KR20170134643A

KR20170134643A - 다공질 복합체, 골 재생 재료 및 다공질 복합체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20170134643A
Application number: KR1020177031943A
Authority: KR
Inventors: 아츠시 이와이; 후미히코 가지이; 히데노리 다나카
Original assignee: 도요보 가부시키가이샤
Priority date: 2015-04-08
Filing date: 2016-04-06
Publication date: 2017-12-06
Also published as: TW201642912A; US20180078676A1; JPWO2016163396A1; EP3281647A4; SG11201708129QA; WO2016163396A1; CN107530472A; EP3281647A1; TWI623329B

Abstract

[과제] 적절하게 굽힘 강도를 가지며, 또한 압축 강도가 우수한 OCP와 콜라겐을 포함하는 다공질 복합체, 그것을 포함하는 골 재생 재료를 제공한다. [해결 수단] 제8인산칼슘과 콜라겐을 포함하고, 굽힘 강도 및 압축 강도가 각각 0.05 내지 0.16MPa 및 0.3MPa 이상인 것을 특징으로 하는 다공질 복합체.

Description

다공질 복합체, 골 재생 재료 및 다공질 복합체의 제조 방법

본 발명은 다공질 복합체, 골 재생 재료 및 다공질 복합체의 제조 방법에 관한 것이다.

종래부터 사용되고 있는 골 재생 재료로서는, 히드록시아파타이트(HA)와 같은 인산칼슘이 알려져 있다(예를 들어, 특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4, 특허문헌 5 참조).

최근에는 HA의 전구 물질인 제8인산칼슘(Octacalcium phosphate, 이하, 「OCP」라고 함)은, HA나 β-제3인산칼슘(β-TCP) 등의 다른 인산칼슘에 비하여, 골 재생의 촉진 작용이 높고, 생체 내에서의 흡수성도 높은 것을 알 수 있었다(예를 들어, 특허문헌 1 참조). 이와 같이 OCP는, 인산칼슘 중에서도 골 재생 재료로서 특히 뛰어난 특성을 갖고 있다.

그러나, OCP는 무기물이기 때문에 형상 부여 특성이 낮다. 이로 인해, OCP 단독으로는, 광범위한 골 결손부의 재생 등에 대한 적용은 어렵다. 그래서, OCP와 콜라겐의 복합체를 골 재생 재료로서 사용하는 것이 제안되고 있다(예를 들어, 특허문헌 1 참조).

일본 특허 공개 제2006-167445호 공보 일본 특허 공개 제2010-273847호 공보 일본 특허 공개 제2003-260124호 공보 일본 특허 공개 제2009-132601호 공보 일본 특허 공개 제2005-279078호 공보 일본 특허 공개 평5-070113호 공보

골 재생 재료는, 일반적으로 부정형의 골 결손에 적용된다. 이와 같은 목적으로 사용되는 골 재생 재료에는, 골 재생 촉진능은 말할 필요도 없지만, 양호한 조작성도 임상적으로 요구된다. 예를 들어, (1) 적당한 굽힘 강도를 가지며, 핀셋 등으로 골 결손부의 형상에 맞춰서 용이하게 가공할 수 있는, (2) 적당한 압축 강도를 가지며, 취급 시에 파손 등이 발생하지 않는다고 하는 특징이 요구되고 있다.

특허문헌 4에는, 기계적 강도와 생체 친화성을 최적의 밸런스로 갖고, 인공골재, 세포의 발판재 등에 적합한 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유를 포함하는 다공체가 개시되어 있다. 이러한 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유는, 콜라겐에 미세한 아파타이트 입자가 침착되어 있기 때문에, 초기의 기계적 강도의 면에서 유리하지만, 한편 그의 강도 때문에 핀셋 등으로 용이하게 가공하는 것이 곤란하다는 문제점이 있다.

특허문헌 1에는, 제8인산칼슘과 콜라겐을 포함하며, 형상 부여성이 우수한 경조직 대체성 담체 재료가 개시되어 있다. 이러한 경조직 대체성 담체 재료는 유연성에는 우수하지만, 그의 기공 직경이 크기 때문에 압축 강도가 낮고, 취급 시에 파손 등이 생기기 쉽다고 하는 문제점이 있다.

본 발명은 상기 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 종래보다도 개선된 굽힘 강도 및 압축 강도를 갖는 조작성이 양호한 OCP와 콜라겐을 포함하는 다공질 복합체, 그것을 포함하는 골 재생 재료, 및 다공질 복합체의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 과제를 감안하여, 본 발명자들이 예의 검토한 바, 소정의 이온 강도를 갖는 콜라겐을 포함하는 액체를 사용함으로써, 소기의 범위 내의 굽힘 강도 및 압축 강도를 가지며, 그의 결과 가공 용이성과 기계적 강도를 양립한 다공질 복합체를 알아내었다. 본 발명자들은 가일층 검토와 개량을 되풀이하여, 이하로 대표되는 발명을 제공한다.

[1] 제8인산칼슘과 콜라겐을 포함하고, 굽힘 강도가 0.05 내지 0.16MPa이며, 압축 강도가 0.3MPa 이상인 다공질 복합체.

[2] 기공 직경이 3 내지 90㎛인 [1]에 기재된 다공질 복합체.

[3] 콜라겐이 타입 I 또는 타입 I과 타입 Ⅲ의 혼합물인 [1] 또는 [2]에 기재된 다공질 복합체.

[4] [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 다공질 복합체를 포함하는 골 재생 재료.

[5] 제8인산칼슘과 콜라겐을 포함하는 다공질 복합체의 제조 방법으로서,

(1) 콜라겐을 포함하는 액체를, 이온 강도가 0.005 내지 0.06이며, pH가 6.0 내지 9.0이 되도록 제조하여, 콜라겐을 포함하는 겔, 졸 또는 액체를 제조하는 공정, 및

(2) 상기 콜라겐을 포함하는 겔, 졸 또는 액체와 제8인산칼슘을 혼합한 현탁액을 얻는 공정

을 포함하는 것을 특징으로 하는, 다공질 복합체의 제조 방법.

[6] (3) 상기 현탁액을 액체 냉매에 침지해 급속 동결한 후에, 동결 건조하는 공정을 더 포함하는 [5]에 기재된 다공질 복합체의 제조 방법.

[7] 제8인산칼슘과 콜라겐을 포함하는 다공질 복합체의 제조 방법으로서,

(1) 콜라겐을 포함하는 액체와 제8인산칼슘을 혼합한 현탁액을 얻는 공정, 및

(2) 상기 현탁액을, 이온 강도가 0.005 내지 0.06, pH가 6.0 내지 9.0으로 조정하는 공정

[8] (3) 상기 현탁액을 액체 냉매에 침지해 급속 동결한 후에, 동결 건조하는 공정을 더 포함하는, [7]에 기재된 다공질 복합체의 제조 방법.

본 발명에 따르면, 가공성이 우수하면서, 또한 파손되기 어렵다고 하는, 종래보다도 굽힘 강도 및 압축 강도의 특성이 우수한 OCP와 콜라겐을 포함하는 다공질 복합체 및 그것을 포함하는 골 재생 재료를 제공할 수 있다. 게다가, 본 다공질 복합체는, 단백 분해 효소에 의한 분해를 받기 어려워, 골 재생을 요하는 부분에 보다 길게 머물 수 있어, 골 재생을 촉진하는 것이 기대된다.

도 1은 굽힘 시험용의 샘플 치수를 설명하기 위한 모식도.
도 2는 굽힘 강도의 측정 방법을 설명하기 위한 모식도.
도 3은 실시예 1에 관한 굽힘 강도 시험에 있어서의 응력-변형 곡선을 나타내는 그래프.
도 4는 압축 강도의 측정 방법을 설명하기 위한 모식도

[다공질 복합체]

본 발명의 다공질 복합체는, OCP와 콜라겐을 포함하는 다공질의 복합체(OCP/콜라겐 복합체)이다. 본 발명의 다공질 복합체의 바람직한 형태는, 콜라겐이 3차원의 스펀지상 구조를 형성하고, OCP가 해당 스펀지상 구조 중에 적어도 100㎛ 이상의 과립으로서 존재하고 있는 다공질 복합체이다. 본 발명의 다공질 복합체를 포함하는 골 재생 재료는, 다공질체 구조에 의해, 다공질 내부에 골아 세포가 침입하여, 신생 뼈의 형성을 촉진하는 내부 골 형성을 실현하고 있다.

OCP(Ca₈H₂(PO₄)₆ㆍ5H₂O)는, 다양한 공지된 방법에 의해 조제할 수 있고, 예를 들어 LeGeros의 적하법(LeGeros RZ, Calcif Tissue Int 37: 194-197, 1985)이나 특허문헌 6에 개시되는 합성 장치(3유관)를 사용한 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 또한, 혼합법에 의해 조제할 수 있고, 구체적으로는, 예를 들어 인산이수소나트륨 수용액과, 아세트산칼슘 수용액을 적절한 조건 하에서 혼합하여, 생성된 침전물을 회수함으로써, OCP를 얻을 수 있다. 침전물로부터 얻어진 OCP는, 건조시켜, 전동 밀 등을 사용하여 분쇄하고, 입자상의 분체로 하여 사용하는 것이 바람직하다. 입경은 10 내지 1000㎛의 범위인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 300 내지 500㎛로 조제하는 것이 바람직하다. 입경은, 체 분류법에 의해 체의 눈 크기 사이즈에 의해 분급할 수 있다.

콜라겐으로서는, 그의 유래, 성상 등은 특별히 한정되지 않고 여러가지의 콜라겐을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 단백 분해 효소(예를 들어 펩신, 프로나아제 등)로 가용화함으로써 얻어지고, 텔로펩티드가 제거되어 있는 효소 가용화 콜라겐이 사용된다. 콜라겐의 타입으로서는, 섬유성 콜라겐인 I형, II형, Ⅲ형 및 IV형 콜라겐이 바람직하고, 생체 내에 대량으로 포함되는 I형 콜라겐, 또는 I형 및 Ⅲ형 콜라겐의 혼합물이 특히 바람직하다. 원료로서는, 특별히 한정되지 않지만, 돼지, 소 등의 피부, 뼈, 힘줄 등에서 유래하는 콜라겐을 바람직하게 사용할 수 있다. 콜라겐은 생체 유래 성분이므로, 안전성이 높다는 특징을 갖고, 특히 효소 가용화 콜라겐은 알레르겐성도 낮아서 바람직하다. 상기의 콜라겐으로서는, 시판되고 있는 제품을 사용해도 된다.

본 발명의 다공질 복합체에 있어서, OCP와 콜라겐의 배합비는, 원하는 형상 부여성, 조작성, 생체 친화성 등에 따라 적절히 조정할 수 있다. 콜라겐 1중량부에 대한 OCP의 배합비는, 바람직하게는 0.5 내지 35중량부, 더 바람직하게는 1 내지 20중량부, 더욱 바람직하게는 2 내지 10중량부이다. 콜라겐 1에 대해 OCP가 0.5 미만이면 얻어진 복합체의 골 재생 기능이 떨어질 우려가 있으며, 또한 35중량부를 초과하면 형상 부여성이 저하될 우려가 있다.

본 발명의 다공질 복합체의 굽힘 강도는, 0.05 내지 0.16MPa인 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 0.08 내지 0.16MPa이다. 굽힘 강도가 0.16MPa를 초과하는 경우, 핀셋 등으로의 용이한 가공이 곤란해지는 경향이 있다. 즉, 의사가 다공질 복합체를 골 결손부에 충전할 때에 결손부의 크기에 따라 다공질 복합체를 적당한 크기로 조정할 필요가 있지만, 이 때 0.16MPa 이하에서는 핀셋 등으로 적당한 응력을 가함으로써, 용이하게 커트할 수 있다. 한편, 굽힘 강도가 0.05MPa 미만인 경우, 용이하게 파단하기 쉽고, 수술 후의 파손이 발생되기 쉬워지는 경향이 있다.

본 발명에 있어서의 굽힘 강도는 하기의 방법에 의해 측정된다.

(굽힘 강도 측정)

온도: 25℃, 습도: 65％의 환경 하, 도 1에 도시하는, 두께(h) 4㎜, 폭(b) 10㎜, 길이 30㎜인 직육면체상 시료(샘플)를 인산 완충 생리 식염수(10mM 인산나트륨, 0.14M 염화나트륨, pH 7.4)에 30분간 침지한다. 그 후, 샘플 표면의 물기를 가볍게 닦고, 인장·압축 시험기(로드셀 용량: 1kN)의 지지대(지지대의 반경 R1=5㎜)에, 지점간 거리(L)가 20㎜가 되도록 샘플을 세트한다. 샘플에 하중을 가하는 지그인 압자는, 반경 R2=5㎜의 압자를 사용한다. 본 측정은, 도 2에 도시된 바와 같이, 3점 굽힘 시험을 행한다. 계속해서, 인장·압축 시험기의 크로스 헤드를 샘플이 파단될 때까지 10㎜/min의 속도로 낮춘다. 또한, 본 시험에 있어서, 「샘플이 파단한」이란, 도 3에 도시된 바와 같이, 응력-변형 곡선에 있어서 하중이 급격하게 저하되는 점을 의미한다.

본 발명에 있어서의 굽힘 강도(σ)란, 샘플의 파단시 하중, 샘플의 치수 및 지점간 거리로부터, 식 1로 표시된다.

σ=3FL/2bh² (식 1)

σ: 굽힘 강도(Pa)

F: 파단시 하중(N)

L: 지점간 거리(㎜)

b: 샘플의 폭(㎜)

h: 샘플의 두께(㎜)

본 발명의 다공질 복합체의 압축 강도는, 바람직하게는 0.3MPa 이상이며, 더 바람직하게는 0.3 내지 3.0MPa, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1.0MPa이다. 압축 강도가 0.3MPa 미만인 경우, 다공질 복합체의 조작성이 저하되는 경향이 있다. 즉, 본 발명의 다공질 복합체를 골 결손부에 충전할 때에 상기 복합체가 붕괴되어 버리거나, 기공이 무너져 버리거나 하면, 이 후의 골 재생에 악영향을 주게 된다. 구체적으로는, 다양한 형상을 갖는 골 결손부에, 의사가 지그를 이용하여 다공질 복합체를 빈틈없이 충전하는 시술을 행할 때에, 상기 복합체의 붕괴나 기공 변형이 생기지 않는 것을 나타내는 지표가 압축 강도 0.3MPa 이상이다. 상한은 특별히 정해지는 것은 아니지만, 골 결손부에 대한 충전 시의 조작 용이성의 관점에서, 3.0MPa 이하인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서의 압축 강도는 하기의 방법에 의해 측정된다.

(압축 강도 측정)

온도: 25℃, 습도: 65％의 환경 하, 직경 8.5㎜, 길이 15㎜의 원주상 시료(샘플)를 인산 완충 생리 식염수(10mM 인산나트륨, 0.14M 염화나트륨, pH 7.4)에 30분간 침지한다. 그 후, 샘플 표면의 물기를 가볍게 닦고, 인장·압축 시험기(로드셀 용량: 1kN)를 사용하여, 원주의 상하 방향으로 단축 하중을 부하한다. 그리고, 단계적으로 하중을 변화시켰을 때에 샘플이 붕괴되는 최소 하중을 붕괴시 하중으로 한다. 「샘플의 붕괴를 확인한」이란, 시료를 육안으로 보아 관찰했을 때에 명확한 균열 또는 박리가 발생되고 있는 것이 확인된 것을 의미한다.

구체적으로는, 도 4를 참조하여, 샘플을 시료대(41)에 세트한 후, 평형 압축 지그를 장착한 크로스 헤드(42)를 10㎜/min의 속도로 낮추고, 로드셀이 2.5N을 나타냈을 때에 크로스 헤드(42)를 멈추고 하중을 푼다. 시료대의 샘플을 관찰하고, 붕괴되지 않고 있으면, 그의 샘플을 시료대로 되돌려서 다시 세트하고, 마찬가지로 로드셀이 5N을 나타낼 때까지 크로스 헤드를 낮춘다. 하중을 2.5N씩 증가시키고, 이 조작을 반복하여, 처음으로 샘플의 붕괴를 확인했을 때의 하중을 붕괴시 하중으로 한다.

본 발명에 있어서의 압축 강도는, 상기 붕괴시 하중과 샘플의 단면적(원주의 두께 방향으로 수직인 단면에서의 단면적)으로부터, 식 2로 표시된다.

Cs=F/S (식 2)

Cs: 압축 강도(Pa)

F: 붕괴시 하중(N)

S: 샘플의 단면적(㎡)

또한, 샘플의 단면적은, 약 (0.00425)²×3.14=5.67×10^-5㎡이다.

본 발명의 다공질 복합체는, 다공질 복합체의 기공 직경이 3 내지 90㎛인 것이 바람직하다. 기공 직경이 90㎛를 초과하는 경우, 다공질 복합체의 압축 강도가 저하되는 경향이 있다. 한편, 기공 직경이 3㎛ 미만인 경우, 골아 세포 등의 골대사계 세포의 침입이 일어나기 어려워져, 골 재생의 촉진 작용이 저하될 우려가 있다. 본 발명의 다공질 복합체의 더 바람직한 기공 직경은 5 내지 40㎛이다.

기공 직경은 수은 포로시미터(Mercury porosimeter)에 의한 세공 분포 측정을 이용하여 측정하고, 구체적으로는 이하의 방법에 의해 측정된다.

(기공 직경 측정)

전처리로서, 샘플을 120℃에서 4시간 항온 건조한다. 전처리 후의 각 샘플에 대해, 이하의 측정 장치를 이용한 수은 압입법에 의해, 이하의 조건에서 세공 직경 0.0018 내지 200㎛의 세공 분포를 구한다.

측정 장치: 오토포어 IV9520(micromeritics사제)

측정 조건: 샘플과 수은의 접촉각: 140deg

수은의 표면 장력 0.48N/m(1dyne=10^-5N으로 환산)

발명에 있어서의 기공 직경이란, 수은 압입법에 의한 측정 압력으로부터 얻어진 세공 분포 곡선에 있어서, 가장 큰 면적을 갖는 피크의 극댓값을 나타내는 세공 직경의 값이다.

다공질 복합체의 기공률(공극률)은 80 내지 99％인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 85 내지 98％이다. 기공률은 수은 압입법에 의한 전체 세공 용적과 겉보기 밀도를 사용하여 하기의 식에 의해 구할 수 있다.

기공률(％)=전체 세공 용적/{(1/겉보기 밀도)+전체 세공 용적}×100

본 발명의 다공질 복합체의 형상은, 직육면체(블록체), 원주체 혹은 태블릿 상, 또는 과립인 것이 바람직하다. 직육면체인 경우의 크기는 5㎜×5㎜×5㎜ 이상의 크기가 바람직하고, 일반적으로 상한은 100㎜×100㎜×100㎜ 이내의 범위인 것이 바람직하다. 직육면체는 정육면체에 한정되지 않는다. 원통상인 경우의 크기는, 직경이 5 내지 50㎜인 것이 바람직하고, 높이는 1 내지 50㎜의 범위인 것이 바람직하다. 과립상인 경우, 형상은 구체에 한정되지 않고 부정형이어도 되지만, 직경이 0.1 내지 10㎜인 것이 바람직하다.

본 발명의 다공질 복합체는 골 결손부에 보충함으로써 사용되지만, 골 결손부에 충분한 혈액 혹은 체액이 확인되는 경우에는, 다공질 복합체를 그대로, 혹은 적당한 형상으로 절단해 보충할 수 있다. 골 결손부에 충분한 혈액 등이 확인되지 않거나, 또는 다공질 복합체를 원래의 형상으로 보충할 수 없는 경우는, 다공질 복합체를 혈액 혹은 생리 식염수 등에 침지하고, 다공질 복합체가 스펀지상의 탄력성을 나타내는 것을 확인한 후에 골 결손부에 보충할 수 있다.

[다공질 복합체의 제조 방법]

본 발명의 다공질 복합체의 제조 방법은, OCP와 콜라겐을 혼합하는 제조 방법이 바람직하고, 하기와 같은 제조 방법을 이용할 수 있다. 공지된 공침법 등에 의해 OCP를 콜라겐에 석출시켜 복합화하는 방법은, 굽힘 강도가 과도하게 높아져 용이한 가공이 곤란하게 될 우려가 있다.

(a) OCP를 혼합하여 복합화하는 방법

먼저, 농도를 0.1 내지 5중량％, pH를 6.0 내지 9.0으로 조제하고, 겔화된 콜라겐 용액에 OCP를 첨가하고, 혼련하여 OCP와 콜라겐의 혼합물을 제조한다. 이어서, 당해 혼합물을 적당한 형에 가하여 성형하고, 동결하여, 동결 건조함으로써 복합체를 얻는다. 얻어진 당해 복합체는, 필요에 따라, 열 탈수 가교 처리를 실시하고, 또한 관용의 멸균법(예를 들어, γ선 조사, 전자선 조사, 에틸렌옥사이드 가스 등)에 의해 멸균한다.

(b) OCP 현탁액을 혼합하여 복합화하는 방법

적당한 농도의 콜라겐 산성 용액을, 적당한 완충액(예를 들어, 인산 완충액, 트리스 완충액, 아세트산나트륨 완충액 등)으로 무균적으로 pH 5.5 내지 7.5로 조정하고, 콜라겐이 겔화되기 전에 OCP를 첨가하여, 콜라겐과 OCP의 현탁액을 조제한다. 그 후, pH를 중성으로부터 약 알칼리성으로 보유 지지한 상태에서 형에 유입하고, 형상을 부여한 후, 적당한 온도(예를 들어 37℃)로 겔화시키고, 물 세정을 반복하여 완충액의 염 등을 제거하여 복합 담체로 하고, 상기와 마찬가지로 동결 건조 및 멸균 처리한다.

본 발명의 다공질 복합체의 제조 방법은, 콜라겐을 포함하는 액체를, 이온 강도가 0.005 내지 0.06이며, pH가 6.0 내지 9.0이 되도록 조제하고, 콜라겐을 포함하는 겔, 졸 또는 액체를 제조하는 공정을 포함하는 것이 바람직하다. 이온 강도는 0.005 내지 0.05인 것이 보다 바람직하다. pH는 6.5 내지 8.0인 것이 보다 바람직하다. 상기 (a)의 방법에서, 본 공정은 OCP를 첨가하기 전에 행해지고, 상기 (b)의 방법에서, 본 공정은 OCP를 첨가해 OCP/콜라겐 현탁액을 제조한 후에 행해진다. 이온 강도 및 pH는, 콜라겐을 증류수에 용해시킨 액체에, 관용의 완충액이나 염류를 첨가함으로써 조정할 수 있다. 예를 들어, 완충액으로서는, 아세트산 완충액, 인산 완충액, 트리스 완충액, 굿 버퍼인 MES 완충액, HEPES 완충액 등을 들 수 있다. 염류로서는, 염화나트륨(NaCl), 염화칼륨, 수산화나트륨, 희염산 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 이온 강도(μ)는 식 3에 의해 산출된다.

μ=1/2Σ(c_iz_i ²) (식 3)

μ: 이온 강도

c_i: 이온의 몰농도

z_i: 이온의 전하

예를 들어, 후술하는 실시예 1에 있어서 존재하는 전해질은, 콜라겐에 함유되는 NaCl 및 pH 조정으로 생긴 NaCl의 합계 0.01M의 NaCl뿐이었으므로, 이온 강도는, 1/2×(0.01×1²+0.01×1²)=0.01이다.

일반적으로, 생리적인 조건 하에서(이온 강도 약 0.2정도, pH 7.0 부근) 콜라겐은 효율적으로 자기 조직화(섬유화)하는 것이 알려져 있다. 본 발명 등은, 콜라겐을 포함하는 액체의 이온 강도 및 pH를 본 발명의 소정의 범위 내로 조정하는 것이, 본 다공질 복합체의 압축 강도 및 굽힘 강도의 특성을 결정하는 데 중요한 요소인 것을 알아내었다. 본 발명에서, 생리적인 이온 강도보다도 낮은 조건에서 섬유화를 행함으로써, 콜라겐 섬유 직경, 섬유 길이, 콜라겐 분자 사이의 상호 작용을 적절하게 제어할 수 있고, 바람직한 굽힘 강도를 얻을 수 있다고 생각된다.

본 발명의 다공질 복합체의 제조 방법은, OCP와 콜라겐을 포함하는 겔, 졸 또는 액체를 액체 냉매에 침지해 급속 동결한 후, 동결 건조하는 공정을 포함하는 것이 바람직하다. 액체 냉매는, 제8인산칼슘과 콜라겐을 포함하는 겔, 졸 또는 액체의 동결 온도보다 낮은 온도의 액체이며, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 액체 질소를 들 수 있다. 해당 액체 냉매의 온도는, 바람직하게는 -20℃ 이하이고, 더 바람직하게는 -40℃ 이하이고, 더욱 바람직하게는 -80℃ 이하이다.

제8인산칼슘과 콜라겐을 포함하는 겔, 졸 또는 액체를 액체 냉매 침지에 의해 급속하게 동결시킴으로써, 얻어지는 다공질 복합체의 기공 직경을 작게 할 수 있다고 생각된다.

본 발명의 다공질 복합체는, 열처리 혹은 열 탈수 가교 처리가 실시되어 있는 것이 바람직하다. 열처리에 의해, OCP 분자 구조의 일부가 무너져서 골 형성계 세포의 침입이 일어나기 쉬워져, 골 재생이 촉진됨과 함께, 콜라겐이 가교하여 형상 보유 지지력이 향상된다.

열처리의 온도는, 바람직하게는 50 내지 200℃, 더 바람직하게는 60 내지 180℃이다. 또한, 열처리는, 감압 조건 하에서 행하는 것이 바람직하다. 압력은, 바람직하게는 0 내지 3000Pa, 더 바람직하게는 0 내지 300Pa이다. 열처리의 처리 시간은, 바람직하게는 2시간 내지 10일간, 더 바람직하게는 12시간 내지 5일간이다.

상기 방법에 의해 제조된 다공질 복합체는, 별도의 효과로서, 생분해성의 속도를 제어할 수 있다는 점에서도 우수하다. 본 발명자들은, 다공질 복합체 제조 시의 콜라겐 현탁액의 이온 강도에 의해, 생분해성을 제어할 수 있음을 알아내었다. 골 재생에는 몇주일 내지 수개월의 기간을 필요로 하기 때문에, 오랜 시간에 걸쳐 다공질 복합체가 골 결손부에 존재하여, 골 재생의 발판으로서 머무는 것이 바람직하다. 본 제조 방법에 의하면, 생분해성을 받기 어려운 다공질 복합체를 제공할 수 있다. 분해성의 정도는 가용화 단백 비율에 의해 평가할 수 있고, 구체적으로는, 다공질 복합체를 0.2㎎/ml 콜라게나아제 용액에 침지하고, 37℃, 72시간 정치 후, 용액 중에 존재하는 가용화한 콜라겐의 단백질에 대해 BCA(Bicinchoninic Acid) 단백질 분석을 행하여 단백질량을 측정한다. 그의 가용화된 단백질량을 원래의 다공질 복합체의 콜라겐 중량으로 나누어, 가용화 단백 비율(％)을 구할 수 있다. 본 발명의 다공질 복합체에 있어서의 바람직한 가용화 단백 비율은 1.5％ 내지 4.0％이다.

[골 재생 재료]

본 발명은 또한 상기의 다공질 복합체를 포함하는 골 재생 재료에 관한 것이다. 골 재생 재료는 치과 구강 외과 영역, 정형 외과 영역에서의 골 결손 수복, 개두, 개흉술 후의 골 결손 수복 등에 사용할 수 있다. 예를 들어, 치과 구강 외과 영역에서는, 치주병, 낭포강, 위축 치조제, 악렬(顎裂)부, 발치와(拔齒窩) 등에 의해 발생된 골 결손에 대해, 다공질 복합체를 포함하는 골 재생 재료를 보충함으로써, 몇주일 내지 수개월에는 우수한 골 재생 효과를 확인할 수 있다. 정형 외과 영역에서는, 예를 들어 골 종양 절제 후의 골 결손, 골절 등 외상에 의해 생긴 골 결손에 대해, 본 골 재생 재료를 골 결손부에 보충하고, 골 재생을 촉진할 수 있다.

골 재생 재료는, OCP 및 콜라겐 이외에도, 예를 들어 골 형성능을 갖는 사이토카인(bone morphogenetic protein-2, transforming growth factor β1 등)을 함유하고 있어도 되며, 관계되는 사이토카인을 함유시킴으로써, 골 재생 속도를 빠르게 할 수 있다.

골 재생 재료는, 그 외에도, 이 분야에서 관용의 배합 성분을 포함시킬 수 있다. 이러한 배합 성분으로서는, 예를 들어 생체 흡수성 고분자(폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜 공중합체 등), OCP 이외의 생체 흡수성 인산칼슘(β-TCP 등)을 들 수 있다.

실시예

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

(1) OCP의 제조

먼저, OCP 조제용 1액 및 2액을 다음과 같이 조제했다.

[1액] 인산이수소나트륨 이수화물 31.2g을 증류수 2500g에 용해하고, 1액을 조제했다.

[2액] 아세트산칼슘 일수화물 35.2g을 증류수 2500g에 용해하고, 2액을 조제했다.

다음으로, 1액을 세퍼러블 플라스크에 넣고, 맨틀 히터에서 70℃로 승온했다. 다음에, 교반기(도쿄 리카 기카이사제, MAZELA Z)에 교반 날개(날개 직경 12㎝)를 설치하고, 250rpm의 속도로 교반하면서, 1액에 대해 2액을 약 28mL/min의 속도로 적하했다. 적하 종료 후, 1액과 2액의 혼합액을 70℃, 250rpm으로 2시간 더 교반했다.

이어서, 상기 혼합액 중에 생성된 침전물을 멤브레인 필터(구멍 직경 3㎛, 애드반텍 도요사제, A300A 293C)를 사용하여 여과하고, 회수했다. 회수한 침전물을 증류수 1500mL에 분산시키고, 15분간 교반해 세정했다. 같은 여과, 세정의 공정을 3회 더 반복했다.

다음에, 세정 후의 침전물을, 항온 건조기를 이용하여 30℃에서 24시간 건조했다. 건조 후의 침전물을 전동 밀로 분쇄한 후, 체를 사용하여 입경을 300 내지 500㎛로 분급하여, 분체를 얻었다. 마지막으로, 얻어진 분체에 대해 120℃에서 2시간의 건열 멸균을 행했다.

(2) OCP/콜라겐 복합체(다공질 복합체)의 제조

I형 및 Ⅲ형 콜라겐을 포함하는 돼지 진피 유래 콜라겐(닛폰 햄사제, NMP 콜라겐 PS) 1 중량부를 4℃로 냉각한 증류수 200중량부에 용해하여, 약 0.5중량％의 콜라겐 용액을 얻었다. 액온을 4℃로 유지하면서 콜라겐 수용액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, pH를 약 7.4로 조정해 콜라겐 현탁액을 얻었다. 이 때, 콜라겐 현탁액의 이온 강도는 약 0.01이었다. 계속해서, 콜라겐 현탁액에 OCP(입경 300 내지 500㎛)를 OCP와 콜라겐이 중량비로 77:23이 되도록 첨가한 후, 실온에서 더 교반해 OCP/콜라겐 현탁액을 얻었다.

다음에, 얻어진 OCP/콜라겐 현탁액을 원심병에 넣고, 원심 분리기(토미세이코사제, GRX-250)를 사용하여 7000×g의 원심력으로 20분간 원심했다. 이어서, OCP/콜라겐 현탁액 중의 콜라겐이 3중량％가 되도록 상청을 폐기하고, OCP/콜라겐 복합 겔을 얻었다. 이것을 원주상의 내부 공간을 갖는 플라스틱 용기(내경 8.5㎜, 용적 약 3.0㎤) 또는 직육면체상의 내부 공간을 갖는 플라스틱 용기(10㎜×10㎜×50㎜)에 넣고, 230×g의 원심력으로 1분간 원심하여 탈포했다.

용기를 밀폐하여, 피동결체의 용적에 대해 대과잉의 -80℃로 냉각한 메탄올에 침지하여 급속하게 동결했다. 용기를 마개 개방한 후, 동결체를 동결 건조기에 의해 건조(-10℃, 48시간)시켜 성형했다. 계속해서, 이것을 감압 하, 150℃에서 24시간 가열하여 열 탈수 가교를 행했다. 원주체는 메스로 두께 15㎜로, 직육면체는, 4㎜×10㎜×30㎜로 커트했다. 마지막으로, 전자선을 조사(15kGy)하고, 멸균을 행했다. 이와 같이 하여, 실시예 1의 다공질 복합체(OCP/콜라겐 복합체)를 얻었다.

(실시예 2)

실시예 2에서는, 다공질 복합체의 조제 시에, NaCl 함량을 줄인 I형 및 Ⅲ형 콜라겐을 포함하는 돼지 진피 유래 콜라겐(감염 콜라겐)을 사용했다. 그 이외는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 다공질 복합체(OCP/콜라겐 복합체)를 얻었다. 또한, 감염 콜라겐은, 하기의 방법으로 조제했다.

감염 콜라겐의 제조

I형 및 Ⅲ형 콜라겐을 포함하는 돼지 진피 유래 콜라겐(닛폰 햄사제, NMP 콜라겐 PS) 1 중량부를 4℃로 냉각한 증류수 200중량부에 용해하여, 약 0.5중량％의 콜라겐 용액을 얻었다. 돼지 진피 유래 콜라겐에 함유되는 NaCl은 4중량％였다. 액온을 4℃로 유지하면서 콜라겐 수용액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, pH를 약 8.0으로 조정해 콜라겐 현탁액을 얻었다. 다음에, 콜라겐 현탁액을 원심병에 넣고, 원심 분리기(토미세이코사제, GRX-250)를 이용하여 7000×g의 원심력으로 20분간 원심했다. 상청을 완전히 폐기하여 얻은 콜라겐 겔을 -35℃의 냉동고를 사용하여 동결했다. 동결체를 동결 건조기에 의해 건조하고, 감염 콜라겐을 얻었다. 감염 콜라겐에 함유되는 NaCl을 원자 흡광 광도법(회화)으로 측정하면, 1 중량％였다.

(실시예 3)

실시예 3에서는, 실시예 1의 콜라겐 현탁액을, 인산 완충 생리 식염수(PBS)를 첨가하여 이온 강도를 0.05로 조정했다. 그 이외는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 다공질 복합체(OCP/콜라겐 복합체)를 얻었다.

(비교예 1)

I형 및 Ⅲ형 콜라겐을 포함하는 돼지 진피 유래 콜라겐(닛폰 햄사제, NMP 콜라겐 PS) 1 중량부를 4℃로 냉각한 증류수 200중량부에 용해하여, 약 0.5중량％의 콜라겐 용액을 얻었다. 액온을 4℃로 유지하면서 콜라겐 수용액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, pH를 약 7.4로 조정해 콜라겐 현탁액을 얻었다. 여기에 인산 완충 생리 식염수(PBS)를 첨가하여 이온 강도를 0.1로 조정했다. 계속해서, 콜라겐 현탁액에 실시예 1에서 제작된 OCP(입경 300 내지 500㎛)를 OCP와 콜라겐이 중량비로 77:23이 되도록 첨가한 후, 실온에서 더 교반해 OCP/콜라겐 현탁액을 얻었다.

다음에, 얻어진 OCP/콜라겐 현탁액을 원심병에 넣고, 원심 분리기(토미세이코사제, GRX-250)를 이용하여 7000×g의 원심력으로 20분간 원심했다. 계속해서, OCP/콜라겐 현탁액 중의 콜라겐이 3중량％가 되도록 상청을 폐기하고, OCP/콜라겐 복합 겔을 얻었다. 이것을 원주상의 내부 공간을 갖는 플라스틱 용기(내경 8.5㎜, 용적 약 3.0㎤) 또는 직육면체상의 내부 공간을 갖는 플라스틱 용기(10㎜×10㎜×50㎜)에 넣고, 230×g의 원심력으로 1분간 원심하여 탈포했다.

용기를 밀폐하고, 피동결체의 용적에 대해 대과잉의 -80℃로 냉각한 메탄올에 침지하여 급속하게 동결했다. 용기를 마개 개방한 후, 동결체를 동결 건조기에 의해 건조(-10℃, 48시간)시켜 성형했다. 계속해서, 이것을 감압 하, 150℃에서 24시간 가열하여 열 탈수 가교를 행했다. 원주체는 메스로 두께 15㎜로, 직육면체는, 4㎜×10㎜×30㎜로 커트했다. 마지막으로, 전자선을 조사(15kGy)하고, 멸균을 행했다. 이와 같이 하여, 비교예 1의 다공질 복합체(OCP/콜라겐 복합체)를 얻었다.

(비교예 2)

비교예 2에서는, 비교예 1의 콜라겐 현탁액을, 인산 완충 생리 식염수(PBS)를 첨가하여 이온 강도를 0.15로 조정했다. 그 이외는 비교예 1과 동일한 방법에 의해 다공질 복합체(OCP/콜라겐 복합체)를 얻었다.

(비교예 3)

비교예 3에서는, 액온을 4℃로 유지하면서 약 0.5중량％ 콜라겐 수용액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, pH가 약 7.4, 이온 강도가 0.01의 콜라겐 현탁액을 얻었다. 또한, OCP/콜라겐 복합 겔을 넣은 용기를, -80℃로 냉각한 메탄올에 침지하여 급속하게 동결하는 대신, -80℃의 냉동고에 넣어 동결했다. 그 이외는 비교예 1과 동일한 방법에 의해 다공질 복합체(OCP/콜라겐 복합체)를 얻었다.

(비교예 4)

히드록시아파타이트/콜라겐 복합체의 제조

I형 및 Ⅲ형 콜라겐을 포함하는 돼지 진피 유래 콜라겐(닛폰 햄사제, NMP 콜라겐 PS)을 4℃로 냉각한 증류수에 용해하고, 약 0.8중량％의 콜라겐 용액을 얻었다. 이 콜라겐 용액에, 등량의 인산수소이나트륨 및 염화나트륨의 혼합액(30mM Na₂HPO₄, 70mM NaCl)을 첨가하여, 교반하고, 콜라겐 현탁액을 얻었다. 이 때, 콜라겐 현탁액의 이온 강도는 약 0.07이었다.

콜라겐 현탁액을 균질화한 후, 원심병에 넣고, 원심 분리기(토미세이코사제, GRX-250)를 이용하여 20000×g의 원심력으로 20분간 원심했다. 계속해서, 콜라겐 현탁액 중의 콜라겐이 5중량％가 되도록 상청을 폐기하고, 5중량％ 콜라겐 겔을 얻었다.

5중량％ 콜라겐 겔에, 히드록시아파타이트(HA)(와코쥰야쿠 고교사제, Apatite HAP, monoclinic)를 HA와 콜라겐이 중량비로 60:40이 되도록 첨가한 후, 약숟가락으로 혼합했다. 이것을 원주상의 내부 공간을 갖는 플라스틱 용기(내경 8.5㎜, 용적 약 3.0㎤) 또는 직육면체상의 내부 공간을 갖는 플라스틱 용기(10㎜×10㎜×50㎜)에 넣고, 230×g의 원심력으로 1분간 원심하여 탈포했다.

용기를 밀폐하고, -20℃의 냉동고에 넣어 동결했다. 용기를 마개 개방한 후, 동결체를 동결 건조기에 의해 건조(-10℃, 48시간)시켜 성형했다. 계속해서, 이것을 감압 하, 150℃에서 24시간 가열하여 열 탈수 가교를 행했다. 원주체는 메스로 두께 15㎜로, 직육면체는, 4㎜×10㎜×30㎜로 커트했다. 마지막으로, 전자선을 조사(15kGy)하고, 멸균을 행했다. 이와 같이 하여, 비교예 4의 HA/콜라겐 복합체를 얻었다.

(비교예 5)

비교예 5에서는, 원심 농축에 의해 5중량％ 콜라겐 겔을 얻은 후, 이것을 다시 균질화하고, 마찬가지로 20000×g의 원심력으로 20분간 원심했다. 마지막으로, 콜라겐 현탁액 중의 콜라겐이 10중량％가 되도록 상청을 폐기하고, 10중량％ 콜라겐 겔을 얻었다. 10중량％ 콜라겐 겔에, 히드록시아파타이트(HA)(와코쥰야쿠 고교사제, Apatite HAP, monoclinic)를 HA와 콜라겐이 중량비로 20:80이 되도록 첨가한 후, 약숟가락으로 혼합했다. 그 이외의 점은, 비교예 4과 동일하게 하여, 비교예 5의 HA/콜라겐 복합체를 얻었다.

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 5에 대해, 각 실시예 및 비교예에서 샘플을 3개 제작했다. 각 샘플에 대해 굽힘 강도 및 압축 강도의 측정을 행하고, 그러한 평균값을 각각 구했다. 또한, 실시예에 있어서의 굽힘 강도 및 압축 강도의 측정은, 구체적으로 하기의 방법에 의해 행했다.

(굽힘 강도 측정)

온도: 25℃, 습도: 65％의 환경 하, 도 1에 도시하는 두께(h): 4㎜, 폭(b): 10㎜, 길이: 30㎜의 직육면체상 시료를, 인산 완충 생리 식염수(10mM 인산나트륨, 0.14M 염화나트륨, pH 7.4)에 30분간 침지했다. 그 후, 샘플 표면의 물기를 가볍게 닦고, 정밀 만능 시험기(오토그래프 AGS-J, 가부시키가이샤 시마즈세이사쿠쇼제, 로드셀 용량: 1kN)를 사용하여, 도 2에 도시된 바와 같이 하중을 부하했다. 얻어진 응력-변형 곡선으로부터 굽힘 강도를 구했다.

구체적으로는, 도 2를 참조하여, 샘플 1을 지지대(21)(지지대의 반경 R1=5㎜)에 세트한 후, 반경 R2=5㎜의 압자를 장착한 크로스 헤드(22)를 샘플이 파단될 때까지 10㎜/min의 속도로 낮췄다. 또한, 본 시험에서, 「샘플이 파단한」이란, 도 3에 도시된 바와 같이, 응력-변형 곡선에 있어서 하중이 급격하게 저하되는 점을 의미한다.

본 발명에 있어서의 굽힘 강도(σ)란, 샘플의 파단시 하중, 샘플의 치수 및 지점간 거리로부터, 식 4로 표시된다.

σ=3FL/2bh²(식 4)

σ: 굽힘 강도(Pa)

F: 파단시 하중(N)

L: 지점간 거리(㎜)

b: 샘플의 폭(㎜)

h: 샘플의 두께(㎜)

또한, 본 시험에 있어서의 지점간 거리는, 20㎜였다.

(압축 강도 측정)

온도: 25℃, 습도: 65％의 환경 하, 직경 8.5㎜, 길이 15㎜의 원주상 시료를 인산 완충 생리 식염수(10mM 인산나트륨, 0.14M 염화나트륨, pH 7.4)에 30분간 침지했다. 그 후, 시료 표면의 물기를 가볍게 닦고, 정밀 만능 시험기(오토그래프 AGS-J, 가부시키가이샤 시마즈세이사쿠쇼제, 로드셀 용량: 1kN)를 사용하여, 도 4에 도시된 바와 같이 단축 하중을 부하했다. 그리고, 단계적으로 하중을 변화시켰을 때에 샘플이 붕괴되는 최소 하중을 붕괴시 하중으로 했다.

구체적으로는, 도 4를 참조하여, 샘플 2를 시료대(41)에 세트한 후, 평형 압축 지그를 장착한 크로스 헤드(42)를 10㎜/min의 속도로 낮추고, 로드셀이 2.5N을 나타냈을 때에 크로스 헤드(42)를 멈추고 하중을 푼다. 시료대의 샘플을 관찰하고, 붕괴되지 않고 있으면, 그 샘플을 시료대로 되돌려서 다시 세트하고, 마찬가지로 로드셀이 5N을 나타낼 때까지 크로스 헤드를 낮춘다. 하중을 2.5N씩 증가시키고, 이 조작을 반복하고, 처음으로 샘플의 붕괴를 확인했을 때의 하중을 붕괴시 하중으로 했다. 또한, 본 시험에 있어서, 「샘플의 붕괴를 확인한」이란, 시료를 육안으로 보아 관찰했을 때에 명확한 균열 또는 박리가 발생되고 있는 것이 확인된 것을 의미한다.

본 발명에 있어서의 압축 강도는, 상기 붕괴시 하중과 샘플의 단면적(원주의 두께 방향으로 수직인 단면에 있어서의 단면적)으로부터, 식 5로 표시된다.

Cs=F/S (식 5)

Cs: 압축 강도(Pa)

F: 붕괴시 하중(N)

S: 샘플의 단면적(㎡)

또한, 샘플의 단면적은, 약 (0.00425)²×3.14=5.67×10^-5㎡였다.

상기 실시예 및 비교예에 관한 굽힘 강도 및 압축 강도의 측정 결과를 표 1에 나타내었다.

표 1에 나타나는 결과로부터, 실시예 1 내지 3의 샘플(다공질 복합체)은, 굽힘 강도가 0.05 내지 0.16MPa이고 또한 압축 강도가 0.3MPa 이상이며, 종래의 다공질 복합체와 비교하여, 가공성 및 취급성이 우수했다.

비교예 1 및 2의 샘플은, 압축 강도가 0.3MPa 이상으로 취급성은 충분하지만, 콜라겐 섬유화 시의 이온 강도가 높기 때문에, 굽힘 강도가 0.16MPa보다 높아져 있어, 용이하게 가공하는 것이 곤란했다.

비교예 3의 샘플은, 굽힘 강도가 적당한 값이며, 용이한 가공을 달성하는 것은 가능하지만, OCP와 콜라겐의 복합 겔 동결 시에, 냉동기에 의한 완만한 기상 냉각을 사용하고 있기 때문에, 압축 강도가 0.3MPa 미만이 되어 취급성이 떨어지는 결과가 되었다.

비교예 4 및 5의 샘플은, 콜라겐 섬유화 시의 이온 강도가 높기 때문에, 굽힘 강도가 0.16MPa보다 높고, 또한 HA와 콜라겐의 복합 겔 동결 시에, 냉동기에 의한 완만한 기상 냉각을 사용하고 있기 때문에, 압축 강도가 0.3MPa 미만이 되어 가공성 및 취급성에 어려움이 있었다.

(분해성 측정)

실시예 1, 실시예 3, 비교예 1, 비교예 2의 각 샘플에 대해, 원주체를 두께 약 10㎜로 커트한 샘플을 콜라게나아제 용액에 침지하고, 콜라겐의 가용화 단백의 비율을 측정하고, 다공질 복합체의 생분해성을 측정했다.

구체적으로는, 실시예 1, 실시예 3, 비교예 1, 비교예 2에서 제작된 각 샘플에 대해, 원주체를 두께 약 10㎜로 커트한 샘플을, 0.2㎎/mL 콜라게나아제 타입 I 용액(와코쥰야쿠 고교사제, 180Unit/㎎)에 침지하고, 37℃에서 72시간 정치했다. 컨트롤로서, 샘플을 침지하지 않는 콜라게나아제 용액만을 포함하는 것을, 37℃ 72시간 정치했다. 그 후, 용액 중에 포함되는 가용화한 단백질량을 측정하기 위하여, BCA 단백질 분석 키트(Thermo SCIENTIFIC사제, Pierce BCA Protein Assay Kit)를 사용하고, 마이크로플레이트 리더(BIO-RAD사제, iMark)에 의해 570㎚의 흡광도를 측정하여, 상청 단백질량(㎍)을 정량했다. 또한, 표준 물질은 소 혈청 알부민을 사용했다. 정량한 상청 단백질량을 샘플에 포함되는 콜라겐 중량(㎎)으로 나누고, 가용화 단백 비율(％)을 구했다. 또한, 콜라겐 중량은 약 10㎜의 원주체 중량에 0.23을 곱하여 구했다. 결과를 표 2에 나타낸다.

표 2에 나타나는 결과로부터, 콜라겐 현탁액의 이온 강도와 가용화 단백 비율은 정의 상관이 있고, 이온 강도가 높을수록 콜라게나아제에 의한 분해를 받기 쉬운 경향이 있는 것이 나타났다. 다공질 복합체의 분해성을 억제함으로써, 골 결손부에 골 재생을 위한 발판으로서 길게 머무를 수 있고, 골 재생을 더 촉진하는 효과가 기대된다.

금회 개시된 실시 형태 및 실시예는 모든 점에서 예시이며, 제한적인 것은 아니라고 생각되어야 한다. 본 발명의 범위는 상기한 설명이 아니라 청구범위에 의해 나타나고, 청구범위와 균등한 의미 및 범위 내에서의 모든 변경이 포함되는 것이 의도된다.

본 발명의 다공질 복합체 및 그것을 포함하는 골 재생 재료는, 가공 용이성과 기계적 강도를 양립하여 우수한 조작성을 가지며, 또한 높은 골 재생 기능을 갖는다는 점에서, 주로 치과 구강 외과 영역, 정형 외과 영역에서의 골 결손 수복에 유용하다.

1: 굽힘 시험용 샘플
2: 압축 시험용 샘플
21: 지지대
22: 압자
41: 시료대
42: 크로스 헤드

Claims

제8인산칼슘과 콜라겐을 포함하고, 굽힘 강도가 0.05 내지 0.16MPa이며, 압축 강도가 0.3MPa 이상인 다공질 복합체.
제1항에 있어서, 기공 직경이 3 내지 90㎛인 다공질 복합체.
제1항 또는 제2항에 있어서, 콜라겐이 타입 I 또는 타입 I과 타입 Ⅲ의 혼합물인 다공질 복합체.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 다공질 복합체를 포함하는 골 재생 재료.
제8인산칼슘과 콜라겐을 포함하는 다공질 복합체의 제조 방법으로서,
(1) 콜라겐을 포함하는 액체를, 이온 강도가 0.005 내지 0.06이며, pH가 6.0 내지 9.0이 되도록 제조하여, 콜라겐을 포함하는 겔, 졸 또는 액체를 제조하는 공정, 및
(2) 상기 콜라겐을 포함하는 겔, 졸 또는 액체와 제8인산칼슘을 혼합한 현탁액을 얻는 공정
을 포함하는 것을 특징으로 하는, 다공질 복합체의 제조 방법.
제5항에 있어서, (3) 상기 현탁액을 액체 냉매에 침지해 급속 동결한 후에, 동결 건조하는 공정을 더 포함하는, 다공질 복합체의 제조 방법.
제8인산칼슘과 콜라겐을 포함하는 다공질 복합체의 제조 방법으로서,
(1) 콜라겐을 포함하는 액체와 제8인산칼슘을 혼합한 현탁액을 얻는 공정, 및
(2) 상기 현탁액을, 이온 강도가 0.005 내지 0.06, pH가 6.0 내지 9.0으로 조정하는 공정
을 포함하는 것을 특징으로 하는, 다공질 복합체의 제조 방법.
제7항에 있어서, (3) 상기 현탁액을 액체 냉매에 침지해 급속 동결한 후에, 동결 건조하는 공정을 더 포함하는, 다공질 복합체의 제조 방법.