KR20170096036A - Ask1 억제제의 고체 형태 - Google Patents

Ask1 억제제의 고체 형태 Download PDF

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KR20170096036A
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마크 안드레스
어니스트 에이. 카라
브렌다 제이. 버크 찬
안나 치우
올가 빅토로브나 라피나
스티븐 피. 라스로프
발레리야 스몰렌스카야
로크 힘 유
그레고리 노테
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I)의 결정질 형태를 제조하고, 고체 상태로 특징화하였다. 상기 결정질 형태의 제조 방법 및 사용 방법이 또한 제공된다.

Description

ASK1 억제제의 고체 형태 {SOLID FORMS OF AN ASK1 INHIBITOR}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2014년 12월 23일에 출원된 미국 가출원 62/096,406, 및 2015년 12월 17일에 출원된 미국 가출원 62/269,066의 이익을 35 U.S.C. §119(e) 하에 주장하며, 이들 둘 다는 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 일반적으로 화합물 I로서 본원에 지정된 화합물 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드의 결정질 형태, 그의 제약 조성물, 그의 치료 용도, 및 상기 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
ASK1 신호전달의 억제제로서 기능하는 치료제는 질환 또는 상태 예컨대 신경변성, 심혈관, 염증성, 자가면역 및 대사 장애의 치료를 필요로 하는 환자의 삶을 치유 또는 개선시키기 위한 잠재력을 갖는다. 특히, ASK1 억제제는 심신성 질환, 예컨대 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환, 만성 신장 질환, 섬유화 질환 (폐 및 신장 섬유증 포함), 호흡기 질환 (만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 폐 손상 포함), 급성 및 만성 간 질환을 치료하기 위한 잠재력을 갖는다. ASK1 활성화와 관련된 질환의 치료를 위해 효과적이며 개선된 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일을 나타내는 높은 순도의 화합물의 단일 다형체 형태에 대한 필요가 존재한다.
화합물 I은 ASK1 억제 활성을 나타내는 것으로 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,742,126에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화합물 I은 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00001
화합물 I은 미국 특허 번호 8,742,126 또는 미국 가출원 번호 62/096,391, 미국 가출원 번호 62/269,064 및 PCT 출원 PCT/US2015/067511 (본원과 동일자에 출원되며, 발명의 명칭이 "ASK1 억제제의 제조 방법"임)에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있으며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 화합물 I 및 그의 염, 공-결정, 수화물 및 그의 용매화물의 형태를 제공한다. 화합물 I의 형태의 제조 방법, 화합물 I의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물 및 이러한 형태의 사용 방법 및 ASK1 조절이상에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 제약 조성물이 또한 본원에 기재된다.
따라서, 한 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 16.7, 21.3, 및 22.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 11.2, 16.6, 및 17.4 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 II)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 5.1, 10.2, 및 25.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 III)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 7.2, 12.6, 및 19.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 IV)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 9.7, 13.3, 및 16.4 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 V)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.8, 23.2, 및 23.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 VI)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.2, 14.2, 및 22.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 VII)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.4, 19.3, 및 24.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 VIII)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 6.9, 14.3, 23.7, 및 24.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 IX)이다.
또 다른 실시양태는 무정형 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드이다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 화합물 I의 염 또는 공-결정의 결정질 형태에 관한 것이다.
따라서, 한 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.9, 23.6, 및 25.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 에실레이트 (화합물 I 에실레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 18.9, 23.2, 및 25.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 푸마레이트 (화합물 I 푸마레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 10.9, 15.1, 및 25.2 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 글리콜레이트 (화합물 I 글리콜레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.2, 26.0, 및 26.1 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 I HCl 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.7, 25.7, 및 26.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 말레에이트 (화합물 I 말레에이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.9, 24.5, 및 25.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 메실레이트 (화합물 I 메실레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 13.3, 13.5, 및 26.0 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 옥살레이트 (화합물 I 옥살레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 7.1, 13.8, 및 25.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 술페이트 (화합물 I 술페이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 6.4, 14.6, 및 24.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 아디페이트 (화합물 I 아디페이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 6.9, 10.8, 및 12.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 베실레이트 (화합물 I 베실레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 10.3, 16.9, 19.5, 및 23.7 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 에디실레이트 (화합물 I 에디실레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 14.7, 20.6, 및 22.7 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 에디실레이트 (화합물 I 에디실레이트 형태 II)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 9.7, 12.5, 및 26.2 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 겐티세이트 (화합물 I 겐티세이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 5.2, 10.7, 및 12.1 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 겐티세이트 (화합물 I 겐티세이트 형태 II)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 7.5, 20.8, 및 23.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 글루타레이트 (화합물 I 글루타레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 5.1, 13.1, 및 16.4 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 글루타레이트 (화합물 I 글루타레이트 형태 II)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 4.3, 12.4, 및 24.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 L-타르트레이트 (화합물 I L-타르트레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 4.7, 9.9, 11.4 및 22.0 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 L-타르트레이트 (화합물 I L-타르트레이트 형태 II)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 3.8, 7.6, 및 24.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 프로필 갈레이트 (화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 12.7, 21.2, 및 24.7 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 숙시네이트 (화합물 I 숙시네이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 6.6, 12.1, 및 12.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 토실레이트 (화합물 I 토실레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 형태들 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 ASK1 억제제를 사용한 치료를 필요로 하는 환자에서의 질환의 치료에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, ASK1에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 질환은 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간 섬유증, 폐고혈압, 비알콜성 지방간염, 간 질환, 알콜성 간 질환, 알콜성 간염, 염증성 상태, 자가면역 질환, 증식성 질환, 이식 거부, 연골 전환 장애를 수반하는 질환, 선천성 연골 기형 또는 IL6의 과다분비와 연관된 질환이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 신병증 또는 당뇨병의 합병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신장 질환, 또는 당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 신장 질환, 당뇨병성 신병증, 신장 섬유증, 간 섬유증 또는 폐 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 폐고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 폐고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 폐고혈압은, 한 측면에서, 폐동맥 고혈압 (PAH)이며, 이는 특발성 PAH, 가족성 PAH, 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD), 폐 모세혈관종증 (PCH), 신생아의 지속성 폐고혈압, 또는 또 다른 질환 또는 상태와 연관된 PAH로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 폐고혈압은 폐동맥 고혈압이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 간 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 간 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 알콜성 간 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 알콜성 간염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태를 치료 유효량의 필고티닙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 염증성 상태, 자가면역 질환, 증식성 질환, 이식 거부, 연골 전환 장애를 수반하는 질환, 선천성 연골 기형, 및 IL6의 과다분비와 연관된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 염증성 상태는 류마티스 관절염이다. 한 실시양태에서, 염증성 상태는 크론병이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 및 필고티닙을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 염증성 상태, 자가면역 질환, 증식성 질환, 이식 거부, 연골 전환 장애를 수반하는 질환, 선천성 연골 기형, 및 IL6의 과다분비와 연관된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 염증성 상태는 류마티스 관절염이다. 한 실시양태에서, 염증성 상태는 크론병이다. 한 실시양태에서, 질환은 염증성 장 질환이다.
또 다른 실시양태는 ASK1에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환의 치료에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 만성 신장 질환의 치료에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 당뇨병성 신장 질환의 치료에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 만성 신장 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 당뇨병성 신장 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 폐고혈압의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 간 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 알콜성 간 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 알콜성 간염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 인간을 포함한 포유동물에서 염증성 상태, 자가면역 질환, 증식성 질환, 이식 거부, 연골 전환 장애를 수반하는 질환, 선천성 연골 기형, 및 IL6의 과다분비와 연관된 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 필고티닙과 조합된 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 인간을 포함한 포유동물에서 염증성 상태, 자가면역 질환, 증식성 질환, 이식 거부, 연골 전환 장애를 수반하는 질환, 선천성 연골 기형, 및 IL6의 과다분비와 연관된 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 조합된 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태를 필고티닙과 조합하여 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 화합물 I 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 2는 화합물 I 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 3은 화합물 I 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 4는 화합물 I 형태 II의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 5는 화합물 I 형태 II의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 6은 화합물 I 형태 II의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 7은 화합물 I 형태 III의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 8은 화합물 I 형태 III의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 9는 화합물 I 형태 III의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 10은 화합물 I 형태 IV의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 11은 화합물 I 형태 IV의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 12는 화합물 I 형태 IV의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 13은 화합물 I 형태 V 및 화합물 I 형태 II의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 14는 화합물 I 형태 V 및 화합물 I 형태 II의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 15는 화합물 I 형태 V 및 화합물 I 형태 II의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 16은 화합물 I 형태 VI의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 17은 화합물 I 형태 VI의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 18은 화합물 I 형태 VI의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 19는 화합물 I 에실레이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 20은 화합물 I 에실레이트 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 21은 화합물 I 에실레이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 22는 화합물 I 푸마레이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 23은 화합물 I 푸마레이트 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 24는 화합물 I 푸마레이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 25는 화합물 I 글리콜레이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 26은 화합물 I 글리콜레이트 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 27은 화합물 I 글리콜레이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 28은 화합물 I HCl 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 29는 화합물 I HCl 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 30은 화합물 I HCl 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 31은 화합물 I 말레에이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 32는 화합물 I 말레에이트 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 33은 화합물 I 말레에이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 34는 화합물 I 메실레이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 35는 화합물 I 메실레이트 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 36은 화합물 I 메실레이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 37은 화합물 I 옥살레이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 38은 화합물 I 옥살레이트 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 39는 화합물 I 옥살레이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 40은 화합물 I 술페이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 41은 화합물 I 형태 VII의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 42는 화합물 I 형태 VII의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 43은 화합물 I 형태 VII의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 44는 화합물 I 형태 VIII의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 45는 화합물 I 형태 VIII의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 46은 화합물 I 형태 VIII의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 47은 화합물 I 형태 IX의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 48은 화합물 I 형태 IX의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 49는 화합물 I 형태 IX의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 50은 화합물 I (무정형)의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 51은 화합물 I 아디페이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 52는 화합물 I 아디페이트 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 53은 화합물 I 아디페이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 54는 화합물 I 베실레이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 55는 화합물 I 에디실레이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 56은 화합물 I 에디실레이트 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 57은 화합물 I 에디실레이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 58은 화합물 I 에디실레이트 형태 II의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 59는 화합물 I 에디실레이트 형태 II의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 60은 화합물 I 에디실레이트 형태 II의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 61은 화합물 I 겐티세이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 62는 화합물 I 겐티세이트 형태 II의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 63은 화합물 I 겐티세이트 형태 II의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 64는 화합물 I 겐티세이트 형태 II의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 65는 화합물 I 글루타레이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 66은 화합물 I 글루타레이트 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 67은 화합물 I 글루타레이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 68은 화합물 I 글루타레이트 형태 II의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 69는 화합물 I 글루타레이트 형태 II의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 70은 화합물 I 글루타레이트 형태 II의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 71은 화합물 I L-타르트레이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 72는 화합물 I L-타르트레이트 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 73은 화합물 I L-타르트레이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 74는 화합물 I L-타르트레이트 형태 II의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 75는 화합물 I L-타르트레이트 형태 II의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 76은 화합물 I L-타르트레이트 형태 II의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 77은 화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 78은 화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 79는 화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 80은 화합물 I 숙시네이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 81은 화합물 I 숙시네이트 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 82는 화합물 I 숙시네이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 83은 화합물 I 토실레이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 84는 화합물 I 토실레이트 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 85는 화합물 I 토실레이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
화합물 I로서 본원에 지정된 화합물, 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (5-((4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드)로서 또한 공지됨)는 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00002
화합물 I은 ASK1 293 세포-기반 검정에서 약 2 나노몰의 EC50 값을 나타낸다. 본 검정에 대한 실험 프로토콜은 관련 업계에 공지되어 있고, 미국 특허 번호 8,742,126에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 화합물 I의 다양한 결정질 형태 및 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 화합물 I은 또한 "화합물 I 형태 I", "화합물 I 형태 II", "화합물 I 형태 III", "화합물 I 형태 IV", "화합물 I 형태 V", "화합물 I 형태 VI", "화합물 I 형태 VII", "화합물 I 형태 VIII", "화합물 I 형태 IX", 및 "무정형 화합물 I"로서 본원에 추가로 기재된 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 이러한 형태는 용매화물 또는 수화물일 수 있다.
화합물 I의 추가의 결정질 형태는 또한 본원에 추가로 기재된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태는 화합물 I의 염 또는 공-결정을 포함할 수 있다. 화합물 I의 염 또는 공-결정은 하기 화학식을 가질 수 있다.
Figure pct00003
일부 실시양태에서, X는 에실레이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 히드로클로라이드, 말레에이트, 메실레이트, 옥살레이트, 술페이트, 아디페이트, 베실레이트, 에디실레이트, 겐티세이트, 글루타레이트, L-타르트레이트, 프로필 갈레이트, 숙시네이트 및 토실레이트일 수 있다. 하기 예시적인 형태는 본원에 추가로 기재된다: "화합물 I 에실레이트 형태 I", "화합물 I 푸마레이트 형태 I", "화합물 I 글리콜레이트 형태 I", "화합물 I HCl 형태 I", "화합물 I 말레에이트 형태 I", "화합물 I 메실레이트 형태 I", "화합물 I 옥살레이트 형태 I", "화합물 I 술페이트 형태 I", "화합물 I 아디페이트 형태 I", "화합물 I 베실레이트 형태 I", "화합물 I 에디실레이트 형태 I", "화합물 I 에디실레이트 형태 II", "화합물 I 겐티세이트 형태 I", "화합물 I 겐티세이트 형태 II", "화합물 I 글루타레이트 형태 I", "화합물 I 글루타레이트 형태 II", "화합물 I L-타르트레이트 형태 I", "화합물 I L-타르트레이트 형태 II", "화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I", "화합물 I 숙시네이트 형태 I" 및 "화합물 I 토실레이트 형태 I".
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 용어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 정도를 제외하고는, 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 정량적 측정의 문맥에서 사용된 용어 "약"은 제시된 양 ± 10%, 또는 대안적으로 제시된 양 ± 5%, 또는 ± 1%를 의미한다.
용어 "복합체"는 화합물 I 및 또 다른 분자 사이의 상호작용으로부터 발생하는 형성을 지칭한다.
용어 "용매화물"은 화합물 I 및 용매를 조합하여 형성된 복합체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 수화물 (즉, 용매가 물인 경우의 용매화물)을 포함한다.
용어 "공-결정"은 이온화 또는 비-이온화 화합물 I (또는 본원에 개시된 임의의 다른 화합물)의 분자 복합체 및 비-공유 상호작용을 통해 연결된 1종 이상의 비-이온화 공-결정 형성제 (예컨대 제약상 허용되는 염)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 공-결정은 유리 형태 (즉, 유리 분자, 쯔비터 이온, 수화물, 용매화물 등) 또는 염 (이는 염 수화물 및 용매화물을 포함함)과 비교하여 개선된 특성을 가질 수 있다. 추가 실시양태에서, 개선된 특성은 증가된 용해도, 증가된 용해, 증가된 생체이용률, 증가된 용량 반응, 감소된 흡습성, 통상적으로 무정형 화합물의 결정질 형태, 염화시키기 어렵거나 또는 염화불가능한 화합물의 결정질 형태, 감소된 형태 다양성, 보다 바람직한 형태학 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "공-결정 형성제" 또는 "공-형성제"는 화합물 I 또는 본원에 개시된 임의의 다른 화합물과 관련하여 본원에 개시된 1종 이상의 제약상 허용되는 염기 및/또는 제약상 허용되는 산을 지칭한다.
화합물 I을 포함한 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 상기 동위원소 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것들이 제조될 수 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n"개의 수소가 중수소에 의해 대체된 화합물 I을 포함하며, 여기서 n은 분자 내의 수소의 개수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타내며, 따라서 포유동물에게 투여 시 임의의 화합물 I의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 바 있는 출발 물질을 이용하는 것에 의해 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 화합물은 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 성질을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화합물 I에서 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 상기 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성물에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물 또는 그의 용도에 유해하지 않은 부형제 또는 작용제 예컨대 용매, 희석제, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질의 조성물을 제조하기 위한 이러한 담체 및 작용제의 용도는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.] 참조)
용어 "치료 유효량"은 하기 정의된 바와 같은 치료를 필요로 하는 환자 (특히 인간)에게 하나 이상의 용량으로 투여하는 경우에, 이러한 치료를 실시하기에 충분한 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 검증된 처방자 또는 관리 제공자에 의해 결정 시, 환자, 치료될 질환, 환자의 체중 및/또는 연령, 질환의 중증도, 또는 투여의 방식에 따라 달라질 것이다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 하기 목적을 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 의미한다:
(i) 질환의 발병을 지연시키는 것, 즉, 질환의 임상 증상이 발생하지 않게 하거나 또는 그의 발생을 지연시키는 것;
(ii) 질환을 억제하는 것, 즉, 임상 증상의 발생을 정지시키는 것; 및/또는
(iii) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상 증상 또는 그의 중증도를 퇴행시키는 것.
또한, 본원에 사용된 약어는 하기와 같은 각각의 의미를 갖는다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
화합물 I의 형태
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 본원에 지정된 바와 같은 화합물 I 및 화합물 I 염/공-결정의 결정질 형태를 제공한다. 추가의 형태가 또한 본원에 추가로 논의된다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 16.7, 21.3, 및 22.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 8.9, 10.0, 13.9, 및 29.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 I은 또한 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 I의 회절도는 하기 피크: 8.9, 10.0, 13.1, 13.9, 15.0, 16.7, 17.8, 18.6, 18.8, 21.3, 21.6, 22.2, 22.8, 23.7, 및 29.0 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 I은 약 202℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 I은 또한 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 II)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 11.2, 16.6, 및 17.4 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 4.9, 23.7, 및 27.4 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 II는 또한 도 4에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 II의 회절도는 하기 피크: 4.9, 10.0, 11.2, 11.7, 11.8, 12.6, 14.3, 15.6, 16.6, 17.4, 17.8, 18.3, 18.8, 22.5, 22.8, 23.7, 27.1, 27.4, 28.2, 및 28.4 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 II는 약 92℃에서의 흡열, 약 160℃에서의 흡열, 약 166℃에서의 발열 및 약 200℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 II는 또한 도 5에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 III)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 5.1, 10.2, 및 25.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 11.4, 18.4, 및 21.9 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 III은 또한 도 7에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 III의 회절도는 하기 피크: 5.1, 10.2, 11.4, 16.9, 18.4, 19.5, 21.1, 21.6, 21.9, 22.2, 23.9, 24.5, 25.3, 26.3, 및 26.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 III은 약 92℃에서의 흡열, 약 150℃에서의 발열, 및 약 203℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 III은 또한 도 8에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 IV)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 7.2, 12.6, 및 19.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 13.8, 25.9, 및 28.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 IV는 또한 도 10에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 IV의 회절도는 하기 피크: 7.2, 12.6, 13.8, 14.3, 14.8, 15.9, 17.7, 18.0, 18.4, 19.2, 19.3, 21.5, 23.4, 23.9, 25.2, 25.9, 27.3, 및 28.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 IV는 약 62℃에서의 흡열, 약 147℃에서의 흡열, 약 153℃에서의 발열, 및 약 204℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 IV는 또한 도 11에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 V)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 9.7, 13.3, 및 16.4 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 13.3, 17.2, 19.3, 및 22.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 V 및 화합물 I 형태 II의 혼합물은 또한 도 13에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 V의 회절도는 하기 피크: 9.7, 12.4, 13.3, 16.4, 17.2, 19.3, 22.2, 24.9, 및 27.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 V 및 화합물 I 형태 II의 화합물의 혼합물은 약 164℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 V 및 화합물 I 형태 II의 혼합물은 약 91℃에서의 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 V 및 화합물 I 형태 II의 혼합물은 또한 도 14에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 VI)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.8, 23.2, 및 23.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 10.3, 15.2, 18.6, 및 28.8 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 VI은 또한 도 16에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 VI의 회절도는 하기 피크: 8.8, 10.3, 10.9, 15.2, 16.1, 18.1, 18.3, 18.6, 23.2, 23.3, 23.5, 26.1, 28.5, 및 28.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 VI은 약 202℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 VI은 또한 도 17에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 VII)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.2, 14.2, 및 22.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 18.0 및 21.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 VII은 또한 도 41에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 VII의 회절도는 하기 피크: 8.2, 14.2, 18.0, 21.7, 및 22.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 VII은 약 202℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 VII은 약 147℃에서의 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 VII은 또한 도 42에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 VIII)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.4, 19.3, 및 24.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 14.6, 15.0, 16.8, 및 20.4 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 VIII은 또한 도 44에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 VIII의 회절도는 하기 피크: 8.4, 14.6, 15.0, 16.8, 19.3, 20.4, 및 24.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 VIII은 약 203℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 VIII은 약 75℃에서의 작은 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 VIII은 또한 도 45에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 IX)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 6.9, 14.3, 23.7, 및 24.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 10.1, 21.0, 및 26.9 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 IX은 또한 도 47에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 하기 피크: 6.9, 10.1, 14.3, 21.0, 23.7, 24.8, 및 26.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX는 약 91℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 IX는 또한 도 48에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I은 무정형이다. 특정 실시양태에서, 무정형 화합물 I은 도 50에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 에실레이트 (화합물 I 에실레이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.9, 23.6, 및 25.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 16.0 및 24.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 에실레이트 형태 I은 또한 도 19에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 에실레이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 8.9, 10.5, 10.6, 11.4, 12.9, 14.5, 16.0, 17.6, 18.6, 19.8, 20.9, 21.3, 23.6, 24.7, 25.9, 및 29.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 에실레이트 형태 I은 약 221℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 에실레이트 형태 I은 또한 도 20에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 푸마레이트 (화합물 I 푸마레이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 18.9, 23.2, 및 25.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 7.5 및 26.1 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 푸마레이트 형태 I은 또한 도 22에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 푸마레이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 7.5, 8.0, 10.2, 11.8, 12.1, 14.6, 16.0, 16.6, 16.8, 18.6, 18.9, 19.5, 20.1, 23.2, 23.6, 23.8, 24.3, 24.6, 25.6, 26.1, 27.8, 및 30.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 푸마레이트 형태 I은 약 130℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 푸마레이트 형태 I은 또한 도 23에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 글리콜레이트 (화합물 I 글리콜레이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 10.9, 15.1, 및 25.2 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 22.2 및 24.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 글리콜레이트 형태 I은 또한 도 25에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 글리콜레이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 7.5, 10.9, 14.8, 15.1, 17.1, 17.2, 20.4, 20.8, 21.6, 21.8, 22.0, 22.2, 23.1, 23.6, 24.6, 25.2, 25.5, 및 28.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 글리콜레이트 형태 I은 약 148℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 글리콜레이트 형태 I은 또한 도 26에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 I HCl 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.2, 26.0, 및 26.1 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 12.0 및 19.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I HCl 형태 I은 또한 도 28에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I HCl 형태 I의 회절도는 하기 피크: 8.2, 9.7, 12.0, 14.1, 14.4, 14.6, 15.3, 19.3, 19.6, 19.8, 21.6, 23.9, 26.0, 26.1, 26.3, 및 28.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I HCl 형태 I은 약 77℃에서의 흡열 및 약 191℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I HCl 형태 I은 또한 도 29에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 말레에이트 (화합물 I 말레에이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.7, 25.7, 및 26.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 17.9 및 26.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 말레에이트 형태 I은 또한 도 31에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 말레에이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 8.7, 9.0, 9.1, 10.4, 13.0, 13.5, 14.2, 14.9, 16.8, 17.9, 18.4, 19.7, 20.0, 23.2, 23.5, 25.5, 25.7, 26.5, 및 26.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 말레에이트 형태 I은 약 152℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 말레에이트 형태 I은 또한 도 32에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 메실레이트 (화합물 I 메실레이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.9, 24.5, 및 25.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 10.7 및 21.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 메실레이트 형태 I은 또한 도 34에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 메실레이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 8.9, 10.5, 10.7, 11.9, 12.8, 14.9, 16.3, 17.4, 18.4, 20.1, 20.9, 21.2, 21.6, 23.9, 24.5, 25.6, 25.8, 26.8, 및 30.1 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 메실레이트 형태 I은 0℃ 미만의 흡열, 100℃ 미만의 흡열, 및 약 232℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 메실레이트 형태 I은 또한 도 35에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 옥살레이트 (화합물 I 옥살레이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 13.3, 13.5, 및 26.0 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 7.3 및 24.5 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 옥살레이트 형태 I은 또한 도 37에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 옥살레이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 7.3, 9.5, 12.1, 12.2, 13.3, 13.5, 13.9, 17.9, 19.9, 20.3, 20.8, 21.4, 21.6, 22.2, 23.9, 24.5, 25.5, 25.7, 및 26.0 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 옥살레이트 형태 I은 약 216℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 옥살레이트 형태 I은 또한 도 38에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 술페이트 (화합물 I 술페이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 7.1, 13.8, 및 25.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 17.0 및 21.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 술페이트 형태 I은 또한 도 40에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 술페이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 7.1, 9.1, 9.3, 10.8, 12.2, 13.1, 13.4, 13.8, 17.0, 18.1, 18.2, 20.4, 21.0, 21.2, 25.4, 25.5, 26.9, 27.8, 및 26.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 아디페이트 (화합물 I 아디페이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 6.4, 14.6, 및 24.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 9.7, 12.1, 및 19.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 아디페이트 형태 I은 또한 도 51에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 아디페이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 6.4, 8.1, 9.7, 12.1, 14.6, 17.4, 19.3, 및 24.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 아디페이트 형태 I은 약 151℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 아디페이트 형태 I은 또한 도 52에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 베실레이트 (화합물 I 베실레이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 6.9, 10.8, 및 12.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 10.2, 20.9, 및 25.4 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 베실레이트 형태 I은 또한 도 54에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 베실레이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 6.9, 10.2, 10.8, 12.9, 16.4, 20.9, 25.4, 및 25.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 에디실레이트 (화합물 I 에디실레이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 10.3, 16.9, 19.5, 및 23.7 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 15.6 및 26.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 에디실레이트 형태 I은 또한 도 55에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 에디실레이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 8.3, 10.3, 15.6, 16.9, 19.5, 23.7, 및 26.0 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 에디실레이트 형태 I은 약 240℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 에디실레이트 형태 I은 100℃ 미만의 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 에디실레이트 형태 I은 또한 도 56에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 에디실레이트 (화합물 I 에디실레이트 형태 II)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 14.7, 20.6, 및 22.7 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 12.1, 17.3, 및 23.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 에디실레이트 형태 II는 또한 도 58에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 에디실레이트 형태 II의 회절도는 하기 피크: 8.1, 9.4, 12.1, 14.7, 17.3, 20.6, 22.7, 및 23.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 에디실레이트 형태 II는 약 178℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 에디실레이트 형태 II는 약 91℃ 및 약 150℃에서의 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 에디실레이트 형태 II는 또한 도 59에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 겐티세이트 (화합물 I 겐티세이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 9.7, 12.5, 및 26.2 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 18.9 및 20.4 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 겐티세이트 형태 I은 또한 도 61에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 겐티세이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 9.7, 12.5, 18.9, 20.4, 및 26.2 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 겐티세이트 (화합물 I 겐티세이트 형태 II)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 5.2, 10.7, 및 12.1 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 14.4, 16.9, 및 26.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 겐티세이트 형태 II는 또한 도 62에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 겐티세이트 형태 II의 회절도는 하기 피크: 5.2, 10.7, 12.1, 14.4, 16.9, 및 26.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 겐티세이트 형태 II는 약 95℃ 및 약 134℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 겐티세이트 형태 II는 또한 도 63에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 글루타레이트 (화합물 I 글루타레이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 7.5, 20.8, 및 23.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 14.7, 15.8, 및 26.1 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 글루타레이트 형태 I은 또한 도 65에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 글루타레이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 7.5, 10.6, 14.7, 15.8, 18.0, 20.8, 23.3, 및 26.1 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 글루타레이트 형태 I은 약 129℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 글루타레이트 형태 I은 약 66℃ 및 약 89℃에서의 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 글루타레이트 형태 I은 또한 도 66에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 글루타레이트 (화합물 I 글루타레이트 형태 II)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 5.1, 13.1, 및 16.4 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 11.0, 12.6, 및 24.4 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 글루타레이트 형태 II는 또한 도 68에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 글루타레이트 형태 II의 회절도는 하기 피크: 5.1, 11.0, 12.6, 13.1, 16.4, 21.1, 및 24.4 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 글루타레이트 형태 II는 약 106℃ 및 약 127℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 글루타레이트 형태 II는 또한 도 69에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 L-타르트레이트 (화합물 I L-타르트레이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 4.3, 12.4, 및 24.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 9.1, 21.2, 및 27.4 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I L-타르트레이트 형태 I은 또한 도 71에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I L-타르트레이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 4.3, 9.1, 12.4, 18.3, 21.2, 24.8, 및 27.4 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I L-타르트레이트 형태 I은 약 61℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I L-타르트레이트 형태 I은 약 128℃에서의 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I L-타르트레이트 형태 I은 또한 도 72에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 L-타르트레이트 (화합물 I L-타르트레이트 형태 II)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 4.7, 9.9, 11.4 및 22.0 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 7.1, 24.2, 및 25.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I L-타르트레이트 형태 II는 또한 도 74에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I L-타르트레이트 형태 II의 회절도는 하기 피크: 4.7, 7.1, 9.9, 11.4, 22.0, 24.2, 및 25.2 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I L-타르트레이트 형태 II는 약 121℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I L-타르트레이트 형태 II는 110℃ 미만의 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I L-타르트레이트 형태 II는 또한 도 75에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 프로필 갈레이트 (화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 3.8, 7.6, 및 24.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 8.7, 15.1, 및 25.8 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I은 또한 도 77에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 3.8, 7.6, 8.7, 11.5, 15.1, 20.4, 24.9, 및 25.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I은 약 164℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I은 100℃ 미만의 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I은 또한 도 78에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 숙시네이트 (화합물 I 숙시네이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 12.7, 21.2, 및 24.7 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 7.6, 12.4, 및 16.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 숙시네이트 형태 I은 또한 도 80에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 숙시네이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 7.6, 12.4, 12.7, 16.3, 20.3, 21.2, 및 24.7 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 숙시네이트 형태 I은 약 152℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 숙시네이트 형태 I은 120℃ 미만의 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 숙시네이트 형태 I은 또한 도 81에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 토실레이트 (화합물 I 토실레이트 형태 I)는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 6.6, 12.1, 및 12.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 10.3, 16.0, 및 25.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 토실레이트 형태 I은 또한 도 83에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 토실레이트 형태 I의 회절도는 하기 피크: 5.6, 6.6, 10.3, 12.1, 12.8, 16.0, 및 25.2 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 토실레이트 형태 I은 약 131℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 토실레이트 형태 I은 120℃ 미만의 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 토실레이트 형태 I은 또한 도 84에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 및 화합물 I의 임의의 다른 형태를 갖지 않는 나머지를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 95% 초과의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 및 화합물 I의 임의의 다른 형태를 갖지 않는 나머지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 97% 초과의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 및 화합물 I의 임의의 다른 형태를 갖지 않는 나머지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 99% 초과의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 및 화합물 I의 임의의 다른 형태를 갖지 않는 나머지를 포함한다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I 형태 I의 결정질 형태 및 화합물 I의 임의의 다른 형태를 갖지 않는 나머지를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 95% 초과의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I 형태 I의 결정질 형태 및 화합물 I 형태 I의 임의의 다른 형태를 갖지 않는 나머지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 97% 초과의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I 형태 I의 결정질 형태 및 화합물 I 형태 I의 임의의 다른 형태를 갖지 않는 나머지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 99% 초과의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I 형태 I의 결정질 형태 및 화합물 I의 임의의 다른 형태를 갖지 않는 나머지를 포함한다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 제공된 실시예에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 개시내용은 화합물 I 형태 I의 제조 방법을 제공한다. 방법은 화합물 I을 에탄올, 메탄올 및 물의 혼합물, 메탄올 및 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물, 이소프로필 아세테이트 및 n-헵탄의 혼합물, 메틸 tert-부틸 에테르 및 n-헵탄의 혼합물 및 에탄올 및 n-헵탄의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태에서, 개시내용은 화합물 I 형태 V의 제조 방법을 제공한다. 방법은 화합물 I을 디클로로메탄 및 n-헵탄과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 형태 V가 형성된다. 또 다른 실시양태는 화합물 I 형태 II의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I 형태 V를 탈용매화시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 형태 II가 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 형태 III의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 메탄올 및 물의 혼합물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 형태 III이 형성된다. 일부 실시양태에서, 메탄올 대 물의 비는 약 1:4이다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 형태 IV의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 메탄올 및 물의 혼합물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 형태 IV가 형성된다. 일부 실시양태에서, 메탄올 대 물의 비는 약 4:3이다.
또 다른 실시양태에서, 개시내용은 화합물 I 형태 VI의 제조 방법을 제공한다. 방법은 화합물 I을 용매로부터 증발시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 형태 VI이 형성된다. 용매는 아세토니트릴, 에탄올, 테트라히드로푸란, 메탄올/메틸 이소부틸 케톤 및 MeOH/1-부탄올일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 가열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 VI의 제조 방법은 에탄올 중 화합물 I을 헵탄과 접촉시키는 것을 포함하며, 그에 의해 화합물 I 형태 VI이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 형태 VII의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I 형태 IV를 탈수시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 형태 VII이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 형태 VII의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I 형태 IV를 탈수시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 형태 VII이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 형태 VIII의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I 형태 VI을 가습 조건 하에 평형화시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 형태 VIII이 형성된다. 다른 실시양태에서, 방법은 화합물 I 형태 VI을 에탄올 및 물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 형태 VIII이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 형태 IX의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 아세트산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 형태 IX가 형성된다.
또 다른 실시양태는 무정형 화합물 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 디클로로메탄 또는 메탄올로부터 증발시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 에실레이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 에탄술폰산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 에실레이트 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 푸마레이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 푸마르산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 푸마레이트 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 글리콜레이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 글리콜산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 글리콜레이트 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I HCl 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 염산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I HCl 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 말레에이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 아세토니트릴 및 말레산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 말레에이트 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 옥살레이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 옥살레이트 산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 옥살레이트 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 술페이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 디클로로메탄 및 황산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 술페이트 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 아디페이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 아세토니트릴 및 아디프산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 아디페이트 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 베실레이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 벤젠술폰산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 베실레이트 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 에디실레이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 에탄디술폰산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 에디실레이트 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 에디실레이트 형태 II의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 에탄디술폰산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 에디실레이트 형태 II가 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 겐티세이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 겐티스산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 겐티세이트 형태 I이 형성된다. 또 다른 실시양태는 화합물 I 겐티세이트 형태 II의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 겐티스산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 겐티세이트 형태 II가 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 글루타레이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 디클로로메탄 및 글루타르산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 글루타레이트 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 글루타레이트 형태 II의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 글루타르산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 글루타레이트 형태 II가 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I L-타르트레이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 L-타르트르산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I L-타르트레이트 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I L-타르트레이트 형태 II의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 L-타르트르산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I L-타르트레이트 형태 II가 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 프로필 갈레이트와 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 숙시네이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 아세토니트릴 및 숙신산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 숙시네이트 형태 I이 형성된다.
또 다른 실시양태는 화합물 I 토실레이트 형태 I의 제조 방법이다. 방법은 화합물 I을 에탄올 및 p-톨루엔술폰산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 그에 의해 화합물 I 토실레이트 형태 I이 형성된다.
제약 조성물 및 투여 방식
본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태는 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 화합물 I의 형태 중 1종 이상 및 담체, 아주반트 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 비히클을 함유하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다. 적합한 제약상 허용되는 비히클은, 예를 들어, 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예컨대 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]을 참조한다. 제약 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있다.
제약 조성물은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 또는 흡입제로서 투여될 수 있다.
투여를 위한 한 방식은, 예를 들어, 주사에 의한 비경구 방식이다. 본원에 기재된 제약 조성물이 주사에 의한 투여에 포함될 수 있는 형태는, 예를 들어, 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클을 갖는 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.
경구 투여는 본원에 기재된 화합물 I의 형태 중 1종 이상의 투여를 위한 또 다른 경로일 수 있다. 투여는, 예를 들어, 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 I 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우에, 이는 고체, 반-고체 또는 액체 물질의 형태로 존재할 수 있으며, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 패키징된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가적으로 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 I의 형태 중 1종 이상을 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여한 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출계의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 주어진다. 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 디바이스 ("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본원에 기재된 화합물 I의 형태의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 필요시 전달을 위해 구성될 수 있다.
고체 조성물 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 제약 부형제와 혼합되어 본원에 기재된 화합물 I의 형태의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물이 균질한 것으로서 지칭되는 경우에, 활성 성분은 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전체에 걸쳐 고르게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 I의 형태의 정제 또는 환제는, 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 2종의 성분은, 위에서 붕해에 저항하는 역할을 하고 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위한 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 디바이스로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 네뷸라이징 디바이스는 페이스마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제제를 전달하는 디바이스로부터 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태는 제약 유효량으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 각각의 투여 단위는 1 mg 내지 2 그램, 1 mg 내지 1 그램, 또는 1 mg 내지 500 mg의 화합물 I을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 1 mg 내지 250 mg의 화합물 I이다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 용량은 약 20 mg 1일 2회 내지 약 50 mg 1일 2회 범위이다. 일부 실시양태에서, 용량은 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 25 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 또는 500 mg의 화합물 I이다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 및 공-투여 화합물, 및 적용가능한 경우, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황의 관점에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
본 출원의 화합물 I의 형태 또는 그의 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 본 출원의 화합물 I의 형태 또는 그의 조성물은 1주 1회 또는 2회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 또는 6주마다 1회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 화합물 I의 형태 또는 그의 조성물은 4 주, 8 주, 12 주, 16 주, 20 주, 24 주, 28 주, 32 주, 36 주, 40 주, 44 주, 48 주, 52 주 또는 필요에 따라 더 긴 시간 동안 1일 1회 투여될 수 있다.
본 출원의 화합물 I의 형태 또는 그의 조성물은 섭식 조건 하에 투여될 수 있다. 용어 "섭식 조건" 또는 그의 변형은 활성 성분이 투여되기 전에 또는 그와 동시에 고체 또는 액체 형태의 식품, 또는 임의의 적합한 형태의 칼로리의 소모 또는 섭취를 지칭한다. 예를 들어, 본 출원의 화합물 I의 형태 또는 그의 조성물은 칼로리 (예를 들어, 식사) 소모의 수분 또는 수시간 이내에 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 화합물 I의 형태 또는 그의 조성물은 칼로리 소모의 5-10분, 약 30분 또는 약 60분 이내에 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다.
ASK 1 및 사용 방법
아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1)은 c-Jun N-말단 단백질 키나제 ("JNK") 및 p38 MAP 키나제를 활성화하는 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 ("MAP3K") 패밀리의 구성원이다 (Ichijo, H., Nishida, E., Irie, K., Dijke, P. T., Saitoh, M., Moriguchi, T., Matsumoto, K., Miyazono, K., and Gotoh, Y. (1997) Science, 275, 90-94). ASK1은 산화성 스트레스, 반응성 산소 종 (ROS), LPS, TNF-α, FasL, ER 스트레스 및 증가된 세포내 칼슘 농도를 포함한 다양한 자극에 의해 활성화된다 (Hattori, K., Naguro, I., Runchel, C., and Ichijo, H. (2009) Cell Comm. Signal. 7:1-10; Takeda, K., Noguchi, T., Naguro, I., and Ichijo, H. (2007) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48: 1-8.27; Nagai, H., Noguchi, T., Takeda, K., and Ichijo, I. (2007) J. Biochem. Mol. Biol. 40:1-6). ASK1 단백질의 인산화는 세포 유형에 의존하여 아폽토시스 또는 다른 세포성 반응을 초래할 수 있다. ASK1 활성화 및 신호전달은 신경변성, 심혈관, 염증성, 자가면역 및 대사 장애를 포함한 광범위한 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고된 바 있다. 또한, ASK1은 심장, 뇌 및 신장의 허혈 및 재관류 후 기관 손상을 매개하는데 연루된 바 있다 (Watanabe et al. (2005) BBRC 333, 562-567; Zhang et al., (2003) Life Sci 74-37-43; Terada et al. (2007) BBRC 364: 1043-49).
ROS는 신장에서의 염증성 시토카인 생산, 섬유증, 아폽토시스 및 괴사의 증가와 연관된 것으로 보고되어 있다. (Singh D K, Winocour P, Farrington K. Oxidative stress in early diabetic nephropathy: fueling the fire. Nat Rev Endocrinol 2011 March; 7(3):176-184; Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001 Dec. 13; 414(6865):813-820; Mimura I, Nangaku M. The suffocating kidney: tubulointerstitial hypoxia in end-stage renal disease. Nat Rev Nephrol 2010 November; 6(11):667-678).
더욱이, 산화성 스트레스는 추가 신장 손상 및 ROS의 생산을 야기하는 진행성 당화 최종 산물 (AGE)의 형성을 용이하게 한다. (Hung K Y, et al. N-acetylcysteine-mediated antioxidation prevents hyperglycemia-induced apoptosis and collagen synthesis in rat mesangial cells. Am J Nephrol 2009; 29(3):192-202).
신장에서의 세관간질성 섬유증은 만성 신장 질환을 갖는 환자에서의 신부전으로의 진행에 대한 강력한 예측인자이다 (Schainuck L I, et al. Structural-functional correlations in renal disease. Part II: The correlations. Hum Pathol 1970; 1: 631-641.). 래트에서의 일측성 요관 폐쇄 (UUO)는 세관간질성 섬유증의 광범위하게 사용되는 모델이다. UUO는 세관간질성 염증, 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β)의 증가된 발현, 및 매트릭스 단백질 예컨대 콜라겐 및 피브로넥틴을 분비하는 근섬유모세포의 축적을 야기한다. UUO 모델은 신섬유증을 억제함으로써 만성 신장 질환을 치료하는 약물의 잠재력을 시험하는데 사용될 수 있다 (Chevalier et al., Ureteral obstruction as a model of renal interstitial fibrosis and obstructive nephropathy, Kidney International (2009) 75, 1145-1152).
따라서, ASK1 신호전달의 억제제로서 기능하는 치료제는 신경변성, 심혈관, 염증성, 자가면역 및 대사 장애와 같은 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자의 삶의 치유 또는 개선에 대한 잠재력을 갖는다. 특히, ASK1 억제제는 심신성 질환, 예컨대 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환, 만성 신장 질환, 섬유화 질환 (폐 및 신장 섬유증 포함), 확장성 심근병증, 호흡기 질환 (만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 폐 손상 포함), 급성 및 만성 간 질환 (예컨대 비-알콜성 지방간염 및 알콜성 간염)의 치료에 대한 잠재력을 갖는다.
ASK1 키나제 활성을 억제하는 화합물의 능력 및 ASK1 억제제로서의 그의 유용성을 확인하기 위한 다양한 검정은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,742,126에 기재되어 있다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 ASK1 억제제를 사용한 치료를 필요로 하는 환자에서의 질환의 치료에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 신병증 또는 당뇨병의 합병증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 당뇨병은 제1형 및 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 공복 혈당 장애 및 글루코스 내성 장애를 포함한다. 제1형 당뇨병은 또한 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM)으로서 공지되어 있다. 제2형은 또한 비-인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM)으로서 공지되어 있다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신장 질환 또는 당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 신장 질환, 당뇨병성 신병증, 신장 섬유증, 간 섬유증 또는 폐 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
간 질환은 질환의 지속시간을 기반으로 한 간에 대한 급성 또는 만성 손상이다. 간 손상은 감염, 손상, 약물 또는 독성 화합물 예컨대 알콜 또는 식품에서의 불순물에의 노출, 혈액 중 정상 물질의 비정상적 빌드-업, 자가면역 과정, 유전적 결함 (예컨대 혈색소증), 또는 다른 미지의 원인에 의해 유발될 수 있다. 예시적인 간 질환은 간경변증, 간 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 허혈 재관류 손상, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 및 바이러스성 및 알콜성 간염 둘 다를 포함한 간염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)은 간 세포에서 알콜에 의해 유발되지 않은 가외의 지방의 빌드 업이다. NAFLD는 시간 경과에 따라 간의 팽창 (즉, 지방간염)을 유발할 수 있으며, 이는 또한 반흔형성 (즉, 간경변증)을 유발할 수 있고, 간암 또는 간부전으로 이어질 수 있다. NAFLD는 간세포에서의 지방의 축적을 특징으로 하고, 종종 대사 증후군 (예를 들어 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고지혈증, 고혈압)의 일부 측면과 연관된다. 이러한 질환의 빈도는 탄수화물-풍부 고지방 식이의 소비로 인해 점점 더 흔해지고 있다. NAFLD 환자의 하위세트 (~20%)는 비알콜성 지방간염 (NASH)을 발생시킨다.
지방간 질환의 하위유형인 NASH는 NAFLD의 보다 중증 형태이다. 이는 거대수포성 지방증, 간세포의 풍선 변성, 및/또는 궁극적으로 간 반흔형성 (즉, 섬유증)으로 이어지는 염증을 특징으로 한다. NASH로 진단받은 환자는 진행성 병기 간 섬유증 및 궁극적으로 간경변증으로 진행된다. 말기 질환을 갖는 간경변성 NASH 환자를 위한 현행 치료는 간 이식이다.
연구는 진단받은 NASH 환자의 유의한 비율 (39%)이 진단을 확인하기 위해 간 생검을 수행한 바가 없음을 제시한 바 있다. 문헌에 보고된 것들에 비해 보다 큰 비율의 진단받은 NASH 환자는 대사 증후군 파라미터를 갖는다 (제II형 당뇨병 54%, 비만 71%, 대사 증후군 59%). 의사의 82%는 실시 가이드라인 권장사항과 비교하여 유의한 알콜 소모를 정의하는데 보다 낮은 역치 값을 사용한다. 의사의 88%는 NASH를 위한 약리학적 치료의 일부 형태를 규정한다 (Vit E : NASH 환자 중 53%에 대해 규정됨, 스타틴: 57%, 메트포르민: 50%). 따라서, 대부분의 환자는 확인된 진단 또는 개입을 지지하는 유의한 데이터의 부족에도 불구하고 규정된 투약이고, NASH를 제외한 알콜 역치는 예상보다 더 낮다.
또 다른 흔한 간 질환은 원발성 경화성 담관염 (PSC)이다. 이는 간 내부 및 외부의 담관을 천천히 손상시키는 만성 또는 장기 간 질환이다. PSC를 갖는 환자에서, 담즙은 차단된 담관으로 인해 간 내에 축적되며, 여기서 이는 서서히 간 세포를 손상시키고 간경변증, 또는 간의 반흔형성을 유발한다. 현재, PSC를 치유하기 위한 어떠한 효과적인 치료도 없다. PSC를 갖는 많은 환자는 간부전으로 인해, 전형적으로 질환으로 진단받은 지 약 10년 후에 궁극적으로 간 이식을 필요로 한다. PSC는 또한 담관암으로 이어질 수 있다.
간 섬유증은 대부분 유형의 만성 간 질환에서 발생하는, 콜라겐을 포함한 세포외 매트릭스 단백질의 과도한 축적이다. 진행성 간 섬유증은 간경변증, 간부전 및 문맥 고혈압을 야기하며, 종종 간 이식을 필요로 한다.
간 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 그의 조성물을 임의로 치료 유효량의 LOXL2 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 활성 간 질환의 존재는 혈액 중 상승된 효소 수준의 존재에 의해 검출될 수 있다. 구체적으로, 임상적으로 허용되는 정상 범위 초과의 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)의 혈액 수준은, 진행 중인 간 손상을 나타내는 것으로 공지되어 있다. ALT 및 AST의 혈액 수준에 대한 간 질환 환자의 통상의 모니터링은 의학적 치료 시에 간 질환의 진행을 측정하기 위해 임상적으로 사용된다. 허용되는 정상 범위 내로의 상승된 ALT 및 AST의 감소는 환자의 진행 중인 간 손상의 중증도의 감소를 반영하는 임상 증거로 간주된다.
특정 실시양태에서, 간 질환은 만성 간 질환이다. 만성 간 질환은 간 실질의 진행성 파괴 및 재생을 수반하며, 섬유증 및 간경변증으로 이어진다. 일반적으로, 만성 간 질환은 바이러스 (예컨대 B형 간염, C형 간염, 시토메갈로바이러스 (CMV) 또는 엡스타인 바르 바이러스 (EBV)), 독성 작용제 또는 약물 (예컨대 알콜, 메토트렉세이트, 또는 니트로푸란토인), 대사 질환 (예컨대 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 혈색소증, 또는 윌슨병), 자가면역 질환 (예컨대 자가면역 만성 간염, 원발성 담즙성 간경변증 또는 원발성 경화성 담관염) 또는 다른 원인 (예컨대 우심부전)에 의해 유발될 수 있다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 간 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 간 질환은 4개의 스테이지로 분류될 수 있다: F0은 섬유증을 나타내지 않고; F1은 경도 섬유증을 나타내고; F2는 중등도 섬유증을 나타내고; F3은 중증 섬유증을 나타내고; F4는 간경변증을 나타낸다. 본원에 기재된 일부 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유증 스테이지 F2 또는 F3을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 간경변증의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 간경변증은 병리학적으로 섬유증 및 결절성 재생과 함께 정상 현미경적 소엽성 아키텍처의 손실을 특징으로 한다. 간경변증의 정도를 측정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 간경변증의 수준은 약 5% 내지 약 100% 감소된다. 한 실시양태에서, 간경변증의 수준은 대상체에서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 감소된다.
특정 실시양태에서, 간 질환은 대사성 간 질환이다. 한 실시양태에서, 간 질환은 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)이다. NAFLD는 인슐린 저항성 및 대사 증후군 (비만, 복합 고지혈증, 당뇨병 (제II형) 및 고혈압)과 연관된다. NAFLD는 질환 활성의 스펙트럼을 포괄하는 것으로 간주되고, 간에서의 지방 축적 (간 지방증)으로 시작된다.
비만 및 인슐린 저항성 둘 다는 NAFLD의 질환 과정에서 강력한 역할을 하는 것으로 제시된 바 있다. 불량한 식이에 더하여, NAFLD는 여러 다른 기지의 원인을 갖는다. 예를 들어, NAFLD는 특정 의약, 예컨대 아미오다론, 항바이러스 약물 (예를 들어, 뉴클레오시드 유사체), 아스피린 (드물게 소아에서의 라이에 증후군의 일부로서), 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 타목시펜, 또는 테트라시클린에 의해 유발될 수 있다. NAFLD는 또한 고과당 옥수수 시럽의 존재를 통해 청량 음료의 소모에 연관된 바 있으며, 비록 수크로스의 소모가 유사한 효과를 제시하지만 (그의 프룩토스로의 분해로 인한 것일 가능성 있음), 이는 복부에서의 지방의 증가된 침착을 유발할 수 있다. 유전학은 또한 이러한 감수성에 대한 2개의 유전자 돌연변이가 확인된 바 있기 때문에 역할을 하는 것으로 공지된 바 있다.
치료되지 않은 상태로 둔 경우에, NAFLD는 지방증이 염증 및 섬유증과 조합된 상태인 NAFLD의 가장 극단적인 형태인 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로 발생할 수 있다. NASH는 미지의 원인의 간의 간경변증의 주요 원인으로 간주된다. 따라서, 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 그의 조성물을 임의로 치료 유효량의 LOXL2 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비알콜성 지방간염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
간 섬유증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 그의 조성물을 임의로 치료 유효량의 LOXL2 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간 섬유증을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 또한 본원에 개시된다. 간 섬유증은 대부분 유형의 만성 간 질환에서 발생하는, 콜라겐을 포함한 세포외 매트릭스 단백질의 과도한 축적이다. 특정 실시양태에서, 진행성 간 섬유증은 간경변증 및 간부전을 유발한다. 간 조직상태, 예컨대 섬유증, 소엽성 간염 및 문맥주위 가교 괴사의 정도의 변화를 측정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
한 실시양태에서, 섬유성 조직의 형성, 유섬유종 또는 섬유성 변성인 간 섬유증의 수준은 약 90% 초과 감소된다. 한 실시양태에서, 섬유성 조직의 형성, 유섬유종 또는 섬유성 변성인 섬유증의 수준은 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 적어도 약 70%, 적어도 약 60%, 적어도 약 50%, 적어도 약 40%, 적어도 약 30%, 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5%, 또는 적어도 약 2% 감소된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 간에서 섬유생성의 수준을 감소시킨다. 간 섬유생성은 섬유증으로 공지된 간에서의 과잉의 세포외 매트릭스 성분의 침착으로 이어지는 과정이다. 이는 다수의 상태 예컨대 만성 바이러스성 B형 및 C형 간염, 알콜성 간 질환, 약물-유발 간 질환, 혈색소증, 자가면역 간염, 윌슨병, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 간 주혈흡충증 및 다른 것에서 관찰된다. 한 실시양태에서, 섬유생성의 수준은 약 90% 초과 감소된다. 한 실시양태에서, 섬유생성의 수준은 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 적어도 약 70%, 적어도 약 60%, 적어도 약 50%, 적어도 40%, 적어도 약 30%, 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5% 또는 적어도 2% 감소된다.
다른 실시양태에서, 원발성 경화성 담관염 (PSC)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 그의 조성물을 임의로 치료 유효량의 LOXL2 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 원발성 경화성 담관염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 LOXL2 억제제 및 제약 조성물은 리실 옥시다제-유사 2 (LOXL2) 단백질을 불활성화시킬 수 있는 임의의 작용제일 수 있다. 작용제는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자 (예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. 이러한 억제제는 공지된 방법에 의해 용이하게 확인된다 (예를 들어, U.S. 8,461,303, U.S. 2009/0053224 및 U.S. 2011/0044907을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
특정 실시양태에서, LOXL2 억제제는 항-LOXL2 항체이다 (예를 들어, U.S. 8,461,303, U.S. 2012/0309020, U.S. 2013/0324705, 및 U.S. 2014/0079707을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 항-LOXL2 항체는 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 디아바디, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체) 또는 항체 단편 예컨대, 비제한적으로, 단일 쇄 결합 폴리펩티드일 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-LOXL2 항체는 모노클로날 항-LOXL2 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이다. 다른 실시양태에서, 항-LOXL2 항체는 폴리클로날 항-LOXL2 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이러한 항체는 관련 기술분야에 공지되어 있거나 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능하다. 한 실시양태에서, 항-LOXL2 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 1로서 제시된 아미노산 서열을 갖는 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-LOXL2 항체는 서열식별번호: 2, 3, 4 또는 5로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역 (CDR), CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열식별번호: 6, 7 또는 8로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역의 CDR, CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편이고, 여기서 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 리실 옥시다제-유사 2(LOXL2) 단백질에 특이적으로 결합한다. 다른 실시양태에서, 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 9, 10 및 11로서 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 12, 13 및 14로서 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 항-LOXL2 항체는 서열식별번호: 2, 3, 4 또는 5로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 6, 7 또는 8로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 여기서 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 리실 옥시다제-유사 2 (LOXL2) 단백질에 특이적으로 결합한다. 추가 실시양태에서, LOXL2 억제제는 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 항-LOXL2 항체이다. 추가로 추가의 실시양태에서, LOXL2 억제제는 서열식별번호: 4에 대해 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 항-LOXL2 항체이다. 일부 추가의 실시양태에서, LOXL2 억제제는 서열식별번호: 7에 대해 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 항-LOXL2 항체이다. 특정 실시양태에서, 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 인간화이다.
추가의 실시양태에서, LOXL2 억제제는 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 항-LOXL2 항체 AB0023이다. AB0023 및 다른 항-LOXL2 항체를 생성하는 방법은 일반적으로 '303 특허에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 인간화이다. 추가로 추가의 실시양태에서, LOXL2 억제제는 서열식별번호: 15에 대해 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 항-LOXL2 항체이다. 일부 추가의 실시양태에서, LOXL2 억제제는 서열식별번호: 16에 대해 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 항-LOXL2 항체이다.
일부 실시양태에서, LOXL2 억제제는 제약 유효량으로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 각각의 투여 단위는 1 mg 내지 2 그램, 1 mg 내지 1 그램 또는 1 mg 내지 500 mg의 LOXL2 억제제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 1 mg 내지 250 mg 또는 1 mg 내지 350 mg의 LOXL2 억제제이다. LOXL2 억제제의 용량은 단일 용량 또는 1일 2, 3, 4, 5, 또는 6회의 분할 용량으로서 주어질 수 있다. 그러나, 실제로 투여되는 LOXL2 억제제의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 및 공-투여 화합물 및 적용가능한 경우, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황의 관점에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 그의 조성물을 임의로 치료 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 그의 조성물을 임의로 치료 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비알콜성 지방간염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
FXR은 핵 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 약리학적 활성화는 NAFLD 및 NASH의 기저 원인을 공격할 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 FXR 효능제는 FXR에 결합하며 FXR을 활성화시켜 생물학적 반응을 생성할 수 있는 임의의 작용제일 수 있다. FXR 효능제는 콜산; 오베티콜산, 케노데옥시콜산, 케노데옥시콜레이트, PX-102, PX-104, WAY-362450 (FXR-450 또는 XL335), 올레아놀산 및 GW-4064를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, FXR 효능제는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물이다.
Figure pct00007
일부 실시양태에서, FXR 효능제는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염이다.
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대안적 FXR 효능제는 미국 특허 번호 9,139,539에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, FXR 효능제는 제약 유효량으로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 각각의 투여 단위는 1 mg 내지 2 그램, 1 mg 내지 1 그램, 또는 1 mg 내지 500 mg의 FXR 효능제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 1 mg 내지 250 mg 또는 1 mg 내지 350 mg의 FXR 효능제이다. FXR 효능제의 용량은 단일 용량 또는 1일 2, 3, 4, 5 또는 6회의 분할 용량으로서 주어질 수 있다. 그러나, 실제로 투여되는 FXR 효능제의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 및 공-투여 화합물 및 적용가능한 경우, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황의 관점에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
알콜성 간 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 그의 조성물을 임의로 치료 유효량의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 알콜성 간 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 알콜성 간 질환은 알콜성 간염이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 코르티코스테로이드 (프레드니솔론 및 프레드니손을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 펜톡시필린, 또는 항산화제 효과를 갖는 다른 작용제 (N-아세틸시스테인 (NAC)을 포함하나 이에 제한되지는 않음)이다. 추가의 치료제는 1 mg 내지 2 그램, 1 mg 내지 1 그램, 또는 1 mg 내지 500 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 단일 용량 또는 1일 2, 3, 4, 5, 또는 6회의 분할 용량으로서 주어질 수 있다. 그러나, 실제로 투여되는 추가의 치료제의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 및 공-투여 화합물 및 적용가능한 경우, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황의 관점에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
화합물 I의 형태를 사용한 ASK1의 억제 및 산화성 스트레스-유발 간세포 아폽토시스 및 괴사 (이들 둘 다는 알콜성 간 질환 발병기전의 주요 매개체임)의 결과적인 감소는 알콜성 간 질환을 갖는 환자에서 효능 및 안정성을 개선시킬 수 있다. ASK1 억제는 알콜성 간 질환 중증도와 상관관계가 있는 병리학적 간세포 아폽토시스 및 괴사를 감소시킬 것으로 예상된다. 설치류 모델에서의 조사 및 인간에서의 조직병리학적 연구는 리포폴리사카라이드 (LPS)-유발 염증 및 산화성 스트레스가 알콜성 간염에서 간세포 사망의 주요 구동자임을 시사한다. 에탄올 소모는 장 투과성 및 간으로의 박테리아 전위를 증가시켜, LPS-유발 간 염증을 발생시킨다. 연속적 간세포 손상은 호중구 산화성 파열, 및 Fas 리간드 및 TNF-α 유발 간세포 아폽토시스에 의해 발생한다. 또한, 에탄올은 CYP2E1의 발현을 강하게 유도하며, 이는 에탄올 대사의 부산물로서 반응성 산소 종 (ROS)을 생성하며, 간 항산화제 능력을 감소시킨다. 산화성 스트레스는 이들 변화의 결과로서 발생하며, 간세포 미토콘드리아 기능장애 및 괴사를 직접 유도하며, 또한 TNF-α 및 FAS 리간드 [14]에 의해 유도된 아폽토시스에 대해 간세포를 감작화시킨다.
ASK1은 산화성 스트레스에 의해 활성화되며, p38 및 JNK 키나제의 활성화를 유도하며, 이는 미토콘드리아 기능장애를 촉진하여 아폽토시스 및 괴사로 이어진다. 알콜성 간 질환에서 ASK1에 대한 잠재적 역할은 산화성 스트레스, CYP2E1, Fas 리간드 및 TNF-α 신호전달이 마우스 간에서 ASK1을 활성화시킨다는 것을 입증하는 비임상 연구에 의해 지지된다. 또한, Ask1-/- 마우스는 Fas 활성화, TNF-α (LPS 플러스 D갈락토사민에 의해 유도됨), 담관 라이게이션 또는 아세트아미노펜 과용량에 의해 유발되는 급성 간 손상에 대해 저항성이다. 더욱이, 마우스에서 ASK1의 약리학적 억제는 아세트아미노펜 과다복용에 의해 유도된 간세포 손상 및 괴사, 뿐만 아니라 급성 허혈/재관류 손상에 의해 유도된 심장 및 신장 아폽토시스 및 괴사를 감소시킨다. 이들 효과는 ASK1, p38 및 JNK의 감소된 활성화/인산화, 및 감소된 미토콘드리아 기능장애와 상관관계가 있다.
ASK1 억제는 LPS-매개 신호전달 및 대식세포에 의한 시토카인 방출을 직접 감소시키지 않고, 이는 호중구에 의한 산화성 파열을 감소시키지도 않는다. 이들 경로는 중증 알콜성 간염의 병리생리상태에서 중요한 메카니즘으로 고려된다. 프레드니솔론은 중증 알콜성 간염을 위한 표준 관리이고, 중증 알콜성 간염을 갖는 환자에서 시토카인 (즉 TNF-α, IL-8)의 전신 수준을 감소시키며, 호중구 활성 (산화성 파열)을 감소시키는 것으로 제시된 바 있다. 화합물 I의 형태 및 프레드니솔론, 뿐만 아니라 알콜성 간염에 유용한 것으로 공지된 다른 치료제의 상보적 작용 메카니즘은 그의 조합을 통해 얻을 수 있는 잠재적 이익을 시사한다.
ASK1 활성화의 하류 마커인 포스포-p38 (p-p38)의 간 발현은 알콜성 간염을 갖는 환자에서 상승되는 것으로 또한 밝혀진 바 있다. 이는 화합물 I의 형태를 사용한 치료가 알콜성 간 질환을 갖는 환자에게 이익을 줄 수 있음을 시사한다.
알콜성 간염으로 인한 사망률은 간 기능의 급성 손실 및 진행성 간 질환의 동반 합병증, 예컨대 뇌병증, 패혈증 및/또는 다발성 기관 부전, 예컨대 신부전과 연관된다. 화합물 I의 간보호 효과는 알콜성 간 질환을 갖는 환자에서 개선된 간 기능 및 결과적인 개선된 사망률로 번역할 수 있는 것으로 여겨진다. 간 기능의 조기 개선은 보다 나은 생존과 연관된다 (예를 들어 제시 후 1-6개월). ASK1 억제가 2차 합병증 예컨대 말기 혈류역학적 변화 또는 패혈증에 의해 구동된 것들을 직접 호전시킬 것으로 예상되지 않는다.
치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 및 치료 유효량의 필고티닙을 투여함으로써, JAK의 이상 활성과 인과적으로 관련되거나 또는 그에 기인하는 질환 또는 상태, 특히 JAK1 및/또는 JAK2의 이상 활성과 관련된 상태를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 I의 형태 및 필고티닙을 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써, JAK의 이상 활성과 인과적으로 관련되거나 또는 그에 기인하는 질환 또는 상태, 특히, JAK1 및/또는 JAK2의 이상 활성과 관련된 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 형태 및 필고티닙을 포함하는 제약 조성물은 경구로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 형태 및 필고티닙을 포함하는 제약 조성물은 정제이다. 따라서, 개시된 방법은 인간을 포함한 포유동물에서 염증성 상태, 자가면역 질환, 증식성 질환, 이식 거부, 연골 전환 장애를 수반하는 질환, 선천성 연골 기형, 및 IL6의 과다분비와 연관된 질환을 예방 및/또는 치료하는 것을 포함한다. 화합물 I의 형태 및 필고티닙의 조합물이 상승작용적 효과를 생성할 수 있는 것으로 고려된다. 필고티닙은 미국 특허 번호 8,563,545에 기재되어 있다.
치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 및 치료 유효량의 필고티닙 또는 치료 유효량의 화합물 I의 형태 및 필고티닙을 포함하는 제약 조성물의 투여에 의해 염증성 상태에 대해 감수성이거나 또는 그를 앓는 포유동물을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 구체적 실시양태에서, 염증성 상태는 류마티스 관절염, 골관절염, 알레르기성 기도 질환 (예를 들어 천식) 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 및 치료 유효량의 필고티닙 또는 치료 유효량의 화합물 I의 형태 및 필고티닙을 포함하는 제약 조성물의 투여에 의해 치료될 질환 또는 상태는 자가면역 질환이다. 구체적 실시양태에서, 자가면역 질환은 COPD, 천식, 전신 홍반성 루푸스, 제I형 당뇨병 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 및 치료 유효량의 필고티닙 또는 치료 유효량의 화합물 I의 형태 및 필고티닙을 포함하는 제약 조성물의 투여에 의해 치료될 질환 또는 장애는 증식성 질환, 특히 암 (예를 들어 고형 종양 예컨대 자궁 평활근육종 또는 전립선암), 백혈병 (예를 들어 AML 또는 ALL), 다발성 골수종 및/또는 건선이다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 및 치료 유효량의 필고티닙 또는 치료 유효량의 화합물 I의 형태 및 필고티닙을 포함하는 제약 조성물의 투여에 의해 치료될 질환 또는 상태는 이식 거부, 예컨대 기관 이식 거부이다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 및 치료 유효량의 필고티닙 또는 치료 유효량의 화합물 I의 형태 및 필고티닙을 포함하는 제약 조성물의 투여에 의해 치료될 질환 또는 상태는 연골 전환 장애를 수반하는 질환이다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 및 치료 유효량의 필고티닙 또는 치료 유효량의 화합물 I의 형태 및 필고티닙을 포함하는 제약 조성물의 투여에 의해 치료될 질환 또는 상태는 선천성 연골 기형이다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 및 치료 유효량의 필고티닙 또는 치료 유효량의 화합물 I의 형태 및 필고티닙을 포함하는 제약 조성물의 투여에 의해 치료될 질환 또는 상태는 IL6의 과다분비와 연관된 질환, 특히 캐슬만병 또는 혈관간 증식성 사구체신염이다.
일부 실시양태에서, 필고티닙은 제약 유효량으로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 각각의 투여 단위는 1 mg 내지 2 그램, 1 mg 내지 1 그램 또는 1 mg 내지 500 mg의 필고티닙을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 1 mg 내지 250 mg의 필고티닙이다. 일부 실시양태에서, 필고티닙의 용량은 1일 2회 약 20 mg 내지 1일 2회 약 50 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 용량은 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 또는 500 mg의 필고티닙이다. 그러나, 실제로 투여되는 필고티닙의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 및 공-투여 화합물 및 적용가능한 경우, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황의 관점에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 필고티닙은 약 0.1 mg/kg/시간 내지 적어도 10 mg/kg/시간, 모두 약 1 내지 약 120시간 및 특히 24 내지 96시간 범위인 주사 용량 수준을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 그 초과의 사전로딩 볼루스가 또한 적절한 정상 상태 수준을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 kg 인간 환자의 경우 약 2 g/일을 초과하는 것으로 예상되지 않는다.
장기간 상태, 예컨대 변성 상태의 예방 및/또는 치료의 경우, 치료를 위한 요법은 통상적으로 수개월 또는 수년에 걸쳐 연장되어 경구 투여가 환자 편의성 및 내성을 위해 바람직하게 된다. 필고티닙의 경구 투여 하에, 1일 1 내지 5회 및 특히 2 내지 4회 및 전형적으로 3회의 경구 투여가 대표적인 요법이다. 이들 투여 패턴을 사용하여, 각각의 용량은 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 약 20 mg/kg을 제공하며, 특히 용량 각각은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 및 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg으로 제공된다.
필고티닙의 경피 용량은 주사 용량을 사용하여 달성되는 것과 유사하거나 또는 그보다 더 낮은 혈액 수준을 제공하도록 선택된다.
염증성 상태의 발병을 방지하는데 사용되는 경우, 필고티닙은 상태가 발생할 위험이 있는 환자에게, 전형적으로 의사의 권고 감독 하에 상기 기재된 투여량 수준으로 투여될 것이다. 특정한 상태가 발생할 위험이 있는 환자는 일반적으로 상태의 가족력이 있거나 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 상태가 발생하기 특히 쉬운 것으로 확인된 환자를 포함한다.
임의로 필고티닙과 조합된 본원에 개시된 화합물 I의 형태는, 제한 없이, 암, 당뇨병, 및 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD), 패혈증, 건선, 오조절된 TNF 발현 및 이식편 거부를 포함하는 질환 또는 상태의 치료에 유용하다. 본원에 개시된 화합물 I의 형태는, 제한 없이, 암, 당뇨병, 및 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD), 패혈증, 건선, 오조절된 TNF 발현 및 이식편 거부를 포함하는 질환 또는 상태의 증상의 완화에 유용하다. 일부 실시양태에서, 방법은 질환 또는 장애의 증상을 갖는 포유동물을 확인하고, 증상을 호전 (즉, 증상의 중증도를 경감시킴)시키는데 효과적인 양의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태를 포유동물에게 제공하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 임의로 필고티닙과 조합된 본원에 개시된 화합물 I의 형태는 고형 종양의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비 암, CNS 암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종 및 성인 역형성 성상세포종), 골암 또는 연부 조직 육종으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신암, 전립선암 또는 유방암으로부터의 것이다.
일부 실시양태에서, 임의로 필고티닙과 조합된 본원에 개시된 화합물 I의 형태는 인슐린 생산 장애 및 글루코스 내성을 특징으로 하는 임의의 대사 장애를 포함하는 당뇨병의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 당뇨병은 제1형 및 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 공복 혈당증 장애 및 글루코스 내성 장애를 포함한다. 제1형 당뇨병은 또한 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM)으로서 공지되어 있다. 제2형은 또한 비-인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM)으로서 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 임의로 필고티닙과 조합된 본원에 개시된 화합물 I의 형태는 염증성 질환 또는 LPS 유발 내독소 쇼크의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다. 특정 실시양태, 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 류마티스 관절염 (RA), 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD), 패혈증, 건선, 쇼그렌 증후군, 건선, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이다. 다른 실시양태에서, 질환은 염증이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 과도한 또는 파괴성 면역 반응, 예컨대 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 루푸스이다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 임의로 필고티닙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하는 방법이다. 본원에 사용된 용어 "염증성 장 질환" 또는 "IBD"는 위장관의 염증성 장애를 기재하는 집합적 용어이며, 그의 가장 흔한 형태는 궤양성 결장염 및 크론병이다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 IBD의 다른 형태는 전환 결장염, 허혈성 결장염, 감염성 결장염, 화학적 결장염, 현미경적 결장염 (콜라겐성 결장염 및 림프구성 결장염 포함), 비정형 결장염, 가막성 결장염, 전격성 결장염, 자폐 소장결장염, 불확정 결장염, 베체트병, 위십이지장 CD, 공회장염, 회장염, 회결장염, 크론 (육아종성) 결장염, 과민성 장 증후군, 점막염, 방사선 유발된 장염, 단장 증후군, 복강 질환, 위 궤양, 게실염, 낭염, 직장염 및 만성 설사를 포함한다.
IBD를 치료 또는 예방하는 것은 또한 IBD의 1종 이상의 증상을 호전 또는 감소시키는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "IBD의 증상"은 검출된 증상 예컨대 복통, 설사, 직장 출혈, 체중 감소, 열, 식욕 상실, 및 다른 보다 심각한 합병증, 예컨대 탈수, 빈혈 및 영양실조를 지칭한다. 다수의 이러한 증상은 정량 분석 (예를 들어 체중 감소, 열, 빈혈 등)에 적용된다. 일부 증상은 혈액 시험 (예를 들어 빈혈) 또는 혈액의 존재 (예를 들어 직장 출혈)를 검출하는 시험으로부터 용이하게 결정된다. 용어 "여기서 상기 증상은 감소된다"는 질환으로부터의 회복 속도 (예를 들어 체중 증가 속도)에 대해 검출가능한 영향을 포함하나 이에 제한되지는 않는 검출가능한 증상에서의 정성적 또는 정량적 감소를 지칭한다. 진단은 전형적으로 점막의 내시경 관찰, 및 내시경 생검 시편의 병리학적 검사의 방식에 의해 결정된다.
IBD의 과정은 다양하며, 질환 완화 및 질환 악화의 간헐적 주기와 종종 연관된다. 다양한 방법은 IBD의 질환 활성 및 중증도 뿐만 아니라 IBD를 갖는 대상체에서의 치료에 대한 반응을 특징화하기 위해 기재된 바 있다. 본 발명의 방법에 따른 치료는 일반적으로 질환 활성의 임의의 수준 또는 정도의 IBD를 갖는 대상체에게 적용가능하다.
궤양성 결장염을 갖는 대상체에서의 질환 활성의 평가에 유용한 기준은, 예를 들어, 문헌 [Truelove et al. (1955) Br Med J 2:1041-1048]에서 찾을 수 있다. 이들 기준을 사용하여, 질환 활성은 IBD를 갖는 대상체에서 경도 질환 활성 또는 중증 질환 활성으로서 특징화될 수 있다. 중증 질환 활성에 대한 모든 기준을 충족하지 않으며, 경도 질환 활성에 대한 기준을 초과하는 대상체는 중등도 질환 활성을 갖는 것으로서 분류된다.
본원에 개시된 치료 방법은 또한 질환의 과정 내 임의의 지점에서 적용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 완화의 기간 (즉, 불활성 질환) 동안 IBD를 갖는 대상체에 적용된다. 이러한 실시양태에서, 본 방법은 완화의 기간을 연장함으로써 (예를 들어, 불활성 질환의 주기를 연장함) 또는 활성 질환의 발병을 예방, 감소 또는 지연함으로써 이익을 제공한다. 다른 실시양태에서, 방법은 활성 질환의 주기 동안 IBD를 갖는 대상체에 적용될 수 있다. 이러한 방법은 활성 질환의 지속기간을 감소시킴으로써, IBD의 1종 이상의 증상을 감소 또는 호전시킴으로써, 또는 IBD를 치료함으로써 이익을 제공한다.
임상 실시에서 IBD의 치료 효능을 결정하기 위한 측정법은 기재된 바 있으며, 예를 들어, 하기를 포함한다: 증상 제어; 누공 클로져; 요구되는 코르티코스테로이드 요법의 정도; 및 삶의 질에서의 개선. 건강-관련 삶의 질 (HRQL)은 IBD를 갖는 대상체에서 삶의 질을 평가하기 위한 임상 실시에 광범위하게 사용되는 염증성 장 질환 설문지 (IBDQ)를 사용하여 평가될 수 있다. (문헌 [Guyatt et al. (1989) Gastroenterology 96:804-810] 참조.) 임의의 상기 반응 기준에서의 개선은 본 개시내용의 방법에 의해 구체적으로 제공된다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 폐고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 폐고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.
개시내용의 방법에 의해 치료된 폐고혈압 상태는 세계 보건 기구 (WHO: World Health Organization) 또는 베니스 (2003) 분류 (예를 들어, 문헌 [Rubin (2004) Chest 126:7-10] 참조)에 따라 인지된 상태의 임의의 1종 이상을 포함할 수 있다:
1군: 폐동맥 고혈압 (PAH)
1.1 특발성 PAH
1.2 가족성 PAH
1.3 하기와 연관된 PAH:
1.3.1 콜라겐 혈관 질환
1.3.2 선천성 전신-내지-폐 단락 (아이젠멩거 증후군 포함)
1.3.3 문맥 고혈압
1.3.4 HIV 감염
1.3.5 약물 및 독소
1.3.6 기타 (갑상선 장애, 글리코겐 축적 질환, 고셔병, 유전성 출혈성 모세혈관확장증, 혈색소병증, 골수증식성 장애, 비장절제술)
1.4 유의한 정맥 또는 모세관 수반과 연관된 PAH
1.4.1 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD)
1.4.2 폐 모세혈관종증 (PCH)
1.5 신생아의 지속성 폐고혈압
2군: 좌심 질환을 갖는 폐고혈압
2.1 좌측 심방 또는 심실성 심장 질환
2.2 좌측 심장 판막 질환
3군: 폐 질환 및/또는 저산소혈증과 연관된 폐고혈압
3.1 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)
3.2 간질성 폐 질환
3.3 수면-장애성 호흡
3.4 폐포 저환기 장애
3.5 높은 고도에 대한 만성 노출
3.6 발달 이상
4군: 만성 혈전성 및/또는 색전성 질환으로 인한 폐고혈압
4.1 근위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄
4.2 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄
4.3 비-혈전성 폐 색전증 (종양, 기생충, 이물질)
5군: 기타 (사르코이드증, 조직구증 X, 림프관종증, 폐 혈관의 압박 (선병증, 종양, 섬유화 종격염))
일부 실시양태에서, 폐고혈압은 폐동맥 고혈압이다. 한 측면에서, 폐동맥 고혈압은 특발성 PAH, 가족성 PAH, 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD), 폐 모세혈관종증 (PCH), 신생아의 지속성 폐고혈압 또는 또 다른 질환 또는 상태와 연관된 PAH로부터 선택될 수 있다.
조합 요법
심신성 질환 예컨대 만성 신장 질환에 대해 치료되는 환자는 조합 약물 치료로부터 이익을 얻을 수 있다. 예를 들어 본 발명의 화합물은 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 예컨대 에날라프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 리시노프릴 및 퀴나프릴; 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 예컨대 로사르탄, 올메사르탄 및 이르베사르탄; 또는 항고혈압제 예컨대 암로디핀, 니페디핀 및 펠로디핀 중 1종 이상과 조합될 수 있다. 조합의 이익은 성분에 대한 증가된 효능 및/또는 감소된 부작용일 수 있는데, 이는 그 성분의 용량이 화합물 I 및/또는 다른 활성 성분(들)의 효능에 의해 증진되는 그의 효능으로부터 이익을 얻으면서 그의 부작용을 감소시키기 위해 하향 조정될 수 있기 때문이다.
ASK1 억제제 예컨대 화합물 I로 치료가능한 만성 신장 질환을 갖는 것으로 제시된 환자는 또한 치료제, 또는 항생제, 진통제, 항우울제 및/또는 항불안제인 작용제를 화합물 I과 조합하여 공-투여하는 것 (검증된 보호자에 의해 지시된 바와 같음)으로부터 이익을 얻는 상태를 나타낼 수 있다. 조합 치료는 검증된 보호자에 의해 지시된 바와 같이 동시에 또는 간격을 두고 차례로 또는 2종 이상의 활성제의 고정 용량 (모든 활성 성분이 단일 투여 형태 내에 조합되어 있는 것, 예를 들어 정제) 제공물을 통해 투여될 수 있다.
ASK1 억제제의 투여에 의한 급성 심혈관 질환 사건에 대해 치료되는 관상동맥 환자는 종종 다른 치료제를 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환 또는 상태를 나타낸다. 이들 질환 또는 상태는 심혈관 성질을 가질 수 있거나 또는 폐 장애, 대사 장애, 위장 장애 등과 관련될 수 있다. 추가적으로, ASK1 억제제의 투여에 의한 급성 심혈관 질환 사건에 대해 치료되는 일부 관상동맥 환자는 항생제, 진통제 및/또는 항우울제 및 항염증제인 치료제를 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 상태를 나타낸다.
ASK1 억제제와 다른 치료제의 조합 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 심혈관 관련 질환 또는 상태는, 제한 없이, 안정형 협심증, 불안정형 협심증 (UA), 운동-유발 협심증, 변이형 협심증, 부정맥, 간헐성 파행을 포함한 협심증, 비-STE 심근경색 (NSTEMI)을 포함한 심근경색, 울혈성 (또는 만성) 심부전, 급성 심부전을 포함한 심부전 또는 재발성 허혈을 포함한다.
심혈관 관련 질환 또는 상태를 치료하는데 적합한 치료제는 항협심증제, 심부전제, 항혈전제, 항부정맥제, 항고혈압제 및 지질 강하제를 포함한다.
ASK1 억제제와 심혈관 관련 상태의 치료에 적합한 치료제의 공-투여는 환자가 현재 받고 있는 표준 관리 요법에서의 증진을 허용한다.
항협심증제는 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제 및 니트레이트를 포함한다. 베타 차단제는 그의 작업부하를 감소시켜 감소된 심박수 및 덜 활발한 심장 수축을 발생시켜 심장의 산소에 대한 요구를 감소시킨다. 베타-차단제의 예는 아세부톨롤 (섹트랄), 아테놀롤 (테노르민), 베탁솔롤 (케를론), 비소프롤롤/히드로클로로티아지드 (지악), 비소프롤롤 (제베타), 카르테올롤 (카르트롤), 에스몰롤 (브레비블록), 라베탈롤 (노르모딘, 트란데이트), 메토프롤롤 (로프레소르, 토프롤 XL), 나돌롤 (코가드), 프로프라놀롤 (인데랄), 소탈롤 (베타페이스) 및 티몰롤 (블로카드렌)을 포함한다.
니트레이트는 동맥 및 정맥을 확장시켜 관상동맥 혈류를 증가시키고, 혈압을 감소시킨다. 니트레이트의 예는 니트로글리세린, 니트레이트 패치, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드-5-모노니트레이트를 포함한다.
칼슘 채널 차단제는 심장의 세포 및 혈관으로의 칼슘의 정상적인 흐름을 방해하여 혈관이 이완되도록 함으로써 심장으로의 혈액 및 산소의 공급을 증가시킨다. 칼슘 채널 차단제의 예는 암로디핀 (노바스크, 로트렐), 베프리딜 (바스코르), 딜티아젬 (카르디젬, 티아작), 펠로디핀 (플렌딜), 니페디핀 (아달라트, 프로카르디아), 니모디핀 (니모톱), 니솔디핀 (술라르), 베라파밀 (칼란, 이솝틴, 베렐란) 및 니카르디핀을 포함한다.
심부전을 치료하는데 사용되는 작용제는 이뇨제, ACE 억제제, 혈관확장제 및 강심성 글리코시드를 포함한다. 이뇨제는 조직 및 순환에서의 과잉 유체를 제거하여 심부전의 증상 중 다수를 완화시킨다. 이뇨제의 예는 히드로클로로티아지드, 메톨라존 (자록솔린), 푸로세미드 (라식스), 부메타니드 (부멕스), 스피로노락톤 (알닥톤) 및 에플레레논 (인스프라)을 포함한다.
안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제는 혈관을 확장시켜 혈류에 대한 저항을 감소시킴으로써 심장에 대한 작업부하를 감소시킨다. ACE 억제제의 예는 베나제프릴 (로텐신), 캅토프릴 (카포텐), 에날라프릴 (바소텍), 포시노프릴 (모노프릴), 리시노프릴 (프리니빌, 제스트릴), 모엑시프릴 (유니바스크), 페린도프릴 (아세온), 퀴나프릴 (아큐프릴), 라미프릴 (알타스) 및 트란돌라프릴 (마빅)을 포함한다.
혈관확장제는 혈관을 이완 및 확장시켜 혈관에 대한 압력을 감소시킨다. 혈관확장제의 예는 히드랄라진, 디아족시드, 프라조신, 클로니딘 및 메틸도파를 포함한다. ACE 억제제, 니트레이트, 칼륨 채널 활성화제 및 칼슘 채널 차단제는 또한 혈관확장제로서 작용한다.
강심성 글리코시드는 심장의 수축력을 증가시키는 화합물이다. 이들 화합물은 심장의 펌핑 용량을 강화시키고, 불규칙적인 심박 활성을 개선시킨다. 강심성 글리코시드의 예는 디기탈리스, 디곡신 및 디기톡신을 포함한다.
항혈전제는 혈액의 응고 능력을 억제한다. 항혈전제의 3종의 주요 유형-혈소판 억제제, 항응고제 및 혈전용해제가 있다. 혈소판 억제제는 혈소판의 응고 능력을 억제하여 동맥에서의 응고를 감소시킨다. 혈소판 억제제의 예는 아세틸살리실산 (아스피린), 티클로피딘, 클로피도그렐 (플라빅스), 디피리다몰, 실로스타졸, 페르산틴 술핀피라존, 디피리다몰, 인도메타신 및 당단백질 llb/llla 억제제, 예컨대 압식시맙, 티로피반 및 엡티피바티드 (인테그렐린)를 포함한다. 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제는 또한 혈소판-억제 효과를 갖는다.
항응고제는 혈병이 더 크게 성장하는 것을 방지하고 새로운 혈병의 형성을 방지한다. 항응고제의 예는 비발리루딘 (안지오맥스), 와파린 (쿠마딘), 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 다나파로이드, 레피루딘 및 아르가트로반을 포함한다.
혈전용해제는 기존 혈병을 파괴하도록 작용한다. 혈전용해제의 예는 스트렙토키나제, 우로키나제, 및 테넥테플라제 (TNK), 및 조직 플라스미노겐 활성화제 (t-PA)를 포함한다.
항부정맥제는 심박수 및 리듬의 장애를 치료하는데 사용된다. 항부정맥제의 예는 아미오다론, 퀴니딘, 프로카인아미드, 리도카인 및 프로파페논을 포함한다. 강심성 글리코시드 및 베타 차단제는 또한 항부정맥제로서 사용된다.
항고혈압제는 혈압이 정상보다 지속적으로 더 높은 상태인 고혈압을 치료하는데 사용된다. 고혈압은 울혈성 심부전, 아테롬성동맥경화증 및 혈전 형성을 포함한 심혈관 질환의 다수 측면과 연관된다.
항고혈압제의 예는 알파-1-아드레날린성 길항제, 예컨대 프라조신 (미니프레스), 독사조신 메실레이트 (카르두라), 프라조신 히드로클로라이드 (미니프레스), 프라조신, 폴리티아지드 (미니지드) 및 테라조신 히드로클로라이드 (히트린); 베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 프로프라놀롤 (인데랄), 나돌롤 (코가드), 티몰롤 (블로카드렌), 메토프롤롤 (로프레소르) 및 핀돌롤 (비스켄); 중추 알파-아드레날린수용체 효능제, 예컨대 클로니딘 히드로클로라이드 (카타프레스), 클로니딘 히드로클로라이드 및 클로르탈리돈 (클로르프레스, 콤비프레스), 구아나벤즈 아세테이트 (와이텐신), 구안파신 히드로클로라이드 (테넥스), 메틸도파 (알도메트), 메틸도파 및 클로로티아지드 (알도클로르), 메틸도파 및 히드로클로로티아지드 (알도릴); 조합 알파/베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 라베탈롤 (노르모딘, 트란데이트), 카르베딜롤 (코레그); 아드레날린성 뉴런 차단제, 예컨대 구아네티딘 (이스멜린), 레세르핀 (세르파실); 중추 신경계-작용 항고혈압제, 예컨대 클로니딘 (카타프레스), 메틸도파 (알도메트), 구아나벤즈 (와이텐신); 항-안지오텐신 II 작용제; ACE 억제제, 예컨대 페린도프릴 (아세온) 캅토프릴 (카포텐), 에날라프릴 (바소텍), 리시노프릴 (프리니빌, 제스트릴); 안지오텐신-II 수용체 길항제, 예컨대 칸데사르탄 (아타칸드), 에프로사르탄 (테베텐), 이르베사르탄 (아바프로), 로사르탄 (코자), 텔미사르탄 (미카르디스), 발사르탄 (디오반); 칼슘 채널 차단제, 예컨대 베라파밀 (칼란, 이솝틴), 딜티아젬 (카르디젬), 니페디핀 (아달라트, 프로카르디아); 이뇨제; 직접 혈관확장제, 예컨대 니트로프루시드 (니프리드), 디아족시드 (하이퍼스타트 IV), 히드랄라진 (아프레솔린), 미녹시딜 (로니텐), 베라파밀; 및 칼륨 채널 활성화제, 예컨대 아프리칼림, 비마칼림, 크로마칼림, 에마칼림, 니코란딜 및 피나시딜을 포함한다.
지질 강하제는 혈액 중에 존재하는 콜레스테롤 또는 지방 당의 양을 저하시키는데 사용된다. 지질 강하제의 예는 베자피브레이트 (베자립), 시프로피브레이트 (모달림) 및 스타틴, 예컨대 아토르바스타틴 (리피토르), 플루바스타틴 (레스콜), 로바스타틴 (메바코르, 알토코르), 메바스타틴, 피타바스타틴 (리발로, 피타바) 프라바스타틴 (리포스타트), 로수바스타틴 (크레스토르), 및 심바스타틴 (조코르)을 포함한다.
본 개시내용에서, ASK1 억제제를 필요로 하는 대상체는 종종 속발성 의학적 상태 예컨대 대사 장애, 폐 장애, 말초 혈관 장애 또는 위장 장애 중 1종 이상을 앓고 있다. 이러한 환자는, 환자에게 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 조합 요법의 치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
폐 장애는 폐와 관련된 임의의 질환 또는 상태를 지칭한다. 폐 장애의 예는, 제한 없이, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지염 및 기종을 포함한다.
폐 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예는 베타2 효능제 및 항콜린제를 포함한 기관지확장제, 코르티코스테로이드 및 전해질 보충제를 포함한다. 폐 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 구체적 예는 에피네프린, 테르부탈린 (브레타이레, 브리카닐), 알부테롤 (프로벤틸), 살메테롤 (세레벤트, 세레벤트 디스쿠스), 테오필린, 이프라트로피움 브로마이드 (아트로벤트), 티오트로피움 (스피리바), 메틸프레드니솔론 (솔루-메드롤, 메드롤), 마그네슘 및 칼륨을 포함한다.
대사 장애의 예는, 제한 없이, 제I형 및 제II형 당뇨병을 포함한 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 비만, 글루코스 불내성, 고혈압, 상승된 혈청 콜레스테롤, 및 상승된 트리글리세리드를 포함한다.
대사 장애를 치료하는데 사용된 치료제의 예로는 상기 "심혈관제 조합 요법" 부문에 기재된 바와 같이 혈압강하제 및 지질 저하제를 포함한다. 대사 장애를 치료하는데 사용되는 추가의 치료제는 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제 및 인크레틴 모방제를 포함한다.
말초 혈관 장애는, 예를 들어 말초 동맥 질환 (PAD)을 포함한 심장 및 뇌 외부에 위치하는 혈관 (동맥 및 정맥)과 관련된 장애, 내부 기관, 팔 및 다리에 혈액을 공급하는 동맥이 아테롬성동맥경화증의 결과로서 완전 또는 부분 차단될 때 발생하는 상태이다.
위장 장애는 위장관과 연관된 질환 및 상태를 지칭한다. 위장 장애의 예는 위식도 역류 질환 (GERD), 염증성 장 질환 (IBD), 위장염, 위염 및 소화성 궤양 질환, 및 췌장염을 포함한다.
위장 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예는 양성자 펌프 억제제, 예컨대 판토프라졸 (프로토닉스), 란소프라졸 (프레바시드), 에소메프라졸 (넥시움), 오메프라졸 (프릴로섹), 라베프라졸; H2 차단제, 예컨대 시메티딘 (타가메트), 라니티딘 (잔탁), 파모티딘 (펩시드), 니자티딘 (악시드); 프로스타글란딘, 예컨대 미소프로스톨 (시토텍); 수크랄페이트; 및 제산제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 I의 형태는 위장 장애를 치료하는데 사용 및/또는 개발된 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 I의 형태는 염증성 장애 (예를 들어, IBD)를 치료하는데 사용 및/또는 개발된 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 α4β7 억제제, 스테로이드, MMP-9 항체, S1P1 효능제, TNF 생물학제, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 α4β7 인테그린 억제제, 또는 α4β7 인테그린의 발현 및/또는 활성을 억제하는 작용제일 수 있다. 억제제는 소분자 또는 생물학제일 수 있다. 예를 들어, α4β7 인테그린 억제제는 나탈리주맙 또는 베돌리주맙일 수 있다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 스테로이드, 예컨대 비제한적으로, 코르티코스테로이드일 수 있다. 코르티코스테로이드는 정맥내 (즉, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손), 경구 (즉, 프레드니손, 프레드니솔론, 부데소니드, 덱사메타손) 또는 국소 (즉, 관장제, 좌제, 또는 발포체 제조)를 포함한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 MMP9 억제제, 또는 MMP9의 발현 및/또는 활성을 억제하는 작용제일 수 있다. MMP9에 대한 대표적인 단백질 서열은 진뱅크 수탁 번호 NP_004985이다. 억제제는 소분자 또는 생물학제일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Gu et al., The Journal of Neuroscience, 25(27): 6401-6408 (2005)]은 구체적 MMP9 억제제, SB-3CT (CAS 292605-14-2)를 개시하고 있다. 추가로, siRNA, 안티센스 RNA 및 항체는 또한 MMP9의 발현 또는 활성을 억제하는 것으로 입증된 바 있으며, 본 개시내용의 범주 내이다. 한 실시양태에서, MMP9 억제제는 모노클로날 항-MMP9 항체이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 MMP9 억제제 및 뉴클레오시드 유사체 예컨대 겜시타빈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 스핑고신 1-포스페이트 수용체 (S1P1) 억제제, 또는 S1P1의 발현 및/또는 활성을 억제하는 작용제일 수 있다. 억제제는 소분자 또는 생물학제일 수 있다. 예를 들어, S1P1 억제제는 RPC1063일 수 있다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 TNF 억제제, 또는 TNF의 발현 및/또는 활성을 억제하는 작용제일 수 있다. 억제제는 소분자 또는 생물학제일 수 있다. 예를 들어, TNF 억제제는 골리무맙일 수 있다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 궤양성 결장염 (UC) 및/또는 크론병 (CD)을 치료하는데 사용 및/또는 개발된다. 작용제는 생물학제 또는 소분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 S1P1, IL-6, CX3CL1, DHODH, α4, β7, JAK, TNF, CB, IL-12/IL-23, CCL20, TLR9, MAdCAM, CCR9, CXCL10, Smad7, PDE4, MC, VLA-1, GC, GATA-3, 에오탁신, FFA2, LIGHT, FMS, MMP9, CD40, 스테로이드, 5-ASA, 이뮤노모드, STAT3, 및/또는 EP4의 조정제 (예를 들어, 효능제 또는 길항제)이다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 필고티닙이다.
궤양성 결장염 (UC)을 치료하는데 사용 및/또는 개발된 작용제의 비제한적 예는 GSK3050002 (CCL20 조정제, GSK에 의함), GS-5745 (MMP9 조정제, 길리아드에 의함), AVX-470 (TNF 조정제, 아박시아에 의함), 베르틸리무맙 (에오탁신 조정제, 이뮨 파마에 의함), 심포니 (TNF 조정제, 존슨 앤 존슨 및 머크에 의함), RX-10001 (레솔빅스에 의함), IBD-98 (5-ASA 조정제, 홀리스톤에 의함), SP-333 (GC 조정제, 시너지에 의함), KAG-308 (EP4 조정제, 카켄에 의함), SB012 (GATA-3 조정제, 스테르나에 의함), AJM300 (α4 조정제, 아지노모토에 의함), BL-7040 (TLR9 조정제, 바이올린알엑스에 의함), TAK-114 (SAT3 조정제, 다케다에 의함), 시콜 (시그모이드에 의함), GWP-42003 (CB 조정제, 지더블유 파마에 의함), ASP3291 (MC 조정제, 드라이스에 의함), GLPG0974 (FFA2 조정제, 갈라파고스에 의함), 오자니모드 (S1P1 조정제, 리셉토스에 의함), ASP015K (JAK 조정제, 아스텔라스에 의함), 아프레밀라스트 (PDE4 조정제, 셀진에 의함), 조에나사 (알테우스에 의함), 카파프록트 (TLR9 조정제, 인덱스에 의함), 포스파티딜콜린 (Dr 팔크/리피드 Tx에 의함), 토파시티닙 (JAk 조정제, 화이자에 의함), 코르트멘트 (스테로이드 조정제, 페링에 의함), 유세리스 (스테로이드 조정제, 살릭스에 의함), 및 5-ASA 조정제 예컨대 델지콜 (악타비스에 의함), 카나사 (압탈리스에 의함), 아사콜 (악타비스에 의함), 펜타사 (샤이어/페리에 의함), 리알다 (샤이어에 의함), 메자반트 (샤이어에 의함), 아프리소 (살릭스에 의함), 콜라잘 (살릭스에 의함), 지아조 (살릭스에 의함), 및 살로팔크 (Dr 팔크에 의함)를 포함한다. 크론병 (CD)을 치료하는데 사용 및/또는 개발된 작용제의 비제한적 예는 FFP102 (CD40 조정제, 패스트 포워드에 의함), E6011 (CX3CL1 조정제, 에이사이에 의함), PF-06480605 (화이자에 의함), QBECO SSI (면역 조정제, Qu 바이올로직스에 의함), PDA-001 (셀진에 의함), BI 655066 (IL-12/IL-23 조정제, 베링거에 의함), TNFα 키노이트 (TNF 조정제, 네오박스에 의함), AMG 139/MEDI-2070 (IL-12/IL-23 조정제, 아스트라제네카에 의함), PF-04236921 (IL-6 조정제, 화이자에 의함), 티사브리 (β7 조정제, 미국 내 비오젠 아이덱에 의해 시판됨), 심지아 (미국 내 UCB에 의해 시판됨), JNJ-40346527 (FMS 조정제, J&J에 의함), SGX-203 (스테로이드 조정제, 솔제닉스에 의함), 시크론 (시그모이드에 의함), CCX507 (CCR9 조정제, 케모센트릭스에 의함), MT1303 (S1P1 조정제, 미츠비시에 의함), 6-MP (테바에 의함), ABT-494 (JAk 조정제, 압비에 의함), 토파시티닙 (JAk 조정제, 파이자에 의함), TRK-170 (β7 조정제, 도레이에 의함), 몽게르센 (Smad7 조정제, 셀진에 의함), RHB-104 (레드힐에 의함), 리팍스민 EIR (살릭스에 의함), 부데노팔크 (Dr 팔크에 의함), 및 엔토코르트 (아스트라제네카에 의함)를 포함한다.
궤양성 결장염 (UC) 및 크론병 (CD)을 치료하는데 사용 및/또는 개발되는 작용제의 비제한적 예는 PF-06410293 (화이자에 의함), SAN-300 (VLA-1 조정제, 살릭스에 의함), SAR252067 (광 조정제, 사노피에 의함), PF-00547659 (MAdCAM 조정제, 화이자에 의함), 엘델루맙 (Smad7 조정제, BMS에 의함), AMG 181/ MEDI-7183 (β7 조정제, 암젠/ 아스트라제네카에 의함), 에트롤리주맙 (β7 조정제, 로슈에 의함), 우스테키누맙 (IL-12/IL-23 조정제, J&J에 의함), 레미케이드 (TNF 조정제, J&J 및 머크에 의함), 엔티비오 (β7 조정제, 다케다에 의함), 휴미라 (TNF 조정제, 압비에 의함), 인플릭시맙 (셀트리온에 의함), PF-06651600 (화이자에 의함), GSK2982772 (GSK에 의함), GLPG1205 (FFA2 조정제, 갈라파고스에 의함), AG014 (인트렉손에 의함) 및 비도플루디무스 (DHODH 조정제, 4SC에 의함)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 JAK 억제제, 특히 JAK-1 선택적 억제제일 수 있다. 억제제는 소분자 또는 생물학제일 수 있다. 예를 들어, JAK 억제제는 필고티닙, GLPG0634 (JAK 조정제, 갈라파고스에 의함)일 수 있다.
급성 관상동맥 질환 사건을 나타내는 환자는 라놀라진과 조합된, 항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제인 치료제 또는 치료제들의 투여로부터 이익을 얻는 상태를 나타낼 수 있다.
항생제는 박테리아 및 진균 둘 다를 포함한 미생물을 사멸시키거나 또는 그의 성장을 정지시키는 치료제이다. 항생제의 예는 β-락탐 항생제, 예컨대 페니실린 (아목시실린), 세팔로스포린, 예컨대 세파졸린, 세푸록심, 세파드록실 (듀리세프), 세팔렉신 (케플렉스), 세프라딘 (벨로세프), 세파클로르 (세클로르), 세푸록심 악스텔 (세프틴), 세프프로질 (세프질), 로라카르베프 (로라비드), 세픽심 (슈프락스), 세프포독심 프록세틸 (반틴), 세프티부텐 (세닥스), 세프디니르 (옴니세프), 세프트리악손 (로세핀), 카르바페넴, 및 모노박탐; 테트라시클린, 예컨대 테트라시클린; 마크롤리드 항생제, 예컨대 에리트로마이신; 아미노글리코시드, 예컨대 겐타미신, 토브라마이신, 아미카신; 퀴놀론 예컨대 시프로플록사신; 시클릭 펩티드, 예컨대 반코마이신, 스트렙토그라민, 폴리믹신; 린코사미드, 예컨대 클린다마이신; 옥사졸리디논, 예컨대 리네졸리드; 및 술파 항생제, 예컨대 술프이속사졸을 포함한다.
진통제는 통증을 경감시키는데 사용되는 치료제이다. 진통제의 예는 오피에이트 및 모르핀모방제, 예컨대 펜타닐 및 모르핀; 파라세타몰; NSAID 및 COX-2 억제제를 포함한다.
항우울제 및 항불안제는 불안 장애, 우울증을 치료하기 위해 사용되는 작용제, 및 진정제 및 신경안정제로서 사용되는 것을 포함한다. 항우울제 및 항불안제의 예는 벤조디아제핀, 예컨대 디아제팜, 로라제팜 및 미다졸람; 엔조디아제핀; 바르비투레이트; 글루테티미드; 클로랄 수화물; 메프로바메이트; 세르트랄린 (졸로프트, 루스트랄, 아포-세르트랄, 아센트라, 글라뎀, 세를리프트, 스티물로톤); 에스시탈로프람 (렉사프로, 시프랄렉스); 플루옥세틴 (프로작, 사라펨, 플룩틴, 폰텍스, 프로뎁, 플루뎁, 로반); 벤라팍신 (에펙소르 XR, 에펙소르); 시탈로프람 (셀렉사, 시프라밀, 탈로헥산); 파록세틴 (팍실, 세록사트, 아로팍스); 트라조돈 (데시렐); 아미트립틸린 (엘라빌); 및 부프로피온 (웰부트린, 지반)을 포함한다.
실시예
화합물 I의 결정질 형태를 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 분석하였다. 화합물 I의 XRPD 패턴은 대부분 하기 실험 세팅: 45 kV, 40 mA, Kα1=1.5406 Å, 스캔 범위 2 - 40° 2θ, 스텝 크기 0.0167° 2θ를 사용하여 패널리티컬 엑스퍼트 프로 MPD 회절계로 수집하였다. DSC 분석을 TA 인스트루먼츠 Q2000 시차 주사 열량계 상에서 2-3 mg의 물질, (-30℃)-300℃의 범위에 걸친 10℃/분 가열 속도를 사용하여 수행하였다. TGA 데이터를 TA 인스트루먼츠 2950 및 Q5000 열중량측정 분석기 상에서 2-5 mg의 물질, 25-350℃의 범위에 걸쳐 10℃/분 가열 속도를 사용하여 얻었다.
1.1 화합물 I 형태 I
화합물 I 형태 I은 화합물 I의 무수 형태이고, 이는 대부분 유기 용매/용매 혼합물 (DCM 제외) 및 주위 조건에서 0.6 초과의 수분 활성에서의 수성 혼합물로부터 수득된 화합물 I의 가장 열역학적으로 안정한 다형체인 것으로 고려된다.
화합물 I 형태 I은 XRPD (도 1)에 의해 결정질이며, 하기 피크: 8.9, 10.0, 13.9, 16.7, 21.3, 22.8, 및 29.0°2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있다. 표 1은 화합물 I 형태 I에 대한 단결정 데이터를 요약한다. 화합물 I 형태 I은 DSC 상에서 약 202℃ 기반의 용융 개시 온도를 나타낸다 (도 2). TGA 분석은 잔류 용매의 손실에 상응하는 150℃ 미만의 약 0.1 중량% 손실을 제시한다 (도 3).
먼저, 화합물 I 형태 I을 하기 절차를 사용하여 단리시켰다:
5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤조산 히드로클로라이드 (30 g, 102 mmol)를 실온에서 무수 1,2-디클로로메탄 (900 mL) 중에 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드 (18 ml, 205 mmol)를 질소 하에 교반하면서 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (0.783 ml, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 약 600 mL 무수 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민 (22.9 g, 113 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (12.5g, 102 mmol)을 질소 하에 교반하면서 신속히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄을 증발시켰다. 잔류물을 500 mL 물 중에 용해시키고, 혼합물의 pH가 약 7일 때까지 고체 NaHCO3을 첨가하였다. 디클로로메탄을 첨가 (약 500 mL)하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 THF 중에 용해시키고, 농후한 슬러리가 형성될 때까지 물을 천천히 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
수득된 고체 (약 72 g)를 뜨거운 EtOH (5ml/g 고체)로부터 재결정화하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 2:1 디에틸 에테르/EtOH, 이어서 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
표 1. 화합물 I 형태 I에 대한 단결정 데이터
Figure pct00009
화합물 I 형태 I을 MeOH/물, MeOH/MTBE, iPrOAc/n-헵탄, MTBE/n-헵탄 및 EtOH/n-헵탄을 포함한 (제한되지 않음) 다양한 용매계로부터 단리시킬 수 있다. 하기 2종의 예시적인 방법은 화합물 I 형태 I을 단리시키는데 적합할 수 있다.
방법 1:
ㆍ DCM 중 화합물 I의 용액을 EtOH (주입 화합물 I에 관하여 약 3 mL/g)로 용매 교환하며, 약 50℃로 가열함
ㆍ 헵탄 (주입 화합물 I에 관하여 약 6.7 mL/g)을 약 1시간에 걸쳐 첨가하고, 생성된 슬러리를 약 50℃에서 약 1시간 동안 노화시킴
ㆍ 슬러리를 약 10℃/h에서 약 0℃로 냉각시키고, 약 0℃에서 대략 밤새 노화시킴
ㆍ 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 2 mL/g (g 주입 화합물 I과 관련) 1:2 v/v EtOH/헵탄으로 헹굼
ㆍ 단리된 물질을 진공 오븐에서 약 45℃에서 건조시켜 화합물 I 형태 I을 수득함.
방법 2:
EtOH 중 화합물 I의 저용해도 (약 20 mg/mL)로 인해, 화합물 I 형태 I의 슬러리는 전형적으로 상기 개략된 바와 같은 용매 교환을 수행한 후에 형성된다. 승온에서 DCM/EtOH 혼합물 중 화합물 I의 용해도 연구는 시딩을 수용하는 용매 교환에서의 용해도 범위를 결정하기 위해 수행하였다. 하기 개략된 방법은 시딩 시간에서 약 10-20% v/v 잔류 DCM을 목표로 하는 이러한 데이터를 사용하여 전개되었다. 이어서, 결정화를 상기 개략된 방법 1에 따라 계속하였다. 여과 후에, 형태 I 고체를 약 45-50℃에서 진공 오븐에서 건조시킨다. 하기 단계를 수행하여 화합물 I 형태 I을 단리시킬 수 있다:
ㆍ DCM 중 화합물 I의 최종 유기 용액을 약 7.5 mL/g 20% v/v DCM/EtOH (주입 g 화합물 I 관련)로 부분적으로 용매 교환하고, 용액을 약 50℃에서 약 0.5 wt/wt% 화합물 I 형태 I로 시딩하고, 시드 베드가 약 0.5시간에 걸쳐 형성되도록 함
ㆍ 증류를 계속하여 용매로서의 주로 EtOH의 총 반응기 부피 약 3.3 mL/g을 제공함
ㆍ 헵탄 (주입 g 화합물 I에 관하여 약 6.7 mL/g)을 약 2시간에 걸쳐 첨가하고, 슬러리를 약 50℃에서 약 0.5시간 동안 노화시킴)
ㆍ 슬러리를 약 20℃로 약 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 약 20℃에서 약 0.5시간 동안 노화시킴
ㆍ 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 2 mL/g (주입 g 화합물 I 관련) 1:2 v/v EtOH/헵탄으로 헹굼
ㆍ 단리된 물질을 진공 오븐에서 약 45℃에서 건조시켜 화합물 I 형태 I을 수득함.
1.2 화합물 I 형태 II 및 화합물 I 형태 V
화합물 I 형태 II는 DCM/n-헵탄으로부터의 화합물 I의 단리 동안 발견되었다. 실험적 XRPD는 형태 V가 불안정성 용매화물이고, XRPD가 상-순수하지 않음을 제시하였다. 실온에서 공기-건조시키는 것은 형태 II로 전환된 형태 V 및 적어도 1종의 중간체 형태의 존재를 제시하였다. 형태 V는 단지 단결정의 성장에 의해 현저히 단리되었다.
화합물 I 형태 II는 화합물 I의 탈용매화된 다형체 (도 4)이며, 하기 피크: 4.9, 11.2, 16.6, 17.4, 23.7, 27.4°2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있다. 연구는 화합물 I 형태 II가 화합물 I의 DCM 용매화물인 화합물 I 형태 V의 탈용매화로부터 유도되었음을 제시하였다. DSC 데이터는 약 92℃에서 개시된 흡열, 약 160℃에서 개시된 흡열 이어서 약 166℃에서의 발열 및 약 200℃에서 개시된 흡열을 제시한다 (도 5). 온도기록도는 약 150℃ 미만의 약 0.38% 중량 손실을 제시한다 (도 6). 칼 피셔는 0.33% 수분을 제시한다. 약 110℃로 가열한 후에 어떠한 형태 변화도 관찰되지 않았다. 그러나, 화합물 I 형태 II는 약 180℃까지 가열한 후에 화합물 I 형태 VI으로 재결정화한다.
화합물 I 형태 V는 DCM 또는 DCM/n-헵탄 혼합물 중에 수행된 결정화로부터 유도된 화합물 I의 습윤 케이크를 분석함으로써 XRPD에 의해 일시적으로 관찰될 수 있다 (도 13). 화합물 I 형태 V는 또한 하기 피크: 9.7, 12.4, 13.3, 16.4, 17.2, 19.3, 22.2, 24.9, 및 27.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있다. 건조 시, 화합물 I 형태 V는 TGA에 의해 제시된 바와 같이 화합물 I 형태 II로 용이하게 탈용매화한다 (도 15). 지금까지, 화합물 I 형태 II는 DCM 또는 다른 용매와 DCM의 혼합물로부터 수득되었다.
화합물 I 형태 II 및 화합물 I 형태 V는 또한 DCM 중 화합물 I 형태 I의 안정한 형태 스크린 동안 관찰되었다 (하기 섹션 2.1 참조). 약 24시간 후 DCM 중 화합물 I 형태 I의 슬러리는 XRPD에 의해 형태 II 및 V의 혼합물을 생성하였다. 약 14일 후에, 슬러리는 화합물 I 형태 II 및 화합물 I 형태 V의 혼합물이었다. DSC 데이터는 약 91℃에서 개시된 흡열 및 약 164℃에서 개시된 흡열을 제시한다 (도 14).
화합물 I 형태 V의 단결정은 안정한 형태 스크린 (하기 섹션 2.1) 동안 수득되었으며, 이는 화합물 I DCM 용매화물의 구조를 확인하였다. DCM 현탁액으로부터 새로 얻은 습윤 케이크 샘플의 XRPD는 형태 V에 대해 계산된 분말 패턴과 유사하고; 계산된 분말 패턴 및 실험적 패턴에서의 차이는 중간체 형태로의 부분적 탈용매화 (실온에서 DCM 습윤 케이크를 완전 건조시켜 화합물 I 형태 II를 수득함) 및 온도 이방성에 기인할 수 있다. DCM으로부터의 상정된 중간체 형태가 실현된 경우에, 이는 형태 지정에 대해 정의하기에 매우 어렵다. 표 2는 화합물 I 형태 V에 대한 단결정 데이터를 요약한다.
표 2. 화합물 I 형태 V에 대한 단결정 데이터
Figure pct00010
화합물 I 형태 I 및 화합물 I 형태 II 사이의 열역학적 관계
화합물 I 형태 I 및 화합물 I 형태 II 사이의 경쟁 슬러리는 화합물 I 형태 I이 주위 온도에서 DCM 결핍 용매 중 보다 더 안정한 다형체임을 나타내었다. 예를 들어, MeOH/물 중 형태 I 및 II의 혼합물이 형태 I을 생성하는 한편 DCM/n-헵탄 중 슬러리화된 2종의 형태의 혼합물은 형태 II를 생성한다.
1.3 화합물 I 형태 III
화합물 I 형태 III은 수화 형태이며, 이는 화합물 I (약 100 mg)을 메탄올/물 (0.215:0.785) 혼합물 (1 mL) 중에서 약 50℃에서 약 7일 동안 현탁시킴으로써 수득하였다 (도 7). 고체를 진공 여과에 의해 단리시키고, 실온에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 I 형태 III은 하기 피크: 5.1, 10.2, 11.4, 18.4, 21.9, 및 25.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 특징으로 하는 X선 분말 회절도일 수 있다. 화합물 I 형태 III의 TGA 분석은 <140℃에서 약 7.5% 질량 손실을 제시한다 (도 9). 칼 피셔 분석은 약 7.0% 수분을 제시한다. 형태 III의 DSC는 약 92℃에서 개시된 넓은 흡열, 약 150℃에서 개시된 발열, 및 약 203℃에서 개시된 흡열을 제시한다 (도 8).
1.4 화합물 I 형태 IV
화합물 I 형태 IV는 수화물이며, 이는 물 3 부피를 메탄올 4 부피 중 화합물 I의 용액으로 채우는 경우에 용액으로부터 침전되는 것으로 관찰되었다. 하기 절차를 사용하여 형태 IV를 수득하였다: 화합물 I (1 g)을 약 40℃로 가열함으로써 MeOH 4 mL 중에 용해시켰다. 물 (3 mL)을 채워 농후한 슬러리를 생성하였다. 추가의 물 (11.6 mL)을 혼합물에 채워 0.9 수분 활성을 수득하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 습윤 케이크를 실온에서 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 I 형태 IV (0.98 g)를 수득하였다.
화합물 I 형태 IV는 하기 피크: 7.2, 12.6, 13.8, 19.3, 25.9, 및 28.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있다 (도 10). DSC는 약 62℃에서 개시된 넓은 흡열, 약 147℃에서 개시된 예리한 흡열, 이어서 약 153℃에서 개시된 발열 및 약 204℃에서 개시된 흡열을 제시한다 (도 11). TGA는 2 당량의 물 손실에 상응하는 75℃ 미만의 7.8% 중량 손실을 나타낸다 (도 12). 칼 피셔 분석은 또한 약 7.9% 수분을 나타내며, 이는 형태 IV가 2수화물임을 제시한다.
1.5 화합물 I 형태 VI
화합물 I 형태 VI은 다수의 상이한 용매 또는 용매 혼합물 (아세토니트릴, 에탄올, 테트라히드로푸란, 메탄올/메틸 이소부틸 케톤 및 메탄올/1-부탄올)로부터 진공 하에 빠른 증발로 생성하였다. 먼저, 화합물 I 형태 VI을 불순한 상태로 단리시키고, 이들 샘플을 미량의 화합물 I 형태 I 또는 다른 다형체로 오염시켰다. 그러나, 화합물 I 형태 II를 180℃에서 약 10분 동안 가열 (도 16)한 후, 또한 화합물 I의 뜨거운 에탄올 용액을 헵탄에 부음으로써 순수한 형태를 단리시켰다. 화합물 I 형태 VI은 하기 피크: 8.8, 10.3, 15.2, 18.6, 23.2, 23.5, 및 28.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 형태 VI의 DSC 트레이스는 약 202℃에서 개시된 단일 예리한 흡열을 제시한다 (도 17). TGA 온도기록도는 약 150℃까지 약 0.2%의 연속 중량 손실을 제시한다 (도 18). 칼 피셔 분석은 약 0.1% 수분을 제시한다.
1.6 화합물 I 형태 VII
화합물 I 형태 VII은 화합물 I 형태 IV (이는 상기 논의된 바와 같이 제조됨)를 낮은 상대 습도 조건에 노출시킴으로써 생성하였다 (도 41). 화합물 I 형태 VII은 <0.1%의 전형적인 KF 값을 갖는 화합물 I 형태 IV의 탈수 형태이다. 화합물 I 형태 VII은 주위 온도 및 습도에서 화합물 I 형태 IV로 신속히 역으로 전환된다. 화합물 I 형태 VII은 하기 피크: 8.2, 14.2, 18.0, 21.7, 및 22.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 형태 VII은 또한 낮은 상대 습도에서 화합물 I 형태 IV의 DVS 분석 후, 질소 유동 하에 약 110℃에서 화합물 I 형태 IV를 가열하고, XRPD 분석에 따라 약 45℃에서 진공 오븐에서 화합물 I 형태 IV를 건조시킴으로써 수득된다. 화합물 I 형태 VII의 DSC 트레이스는 약 147℃에서 개시된 예리한 흡열, 이어서 약 153℃에서 개시된 발열 및 202℃에서 개시된 최종 용융을 제시하였다 (도 42). TGA 온도기록도는 주위 조건 하에 약 30분 노출 후 0.3%의 150℃ 미만의 연속적 중량 손실을 제시하였다 (도 43). 이러한 중량 손실은 주위 습도에서 재흡수된 표면 수분에 상응할 수 있다. 에탄올 중 화합물 I 형태 I 및 화합물 I 형태 VII의 경쟁적 슬러리는 밤새 교반한 후 화합물 I 형태 I로의 화합물 I 형태 VII의 완전한 전환을 제공하였다.
1.7 화합물 I 형태 VIII
화합물 I 형태 VIII은 불안정한 수화물이며, 이는 물을 신속히 손실하며, 주위 조건에서 화합물 I 형태 VI으로 전환한다. 화합물 I 형태 VIII은 90% RH에서 및 0.9 수분 활성에서 EtOH/물 중 화합물 I 형태 VI의 슬러리로부터 습도 챔버에서 비용매화 화합물 I 형태 VI의 평형 후에 수득되었다 (도 44). 화합물 I 형태 VIII은 하기 피크: 8.4, 14.6, 15.0, 16.8, 19.3, 20.4, 및 24.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있다. 단리된 고체를 여과지로 건조시켜 잔류 용매를 제거하고, DSC, TGA 및 KF에 의해 분석하였다. DSC 트레이스는 75℃ 미만의 넓은 흡열 및 약 203℃에서 개시된 예리한 흡열을 제시하였다 (도 45). TGA 온도기록도는 잔류 용매의 손실에 상응하는 75℃ 미만의 ~12.6% 중량 손실을 제시하였다 (도 46). KF 분석은 약 16.1% 수분을 제공하였다.
1.8 화합물 I 형태 IX
화합물 I 형태 IX은 아세트산 용매화물이다. 화합물 I 형태 IX는 빙초산 중에서 화합물 I을 용해시키고, 주위 온도에서 교반함으로써 수득하였다 (도 47). 추가의 화합물 I을 이것이 꽤 점성일 때까지 용액에 첨가하였으나, 포화는 수일의 과정에 걸쳐 달성되지 않았다. 샘플을 2달 초과 동안 교반한 후, 교반 없이 및 주위 조건에서 저장하였다. 저장 동안, 결정질 물질을 용액으로부터 침전시켰다. 물질을 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조시켰다. XRPD 분석은 결정질 물질을 나타내었다. 화합물 I 형태 IX는 하기 피크: 6.9, 10.1, 14.3, 21.0, 23.7, 24.8, 및 26.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있다. DSC 트레이스는 약 91℃에서 개시된 흡열을 제시하였다 (도 48). 3 단계의 중량 손실이 TGA 분석 동안 관찰되었다 (도 49). 21.1%의 총 중량 손실이 측정되었다. 최종 중량 손실은 분해 요법에 대해 잘 발생하는 것으로 나타난다. 디-아세테이트 또는 디-아세트산 용매화물은 아세트산의 손실 하에 21.2%를 손실할 것이다. 1H NMR 분광분석법은 2몰의 아세트산이 화합물 I의 매 몰마다에 대해 존재함을 확인하였다. 형태 IX는 디-아세트산 용매화물일 수 있으며, 이는 주위 조건에서 단리 및 저장 시 형태 I로 전환된다.
1.9 무정형 화합물 I
무정형 화합물 I은 DCM 용액의 빠른 진공 증발, 메탄올 용액의 빠른 증발, 및 110℃에서 화합물 I 형태 III의 건조에 의해 수득하였다 (도 50).
2.1 화합물 I의 안정한 형태 스크린
화합물 I 형태 I로부터 출발하여, 화합물 I의 안정한 형태 스크린을 수행하였다. 화합물 I 형태 I을 실온에서 캡핑된 유리 바이알에서 교반하면서 현탁시켰다. 현탁액으로부터의 샘플을 원심분리/여과하고, 단리된 고체 및 액체를 분석하였다. 고체를 XRPD에 의해 분석하고, 액체를 TGA에 의해 용해도에 대해 분석하였다. 샘플링 및 분석을 1일 후에 및 14일 초과한 후에 수행하였다.
표 3은 이 연구에서 조사된 용매를 나타낸다. 이 연구에서, 화합물 I 형태 II 및 화합물 I 형태 V를 관찰하였다. 또한, 화합물 I 형태 V의 단결정 X선 분석에 적합한 결정은 DCM으로부터 수득되고, 화합물 I 형태 I의 단결정 X선 분석에 적합한 결정을 메탄올로부터 수득하였다 (상기 논의됨). 화합물 I의 어떠한 신규 다형체도 안정한 형태 스크린으로부터 발견되지 않았다.
표 3. 화합물 I 안정한 형태 스크린
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3.1 화합물 I의 염 및 공-결정 스크린
염/공-결정 스크린은 고처리량 및 수동 기술을 사용하여 수행하였고, 예시적인 염을 하기 기재된 바와 같이 수득하였다.
3.1.1 화합물 I 에실레이트 형태 I
60.4 mg 화합물 I을 대략 60℃에서 1 mL 에탄올 중에 슬러리화하였다. 이어서, 12 μL 에탄술폰산 (약 1.1 당량)을 혼합물에 첨가하였으며, 샘플이 정화되었다. 샘플이 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 건조되도록 하였다. 수득된 고체의 XRPD 패턴은 도 19에 제시된다.
DSC 온도기록도는 약 221℃에서 개시된 단일 흡열을 제시한다 (도 20). TGA는 약 175℃ 미만의 약 0.4% 중량 손실 및 약 175 내지 약 210℃의 약 1.0% 중량 손실, 이어서 분해를 제시한다 (도 27). 1H NMR 스펙트럼은 대략 1:1 비의 화합물 I:에탄술폰산을 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.2 화합물 I 푸마레이트 형태 I
90.8 mg 화합물 I을 대략 60℃에서 0.75 mL 에탄올과 함께 교반하였다. 이어서, 48.2 mg 푸마르산 (2 몰 당량)을 용액에 채웠다. 샘플을 승온에서 대략 2시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조되도록 하였다. XRPD 패턴은 도 22에 제시된다.
DSC 온도기록도는 약 130℃에서 개시된 넓은 숄더를 갖는 흡열을 제시한다 (도 23). TGA 트레이스는 약 125-160℃의 약 2.7% 중량 손실에 이어서 분해를 제시한다 (도 24). 1H NMR 스펙트럼은 대략 1:1 비의 화합물 I:푸마르산 및 잔류 양의 EtOH를 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.3 화합물 I 글리콜레이트 형태 I
109.6 mg 화합물 I을 대략 60℃에서 0.75 mL 에탄올로 슬러리화하였다. 이어서, 38.7 mg 글리콜산 (2 몰 당량)을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 샘플을 승온에서 대략 2시간 동안 교반한 후, 이를 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조시켰다. 수득된 고체의 XRPD 패턴은 도 25에 제시된다.
DSC 온도기록도는 약 148℃에서 개시된 단일 흡열을 제시한다 (도 26). TGA는 약 120℃ 미만의 약 1.4% 중량 손실을 제시한다 (도 27). 1H NMR 스펙트럼은 1:1 비의 화합물 I:글리콜산을 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.4 화합물 I HCl 형태 I
142.2 mg 화합물 I을 대략 60℃에서 1 mL 에탄올로 슬러리화하였다. 이어서, 30 μL 진한 수성 HCl (약 1.1몰 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물은 정화되었다. 샘플을 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 어떠한 고체도 생성되지 않았다. 용액 부피는 고체가 침전될 때까지 증발에 의해 감소하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조되도록 하였다. 이들 고체의 XRPD 패턴은 도 28에 제시된다.
DSC 온도기록도는 약 77℃에서 개시된 넓은 흡열, 이어서 약 191℃에서의 흡열을 제시한다 (도 29). TGA 트레이스는 약 101℃ 미만의 약 3.0% 중량 손실 및 약 110-180℃ 사이의 약 1.7% 중량 손실을 제시한다 (도 30). 1H NMR 스펙트럼은 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.5 화합물 I 말레에이트 형태 I
108.6 mg 화합물 I을 대략 40℃에서 1 mL 아세토니트릴로 슬러리화하였다. 이어서, 28.8 mg 말레산 (1 몰 당량)을 첨가하고, 샘플을 승온에서 교반하였다. 이어서, 샘플을 주위 온도에서 교반하고, 부피를 감소시켰으며, 오일이 생성되었다. 250 μL 아세토니트릴을 첨가하고, 샘플을 주위 온도에서 슬러리화하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조시켰다. 수득된 고체의 XRPD 패턴은 도 31에 제시된다.
DSC 온도기록도는 약 152℃에서 개시된 예리한 흡열을 제시한다 (도 32). TGA는 약 120℃ 미만의 약 0.5 중량% 손실을 제시한다 (도 33). 1H NMR 스펙트럼은 대략 1:1 비의 화합물 I:말레산을 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.6 화합물 I 메실레이트 형태 I
58.5 mg 화합물 I을 대략 60℃에서 2 mL 아세토니트릴로 슬러리화하였다. 이어서, 8.5 μL 메탄술폰산 (1 몰 당량) 및 11.5 μL 아세토니트릴을 합하고, 화합물 I 혼합물에 첨가하였다. 샘플은 즉시 정화되었다. 용액을 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 샘플 부피를 대략 절반으로 감소시키고, 샘플을 프로브 초음파처리하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조시켰다. 이들 고체의 XRPD 패턴은 도 34에 제시된다.
DSC 온도기록도는 0℃ 미만의 작은 흡열, 약 100℃ 미만의 넓은 흡열 및 약 232℃에서 개시된 또 다른 예리한 흡열을 제시한다 (도 35). TGA는 약 50℃ 미만의 약 1.6% 중량 손실을 제시한다 (도 36). 1H NMR 스펙트럼은 1:1 비의 화합물 I:메탄술폰산 및 소량의 잔류 EtOH를 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.7 화합물 I 옥살레이트 형태 I
69.5 mg 화합물 I을 대략 60℃에서 0.75 mL 에탄올로 슬러리화하였다. 이어서, 14.2 mg 옥살산 (1몰 당량)을 혼합물에 천천히 첨가하였다 (고체가 지속됨). 샘플을 승온에서 대략 2시간 동안 정치한 다음, 교반하면서 비제어된 방식으로 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조되도록 하였다. 생성된 고체의 XRPD 패턴은 도 37에 제시된다.
DSC 온도기록도는 약 216℃에서 개시된 단일 예리한 흡열을 제시한다 (도 38). TGA는 약 150℃ 미만의 중량 손실을 제시하지 않는다 (도 39). 1H NMR 스펙트럼은 미량의 잔류 EtOH를 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.8 화합물 I 술페이트 형태 I
41.6 mg 화합물 I을 대략 45℃에서 400 μL 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 동일한 샘플 용액을 7.3 mg 황산과 함께 합한 다음, 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 생성된 용액을 증발 건조시킨 다음, 주위 조건 하에 100 μL 아세토니트릴로 슬러리화하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조되도록 하고, XRPD에 의해 분석하였다 (도 40). 1H NMR 스펙트럼은 화합물 I의 구조와 일치하였다. IC 분석은 대략 1:1 비의 화합물 I:황산을 갖는 염 형성을 확인하였다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 나타내지 않았다.
3.1.9 화합물 I 아디페이트 형태 I
화합물 I 104.3 mg을 1 mL 아세토니트릴 중에 슬러리화하였다. 샘플을 대략 40℃ (고체가 지속됨)에서 교반하였다. 이어서, 아디프산 (34.4 mg, 1 몰 당량)을 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 탁한 용액을 주위 온도 교반기로 옮기고, 3일 동안 교반하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조시키고, XRPD, DSC, TGA 및 NMR에 의해 분석하였다. XRPD 패턴은 도 51에 제시된다. DSC 트레이스는 약 151℃에서 개시된 단일 흡열을 제시하였다 (도 52). 분해 전에 TGA에 의한 어떠한 중량 손실도 관찰되지 않았다 (도 53). 1H NMR은 1:1 비의 화합물 I:아디프산을 제시하였다.
3.1.10 화합물 I 베실레이트 형태 I
화합물 I 56.6 mg을 대략 60℃에서 1 mL 에탄올 중에 슬러리화하였다 (고체가 지속됨). 이어서, 벤젠술폰산 (21.2 mg, 1.06 몰 당량)을 용액에 채웠으며, 용액은 즉시 정화되었다. 샘플을 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 어떠한 고체도 생성되지 않았으며, 따라서 용액이 증발 건조되도록 하였다. 고체의 XRPD 분석은 도 54에 제시되고, 1H NMR 스펙트럼은 1:1 미만의 화합물 I:염 비를 제시하였다.
3.1.11 화합물 I 에디실레이트 형태 I
화합물 I 58.9 mg을 대략 60℃에서 1 mL 에탄올 중에 슬러리화하였다 (고체가 지속됨). 이어서, 1,2-에탄디술폰산 (30.1 mg, 1.2 몰 당량)을 혼합물에 채웠으며, 샘플이 정화되었다. 용액을 대략 1시간 동안 교반하면서 60℃에서 유지한 후에, 이를 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 어떠한 고체도 생성되지 않았으며, 따라서 용액이 증발 건조되도록 하였다. 생성된 물질의 XRPD 패턴은 도 55에 제시된다. DSC 트레이스는 100℃ 미만의 넓은 흡열 (약 15℃에서 개시), 이어서 약 240℃에서 개시된 분해 하의 용융을 제시한다 (도 56). TGA는 70℃ 미만의 0.7% 중량 손실을 제시한다 (도 57). 1H NMR 스펙트럼은 대략 1:1 비의 화합물 I:산 및 미량의 잔류 에탄올을 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.12 화합물 I 에디실레이트 형태 II
화합물 I 91.1 mg을 대략 60℃에서 0.75 mL 에탄올로 슬러리화하였다. 이어서, 1,2-에탄디술폰산 (49.2 mg, 1.26몰 당량)을 혼합물에 천천히 첨가하였으며, 샘플이 정화되었다. 샘플을 대략 2시간 동안 교반하면서 60℃에서 정치한 후, 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조시켰다. 수득된 고체로 화합물 I 에디실레이트 형태 I과 상이한 XRPD 패턴 (도 58)을 제공하였다. DSC는 약 91 및 약 150℃에서 개시된 다중의 약한 넓은 흡열, 이어서 약 178℃에서 개시된 용융을 제시한다 (도 59). TGA는 또한 150℃ 미만의 3 단계의 0.9, 0.8 및 2.5% 중량 손실을 제시한다 (도 60). 1H NMR 스펙트럼은 대략 1:1 비의 화합물 I:산 및 미량의 잔류 에탄올을 갖는 구조와 일치한다.
3.1.13 화합물 I 겐티세이트 형태 I
표준 에탄올/화합물 I 용액을 제조하고, 0.005 mmol 화합물 I을 96-웰 플레이트의 각 웰에 두었다. 에탄올을 증발을 통해 제거하고, (에탄올 또는 에탄올/ 물 용액 중) 1 당량의 겐티스산을 웰에 첨가하였다. 웰 플레이트를 실버실(Silverseal)®로 커버하고, 고온 플레이트 상에서 가온하였다. 승온에서 소정 기간 후, 가열 공급원을 차단하고, 샘플을 주위 온도로 천천히 냉각시켰다. 실버실®을 제거하고, 용매를 주위 조건 하에 증발되도록 하였다. 화합물 I 겐티세이트 형태 I의 XRPD 패턴은 도 61에 제시된다.
3.1.14 화합물 I 겐티세이트 형태 II
화합물 I 76.5 mg을 대략 60℃에서 0.75 mL 에탄올과 함께 교반하였다. 이어서, 겐티스산 (25.2 mg, 1몰 당량)을 탁한 용액에 첨가하였다. 용액은 즉시 정화되었다. 샘플을 대략 2시간 동안 습온에서 교반한 다음, 교반하면서 주위 온도로 천천히 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조시켰다. 수득된 고체로 화합물 I 겐티세이트 형태 I과 비교하여 상이한 XRPD 패턴을 제공하였다 (도 62). DSC 온도기록도는 약 95 및 약 134℃에서 개시된 2개의 넓은 흡열을 제시한다 (도 63). TGA는 80℃ 미만의 3.6% 중량 손실을 제시한다 (도 64). 1H NMR 스펙트럼은 대략 1:1 비의 화합물 I:산 및 일부 잔류 에탄올을 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.15 화합물 I 글루타레이트 형태 I
화합물 I 24.9 mg을 550 μL 디클로로메탄 중에서 교반하였다. 글루타르산 (8.0 mg, 1.08 몰 당량)을 아세톤 40 μL 중에 용해시키고, 화합물 I 용액에 채웠다. 샘플을 건조시킨 다음, 200 μL 디에틸 에테르로 슬러리화하고, 증발 건조되도록 하였다. 생성된 고체로 결정질 XRPD 패턴을 제공하였다 (도 65).
DSC 온도기록도는 약 66℃에서 개시된 작은 흡열, 약 89℃에서 개시된 약한 넓은 흡열, 및 약 129℃에서 개시된 용융을 제시한다 (도 66). TGA 스펙트럼은 160℃에서의 분해 아래에 중량 손실을 제시하지 않는다 (도 67). 1H NMR 스펙트럼은 약 1:1.2 비의 화합물 I:글루타르산을 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.16 화합물 I 글루타레이트 형태 II
화합물 I 78.5 mg을 대략 60℃에서 0.75 mL 에탄올 중에 슬러리화하였다. 이어서, 글루타르산 (50.0 mg, 2몰 당량)을 혼합물에 천천히 첨가하였으며, 샘플이 정화되었다. 샘플을 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 어떠한 고체도 생성되지 않았다. 샘플 부피를 조심스럽게 진공 하에 감소시켰으며, 이는 투명한 유리를 생성하였다. 샘플을 완전히 건조시키고, 400 μL 아세토니트릴 중에 슬러리화하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조되도록 하였다. 수득된 고체로 화합물 I 글루타레이트 형태 I에 비해 고유한 XRPD 패턴을 제공하였다 (도 68).
DSC 온도기록도는 100℃ 미만의 약한 넓은 흡열, 이어서 약 106℃에서 개시된 예리한 흡열 및 약 127℃에서 개시된 또 다른 흡열을 제시한다 (도 69). TGA 스펙트럼은 120℃ 미만의 2.9% 중량 손실을 제시한다 (도 70). 1H NMR 스펙트럼은 1:1 비의 화합물 I:산을 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.17 화합물 I L-타르트레이트 형태 I
화합물 I 47.6 mg을 대략 60℃에서 1 mL 에탄올로 슬러리화하였다. 이어서, L-타르타르산 (16.8 mg, 1.05 몰 당량)을 첨가하였으며, 샘플은 즉시 정화되었다. 용액을 교반하면서 비제어된 방식으로 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 어떠한 고체도 생성되지 않았다. 이어서, 샘플을 증발 건조시켰다. 잔류 고체의 XRPD 패턴은 도 71에 제시된다.
DSC 온도기록도는 약 61℃에서 개시된 넓은 흡열 및 약 128℃에서 개시된 또 다른 작은 넓은 흡열을 제시한다 (도 72). TGA는 120℃ 미만의 3.5% 중량 손실을 제시한다 (도 73). 1H NMR 스펙트럼은 1:1 비의 화합물 I:산 및 미량의 존재하는 잔류 EtOH를 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.18 화합물 I L-타르트레이트 형태 II
화합물 I 77.7 mg을 대략 60℃에서 0.5 mL 에탄올로 슬러리화하였다. 이어서, L-타르타르산 (26.4 mg, 1.01 몰 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 승온에서 대략 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 어떠한 고체도 생성되지 않았으며, 따라서 샘플을 증발 건조시킨 다음, 주위 온도에서 2 mL 디에틸 에테르 중에 슬러리화하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조되도록 하였다. 수득된 고체로 고유한 XRPD 패턴 (도 74)을 제공하였다.
DSC 온도기록도는 (약 55℃에서 개시된) 110℃ 미만의 넓은 흡열 및 약 121℃에서 개시된 또 다른 예리한 흡열을 제시한다 (도 75). TGA는 120℃ 미만의 6.1% 중량 손실을 제시한다 (도 76). 1H NMR 스펙트럼은 1:1 비의 화합물 I:산 및 미량의 존재하는 잔류 EtOH를 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.19 화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I
화합물 I 110.3 mg을 대략 60℃에서 1 mL 에탄올 중에서 용해시켰다. 샘플을 교반하였다. 프로필 갈레이트 (57.3 mg, 1.09몰 당량)를 0.5 mL 에탄올 중에 용해시켰다. 용액을 승온에서 합하고, 대략 5분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조시켰다. XRPD 패턴은 도 77에 제시된다.
DSC 온도기록도는 100℃ 미만의 약한 넓은 흡열 및 약 164℃에서 개시된 예리한 흡열을 제시한다 (도 78). TGA는 100℃ 미만의 0.1% 중량 손실을 제시한다 (도 79). 1H NMR 스펙트럼은 약 1:1.5 비의 화합물 I:공-형성제를 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.20 화합물 I 숙시네이트 형태 I
화합물 I 106.4 mg을 1 mL 아세토니트릴로 슬러리화하였다. 샘플을 대략 40℃에서 슬러리화하였다. 숙신산 (27.8 mg, 1 몰 당량)을 용액에 첨가하였다. 고체가 용액 중에 지속되었다. 샘플을 승온에서 밤새 정치되도록 하였다. 샘플을 주위 온도 교반기로 옮기고, 3일 동안 정치하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조되도록 하였다. XRPD 패턴은 도 80에 제시된다.
DSC 온도기록도는 약 120℃ 미만의 약한 넓은 흡열, 이어서 약 152℃에서 개시된 흡열을 제시한다 (도 81). TGA는 120℃ 미만의 0.5% 중량 손실을 제시한다 (도 82). 1H NMR 스펙트럼은 1:1 비의 화합물 I:산 및 미량의 잔류 EtOH를 갖는 구조와 일치한다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
3.1.21 화합물 I 토실레이트 형태 I
화합물 I 48.3 mg을 대략 60℃에서 1 mL 에탄올 중에 슬러리화하였다. p-톨루엔술폰산 (21.3 mg, 1.14 몰 당량)을 혼합물에 천천히 첨가하였으며, 용액이 생성되었다. 샘플을 교반하면서 주위 온도로 천천히 냉각시켰다. 어떠한 고체도 생성되지 않았다. 고체가 생성될 때까지 샘플을 소정 부피로 감소시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 주위 조건 하에 건조되도록 하였다. XRPD 패턴은 도 83에 제시된다.
DSC 온도기록도는 120℃ 미만의 광범위한 흡열, 이어서 약 131℃에서 개시된 흡열을 제시한다 (도 84). TGA는 100℃ 미만의 4.1% 중량 손실을 제시한다 (도 85). 1H NMR 스펙트럼은 1:1 비의 화합물 I:산 및 0.5 당량의 존재하는 잔류 EtOH를 갖는 구조와 일치하였다. 75%RH/RT에서의 높은 습도 스트레스 시험은 조해의 어떠한 증거도 제시하지 않았다.
4.1 알콜성 간염에 대한 화합물 I
알콜성 간 생검에서의 간 p-p38 발현은 인간 p-p38에 대해 토끼 모노클로날 항체를 사용하여 면역조직화학을 기반으로 하여 정량화하였다. 낮은, 중간 및 높은 염색에 대한 역치 및 각각의 카테고리 내의 세포의 백분율을 결정하였다. 염색 강도는 염색의 분포 및 강도를 고려하는 조직학적 점수 (HS: Histologic Score)로서 표현하였다 (범위, 0 내지 300). 간 생검은 또한 알콜성 간염 조직학적 점수 (AHHS: Alcoholic Hepatitis Histologic Score)에 따라 등급화하였다. p-p38 발현의 강도 및 알콜성 간염에서의 임상적 및 조직학적 특징 사이의 상관관계를 결정하고, NASH (n=60) 및 원발성 경화성 담관염 (PSC, n=105)을 갖는 환자와 비교하였다.
9명의 알콜성 간염 환자로부터의 간 생검을 연구하였다 (중앙 연령, 42세; 45% 남성; 중앙 말기 간 질환에 대한 모델 (MELD: Model for End-Stage Liver Disease), 24 (IQR 23-27); 44%, 가교 섬유증 또는 간경변증을 가짐; 및 2명의 사망자, 22%). 모든 알콜성 간염 생검은 p-p38-면역반응성 (중앙 HS, 124; 범위 100154)이었고; 비-알콜성 지방간염 (13.4 [IQR 4.3-30.3]) 및 PSC (54.1 [27.1-76.9]; 둘 다 P<0.001)를 갖는 환자에서 관찰된 것들보다 유의하게 더 컸다. 알콜성 간염에서, p-p38은 간세포 클러스터에서 다초점적으로 검출되었다. 간세포 p-p38 발현은 확산성 세포질 및/또는 강한 핵이었다. 부푼 간세포에서, p-p38은 말로리 소체와 일치하여 세포질 응집체에 국재화되었다. p-p38에 대해 양성인 염증성 침윤물 염색은 우세하게 대식세포였고; 다형핵 호중구 (PMN)는 p-p38을 발현시키지 않았다. 반응성 담관은 또한 때때로 세포질 및/또는 핵 p-p38을 함유하였다. p-p38 발현은 MELD (ρ=0.67; P=0.047) 및 적혈구용적률 (ρ=0.73; P=0.025)과 상관관계가 있으며, 혈청 비카르보네이트 농도 (ρ=-0.69; P=0.038)와 역으로 연관되었지만, 다른 표준 실험실 파라미터와는 그렇지 않았다. p-p38 발현은 소관 또는 세관 빌리루빈정체에 비해 간세포에서 보다 더 높았다 (중앙 HS; 133.5 vs. 103; P=0.020). 그러나, p-p38 염색 강도는 총 AHHS 또는 다른 조직학적 변수와 연관되어 있지 않았다.
결과는 p-p38의 간 발현이 MELD 및 알콜성 간염 중증도의 다른 마커와 상관관계가 있음을 제시하며, 이는 ASK1 억제가 이러한 질환을 갖는 환자에서 치료 이익을 가질 수 있음을 시사한다.

Claims (91)

1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 16.7, 21.3, 및 22.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 I).
제1항에 있어서, 회절도가 8.9, 10.0, 13.9, 및 29.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 I.
제1항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 I.
제1항에 있어서, 약 202℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 형태 I.
제1항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 I.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 11.2, 16.6, 및 17.4 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 II).
제6항에 있어서, 회절도가 4.9, 23.7, 및 27.4 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 II.
제6항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 II.
제6항에 있어서, 약 92℃에서의 흡열, 약 160℃에서의 흡열, 약 166℃에서의 발열, 및 약 200℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 형태 II.
제6항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 II.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 5.1, 10.2, 및 25.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 III).
제11항에 있어서, 회절도가 11.4, 18.4, 및 21.9 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 III.
제11항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 III.
제11항에 있어서, 약 92℃에서의 흡열, 약 150℃에서의 발열, 및 약 203℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 형태 III.
제11항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 8에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 III.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 7.2, 12.6, 및 19.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 IV).
제16항에 있어서, 회절도가 13.8, 25.9, 및 28.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 IV.
제16항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 10에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 IV.
제16항에 있어서, 약 62℃에서의 흡열, 약 147℃에서의 흡열, 약 153℃에서의 발열, 및 약 204℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 형태 IV.
제16항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 11에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 IV.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.8, 23.2, 및 23.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 VI).
제21항에 있어서, 회절도가 10.3, 15.2, 18.6, 및 28.8 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 VI.
제21항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 16에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 VI.
제21항에 있어서, 약 202℃에서 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 형태 VI.
제21항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 17에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 VI.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.2, 14.2, 및 22.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 VII).
제26항에 있어서, 회절도가 18.0 및 21.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 VII.
제26항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 41에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 VII.
제26항에 있어서, 약 202℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 형태 VII.
제29항에 있어서, 약 147℃에서의 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 형태 VII.
제26항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 42에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 VII.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.4, 19.3, 및 24.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 VIII).
제32항에 있어서, 회절도가 14.6, 15.0, 16.8, 및 20.4 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 VIII.
제32항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 44에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 VIII.
제32항에 있어서, 약 203℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 형태 VIII.
제35항에 있어서, 약 75℃에서의 작은 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 형태 VIII.
제32항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 45에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 VIII.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 6.9, 14.3, 23.7, 및 24.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화합물 I 형태 IX).
제38항에 있어서, 회절도가 10.1, 21.0, 26.9 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 형태 IX.
제38항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 47에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 IX.
제38항에 있어서, 약 91℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 형태 IX.
제38항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 48에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 IX.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.9, 23.6, 및 25.9 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 에실레이트 (화합물 I 에실레이트 형태 I).
제43항에 있어서, 회절도가 16.0 및 24.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 에실레이트 형태 I.
제43항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 19에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 에실레이트 형태 I.
제43항에 있어서, 약 221℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 에실레이트 형태 I.
제43항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 20에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 에실레이트 형태 I.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 18.9, 23.2, 및 25.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 푸마레이트 (화합물 I 푸마레이트 형태 I).
제48항에 있어서, 회절도가 7.5 및 26.1 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 푸마레이트 형태 I.
제48항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 22에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 푸마레이트 형태 I.
제48항에 있어서, 약 130℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 푸마레이트 형태 I.
제48항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 23에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 푸마레이트 형태 I.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 10.9, 15.1, 및 25.2 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 글리콜레이트 (화합물 I 글리콜레이트 형태 I).
제53항에 있어서, 회절도가 22.2 및 24.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 글리콜레이트 형태 I.
제53항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 25에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 글리콜레이트 형태 I.
제53항에 있어서, 약 148℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 글리콜레이트 형태 I.
제53항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 26에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 글리콜레이트 형태 I.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.2, 26.0, 및 26.1 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 I HCl 형태 I).
제58항에 있어서, 회절도가 12.0 및 19.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I HCl 형태 I.
제58항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 28에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I HCl 형태 I.
제58항에 있어서, 약 77℃에서의 흡열 및 약 191℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I HCl 형태 I.
제58항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 29에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I HCl 형태 I.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.7, 25.7, 및 26.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 말레에이트 (화합물 I 말레에이트 형태 I).
제63항에 있어서, 회절도가 17.9 및 26.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 말레에이트 형태 I.
제63항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 31에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 말레에이트 형태 I.
제63항에 있어서, 약 152℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 말레에이트 형태 I.
제63항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 32에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 말레에이트 형태 I.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.9, 24.5, 및 25.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 메실레이트 (화합물 I 메실레이트 형태 I).
제68항에 있어서, 회절도가 10.7 및 21.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 메실레이트 형태 I.
제68항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 34에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 메실레이트 형태 I.
제68항에 있어서, 0℃ 미만의 흡열, 100℃ 미만의 흡열, 및 약 232℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 메실레이트 형태 I.
제68항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 35에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 메실레이트 형태 I.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 13.3, 13.5, 및 26.0 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 옥살레이트 (화합물 I 옥살레이트 형태 I).
제73항에 있어서, 회절도가 7.3 및 24.5 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 옥살레이트 형태 I.
제73항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 37에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 옥살레이트 형태 I.
제73항에 있어서, 약 216℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 옥살레이트 형태 I.
제73항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 38에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 옥살레이트 형태 I.
1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 7.1, 13.8, 및 25.5°2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 술페이트 (화합물 I 술페이트 형태 I).
제78항에 있어서, 회절도가 17.0 및 21.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 추가로 포함하는 것인 화합물 I 술페이트 형태 I.
제78항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 40에 제시된 바와 같은 것인 화합물 I 술페이트 형태 I.
화합물 I 아디페이트 형태 I, 화합물 I 베실레이트 형태 I, 화합물 I 에디실레이트 형태 I, 화합물 I 에디실레이트 형태 II, 화합물 I 겐티세이트 형태 I, 화합물 I 겐티세이트 형태 II, 화합물 I 글루타레이트 형태 I, 화합물 I 글루타레이트 형태 II, 화합물 I L-타르트레이트 형태 I, 화합물 I L-타르트레이트 형태 II, 화합물 I 프로필 갈레이트 형태 I, 화합물 I 숙시네이트 형태 I, 및 화합물 I 토실레이트 형태 I로 이루어진 군으로부터 선택된 결정질 염 형태.
제1항 내지 제81항 중 어느 한 항의 1종 이상의 결정질 형태 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항의 화합물 I의 형태 또는 제82항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, ASK1에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법.
제83항에 있어서, 또 다른 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제83항 또는 제84항에 있어서, 질환이 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간 섬유증, 폐고혈압, 비알콜성 지방간염, 간 질환, 알콜성 간 질환, 알콜성 간염, 염증성 상태, 자가면역 질환, 증식성 질환, 이식 거부, 연골 전환 장애를 수반하는 질환, 선천성 연골 기형, 또는 IL6의 과다분비와 연관된 질환인 방법.
제84항에 있어서, 추가의 치료제가 필고티닙인 방법.
제84항에 있어서, 추가의 치료제가 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염인 방법.
Figure pct00012
제83항에 있어서, 질환이 염증성 상태인 방법.
제83항에 있어서, 질환이 크론병인 방법.
제83항에 있어서, 질환이 류마티스 관절염인 방법.
제83항에 있어서, 질환이 염증성 장 질환인 방법.
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