료점은 기준선으로부터 12주까지 DEXA에 의해 측정된 총 제지방량의 퍼센트 변화였다. 2차 종료점은 다음과 같다: 기준선에서 연구 종료점까지의 TEAE, DEXA에 의한 사지 제지방량에서 기준선으로부터의 변화, 최대 레그 프레스 강도, 1회 반복 최대 (1-RM), 최대 체스트 프레스 강도 (1-RM), 4M 보행 속도, SPPB 및 SPPB 하위 점수, 6MWT에서 보행된 거리, DEXA에 의한 국부 및 전체 지방량, 휴대용 동력계에 의한 핸드 그립 강도.
절차 및 평가
활력 징후, 심전도 (ECG), 심장초음파, 유해 사례(AE), 및 임상 연구 평가에 의해 REGN1033의 안정성 및 내약성을 평가하였다. 환자는 정보에 입각한 동의서가 서명된 시점부터 연구 방문이 끝날때까지 경험한 모든 AE를 모니터링하고 보고하도록 요청받았다.
효능을 DEXA, 강도 측정 (레그 프레스, 체스트 프레스, 및 핸드 그립 강도), 및 기능 측정(계단 오르기, SPPB, 4M 보행 속도 및 6MWT)에 의해 평가하였다. 사용한 다른 측정법은 가속도 계측과 PRO이다 (10개 항목 신체 기능 형태 [PF-10], 만성 질환 치료[FACIT] 피로도 척도의 기능적 평가, 건강 평가 설문지 장애 색인 [HAQ-DI], 간이 영양 평가 짧은 양식 [MNA-SF], 및 신체 활동의 신속한 평가 [RAPA] 설문지).
결과
무작위화된 환자의 95%가 연구를 완료하였다. 아래 표 4에 나타난 바와 같이, 시험된 3가지 투여 요법 각각에서, REGN1033 치료가 위약에 비해 기준선에서 12주까지 총 제지방량을 유의하게 증가시켰고; 위약으로부터의 평균값차는 REGN1033 100 mg SC Q4W, 300mg Q4W, 및 300mg Q2W에서 각각 1.7% (p=0.008), 1.8% (p=0.004) 및 2.3% (p<0.001)였고, 0.7, 0.8 및 1.0 kg의 제지방량 증가에 상응하였다. 사지 제지방량이 또한 REGN1033으로 치료한 환자에서 유의하게 증가하였다: 위약-조정된 변화는 2.3 내지 2.8%의 범위였다. DEXA-측정된 총 지방 질량, 안드로이드 지방 질량, 및 지노이드 지방 질량 모두 REGN1033 치료에 의해 감소된 수치를 보였다. REGN1033 치료는 위약에 비해 강도 및 기능의 다양한 측정에서 기준선으로부터 방향성이 있게 더 큰 평균 변화를 야기하였다.
REGN1033은 일반적으로 안전하고 잘 견디어졌다. 유해 사례 주기는 치료 군에 걸쳐 유사하였다. 적어도 하나의 SAE를 경험하는 대상의 퍼센트가 또한 모든 치료 군에 걸쳐 유사하였다 (위약 군에서 7.7% 대 REGN1033-치료 군에서 7.4%). SAE의 분포에는 분명한 패턴이 없었다. 실험실 검사, 활력 징후, ECG 및 심장초음파에서 임상적으로 유의한 경향이 관찰되지 않았다.
결론
REGN1033 치료는 근감소증을 갖는 환자에서 총 제지방 및 사지 제지방량을 유의하게 증가시키고 잘 견디어졌다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 양태에 의해 범위가 한정되지 않는다. 실제로, 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자는 본원에 기재된 것에 추가하여 본 발명의 다양한 변형이 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 이내에 속하도록 의도된다. 본원에 언급된 모든 공개문헌이 참조로써 본원에 포함된다.
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
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ctacagatga gcagcctgag agccgaggac acggccgtat tttactgtgc gaaagactct 300
cggtataact ggaattacgg aatttttgac tactggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360
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<220>
<223> Synthetic
<400> 2
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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Ala Lys Asp Ser Arg Tyr Asn Trp Asn Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr Trp
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Pro
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Pro
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<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga catgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatactt acccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 42
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 42
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg His Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Thr Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 43
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 43
caggacatta gacatgat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
Gln Asp Ile Arg His Asp
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
ctacagcata atacttaccc gtggacg 27
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 48
Leu Gln His Asn Thr Tyr Pro Trp Thr
1 5
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac 180
gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgt 300
ggatacacct ttggggttga ctactggggc cagggaacca cggtcaccgt ctcctca 357
<210> 50
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Thr Phe Gly Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 51
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 51
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<210> 52
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 52
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 53
attagtagta gtagtagtta cata 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Thr Phe Gly Val Asp Tyr
1 5 10
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<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 58
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 18
<212> DNA
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<223> Synthetic
<400> 59
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
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<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<223> Synthetic
<400> 63
ctacagcata atagttaccc gtacact 27
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 64
Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 65
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acctgcactg tctctggtgg ctccatcatc acttatagtt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggactatcc atcatagtgg gagcacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgacac tgagttctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagagac 300
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<210> 66
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Thr Tyr
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Thr Ile His His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 67
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 68
Gly Gly Ser Ile Ile Thr Tyr Ser Tyr Tyr
1 5 10
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 69
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<210> 70
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 70
Ile His His Ser Gly Ser Thr
1 5
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<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 71
gcgagagact actatgatag tagtggttat tattataact ggttcgaccc c 51
<210> 72
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 72
Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 73
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 73
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 74
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Ser Pro Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 75
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<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 76
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
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<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 79
ctacagcata atagttcccc gtggacg 27
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 80
Leu Gln His Asn Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
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<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 81
caggtgcact tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60
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<210> 82
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 82
Gln Val His Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr His Thr Ser Arg Tyr Asn Trp His Tyr Gly Phe Leu Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 83
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 83
gggttctcac tcagcactag tggagtgggt 30
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 84
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly
1 5 10
<210> 85
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 85
atttattgga atgatgataa g 21
<210> 86
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 86
Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys
1 5
<210> 87
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 87
acacacacct cccgttataa ctggcactac ggcttccttg actac 45
<210> 88
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 88
Thr His Thr Ser Arg Tyr Asn Trp His Tyr Gly Phe Leu Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 89
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 89
gccatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120
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gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 90
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
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Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 91
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 91
cagggcatta gcaattat 18
<210> 92
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 92
Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
1 5
<210> 93
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 93
gctgcatcc 9
<210> 94
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 94
Ala Ala Ser
1
<210> 95
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 95
caacaatata atagttaccc gctcact 27
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 96
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 97
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 97
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acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc aatagtaatt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggactacct attatagtgg gaccacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagagat 300
tattatgata gtagtggtta ttattacaac tggttcgatc cctggggcca gggaaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 98
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 98
Glu Val Gln Leu Val Gln Leu Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Ser
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Thr Thr Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 99
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 99
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<223> Synthetic
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Gly Gly Ser Ile Ser Asn Ser Asn Tyr Tyr
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<210> 101
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 101
acctattata gtgggaccac c 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Thr Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr
1 5
<210> 103
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 103
gcgagagatt attatgatag tagtggttat tattacaact ggttcgatcc c 51
<210> 104
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 104
Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 105
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 105
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcagtctca cactcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttattt ctgtctacag catcatattt acccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 106
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 106
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His His Ile Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 108
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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ctacaaatga acagtctgag gcctgcggac tcggctgttt attactgtgt gaaaggagat 300
ctggaacttg gttttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcaa 355
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 114
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Glu Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Ala Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Lys Gly Asp Leu Glu Leu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
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115
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
<400> 122
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Ile Pro Val Ile Pro Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asn
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<212> DNA
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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gcgaaaggag atctggaact tggttttgac tac 33
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 136
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 137
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
<400> 157
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaactaa ttattactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatccc 300
ctatattacg atattttgac tggttattcc cccgactact actacggtat ggacgtctgg 360
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 162
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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Ser Ser
130
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 163
ggattcacct tcagtagcta tgcc 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 164
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 165
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 165
atatggtatg atggaactaa ttat 24
<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Tyr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 167
gcgagagatc ccctatatta cgatattttg actggttatt cccccgacta ctactacggt 60
atggacgtc 69
<210> 168
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 168
Ala Arg Asp Pro Leu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Pro Asp
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 169
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 169
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gacttttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataagt ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 170
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 170
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
<400> 171
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 172
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1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 177
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 178
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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Ala Lys Asp Ser Arg Tyr Asn Trp Asn Tyr Gly Asn Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<223> Synthetic
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 181
atcagtggta gtggtggtta tata 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Ile
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 184
Ala Lys Asp Ser Arg Tyr Asn Trp Asn Tyr Gly Asn Phe Asp Tyr
1 5 10 15
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 185
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 186
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Leu Ala Trp Asn Lys Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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cagcagtata ataactggcc tctcact 27
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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tcctcag 367
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 194
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Arg Phe Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Thr Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Gly Ser Gly Ser Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> PRT
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<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 200
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<211> 107
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 202
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
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<220>
<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 209
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Lys Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Arg Ile Ala Ala Thr Gly Tyr Tyr Tyr Phe Tyr Gly Leu Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<210> 211
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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atatcatttg atggaaaaaa taaa 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ile Ser Phe Asp Gly Lys Asn Lys
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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1 5 10 15
Val
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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100 105
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 219
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gln Ser Val Ser Ser Asn
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 221
ggtgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 222
Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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cagcagtata ataactggcc gctcact 27
<210> 224
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 224
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 225
<211> 367
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
<400> 225
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tcctgtgcag cctctggatt cacctctatc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtgtta gtggtactaa tacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca agtccaagaa catgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaagatctc 300
ctacataact ggaaatacgg gacttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360
tcttcag 367
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 226
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ile Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Val Ser Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Leu His Asn Trp Lys Tyr Gly Thr Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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ggattcacct ctatcaccta tgcc 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gly Phe Thr Ser Ile Thr Tyr Ala
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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attagtgtta gtggtactaa taca 24
<210> 230
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 230
Ile Ser Val Ser Gly Thr Asn Thr
1 5
<210> 231
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 231
gcgaaagatc tcctacataa ctggaaatac gggacttttg atatc 45
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 232
Ala Lys Asp Leu Leu His Asn Trp Lys Tyr Gly Thr Phe Asp Ile
1 5 10 15
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<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 233
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttgac agcaacttag tctggtacca acaaaaacct 120
ggccaggttc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataagt ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 234
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 234
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Ser Asn
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 235
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 235
cagagtgttg acagcaac 18
<210> 236
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 236
Gln Ser Val Asp Ser Asn
1 5
<210> 237
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 237
ggtgcatcc 9
<210> 238
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 238
Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 239
cagcagtata ataagtggcc gctcact 27
<210> 240
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 240
Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Leu Thr
1 5
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<211> 367
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 241
gaggttcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctctatc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtgtta gtggtactaa tacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca agtccaagaa catgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaagatctc 300
ctacataact ggaaatacgg gacttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360
tcttcag 367
<210> 242
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 242
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ile Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Val Ser Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Leu His Asn Trp Lys Tyr Gly Thr Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 243
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 243
ggattcacct ctatcaccta tgcc 24
<210> 244
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 244
Gly Phe Thr Ser Ile Thr Tyr Ala
1 5
<210> 245
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 245
attagtgtta gtggtactaa taca 24
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 246
Ile Ser Val Ser Gly Thr Asn Thr
1 5
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<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 247
gcgaaagatc tcctacataa ctggaaatac gggacttttg atatc 45
<210> 248
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 248
Ala Lys Asp Leu Leu His Asn Trp Lys Tyr Gly Thr Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 249
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 249
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggaacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccacggg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataacaact ggcccatgta cacttttggc 300
caggggacca agctggagat caaac 325
<210> 250
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 250
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Asn Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Met
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 251
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 251
cagagtgtta gcagcaac 18
<210> 252
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 252
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 253
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 254
Gly Ala Ser
1
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 255
cagcagtata acaactggcc catgtacact 30
<210> 256
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 256
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Met Tyr Thr
1 5 10
<210> 257
<211> 361
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 257
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgaag cctctggatt caccttcagt agttctggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctgcagtg ggtggctgtt atatcatatg atggaaataa taaattttat 180
gaagactccg tgaagggccg attgaccatt tccagagaca attccaacaa cactctgtgg 240
ctgcaaatga acagcctgag agttgaagac acggctgttt attactgtgc gaaatcagga 300
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g 361
<210> 258
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 258
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gln Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Phe Tyr Glu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asn Asn Thr Leu Trp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Gly Gly Arg Val Gly Ala Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 259
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<210> 260
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 260
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 261
atatcatatg atggaaataa taaa 24
<210> 262
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 262
Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys
1 5
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<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 263
gcgaaatcag gaggtagagt gggagccgcc tttgcctac 39
<210> 264
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 264
Ala Lys Ser Gly Gly Arg Val Gly Ala Ala Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 265
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 265
gatattgtga acactcagtc tccactctct ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatggtaatg gatacaacta tttggattgg 120
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ttcactttcg gccctgggac caaaatgtat atcaaac 337
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 266
Asp Ile Val Asn Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Gly
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly His Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Met Tyr Ile Lys
100 105 110
<210> 267
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 267
cagagcctcc tgtatggtaa tggatacaac tat 33
<210> 268
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 268
Gln Ser Leu Leu Tyr Gly Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 269
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 269
ttgggttct 9
<210> 270
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 270
Leu Gly Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 271
atgcaaactc tacaaactcc attcact 27
<210> 272
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 272
Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 273
<211> 376
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 273
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag gctctggaat cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
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<210> 274
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 274
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Asn Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Arg Ile Leu Thr Ser Ser Trp Thr Arg Tyr Gly Ile Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 275
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 275
ggaatcacct ttagcagcta tgcc 24
<210> 276
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 276
Gly Ile Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 277
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 277
attagtggta atggtggtac caca 24
<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 278
Ile Ser Gly Asn Gly Gly Thr Thr
1 5
<210> 279
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 279
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<210> 280
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 280
Ala Lys Glu Arg Ile Leu Thr Ser Ser Trp Thr Arg Tyr Gly Ile Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 281
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 281
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctatgt ctccagggga aagagccacc 60
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gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagt tagagatcaa ac 322
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 282
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Met Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
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100 105
<210> 283
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 283
cagagtgtta gcagcaac 18
<210> 284
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 284
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 285
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 285
ggtgcatcc 9
<210> 286
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 286
Gly Ala Ser
1
<210> 287
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 287
cagcagtata ataactggcc tctcact 27
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 288
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 289
<211> 358
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 289
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acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttactact ggagctggat ccgccagccc 120
ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcata gtggaaacac caactacaac 180
ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgaact ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aagagaggct 300
acagtaactc catactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358
<210> 290
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 290
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
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85 90 95
Arg Arg Glu Ala Thr Val Thr Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 291
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 291
ggtgggtcct tcagtggtta ctac 24
<210> 292
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gly Gly Ser Gly Ser Gly Tyr Tyr
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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atcaatcata gtggaaacac c 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 294
Ile Asn His Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 295
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
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Ala Arg Arg Glu Ala Thr Val Thr Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 297
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 297
gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgct gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt atccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 298
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 298
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 299
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 299
cagggcatta gcagttat 18
<210> 300
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 300
Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 301
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 301
gctgcatcc 9
<210> 302
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 302
Ala Ala Ser
1
<210> 303
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 303
caacagctta atagttatcc gctcact 27
<210> 304
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 304
Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 305
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 305
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag tctctggatt caacttcagt aggaatggca tacactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggaatg ggtggcagtt atatcatatg atggaagaaa taaattttat 180
gtagagtccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agttgaggac acggctgtat attactgtgc gaaatcctca 300
attggagggt tttttgaata ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag 355
<210> 306
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 306
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Asn Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Phe Tyr Val Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Ser Ile Gly Gly Phe Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 307
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 307
ggattcaact tcagtaggaa tggc 24
<210> 308
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 308
Gly Phe Asn Phe Ser Arg Asn Gly
1 5
<210> 309
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 309
atatcatatg atggaagaaa taaa 24
<210> 310
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 310
Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys
1 5
<210> 311
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 311
gcgaaatcct caattggagg gttttttgaa tac 33
<210> 312
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 312
Ala Lys Ser Ser Ile Gly Gly Phe Phe Glu Tyr
1 5 10
<210> 313
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 313
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca ctcctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccaggaca gtctccacaa ctcatgatct atttgggttc tcatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggagtc tattactgca ttcaagttca acaaactccg 300
atcaccttcg gccaagggac acggctggag attaaac 337
<210> 314
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 314
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Met Ile Tyr Leu Gly Ser His Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ile Gln Val
85 90 95
Gln Gln Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 315
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 315
cagagcctcc tgcatagtaa tggatacaac tat 33
<210> 316
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 316
Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 317
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 317
ttgggttct 9
<210> 318
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 318
Leu Gly Ser
1
<210> 319
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 319
attcaagttc aacaaactcc gatcacc 27
<210> 320
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 320
Ile Gln Val Gln Gln Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 321
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 321
gatattgtga tgactcagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta cacagtgatg gaaacaccta cttgagttgg 120
cttcagcaga ggccaggcca gcctccaaga ctcctaattt acaagatttc taaccggttc 180
tctggggtcc cagacagatt cagtggcagt ggggcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aagctgagga tgtcggggtt tatttctgca tgcaagctac acaatttccg 300
tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaag 337
<210> 322
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 322
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Met Gln Ala
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 323
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 323
caaagcctcg tacacagtga tggaaacacc tac 33
<210> 324
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 324
Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 325
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 325
aagatttct 9
<210> 326
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 326
Lys Ile Ser
1
<210> 327
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 327
atgcaagcta cacaatttcc gtacact 27
<210> 328
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 328
Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 329
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)
<223> Xaa = Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)
<223> Xaa = Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)
<223> Xaa = Thr
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)
<223> Xaa = Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)
<223> Xaa = Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)
<223> Xaa = Ala or Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)
<223> Xaa = Phe or Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)
<223> Xaa = Gly or Ala
<400> 329
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 330
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)
<223> Xaa = Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)
<223> Xaa = Gly or Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)
<223> Xaa = Tyr or Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)
<223> Xaa = Ser or Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)
<223> Xaa = Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)
<223> Xaa = Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)
<223> Xaa = Ser or Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)
<223> Xaa = Ala or Glu
<400> 330
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 331
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)
<223> Xaa = Ser or Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)
<223> Xaa = Thr or Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)
<223> Xaa = Asp or Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)
<223> Xaa = Gly or Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)
<223> Xaa = Ala or His
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)
<223> Xaa = Trp or Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)
<223> Xaa = Lys or Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)
<223> Xaa = Met or Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)
<223> Xaa = Ser or Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)
<223> Xaa = Gly or Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)
<223> Xaa = Leu or Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)
<223> Xaa = Asp or Met
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)
<223> Xaa = Val or Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)
<223> Xaa = Val or absent
<400> 331
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 332
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)
<223> Xaa = Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)
<223> Xaa = Asp or Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)
<223> Xaa = Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)
<223> Xaa = Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)
<223> Xaa = Asp or Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)
<223> Xaa = Tyr or Trp
<400> 332
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 333
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)
<223> Xaa = Thr or Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)
<223> Xaa = Thr or Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)
<223> Xaa = Ser
<400> 333
Xaa Xaa Xaa
1
<210> 334
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)
<223> Xaa = Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)
<223> Xaa = Lys or Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)
<223> Xaa = Ala or Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)
<223> Xaa = Asp or Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)
<223> Xaa = Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)
<223> Xaa = Ala or Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)
<223> Xaa = Pro
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)
<223> Xaa = Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)
<223> Xaa = Thr
<400> 334
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 335
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 335
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 336
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 336
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 337
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 337
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 338
<211> 1128
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 338
atgcaaaaac tgcaactctg tgtttatatt tacctgttta tgctgattgt tgctggtcca 60
gtggatctaa atgagaacag tgagcaaaaa gaaaatgtgg aaaaagaggg gctgtgtaat 120
gcatgtactt ggagacaaaa cactaaatct tcaagaatag aagccattaa gatacaaatc 180
ctcagtaaac ttcgtctgga aacagctcct aacatcagca aagatgttat aagacaactt 240
ttacccaaag ctcctccact ccgggaactg attgatcagt atgatgtcca gagggatgac 300
agcagcgatg gctctttgga agatgacgat tatcacgcta caacggaaac aatcattacc 360
atgcctacag agtctgattt tctaatgcaa gtggatggaa aacccaaatg ttgcttcttt 420
aaatttagct ctaaaataca atacaataaa gtagtaaagg cccaactatg gatatatttg 480
agacccgtcg agactcctac aacagtgttt gtgcaaatcc tgagactcat caaacctatg 540
aaagacggta caaggtatac tggaatccga tctctgaaac ttgacatgaa cccaggcact 600
ggtatttggc agagcattga tgtgaagaca gtgttgcaaa attggctcaa acaacctgaa 660
tccaacttag gcattgaaat aaaagcttta gatgagaatg gtcatgatct tgctgtaacc 720
ttcccaggac caggagaaga tgggctgaat ccgtttttag aggtcaaggt aacagacaca 780
ccaaaaagat ccagaaggga ttttggtctt gactgtgatg agcactcaac agaatcacga 840
tgctgtcgtt accctctaac tgtggatttt gaagcttttg gatgggattg gattatcgct 900
cctaaaagat ataaggccaa ttactgctct ggagagtgtg aatttgtatt tttacaaaaa 960
tatcctcata ctcatctggt acaccaagca aaccccagag gttcagcagg cccttgctgt 1020
actcccacaa agatgtctcc aattaatatg ctatatttta atggcaaaga acaaataata 1080
tatgggaaaa ttccagcgat ggtagtagac cgctgtgggt gctcatga 1128
<210> 339
<211> 375
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 339
Met Gln Lys Leu Gln Leu Cys Val Tyr Ile Tyr Leu Phe Met Leu Ile
1 5 10 15
Val Ala Gly Pro Val Asp Leu Asn Glu Asn Ser Glu Gln Lys Glu Asn
20 25 30
Val Glu Lys Glu Gly Leu Cys Asn Ala Cys Thr Trp Arg Gln Asn Thr
35 40 45
Lys Ser Ser Arg Ile Glu Ala Ile Lys Ile Gln Ile Leu Ser Lys Leu
50 55 60
Arg Leu Glu Thr Ala Pro Asn Ile Ser Lys Asp Val Ile Arg Gln Leu
65 70 75 80
Leu Pro Lys Ala Pro Pro Leu Arg Glu Leu Ile Asp Gln Tyr Asp Val
85 90 95
Gln Arg Asp Asp Ser Ser Asp Gly Ser Leu Glu Asp Asp Asp Tyr His
100 105 110
Ala Thr Thr Glu Thr Ile Ile Thr Met Pro Thr Glu Ser Asp Phe Leu
115 120 125
Met Gln Val Asp Gly Lys Pro Lys Cys Cys Phe Phe Lys Phe Ser Ser
130 135 140
Lys Ile Gln Tyr Asn Lys Val Val Lys Ala Gln Leu Trp Ile Tyr Leu
145 150 155 160
Arg Pro Val Glu Thr Pro Thr Thr Val Phe Val Gln Ile Leu Arg Leu
165 170 175
Ile Lys Pro Met Lys Asp Gly Thr Arg Tyr Thr Gly Ile Arg Ser Leu
180 185 190
Lys Leu Asp Met Asn Pro Gly Thr Gly Ile Trp Gln Ser Ile Asp Val
195 200 205
Lys Thr Val Leu Gln Asn Trp Leu Lys Gln Pro Glu Ser Asn Leu Gly
210 215 220
Ile Glu Ile Lys Ala Leu Asp Glu Asn Gly His Asp Leu Ala Val Thr
225 230 235 240
Phe Pro Gly Pro Gly Glu Asp Gly Leu Asn Pro Phe Leu Glu Val Lys
245 250 255
Val Thr Asp Thr Pro Lys Arg Ser Arg Arg Asp Phe Gly Leu Asp Cys
260 265 270
Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys Arg Tyr Pro Leu Thr Val
275 280 285
Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile Ile Ala Pro Lys Arg Tyr
290 295 300
Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu Phe Val Phe Leu Gln Lys
305 310 315 320
Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala
325 330 335
Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr
340 345 350
Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val
355 360 365
Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
370 375
<210> 340
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 340
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 341
<211> 1224
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 341
atggtgctcg cggccccgct gctgctgggc ttcctgctcc tcgccctgga gctgcggccc 60
cggggggagg cggccgaggg ccccgcggcg gcggcggcgg cggcggcggc ggcggcagcg 120
gcgggggtcg ggggggagcg ctccagccgg ccagccccgt ccgtggcgcc cgagccggac 180
ggctgccccg tgtgcgtttg gcggcagcac agccgcgagc tgcgcctaga gagcatcaag 240
tcgcagatct tgagcaaact gcggctcaag gaggcgccca acatcagccg cgaggtggtg 300
aagcagctgc tgcccaaggc gccgccgctg cagcagatcc tggacctaca cgacttccag 360
ggcgacgcgc tgcagcccga ggacttcctg gaggaggacg agtaccacgc caccaccgag 420
accgtcatta gcatggccca ggagacggac ccagcagtac agacagatgg cagccctctc 480
tgctgccatt ttcacttcag ccccaaggtg atgttcacaa aggtactgaa ggcccagctg 540
tgggtgtacc tacggcctgt accccgccca gccacagtct acctgcagat cttgcgacta 600
aaacccctaa ctggggaagg gaccgcaggg ggagggggcg gaggccggcg tcacatccgt 660
atccgctcac tgaagattga gctgcactca cgctcaggcc attggcagag catcgacttc 720
aagcaagtgc tacacagctg gttccgccag ccacagagca actggggcat cgagatcaac 780
gcctttgatc ccagtggcac agacctggct gtcacctccc tggggccggg agccgagggg 840
ctgcatccat tcatggagct tcgagtccta gagaacacaa aacgttcccg gcggaacctg 900
ggtctggact gcgacgagca ctcaagcgag tcccgctgct gccgatatcc cctcacagtg 960
gactttgagg ctttcggctg ggactggatc atcgcaccta agcgctacaa ggccaactac 1020
tgctccggcc agtgcgagta catgttcatg caaaaatatc cgcataccca tttggtgcag 1080
caggccaatc caagaggctc tgctgggccc tgttgtaccc ccaccaagat gtccccaatc 1140
aacatgctct acttcaatga caagcagcag attatctacg gcaagatccc tggcatggtg 1200
gtggatcgct gtggctgctc ttaa 1224
<210> 342
<211> 407
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 342
Met Val Leu Ala Ala Pro Leu Leu Leu Gly Phe Leu Leu Leu Ala Leu
1 5 10 15
Glu Leu Arg Pro Arg Gly Glu Ala Ala Glu Gly Pro Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Val Gly Gly Glu Arg Ser
35 40 45
Ser Arg Pro Ala Pro Ser Val Ala Pro Glu Pro Asp Gly Cys Pro Val
50 55 60
Cys Val Trp Arg Gln His Ser Arg Glu Leu Arg Leu Glu Ser Ile Lys
65 70 75 80
Ser Gln Ile Leu Ser Lys Leu Arg Leu Lys Glu Ala Pro Asn Ile Ser
85 90 95
Arg Glu Val Val Lys Gln Leu Leu Pro Lys Ala Pro Pro Leu Gln Gln
100 105 110
Ile Leu Asp Leu His Asp Phe Gln Gly Asp Ala Leu Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Phe Leu Glu Glu Asp Glu Tyr His Ala Thr Thr Glu Thr Val Ile Ser
130 135 140
Met Ala Gln Glu Thr Asp Pro Ala Val Gln Thr Asp Gly Ser Pro Leu
145 150 155 160
Cys Cys His Phe His Phe Ser Pro Lys Val Met Phe Thr Lys Val Leu
165 170 175
Lys Ala Gln Leu Trp Val Tyr Leu Arg Pro Val Pro Arg Pro Ala Thr
180 185 190
Val Tyr Leu Gln Ile Leu Arg Leu Lys Pro Leu Thr Gly Glu Gly Thr
195 200 205
Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Arg Arg His Ile Arg Ile Arg Ser Leu
210 215 220
Lys Ile Glu Leu His Ser Arg Ser Gly His Trp Gln Ser Ile Asp Phe
225 230 235 240
Lys Gln Val Leu His Ser Trp Phe Arg Gln Pro Gln Ser Asn Trp Gly
245 250 255
Ile Glu Ile Asn Ala Phe Asp Pro Ser Gly Thr Asp Leu Ala Val Thr
260 265 270
Ser Leu Gly Pro Gly Ala Glu Gly Leu His Pro Phe Met Glu Leu Arg
275 280 285
Val Leu Glu Asn Thr Lys Arg Ser Arg Arg Asn Leu Gly Leu Asp Cys
290 295 300
Asp Glu His Ser Ser Glu Ser Arg Cys Cys Arg Tyr Pro Leu Thr Val
305 310 315 320
Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile Ile Ala Pro Lys Arg Tyr
325 330 335
Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Gln Cys Glu Tyr Met Phe Met Gln Lys
340 345 350
Tyr Pro His Thr His Leu Val Gln Gln Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala
355 360 365
Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr
370 375 380
Phe Asn Asp Lys Gln Gln Ile Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Gly Met Val
385 390 395 400
Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
405
<210> 343
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 343
Asn Leu Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Ser Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Gln Cys Glu
35 40 45
Tyr Met Phe Met Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val Gln Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Asp Lys Gln Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Gly Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 344
<211> 1503
<212> DNA
<213> Homo spiens
<400> 344
atgagactcc ccaaactcct cactttcttg ctttggtacc tggcttggct ggacctggaa 60
ttcatctgca ctgtgttggg tgcccctgac ttgggccaga gaccccaggg gaccaggcca 120
ggattggcca aagcagaggc caaggagagg ccccccctgg cccggaacgt cttcaggcca 180
gggggtcaca gctatggtgg gggggccacc aatgccaatg ccagggcaaa gggaggcacc 240
gggcagacag gaggcctgac acagcccaag aaggatgaac ccaaaaagct gccccccaga 300
ccgggcggcc ctgaacccaa gccaggacac cctccccaaa caaggcaggc tacagcccgg 360
actgtgaccc caaaaggaca gcttcccgga ggcaaggcac ccccaaaagc aggatctgtc 420
cccagctcct tcctgctgaa gaaggccagg gagcccgggc ccccacgaga gcccaaggag 480
ccgtttcgcc caccccccat cacaccccac gagtacatgc tctcgctgta caggacgctg 540
tccgatgctg acagaaaggg aggcaacagc agcgtgaagt tggaggctgg cctggccaac 600
accatcacca gctttattga caaagggcaa gatgaccgag gtcccgtggt caggaagcag 660
aggtacgtgt ttgacattag tgccctggag aaggatgggc tgctgggggc cgagctgcgg 720
atcttgcgga agaagccctc ggacacggcc aagccagcgg cccccggagg cgggcgggct 780
gcccagctga agctgtccag ctgccccagc ggccggcagc cggcctcctt gctggatgtg 840
cgctccgtgc caggcctgga cggatctggc tgggaggtgt tcgacatctg gaagctcttc 900
cgaaacttta agaactcggc ccagctgtgc ctggagctgg aggcctggga acggggcagg 960
gccgtggacc tccgtggcct gggcttcgac cgcgccgccc ggcaggtcca cgagaaggcc 1020
ctgttcctgg tgtttggccg caccaagaaa cgggacctgt tctttaatga gattaaggcc 1080
cgctctggcc aggacgataa gaccgtgtat gagtacctgt tcagccagcg gcgaaaacgg 1140
cgggccccac tggccactcg ccagggcaag cgacccagca agaaccttaa ggctcgctgc 1200
agtcggaagg cactgcatgt caacttcaag gacatgggct gggacgactg gatcatcgca 1260
ccccttgagt acgaggcttt ccactgcgag gggctgtgcg agttcccatt gcgctcccac 1320
ctggagccca cgaatcatgc agtcatccag accctgatga actccatgga ccccgagtcc 1380
acaccaccca cctgctgtgt gcccacgcgg ctgagtccca tcagcatcct cttcattgac 1440
tctgccaaca acgtggtgta taagcagtat gaggacatgg tcgtggagtc gtgtggctgc 1500
agg 1503
<210> 345
<211> 501
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 345
Met Arg Leu Pro Lys Leu Leu Thr Phe Leu Leu Trp Tyr Leu Ala Trp
1 5 10 15
Leu Asp Leu Glu Phe Ile Cys Thr Val Leu Gly Ala Pro Asp Leu Gly
20 25 30
Gln Arg Pro Gln Gly Thr Arg Pro Gly Leu Ala Lys Ala Glu Ala Lys
35 40 45
Glu Arg Pro Pro Leu Ala Arg Asn Val Phe Arg Pro Gly Gly His Ser
50 55 60
Tyr Gly Gly Gly Ala Thr Asn Ala Asn Ala Arg Ala Lys Gly Gly Thr
65 70 75 80
Gly Gln Thr Gly Gly Leu Thr Gln Pro Lys Lys Asp Glu Pro Lys Lys
85 90 95
Leu Pro Pro Arg Pro Gly Gly Pro Glu Pro Lys Pro Gly His Pro Pro
100 105 110
Gln Thr Arg Gln Ala Thr Ala Arg Thr Val Thr Pro Lys Gly Gln Leu
115 120 125
Pro Gly Gly Lys Ala Pro Pro Lys Ala Gly Ser Val Pro Ser Ser Phe
130 135 140
Leu Leu Lys Lys Ala Arg Glu Pro Gly Pro Pro Arg Glu Pro Lys Glu
145 150 155 160
Pro Phe Arg Pro Pro Pro Ile Thr Pro His Glu Tyr Met Leu Ser Leu
165 170 175
Tyr Arg Thr Leu Ser Asp Ala Asp Arg Lys Gly Gly Asn Ser Ser Val
180 185 190
Lys Leu Glu Ala Gly Leu Ala Asn Thr Ile Thr Ser Phe Ile Asp Lys
195 200 205
Gly Gln Asp Asp Arg Gly Pro Val Val Arg Lys Gln Arg Tyr Val Phe
210 215 220
Asp Ile Ser Ala Leu Glu Lys Asp Gly Leu Leu Gly Ala Glu Leu Arg
225 230 235 240
Ile Leu Arg Lys Lys Pro Ser Asp Thr Ala Lys Pro Ala Ala Pro Gly
245 250 255
Gly Gly Arg Ala Ala Gln Leu Lys Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gly Arg
260 265 270
Gln Pro Ala Ser Leu Leu Asp Val Arg Ser Val Pro Gly Leu Asp Gly
275 280 285
Ser Gly Trp Glu Val Phe Asp Ile Trp Lys Leu Phe Arg Asn Phe Lys
290 295 300
Asn Ser Ala Gln Leu Cys Leu Glu Leu Glu Ala Trp Glu Arg Gly Arg
305 310 315 320
Ala Val Asp Leu Arg Gly Leu Gly Phe Asp Arg Ala Ala Arg Gln Val
325 330 335
His Glu Lys Ala Leu Phe Leu Val Phe Gly Arg Thr Lys Lys Arg Asp
340 345 350
Leu Phe Phe Asn Glu Ile Lys Ala Arg Ser Gly Gln Asp Asp Lys Thr
355 360 365
Val Tyr Glu Tyr Leu Phe Ser Gln Arg Arg Lys Arg Arg Ala Pro Leu
370 375 380
Ala Thr Arg Gln Gly Lys Arg Pro Ser Lys Asn Leu Lys Ala Arg Cys
385 390 395 400
Ser Arg Lys Ala Leu His Val Asn Phe Lys Asp Met Gly Trp Asp Asp
405 410 415
Trp Ile Ile Ala Pro Leu Glu Tyr Glu Ala Phe His Cys Glu Gly Leu
420 425 430
Cys Glu Phe Pro Leu Arg Ser His Leu Glu Pro Thr Asn His Ala Val
435 440 445
Ile Gln Thr Leu Met Asn Ser Met Asp Pro Glu Ser Thr Pro Pro Thr
450 455 460
Cys Cys Val Pro Thr Arg Leu Ser Pro Ile Ser Ile Leu Phe Ile Asp
465 470 475 480
Ser Ala Asn Asn Val Val Tyr Lys Gln Tyr Glu Asp Met Val Val Glu
485 490 495
Ser Cys Gly Cys Arg
500
<210> 346
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 346
Ala Pro Leu Ala Thr Arg Gln Gly Lys Arg Pro Ser Lys Asn Leu Lys
1 5 10 15
Ala Arg Cys Ser Arg Lys Ala Leu His Val Asn Phe Lys Asp Met Gly
20 25 30
Trp Asp Asp Trp Ile Ile Ala Pro Leu Glu Tyr Glu Ala Phe His Cys
35 40 45
Glu Gly Leu Cys Glu Phe Pro Leu Arg Ser His Leu Glu Pro Thr Asn
50 55 60
His Ala Val Ile Gln Thr Leu Met Asn Ser Met Asp Pro Glu Ser Thr
65 70 75 80
Pro Pro Thr Cys Cys Val Pro Thr Arg Leu Ser Pro Ile Ser Ile Leu
85 90 95
Phe Ile Asp Ser Ala Asn Asn Val Val Tyr Lys Gln Tyr Glu Asp Met
100 105 110
Val Val Glu Ser Cys Gly Cys Arg
115 120
<210> 347
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 347
Gln Ala Lys His Lys Gln Arg Lys Arg Leu Lys Ser Ser Cys Arg Tyr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile Ile Ala
20 25 30
Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu Phe Val
35 40 45
Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala Asn Pro
50 55 60
Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser Pro Ile
65 70 75 80
Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly Lys Ile
85 90 95
Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 348
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 348
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Ser Ser Thr Glu Lys Asn Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 349
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 349
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Lys Arg His Pro Leu Tyr Val Asp Phe Ser Asp Val Gly Trp Asn Asp
20 25 30
Trp Ile Val Ala Pro Pro Gly Tyr His Ala Phe Tyr Cys Ser Gly Glu
35 40 45
Cys Glu Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His
50 55 60
Gln Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys
65 70 75 80
Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile
85 90 95
Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105 110
<210> 350
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 350
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Lys Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr His Ala Asn Phe Cys Ser Gly Glu Cys
35 40 45
Glu Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln
50 55 60
Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met
65 70 75 80
Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr
85 90 95
Gly Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105 110
<210> 351
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 351
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Pro
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Pro Thr Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu
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Gln Ile Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly
100 105 110
Cys Ser
<210> 352
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 352
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Pro
35 40 45
Tyr Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr Ser Lys Val Leu Ala Leu Tyr
50 55 60
Asn Gln His Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys Thr Pro Thr
65 70 75 80
Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile
85 90 95
Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105 110
<210> 353
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 353
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105
<210> 354
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 354
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 355
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 355
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Val Pro Thr Glu Leu Ser
65 70 75 80
Ala Ile Ser Met Leu Tyr Leu Asp Glu Asn Glu Lys Val Val Leu Lys
85 90 95
Asn Tyr Gln Asp Met Val Val Glu Gly Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 356
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 356
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu Glu
65 70 75 80
Pro Leu Pro Ile Val Tyr Tyr Val Gly Arg Lys Pro Lys Val Glu Gln
85 90 95
Leu Ser Asn Met Ile Val Arg Ser Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 357
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 357
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Lys Val Val Leu Lys
85 90 95
Asn Tyr Gln Asp Met Val Val Glu Gly Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 358
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 358
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Lys Pro Lys Val Glu Gln
85 90 95
Leu Ser Asn Met Ile Val Arg Ser Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 359
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 359
gaggtgcagg tgttggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt gcctatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cgcatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtatat 240
ctgcagatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatggg 300
gcctggaaaa tgtccggttt ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcat cgtctcctca 360
360
<210> 360
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 360
Glu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Ala Trp Lys Met Ser Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 361
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 361
ggattcacct ttagtgccta tgcc 24
<210> 362
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 362
Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr Ala
1 5
<210> 363
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 363
attagtggta gtggtggtag cgca 24
<210> 364
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 364
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Ala
1 5
<210> 365
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 365
gcgaaagatg gggcctggaa aatgtccggt ttggacgtc 39
<210> 366
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 366
Ala Lys Asp Gly Ala Trp Lys Met Ser Gly Leu Asp Val
1 5 10
<210> 367
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 367
gacatccaga tgacccagtc tccagcctcc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca ggacattagc gattatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaaattc ctaggctcct gatctatact acatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180
cggttccgtg gcagtgggtc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatgttg caacttatta ctgtcagaag tatgacagtg ccccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 368
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 368
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ile Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asp Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 369
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 369
caggacatta gcgattat 18
<210> 370
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 370
Gln Asp Ile Ser Asp Tyr
1 5
<210> 371
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 371
actacatcc 9
<210> 372
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 372
Thr Thr Ser
1
<210> 373
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 373
cagaagtatg acagtgcccc gctcact 27
<210> 374
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 374
Gln Lys Tyr Asp Ser Ala Pro Leu Thr
1 5
<210> 375
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 375
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaagtc cctgcgactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttttggca tgcattgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt attgggtatg atggaggtaa tgaatactat 180
gccgactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgaat 240
ctgcaaatga gcagcctgag agccgaagac acggctgtgt attattgttc gactataagt 300
cattacgata ttttgagcgg tatggacgtc tggggccgag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 376
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 376
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Gly Tyr Asp Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Thr Ile Ser His Tyr Asp Ile Leu Ser Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 377
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 377
ggattcacct tcagtagttt tggc 24
<210> 378
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 378
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly
1 5
<210> 379
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 379
attgggtatg atggaggtaa tgaa 24
<210> 380
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 380
Ile Gly Tyr Asp Gly Gly Asn Glu
1 5
<210> 381
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 381
tcgactataa gtcattacga tattttgagc ggtatggacg tc 42
<210> 382
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 382
Ser Thr Ile Ser His Tyr Asp Ile Leu Ser Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 383
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 383
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aactggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctttgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cggttcagcg gcagtgcatc tgggacagat ttcactctca ccatcaacag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 384
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 384
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 385
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 385
cagggtatta gcaactgg 18
<210> 386
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 386
Gln Gly Ile Ser Asn Trp
1 5
<210> 387
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 387
gctgcatcc 9
<210> 388
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 388
Ala Ala Ser
1
<210> 389
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 389
caacaggcta acagtttccc gctcact 27
<210> 390
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 390
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 391
<211> 340
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 391
Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu
1 5 10 15
Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp
20 25 30
Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala Asn Ser Ser Gly Thr Ile
35 40 45
Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp
50 55 60
Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys
65 70 75 80
Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu
85 90 95
Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Ser
100 105 110
Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
115 120 125
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
130 135 140
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
145 150 155 160
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
165 170 175
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
180 185 190
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
195 200 205
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
210 215 220
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
225 230 235 240
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
245 250 255
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
260 265 270
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
275 280 285
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
290 295 300
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
305 310 315 320
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
325 330 335
Ser Pro Gly Lys
340
Claims (84)
- 대상에서 제지방량을 증가시키는 방법으로서,
(a) 대상에 운동 요법을 제공하는 것 및
(b) 유효량의 GDF-8 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 유효량은 적어도 400 mg인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유효량은 적어도 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg, 1mg/kg 내지 약 1mg/kg, 및 10mg/kg 내지 100mg/kg로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 요법을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 약 0.01 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 0.1 내지 약 10 mg/체중 kg, 또는 약 0.1 내지 약 5 mg/체중 kg의 단일 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 요법을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동 요법은 저항력 훈련을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저항력 훈련은 우세 손, 비우세 손, 다리, 팔, 가슴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 근육 훈련을 위한 일련의 운동을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 1주에 1회, 적어도 1주에 2회, 적어도 1주에 3회, 적어도 1주에 4회, 또는 적어도 1주에 5회로 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정맥내, 피하, 또는 경구 투여를 위해 제형화되는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 피하 전달을 위해 제형화되는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GDF-8 억제제는 GDF-8에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 2, 서열번호 18, 서열번호 34, 서열번호 50, 서열번호 66, 서열번호 82, 서열번호 98, 서열번호 114, 서열번호 130, 서열번호 146, 서열번호 162, 서열번호 178, 서열번호 194, 서열번호 210, 서열번호 226, 서열번호 242, 서열번호 258, 서열번호 274, 서열번호 290, 서열번호 306, 서열번호 360, 및 서열번호 376으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 내에 포함된 중쇄 CDR을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 서열번호 서열번호 10, 서열번호 26, 서열번호 42, 서열번호 58, 서열번호 74, 서열번호 90, 서열번호 106, 서열번호 122, 서열번호 138, 서열번호 154, 서열번호 170, 서열번호 186, 서열번호 202, 서열번호 218, 서열번호 234, 서열번호 250, 서열번호 266, 서열번호 282, 서열번호 298, 서열번호 314, 서열번호 322, 서열번호 368, 및 서열번호 384로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 내에 포함된 경쇄 CDR을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 HCVR 아미노산 서열 및 LCVR 아미노산 서열을 포함하며, 이때, 상기 HCVR/LCVR 쌍 서열은 서열번호 2/10, 서열번호 18/26, 서열번호 34/42, 서열번호 50/58, 서열번호 66/74, 서열번호 82/90, 서열번호 98/106, 서열번호 114/122, 서열번호 130/138, 서열번호 146/154, 서열번호 162/170, 서열번호 178/186, 서열번호 194/202, 서열번호 210/218, 서열번호 226/234, 서열번호 242/250, 서열번호 258/266, 서열번호 274/282, 서열번호 290/298, 서열번호 306/314, 서열번호 114/322, 서열번호 360/368, 및 서열번호 376/384로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아미노산 잔기 1 내지 109번; 1 내지 54번; 1 내지 44번; 1 내지 34번; 1 내지 24번; 또는 1 내지 14번을 포함하는 에피토프 내에 결합하는 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아미노산 잔기 65 내지 72번; 35 내지 109번; 45 내지 109번; 55 내지 109번; 65 내지 109번; 75 내지 109번; 85 내지 109번; 92 내지 109번; 또는 95 내지 109번을 포함하는 에피토프 내에 결합하는 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아미노산 잔기 48 내지 72번; 48 내지 69번; 48 내지 65번; 52 내지 72번; 52 내지 65번; 또는 56 내지 65번을 포함하는 에피토프 내에 결합하는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2개 이상의 에피토프 내에 결합할 수 있는 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체의 항원 결합 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3) 아미노산 서열 및 경쇄 CDR3 아미노산 서열 (LCDR3)을 포함하고, 이때, 상기 HCDR3 아미노산 서열은 서열번호 8, 서열번호 24, 서열번호 40, 서열번호 56, 서열번호 72, 서열번호 88, 서열번호 104, 서열번호 120, 서열번호 136, 서열번호 152, 서열번호 168, 서열번호 184, 서열번호 200, 서열번호 216, 서열번호 232, 서열번호 248, 서열번호 264, 서열번호 280, 서열번호 296, 서열번호 312, 서열번호 366, 및 서열번호 382로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 경쇄 CDR3 아미노산 서열 (LCDR3)을 포함하고, 이때, 상기 LCDR3 아미노산 서열은 서열번호 16, 서열번호 32, 서열번호 48, 서열번호 64, 서열번호 80, 서열번호 96, 서열번호 112, 서열번호 128, 서열번호 144, 서열번호 160, 서열번호 176, 서열번호 192, 서열번호 208, 서열번호 224, 서열번호 240, 서열번호 256, 서열번호 272, 서열번호 288, 서열번호 304, 서열번호 320, 서열번호 328, 서열번호 374, 및 서열번호 390으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 서열번호 8/16, 서열번호 24/32, 서열번호 40/48, 서열번호 56/64, 서열번호 72/80, 서열번호 88/96, 서열번호 104/112, 서열번호 120/128, 서열번호 136/144, 서열번호 152/160, 서열번호 168/176, 서열번호 184/192, 서열번호 200/208, 서열번호 216/224, 서열번호 232/240, 서열번호 248/256, 서열번호 264/272, 서열번호 280/288, 서열번호 296/304, 서열번호 312/320, 서열번호 120/328, 서열번호 366/374, 및 서열번호 382/390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 중쇄 CDR1 (HCDR1) 및 CDR2 (HCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때, 상기 HCDR1 아미노산 서열은 서열번호 4, 서열번호 20, 서열번호 36, 서열번호 52, 서열번호 68, 서열번호 84, 서열번호 100, 서열번호 116, 서열번호 132, 서열번호 148, 서열번호 164, 서열번호 180, 서열번호 196, 서열번호 212, 서열번호 228, 서열번호 244, 서열번호 260, 서열번호 276, 서열번호 292, 서열번호 308, 서열번호 362, 및 서열번호 378로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 중쇄 CDR1 (HCDR1) 및 CDR2 (HCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때, 상기 HCDR2 아미노산 서열은 서열번호 6, 서열번호 22, 서열번호 38, 서열번호 54, 서열번호 70, 서열번호 86, 서열번호 102, 서열번호 118, 서열번호 134, 서열번호 150, 서열번호 166, 서열번호 182, 서열번호 198, 서열번호 214, 서열번호 230, 서열번호 246, 서열번호 262, 서열번호 278, 서열번호 294, 서열번호 310, 서열번호 364, 및 서열번호 380으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 경쇄 CDR1 (LCDR1) 및 CDR2 (LCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때, 상기 LCDR1 아미노산 서열은 서열번호 12, 서열번호 28, 서열번호 44, 서열번호 60, 서열번호 76, 서열번호 92, 서열번호 108, 서열번호 124, 서열번호 140, 서열번호 156, 서열번호 172, 서열번호 188, 서열번호 204, 서열번호 220, 서열번호 236, 서열번호 252, 서열번호 268, 서열번호 284, 서열번호 300, 서열번호 316, 서열번호 324, 서열번호 370, 및 서열번호 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 경쇄 CDR1 (LCDR1) 및 CDR2 (LCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때 상기 LCDR2 아미노산 서열은 서열번호 14, 서열번호 30, 서열번호 46, 서열번호 62, 서열번호 78, 서열번호 94, 서열번호 110, 서열번호 126, 서열번호 142, 서열번호 158, 서열번호 174, 서열번호 190, 서열번호 206, 서열번호 222, 서열번호 238, 서열번호 254, 서열번호 270, 서열번호 286, 서열번호 302, 서열번호 318, 서열번호 326, 서열번호 372, 및 서열번호 388로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때, 상기 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 서열번호 36/38/40, 서열번호 116/118/120, 서열번호 228/230/232, 서열번호 362/364/366, 및 서열번호 378/380/382로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 추가로 포함하며 이때, 상기 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 서열번호 44/46/48, 서열번호 124/126/128, 서열번호 236/238/240, 서열번호 370/372/374, 및 서열번호 386/388/390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중쇄 및 경쇄 CDR은 서열번호 36/38/40/44/46/48, 서열번호 116/118/120/124/126/128, 서열번호 228/230/232/236/238/240, 서열번호 362/364/366/370/372/374, 및 서열번호 378/380/382/386/388/390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 서열번호 2/10, 서열번호 18/26, 서열번호 34/42, 서열번호 50/58, 서열번호 66/74, 서열번호 82/90, 서열번호 98/106, 서열번호 114/122, 서열번호 130/138, 서열번호 146/154, 서열번호 162/170, 서열번호 178/186, 서열번호 194/202, 서열번호 210/218, 서열번호 226/234, 서열번호 242/250, 서열번호 258/266, 서열번호 274/282, 서열번호 290/298, 서열번호 306/314, 서열번호 114/322, 서열번호 360/368, 및 서열번호 376/384로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열 내에 포함된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1, 서열번호 17, 서열번호 33, 서열번호 49, 서열번호 65, 서열번호 81, 서열번호 97, 서열번호 113, 서열번호 129, 서열번호 145, 서열번호 161, 서열번호 177, 서열번호 193, 서열번호 209, 서열번호 225, 서열번호 241, 서열번호 257, 서열번호 273, 서열번호 289, 서열번호 305, 서열번호 359, 및 서열번호 375로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화된 HCVR 또는 그 안에 포함된 CDR을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 서열번호 9, 서열번호 25, 서열번호 41, 서열번호 57, 서열번호 73, 서열번호 89, 서열번호 105, 서열번호 121, 서열번호 137, 서열번호 153, 서열번호 169, 서열번호 185, 서열번호 201, 서열번호 217, 서열번호 233, 서열번호 249, 서열번호 265, 서열번호 281, 서열번호 297, 서열번호 313, 서열번호 321, 서열번호 367, 및 서열번호 383으로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화된 LCVR 또는 그 안에 포함된 CDR을 포함하는 방법.
- (a) 유효량의 GDF-8 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것
을 포함하는 질환을 치료하는 방법. - 제31항에 있어서, 상기 질환은 근감소증, 악액질, 근육 손상, 근육 소모, 근위축증 및 산발성 봉입체 근염 (Sporadic Inclusion Body Myositis, sIBM)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 GDF-8 억제제의 유효량은 적어도 400 mg인 방법.
- 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GDF-8 억제제의 유효량은 적어도 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg, 1mg/kg 내지 약 1mg/kg, 및 10mg/kg 내지 100mg/kg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 요법을 포함하는 방법.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GDF-8 억제제의 유효량은 약 0.01 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 0.1 내지 약 10 mg/체중 kg, 또는 약 0.1 내지 약 5 mg/체중 kg의 단일 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 요법을 포함하는 방법.
- 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 1주에 1회, 적어도 1주에 2회, 적어도 1주에 3회, 적어도 1주에 4회, 또는 적어도 1주에 5회로 투여되는 방법.
- 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정맥내, 피하, 또는 경구 투여를 위해 제형화되는 방법.
- 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 피하 전달을 위해 제형화되는 방법.
- 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GDF-8 억제제는 GDF-8에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편인 방법.
- 제31항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 2, 서열번호 18, 서열번호 34, 서열번호 50, 서열번호 66, 서열번호 82, 서열번호 98, 서열번호 114, 서열번호 130, 서열번호 146, 서열번호 162, 서열번호 178, 서열번호 194, 서열번호 210, 서열번호 226, 서열번호 242, 서열번호 258, 서열번호 274, 서열번호 290, 서열번호 306, 서열번호 360, 및 서열번호 376으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 내에 포함된 중쇄 CDR을 포함하는 방법.
- 제31항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 서열번호 서열번호 10, 서열번호 26, 서열번호 42, 서열번호 58, 서열번호 74, 서열번호 90, 서열번호 106, 서열번호 122, 서열번호 138, 서열번호 154, 서열번호 170, 서열번호 186, 서열번호 202, 서열번호 218, 서열번호 234, 서열번호 250, 서열번호 266, 서열번호 282, 서열번호 298, 서열번호 314, 서열번호 322, 서열번호 368, 및 서열번호 384로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 내에 포함된 경쇄 CDR을 포함하는 방법.
- 제31항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 HCVR 아미노산 서열 및 LCVR 아미노산 서열을 포함하며, 이때, 상기 HCVR/LCVR 쌍 서열은 서열번호 2/10, 서열번호 18/26, 서열번호 34/42, 서열번호 50/58, 서열번호 66/74, 서열번호 82/90, 서열번호 98/106, 서열번호 114/122, 서열번호 130/138, 서열번호 146/154, 서열번호 162/170, 서열번호 178/186, 서열번호 194/202, 서열번호 210/218, 서열번호 226/234, 서열번호 242/250, 서열번호 258/266, 서열번호 274/282, 서열번호 290/298, 서열번호 306/314, 서열번호 114/322, 서열번호 360/368, 및 서열번호 376/384로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아미노산 잔기 1 내지 109번; 1 내지 54번; 1 내지 44번; 1 내지 34번; 1 내지 24번; 또는 1 내지 14번을 포함하는 에피토프 내에 결합하는 방법.
- 제31항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아미노산 잔기 65 내지 72번; 35 내지 109번; 45 내지 109번; 55 내지 109번; 65 내지 109번; 75 내지 109번; 85 내지 109번; 92 내지 109번; 또는 95 내지 109번을 포함하는 에피토프 내에 결합하는 방법.
- 제31항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아미노산 잔기 48 내지 72번; 48 내지 69번; 48 내지 65번; 52 내지 72번; 52 내지 65번; 또는 56 내지 65번을 포함하는 에피토프 내에 결합하는 방법.
- 제31항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2개 이상의 에피토프 내에 결합할 수 있는 방법.
- 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3) 아미노산 서열 및 경쇄 CDR3 아미노산 서열 (LCDR3)을 포함하며, 이때, 상기 HCDR3 아미노산 서열은 서열번호 8, 서열번호 24, 서열번호 40, 서열번호 56, 서열번호 72, 서열번호 88, 서열번호 104, 서열번호 120, 서열번호 136, 서열번호 152, 서열번호 168, 서열번호 184, 서열번호 200, 서열번호 216, 서열번호 232, 서열번호 248, 서열번호 264, 서열번호 280, 서열번호 296, 서열번호 312, 서열번호 366, 및 서열번호 382로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 방법.
- 제31항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 경쇄 CDR3 아미노산 서열 (LCDR3)을 포함하며, 이때, 상기 LCDR3 아미노산 서열은 서열번호 16, 서열번호 32, 서열번호 48, 서열번호 64, 서열번호 80, 서열번호 96, 서열번호 112, 서열번호 128, 서열번호 144, 서열번호 160, 서열번호 176, 서열번호 192, 서열번호 208, 서열번호 224, 서열번호 240, 서열번호 256, 서열번호 272, 서열번호 288, 서열번호 304, 서열번호 320, 서열번호 328, 서열번호 374, 및 서열번호 390으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 방법.
- 제31항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 서열번호 8/16, 서열번호 24/32, 서열번호 40/48, 서열번호 56/64, 서열번호 72/80, 서열번호 88/96, 서열번호 104/112, 서열번호 120/128, 서열번호 136/144, 서열번호 152/160, 서열번호 168/176, 서열번호 184/192, 서열번호 200/208, 서열번호 216/224, 서열번호 232/240, 서열번호 248/256, 서열번호 264/272, 서열번호 280/288, 서열번호 296/304, 서열번호 312/320, 서열번호 120/328, 서열번호 366/374, 및 서열번호 382/390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는 방법.
- 제31항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 중쇄 CDR1 (HCDR1) 및 CDR2 (HCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때, 상기 HCDR1 아미노산 서열은 서열번호 4, 서열번호 20, 서열번호 36, 서열번호 52, 서열번호 68, 서열번호 84, 서열번호 100, 서열번호 116, 서열번호 132, 서열번호 148, 서열번호 164, 서열번호 180, 서열번호 196, 서열번호 212, 서열번호 228, 서열번호 244, 서열번호 260, 서열번호 276, 서열번호 292, 서열번호 308, 서열번호 362, 및 서열번호 378로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 방법.
- 제31항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 중쇄 CDR1 (HCDR1) 및 CDR2 (HCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때 상기 HCDR2 아미노산 서열은 서열번호 6, 서열번호 22, 서열번호 38, 서열번호 54, 서열번호 70, 서열번호 86, 서열번호 102, 서열번호 118, 서열번호 134, 서열번호 150, 서열번호 166, 서열번호 182, 서열번호 198, 서열번호 214, 서열번호 230, 서열번호 246, 서열번호 262, 서열번호 278, 서열번호 294, 서열번호 310, 서열번호 364, 및 서열번호 380으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 방법.
- 제31항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 경쇄 CDR1 (LCDR1) 및 CDR2 (LCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때, 상기 LCDR1 아미노산 서열은 서열번호 12, 서열번호 28, 서열번호 44, 서열번호 60, 서열번호 76, 서열번호 92, 서열번호 108, 서열번호 124, 서열번호 140, 서열번호 156, 서열번호 172, 서열번호 188, 서열번호 204, 서열번호 220, 서열번호 236, 서열번호 252, 서열번호 268, 서열번호 284, 서열번호 300, 서열번호 316, 서열번호 324, 서열번호 370, 및 서열번호 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 방법.
- 제31항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 경쇄 CDR1 (LCDR1) 및 CDR2 (LCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때, 상기 LCDR2 아미노산 서열은 서열번호 14, 서열번호 30, 서열번호 46, 서열번호 62, 서열번호 78, 서열번호 94, 서열번호 110, 서열번호 126, 서열번호 142, 서열번호 158, 서열번호 174, 서열번호 190, 서열번호 206, 서열번호 222, 서열번호 238, 서열번호 254, 서열번호 270, 서열번호 286, 서열번호 302, 서열번호 318, 서열번호 326, 서열번호 372, 및 서열번호 388로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 방법.
- 제31항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때, 상기 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 서열번호 36/38/40, 서열번호 116/118/120, 서열번호 228/230/232, 서열번호 362/364/366, 및 서열번호 378/380/382로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때, 상기 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 서열번호 44/46/48, 서열번호 124/126/128, 서열번호 236/238/240, 서열번호 370/372/374, 및 서열번호 386/388/390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중쇄 및 경쇄 CDR은 서열번호 36/38/40/44/46/48, 서열번호 116/118/120/124/126/128, 서열번호 228/230/232/236/238/240, 서열번호 362/364/366/370/372/374, 및 서열번호 378/380/382/386/388/390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제31항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 서열번호 2/10, 서열번호 18/26, 서열번호 34/42, 서열번호 50/58, 서열번호 66/74, 서열번호 82/90, 서열번호 98/106, 서열번호 114/122, 서열번호 130/138, 서열번호 146/154, 서열번호 162/170, 서열번호 178/186, 서열번호 194/202, 서열번호 210/218, 서열번호 226/234, 서열번호 242/250, 서열번호 258/266, 서열번호 274/282, 서열번호 290/298, 서열번호 306/314, 서열번호 114/322, 서열번호 360/368, 및 서열번호 376/384로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열 내에 포함된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함하는 방법.
- 제31항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1, 서열번호 17, 서열번호 33, 서열번호 49, 서열번호 65, 서열번호 81, 서열번호 97, 서열번호 113, 서열번호 129, 서열번호 145, 서열번호 161, 서열번호 177, 서열번호 193, 서열번호 209, 서열번호 225, 서열번호 241, 서열번호 257, 서열번호 273, 서열번호 289, 서열번호 305, 서열번호 359, 및 서열번호 375로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화된 HCVR 또는 그 안에 포함된 CDR을 포함하는 방법.
- 제31항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 서열번호 9, 서열번호 25, 서열번호 41, 서열번호 57, 서열번호 73, 서열번호 89, 서열번호 105, 서열번호 121, 서열번호 137, 서열번호 153, 서열번호 169, 서열번호 185, 서열번호 201, 서열번호 217, 서열번호 233, 서열번호 249, 서열번호 265, 서열번호 281, 서열번호 297, 서열번호 313, 서열번호 321, 서열번호 367, 및 서열번호 383으로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화된 LCVR 또는 그 안에 포함된 CDR을 포함하는 방법.
- 조성물로서, 상기 조성물은
(a) 유효량의 GDF-8 억제제를 포함하는 조성물. - 제60항에 있어서, 상기 유효량은 적어도 400 mg인 조성물.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 조성물은 정맥내, 피하, 또는 경구 투여를 위해 제형화되는 조성물.
- 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 피하 전달을 위해 제형화되는 조성물.
- 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GDF-8 억제제는 GDF-8에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편인 조성물.
- 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 2, 서열번호 18, 서열번호 34, 서열번호 50, 서열번호 66, 서열번호 82, 서열번호 98, 서열번호 114, 서열번호 130, 서열번호 146, 서열번호 162, 서열번호 178, 서열번호 194, 서열번호 210, 서열번호 226, 서열번호 242, 서열번호 258, 서열번호 274, 서열번호 290, 서열번호 306, 서열번호 360, 및 서열번호 376으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 내에 포함된 중쇄 CDR을 포함하는 조성물.
- 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 서열번호 서열번호 10, 서열번호 26, 서열번호 42, 서열번호 58, 서열번호 74, 서열번호 90, 서열번호 106, 서열번호 122, 서열번호 138, 서열번호 154, 서열번호 170, 서열번호 186, 서열번호 202, 서열번호 218, 서열번호 234, 서열번호 250, 서열번호 266, 서열번호 282, 서열번호 298, 서열번호 314, 서열번호 322, 서열번호 368, 및 서열번호 384로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 내에 포함된 경쇄 CDR을 포함하는 조성물.
- 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 HCVR 아미노산 서열 및 LCVR 아미노산 서열을 포함하며, 이때 상기 HCVR/LCVR 쌍 서열은 서열번호 2/10, 서열번호 18/26, 서열번호 34/42, 서열번호 50/58, 서열번호 66/74, 서열번호 82/90, 서열번호 98/106, 서열번호 114/122, 서열번호 130/138, 서열번호 146/154, 서열번호 162/170, 서열번호 178/186, 서열번호 194/202, 서열번호 210/218, 서열번호 226/234, 서열번호 242/250, 서열번호 258/266, 서열번호 274/282, 서열번호 290/298, 서열번호 306/314, 서열번호 114/322, 서열번호 360/368, 및 서열번호 376/384로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제60항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아미노산 잔기 1 내지 109번; 1 내지 54번; 1 내지 44번; 1 내지 34번; 1 내지 24번; 또는 1 내지 14번을 포함하는 에피토프 내에 결합하는 조성물.
- 제60항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아미노산 잔기 65 내지 72번; 35 내지 109번; 45 내지 109번; 55 내지 109번; 65 내지 109번; 75 내지 109번; 85 내지 109번; 92 내지 109번; 또는 95 내지 109번을 포함하는 에피토프 내에 결합하는 조성물.
- 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아미노산 잔기 48 내지 72번; 48 내지 69번; 48 내지 65번; 52 내지 72번; 52 내지 65번; 또는 56 내지 65번을 포함하는 에피토프 내에 결합하는 조성물.
- 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개 이상의 에피토프에 결합할 수 있는 조성물.
- 제60항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체의 항원 결합 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3) 아미노산 서열 및 경쇄 CDR3 아미노산 서열 (LCDR3)을 포함하고, 이때, 상기 HCDR3 아미노산 서열은 서열번호 8, 서열번호 24, 서열번호 40, 서열번호 56, 서열번호 72, 서열번호 88, 서열번호 104, 서열번호 120, 서열번호 136, 서열번호 152, 서열번호 168, 서열번호 184, 서열번호 200, 서열번호 216, 서열번호 232, 서열번호 248, 서열번호 264, 서열번호 280, 서열번호 296, 서열번호 312, 서열번호 366, 및 서열번호 382로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 조성물.
- 제60항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 경쇄 CDR3 아미노산 서열 (LCDR3)을 포함하고, 이때 상기 LCDR3 아미노산 서열은 서열번호 16, 서열번호 32, 서열번호 48, 서열번호 64, 서열번호 80, 서열번호 96, 서열번호 112, 서열번호 128, 서열번호 144, 서열번호 160, 서열번호 176, 서열번호 192, 서열번호 208, 서열번호 224, 서열번호 240, 서열번호 256, 서열번호 272, 서열번호 288, 서열번호 304, 서열번호 320, 서열번호 328, 서열번호 374, 및 서열번호 390으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 조성물.
- 제60항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 서열번호 8/16, 서열번호 24/32, 서열번호 40/48, 서열번호 56/64, 서열번호 72/80, 서열번호 88/96, 서열번호 104/112, 서열번호 120/128, 서열번호 136/144, 서열번호 152/160, 서열번호 168/176, 서열번호 184/192, 서열번호 200/208, 서열번호 216/224, 서열번호 232/240, 서열번호 248/256, 서열번호 264/272, 서열번호 280/288, 서열번호 296/304, 서열번호 312/320, 서열번호 120/328, 서열번호 366/374, 및 서열번호 382/390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는 조성물.
- 제60항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 중쇄 CDR1 (HCDR1) 및 CDR2 (HCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하고, 이때, 상기 HCDR1 아미노산 서열은 서열번호 4, 서열번호 20, 서열번호 36, 서열번호 52, 서열번호 68, 서열번호 84, 서열번호 100, 서열번호 116, 서열번호 132, 서열번호 148, 서열번호 164, 서열번호 180, 서열번호 196, 서열번호 212, 서열번호 228, 서열번호 244, 서열번호 260, 서열번호 276, 서열번호 292, 서열번호 308, 서열번호 362, 및 서열번호 378로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 조성물.
- 제60항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 중쇄 CDR1 (HCDR1) 및 CDR2 (HCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하고, 이때 상기 HCDR2 아미노산 서열은 서열번호 6, 서열번호 22, 서열번호 38, 서열번호 54, 서열번호 70, 서열번호 86, 서열번호 102, 서열번호 118, 서열번호 134, 서열번호 150, 서열번호 166, 서열번호 182, 서열번호 198, 서열번호 214, 서열번호 230, 서열번호 246, 서열번호 262, 서열번호 278, 서열번호 294, 서열번호 310, 서열번호 364, 및 서열번호 380으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 조성물.
- 제60항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 경쇄 CDR1 (LCDR1) 및 CDR2 (LCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하고, 이때, 상기 LCDR1 아미노산 서열은 서열번호 12, 서열번호 28, 서열번호 44, 서열번호 60, 서열번호 76, 서열번호 92, 서열번호 108, 서열번호 124, 서열번호 140, 서열번호 156, 서열번호 172, 서열번호 188, 서열번호 204, 서열번호 220, 서열번호 236, 서열번호 252, 서열번호 268, 서열번호 284, 서열번호 300, 서열번호 316, 서열번호 324, 서열번호 370, 및 서열번호 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 조성물.
- 제60항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 경쇄 CDR1 (LCDR1) 및 CDR2 (LCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하고, 이때 상기 LCDR2 아미노산 서열은 서열번호 14, 서열번호 30, 서열번호 46, 서열번호 62, 서열번호 78, 서열번호 94, 서열번호 110, 서열번호 126, 서열번호 142, 서열번호 158, 서열번호 174, 서열번호 190, 서열번호 206, 서열번호 222, 서열번호 238, 서열번호 254, 서열번호 270, 서열번호 286, 서열번호 302, 서열번호 318, 서열번호 326, 서열번호 372, 및 서열번호 388로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열인 조성물.
- 제60항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때, 상기 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 서열번호 36/38/40, 서열번호 116/118/120, 서열번호 228/230/232, 서열번호 362/364/366, 및 서열번호 378/380/382로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제60항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 이때, 상기 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 서열번호 44/46/48, 서열번호 124/126/128, 서열번호 236/238/240, 서열번호 370/372/374, 및 서열번호 386/388/390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제60항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중쇄 및 경쇄 CDR은 서열번호 36/38/40/44/46/48, 서열번호 116/118/120/124/126/128, 서열번호 228/230/232/236/238/240, 서열번호 362/364/366/370/372/374, 및 서열번호 378/380/382/386/388/390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제60항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 서열번호 2/10, 서열번호 18/26, 서열번호 34/42, 서열번호 50/58, 서열번호 66/74, 서열번호 82/90, 서열번호 98/106, 서열번호 114/122, 서열번호 130/138, 서열번호 146/154, 서열번호 162/170, 서열번호 178/186, 서열번호 194/202, 서열번호 210/218, 서열번호 226/234, 서열번호 242/250, 서열번호 258/266, 서열번호 274/282, 서열번호 290/298, 서열번호 306/314, 서열번호 114/322, 서열번호 360/368, 및 서열번호 376/384로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열 내에 포함된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함하는 조성물.
- 제60항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1, 서열번호 17, 서열번호 33, 서열번호 49, 서열번호 65, 서열번호 81, 서열번호 97, 서열번호 113, 서열번호 129, 서열번호 145, 서열번호 161, 서열번호 177, 서열번호 193, 서열번호 209, 서열번호 225, 서열번호 241, 서열번호 257, 서열번호 273, 서열번호 289, 서열번호 305, 서열번호 359, 및 서열번호 375로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화된 HCVR 또는 그 안에 포함된 CDR을 포함하는 조성물.
- 제60항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 서열번호 9, 서열번호 25, 서열번호 41, 서열번호 57, 서열번호 73, 서열번호 89, 서열번호 105, 서열번호 121, 서열번호 137, 서열번호 153, 서열번호 169, 서열번호 185, 서열번호 201, 서열번호 217, 서열번호 233, 서열번호 249, 서열번호 265, 서열번호 281, 서열번호 297, 서열번호 313, 서열번호 321, 서열번호 367, 및 서열번호 383으로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화된 LCVR 또는 그 안에 포함된 CDR을 포함하는 조성물.
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