CN107771081A - 用gdf8抑制剂增加力量和功能的方法 - Google Patents

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钱小兵
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Abstract

本公开内容提供了使用GDF‑8抑制剂增加瘦肌肉质量的组合物、试剂盒和方法。在实施方案中，GDF‑8抑制剂为特异性结合GDF‑8的抗体或其抗原结合片段。在实施方案中，方法包括为受试者提供运动方案，以及施用包含有效量的GDF‑8抑制剂的组合物。

Description

用GDF8抑制剂增加力量和功能的方法
相关申请的交叉引用
本申请作为PCT国际专利申请于2016年4月15日提交，并要求2015年4月15日提交的美国临时申请第62/147,853号、2015年9月30日提交的美国临时申请第62/234,899号以及2015年12月1日提交的美国临时申请第62/261,528号的优先权。这些申请的公开内容以其整体并入本文。
序列表
本申请包括作为题为“40848-0055WOU1_SeqList-text”的文本文件呈电子格式的序列表，该序列表创建日期为2016年4月15日并且其具有大小160千字节(KB)。文本文件“40848-0055WOU1_SeqList-text”的内容通过引用并入本文。
介绍
骨骼肌质量的减少似乎在与衰老、虚弱和某些代谢状况相关的多种紊乱的进展中发挥重要的病理作用。在老年人中，状况诸如肌肉减少症和特定事件诸如髋部骨折可能与总肌肉质量的显著损失直接相关。在老年人群体和年轻人群体两者中，从固定和矫形手术的恢复可能与由过程驱动的肌肉废用(disuse)和萎缩(atrophy)两者相关的急性肌肉损失程度相关。另外，骨骼肌质量的获得或维持可以导致肥胖预防以及代谢改进。
肌生成抑制蛋白(myostatin)或生长分化因子8(GDF8)为可溶性TGF-β超家族配体。它为肌肉生长的负调节物，主要在骨骼肌中表达，但已经报道了在其他组织诸如心脏和脂肪中以比在骨骼肌中观察到的水平低约100倍的水平的低表达(McPherron Nature 387：83，1997，Sharma J.Cell.Phys.180：1，1999，Lee Annrev.Cell Dev.Biol.20：61，2004，Allen Pysiol.Rev.88：257，2008，Heineke Cir.121：419，2010)。成熟的肌生成抑制蛋白在物种间为高度保守的，并且肌生成抑制蛋白基因的失活突变导致多种(multiple)物种包括小鼠、牛、狗和人类中的高肌肉(hypermuscular)表型。相反，小鼠中肌生成抑制蛋白的过表达(通过将转染的CHO细胞注射到无胸腺小鼠的大腿或产生横纹肌转基因小鼠)导致体质量由于肌肉纤维尺寸的减小而显著减少(上文引用的McPherron 1997，GrobetNat.Genet.17：71，1997，Mosher PLOS Genet.3：e79，2007，Schuelke NEJM 350：2682，2004)。虽然肌生成抑制蛋白缺陷型(null)小鼠表型显示肌生成抑制蛋白在发育期间控制肌肉尺寸中的重要性，但在成年肌肉中也可以通过由中和抗体、诱饵受体或其他拮抗剂抑制肌生成抑制蛋白来引发肥大。然而，关于肌生成抑制蛋白抑制剂对心脏组织功能的影响可能提供关于使用这些抑制剂来治疗状况如肌肉减少症和代谢状况的不期望的副作用谱。
用GDF8抑制剂增加力量和功能的方法
本公开内容提供了方法和用于在如本文描述的方法中使用的制剂。GDF8抑制剂可用于例如与运动组合来增强受试者的瘦肌肉质量。在一些实施方案中，受试者为不具有显著限制受试者参与阻力训练(resistance training)的能力的疾病或紊乱的受试者。在实施方案中，疾病或紊乱为其中医师已经建议受试者进行有限的身体活动(physicalactivity)或其中运动被禁忌的疾病或紊乱，诸如不受控制的糖尿病、近期心肌梗死、不稳定的心脏状况(unstable cardiac conditions)、急性心力衰竭、严重心肌炎、不受控制的高血压、需要手术的心脏瓣膜疾病和严重的主动脉瓣狭窄。
在实施方案中，用于增加受试者中的瘦体质量的方法包括为受试者提供运动方案，以及施用包含有效量的GDF-8抑制剂的组合物，其中，有效量为至少400mg。在实施方案中，运动方案包括，但不限于，阻力训练、重量训练、瑜伽、有氧运动和普拉提。在实施方案中，GDF8抑制剂为特异性结合GDF8的抗体或抗原结合片段。在实施方案中，抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的重链可变区中包含的重链CDR：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：98、SEQ IDNO：114、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：162、SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：242、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：274、SEQ IDNO：290、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：360和SEQ ID NO：376。在实施方案中，方法还包括抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的轻链可变区中包含的轻链CDR：SEQ ID NO：SEQ ID NO：1 0、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：58、SEQID NO：74、SEQ ID NO：90、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：1 38、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：1 70、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：202、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：234、SEQID NO：250、SEQ ID NO：266、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：322、SEQ ID NO：368和SEQ ID NO：384。
在实施方案中，组合物被配制为包含有效量的GDF8抑制剂以增加瘦肌肉质量。在实施方案中，有效量为至少0.1mg/kg至约10gm/kg、1mg/kg至约1gm/kg或10mg/kg至100mg/kg。在实施方案中，组合物至少每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次被施用。在实施方案中，运动方案被遵循至少12周。在实施方案中，组合物被配制为用于静脉内、皮下或口服施用。
附图简述
图1(A)示出了被设计为评价在60岁及60岁以上的健康志愿者中皮下(SC)施用的REGN1033(抗-GDF8抗体)的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、免疫原性和药效动力学(PD)效应的MAD研究的结果。研究了总计5个组群，每一个组群登记12名受试者。受试者SC接受REGN1033(n＝9)或安慰剂(n＝14)剂量。计划的REGN1033剂量方案为100mg、200mg或400mg，Q2W，每受试者总计6个剂量；以及200mg或400mg，Q4W，每受试者总计3个剂量。瘦体质量％使用双能x射线吸收法(DEXA)确定。(B)示出了每组每研究访视的受试者中瘦肌肉质量的变化百分比，所述受试者接受单独的安慰剂(距离顶部的第三条线)、安慰剂加阻力训练(RT)(底部的线)、在研究阶段总计6个剂量的单独的400mg SC的REGN1033(距离顶部的第二条线)以及在研究阶段总计6个剂量的400mg SC的REGN1033加RT(顶部的线)。
图2示出了每一组的每研究访视的受试者中四肢脂肪质量(appendicular fatmass)的％变化，所述受试者接受单独的安慰剂(距离顶部的第三条线)、安慰剂加阻力训练(RT)(底部的线)、在研究阶段总计6个剂量的单独的400mg SC的REGN1033(距离顶部的线的第二条线)以及在研究阶段总计6个剂量的400mg SC的REGN1033加RT(顶部的线)。单独的安慰剂和单独的400mg SC的REGN1033的线彼此重叠。
图3(A)示出了每组每研究访视的受试者中大腿肌肉质量(包括肌内脂肪)的变化百分比，所述受试者接受单独的安慰剂(距离顶部的第三条线)、安慰剂加阻力训练(RT)(底部的线)、在研究阶段总计6个剂量的单独的400mg SC的REGN1033(距离顶部的第二条线)以及在研究阶段总计6个剂量的400mg SC的REGN1033加RT(顶部的线)。(B)示出了每组每研究访视的受试者中大腿肌肉质量(不包括肌内脂肪)的变化百分比，所述受试者接受单独的安慰剂(距离顶部的第三条线)、安慰剂加阻力训练(RT)(底部的线)、在研究阶段总计6个剂量的单独的400mg SC的REGN1033(距离顶部的第二条线)以及在研究阶段总计6个剂量的400mg SC的REGN1033加RT(顶部的线)。单独的安慰剂和安慰剂加RT的线彼此重叠。
图4示出了每组每研究访视的受试者中女性型脂肪(gynoid fat)的变化百分比，所述受试者接受单独的安慰剂(顶部的线)、安慰剂加阻力训练(RT)(距离顶部的第二条线)、在研究阶段总计6个剂量的单独的400mg SC的REGN1033(距离顶部的第三条线)以及在研究阶段总计6个剂量的400mg SC的REGN1033加RT(底部的线)。安慰剂加RT和单独的400mgSC的REGN1033的线彼此重叠。
图5示出了每组每研究访视的受试者中胸部推举(chest press)的变化百分比，所述受试者接受单独的安慰剂(底部的线)、安慰剂加阻力训练(RT)(距离顶部的第三条线)、在研究阶段总计6个剂量的单独的400mg SC的REGN1033(距离顶部的第二条线)以及在研究阶段总计6个剂量的400mg SC的REGN1033加RT(顶部的线)。
详述
在描述本方法之前，应当理解本公开内容不限于所描述的特定方法和实验条件，因为此类方法和条件可以变化。还应当理解本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，且不意图限制，因为本发明的范围将仅被所附的权利要求限制。
除非上下文另外清楚地规定，否则如本说明书和所附的权利要求中使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种方法”包括一种或更多种方法和/或本文描述的类型步骤，和/或其对本领域技术人员而言在阅读本公开内容后将变得明显。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域内的普通技术人员通常的理解的相同的含义。
如本文使用的，当提及特定列举的数值使用时，术语“约”意指该值可以从所列举的值变化不超过1％。例如，如本文使用的，表述“约100”包括99和101，以及其间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
尽管与本文描述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料可以用于实践或测试本发明，现在描述优选的方法和材料。本说明书中提及的所有专利、申请以及非专利出版物通过引用以其整体并入本文。
定义
“人类生长分化因子-8”、“GDF8”和“肌生成抑制蛋白”可互换使用，指由SEQ IDNO：338的核酸序列编码的蛋白和具有SEQ ID NO：339(前肽)和SEQ ID NO：340(成熟蛋白)的氨基酸序列的蛋白。
如本文使用的，术语“抗体”意图指包含通过二硫键相互连接的四条多肽链(两条重(H)链和两条轻(L)链)的免疫球蛋白分子，以及其多聚体(例如，IgM)。每一条重链包含重链可变区(在本文被缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，CH1、CH2和CH3。每一条轻链包含轻链可变区(在本文被缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可以被进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，其中散布着较为保守的称为框架区(FR)的区域。每一个VH和VL包含三个CDR和四个FR，按以下顺序从氨基末端至羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本发明的不同实施方案中，抗-GDF8抗体(或其抗原结合部分)的FR可以与人类种系序列相同，或者可以是天然或人工修饰的。氨基酸共有序列可以基于两个或更多个CDR的并排分析(side-by-sideanalysis)而定义。
如本文使用的，术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文使用的，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等，包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、可酶促获得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以使用任何合适的标准技术诸如蛋白水解消化或涉及编码抗体可变结构域以及任选地恒定结构域的DNA的操作和表达的重组基因工程化技术，从例如完整抗体分子得到。此类DNA是已知的和/或从例如商购来源、DNA文库(包括，例如，噬菌体-抗体文库)容易可得，或可以合成。DNA可以被测序并且以化学方式或通过使用分子生物学技术被操作，以例如将一个或更多个可变结构域和/或恒定结构域排列为合适的构型，或引入密码子、产生半胱氨酸残基、修饰、添加或缺失氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab′)2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；以及(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR))。其他工程化的分子，诸如双链抗体(diabodies)、三链抗体(triabodies)、四链抗体(tetrabodies)和微型抗体(minibodies)也被涵盖在如本文使用的表述“抗原结合片段”中。
抗体的抗原结合片段通常将包含至少一个可变结构域。可变结构域可以为任何尺寸或可以具有任何氨基酸组成，并且通常将包含与一个或更多个框架序列相邻的或与一个或更多个框架序列符合读框的至少一个CDR。在具有与VL结构域缔合的VH结构域的抗原结合片段中，VH结构域和VL结构域可以以任何合适排列相对于彼此定位。例如，可变区可以是二聚化的且包含VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。可选地，抗体的抗原结合片段可以包含单体VH结构域或VL结构域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以包含与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可见于本发明的抗体的抗原结合片段中的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变结构域和恒定结构域的任何构型中，包括以上列出的任何示例性构型中，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接或可以由完整的或部分的铰链区或接头区域连接。铰链区可以由至少2个(例如，5个、10个、15个、20个、40个、60个或更多个)氨基酸组成，其在单个肽分子中相邻的可变结构域和/或恒定结构域之间产生柔性或半柔性的连接(linkage)。此外，本发明的抗体的抗原结合片段可以包含以上列出的任何可变结构域和恒定结构域构型彼此非共价缔合和/或与一个或更多个单体VH结构域或VL结构域(例如，通过二硫键)缔合的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)。
如同完整抗体分子，抗原结合片段可以是单特异性或多特异性的(例如，双特异性的)。抗体的多特异性抗原结合片段通常将包含至少两个不同的可变结构域，其中每一个可变结构域能够与单独的抗原或同一抗原上的不同表位特异性结合。任何多特异性抗体格式，包括本文公开的示例性双特异性抗体格式，可以使用本领域可得的常规技术被调整用于在本发明的抗体的抗原结合片段的上下文中使用。
本发明的抗体可以通过补体依赖性细胞毒性(CDC)或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)起作用。“补体依赖性细胞毒性”(CDC)指在补体存在下通过本发明的抗体裂解表达抗原的细胞。“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”(ADCC)指细胞介导的反应，其中表达Fc受体(FcR)的非特异性细胞毒性细胞(例如，自然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)识别靶细胞上结合的抗体并从而导致靶细胞裂解。CDC和ADCC可以使用本领域熟知且可得的测定来测量。(参见，例如，美国专利第5,500,362号和第5,821,337号，以及Clynes等，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95：652-656(1998))。
术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。特异性结合可以通过1x10-6M或更低的解离常数来表征。用于确定两个分子是否特异性结合的方法是本领域熟知的，并且包括例如平衡透析法、表面等离子体共振等。例如，如在本发明的上下文中使用的“特异性结合”人类GDF8的抗体包括以以下KD结合人类GDF8或其部分(例如，包含SEQ ID NO：340的至少6个连续氨基酸的肽)的抗体：少于约1000nM、少于约500nM、少于约300nM、少于约200nM、少于约100nM、少于约90nM、少于约80nM、少于约70nM、少于约60nM、少于约50nM、少于约40nM、少于约30nM、少于约20nM、少于约10nM、少于约5nM、少于约4nM、少于约3nM、少于约2nM、少于约1nM或少于约0.5nM，如在表面等离子体共振测定中测量的。(参见，例如，本文实施例3)。然而，特异性结合人类GDF8的分离的抗体可以具有与其他抗原(诸如来自其他物种的GDF8分子)的交叉反应性。
术语“高亲和力”抗体指能够以以下解离常数(KD)与GDF8结合的那些抗体：约10-8M或更少、约10-9M或更少、约10-10M或更少、约10-11M或更少、或约10-12M或更少，如通过表面等离子体共振(例如，BIACORETM)或溶液亲和力ELISA测量的。
术语“慢解离速率(slow offrate)”或“Koff”意指抗体以1x10-3s-1或更少、优选地1x10-4s-1或更少的速率常数与GDF8解离，如通过表面等离子体共振，例如BIACORETM确定的。
“中和”或“阻断”抗体意图指其与GDF8的结合导致GDF8生物学活性的抑制的抗体。GDF8的生物学活性的这种抑制可以通过测量GDF8生物学活性的一个或更多个指示物来评价。GDF8生物学活性的这些指示物可以通过本领域已知的几种标准体外或体内测定中的一种或更多种来评价。
如本文使用的，表述“抗-GDF8抗体”还包括多特异性抗原结合分子(例如，双特异性抗体)，其中多特异性抗原结合分子的至少一个结合结构域(例如，“结合臂(bindingarm)”)特异性结合GDF8。
可以在本发明的上下文中使用的示例性抗-GDF8抗体包括，例如，完整人类抗-GDF8抗体H4H1657N2(Regeneron/Sanofi)(例如，包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO：360和SEQ ID NO：368的重链和轻链可变区的抗-GDF8抗体，如在美国专利第8,840,894号中列出的)。可以在本发明的方法的上下文中使用的其他GDF8拮抗剂包括，如在美国专利第7,807,159号中列出的抗-GDF8抗体(例如，被命名为2_112_1的抗体(ATCC保藏名称PTA-6574))、如在美国专利第8,999,343号和美国公布第2013/0209489号中列出的抗-GDF8抗体(例如，12A5-5)、如在美国公布第2013/0142788号中列出的抗-GDF8抗体(例如，10B3H8L5和10B3H8L5-Fc-缺陷的(10B3H8L5-Fc-disabled))、如在例如美国专利第8,940,874号中列出的抗-GDF8抗体司他莫鲁(stamulumab)/MYO-29、如在美国专利第8,415,459号中列出的抗-GDF8抗体(例如，RK22/PF-0625616)、如在美国专利第7,731,961号中列出的抗-GDF8抗体(例如，JA-16)、如在美国专利第8,496,934号中列出的抗-GDF8抗体(例如，RK35)、如在美国专利第8,992,913号中列出的抗-GDF8抗体(例如，OGD1.0.0)、如在欧洲专利第1 773 041B1号中列出的抗-GDF8 Fab分子、如在美国专利第7,632,499号中列出的抗-GDF8抗体(例如，41C1E4)以及如在例如美国专利第7,635,760号和第8,063,188号中列出的抗-GDF8抗体(例如，C12、C12-N93H和/或510C2)。所有以上提及的专利和专利申请公布的公开内容通过引用以其整体并入本文。
与相应的种系序列相比，本文公开的完整人类抗-GDF8抗体可以在重链和轻链可变结构域的框架区和/或CDR区中包含一个或更多个氨基酸取代、插入和/或缺失。此类突变可以通过将本文公开的氨基酸序列与从例如公共抗体序列数据库可得的种系序列进行比较而容易地确定。本发明包括来源于本文公开的任何氨基酸序列的抗体及其抗原结合片段，其中在一个或更多个框架区和/或CDR区中的一个或更多个氨基酸被回复突变(back-mutated)为相应的种系残基或相应的种系残基的保守氨基酸取代形式(天然或非天然的)(此类序列改变在本文被称为“种系回复突变”)。本领域普通技术人员从本文公开的重链和轻链可变区序列出发，可以容易地产生包含一个或更多个个体种系回复突变或其组合的许多抗体和抗原结合片段。在某些实施方案中，在VH结构域和/或VL结构域中的所有框架和/或CDR残基被回复突变为种系序列。在其他实施方案中，仅某些残基被回复突变为种系序列，例如，仅在FR1的前8个氨基酸中或在FR4的最后8个氨基酸中发现的突变残基，或仅在CDR1、CDR2或CDR3中发现的突变残基被回复突变为种系序列。此外，本发明的抗体可以包含在框架区和/或CDR区中的两个或更多个种系回复突变的任何组合，即，其中某些个体残基被回复突变为种系序列，而某些与种系序列不同的其他残基得以维持。在获得后，可以容易地测试包含一个或更多个种系回复突变的抗体和抗原结合片段的一种或更多种期望的特性，诸如改进的结合特异性、增加的结合亲和力、改进的或增强的拮抗或激动生物学特性(可以视情况而定)、降低的免疫原性等。以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段被涵盖在本发明中。
本发明还包括包含本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的具有一个或更多个保守取代的变体的抗-GDF8抗体。例如，本发明包括这样的抗-GDF8抗体，所述抗-GDF8抗体具有相对于本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等保守氨基酸取代的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体包含具有选自SEQ ID NO：360和376的具有8个或更少保守氨基酸取代的氨基酸序列的HCVR。在另一个实施方案中，抗体包含具有选自SEQ ID NO：360和376的具有6个或更少保守氨基酸取代的氨基酸序列的HCVR。在另一个实施方案中，抗体包含具有选自SEQ ID NO：360和376的具有4个或更少保守氨基酸取代的氨基酸序列的HCVR。在另一个实施方案中，抗体包含具有选自SEQ ID NO：360和376的具有2个或更少保守氨基酸取代的氨基酸序列的HCVR。在一个实施方案中，抗体包含具有选自SEQ ID NO：368和384的具有8个或更少保守氨基酸取代的氨基酸序列的LCVR。在另一个实施方案中，抗体包含具有选自SEQ ID NO：368和384的具有6个或更少保守氨基酸取代的氨基酸序列的LCVR。在另一个实施方案中，抗体包含具有选自SEQ ID NO：368和384的具有4个或更少保守氨基酸取代的氨基酸序列的LCVR。在另一个实施方案中，抗体包含具有选自SEQ ID NO：368和384的具有2个或更少保守氨基酸取代的氨基酸序列的LCVR。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段可以与治疗部分(“免疫缀合物”)诸如细胞毒素、化学治疗药物和免疫抑制剂或放射性同位素缀合。
如本文使用的“分离的抗体”意指已经被鉴定出并与其自然环境的至少一种组分分开的和/或从其自然环境的至少一种组分回收的抗体。例如，已经与其中抗体天然存在或天然产生的生物体、组织或细胞的至少一种组分分开的或从其中抗体天然存在或天然产生的生物体、组织或细胞的至少一种组分取出的抗体为用于本发明目的的“分离的抗体”。分离的抗体还包括重组细胞中的原位抗体，以及已经经历至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞物质和/或化学物质。
如本文使用的，术语“表面等离子体共振”指允许通过例如使用BIACORETM系统(Pharmacia Biosensor AB，Uppsala，Sweden and Piscataway，N.J.)检测生物传感器矩阵中的蛋白浓度的变化来分析实时生物特异性相互作用的光学现象。
如本文使用的，术语″KD″意图指特定抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
术语″表位″包括能够与免疫球蛋白或T-细胞受体特异性结合的任何决定簇、优选地多肽决定簇。在某些实施方案中，表位决定簇包括分子的化学活性表面基团，诸如氨基酸、糖侧链、磷酰基基团或磺酰基基团，并且在某些实施方案中，可以具有特定三维结构特征和/或特定电荷特征。表位为抗原被抗体结合的区域。在某些实施方案中，当抗体在蛋白和/或大分子的复杂混合物中优先识别其靶抗原时，它被称为特异性结合抗原。例如，当KD小于或等于10-8M、小于或等于10-9M或者小于或等于10-10M时，抗体被称为特异性结合抗原。
当样品的至少约60％至75％表现为单一种类的多肽时，蛋白或多肽为“基本上纯的”、“基本上均一的”或“基本上纯化的”。多肽或蛋白可以是单体的或多聚体的。基本上纯的多肽或蛋白将通常构成蛋白样品的约50％、60％、70％、80％或90％w/w，通常约95％，并且优选地，超过99％纯。蛋白纯度或均一性可以通过本领域熟知的许多手段来指示，所述手段诸如蛋白样品的聚丙烯酰胺凝胶电泳、随后为在用本领域熟知的染色剂染色凝胶后可视化单个多肽条带。为了某些目的，可以通过使用HPLC或本领域熟知的用于纯化的其他手段提供更高的分辨率。
如本文使用的，术语“多肽类似物或变体”指包含至少25个氨基酸的区段的多肽，所述多肽与氨基酸序列的一部分具有实质同一性(substantial identity)并且所述多肽具有以下特征中的至少一种：(1)在合适的结合条件下与GDF8特异性结合，或(2)阻断GDF8的生物学活性的能力。通常，多肽类似物或变体相对于天然存在的序列包含保守氨基酸取代(或插入或缺失)。通常，类似物为至少20个氨基酸长，至少50个、60个、70个、80个、90个、100个、150个或200个氨基酸长或更长，并且通常可以长达完整长度的天然存在的多肽。
优选的氨基酸取代为这样的氨基酸取代，其：(1)降低对蛋白水解的敏感性，(2)降低对氧化的敏感性，(3)改变形成蛋白复合物的结合亲和力，(4)改变结合亲和力，以及(4)赋予或修饰此类类似物的其他物理化学或功能特性。类似物可以包括除了天然存在的肽序列以外的序列的多种突变。例如，单个氨基酸取代或多个氨基酸取代(优选地，保守氨基酸取代)可以在天然存在的序列中(优选地，在形成分子间接触的结构域之外的多肽部分中)进行。保守氨基酸取代应该基本上不改变亲本序列的结构特征(例如，替代氨基酸不应该倾向于破坏在亲本序列中存在的螺旋，或者破坏表征亲本序列的其他类型的二级结构)。本领域认可的多肽二级及三级结构的实例在以下中描述：Proteins，Structures andMolecular Principles(Creighton 1984W.H.Freeman and Company，New York；Introduction toProtein Structure(Branden&Tooze，编著，1991，Garland Publishing，NY)；以及Thornton等1991 Nature354：105，其通过引用各自并入本文。
非肽类似物通常作为具有与模板肽的特性类似的特性的药物在药物工业中使用。这些类型的非肽化合物被称为“肽的模拟物(peptide mimetics)”或“肽模拟物(peptidomimetics)”(参见，例如，Fauchere(1986)J.Adv.Drug Res.15：29；以及Evans等(1987)J.Med.Chem.30：1229，其通过引用并入本文。用相同类型的D-氨基酸系统性取代共有序列的一个或更多个氨基酸(例如，D-赖氨酸替代L-赖氨酸)还可以用于产生更稳定的肽。另外，包含共有序列或实质上相同的共有序列变化形式的限制性肽(constrainedpeptide)可以通过本领域已知的方法产生(Rizo等(1992)Ann.Rev.Biochem.61：387，通过引用并入本文)，例如通过添加能够形成分子内二硫桥(其使肽环化)的内部半胱氨酸残基来产生。
当应用于多肽时，术语“实质同一性(substantial identity)”或“实质相同(substantially identical)”意指当诸如使用缺省空位权重(default gap weights)通过程序GAP或BESTFIT最佳比对时，两个肽序列共有至少约80％序列同一性，至少约90％序列同一性、至少约95％序列同一性、至少约98％序列同一性或至少约99％序列同一性。优选地，不相同的残基位置差别在于保守氨基酸取代。“保守氨基酸取代”为其中氨基酸残基被具有相似化学特性(例如，电荷或疏水性)的侧链(R基团)的另一个氨基酸残基取代的氨基酸取代。通常，保守氨基酸取代基本上不会改变蛋白的功能特性。在其中两个或更多个氨基酸序列彼此差别在于保守取代的情况下，序列同一性百分比或相似性程度可以被上调以校正取代的保守性质。用于做出该调整的手段是本领域技术人员熟知的。参见，例如，Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24：307-331，本文通过引用并入。具有相似化学特性的侧链的氨基酸组的实例包括：1)脂肪族侧链：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；2)脂肪族-羟基侧链：丝氨酸和苏氨酸；3)包含酰胺的侧链：天冬酰胺和谷氨酰胺；4)芳香族侧链：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；5)碱性侧链：赖氨酸、精氨酸和组氨酸；和6)包含硫的侧链为半胱氨酸和甲硫氨酸。优选的保守氨基酸取代的组为：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。可选地，保守替代为在Gonnet等(1992)Science 256：1443-45(本文通过引用并入)中公开的PAM250对数似然矩阵(log-likelihood matrix)中具有正值的任何改变。“中度保守”替代为在PAM250对数似然矩阵中具有非负值的任何改变。
多肽的序列相似性(也被称为序列同一性)通常使用序列分析软件来测量。蛋白分析软件使用分配至多个取代、缺失和包括保守氨基酸取代的其他修饰的相似度量来使相似序列匹配。例如，GCG包含程序诸如“Gap”和“Bestfit”，该程序可以使用缺省参数来确定密切相关的多肽之间(诸如来自不同物种的生物体的同源性多肽之间，或者野生型蛋白与其突变蛋白之间)的序列同源性或序列同一性。参见，例如，GCG 6.1版。多肽序列也可以使用GCG 6.1版中的程序FASTA使用缺省参数或推荐的参数进行比较。FASTA(例如，FASTA2和FASTA3)提供查询序列与搜索序列之间的比对和最佳重叠区域的序列同一性百分比(Pearson(2000)，同上)。当将本发明的序列与包含来自不同生物体的大量序列的数据库进行比较时，另一个优选的算法为计算机程序BLAST，特别地blastp或tblastn(使用缺省参数)。参见，例如，Altschul等(1990)J.Mol.Biol.215：403-410和Altschul等(1997)NucleicAcids Res.25：3389402，其每一个通过引用并入本文。
比较同源性的多肽序列的长度通常将为至少约16个氨基酸残基、至少约20个残基、至少约24个残基、至少约28个残基或至少约35个残基。当搜索包含来自大量不同生物体的序列的数据库时，比较氨基酸序列是优选的。
术语“有效量”为导致实现具体规定目的的抗体或抗体的抗原结合片段的浓度或量。抗-GDF8抗体或其抗体的抗原结合片段的“有效量”可以凭经验确定。此外，“治疗有效量”为有效实现规定治疗作用的抗-GDF8抗体或其抗原结合片段的浓度或量。该量也可以凭经验确定。
如本文使用的，“健康受试者”为不具有显著限制受试者参与阻力训练的能力的疾病或紊乱的受试者。在实施方案中，疾病或紊乱为其中医师已经建议受试者进行有限的身体活动或其中运动被禁忌的疾病或紊乱，诸如不受控制的糖尿病、近期心肌梗死、不稳定的心脏状况、急性心力衰竭、严重心肌炎、不受控制的高血压、需要手术的心脏瓣膜疾病和严重的主动脉瓣狭窄。
如本文使用的，“阻力训练”指使肌肉收缩抵抗外部阻力的一组运动。外部阻力包括例如，重量、带、壶铃(kettleball)、或受试者的体重。
如本文使用的，“运动方案”指运动计划。在实施方案中，运动方案包括运动，诸如阻力训练、重量训练、有氧训练、步行、间歇训练、瑜伽及其组合。
本公开内容的方面
本公开内容提供了使用GDF-8抑制剂增加瘦体质量的组合物、试剂盒和方法。在实施方案中，GDF-8抑制剂为特异性结合GDF-8的抗体或其抗原结合片段。
人类抗体的制备
用于产生单克隆抗体包括完全人类单克隆抗体的方法是本领域已知的。可以在本发明的上下文中使用任何此类已知方法来制备与GDF8特异性结合的人类抗体。
使用VELOCIMMUNETM技术或用于产生单克隆抗体的任何其他已知方法，首先分离具有人类可变区和小鼠恒定区的针对GDF8的高亲和力嵌合抗体。如在下文的实验部分中的，表征抗体并针对期望的特征(包括亲和力、选择性、表位等)对抗体进行选择。小鼠恒定区被替代为期望的人类恒定区以产生本发明的完全人类抗体，例如，野生型或修饰的IgG1或IgG4。所选择的恒定区可以根据特定用途而变化，而高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区中。
通常，本发明的抗体具有非常高的亲和力，当通过与固定化在固相上或在溶液相中的抗原的结合来测量时，本发明的抗体通常具有从约10-12M至约10-9M的KD。小鼠恒定区被替代为期望的人类恒定区以产生本发明的完全人类抗体，例如，野生型IgG1(SEQ ID NO：335)或IgG4(SEQ ID NO：336)、或者修饰的IgG1或IgG4(例如，SEQ ID NO：337)。所选择的恒定区可以根据特定用途而变化，而高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区中。
GDF-8特异性抗体或抗原结合片段
本发明包括抗-GDF8抗体及抗体的抗原结合片段，所述抗-GDF8抗体及抗体的抗原结合片段结合人类GDF8(SEQ ID NO：340)的特异性表位并能够阻断GDF8的生物学活性。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基1至109；1至54；1至44；1至34；1至24；和1至14的表位中结合。在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基65至72；35至109；45至109；55至109；65至109；75至109；85至109；92至109；或95至109的表位中结合。在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基48至72；48至69；48至65；52至72；52至65；或56至65的表位中结合。在特定实施方案中，抗体或其抗原结合片段可以在2个或更多个表位中结合。
本发明还包括结合野生型成熟GDF8(SEQ ID NO：340)但不结合具有少于SEQ IDNO：340的完整氨基酸序列的分离的肽的抗体及其抗原结合片段。例如，本发明包括结合野生型成熟GDF8(SEQ ID NO：340)但不结合由SEQ ID NO：340的10个至40个连续氨基酸组成的分离的肽的抗-GDF8抗体。本发明还包括不结合在野生型成熟GDF8中的任何线性表位的抗-GDF8抗体。在本发明的某些实施方案中，抗-GDF8抗体结合包含SEQ ID NO：340的野生型成熟人类GDF8，但不结合具有选自由SEQ ID NO：340的氨基酸1-14、1-18、17-42、48-65、48-69、48-72、52-65、52-72、56-65、56-72、65-72、73-90、75-105和91-105组成的组的氨基酸序列的一种或更多种分离的GDF8肽。在某些实施方案中，抗-GDF8抗体不结合任何以上提及的GDF8肽。用于确定给定抗体是否能够结合特定GDF8肽的方法是本领域普通技术人员已知的。
本发明还包括与野生型成熟人类GDF8(例如，包含SEQ ID NO：340的蛋白或多肽)特异性结合但不与其中GDF8的某些氨基酸被替代为来自不相同但相关蛋白诸如TGFβ-1的相应的氨基酸序列的嵌合GDF8构建体结合的分离的人类抗体或其抗原结合片段。在一个实例中，嵌合构建体为GDF8/TGFβ-1嵌合体，其中成熟GDF8的氨基酸48-72被替代为TGFβ-1的相应的氨基酸序列(例如，TGFβ-1的氨基酸49-76)。一个此类嵌合体的实例由SEQ ID NO：352表示。因此，在某些实施方案中，本发明的抗体与野生型成熟人类GDF8(SEQ ID NO：340)特异性结合、但不与SEQ ID NO：352的嵌合GDF8/TGFβ-1构建体结合，表明此类抗体结合的表位包括或涵盖位于SEQ ID NO：340的残基48至72中的氨基酸。阻断生物测定还可以用于间接确定抗体是否结合野生型成熟人类GDF8(SEQ ID NO：340)并且不结合嵌合GDF8/TGFβ-1构建体，例如，SEQ ID NO：352的构建体。例如，阻断野生型成熟人类GDF8的生物学活性但不阻断嵌合GDF8/TGFβ-1的生物学活性的抗体被认为与嵌合构建体中被相应的TGFβ-1序列替代的GDF8部分结合。
相似地，本发明还包括分离的人类抗体或其抗原结合片段，所述分离的人类抗体或其抗原结合片段在生物测定中阻断野生型成熟GDF8介导的活性，但不阻断嵌合GDF8构建体(例如，GDF8/TGFβ-1嵌合体，其中成熟GDF8的氨基酸48-72被替代为TGFβ-1的相应的氨基酸序列(例如，TGFβ-1的氨基酸49-76))的活性。
本发明包括与本文描述的任何特定示例性抗体结合相同的表位的抗-GDF8抗体。同样地，本发明还包括与本文描述的任何特定示例性抗体交叉竞争与GDF8或GDF8片段的结合的抗-GDF8抗体。
通过使用本领域已知的常规方法，人们可以容易地确定抗体是否与参考抗-GDF8抗体结合相同的表位或与参考抗-GDF8抗体竞争结合。例如，为了确定测试抗体是否与本发明的参考抗-GDF8抗体结合相同的表位，允许参考抗体在饱和条件下与GDF8蛋白或肽结合。接下来，评价测试抗体与GDF8分子结合的能力。如果测试抗体能够在GDF8与参考抗-GDF8抗体饱和结合后与该GDF8结合，则可以得出结论，测试抗体与参考抗-GDF8抗体结合不同的表位。在另一方面，如果测试抗体在GDF8分子与参考抗-GDF8抗体饱和结合后不能够与该GDF8分子结合，则测试抗体可能与本发明的参考抗-GDF8抗体结合的表位相同的表位结合。然后可以进行另外的常规实验(例如，肽突变和结合分析)以证实观察到的测试抗体的结合缺乏事实上是否是由于与参考抗体结合相同的表位，或者是否是由于空间阻断(或另一种现象)造成缺乏观察到的结合。这种实验可以使用ELISA、RIA、Biacore、流式细胞术或本领域可得的任何其他定量或定性抗体结合测定来进行。根据本发明的某些实施方案，如果例如1倍、5倍、10倍、20倍或100倍过量的一种抗体抑制另一种抗体的结合的至少50％、但优选地75％、90％或甚至99％(如在竞争性结合测定中测量的)，则这两种抗体与相同(或重叠的)表位结合(参见，例如，Junghans等，Cancer Res.1990：50：1495-1502)。可选地，如果抗原中降低或消除一种抗体的结合的基本上所有氨基酸突变降低或消除了另一种抗体的结合，则这两种抗体被认为与相同的表位结合。如果降低或消除一种抗体的结合的仅一个子集的氨基酸突变降低或消除了另一种抗体的结合，则这两种抗体被认为具有“重叠的表位”。
为了确定抗体是否与参考抗-GDF8抗体竞争结合，以上描述的结合方法在两个方向上进行：在第一方向中，参考抗体被允许在饱和条件下与GDF8分子结合，随后评价测试抗体与该GDF8分子的结合。在第二方向中，测试抗体被允许在饱和条件下与GDF8分子结合，随后评价参考抗体与该GDF8分子的结合。如果在两个方向上仅第一(饱和的)抗体能够与GDF8分子结合，则得出结论，测试抗体和参考抗体竞争与GDF8的结合。如本领域普通技术人员将理解的，与参考抗体竞争结合的抗体可能不必然与参考抗体结合相同的表位，但可通过结合重叠或相邻的表位在空间上阻断参考抗体的结合。
本发明提供了特异性结合人类生长和分化因子8(GDF8)的人类或人源化抗体及人类或人源化抗体的抗原结合片段。这些抗体的特征在于以高亲和力与GDF8结合及中和GDF8活性的能力。抗体可以是完整长度的(例如，IgG1或IgG4抗体)或可以仅包含抗原结合部分(例如，Fab、F(ab’)2或scFv片段)，并且可以被修饰以影响功能，例如，以消除剩余效应物功能(Reddy等(2000)J.Immunol.164：1925-1933)。
在一个实施方案中，本发明的抗体包含选自由以下组成的组的重链可变区(HCVR)氨基酸序列：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：146、SEQ IDNO：162、SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：242、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：274、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：360和SEQ IDNO：376，或其实质相同的序列。
在一个实施方案中，本发明的抗体包含选自由以下组成的组的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：90、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：138、SEQ ID NO：154、SEQ IDNO：170、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：202、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：234、SEQ ID NO：250、SEQ ID NO：266、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：322、SEQ IDNO：368和SEQ ID NO：384或其实质相同的序列。
在一个实施方案中，本发明的抗体包含HCVR氨基酸序列和LCVR氨基酸序列，其中，HCVR/LCVR对序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO：2/10、SEQ ID NO：18/26、SEQ ID NO：34/42、SEQ ID NO：50/58、SEQ ID NO：66/74、SEQ ID NO：82/90、SEQ ID NO：98/106、SEQ IDNO：114/122、SEQ ID NO：130/138、SEQ ID NO：146/154、SEQ ID NO：162/170、SEQ ID NO：178/186、SEQ ID NO：194/202、SEQ ID NO：210/218、SEQ ID NO：226/234、SEQ ID NO：242/250、SEQ ID NO：258/266、SEQ ID NO：274/282、SEQ ID NO：290/298、SEQ ID NO：306/314、SEQ ID NO：114/322、SEQ ID NO：360/368和SEQ ID NO：376/384。
本发明还以人类或人源化抗体或抗体的抗原结合片段为特征，所述人类或人源化抗体或抗体的抗原结合片段包含重链互补决定区3(HCDR3)氨基酸序列和轻链CDR3氨基酸序列(LCDR3)，其中，HCDR3氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：136、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：168、SEQ ID NO：184、SEQ ID NO：200、SEQID NO：216、SEQ ID NO：232、SEQ ID NO：248、SEQ ID NO：264、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：296、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：366和SEQ ID NO：382，或其实质相同的序列，并且LCDR3氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：144、SEQ IDNO：160、SEQ ID NO：176、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：224、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：256、SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：320、SEQ IDNO：328、SEQ ID NO：374和SEQ ID NO：390，或其实质相同的序列。在另一个实施方案中，抗体或其片段包含选自由以下组成的组的HCDR3/LCDR3氨基酸序列对：SEQ ID NO：8/16、SEQID NO：24/32、SEQ ID NO：40/48、SEQ ID NO：56/64、SEQ ID NO：72/80、SEQ ID NO：88/96、SEQ ID NO：104/112、SEQ ID NO：120/128、SEQ ID NO：136/144、SEQ ID NO：152/160、SEQID NO：168/176、SEQ ID NO：184/192、SEQ ID NO：200/208、SEQ ID NO：216/224、SEQ IDNO：232/240、SEQ ID NO：248/256、SEQ ID NO：264/272、SEQ ID NO：280/288、SEQ ID NO：296/304、SEQ ID NO：312/320、SEQ ID NO：120/328、SEQ ID NO：366/374和SEQ ID NO：382/390。
在一个相关的实施方案中，抗体或其片段还包含重链CDR1(HCDR1)和CDR2(HCDR2)氨基酸序列以及轻链CDR1(LCDR1)和CDR2(LCDR2)氨基酸序列，其中HCDR1氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：148、SEQID NO：164、SEQ ID NO：180、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：228、SEQ ID NO：244、SEQ ID NO：260、SEQ ID NO：276、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：308、SEQ ID NO：362和SEQ ID NO：378，或其实质相同的序列；HCDR2氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：134、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：166、SEQ ID NO：182、SEQID NO：198、SEQ ID NO：214、SEQ ID NO：230、SEQ ID NO：246、SEQ ID NO：262、SEQ ID NO：278、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：364和SEQ ID NO：380，或其实质相同的序列；LCDR1氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：172、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：220、SEQID NO：236、SEQ ID NO：252、SEQ ID NO：268、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：324、SEQ ID NO：370和SEQ ID NO：386，或其实质相同的序列；并且LCDR2氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：126、SEQ ID NO：142、SEQ IDNO：158、SEQ ID NO：174、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：254、SEQ ID NO：270、SEQ ID NO：286、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：318、SEQ IDNO：326、SEQ ID NO：372和SEQ ID NO：388或其实质相同的序列。在另一个实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3选自由以下组成的组：SEQ ID NO：36/38/40、SEQ ID NO：116/118/120、SEQ ID NO：228/230/232、SEQ ID NO：362/364/366和SEQ ID NO：378/380/382；并且LCDR1、LCDR2和LCDR3选自由以下组成的组：SEQ ID NO：44/46/48、SEQ ID NO：124/126/128、SEQ ID NO：236/238/240、SEQ ID NO：370/372/374和SEQ ID NO：386/388/390。又在另一个实施方案中，重链和轻链CDR选自由以下组成的组：SEQ ID NO：36/38/40/44/46/48(例如21-E5)、SEQ ID NO：116/118/120/124/126/128(例如8D12)、SEQ ID NO：228/230/232/236/238/240(例如1A2)、SEQ ID NO：362/364/366/370/372/374(例如H4H1657N2)和SEQ IDNO：378/380/382/386/388/390(例如H4H1669P)。
在一个相关的实施方案中，本发明包括特异性结合GDF8的抗体或抗体的抗原结合片段，其中所述抗体或片段包含选自由以下组成的组的重链和轻链可变结构域序列中包含的重链和轻链CDR结构域：SEQ ID NO：2/10、SEQ ID NO：18/26、SEQ ID NO：34/42、SEQ IDNO：50/58、SEQ ID NO：66/74、SEQ ID NO：82/90、SEQ ID NO：98/106、SEQ ID NO：114/122、SEQ ID NO：130/138、SEQ ID NO：146/154、SEQ ID NO：162/170、SEQ ID NO：178/186、SEQID NO：194/202、SEQ ID NO：210/218、SEQ ID NO：226/234、SEQ ID NO：242/250、SEQ IDNO：258/266、SEQ ID NO：274/282、SEQ ID NO：290/298、SEQ ID NO：306/314、SEQ ID NO：114/322、SEQ ID NO：360/368和SEQ ID NO：376/384。
用于鉴定HCVR和LCVR氨基酸序列中的CDR的方法和技术是本领域熟知的，并且可以被用于鉴定本文公开的指定HCVR和/或LCVR氨基酸序列中的CDR。可以用于鉴定CDR边界的示例性约定包括例如，Kabat定义法、Chothia定义法和AbM定义法。一般来讲，Kabat定义法基于序列的变化性、Chothia定义法基于结构环区的位置、并且AbM定义法为Kabat与Chothia方法之间的折衷。参见，例如，″Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，″National Institutes of Health，Bethesda，Md.(1991)；Al-Lazikani等，J.Mol.Biol.273：927-948(1997)；以及Martin等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9268-9272(1989)。公共数据库也可用于鉴定抗体中的CDR序列。
本发明还提供了核酸分子，所述核酸分子编码本发明的抗体或抗原结合片段。本发明还涵盖了携带本发明的编码抗体的核酸的重组表达载体和其中已经导入了此类载体的宿主细胞，以及通过培养本发明的宿主细胞来制备本发明的抗体的方法。
在一个实施方案中，本发明的抗体包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的HCVR中包含的CDR或由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的HCVR：SEQ ID NO：1、SEQID NO：17、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：97、SEQID NO：113、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：177、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：257、SEQ ID NO：273、SEQID NO：289、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：359和SEQ ID NO：375，或其具有至少95％同源性的实质相似的序列。
在一个实施方案中，本发明的抗体包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的LCVR中包含的CDR或由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的LCVR：SEQ ID NO：9、SEQID NO：25、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：185、SEQ IDNO：201、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：265、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：297、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：367和SEQ ID NO：383，或其具有至少95％同源性的实质相似的序列。
本发明还以完全人类或人源化抗体或抗体片段为特征，所述完全人类或人源化抗体或抗体片段以约1nM或更少的亲和力(被表示为解离常数“KD”)结合GDF8，如通过表面等离子体共振测定(例如，BIACORETM)测量的。在某些实施方案中，本发明的抗体表现出以下的KD：约700pM或更少；约500pM或更少；约320pM或更少；约160pM或更少；约100pM或更少；约50pM或更少；约10pM或更少；或约5pM或更少。
在一个实施方案中，本发明提供了完全人类或人源化单克隆抗体(mAb)，所述完全人类或人源化单克隆抗体(mAb)特异性结合并抑制人类GDF8并且表现出以下的IC50：少于或等于约10nM；约5nM或更少；约3nM或更少；约2nM或更少；约1nM或更少；约500pM或更少；或约200pM或更少，如通过GDF8诱导型萤光素酶测定测量的。如在下文实验部分中示出的，本发明的一些抗-GDF8抗体在萤光素酶生物测定中以比GDF8高的多的IC50阻断密切相关的蛋白诸如GDF11的活性。在一个实施方案中，本发明提供了抗体或抗体的抗原结合片段，所述抗体或抗体的抗原结合片段相对于GDF8表现出至少约10倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约500倍、至少约1000倍、或至少约1500倍更高的阻断GDF11活性的IC50。
本发明涵盖了具有修饰的糖基化模式的抗-GDF8抗体。在一些应用中，去除不期望的糖基化位点的修饰，或者缺乏存在于寡糖链上的岩藻糖部分的抗体可以用于，例如，增加抗体依赖性细胞毒性(ADCC)功能(参见Shield等(2002)JBC 277：26733)。在其他应用中，可以进行半乳糖基化修饰以修饰补体依赖性细胞毒性(CDC)。
本发明包括抗-GDF8抗体，所述抗-GDF8抗体结合GDF8的特异性表位并能够阻断GDF8的生物学活性。在第一实施方案中，本发明的抗体结合成熟GDF8蛋白(SEQ ID NO：340)的在以下氨基酸中的一个表位：从约1至约109；从约1至约54；从约1至约44；从约1至约34；从约1至约24；和从约1至约14。在第二实施方案中，本发明的抗体结合成熟GDF8蛋白(SEQID NO：340)的在以下氨基酸中的一个或更多个表位：从约35至约109；从约45至约109；从约55至约109；从约65至约109；从约75至约109；从约85至约109；从约92至约109；或从约95至约109。在第三实施方案中，抗体或抗体的抗原结合片段在成熟人类GDF8蛋白的以下表位中结合：从约氨基酸残基48至约72；从约48至约69；从约48至约65；从约52至约72；从约52至约65；或从约56至约65。
根据本发明的某些实施方案，抗-GDF8抗体与人类GDF8结合但不与来自其他物种的GDF8结合。可选地，在某些实施方案中，本发明的抗-GDF8抗体与人类GDF8结合并且与来自一种或更多种非人类物种的GDF8结合。例如，本发明的抗-GDF8抗体可以与人类GDF8结合，并且可以视情况而定可以与小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、沙鼠、猪、猫、犬、兔、山羊、绵羊、牛、马、骆驼、猕猴、狨猴(marmoset)、恒河猴或黑猩猩GDF8中的一种或更多种结合或不结合。
本发明涵盖了与治疗部分缀合的人类或人源化抗-GDF8单克隆抗体(“免疫缀合物”)，所述治疗部分诸如细胞毒素、化学治疗药物、免疫抑制剂或放射性同位素。细胞毒素剂包括对细胞有害的任何剂。用于形成免疫缀合物的合适的细胞毒素剂和化学治疗剂的实例是本领域已知的，参见，例如，WO 05/103081，其在本文通过引用明确并入)。
本发明的抗体可以是单特异性的、双特异性的或多特异性的。多特异性抗体可以对一种靶多肽的不同表位是特异性的，或者可以包含对多于一种靶多肽特异性的抗原结合结构域。参见，例如，Tutt等，1991，J.Immunol.147：60-69；Kufer等，2004，TrendsBiotechnol.22：238-244。本发明的抗-GDF8抗体可以与另一种功能分子(例如，另一种肽或蛋白)连接或共表达。例如，抗体或其片段可以与一种或更多种其他分子实体诸如另一种抗体或抗体片段功能性连接(例如，通过化学偶联、基因融合、非共价缔合或其他方式)以产生具有第二结合特异性的双特异性或多特异性抗体。例如，本发明包括双特异性抗体，其中免疫球蛋白的一个臂对人类GDF8或其片段是特异性的，并且该免疫球蛋白的另一个臂对第二治疗靶是特异性的或与治疗部分缀合。
可以在本发明上下文中使用的示例性双特异性抗体格式涉及使用第一免疫球蛋白(Ig)CH3结构域和第二Ig CH3结构域，其中第一和第二Ig CH3结构域彼此相差至少一个氨基酸，并且其中与缺乏氨基酸差异的双特异性抗体相比，至少一个氨基酸差异降低了双特异性抗体与蛋白A的结合。在一个实施方案中，第一Ig CH3结构域结合蛋白A，且第二IgCH3结构域包含降低或废除蛋白A结合的突变诸如H95R修饰(根据IMGT外显子编号；根据EU编号为H435R)。第二CH3还可以包含Y96F修饰(根据IMGT；根据EU为Y436F)。可见于第二CH3中的另外的修饰包括：在IgG1抗体的情况下为D16E、L18M、N44S、K52N、V57M和V82I(根据IMGT；根据EU为D356E、L358M、N384S、K392N、V397M和V422I)；在IgG2抗体的情况下为N44S、K52N和V82I(IMGT；根据EU为N384S、K392N和V422I)；以及在IgG4抗体的情况下为Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q和V82I(根据IMGT；根据EU为Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q和V422I)。对以上描述的双特异性抗体格式的变化形式被预期在本发明的范围内。
本发明的抗-GDF8抗体和抗体片段涵盖具有与所描述的抗体的氨基酸序列不同的氨基酸序列但保留结合人类GDF8的能力的蛋白。此类变体抗体和抗体片段当与亲本序列相比时包含一个或更多个的氨基酸添加、缺失或取代，但表现出与所描述的抗体的生物学活性基本上等同的生物学活性。同样地，本发明的编码抗-GDF8抗体的DNA序列涵盖当与所公开的序列相比时包含一个或更多个的核苷酸添加、缺失或取代但编码与本发明的抗-GDF8抗体或抗体片段基本上生物等同的抗-GDF8抗体或抗体片段的序列。以上讨论了此类变体氨基酸和DNA序列的实例。
例如，如果两种抗原结合蛋白或抗体为药物等同物或药物替代物，当在相似的实验条件下以相同的摩尔剂量被单次剂量或多次剂量施用时其吸收速率和程度未显示出显著差异，则它们被认为是生物等同的。如果一些抗体在其吸收程度上而不是其吸收速率上为等同的，其将被认为是等同物或药物替代物并且仍可以被认为是生物等同的，因为在吸收速率上的此类差异为有意的并且被反映在标签中，其对例如长期使用时达到有效的机体药物浓度不是必需的，并且针对所研究的特定药品被认为在医学上是不重要的。
在一个实施方案中，如果两种抗原结合蛋白在其安全性、纯度和效力方面不存在临床上有意义的差异，则它们被认为是生物等同的。
在一个实施方案中，如果患者能够在参考产品与生物学产品之间进行一次或更多次转换而与无此类转换的连续疗法相比在不良反应的风险方面无预期的增加，则认为这两种抗原结合蛋白为生物等同的，所述不良反应包括，免疫原性中的临床上显著变化或有效性的降低。
在一个实施方案中，如果两种抗原结合蛋白针对所用于的状况(condition orconditions)通过共同的作用机制(mechanism or mechanisms)发挥作用至此类机制已知的程度，则它们被认为是生物等同的。
生物等同性可以通过体内和体外方法证明。生物等同性的测量包括，例如，(a)在人类和其他哺乳动物中的体内测试，其中测量血液、血浆、血清或其他生物学液体中的抗体或其代谢产物随时间变化(as a function of time)的浓度；(b)体外测试，所述体外测试与人类体内的生物利用度数据关联并合理预测人类体内的生物利用度数据；(c)在人类或其他哺乳动物中的体内测试，其中测量抗体(或其靶)随时间变化的适当的急性药理学作用；和(d)良好控制的临床试验，其建立抗体的安全性、功效或者生物利用度或生物等同性。
本发明的抗-GDF8抗体的生物等同变体可以通过例如对残基或序列进行多种取代或者缺失生物学活性不需要的末端或内部残基或序列来构建。例如，对于生物学活性不是必需的半胱氨酸残基可以被缺失或被替代为其他氨基酸以防止在复性后形成不必要的或不正确的分子内二硫键桥。在其他情况下，生物等同抗体可以包括抗-GDF8抗体变体，所述抗-GDF8抗体变体包含修饰抗体的糖基化特征的氨基酸改变，例如消除或去除糖基化的突变。
治疗施用和制剂
本发明提供了治疗组合物，所述治疗组合物包含本发明的抗体或其抗原结合片段。根据本发明的治疗组合物的施用将与合适的载体、赋形剂和掺入到制剂中以提供改进的转移、递送、耐受性等的其他剂一起施用。
许多适当的制剂可见于所有药物化学家已知的药剂配方手册(formulary)：Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA。这些制剂包括，例如，粉末、糊剂、软膏、凝胶剂、蜡状物、油、脂质、含脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(vesicle)(诸如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、聚乙二醇乳剂(emulsions carbowax)(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含聚乙二醇的半固体混合物。前述混合物中的任一种可以适用于根据本发明的治疗和疗法，条件是通过施用途径，制剂中的活性成分不会被制剂失活，并且制剂是生理学上相容的且可耐受的。还参见Powell等″Compendium of excipients for parenteral formulations″PDA(1998)JPharm Sci Technol52：238-311。
剂量可以根据待施用的受试者的年龄和体型大小、靶疾病、状况、施用途径等而变化。当本发明的抗体用于治疗成年人中与GDF8相关的多种状况和疾病时，通常以以下单次剂量施用本发明的抗体是有利的：约0.01mg/kg体重至约20mg/kg体重、约0.1mg/kg体重至约10mg/kg体重、或约0.1mg/kg体重至约5mg/kg体重。可选地，可以将抗体或其抗原结合片段与运动方案组合施用至健康受试者。在实施方案中，健康受试者正在经历年龄相关的瘦肌肉质量损失和/或术后肌肉耗损。在实施方案中，用于受试者的有效量为至少400mg或约36mg/kg(假定成年人类平均为70kg)。
根据状况的严重程度，可以调整治疗的频率和持续时间。在其他肠胃外施用和口服施用中，抗体可以以对应于以上给出的剂量的剂量被施用。当状况特别严重时，可以根据状况将剂量增加多达至引起显着副作用的量(如果有的话)。在实施方案中，受试者皮下接受至少两次剂量或更多次剂量。在实施方案中，受试者间歇地接受多次剂量，例如，每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次以及每六周一次。
多种递送系统是已知的并且可以用于施用本发明的药物组合物，例如，封装在脂质体、微粒、微胶囊中、能够表达突变病毒的重组细胞、受体介导的胞吞(参见，例如，Wu等(1987)J.Biol.Chem.262：4429-4432)。引入方法包括，但不限于，皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。组合物可以通过任何方便的途径，例如通过输注或弹丸式注射(bolus injection)、通过经由上皮或粘膜衬层(诸如，口腔黏膜、直肠和肠粘膜等)吸收被施用，并且也可以与其他生物学活性剂一起被施用。施用可以是全身的或局部的。
药物组合物也可以以囊泡，特别地脂质体来递送(参见Langer(1990)Science249：1527-1533)。
本发明的药物组合物可以用标准的针头和注射器皮下或静脉内递送。另外，关于皮下递送，笔式递送装置(pen delivery device)容易地在递送本发明的药物组合物方面具有应用。此类笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔式递送装置通常利用可替代的药筒，所述药筒包含药物组合物。在药筒内的所有药物组合物已经被施用并且药筒为空的后，空药筒可以容易地被弃去并且被包含药物组合物的新药筒替代。然后笔式递送装置可以被重新使用。在一次性笔式递送装置中，不存在可替代的药筒。而是，使一次性笔式递送装置预填充有药物组合物，所述药物组合物保持在装置内的贮器(reservoir)中。在贮器中的药物组合物被清空后，整个装置被弃去。
许多可重复使用的笔式以及自动注射器递送装置在皮下递送本发明的药物组合物方面具有应用。实例包括，但不限于AUTOPENTM(Owen Mumford，Inc.，Woodstock，UK)、DISETRONICTM笔式(Disetronic Medical Systems，Bergdorf，Switzerland)、HUMALOG MIX75/25TM笔式、HUMALOGTM笔式、HUMALIN 70/30TM笔式(Eli Lilly and Co.，Indianapolis，IN)、NOVOPENTM I、II和III(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(NovoNordisk，Copenhagen，Denmark)、BDTM笔式(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM、以及OPTICLIKTM(sanofi-aventis，Frankfurt，Germany)，此处仅举几例。在皮下递送本发明的药物组合物方面具有应用的一次性笔式递送装置的实例包括，但不限于SOLOSTARTM笔式(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)、和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTMAutoinjector(Amgen，ThousandOaks，CA)、PENLETTM(Haselmeier，Stuttgart，Germany)、EPIPEN(Dey，L.P.)、以及HUMIRATM笔式(Abbott Labs，Abbott Park IL)，此处仅举几例。
在某些情况下，药物组合物可以在例如使用泵或聚合物材料的控释系统中被递送。在另一个实施方案中，控释系统可以被置于组合物的靶附近，因此仅需要全身剂量的一部分。
用于口服施用的组合物的实例包括固体或液体剂型，具体地片剂(包括糖衣丸剂(dragees)和薄膜包衣片剂)、丸剂、颗粒剂、粉末制品(powdery preparations)、胶囊(包括软胶囊)、糖浆剂、乳剂、混悬液等。此类组合物通过公知的方法来制造并且包含药物制品领域中常规使用的媒介物、稀释剂或赋形剂。用于片剂的媒介物或赋形剂的实例为乳糖、淀粉、蔗糖、硬脂酸镁等。
可注射制品可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂型。这些可注射制品可以通过公知的方法制备。例如，可注射制品可以通过例如在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中溶解、悬浮或乳化以上描述的抗体或其盐来制备。作为用于注射的水性介质，存在例如生理盐水、包含葡萄糖及其他助剂等的等渗溶液等，其可以与适当的增溶剂诸如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如，聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。作为油性介质，采用例如芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂诸如苯甲酸苄酯、苯甲醇等组合使用。如此制备的注射剂优选地填充在适当的安瓿中。
有利地，将以上描述用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备为适用于容纳一定剂量的活性成分的呈单位剂量的剂型。此类呈单位剂量的剂型包括，例如，片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓶)、栓剂等。所包含的前述抗体的量通常为每单位剂量的剂型约5mg至约500mg；特别地在注射剂的形式中，优选的是前述抗体以约5mg至约500mg被包含，和以约10mg至约400mg被包含(对于其他剂型)。
抗体的治疗用途
除了其他的以外，本发明的抗体可用于增加受试者的瘦肌肉质量。在一些实施方案中，一种增加瘦肌肉质量的方法，所述方法包括为受试者提供运动方案，以及施用包含有效量的GDF-8抑制剂的组合物。在实施方案中，受试者为尚未被医师置于运动限制下的受试者和/或不具有其中运动被禁忌的状况或紊乱的受试者。在实施方案中，受试者具有瘦肌肉质量的损失。在其他实施方案中，受试者为至少50岁、55岁或60岁或60岁以上。
在实施方案中，除了其他的以外，本发明的抗体可用于治疗、预防和/或改善与GDF8活性相关的任何疾病或紊乱。更具体地，本发明的抗体可用于治疗可以通过增加个体中的肌肉力量/能力和/或肌肉质量和/或肌肉功能或通过经由阻断GDF8活性有利地改变代谢(碳水化合物、脂质和蛋白加工)来改进的任何状况或痛苦。可以用本发明的抗-GDF8抗体治疗的示例性疾病、紊乱和状况包括，但不限于，肌肉减少症、恶病质(特发的或继发于其他状况，例如，癌症、慢性肾衰竭或慢性阻塞性肺疾病)、肌肉损伤、肌肉耗损和肌肉萎缩，例如，由废用、固定、卧床休息、损伤、医学治疗或手术干预(例如，髋部骨折、髋关节置换(hipreplacement)、膝关节置换，等)或由必要的机械通气引起的或与之相关的肌肉萎缩或肌肉耗损。可以用本发明的抗-GDF8抗体治疗的另外的紊乱包括，但不限于，sIBM(散发性包涵体肌炎)。
本发明包括治疗性施用方案，其包括施用本发明的抗-GDF8抗体与至少一种另外的治疗活性组分的组合。此类另外的治疗活性组分的非限制性实例包括其他GDF8拮抗剂(例如，GDF8的小分子抑制剂或其他GDF8抗体或结合分子)、生长因子抑制剂、免疫抑制剂、抗炎剂、代谢抑制剂、酶抑制剂和细胞毒性剂/细胞生长抑制剂(cytostatic agent)。另外的治疗活性组分可以在本发明的抗-GDF8抗体施用之前、与其同时或施用之后被施用。
在一个相关的实施方案中，方法包括将抗体或其抗原结合片段的施用组合至定期地运动(诸如负重运动)的受试者。在实施方案中，方法包括提供运动方案，诸如促进瘦肌肉质量增加的方案。在实施方案中，运动方案包括阻力训练、力量训练、普拉提、有氧运动、重量训练和瑜伽中的一个或更多个。在特定实施方式中，运动方案包括阻力训练和/或重量训练。在实施方案中，以书面形式和/或通过说明、在计算机可读介质上、通过视频或在运动设施中提供运动方案。
在实施方案中，阻力训练包括训练身体的任何肌肉，包括但不限于，非惯用手(non-dominant hand)、惯用手、腿、臂部、背部、腹肌、四头肌、小腿、二头肌、三头肌、肩部、臀肌和/或胸肌的肌肉。阻力训练可以包括使用重量、阻力带、运动器械和/或受试者自身的体重。运动可以包括胸部推举、腿部推举(leg press)、臂部弯举、腿部弯举、握力(handgrip)、仰卧起坐(abdominal crunch)、小腿推举(calfpress)、二头肌弯举、三头肌弯举、平板支撑(plank)、侧平板支撑和/或爬楼梯。
在实施方案中，运动方案为每肌肉群提供至少一组运动，并且在特定实施方案中提供多于一组、两组或三组运动。在实施方案中，一组运动包括至少八次重复或更多。
受试者遵循提供的运动方案至少每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、或每周五次。在实施方案中，运动方案被遵循至少12周。
在实施方案中，受试者以最小强度水平(例如，对于该运动可以提升的最大重量的50％或更少)(1RM)遵循一组运动。在实施方案中，强度在运动方案期间被逐渐增加。在实施方案中，可以在用于运动训练的设备上的运动设施处以不同的时间间隔(诸如基线、第4周和第8周)测量每一次运动的1-RM(胸部推举、腿部推举、腿部弯举和臂部弯举)。在实施方案中，强度每周被增加约1RM的10％。在实施方案中，强度为最大值的至少50％，并且被维持在最大值的约65％-90％。
在实施方案中，方法还包括监测受试者的阻力训练，包括提供测量训练的装置和/或提供用于跟踪阻力训练的重复、持续时间、强度和频率的记录簿(log book)或计算机程序。在实施方案中，装置包括加速度计、测力计、线性定位装置和活动记录器(actigraph)。
在实施方案中，方法包括以有效增加瘦肌肉质量而不会对心肌和/或心脏功能产生不良的副作用的量施用GDF-8抑制剂。如先前讨论的，GDF-8抑制剂可能与心脏肥大相关。然而，在实施方案中，选择剂量和施用方案以使对心肌和/或心脏功能的任何影响最小化。在实施方案中，在处理期间监测标志物诸如肌酸激酶、肌钙蛋白等。在实施方案中，如果观察到心脏肥大和/或如果指示心脏损害的心脏标志物升高至少20％，则停止处理。
实施例
提出以下实施例，以便为本领域普通技术人员提供关于如何制备和使用本发明的方法和组合物的完整的公开内容和描述，并且不意图限制发明人认为是他们的发明的范围。已经做出努力以确保关于使用的数值(例如，量、温度，等)的准确性，但应考虑某些实验误差和偏差。除非另外指示，份数为重量份数，分子量为平均分子量，温度为摄氏度，且压力为大气压或接近大气压。
实施例1.针对人类GDF-8的人类抗体的产生
如美国专利第8,840,894号中描述的产生人类抗-GDF8抗体。在以下实施例中使用的示例性GDF8抑制剂为被命名为″H4H1567N2″(也被称为REGN1033)的人类抗-GDF-8抗体。H4H1567N2具有以下氨基酸序列特征：包含SEQ ID NO：360的重链可变区(HCVR)；包含SEQID NO：368的轻链可变结构域(LCVR)。REGN1033的CDR包含：包含SEQ ID NO：362的重链互补决定区1(HCDR1)；包含SEQ ID NO：364的HCDR2；包含SEQ ID NO：366的HCDR3；包含SEQ IDNO：370的轻链互补决定区1(LCDR1)；包含SEQ ID NO：372的LCDR2；和包含SEQ ID NO：374的LCDR3。
实施例2：抗-GDF-8在具有以及没有运动的情况下的安全性和生物效应的临床试验
在60岁及60岁以上具有久坐不动的生活方式的120名健康男性和女性受试者中进行重复剂量的皮下REGN1033治疗对安全性、身体组成和肌肉体积、肌肉力量和楼梯爬升功能的影响的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组研究。使用2×2析因设计；多达120名受试者(4组，每一组30名受试者)以1∶1∶1∶1的比被随机化为单独的安慰剂、单独的REGN1033(400mg SC Q2W×6个剂量)、安慰剂+阻力运动训练(RT)、或REGN1033+RT。随机化根据性别和根据研究场所来分级。RT包括以1-最大重复值(1-RM)的50％每周两次基于中心的低强度阻力运动训练，持续总计12周，其中在研究期间进行至少一次运动负荷的逐渐调整。
该研究的主要目的为通过双能x射线吸收法(DEXA)来评价REGN1033在具有以及没有运动的情况下对总瘦体质量的影响。次要目的包括评价对安全性和耐受性的影响；通过DEXA评价对四肢瘦质量和脂肪质量的影响，评价对通过MRI测量的大腿肌肉体积的影响，通过1-最大重复值方法、最大握力力量和楼梯爬升能力评价对上身和下体(upper and lowerbody)力量的影响。
患者选择
该项研究的靶群体：60岁及60岁以上具有久坐不动的生活方式的120名健康男性和女性受试者。
入选标准如下：1.年龄在60岁及60岁以上的男性和女性，没有显著的健康问题或状况；2.性生活活跃的男性愿意使用避孕药物，并且在研究期间且至研究后4个月内不捐赠精子；3.女性需要临床确认绝经后状态(自最后一次月经起至少12个月，通过绝经后FSH水平＞20mIU/ml或手术不育确认的)；4.体质量指数(BMI)介于19kg/m2与35kg/m2之间(包括端点)；5.没有可能限制参与基于PAR-Q的监督式阻力训练运动的状况；6.在过去3个月内通过关于CHAMPS-18身体活动问卷的≤125的评分定义的久坐不动的生活方式；7.愿意维持当前的饮食，并坚持所描述的用于研究的运动项目，并且不开始任何新的节食/体重管理项目；8.愿意并能够返回所有门诊访视并完成所有研究相关的程序；9.提供完整的研究相关问卷；以及10.提供知情同意书(ICF)。
用于该研究的排除标准包括已经住院或具有大手术；患有骨关节炎、风湿性疾病或限制关节活动范围或运动能力的骨科紊乱的那些受试者；患有胃肠道紊乱、慢性肾疾病、癌症、肺疾病、心脏疾病、哮喘、具有残留性轻瘫的中风、瘫痪、多发性硬化症、帕金森病、认知损伤、需要急性或慢性治疗性干预的精神状况(例如，重度抑郁症、躁郁症、精神分裂症)、当前或先前使用已知在6个月内影响肌肉质量或性能的任何药物、以及不能够经历大腿MRI的那些受试者。
药物施用
REGN1033作为冻干的药物产品提供，并在该研究中被皮下施用。将每一瓶冻干的REGN1033在无菌条件下重构至终浓度为100mg/mL。与REGN1033匹配的安慰剂以与REGN1033相同的配制来制备，但不添加REGN1033。在每一个剂量水平，安慰剂的体积为相同的。受试者每2周在腹部SC接受持续总计6个剂量的400mg REGN1033或安慰剂(在第3组和第4组中的受试者接受400mg REGN1033或安慰剂与阻力训练RT的组合)。记录具体的腹部四分区。
研究设计
该研究具有28天的筛选阶段(第-28天至第-1天，筛选/预处理)、药物处理阶段(第1天至第71天)和在最后一次剂量施用之后10周的随访阶段。在筛选阶段(第-14天至第-1天)期间获得重量、力量测量和楼梯爬升功能以及超声心动图的基线测量结果。在第-7±3天与第-1天之间获得DEXA和MRI的基线测量结果。对于所有其他参数，在第1天(基线)获得基线测量结果。从第一次剂量施用起的总研究持续时间为约20周。
从第-28天至第-1天筛选受试者，并且在第1天将有资格的受试者随机化为4组中的一组：安慰剂；安慰剂和RT；REGN1033；REGN1033和RT。受试者资格通过标准的筛选程序来确定，并使用简易精神状态检查(MMSE)问卷筛选认知损伤，并使用老年人社区健康活动模型程序(CHAMPS)18身体活动问卷筛选久坐不动的生活方式。
在开始给药之前的2周内(第-14天至第-1天)，所有受试者熟悉运动和肌肉力量和功能测量：腿部推举、胸部推举、腿部弯举、臂部弯举、握力力量以及未负荷和负荷楼梯爬升(8个台阶)。在开始给药之前2周内(第-14天至第-1天)，确定所有受试者的基线上身和下体力量(如通过用于胸部推举和腿部推举的1-最大重复值[1-RM]测量的)、最大握力力量以及未负荷和负荷楼梯爬升能力。对于每一个力量/功能测量，在施用第一剂量研究药物之前的2周内，在2个单独的访视中对所有4个处理组中的受试者进行2次测试，以适应熟悉和学习测试程序。在这2个测试阶段期间的这2次测量的平均值将被用作基线值。
在基线、第4周和第8周时在用于运动训练的设备上的运动设施处测量每一次RT运动(胸部推举、腿部推举、腿部弯举和臂部弯举)的l-RM，并且将其用于计算在第1周至第4周、第5周至第8周以及第9周至第12周期间RT训练的负荷。每周两次进行运动训练，持续12周的处理时间。每一个运动阶段分开至少1天。在开始给药之前10天内(第-7±3天)，所有受试者经历全身DEXA以确定总脂肪质量和区域脂肪质量和四肢瘦质量。受试者还经历了两个大腿的MRI，以确定肌肉体积以及SC和肌内脂肪。获得的值用作这些参数的基线。
在第1天和此后每2周(持续总计6次)，受试者SC接受在腹部施用的研究药物(400mg的REGN1033或安慰剂)的剂量，每注射部位2次2ml注射液。持续30分钟观察受试者的生命体征并收集不良事件(AE)，包括注射部位反应的发生。在研究期间使用加速度测量术来监测受试者的身体活动。
第3组和第4组中的受试者持续12周每周2次返回场所，使用阻力训练设备，以监督上肢和下肢(upper and lower extremities)的主要肌肉群的低强度阻力训练。所有训练运动均以每一个运动的1-RM的50％的相对低强度进行。
当随后剂量的研究药物被施用时，完成研究的所有受试者在第2周、第4周、第6周、第8周和第10周即在第15天、第29天、第43天、第57天和第71天(全部都具有±3天的访视窗口)返回，进行实验室和安全性评价。在最后一次剂量施用(第71天)之后受试者持续10周被跟踪，并在第12周、第14周、第16周和第20周(第85±3天、第99±3天、第113±3天和第141±3天)[直至最后一次研究访视结束])返回至诊所，进行实验室和安全性评价。在筛选时和在第12周(第85±3天)时获得功效测量结果(DEXA、MRI、肌肉力量和身体功能)。在第6周和第20周确定DEXA和肌肉力量(双腿部推举、胸部推举和最大握力)和身体功能(楼梯爬升能力)。在第1天、第4周、第8周、第12周和研究结束时管理心电图。超声心动图在第12周(第85±3天)时进行。
指导所有受试者在研究的前2周(从第1天直至第15天访视)和第71天与第85天之间的另一个14天的阶段(不包括中心阻力训练运动阶段和在睡眠期间的阶段)，在髋部佩戴GT3X Actigraph装置(设定为30Hz采样率)。受试者将装置返回至研究场所，用于下载数据(第15天和第85天)。在多种活动水平上花费的时间基于活动阈值分析使用预定义的截止值来确定。代谢率和能量消耗的估计通过预定义算法(Actigraph Corp)来确定。
样品分析和统计
主要功效变量，即通过双能x射线吸收法(DEXA)获得的总瘦质量从基线至第12周的变化百分比使用重复测量混合效应模型(MMRM)方法来分析。次要功效变量以类似的方式进行分析。该模型包括处理的因素(固定效应)(具有4个水平：R1033+RT、R1033而无RT、安慰剂+RT和安慰剂而无RT)、基线层次(性别)、访视、基线值和处理访视(treatment-by-visit)互动作为协变量。进行在REGN1033而无RT与安慰剂而无RT之间的主要终点的比较。在REGN1033且具有RT与安慰剂且具有RT之间进行了相同比较。还探讨了运动的作用。
结果
跨越所有4个处理组，93.8％至96.6％的随机化的受试者完成了其第12周的访视。在单独的安慰剂处理组中，仅存在一个受试者由于不良事件而停止研究。安慰剂(PLC)、安慰剂+RT(PLC+RT)、REGN1033(R1033)和REGN1033+RT(R1033+RT)组的每一个组中接受所有6个剂量的研究药物的受试者的％分别为：87.5％、93.1％、84.4％和90.6％。按照处理或RT，组间不存在不平衡。除了安慰剂组具有较高百分比(18.8％)的黑人受试者并且安慰剂+RT组具有较高百分比(75.9％)的受试者的年龄大于65岁且REGN1033组具有较低百分比(56.3％)的受试者的年龄大于65岁以外，4组之间的人口统计学是平衡的。每一个组的DEXA、MRI、肌肉力量和身体功能的基线值彼此之间无显著差异(数据未示出)。
该研究的主要目的为通过双能x射线吸收法(DEXA)来评价REGN1033在具有以及没有运动的情况下对总瘦体质量的影响。次要目的包括评价对安全性和耐受性的影响；通过DEXA评价对四肢瘦质量和脂肪质量的影响，评价对通过MRI测量的大腿肌肉体积的影响，通过1-最大重复值方法、最大握力力量和楼梯爬升能力评价对上身和下体力量的影响。另外，还检查了REGN1033对HbA1C和HOMA-IR的潜在的代谢作用。
主要功效变量，即通过双能x射线吸收法(DEXA)获得的总瘦质量从基线至第12周的变化百分比使用重复测量混合效应模型(MMRM)方法来分析。该模型包括处理的因素(固定效应)(具有4个水平：R1033+RT、R1033而无RT、安慰剂+RT和安慰剂而无RT)、基线层次(性别)、访视、基线值和处理访视互动作为协变量。进行在REGN1033而无RT与安慰剂而无RT之间的主要终点的比较。在REGN1033且具有RT与安慰剂且具有RT之间进行了相同比较。还探讨了运动的作用。具有连续结果的次要功效终点通过用于主要功效终点的类似方法进行分析。
基于来自其他研究的结果选择用于该研究的剂量和剂量方案。
在一项完成的SAD研究中，76名健康志愿者接受多达10mg/kg(静脉内(IV))和400mg(SC)剂量的REGN1033。其中，65岁至85岁的8名健康志愿者的较年老的组群接受6mg/kg(IV)的研究药物。所有剂量均良好耐受；未观察到临床上显著的安全性信号(数据未示出)。
另一个研究被设计为评价在60岁及60岁以上的健康志愿者中SC施用的REGN1033的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、免疫原性和药效动力学(PD)效应。研究了总计5个组群，每一个组群登记12名受试者。受试者SC接受一定剂量的REGN1033(n＝9)或安慰剂(n＝3)。计划的REGN1033剂量方案为每受试者100mg、200mg或400mg，Q2W，总计6个剂量；以及每受试者200mg或400mg，Q4W，总计3个剂量。来自图1A中示出的研究的结果表明，这些剂量的REGN1033被良好耐受，并且与通过DEXA检测的瘦质量的增加相关。
根据这些研究，PK和总GDF8PD数据表明，REGN1033可以在400mg Q4W和400mg Q2W剂量水平的整个剂量间隔期间达到与靶接合(engagement)的饱和相关的浓度。在100mgQ4W剂量水平，预期REGN1033暴露明显低于在较高剂量达到的那些暴露。来自1期研究的PK和PD数据表明，在所有个体中，该较低剂量不会达到与整个剂量间隔期间的靶的接合相关的浓度。
在没有运动的情况下，与安慰剂(PBO)处理相比，REGN1033(REGN)处理未增加通过DEXA测量的总瘦体质量(从基线至第12周，经安慰剂校准后的变化为-0.13％p＝0.8640)。在具有运动的情况下，与安慰剂(PBO+RT)处理相比，从基线至第12周，REGN1033(REGN+RT)处理显著增加了通过DEXA测量的总瘦体质量(经安慰剂校准后的增加为3.34％，p＜0.0001)。参见表1和图1B。‘安慰剂+RT’组中的变化百分比显著低于‘单独的安慰剂’组中的变化百分比：-0.25％对比1.79％(p＝0.0088)，但‘REGN1033+RT’组在数值上高于‘单独的REGN1033’组：3.10％对比1.66％(p＝0.0609)。
析因MMRM模型还显示了REGN1033处理对通过DEXA获得的总瘦体质量从基线至第12周的变化百分比的显著作用(P＝0.0008)，这在第20周时被维持(P＝0.0004)。另外，MMRM还显示了在运动与处理之间的相互作用效应(p＝0.0124)。
在被随机化为接受逐渐的阻力训练运动的受试者中，从基线至第12周，与安慰剂(PBO+RT)处理相比，REGN1033(REGN+RT)处理显著增加了通过DEXA测量的四肢瘦体质量(LS平均差异(对比安慰剂)4.34％，P＝0.001)。如在总瘦体质量分析中观察到的，安慰剂+RT组中的四肢瘦质量的变化百分比显著低于单独的安慰剂组中的变化百分比：0.08％对比2.25％(p＝0.0200)，但REGN1033+RT组显著高于单独的REGN1033组：4.42％对比2.30％(p＝0.0217)。析因MMRM模型也显示了显著的处理作用(0.0008)以及在第12周处理与运动之间的相互作用(p＝0.0040)，这在第20周时被维持。参见表2和图2。
在具有或没有运动的情况下，REGN1033处理均产生MRI大腿肌肉体积的统计学显著增加。参见图3。在第12周时，经安慰剂校准的对MRI大腿肌肉体积(不包括肌内脂肪和血管)的作用在没有运动的情况下(单独的REGN)为+3.7％，p＝0.0006，并且在具有运动的情况下(REGN+RT)为+4.5％，p＜0.0001。与单独的安慰剂组相比，单独REGN1033组中的大腿肌肉包括肌内脂肪和血管体积存在增加的趋势，并且与安慰剂+RT组相比，REGN1033+RT组的大腿肌肉包括肌内脂肪和血管体积存在增加的趋势。在第12周，单独的安慰剂、安慰剂+RT、单独的REGN1033、和REGN1033+RT组中的大腿肌肉包括肌内脂肪和血管体积(原尺度)的从基线的LS平均变化百分比(％)分别为-0.03％、-0.434％、2.076％、和3.405％。在被随机化为不接受运动的受试者中，从基线至第12周，与安慰剂处理相比，REGN1033处理显著增加了大腿肌肉包括肌内脂肪和血管体积(通过MRI测量)(LS平均差异(对比安慰剂)2.11％，P＝0.0139)。在被随机化为接受逐渐的阻力训练运动的受试者中，从基线至第12周，与安慰剂处理相比，REGN1033处理显著增加了大腿肌肉包括肌内脂肪和血管体积(通过MRI测量)(LS平均差异(对比安慰剂)3.84％，P＜0.0001)。
析因MMRM模型也显示显著的处理作用(＜0.0001)而非运动作用(p＝0.4453)。在第12周时，处理与运动之间的相互作用不显著(p＝0.1651)。安慰剂组存在通过DEXA测量的瘦体质量的增加，其未伴随通过MRI测量的肌肉体积的增加。造成这种不一致的原因是未知的。
与其他处理组相比，在第12周时，在单独的安慰剂组中存在女性型脂肪质量增加的趋势，并且在REGN1033+RT组中存在女性型脂肪质量减少的趋势。在第12周，单独的安慰剂、安慰剂+RT、单独的REGN1033、和REGN1033+RT组中的从基线的LS平均变化百分比(％)分别为2.42％、-0.49％、-0.27％、和-2.17％。参见图4。析因MMRM模型显示处理(p＝0.0824)和运动(0.0531)对女性型脂肪质量的显著作用的趋势，但在运动与处理之间无相互作用(p＝0.8774)。
还获得了来自四个肌肉力量测量的数据。对所有研究场所的用于胸部推举和腿部推举1-RM测量的设备进行标准化，且未对用于臂部弯举和腿部弯举测量的设备进行标准化。此外，仅一个子集的受试者进行臂部弯举和腿部弯举测量。
在所有组中存在腿部推举力量增加的趋势。在第12周，单独的安慰剂、安慰剂+RT、单独的REGN1033、和REGN1033+RT组中的从基线的LS平均变化百分比(％)分别为4.7％、8.9％、6.7％、和9.7％。析因MMRM模型未显示处理对腿部推举的显著作用(p＝0.8389)，但显示运动对腿部推举的临界(borderline)作用(p＝0.0541)。运动与处理之间的相互作用效果不显著(p＝0.8029)。
在所有组中存在胸部推举力量增加的趋势。与单独的安慰剂组相比，单独的REGN1033组增加更多，并且与安慰剂+RT相比，REGN1033+RT组同样增加更多。参见图5。在第12周，单独的安慰剂、安慰剂+RT、单独的REGN1033、和REGN1033+RT组中的从基线的LS平均变化百分比(％)分别为2.2％、10.5％、10.4％、和15.3％。在被随机化为不接受逐渐的阻力训练运动的受试者中，从基线至第12周，与安慰剂处理相比，REGN1033处理增加了胸部推举力量(LS平均差异(对比安慰剂)8.2％，P＝0.0524)。在被随机化为接受逐渐的阻力训练运动的受试者中，从基线至第12周，与安慰剂处理相比，REGN1033处理在数值上增加了胸部推举，但不显著(LS平均差异(对比安慰剂)5.3％，P＝0.2316)。析因MMRM模型显示处理对胸部推举的显著作用(p＝0.0525)和运动对胸部推举的统计学显著作用(0.0272)，但在运动与处理之间无相互作用效应(p＝0.5089)。
在所有组中存在腿部弯举力量增加的趋势多达12周。在第12周，单独的安慰剂、安慰剂+RT、单独的REGN1033、和REGN1033+RT组中的从基线的LS平均变化百分比(％)分别为5.3％、16.3％、10.4％、和9.7％。单独的REGN1033的腿部弯举力量的变化为5.1％，高于单独的安慰剂，然而，REGN1033+RT为6.6％，低于安慰剂+RT。安慰剂+RT组中的变化百分比显著高于‘单独的安慰剂’组中的变化百分比：16.3％对比5.30％(p＝0.0050)，然而，REGN1033+RT组不高于单独的REGN1033组：9.79％对比10.4％(p＝0.8388)。析因MMRM模型未显示在运动与处理之间的显著相互作用效应(p＝0.0229)。
在所有组中存在臂部弯举增加的趋势。(数据未示出)。在第12周，单独的安慰剂、安慰剂+RT、单独的REGN1033、和REGN1033+RT组中的从基线的LS平均变化百分比(％)分别为8.1％、21.7％、12.4％、和15.7％。在被随机化为不接受逐渐的阻力训练运动的受试者中，从基线至第12周，与安慰剂相比，REGN1033处理增加了臂部弯举力量，但该差异在统计学上不显著(LS平均差异(对比安慰剂)4.3％，P＝0.4589)。
在被随机化为接受逐渐的阻力训练运动的受试者中，从基线至第12周，与安慰剂相比，REGN1033处理增加了较少的臂部弯举力量，但不显著(LS平均差异(对比安慰剂)-6.0％，P＝0.3121)。析因MMRM模型显示无显著的REGN1033处理作用(p＝0.8958)、临界运动(p＝0.053)作用且在运动与处理之间无显著相互作用效应(p＝0.1318)。
在REGN1033组中存在惯用手握力力量增加的趋势。(数据未示出)。在第12周，单独的安慰剂、安慰剂+RT、单独的REGN1033、和REGN1033+RT组中的从基线的LS平均变化百分比(％)分别为1.8％、1.2％、4.8％、和5.0％。在被随机化为不接受逐渐的阻力训练运动的受试者中，从基线至第12周，与安慰剂相比，REGN1033处理增加了惯用手握力力量，但不显著(LS平均差异(对比安慰剂)3.0％，P＝0.4180)。在被随机化为接受逐渐的阻力训练运动的受试者中，从基线至第12周，与安慰剂相比，REGN1033处理增加了更多的惯用手握力力量，但不显著(LS平均差异(对比安慰剂)3.8％，P＝0.3198)。析因MMRM模型显示统计学显著的REGN1033处理作用(p＝0.0407)，但无运动作用(p＝0.7033)或运动与处理之间的相互作用(p＝0.8283)。
在REGN1033组中存在非惯用手握力力量增加的趋势，但在安慰剂组中不存在该趋势。(数据未示出)。在第12周，单独的安慰剂、安慰剂+RT、单独的REGN1033、和REGN1033+RT组中的从基线的LS平均变化百分比(％)分别为1.8％、-0.8％、7.0％、和4.2％。在被随机化为不接受逐渐的阻力训练运动的受试者中，从基线至第12周，与安慰剂相比，REGN1033处理增加了更多的非惯用手握力力量，但不显著(LS平均差异(对比安慰剂)5.1％，P＝0.1432)。在被随机化为接受逐渐的阻力训练运动的受试者中，从基线至第12周，与安慰剂相比，REGN1033处理增加了更多的非惯用手握力力量，但不显著(LS平均差异(对比安慰剂)5.0％，P＝0.1708)。析因MMRM模型显示REGN1033处理对非惯用手握力力量的统计学显著作用(p＝0.0039)和运动对非惯用手握力力量的临界显著作用(p＝0.0581)。运动与处理之间不存在相互作用效应(p＝0.6224)。
在所有组中存在负荷楼梯爬升能力增加的趋势。(数据未示出)。在第12周，单独的安慰剂、安慰剂+RT、单独的REGN1033、和REGN1033+RT组中的从基线的LS平均变化百分比(％)分别为5.6％、12.9％、12.2％、和15.0％。在被随机化为不接受逐渐的阻力训练运动的受试者中，从基线至第12周，与安慰剂相比，REGN1 033处理增加了更多的负荷楼梯爬升能力，但不显著(LS平均差异(对比安慰剂)6.6％，P＝0.1303)。在被随机化为接受逐渐的阻力训练运动的受试者中，从基线至第12周，与安慰剂相比，REGN1033处理增加了更多的负荷楼梯爬升能力，但不显著(LS平均差异(对比安慰剂)2.2％，P＝0.6368)。析因MMRM模型未显示出统计学显著的处理作用(p＝0.3612)或运动与处理之间的相互作用(p＝0.8043)，但显示出在负荷楼梯爬升中的统计学显著的运动作用(p＝0.0151)。
在所有组中存在未负荷楼梯爬升能力增加的趋势。在第12周，单独的安慰剂、安慰剂+RT、单独的REGN1033、和REGN1033+RT组中的从基线的LS平均变化百分比(％)分别为6.1％、12.5％、5.4％、和9.8％。REGN1033与安慰剂组之间不存在差异。析因MMRM模型未显示出统计学显著的处理作用(p＝0.4670)或处理与运动之间的相互作用(p＝0.4180)，但显示出统计学显著的运动作用(p＝0.0295)。安慰剂+RT组中的变化百分比高于单独的安慰剂组中的变化百分比，12.5％对比6.1％(p＝0.0900)，并且REGN1033+RT组高于‘单独的REGN1033’组：9.8％对比5.4％(p＝0.2253)，然而，这些差异在统计学上不显著。
在该研究中，REGN1033处理和阻力训练(RT)运动通常被良好耐受。处理不良事件(TEAS)的结果示于表3中。
在该研究中不存在报道的死亡，并且4名受试者中发生总计5例严重TEAS，包括单独的安慰剂组中的1名受试者中的足部骨折；安慰剂+RT组中的1名受试者中的胆囊炎；REGN1033组中的1名受试者中的应激性心肌病；以及REGN1033组中的1名受试者中的低血钾和低血压。在REGN1033+RT组中未报道严重TEAS。与其他组相比，在单独的安慰剂组中的受试者被报道了更多的TEAE和处理相关的TEAE。经历至少一种TEAE的受试者的数目和百分比在所有处理组为相似的：分别为单独的安慰剂中的26(81.3％)、安慰剂+RT中的27(93.1％)、REGN1033中的27(84.4％)、REGN1033+RT组中的28(87.5％)。总计5名受试者(与REGN1033和REGN1033+RT组中分别为1名和0名受试者相比，在安慰剂和安慰剂+RT组中分别为3名和1名受试者)由于TEAE而停止药物处理。
在生命体征、ECG和血液学的潜在临床显著值(PCSV)类别中，在REGN1033处理组中未发现不平衡的发出较高的频率的PCSV的信号。在组合的REGN1033组中存在在数值上比在组合的安慰剂组中存在的更多的具有化学PCSV的受试者。在2名受试者(6.3％)中发生＞3xULN的升高的肌酸激酶值。在单独的安慰剂、安慰剂+RT、REGN1033、和REGN1033+RT组中分别为1名(3.4％)、2名(6.3％)和4名(12.5％)受试者。不存在＞10xULN的肌酸激酶值(表14.3.4.2.3)。与在安慰剂组(3，[4.9％]，表14.3.5.1.2)中的相比，在REGN1033处理的组(7[10.9％])中更多的受试者具有＞5％的体重增加。
与心脏结构和功能相关的超声心动图参数的审查未揭示心脏肥大或对心脏功能有任何其他有害作用的任何信号。REGN1033处理对左心室射血分数、LV壁厚度或室间隔厚度不具有影响。在REGN1033或安慰剂处理组中，不存在报道的LV质量或LV质量指数的增加(数据未示出)。
结论
在运动的情况下，从基线至第12周，REGN1033处理与安慰剂处理相比显著增加了健康受试者中通过DEXA测量的总瘦体质量(3.1％对比-0.2％，＜0.0001)。在没有运动的情况下，与安慰剂处理相比，REGN1033处理未显著增加通过DEXA测量的总瘦体质量。
对于次要功效终点，通过DEXA获得的四肢瘦质量的结果与通过DEXA获得的总瘦体质量中观察到的那些结果一致。在第12周，与安慰剂处理相比，REGN1033处理在具有或没有运动的情况下都产生MRI大腿肌肉体积(不包括肌内脂肪和血管)的统计学显著增加(经安慰剂校准的增加在没有运动的情况下为3.7％，P＝0.0006，且在具有运动的情况下为4.5％，P＜0.0001)。
在该研究中的阻力训练(RT)运动在该老年人群体中被良好耐受。通过MMRM模型显示在大多数力量/功能测量中显著的运动作用。该RT运动水平未产生通过DEXA测量的瘦质量或通过MRI测量的肌肉体积的显著增加。REGN1033处理还趋向于对该研究中检查的几个力量和功能终点具有积极作用。在胸部推举力量、握力力量、和负荷楼梯爬升功能方面观察到积极作用。
总之，在该试验中，REGN1033SC 400mg Q2W通常被良好耐受。报道TEAE的患者的数目在处理组间是相当的。TEAE的审查未揭示显著的安全性信号。超声心动图检查未揭示对心脏结构或功能的有害影响。
实施例3：在具有以及没有运动的情况下患有肌肉减少症的受试者的抗-GDF-8治疗的临床试验方案
在患有肌肉减少症的受试者中进行3个月SC REGN1033治疗的安全性和功效的随机、双盲、安慰剂对照、多中心2期研究。在4个治疗组中登记了250名患者。有资格的患者为患有肌肉减少症及相关运动损伤的年龄为70岁及70岁以上的男性和女性(平均年龄为78岁)。患者以1∶1∶1∶1的比被随机化为接受每2周(Q2W)SC的安慰剂，总计6次治疗；Q2W SC的300mg的REGN1033，总计6次治疗；每4周(Q4W)SC的300mg的REGN1033，总计3次治疗(其中在交替周为安慰剂)；Q4W SC的100mg的REGN1033，总计3次治疗(其中在交替周为安慰剂)。该研究具有筛选/预治疗阶段(第-28天至第-1天)、12周治疗阶段(第1天至第85天)、和8周的随访阶段(至第141天)。
筛选和预治疗程序(第-28天至第-1天)
连续筛选过程在3次访视期间发生，其中在第1次访视时确定初始资格，且在第2次访视时和第3次访视时进行预治疗程序。在场所可行的情况下，第1次访视和第2次访视同时进行——如果是这样，2次访视程序在第一剂量的研究药物的21天内进行。初始资格在第1次访视时通过标准的筛选程序以及4米[4M]步行速度(gait speed)和简易精神状态检查(MMSE)评分来确定。符合初始资格标准的患者在第2次访视和第3次访视时返回诊所，进行预治疗基线程序和测量。
程序包括标准的安全性和实验室评价、DEXA扫描、超声心动图、力量测量(腿部推举、胸部推举、和握力力量)和功能测量(楼梯爬升、简易体能状况量表(Short PhysicalPerformance Battery)[SPPB]、4M步行速度、和6-分钟步行测试[6MWT])。
治疗阶段和研究药物的施用(第1天至第85天)
从第1天开始，患者被随机化为接受REGN1033或匹配的安慰剂。剂量如下：
300mg，SC，Q2W，总计6次治疗；
300mg，SC，Q4W，总计3次治疗(其中在交替周为安慰剂以维持盲的)
100mg，SC，Q4W，总计3次治疗(其中在交替周为安慰剂以维持盲的)
匹配的安慰剂，SC，Q2W，总计6次治疗。
在腹部施用注射液。持续30分钟观察患者的生命体征并收集不良事件(AE)，包括注射部位反应的发生。进行功效和安全性程序以及患者报告的结果(PRO)。收集血液样品用于药代动力学(PK)、抗药物抗体(ADA)、和研究。在禁食过夜之后和给药之前收集所有血液样品。
随访(第86天至第141天)
随访访视是在第85天治疗访视结束之后8周(第141天)。
终点
该研究的主要终点为从基线至第12周通过DEXA测量的总瘦体质量的变化百分比。次要终点为：从基线至研究结束的TEAE、通过DEXA获得的四肢瘦质量从基线的变化、最大腿部推举力量、1-最大重复值(1-RM)、最大胸部推举力量(1-RM)、4M步行速度、SPPB和SPPB分项分数、在6MWT中行走的距离、通过DEXA获得的区域和总脂肪质量、和通过手持式测力计的握力力量。
程序和评价
REGN1033的安全性和耐受性通过生命体征、心电图(ECG)、超声心动图、不良事件(AE)和临床实验室评价来评价。要求患者监测并报告从签署知情同意书起直至研究访视结束时经历的所有AE。
功效通过DEXA、力量测量(腿部推举、胸部推举、和握力力量)、和功能测量(楼梯爬升、SPPB、4M步行速度、和6MWT)来评价。使用的其他测量措施为加速度测量术和PRO(10项身体功能表(10-item Physical Function Form)[PF-10]、慢性疾患疗法功能评价[FACIT]疲劳量表、健康评价问卷残疾指数[HAQ-DI]、微型营养评定简表(Mini-NutritionalAssessment short form)[MNA-SF]、和身体活动快速评价[RAPA]问卷)。
结果
被随机化的患者的95％完成该研究。如下文在表4中示出的，在测试的三个剂量方案的每一个，从基线至第12周，与安慰剂相比，REGN1033治疗显著增加总瘦体质量；与安慰剂的平均差异对于REGN1033100mg SC Q4W、300mg Q4W和300mg Q2W分别为1.7％(p＝0.008)、1.8％(p＝0.004)和2.3％(p＜0.001)，对应于0.7kg、0.8kg和1.0kg瘦质量的增加。在用REGN1033治疗的患者中四肢瘦质量也显著增加：经安慰剂校准的变化范围为2.3％-2.8％。通过REGN1033治疗，DEXA测量的总脂肪质量、男性型脂肪(android fat)质量、和女性型脂肪质量所有均显示出数值上的减少。在力量和功能的多种测量中，REGN1033治疗定向地产生相对于安慰剂的从基线的更大的平均变化。
REGN1033通常为安全的并且被良好耐受。不良事件频率在治疗组间是相似的。经历至少一种SAE的受试者的百分比在所有治疗组间也是相似的(在安慰剂组中的7.7％对比在REGN1033治疗的组中的7.4％)。不存在可辨别的SAE分布模式。对于实验室测试、生命体征、ECG和超声心动图未观察到临床上显著的趋势。
结论
REGN1033治疗显著增加患有肌肉减少症的患者中的总瘦质量和四肢瘦质量，并且被良好耐受。
本发明不限于由本文描述的特定实施方案的范围内。事实上，除了本文描述的那些发明以外，本发明的多种修改对本领域技术人员来说从前面的描述和附图将变得明显。此类修改均意图落入所附权利要求的范围内。本文提及的所有出版物在此通过引用并入。
序列表
<110> R·波尔蒂
钱小兵
斯蒂芬·多纳休
<120> 用GDF8抑制剂增加力量和功能的方法
<130> 40848.0055WOU1
<140> 待分配
<141> 与此一起递交
<160> 391
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 366
<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
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<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 22
Thr Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr
1 5
<210> 23
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 23
gcgagagatt attatgatag tagtggttat tattacaact ggttcgatcc c 51
<210> 24
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 24
Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 25
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 25
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcagtctca cactcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttattt ctgtctacag catcatattt acccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagc tggagatcaa acga 324
<210> 26
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 26
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His His Ile Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 27
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 27
caggacatta gaaatgat 18
<210> 28
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 28
Gln Asp Ile Arg Asn Asp
1 5
<210> 29
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 29
gctgcatcc 9
<210> 30
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 30
Ala Ala Ser
1
<210> 31
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 31
ctacagcatc atatttaccc gtggacg 27
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 32
Leu Gln His His Ile Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 33
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 33
caagttcagc tggtggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctatggtgg ctccatcagc agtggtaatt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaagggact ggagtggatt gggactatct attatagtgg aagcgcctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atgtccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaaac tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tttattactg tgtgagagat 300
tactatgata gtagtggtca ttattacaac tggttcgacc cctggggcca gggaaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 34
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 34
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Tyr Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly His Tyr Tyr Asn Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 35
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 35
ggtggctcca tcagcagtgg taattactac 30
<210> 36
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 36
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Asn Tyr Tyr
1 5 10
<210> 37
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 37
atctattata gtggaagcgc c 21
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 38
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala
1 5
<210> 39
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 39
gtgagagatt actatgatag tagtggtcat tattacaact ggttcgaccc c 51
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 40
Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly His Tyr Tyr Asn Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 41
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 41
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga catgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatactt acccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 42
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 42
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg His Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Thr Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 43
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 43
caggacatta gacatgat 18
<210> 44
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 44
Gln Asp Ile Arg His Asp
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 45
gctgcatcc 9
<210> 46
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 46
Ala Ala Ser
1
<210> 47
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 47
ctacagcata atacttaccc gtggacg 27
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 48
Leu Gln His Asn Thr Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 49
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 49
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac 180
gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgt 300
ggatacacct ttggggttga ctactggggc cagggaacca cggtcaccgt ctcctca 357
<210> 50
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 50
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Thr Phe Gly Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 51
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 51
ggattcacct tcagtagcta tagc 24
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 52
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser
1 5
<210> 53
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 53
attagtagta gtagtagtta cata 24
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 54
Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile
1 5
<210> 55
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 55
gcgagagatc gtggatacac ctttggggtt gactac 36
<210> 56
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 56
Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Thr Phe Gly Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 57
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 57
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 58
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 58
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 59
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 59
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 60
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 60
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
<210> 61
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 61
gctgcatcc 9
<210> 62
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 62
Ala Ala Ser
1
<210> 63
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 63
ctacagcata atagttaccc gtacact 27
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 64
Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 65
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 65
caggtgcagc tggtgcagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcatc acttatagtt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggactatcc atcatagtgg gagcacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgacac tgagttctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagagac 300
tactatgata gtagtggtta ttattataac tggttcgacc cctggggcca gggaaccatg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 66
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Thr Tyr
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Thr Ile His His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 67
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 67
ggtggctcca tcatcactta tagttactac 30
<210> 68
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 68
Gly Gly Ser Ile Ile Thr Tyr Ser Tyr Tyr
1 5 10
<210> 69
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 69
atccatcata gtgggagcac c 21
<210> 70
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 70
Ile His His Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 71
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 71
gcgagagact actatgatag tagtggttat tattataact ggttcgaccc c 51
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 72
Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 73
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 73
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt ccccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 74
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 74
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Ser Pro Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 75
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 75
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 76
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
<210> 77
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 77
gctgcatcc 9
<210> 78
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 78
Ala Ala Ser
1
<210> 79
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 79
ctacagcata atagttcccc gtggacg 27
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 80
Leu Gln His Asn Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 81
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 81
caggtgcact tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60
acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120
cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaatga tgataagcgc 180
tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240
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gtctcctca 369
<210> 82
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 82
Gln Val His Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr His Thr Ser Arg Tyr Asn Trp His Tyr Gly Phe Leu Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 83
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 83
gggttctcac tcagcactag tggagtgggt 30
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 84
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly
1 5 10
<210> 85
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 85
atttattgga atgatgataa g 21
<210> 86
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 86
Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys
1 5
<210> 87
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 87
acacacacct cccgttataa ctggcactac ggcttccttg actac 45
<210> 88
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 88
Thr His Thr Ser Arg Tyr Asn Trp His Tyr Gly Phe Leu Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 89
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 89
gccatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacaa tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
<210> 90
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 90
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 91
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 91
cagggcatta gcaattat 18
<210> 92
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 92
Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 93
gctgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 94
Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 95
caacaatata atagttaccc gctcact 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 96
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 97
gaggtgcagc tggtgcagtt gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc aatagtaatt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggactacct attatagtgg gaccacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagagat 300
tattatgata gtagtggtta ttattacaac tggttcgatc cctggggcca gggaaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 98
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 98
Glu Val Gln Leu Val Gln Leu Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Ser
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Thr Thr Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 99
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 99
ggtggctcca tcagcaatag taattactac 30
<210> 100
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 100
Gly Gly Ser Ile Ser Asn Ser Asn Tyr Tyr
1 5 10
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
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acctattata gtgggaccac c 21
<210> 102
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 102
Thr Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr
1 5
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<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 103
gcgagagatt attatgatag tagtggttat tattacaact ggttcgatcc c 51
<210> 104
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 104
Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 105
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 105
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcagtctca cactcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttattt ctgtctacag catcatattt acccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 106
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 106
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His His Ile Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 107
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 107
caggacatta gaaatgat 18
<210> 108
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 108
Gln Asp Ile Arg Asn Asp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
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gctgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 111
ctacagcatc atatttaccc gtggacg 27
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 112
Leu Gln His His Ile Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 113
<211> 355
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 113
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt cgctatggca ttcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggctgtt atatcttatg atggaagtga tgaatactat 180
gtagactccg tgaagggccg attcagcatc tcccgagaca attccaagaa cacgctttat 240
ctacaaatga acagtctgag gcctgcggac tcggctgttt attactgtgt gaaaggagat 300
ctggaacttg gttttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcaa 355
<210> 114
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 114
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Glu Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Ala Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Asp Leu Glu Leu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 115
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 115
ggattcacct tcagtcgcta tggc 24
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 116
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Gly
1 5
<210> 117
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 117
atatcttatg atggaagtga tgaa 24
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 118
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Glu
1 5
<210> 119
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 119
gtgaaaggag atctggaact tggttttgac tac 33
<210> 120
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 120
Val Lys Gly Asp Leu Glu Leu Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 121
<211> 337
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 121
gatattgtga tgactcaggc tgcaccctct atacctgtca ttccaggaga gtcagtatcc 60
atgtcctgca ggtctagtaa gagtctcctg tacagtaatg gacatactta cgtgtattgg 120
tttgtgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180
tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgctttcac actgagaatc 240
agtagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgta tgcaaaatct agaatttccg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaac 337
<210> 122
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 122
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Ile Pro Val Ile Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Ser Met Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly His Thr Tyr Val Tyr Trp Phe Val Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 123
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 123
aagagtctcc tgtacagtaa tggacatact tac 33
<210> 124
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 124
Lys Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly His Thr Tyr
1 5 10
<210> 125
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 125
cggatgtcc 9
<210> 126
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 126
Arg Met Ser
1
<210> 127
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 127
atgcaaaatc tagaatttcc gctcacg 27
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 128
Met Gln Asn Leu Glu Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 129
<211> 355
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 129
caggtgcagc tggtggaggc ggggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt cgctatggca ttcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggctgtt atatcttatg atggaactga tgaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tcccgagaca attccaagaa cacgctttat 240
ctacaaatga acagtctgag acctgcggac tcggctgtat attactgtgc gaaaggagat 300
ctggaacttg gttttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcaa 355
<210> 130
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 130
Gln Val Gln Leu Val Glu Ala Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asp Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Ala Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Asp Leu Glu Leu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 131
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 131
ggattcacct tcagtcgcta tggc 24
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 132
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Gly
1 5
<210> 133
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 133
atatcttatg atggaactga tgaa 24
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 134
Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asp Glu
1 5
<210> 135
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 135
gcgaaaggag atctggaact tggttttgac tac 33
<210> 136
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 136
Ala Lys Gly Asp Leu Glu Leu Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 137
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 137
gccatccggt tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca ggatattagt atttggttag cctggtatca gcagagtcca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatcaatgtt gcatcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaacgg tctgcagcct 240
gaagattttg taacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggcgaccaa ac 322
<210> 138
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 138
Ala Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ile Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ser Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Asn Val Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Ala Thr Lys
100 105
<210> 139
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 139
caggatatta gtatttgg 18
<210> 140
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 140
Gln Asp Ile Ser Ile Trp
1 5
<210> 141
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 141
gttgcatcc 9
<210> 142
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 142
Val Ala Ser
1
<210> 143
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 143
caacaggcta acagtttccc gatcacc 27
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 144
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile Thr
1 5
<210> 145
<211> 358
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 145
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt catcttcaat acctatacca tgaattgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc atcactagtc gtggtactta tatattctac 180
tcagactcac ttaagggccg attcaccatt tccagagaca acgccaataa ctcactgttt 240
ctgcaaatga acagcctgag agtcgaagac acggctgttt attactgttc gagagatcgt 300
ggatacacct ttggtcctga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcttcag 358
<210> 146
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 146
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Ser Arg Gly Thr Tyr Ile Phe Tyr Ser Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Asp Arg Gly Tyr Thr Phe Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 147
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 147
ggattcatct tcaataccta tacc 24
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 148
Gly Phe Ile Phe Asn Thr Tyr Thr
1 5
<210> 149
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 149
atcactagtc gtggtactta tata 24
<210> 150
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 150
Ile Thr Ser Arg Gly Thr Tyr Ile
1 5
<210> 151
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 151
tcgagagatc gtggatacac ctttggtcct gactac 36
<210> 152
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 152
Ser Arg Asp Arg Gly Tyr Thr Phe Gly Pro Asp Tyr
1 5 10
<210> 153
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 153
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagggcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatca ctgtctacat tatgattttc atcctcggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa gc 322
<210> 154
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 154
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Gly Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr His Cys Leu His Tyr Asp Phe His Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 155
caggacatta gaaatgat 18
<210> 156
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 156
Gln Asp Ile Arg Asn Asp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 157
gctgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 158
Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 159
ctacattatg attttcatcc tcggacg 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 160
Leu His Tyr Asp Phe His Pro Arg Thr
1 5
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 161
caggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatgcca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaactaa ttattactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatccc 300
ctatattacg atattttgac tggttattcc cccgactact actacggtat ggacgtctgg 360
ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca g 391
<210> 162
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 162
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Tyr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Leu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Pro Asp
100 105 110
Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130
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<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 163
ggattcacct tcagtagcta tgcc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 164
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 165
atatggtatg atggaactaa ttat 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 166
Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Tyr
1 5
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<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 167
gcgagagatc ccctatatta cgatattttg actggttatt cccccgacta ctactacggt 60
atggacgtc 69
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 168
Ala Arg Asp Pro Leu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Pro Asp
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 169
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 169
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gacttttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataagt ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 170
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 170
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 171
cagactttta gcagcaac 18
<210> 172
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 172
Gln Thr Phe Ser Ser Asn
1 5
<210> 173
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 173
ggtgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 174
Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 175
cagcagtata ataagtggcc gctcact 27
<210> 176
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 176
Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Leu Thr
1 5
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<211> 367
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 177
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggagtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaact atcagtggta gtggtggtta tatatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtat atttctgtgc gaaagattcc 300
aggtataact ggaactacgg caattttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctcag 367
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 178
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Arg Tyr Asn Trp Asn Tyr Gly Asn Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 179
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 179
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<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 180
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 181
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 181
atcagtggta gtggtggtta tata 24
<210> 182
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 182
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Ile
1 5
<210> 183
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 183
gcgaaagatt ccaggtataa ctggaactac ggcaattttg actac 45
<210> 184
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 184
Ala Lys Asp Ser Arg Tyr Asn Trp Asn Tyr Gly Asn Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 185
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 185
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gaatgttagc agcaacttag cctggaacaa gcagaaacct 120
ggccaggctc ccagactcct catctatgct acatccacca gggccactgg tgtcccagcc 180
aggttcagtg ccagtgggtc tgggacagac ttcgctctca ccatcaacag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 186
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 186
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Asn Lys Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Ala
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 187
cagaatgtta gcagcaac 18
<210> 188
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 188
Gln Asn Val Ser Ser Asn
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 189
gctacatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 190
Ala Thr Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 191
cagcagtata ataactggcc tctcact 27
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 192
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 193
<211> 367
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 193
gaggtgcaac tgttggaatc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cctctcgatt caccttcagc agcaatgcca tgagttgggt ccgccaggct 120
ccagggacgg ggctggagtg ggtctcagct attactggta gtggtagtag gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag aggcgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcaa 300
gggggtacct ggaactacgg agattttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctcag 367
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 194
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Arg Phe Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Thr Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Gly Ser Gly Ser Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gln Gly Gly Thr Trp Asn Tyr Gly Asp Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 195
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 195
cgattcacct tcagcagcaa tgcc 24
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 196
Arg Phe Thr Phe Ser Ser Asn Ala
1 5
<210> 197
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 197
attactggta gtggtagtag gaca 24
<210> 198
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 198
Ile Thr Gly Ser Gly Ser Arg Thr
1 5
<210> 199
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 199
gcgaaagatc aagggggtac ctggaactac ggagattttg actac 45
<210> 200
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 200
Ala Lys Asp Gln Gly Gly Thr Trp Asn Tyr Gly Asp Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 201
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 201
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tctcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa gc 322
<210> 202
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 202
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Leu Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 203
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 203
cagagtgtta gcagcaac 18
<210> 204
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 204
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 205
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 205
ggtgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 206
Gly Ala Ser
1
<210> 207
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 207
cagcagtata ataactggcc tctcact 27
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 208
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 209
<211> 373
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 209
caggtgcagc tggtggagtc tgggggagac gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaggg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatttg atggaaaaaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccgtc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctctat attactgtgc gaaaaggata 300
gcagcaactg gttactacta cttctacggt ttggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct cag 373
<210> 210
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 210
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Lys Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Arg Ile Ala Ala Thr Gly Tyr Tyr Tyr Phe Tyr Gly Leu Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 211
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 211
ggattcacct tcagtagtta tggc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 212
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 213
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
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atatcatttg atggaaaaaa taaa 24
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<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> 合成的
<400> 214
Ile Ser Phe Asp Gly Lys Asn Lys
1 5
<210> 215
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 215
gcgaaaagga tagcagcaac tggttactac tacttctacg gtttggacgt c 51
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 216
Ala Lys Arg Ile Ala Ala Thr Gly Tyr Tyr Tyr Phe Tyr Gly Leu Asp
1 5 10 15
Val
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<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 217
gaaataatga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagaggcacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccagtgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccgtcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 218
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 218
Glu Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Gly Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 219
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 219
cagagtgtta gtagcaac 18
<210> 220
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 220
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 221
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 221
ggtgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 222
Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 223
cagcagtata ataactggcc gctcact 27
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 224
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 225
<211> 367
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 225
gaggttcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctctatc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtgtta gtggtactaa tacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca agtccaagaa catgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaagatctc 300
ctacataact ggaaatacgg gacttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360
tcttcag 367
<210> 226
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 226
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ile Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Val Ser Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Leu Leu His Asn Trp Lys Tyr Gly Thr Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 227
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 227
ggattcacct ctatcaccta tgcc 24
<210> 228
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 228
Gly Phe Thr Ser Ile Thr Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 229
attagtgtta gtggtactaa taca 24
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<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> 合成的
<400> 230
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1 5
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<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 231
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 232
Ala Lys Asp Leu Leu His Asn Trp Lys Tyr Gly Thr Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 233
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 233
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttgac agcaacttag tctggtacca acaaaaacct 120
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aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataagt ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 234
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 234
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Ser Asn
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 235
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 235
cagagtgttg acagcaac 18
<210> 236
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 236
Gln Ser Val Asp Ser Asn
1 5
<210> 237
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 237
ggtgcatcc 9
<210> 238
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 238
Gly Ala Ser
1
<210> 239
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 239
cagcagtata ataagtggcc gctcact 27
<210> 240
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 240
Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Leu Thr
1 5
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<211> 367
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 241
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tcctgtgcag cctctggatt cacctctatc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 242
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ile Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Val Ser Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 243
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<210> 244
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 244
Gly Phe Thr Ser Ile Thr Tyr Ala
1 5
<210> 245
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 245
attagtgtta gtggtactaa taca 24
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 246
Ile Ser Val Ser Gly Thr Asn Thr
1 5
<210> 247
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 247
gcgaaagatc tcctacataa ctggaaatac gggacttttg atatc 45
<210> 248
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 248
Ala Lys Asp Leu Leu His Asn Trp Lys Tyr Gly Thr Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 249
<211> 325
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 249
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggaacca gcagaaacct 120
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aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataacaact ggcccatgta cacttttggc 300
caggggacca agctggagat caaac 325
<210> 250
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 250
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Asn Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Met
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Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<210> 251
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 251
cagagtgtta gcagcaac 18
<210> 252
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 252
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 253
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 253
ggtgcatcc 9
<210> 254
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 254
Gly Ala Ser
1
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 255
cagcagtata acaactggcc catgtacact 30
<210> 256
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 256
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Met Tyr Thr
1 5 10
<210> 257
<211> 361
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 257
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
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g 361
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 258
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gln Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Phe Tyr Glu Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Gly Gly Arg Val Gly Ala Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 259
ggattcacct tcagtagttc tggc 24
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 260
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser Gly
1 5
<210> 261
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 261
atatcatatg atggaaataa taaa 24
<210> 262
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 262
Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys
1 5
<210> 263
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 263
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<210> 264
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 264
Ala Lys Ser Gly Gly Arg Val Gly Ala Ala Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 265
<211> 337
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 265
gatattgtga acactcagtc tccactctct ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatggtaatg gatacaacta tttggattgg 120
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tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaagatc 240
agcagagtgg aggctgaaga tgttggcatt tattactgca tgcaaactct acaaactcca 300
ttcactttcg gccctgggac caaaatgtat atcaaac 337
<210> 266
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 266
Asp Ile Val Asn Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Gly
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly His Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Met Tyr Ile Lys
100 105 110
<210> 267
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 267
cagagcctcc tgtatggtaa tggatacaac tat 33
<210> 268
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 268
Gln Ser Leu Leu Tyr Gly Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 269
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 269
ttgggttct 9
<210> 270
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 270
Leu Gly Ser
1
<210> 271
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 271
atgcaaactc tacaaactcc attcact 27
<210> 272
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 272
Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 273
<211> 376
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 273
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag gctctggaat cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta atggtggtac cacaaactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagaaaga 300
atccttacca gcagctggac gaggtacggt attatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctcag 376
<210> 274
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 274
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Asn Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Arg Ile Leu Thr Ser Ser Trp Thr Arg Tyr Gly Ile Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 275
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 275
ggaatcacct ttagcagcta tgcc 24
<210> 276
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 276
Gly Ile Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 277
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 277
attagtggta atggtggtac caca 24
<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 278
Ile Ser Gly Asn Gly Gly Thr Thr
1 5
<210> 279
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 279
gcgaaagaaa gaatccttac cagcagctgg acgaggtacg gtattatgga cgtc 54
<210> 280
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 280
Ala Lys Glu Arg Ile Leu Thr Ser Ser Trp Thr Arg Tyr Gly Ile Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 281
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 281
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctatgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagt tagagatcaa ac 322
<210> 282
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 282
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Met Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 283
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 283
cagagtgtta gcagcaac 18
<210> 284
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 284
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 285
ggtgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 286
Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 287
cagcagtata ataactggcc tctcact 27
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 288
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 289
<211> 358
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 289
caggtgcaac tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttactact ggagctggat ccgccagccc 120
ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcata gtggaaacac caactacaac 180
ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgaact ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aagagaggct 300
acagtaactc catactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358
<210> 290
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 290
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Arg Glu Ala Thr Val Thr Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 291
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 291
ggtgggtcct tcagtggtta ctac 24
<210> 292
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 292
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 293
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 293
atcaatcata gtggaaacac c 21
<210> 294
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 294
Ile Asn His Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 295
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 295
gcgagaagag aggctacagt aactccatac tttgactac 39
<210> 296
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 296
Ala Arg Arg Glu Ala Thr Val Thr Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 297
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 297
gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgct gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt atccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 298
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 298
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 299
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 299
cagggcatta gcagttat 18
<210> 300
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 300
Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 301
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 301
gctgcatcc 9
<210> 302
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 302
Ala Ala Ser
1
<210> 303
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 303
caacagctta atagttatcc gctcact 27
<210> 304
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 304
Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 305
<211> 355
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 305
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag tctctggatt caacttcagt aggaatggca tacactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggaatg ggtggcagtt atatcatatg atggaagaaa taaattttat 180
gtagagtccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agttgaggac acggctgtat attactgtgc gaaatcctca 300
attggagggt tttttgaata ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag 355
<210> 306
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 306
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Asn Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Phe Tyr Val Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Ser Ile Gly Gly Phe Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 307
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 307
ggattcaact tcagtaggaa tggc 24
<210> 308
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 308
Gly Phe Asn Phe Ser Arg Asn Gly
1 5
<210> 309
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 309
atatcatatg atggaagaaa taaa 24
<210> 310
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 310
Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys
1 5
<210> 311
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 311
gcgaaatcct caattggagg gttttttgaa tac 33
<210> 312
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 312
Ala Lys Ser Ser Ile Gly Gly Phe Phe Glu Tyr
1 5 10
<210> 313
<211> 337
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 313
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca ctcctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccaggaca gtctccacaa ctcatgatct atttgggttc tcatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggagtc tattactgca ttcaagttca acaaactccg 300
atcaccttcg gccaagggac acggctggag attaaac 337
<210> 314
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 314
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Met Ile Tyr Leu Gly Ser His Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ile Gln Val
85 90 95
Gln Gln Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 315
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 315
cagagcctcc tgcatagtaa tggatacaac tat 33
<210> 316
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 316
Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 317
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 317
ttgggttct 9
<210> 318
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 318
Leu Gly Ser
1
<210> 319
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 319
attcaagttc aacaaactcc gatcacc 27
<210> 320
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 320
Ile Gln Val Gln Gln Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 321
<211> 337
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 321
gatattgtga tgactcagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta cacagtgatg gaaacaccta cttgagttgg 120
cttcagcaga ggccaggcca gcctccaaga ctcctaattt acaagatttc taaccggttc 180
tctggggtcc cagacagatt cagtggcagt ggggcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aagctgagga tgtcggggtt tatttctgca tgcaagctac acaatttccg 300
tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaag 337
<210> 322
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 322
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Met Gln Ala
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 323
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 323
caaagcctcg tacacagtga tggaaacacc tac 33
<210> 324
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 324
Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 325
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 325
aagatttct 9
<210> 326
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 326
Lys Ile Ser
1
<210> 327
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 327
atgcaagcta cacaatttcc gtacact 27
<210> 328
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 328
Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 329
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa = Thr
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa = Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa = Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)...(6)
<223> Xaa = Ala或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)...(7)
<223> Xaa = Phe或Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)...(8)
<223> Xaa = Gly或Ala
<400> 329
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 330
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Gly或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa = Tyr或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa = Ser或Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa = Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)...(6)
<223> Xaa = Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)...(7)
<223> Xaa = Ser或Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)...(8)
<223> Xaa = Ala或Glu
<400> 330
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 331
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Ser或Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Thr或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa = Asp或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa = Gly或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa = Ala或His
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)...(6)
<223> Xaa = Trp或Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)...(7)
<223> Xaa = Lys或Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)...(8)
<223> Xaa = Met或Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)...(9)
<223> Xaa = Ser或Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)...(10)
<223> Xaa = Gly或Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)...(11)
<223> Xaa = Leu或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)...(12)
<223> Xaa = Asp或Met
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)...(13)
<223> Xaa = Val或Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)...(14)
<223> Xaa = Val或不存在
<400> 331
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 332
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Asp或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa = Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa = Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa = Asp或Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)...(6)
<223> Xaa = Tyr或Trp
<400> 332
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 333
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Thr或Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Thr或Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa = Ser
<400> 333
Xaa Xaa Xaa
1
<210> 334
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Lys或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa = Ala或Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa = Asp或Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa = Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)...(6)
<223> Xaa = Ala或Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)...(7)
<223> Xaa = Pro
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)...(8)
<223> Xaa = Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)...(9)
<223> Xaa = Thr
<400> 334
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 335
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 335
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 336
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 336
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 337
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 337
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 338
<211> 1128
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 338
atgcaaaaac tgcaactctg tgtttatatt tacctgttta tgctgattgt tgctggtcca 60
gtggatctaa atgagaacag tgagcaaaaa gaaaatgtgg aaaaagaggg gctgtgtaat 120
gcatgtactt ggagacaaaa cactaaatct tcaagaatag aagccattaa gatacaaatc 180
ctcagtaaac ttcgtctgga aacagctcct aacatcagca aagatgttat aagacaactt 240
ttacccaaag ctcctccact ccgggaactg attgatcagt atgatgtcca gagggatgac 300
agcagcgatg gctctttgga agatgacgat tatcacgcta caacggaaac aatcattacc 360
atgcctacag agtctgattt tctaatgcaa gtggatggaa aacccaaatg ttgcttcttt 420
aaatttagct ctaaaataca atacaataaa gtagtaaagg cccaactatg gatatatttg 480
agacccgtcg agactcctac aacagtgttt gtgcaaatcc tgagactcat caaacctatg 540
aaagacggta caaggtatac tggaatccga tctctgaaac ttgacatgaa cccaggcact 600
ggtatttggc agagcattga tgtgaagaca gtgttgcaaa attggctcaa acaacctgaa 660
tccaacttag gcattgaaat aaaagcttta gatgagaatg gtcatgatct tgctgtaacc 720
ttcccaggac caggagaaga tgggctgaat ccgtttttag aggtcaaggt aacagacaca 780
ccaaaaagat ccagaaggga ttttggtctt gactgtgatg agcactcaac agaatcacga 840
tgctgtcgtt accctctaac tgtggatttt gaagcttttg gatgggattg gattatcgct 900
cctaaaagat ataaggccaa ttactgctct ggagagtgtg aatttgtatt tttacaaaaa 960
tatcctcata ctcatctggt acaccaagca aaccccagag gttcagcagg cccttgctgt 1020
actcccacaa agatgtctcc aattaatatg ctatatttta atggcaaaga acaaataata 1080
tatgggaaaa ttccagcgat ggtagtagac cgctgtgggt gctcatga 1128
<210> 339
<211> 375
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 339
Met Gln Lys Leu Gln Leu Cys Val Tyr Ile Tyr Leu Phe Met Leu Ile
1 5 10 15
Val Ala Gly Pro Val Asp Leu Asn Glu Asn Ser Glu Gln Lys Glu Asn
20 25 30
Val Glu Lys Glu Gly Leu Cys Asn Ala Cys Thr Trp Arg Gln Asn Thr
35 40 45
Lys Ser Ser Arg Ile Glu Ala Ile Lys Ile Gln Ile Leu Ser Lys Leu
50 55 60
Arg Leu Glu Thr Ala Pro Asn Ile Ser Lys Asp Val Ile Arg Gln Leu
65 70 75 80
Leu Pro Lys Ala Pro Pro Leu Arg Glu Leu Ile Asp Gln Tyr Asp Val
85 90 95
Gln Arg Asp Asp Ser Ser Asp Gly Ser Leu Glu Asp Asp Asp Tyr His
100 105 110
Ala Thr Thr Glu Thr Ile Ile Thr Met Pro Thr Glu Ser Asp Phe Leu
115 120 125
Met Gln Val Asp Gly Lys Pro Lys Cys Cys Phe Phe Lys Phe Ser Ser
130 135 140
Lys Ile Gln Tyr Asn Lys Val Val Lys Ala Gln Leu Trp Ile Tyr Leu
145 150 155 160
Arg Pro Val Glu Thr Pro Thr Thr Val Phe Val Gln Ile Leu Arg Leu
165 170 175
Ile Lys Pro Met Lys Asp Gly Thr Arg Tyr Thr Gly Ile Arg Ser Leu
180 185 190
Lys Leu Asp Met Asn Pro Gly Thr Gly Ile Trp Gln Ser Ile Asp Val
195 200 205
Lys Thr Val Leu Gln Asn Trp Leu Lys Gln Pro Glu Ser Asn Leu Gly
210 215 220
Ile Glu Ile Lys Ala Leu Asp Glu Asn Gly His Asp Leu Ala Val Thr
225 230 235 240
Phe Pro Gly Pro Gly Glu Asp Gly Leu Asn Pro Phe Leu Glu Val Lys
245 250 255
Val Thr Asp Thr Pro Lys Arg Ser Arg Arg Asp Phe Gly Leu Asp Cys
260 265 270
Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys Arg Tyr Pro Leu Thr Val
275 280 285
Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile Ile Ala Pro Lys Arg Tyr
290 295 300
Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu Phe Val Phe Leu Gln Lys
305 310 315 320
Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala
325 330 335
Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr
340 345 350
Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val
355 360 365
Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
370 375
<210> 340
<211> 109
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 340
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 341
<211> 1224
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 341
atggtgctcg cggccccgct gctgctgggc ttcctgctcc tcgccctgga gctgcggccc 60
cggggggagg cggccgaggg ccccgcggcg gcggcggcgg cggcggcggc ggcggcagcg 120
gcgggggtcg ggggggagcg ctccagccgg ccagccccgt ccgtggcgcc cgagccggac 180
ggctgccccg tgtgcgtttg gcggcagcac agccgcgagc tgcgcctaga gagcatcaag 240
tcgcagatct tgagcaaact gcggctcaag gaggcgccca acatcagccg cgaggtggtg 300
aagcagctgc tgcccaaggc gccgccgctg cagcagatcc tggacctaca cgacttccag 360
ggcgacgcgc tgcagcccga ggacttcctg gaggaggacg agtaccacgc caccaccgag 420
accgtcatta gcatggccca ggagacggac ccagcagtac agacagatgg cagccctctc 480
tgctgccatt ttcacttcag ccccaaggtg atgttcacaa aggtactgaa ggcccagctg 540
tgggtgtacc tacggcctgt accccgccca gccacagtct acctgcagat cttgcgacta 600
aaacccctaa ctggggaagg gaccgcaggg ggagggggcg gaggccggcg tcacatccgt 660
atccgctcac tgaagattga gctgcactca cgctcaggcc attggcagag catcgacttc 720
aagcaagtgc tacacagctg gttccgccag ccacagagca actggggcat cgagatcaac 780
gcctttgatc ccagtggcac agacctggct gtcacctccc tggggccggg agccgagggg 840
ctgcatccat tcatggagct tcgagtccta gagaacacaa aacgttcccg gcggaacctg 900
ggtctggact gcgacgagca ctcaagcgag tcccgctgct gccgatatcc cctcacagtg 960
gactttgagg ctttcggctg ggactggatc atcgcaccta agcgctacaa ggccaactac 1020
tgctccggcc agtgcgagta catgttcatg caaaaatatc cgcataccca tttggtgcag 1080
caggccaatc caagaggctc tgctgggccc tgttgtaccc ccaccaagat gtccccaatc 1140
aacatgctct acttcaatga caagcagcag attatctacg gcaagatccc tggcatggtg 1200
gtggatcgct gtggctgctc ttaa 1224
<210> 342
<211> 407
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 342
Met Val Leu Ala Ala Pro Leu Leu Leu Gly Phe Leu Leu Leu Ala Leu
1 5 10 15
Glu Leu Arg Pro Arg Gly Glu Ala Ala Glu Gly Pro Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Val Gly Gly Glu Arg Ser
35 40 45
Ser Arg Pro Ala Pro Ser Val Ala Pro Glu Pro Asp Gly Cys Pro Val
50 55 60
Cys Val Trp Arg Gln His Ser Arg Glu Leu Arg Leu Glu Ser Ile Lys
65 70 75 80
Ser Gln Ile Leu Ser Lys Leu Arg Leu Lys Glu Ala Pro Asn Ile Ser
85 90 95
Arg Glu Val Val Lys Gln Leu Leu Pro Lys Ala Pro Pro Leu Gln Gln
100 105 110
Ile Leu Asp Leu His Asp Phe Gln Gly Asp Ala Leu Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Phe Leu Glu Glu Asp Glu Tyr His Ala Thr Thr Glu Thr Val Ile Ser
130 135 140
Met Ala Gln Glu Thr Asp Pro Ala Val Gln Thr Asp Gly Ser Pro Leu
145 150 155 160
Cys Cys His Phe His Phe Ser Pro Lys Val Met Phe Thr Lys Val Leu
165 170 175
Lys Ala Gln Leu Trp Val Tyr Leu Arg Pro Val Pro Arg Pro Ala Thr
180 185 190
Val Tyr Leu Gln Ile Leu Arg Leu Lys Pro Leu Thr Gly Glu Gly Thr
195 200 205
Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Arg Arg His Ile Arg Ile Arg Ser Leu
210 215 220
Lys Ile Glu Leu His Ser Arg Ser Gly His Trp Gln Ser Ile Asp Phe
225 230 235 240
Lys Gln Val Leu His Ser Trp Phe Arg Gln Pro Gln Ser Asn Trp Gly
245 250 255
Ile Glu Ile Asn Ala Phe Asp Pro Ser Gly Thr Asp Leu Ala Val Thr
260 265 270
Ser Leu Gly Pro Gly Ala Glu Gly Leu His Pro Phe Met Glu Leu Arg
275 280 285
Val Leu Glu Asn Thr Lys Arg Ser Arg Arg Asn Leu Gly Leu Asp Cys
290 295 300
Asp Glu His Ser Ser Glu Ser Arg Cys Cys Arg Tyr Pro Leu Thr Val
305 310 315 320
Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile Ile Ala Pro Lys Arg Tyr
325 330 335
Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Gln Cys Glu Tyr Met Phe Met Gln Lys
340 345 350
Tyr Pro His Thr His Leu Val Gln Gln Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala
355 360 365
Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr
370 375 380
Phe Asn Asp Lys Gln Gln Ile Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Gly Met Val
385 390 395 400
Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
405
<210> 343
<211> 109
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 343
Asn Leu Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Ser Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Gln Cys Glu
35 40 45
Tyr Met Phe Met Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val Gln Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Asp Lys Gln Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Gly Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 344
<211> 1503
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 344
atgagactcc ccaaactcct cactttcttg ctttggtacc tggcttggct ggacctggaa 60
ttcatctgca ctgtgttggg tgcccctgac ttgggccaga gaccccaggg gaccaggcca 120
ggattggcca aagcagaggc caaggagagg ccccccctgg cccggaacgt cttcaggcca 180
gggggtcaca gctatggtgg gggggccacc aatgccaatg ccagggcaaa gggaggcacc 240
gggcagacag gaggcctgac acagcccaag aaggatgaac ccaaaaagct gccccccaga 300
ccgggcggcc ctgaacccaa gccaggacac cctccccaaa caaggcaggc tacagcccgg 360
actgtgaccc caaaaggaca gcttcccgga ggcaaggcac ccccaaaagc aggatctgtc 420
cccagctcct tcctgctgaa gaaggccagg gagcccgggc ccccacgaga gcccaaggag 480
ccgtttcgcc caccccccat cacaccccac gagtacatgc tctcgctgta caggacgctg 540
tccgatgctg acagaaaggg aggcaacagc agcgtgaagt tggaggctgg cctggccaac 600
accatcacca gctttattga caaagggcaa gatgaccgag gtcccgtggt caggaagcag 660
aggtacgtgt ttgacattag tgccctggag aaggatgggc tgctgggggc cgagctgcgg 720
atcttgcgga agaagccctc ggacacggcc aagccagcgg cccccggagg cgggcgggct 780
gcccagctga agctgtccag ctgccccagc ggccggcagc cggcctcctt gctggatgtg 840
cgctccgtgc caggcctgga cggatctggc tgggaggtgt tcgacatctg gaagctcttc 900
cgaaacttta agaactcggc ccagctgtgc ctggagctgg aggcctggga acggggcagg 960
gccgtggacc tccgtggcct gggcttcgac cgcgccgccc ggcaggtcca cgagaaggcc 1020
ctgttcctgg tgtttggccg caccaagaaa cgggacctgt tctttaatga gattaaggcc 1080
cgctctggcc aggacgataa gaccgtgtat gagtacctgt tcagccagcg gcgaaaacgg 1140
cgggccccac tggccactcg ccagggcaag cgacccagca agaaccttaa ggctcgctgc 1200
agtcggaagg cactgcatgt caacttcaag gacatgggct gggacgactg gatcatcgca 1260
ccccttgagt acgaggcttt ccactgcgag gggctgtgcg agttcccatt gcgctcccac 1320
ctggagccca cgaatcatgc agtcatccag accctgatga actccatgga ccccgagtcc 1380
acaccaccca cctgctgtgt gcccacgcgg ctgagtccca tcagcatcct cttcattgac 1440
tctgccaaca acgtggtgta taagcagtat gaggacatgg tcgtggagtc gtgtggctgc 1500
agg 1503
<210> 345
<211> 501
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 345
Met Arg Leu Pro Lys Leu Leu Thr Phe Leu Leu Trp Tyr Leu Ala Trp
1 5 10 15
Leu Asp Leu Glu Phe Ile Cys Thr Val Leu Gly Ala Pro Asp Leu Gly
20 25 30
Gln Arg Pro Gln Gly Thr Arg Pro Gly Leu Ala Lys Ala Glu Ala Lys
35 40 45
Glu Arg Pro Pro Leu Ala Arg Asn Val Phe Arg Pro Gly Gly His Ser
50 55 60
Tyr Gly Gly Gly Ala Thr Asn Ala Asn Ala Arg Ala Lys Gly Gly Thr
65 70 75 80
Gly Gln Thr Gly Gly Leu Thr Gln Pro Lys Lys Asp Glu Pro Lys Lys
85 90 95
Leu Pro Pro Arg Pro Gly Gly Pro Glu Pro Lys Pro Gly His Pro Pro
100 105 110
Gln Thr Arg Gln Ala Thr Ala Arg Thr Val Thr Pro Lys Gly Gln Leu
115 120 125
Pro Gly Gly Lys Ala Pro Pro Lys Ala Gly Ser Val Pro Ser Ser Phe
130 135 140
Leu Leu Lys Lys Ala Arg Glu Pro Gly Pro Pro Arg Glu Pro Lys Glu
145 150 155 160
Pro Phe Arg Pro Pro Pro Ile Thr Pro His Glu Tyr Met Leu Ser Leu
165 170 175
Tyr Arg Thr Leu Ser Asp Ala Asp Arg Lys Gly Gly Asn Ser Ser Val
180 185 190
Lys Leu Glu Ala Gly Leu Ala Asn Thr Ile Thr Ser Phe Ile Asp Lys
195 200 205
Gly Gln Asp Asp Arg Gly Pro Val Val Arg Lys Gln Arg Tyr Val Phe
210 215 220
Asp Ile Ser Ala Leu Glu Lys Asp Gly Leu Leu Gly Ala Glu Leu Arg
225 230 235 240
Ile Leu Arg Lys Lys Pro Ser Asp Thr Ala Lys Pro Ala Ala Pro Gly
245 250 255
Gly Gly Arg Ala Ala Gln Leu Lys Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gly Arg
260 265 270
Gln Pro Ala Ser Leu Leu Asp Val Arg Ser Val Pro Gly Leu Asp Gly
275 280 285
Ser Gly Trp Glu Val Phe Asp Ile Trp Lys Leu Phe Arg Asn Phe Lys
290 295 300
Asn Ser Ala Gln Leu Cys Leu Glu Leu Glu Ala Trp Glu Arg Gly Arg
305 310 315 320
Ala Val Asp Leu Arg Gly Leu Gly Phe Asp Arg Ala Ala Arg Gln Val
325 330 335
His Glu Lys Ala Leu Phe Leu Val Phe Gly Arg Thr Lys Lys Arg Asp
340 345 350
Leu Phe Phe Asn Glu Ile Lys Ala Arg Ser Gly Gln Asp Asp Lys Thr
355 360 365
Val Tyr Glu Tyr Leu Phe Ser Gln Arg Arg Lys Arg Arg Ala Pro Leu
370 375 380
Ala Thr Arg Gln Gly Lys Arg Pro Ser Lys Asn Leu Lys Ala Arg Cys
385 390 395 400
Ser Arg Lys Ala Leu His Val Asn Phe Lys Asp Met Gly Trp Asp Asp
405 410 415
Trp Ile Ile Ala Pro Leu Glu Tyr Glu Ala Phe His Cys Glu Gly Leu
420 425 430
Cys Glu Phe Pro Leu Arg Ser His Leu Glu Pro Thr Asn His Ala Val
435 440 445
Ile Gln Thr Leu Met Asn Ser Met Asp Pro Glu Ser Thr Pro Pro Thr
450 455 460
Cys Cys Val Pro Thr Arg Leu Ser Pro Ile Ser Ile Leu Phe Ile Asp
465 470 475 480
Ser Ala Asn Asn Val Val Tyr Lys Gln Tyr Glu Asp Met Val Val Glu
485 490 495
Ser Cys Gly Cys Arg
500
<210> 346
<211> 120
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 346
Ala Pro Leu Ala Thr Arg Gln Gly Lys Arg Pro Ser Lys Asn Leu Lys
1 5 10 15
Ala Arg Cys Ser Arg Lys Ala Leu His Val Asn Phe Lys Asp Met Gly
20 25 30
Trp Asp Asp Trp Ile Ile Ala Pro Leu Glu Tyr Glu Ala Phe His Cys
35 40 45
Glu Gly Leu Cys Glu Phe Pro Leu Arg Ser His Leu Glu Pro Thr Asn
50 55 60
His Ala Val Ile Gln Thr Leu Met Asn Ser Met Asp Pro Glu Ser Thr
65 70 75 80
Pro Pro Thr Cys Cys Val Pro Thr Arg Leu Ser Pro Ile Ser Ile Leu
85 90 95
Phe Ile Asp Ser Ala Asn Asn Val Val Tyr Lys Gln Tyr Glu Asp Met
100 105 110
Val Val Glu Ser Cys Gly Cys Arg
115 120
<210> 347
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 347
Gln Ala Lys His Lys Gln Arg Lys Arg Leu Lys Ser Ser Cys Arg Tyr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile Ile Ala
20 25 30
Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu Phe Val
35 40 45
Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala Asn Pro
50 55 60
Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser Pro Ile
65 70 75 80
Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly Lys Ile
85 90 95
Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 348
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 348
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Ser Ser Thr Glu Lys Asn Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 349
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 349
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Lys Arg His Pro Leu Tyr Val Asp Phe Ser Asp Val Gly Trp Asn Asp
20 25 30
Trp Ile Val Ala Pro Pro Gly Tyr His Ala Phe Tyr Cys Ser Gly Glu
35 40 45
Cys Glu Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His
50 55 60
Gln Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys
65 70 75 80
Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile
85 90 95
Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105 110
<210> 350
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 350
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Lys Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr His Ala Asn Phe Cys Ser Gly Glu Cys
35 40 45
Glu Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln
50 55 60
Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met
65 70 75 80
Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr
85 90 95
Gly Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105 110
<210> 351
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 351
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Pro
35 40 45
Phe Pro Leu Ala Asp His Leu Asn Ser Thr Asn His Ala Ile Val Gln
50 55 60
Thr Leu Val Asn Ser Val Asn Ser Lys Ile Pro Lys Ala Cys Cys Thr
65 70 75 80
Pro Thr Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu
85 90 95
Gln Ile Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly
100 105 110
Cys Ser
<210> 352
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 352
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Pro
35 40 45
Tyr Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr Ser Lys Val Leu Ala Leu Tyr
50 55 60
Asn Gln His Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys Thr Pro Thr
65 70 75 80
Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile
85 90 95
Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105 110
<210> 353
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 353
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Ser Val Asn Ser Lys Ile Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 354
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 354
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 355
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 355
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Val Pro Thr Glu Leu Ser
65 70 75 80
Ala Ile Ser Met Leu Tyr Leu Asp Glu Asn Glu Lys Val Val Leu Lys
85 90 95
Asn Tyr Gln Asp Met Val Val Glu Gly Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 356
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 356
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu Glu
65 70 75 80
Pro Leu Pro Ile Val Tyr Tyr Val Gly Arg Lys Pro Lys Val Glu Gln
85 90 95
Leu Ser Asn Met Ile Val Arg Ser Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 357
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 357
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Lys Val Val Leu Lys
85 90 95
Asn Tyr Gln Asp Met Val Val Glu Gly Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 358
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 358
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Lys Pro Lys Val Glu Gln
85 90 95
Leu Ser Asn Met Ile Val Arg Ser Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 359
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 359
gaggtgcagg tgttggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt gcctatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cgcatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtatat 240
ctgcagatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatggg 300
gcctggaaaa tgtccggttt ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcat cgtctcctca 360
<210> 360
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 360
Glu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Ala Trp Lys Met Ser Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 361
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 361
ggattcacct ttagtgccta tgcc 24
<210> 362
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 362
Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr Ala
1 5
<210> 363
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 363
attagtggta gtggtggtag cgca 24
<210> 364
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 364
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Ala
1 5
<210> 365
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 365
gcgaaagatg gggcctggaa aatgtccggt ttggacgtc 39
<210> 366
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 366
Ala Lys Asp Gly Ala Trp Lys Met Ser Gly Leu Asp Val
1 5 10
<210> 367
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 367
gacatccaga tgacccagtc tccagcctcc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca ggacattagc gattatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaaattc ctaggctcct gatctatact acatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180
cggttccgtg gcagtgggtc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatgttg caacttatta ctgtcagaag tatgacagtg ccccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 368
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 368
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ile Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asp Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 369
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 369
caggacatta gcgattat 18
<210> 370
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 370
Gln Asp Ile Ser Asp Tyr
1 5
<210> 371
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 371
actacatcc 9
<210> 372
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 372
Thr Thr Ser
1
<210> 373
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 373
cagaagtatg acagtgcccc gctcact 27
<210> 374
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 374
Gln Lys Tyr Asp Ser Ala Pro Leu Thr
1 5
<210> 375
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 375
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaagtc cctgcgactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttttggca tgcattgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt attgggtatg atggaggtaa tgaatactat 180
gccgactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgaat 240
ctgcaaatga gcagcctgag agccgaagac acggctgtgt attattgttc gactataagt 300
cattacgata ttttgagcgg tatggacgtc tggggccgag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 376
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 376
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Gly Tyr Asp Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Thr Ile Ser His Tyr Asp Ile Leu Ser Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 377
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 377
ggattcacct tcagtagttt tggc 24
<210> 378
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 378
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly
1 5
<210> 379
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 379
attgggtatg atggaggtaa tgaa 24
<210> 380
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 380
Ile Gly Tyr Asp Gly Gly Asn Glu
1 5
<210> 381
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 381
tcgactataa gtcattacga tattttgagc ggtatggacg tc 42
<210> 382
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 382
Ser Thr Ile Ser His Tyr Asp Ile Leu Ser Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 383
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 383
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aactggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctttgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cggttcagcg gcagtgcatc tgggacagat ttcactctca ccatcaacag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 384
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 384
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 385
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 385
cagggtatta gcaactgg 18
<210> 386
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 386
Gln Gly Ile Ser Asn Trp
1 5
<210> 387
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 387
gctgcatcc 9
<210> 388
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 388
Ala Ala Ser
1
<210> 389
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 389
caacaggcta acagtttccc gctcact 27
<210> 390
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 390
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 391
<211> 340
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 391
Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu
1 5 10 15
Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp
20 25 30
Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala Asn Ser Ser Gly Thr Ile
35 40 45
Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp
50 55 60
Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys
65 70 75 80
Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu
85 90 95
Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Ser
100 105 110
Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
115 120 125
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
130 135 140
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
145 150 155 160
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
165 170 175
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
180 185 190
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
195 200 205
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
210 215 220
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
225 230 235 240
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
245 250 255
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
260 265 270
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
275 280 285
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
290 295 300
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
305 310 315 320
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
325 330 335
Ser Pro Gly Lys
340

Claims (84)

1.一种用于增加受试者中的瘦体质量的方法，所述方法包括：
a.为所述受试者提供运动方案以及
b.施用包含有效量的GDF-8抑制剂的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述有效量为至少400mg。
3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中，所述有效量包括选自由以下组成的组的给药方案：至少0.1mg/kg至约10gm/kg、1mg/kg至约1gm/kg和10mg/kg至100mg/kg。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述有效量包括选自由以下单次剂量组成的组的给药方案：约0.01mg/kg体重至约20mg/kg体重、约0.1mg/kg体重至约10mg/kg体重或约0.1mg/kg体重至约5mg/kg体重。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述运动方案包括阻力训练。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述阻力训练包括用于训练选自由以下组成的组的肌肉的一组运动：惯用手、非惯用手、腿、臂部、胸部及其组合。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述组合物至少每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次被施用。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述组合物被配制为用于静脉内、皮下或口服施用。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述组合物被配制为用于皮下递送。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述GDF-8抑制剂为特异性结合GDF-8的抗体或抗原结合片段。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的重链可变区中包含的重链CDR：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:114、SEQ IDNO:130、SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:162、SEQ ID NO:178、SEQ ID NO:194、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:274、SEQ ID NO:290、SEQ IDNO:306、SEQ ID NO:360和SEQ ID NO:376。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的轻链可变区中包含的轻链CDR：SEQ ID NO:SEQ ID NO:SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:90、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:170、SEQ ID NO:186、SEQID NO:202、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:234、SEQ ID NO:250、SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:298、SEQ ID NO:314、SEQ ID NO:322、SEQ ID NO:368和SEQ ID NO:384。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗原结合片段包含HCVR氨基酸序列和LCVR氨基酸序列，其中，所述HCVR/LCVR对序列选自由以下组成的组：SEQ IDNO:2/10、SEQ ID NO:18/26、SEQ ID NO:34/42、SEQ ID NO:50/58、SEQ ID NO:66/74、SEQID NO:82/90、SEQ ID NO:98/106、SEQ ID NO:114/122、SEQ ID NO:130/138、SEQ ID NO:146/154、SEQ ID NO:162/170、SEQ ID NO:178/186、SEQ ID NO:194/202、SEQ ID NO:210/218、SEQ ID NO:226/234、SEQ ID NO:242/250、SEQ ID NO:258/266、SEQ ID NO:274/282、SEQ ID NO:290/298、SEQ ID NO:306/314、SEQ ID NO:114/322、SEQ ID NO:360/368和SEQID NO:376/384。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基1至109；1至54；1至44；1至34；1至24；和1至14的表位中结合。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基65至72；35至109；45至109；55至109；65至109；75至109；85至109；92至109；或95至109的表位中结合。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基48至72；48至69；48至65；52至72；52至65；或56至65的表位中结合。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段可以在2个或更多个表位中结合。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含重链互补决定区3(HCDR3)氨基酸序列和轻链CDR3氨基酸序列(LCDR3)，其中，所述HCDR3氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:136、SEQ IDNO:152、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:312、SEQ IDNO:366和SEQ ID NO:382，或其实质相同的序列。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含轻链CDR3氨基酸序列(LCDR3)，其中，并且所述LCDR3氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:176、SEQID NO:192、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:320、SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:374和SEQ ID NO:390，或其实质相同的序列。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含选自由以下组成的组的HCDR3/LCDR3氨基酸序列对：SEQ ID NO:8/16、SEQ ID NO:24/32、SEQ ID NO:40/48、SEQ ID NO:56/64、SEQ ID NO:72/80、SEQ ID NO:88/96、SEQ ID NO:104/112、SEQ ID NO:120/128、SEQ ID NO:136/144、SEQ ID NO:152/160、SEQ ID NO:168/176、SEQ ID NO:184/192、SEQ ID NO:200/208、SEQ ID NO:216/224、SEQ ID NO:232/240、SEQ ID NO:248/256、SEQ ID NO:264/272、SEQ ID NO:280/288、SEQ ID NO:296/304、SEQID NO:312/320、SEQ ID NO:120/328、SEQ ID NO:366/374和SEQ ID NO:382/390。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含重链CDR1(HCDR1)和CDR2(HCDR2)氨基酸序列，其中，所述HCDR1氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQID NO:4、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:84、SEQID NO:100、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:260、SEQID NO:276、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:378，或其实质相同的序列。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含重链CDR1(HCDR1)和CDR2(HCDR2)氨基酸序列，其中，所述HCDR2氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQID NO:6、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:86、SEQID NO:102、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:134、SEQ ID NO:150、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:230、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:262、SEQID NO:278、SEQ ID NO:294、SEQ ID NO:310、SEQ ID NO:364和SEQ ID NO:380，或其实质相同的序列。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含轻链CDR1(LCDR1)和CDR2(LCDR2)氨基酸序列，其中，所述LCDR1氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQID NO:12、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:92、SEQID NO:108、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:268、SEQID NO:284、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:316、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:370和SEQ ID NO:386，或其实质相同的序列。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含轻链CDR1(LCDR1)和CDR2(LCDR2)氨基酸序列，其中，所述LCDR2氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQID NO:14、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:94、SEQID NO:110、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:174、SEQ ID NO:190、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:238、SEQ ID NO:254、SEQ ID NO:270、SEQID NO:286、SEQ ID NO:302、SEQ ID NO:318、SEQ ID NO:326、SEQ ID NO:372和SEQ ID NO:388，或其实质相同的序列。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，其中，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3选自由以下组成的组：SEQ IDNO:36/38/40、SEQ ID NO:116/118/120、SEQ ID NO:228/230/232、SEQ ID NO:362/364/366和SEQ ID NO:378/380/382。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含以及LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列，其中，LCDR1、LCDR2和LCDR3选自由以下组成的组：SEQ IDNO:44/46/48、SEQ ID NO:124/126/128、SEQ ID NO:236/238/240、SEQ ID NO:370/372/374和SEQ ID NO:386/388/390。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中，所述重链和轻链CDR选自由以下组成的组：SEQ ID NO:36/38/40/44/46/48、SEQ ID NO:116/118/120/124/126/128、SEQ ID NO:228/230/232/236/238/240、SEQ ID NO:362/364/366/370/372/374和SEQ ID NO:378/380/382/386/388/390。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段包含选自由以下组成的组的重链和轻链可变结构域序列中包含的重链和轻链CDR结构域：SEQ ID NO:2/10、SEQ ID NO:18/26、SEQ ID NO:34/42、SEQ ID NO:50/58、SEQ ID NO:66/74、SEQ ID NO:82/90、SEQ ID NO:98/106、SEQ ID NO:114/122、SEQ ID NO:130/138、SEQ ID NO:146/154、SEQID NO:162/170、SEQ ID NO:178/186、SEQ ID NO:194/202、SEQ ID NO:210/218、SEQ IDNO:226/234、SEQ ID NO:242/250、SEQ ID NO:258/266、SEQ ID NO:274/282、SEQ ID NO:290/298、SEQ ID NO:306/314、SEQ ID NO:114/322、SEQ ID NO:360/368和SEQ ID NO:376/384。
29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的HCVR中包含的CDR或由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的HCVR：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:145、SEQ IDNO:161、SEQ ID NO:177、SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:241、SEQ ID NO:257、SEQ ID NO:273、SEQ ID NO:289、SEQ ID NO:305、SEQ ID NO:359和SEQ IDNO:375，或其具有至少95％同源性的实质相似的序列。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的LCVR中包含的CDR或由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的LCVR：SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:121、SEQ ID NO:137、SEQ ID NO:153、SEQ IDNO:169、SEQ ID NO:185、SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:233、SEQ ID NO:249、SEQ ID NO:265、SEQ ID NO:281、SEQ ID NO:297、SEQ ID NO:313、SEQ ID NO:321、SEQ IDNO:367和SEQ ID NO:383，或其具有至少95％同源性的实质相似的序列。
31.一种治疗疾病的方法，所述方法包括以下步骤：
a.施用包含有效量的GDF-8抑制剂的组合物。
32.如权利要求31所述的方法，其中，所述疾病选自由以下组成的组：肌肉减少症、恶病质、肌肉损伤、肌肉耗损、肌肉萎缩和散发性包涵体肌炎(sIBM)。
33.如权利要求31至32中任一项所述的方法，其中，GDF-8抑制剂的所述有效量为至少400mg。
34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中，GDF-8抑制剂的所述有效量包括选自由以下组成的组的给药方案：至少0.1mg/kg至约10gm/kg、1mg/kg至约1gm/kg和10mg/kg至100mg/kg。
35.如权利要求31至34中任一项所述的方法，其中，GDF-8抑制剂的所述有效量包括选自由以下单次剂量组成的组的给药方案：约0.01mg/kg体重至约20mg/kg体重、约0.1mg/kg体重至约10mg/kg体重或约0.1mg/kg体重至约5mg/kg体重。
36.如权利要求31至35中任一项所述的方法，其中，所述组合物至少每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次被施用。
37.如权利要求31至36中任一项所述的方法，其中，所述组合物被配制为用于静脉内、皮下或口服施用。
38.如权利要求31至37中任一项所述的方法，其中，所述组合物被配制为用于皮下递送。
39.如权利要求31至38中任一项所述的方法，其中，所述GDF-8抑制剂为特异性结合GDF-8的抗体或抗原结合片段。
40.如权利要求31至39中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的重链可变区中包含的重链CDR：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:114、SEQ IDNO:130、SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:162、SEQ ID NO:178、SEQ ID NO:194、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:274、SEQ ID NO:290、SEQ IDNO:306、SEQ ID NO:360和SEQ ID NO:376。
41.如权利要求31至40中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的轻链可变区中包含的轻链CDR：SEQ ID NO:SEQ ID NO:SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:90、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:170、SEQ ID NO:186、SEQID NO:202、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:234、SEQ ID NO:250、SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:298、SEQ ID NO:314、SEQ ID NO:322、SEQ ID NO:368和SEQ ID NO:384。
42.如权利要求31至41中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗原结合片段包含HCVR氨基酸序列和LCVR氨基酸序列，其中，所述HCVR/LCVR对序列选自由以下组成的组：SEQ IDNO:2/10、SEQ ID NO:18/26、SEQ ID NO:34/42、SEQ ID NO:50/58、SEQ ID NO:66/74、SEQID NO:82/90、SEQ ID NO:98/106、SEQ ID NO:114/122、SEQ ID NO:130/138、SEQ ID NO:146/154、SEQ ID NO:162/170、SEQ ID NO:178/186、SEQ ID NO:194/202、SEQ ID NO:210/218、SEQ ID NO:226/234、SEQ ID NO:242/250、SEQ ID NO:258/266、SEQ ID NO:274/282、SEQ ID NO:290/298、SEQ ID NO:306/314、SEQ ID NO:114/322、SEQ ID NO:360/368和SEQID NO:376/384。
43.如权利要求31至42中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基1至109；1至54；1至44；1至34；1至24；和1至14的表位中结合。
44.如权利要求31至43中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基65至72；35至109；45至109；55至109；65至109；75至109；85至109；92至109；或95至109的表位中结合。
45.如权利要求31至44中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基48至72；48至69；48至65；52至72；52至65；或56至65的表位中结合。
46.如权利要求31至45中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段可以在2个或更多个表位中结合。
47.如权利要求31至46中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含重链互补决定区3(HCDR3)氨基酸序列和轻链CDR3氨基酸序列(LCDR3)，其中，所述HCDR3氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:136、SEQ IDNO:152、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:312、SEQ IDNO:366和SEQ ID NO:382，或其实质相同的序列。
48.如权利要求31至47中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含轻链CDR3氨基酸序列(LCDR3)，其中，并且所述LCDR3氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:176、SEQID NO:192、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:320、SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:374和SEQ ID NO:390，或其实质相同的序列。
49.如权利要求31至48中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含选自由以下组成的组的HCDR3/LCDR3氨基酸序列对：SEQ ID NO:8/16、SEQ ID NO:24/32、SEQ ID NO:40/48、SEQ ID NO:56/64、SEQ ID NO:72/80、SEQ ID NO:88/96、SEQ ID NO:104/112、SEQ ID NO:120/128、SEQ ID NO:136/144、SEQ ID NO:152/160、SEQ ID NO:168/176、SEQ ID NO:184/192、SEQ ID NO:200/208、SEQ ID NO:216/224、SEQ ID NO:232/240、SEQ ID NO:248/256、SEQ ID NO:264/272、SEQ ID NO:280/288、SEQ ID NO:296/304、SEQID NO:312/320、SEQ ID NO:120/328、SEQ ID NO:366/374和SEQ ID NO:382/390。
50.如权利要求31至49中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含重链CDR1(HCDR1)和CDR2(HCDR2)氨基酸序列，其中，所述HCDR1氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQID NO:4、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:84、SEQID NO:100、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:260、SEQID NO:276、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:378，或其实质相同的序列。
51.如权利要求31至50中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含重链CDR1(HCDR1)和CDR2(HCDR2)氨基酸序列，其中，所述HCDR2氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQID NO:6、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:86、SEQID NO:102、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:134、SEQ ID NO:150、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:230、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:262、SEQID NO:278、SEQ ID NO:294、SEQ ID NO:310、SEQ ID NO:364和SEQ ID NO:380，或其实质相同的序列。
52.如权利要求31至51中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含轻链CDR1(LCDR1)和CDR2(LCDR2)氨基酸序列，其中，所述LCDR1氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQID NO:12、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:92、SEQID NO:108、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:268、SEQID NO:284、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:316、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:370和SEQ ID NO:386，或其实质相同的序列。
53.如权利要求31至52中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含轻链CDR1(LCDR1)和CDR2(LCDR2)氨基酸序列，其中，所述LCDR2氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQID NO:14、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:94、SEQID NO:110、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:174、SEQ ID NO:190、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:238、SEQ ID NO:254、SEQ ID NO:270、SEQID NO:286、SEQ ID NO:302、SEQ ID NO:318、SEQ ID NO:326、SEQ ID NO:372和SEQ ID NO:388，或其实质相同的序列。
54.如权利要求31至53中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，其中，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3选自由以下组成的组：SEQ IDNO:36/38/40、SEQ ID NO:116/118/120、SEQ ID NO:228/230/232、SEQ ID NO:362/364/366和SEQ ID NO:378/380/382。
55.如权利要求31至54中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含以及LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列，其中，LCDR1、LCDR2和LCDR3选自由以下组成的组：SEQ IDNO:44/46/48、SEQ ID NO:124/126/128、SEQ ID NO:236/238/240、SEQ ID NO:370/372/374和SEQ ID NO:386/388/390。
56.如权利要求31至55中任一项所述的方法，其中，所述重链和轻链CDR选自由以下组成的组：SEQ ID NO:36/38/40/44/46/48、SEQ ID NO:116/118/120/124/126/128、SEQ IDNO:228/230/232/236/238/240、SEQ ID NO:362/364/366/370/372/374和SEQ ID NO:378/380/382/386/388/390。
57.如权利要求31至56中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段包含选自由以下组成的组的重链和轻链可变结构域序列中包含的重链和轻链CDR结构域：SEQ ID NO:2/10、SEQ ID NO:18/26、SEQ ID NO:34/42、SEQ ID NO:50/58、SEQ ID NO:66/74、SEQ ID NO:82/90、SEQ ID NO:98/106、SEQ ID NO:114/122、SEQ ID NO:130/138、SEQ ID NO:146/154、SEQID NO:162/170、SEQ ID NO:178/186、SEQ ID NO:194/202、SEQ ID NO:210/218、SEQ IDNO:226/234、SEQ ID NO:242/250、SEQ ID NO:258/266、SEQ ID NO:274/282、SEQ ID NO:290/298、SEQ ID NO:306/314、SEQ ID NO:114/322、SEQ ID NO:360/368和SEQ ID NO:376/384。
58.如权利要求31至57中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的HCVR中包含的CDR或由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的HCVR：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:145、SEQ IDNO:161、SEQ ID NO:177、SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:241、SEQ ID NO:257、SEQ ID NO:273、SEQ ID NO:289、SEQ ID NO:305、SEQ ID NO:359和SEQ IDNO:375，或其具有至少95％同源性的实质相似的序列。
59.如权利要求31至58中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的LCVR中包含的CDR或由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的LCVR：SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:121、SEQ ID NO:137、SEQ ID NO:153、SEQ IDNO:169、SEQ ID NO:185、SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:233、SEQ ID NO:249、SEQ ID NO:265、SEQ ID NO:281、SEQ ID NO:297、SEQ ID NO:313、SEQ ID NO:321、SEQ IDNO:367和SEQ ID NO:383，或其具有至少95％同源性的实质相似的序列。
60.一种组合物，所述组合物包含：
a.GDF-8抑制剂，其中所述组合物包含有效量的GDF-8抑制剂。
61.如权利要求60所述的组合物，其中，所述有效量为至少400mg。
62.如权利要求60至61中任一项所述的组合物，其中，所述组合物被配制为用于静脉内、皮下或口服施用。
63.如权利要求60至62中任一项所述的组合物，其中，所述组合物被配制为用于皮下递送。
64.如权利要求60至63中任一项所述的组合物，其中，所述GDF-8抑制剂为特异性结合GDF-8的抗体或抗原结合片段。
65.如权利要求60至64中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的重链可变区中包含的重链CDR：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:18、SEQ IDNO:34、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:114、SEQID NO:130、SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:162、SEQ ID NO:178、SEQ ID NO:194、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:274、SEQ ID NO:290、SEQID NO:306、SEQ ID NO:360和SEQ ID NO:376。
66.如权利要求60至65中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的轻链可变区中包含的轻链CDR：SEQ ID NO:SEQ ID NO:SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:90、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:170、SEQ ID NO:186、SEQID NO:202、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:234、SEQ ID NO:250、SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:298、SEQ ID NO:314、SEQ ID NO:322、SEQ ID NO:368和SEQ ID NO:384。
67.如权利要求60至66中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或抗原结合片段包含HCVR氨基酸序列和LCVR氨基酸序列，其中，所述HCVR/LCVR对序列选自由以下组成的组：SEQID NO:2/10、SEQ ID NO:18/26、SEQ ID NO:34/42、SEQ ID NO:50/58、SEQ ID NO:66/74、SEQ ID NO:82/90、SEQ ID NO:98/106、SEQ ID NO:114/122、SEQ ID NO:130/138、SEQ IDNO:146/154、SEQ ID NO:162/170、SEQ ID NO:178/186、SEQ ID NO:194/202、SEQ ID NO:210/218、SEQ ID NO:226/234、SEQ ID NO:242/250、SEQ ID NO:258/266、SEQ ID NO:274/282、SEQ ID NO:290/298、SEQ ID NO:306/314、SEQ ID NO:114/322、SEQ ID NO:360/368和SEQ ID NO:376/384。
68.如权利要求60至67中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基1至109；1至54；1至44；1至34；1至24；和1至14的表位中结合。
69.如权利要求60至68中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基65至72；35至109；45至109；55至109；65至109；75至109；85至109；92至109；或95至109的表位中结合。
70.如权利要求60至69中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基48至72；48至69；48至65；52至72；52至65；或56至65的表位中结合。
71.如权利要求60至70中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或其抗原结合片段可以在2个或更多个表位中结合。
72.如权利要求60至71中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含重链互补决定区3(HCDR3)氨基酸序列和轻链CDR3氨基酸序列(LCDR3)，其中，所述HCDR3氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:40、SEQID NO:56、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:216、SEQ IDNO:232、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:366和SEQ ID NO:382，或其实质相同的序列。
73.如权利要求60至72中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含轻链CDR3氨基酸序列(LCDR3)，其中，并且所述LCDR3氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:176、SEQID NO:192、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:320、SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:374和SEQ ID NO:390，或其实质相同的序列。
74.如权利要求60至73中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含选自由以下组成的组的HCDR3/LCDR3氨基酸序列对：SEQ ID NO:8/16、SEQ ID NO:24/32、SEQ ID NO:40/48、SEQ ID NO:56/64、SEQ ID NO:72/80、SEQ ID NO:88/96、SEQ ID NO:104/112、SEQ ID NO:120/128、SEQ ID NO:136/144、SEQ ID NO:152/160、SEQ ID NO:168/176、SEQ ID NO:184/192、SEQ ID NO:200/208、SEQ ID NO:216/224、SEQ ID NO:232/240、SEQ ID NO:248/256、SEQ ID NO:264/272、SEQ ID NO:280/288、SEQ ID NO:296/304、SEQID NO:312/320、SEQ ID NO:120/328、SEQ ID NO:366/374和SEQ ID NO:382/390。
75.如权利要求60至74中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或其片段还包含重链CDR1(HCDR1)和CDR2(HCDR2)氨基酸序列，其中，所述HCDR1氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:164、SEQID NO:180、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:378，或其实质相同的序列。
76.如权利要求60至75中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或其片段还包含重链CDR1(HCDR1)和CDR2(HCDR2)氨基酸序列，其中，所述HCDR2氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:134、SEQ ID NO:150、SEQ ID NO:166、SEQID NO:182、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:230、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:262、SEQ ID NO:278、SEQ ID NO:294、SEQ ID NO:310、SEQ ID NO:364和SEQ ID NO:380，或其实质相同的序列。
77.如权利要求60至76中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或其片段还包含轻链CDR1(LCDR1)和CDR2(LCDR2)氨基酸序列，其中，所述LCDR1氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:76、SEQ IDNO:92、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:252、SEQ IDNO:268、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:316、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:370和SEQ ID NO:386，或其实质相同的序列。
78.如权利要求60至77中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或其片段还包含轻链CDR1(LCDR1)和CDR2(LCDR2)氨基酸序列，其中，所述LCDR2氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:78、SEQ IDNO:94、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:174、SEQ ID NO:190、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:238、SEQ ID NO:254、SEQ IDNO:270、SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:302、SEQ ID NO:318、SEQ ID NO:326、SEQ ID NO:372和SEQ ID NO:388，或其实质相同的序列。
79.如权利要求60至78中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或其片段还包含HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，其中，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3选自由以下组成的组：SEQ IDNO:36/38/40、SEQ ID NO:116/118/120、SEQ ID NO:228/230/232、SEQ ID NO:362/364/366和SEQ ID NO:378/380/382。
80.如权利要求60至79中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或其片段还包含以及LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列，其中，LCDR1、LCDR2和LCDR3选自由以下组成的组：SEQ IDNO:44/46/48、SEQ ID NO:124/126/128、SEQ ID NO:236/238/240、SEQ ID NO:370/372/374和SEQ ID NO:386/388/390。
81.如权利要求60至80中任一项所述的组合物，其中，所述重链和轻链CDR选自由以下组成的组：SEQ ID NO:36/38/40/44/46/48、SEQ ID NO:116/118/120/124/126/128、SEQ IDNO:228/230/232/236/238/240、SEQ ID NO:362/364/366/370/372/374和SEQ ID NO:378/380/382/386/388/390。
82.如权利要求60至81中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或其片段包含选自由以下组成的组的重链和轻链可变结构域序列中包含的重链和轻链CDR结构域：SEQ ID NO:2/10、SEQ ID NO:18/26、SEQ ID NO:34/42、SEQ ID NO:50/58、SEQ ID NO:66/74、SEQ ID NO:82/90、SEQ ID NO:98/106、SEQ ID NO:114/122、SEQ ID NO:130/138、SEQ ID NO:146/154、SEQ ID NO:162/170、SEQ ID NO:178/186、SEQ ID NO:194/202、SEQ ID NO:210/218、SEQID NO:226/234、SEQ ID NO:242/250、SEQ ID NO:258/266、SEQ ID NO:274/282、SEQ IDNO:290/298、SEQ ID NO:306/314、SEQ ID NO:114/322、SEQ ID NO:360/368和SEQ ID NO:376/384。
83.如权利要求60至82中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或其片段包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的HCVR中包含的CDR或由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的HCVR：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:145、SEQ IDNO:161、SEQ ID NO:177、SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:241、SEQ ID NO:257、SEQ ID NO:273、SEQ ID NO:289、SEQ ID NO:305、SEQ ID NO:359和SEQ IDNO:375，或其具有至少95％同源性的实质相似的序列。
84.如权利要求60至83中任一项所述的组合物，其中，所述抗体或其片段包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的LCVR中包含的CDR或由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的LCVR：SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:121、SEQ ID NO:137、SEQ ID NO:153、SEQ IDNO:169、SEQ ID NO:185、SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:233、SEQ ID NO:249、SEQ ID NO:265、SEQ ID NO:281、SEQ ID NO:297、SEQ ID NO:313、SEQ ID NO:321、SEQ IDNO:367和SEQ ID NO:383，或其具有至少95％同源性的实质相似的序列。
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