JP2017538774A - Ask1阻害剤の固体形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年12月23日に出願された米国仮出願第62/096,406号および2015年12月17日に出願された米国仮出願第62/269,066号の利益を米国特許法§119(e)の下、主張する。これら米国仮出願は両方とも、参考として本明細書に援用される。
本開示は、一般に、本明細書で化合物Iと指定される、化合物5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドの結晶形態、その医薬組成物、それらの治療上の使用、およびその形態を作製するプロセスに関する。
ASK1シグナル伝達の阻害剤として機能する治療剤は、神経変性、心血管性、炎症性、自己免疫性、および代謝性の障害などの疾患または状態の処置を必要とする患者の生活を救済または改善する可能性を有する。特に、ASK1の阻害剤は、腎疾患、糖尿病性腎疾患、慢性腎疾患、線維性疾患(肺および腎線維症を含む)、呼吸器疾患(慢性閉塞性肺疾患(COPD)および急性肺傷害を含む)、急性および慢性肝疾患を含む心腎疾患を処置する可能性を有する。ASK1の活性化に関係する疾患の処置に有効であり、改善された薬物動態および/または薬力学的プロファイルを示す化合物の高純度の単一多形形態が必要である。
本明細書で化合物Iと指定される化合物5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(5−((4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルベンズアミド)としても公知である)は、式:
本明細書で使用される場合、以下の語および句は、一般に、それらが使用される文脈によって別段指定されている場合を除き、下記の意味を有するものとする。
(i)疾患の発症を遅延させる、すなわち疾患の臨床症状を発生させない、もしくはその発生を遅延させる、
(ii)疾患を阻害する、すなわち臨床症状の発生を停止させる、かつ/または
(iii)疾患を軽減する、すなわち臨床症状もしくはその重症度の退縮を引き起こす
目的で、本明細書に記載の化合物を投与することを意味する。
一般に先に記載のとおり、本開示は、本明細書で指定されるとおりの化合物Iの結晶形態および化合物Iの塩/共結晶を提供する。また、追加の形態を、本明細書でさらに論じる。
本明細書に記載の化合物Iの前記形態は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本明細書では、本明細書に記載の化合物Iの前記形態の1つまたは複数、ならびに担体、アジュバントおよび添加剤から選択される1種または複数種の薬学的に許容されるビヒクルを含有する医薬組成物も提供される。適切な薬学的に許容されるビヒクルには、例えば、不活性な固体賦形剤および充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む賦形剤、透過促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントが含まれ得る。このような組成物は、製薬分野で周知の手法で調製される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、ペンシルベニア州フィラデルフィア、17版(1985年)、およびModern Pharmaceutics、Marcel Dekker, Inc. 第3版(G.S. BankerおよびC.T. Rhodes、編集)参照。医薬組成物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与することができる。
アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)は、c−Jun N末端タンパク質キナーゼ(「JNK」)およびp38MAPキナーゼを活性化するマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ(「MAP3K」)ファミリーのメンバーである(Ichijo, H.、Nishida, E.、Irie, K.、Dijke, P. T.、Saitoh, M.、Moriguchi, T.、Matsumoto, K.、Miyazono, K.、およびGotoh, Y.(1997年)Science、275巻、90〜94頁)。ASK1は、酸化ストレス、活性酸素種(ROS)、LPS、TNF−α、FasL、ERストレス、および細胞内カルシウム濃度の上昇を含む様々な刺激によって活性化される(Hattori, K.、Naguro, I.、Runchel, C.、およびIchijo, H.(2009年)Cell Comm. Signal. 7巻:1〜10頁;Takeda, K.、Noguchi, T.、Naguro, I.、およびIchijo, H.(2007年)Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48巻:1−8.27;Nagai, H.、Noguchi, T.、Takeda, K.、およびIchijo, I.(2007年)J. Biochem. Mol. Biol. 40巻:1〜6頁)。ASK1タンパク質のリン酸化は、アポトーシスまたは細胞型に応じた他の細胞の応答をもたらし得る。ASK1の活性化およびシグナル伝達は、神経変性、心血管性、炎症性、自己免疫性、および代謝性の障害を含む幅広い疾患において重要な役割を果たすことが報告されている。さらにASK1は、心臓、脳、および腎臓の虚血および再灌流後の臓器損傷の媒介に関与している(Watanabeら(2005年)BBRC 333巻、562〜567頁;Zhangら(2003年)Life Sci 74−37−43;Teradaら(2007年)BBRC 364巻:1043〜49頁)。
群1:肺動脈高血圧(PAH)
1.1 特発性PAH
1.2 家族性PAH
1.3 以下と関連するPAH
1.3.1 膠原血管疾患
1.3.2 先天性体肺(systemic−to−pulmonary)シャント(アイゼンメンゲル症候群を含む)
1.3.3 門脈圧亢進症
1.3.4 HIV感染症
1.3.5 薬物および毒素
1.3.6 他のもの(甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、ヘモグロビン異常症、骨髄増殖性障害、脾摘出術)
1.4 著しい静脈または毛細血管関与と関連するPAH
1.4.1 肺静脈閉塞症(PVOD)
1.4.2 肺毛細血管腫症(PCH)
1.5 新生児の遷延性肺高血圧症
群2:左心疾患を伴う肺高血圧症
2.1 左側心房または心室の心疾患
2.2 左側心臓弁膜症
群3:肺疾患および/または低酸素血症と関連する肺高血圧症
3.1 慢性閉塞性肺疾患(COPD)
3.2 間質性肺疾患
3.3 睡眠時呼吸障害
3.4 肺胞低換気障害
3.5 高地への長期曝露
3.6 発生異常
群4:慢性血栓性および/または塞栓性疾患に起因する肺高血圧症
4.1 近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞症
4.2 遠位肺動脈血栓塞栓性閉塞症
4.3 非血栓性肺塞栓症(腫瘍、寄生虫、異物)
群5:種々(サルコイドーシス、組織球増殖症X、リンパ管腫症、肺血管の圧迫(リンパ節腫脹、腫瘍、線維化性縦隔炎))
心腎疾患、例えば慢性腎疾患の処置を受ける患者は、組合せ薬物処置から利益を得ることができる。例えば、本発明の化合物は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、およびキナプリルなど;またはアンギオテンシン(angiontesin)II受容体遮断剤(ARB)、例えばロサルタン、オルメサルタン、およびイルベサルタンなど;または降圧剤、例えばアムロジピン、ニフェジピン、およびフェロジピンなどの1つまたは複数と組み合わせることができる。組合せの利益は、構成成分の用量を下方調整して、その副作用を低減することができると同時に、化合物Iおよび/または他の活性な構成成分(複数可)の有効性によって増大したその有効性から利益を得ることができるので、その構成成分の有効性の増大および/または副作用の低減となり得る。
化合物Iの形態Iは、化合物Iの無水形態であり、周囲条件において0.6超の水分活性で、DCMおよび水性混合物を除いてほとんどの有機溶媒/溶媒混合物から得られた化合物Iの最も熱力学的に安定な多形となることが企図される。
・化合物IのDCM溶液を、EtOH(投入化合物Iに対して約3mL/g)に溶媒交換し、約50℃に加熱する。
・ヘプタン(投入化合物Iに対して約6.7mL/g)を、約1時間にわたって添加し、得られたスラリーを約50℃で約1時間熟成させる。
・スラリーを、約10℃/時間で約0℃に冷却し、ほぼ終夜かけて約0℃で熟成させる。
・スラリーを濾過し、湿潤ケーキを、2mL/g(1gの投入化合物Iに対する)の1:2v/v EtOH/ヘプタンですすぐ。
・単離した材料を、約45℃の真空オーブン中で乾燥させて、化合物Iの形態Iを得る。
EtOHへの化合物Iの可溶性は低いので(約20mg/mL)、先に概説した溶媒交換を実施した後、化合物Iの形態Iのスラリーが典型的には形成される。高温におけるDCM/EtOH混合物への化合物Iの可溶性の研究を実施して、種晶添加(seeding)を適応させるであろう溶媒交換における可溶性の範囲を決定した。このデータを使用して、種晶添加時に約10〜20%v/vのDCMが残るように、以下に概説したプロセスを開発した。次に、先に概説した方法1に沿って、結晶化を継続した。濾過後、形態Iの固体を約45〜50℃の真空オーブン中で乾燥させる。以下のステップを実施して、化合物Iの形態Iを単離することができる。
・DCM中、化合物Iの最終的な有機溶液を、一部、約7.5mL/gの20%v/v DCM/EtOH(1gの投入化合物Iに対する)に溶媒交換し、その溶液に、約0.5wt/wt%の化合物Iの形態Iを用いて約50℃で種晶添加し、種床を約0.5時間かけて形成する。
・蒸留を継続して、約3.3mL/gの総反応器容積の、主にEtOHを溶媒として得る。
・ヘプタン(1gの投入化合物Iに対して約6.7mL/g)を、約2時間かけて添加し、スラリーを約50℃で約0.5時間熟成させる。
・スラリーを、約1時間かけて約20℃に冷却し、約20℃で約0.5時間熟成させる。
・スラリーを濾過し、湿潤ケーキを、2mL/g(1gの投入化合物Iに対する)の1:2v/v EtOH/ヘプタンですすぐ。
・単離した材料を約45℃の真空オーブン中で乾燥させて、化合物Iの形態Iを得る。
化合物Iの形態IIを、DCM/n−ヘプタンから化合物Iを単離する間に発見した。実験的XRPDは、形態Vが不安定な溶媒和物であることを示し、XRPDは、純粋相ではなかった。室温で風乾すると、形態Vが形態IIに変換し、少なくとも1つの中間体形態の存在が示された。形態Vは、単結晶の成長によってのみ真に単離された。
化合物Iの形態IIIは、化合物I(約100mg)を、メタノール/水(0.215:0.785)混合物(1mL)に約50℃で約7日間懸濁させることによって得られた水和形態である(図7)。固体を、真空濾過によって単離し、室温において真空下で乾燥させた。化合物Iの形態IIIは、以下のピーク:5.1、10.2、11.4、18.4、21.9、および25.3°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。化合物Iの形態IIIのTGA分析は、<140℃で約7.5%の質量減少を示す(図9)。カールフィッシャー分析は、約7.0%の水を示す。形態IIIのDSCは、約92℃で始まる広い吸熱、約150℃で始まる発熱、および約203℃で始まる吸熱を示す(図8)。
化合物Iの形態IVは水和物であり、これは、3体積の水を4体積のメタノール中の化合物Iの溶液に入れた場合の溶液から沈殿することが観察された。以下の手順を使用して、形態IVを得た。化合物I(1g)を、約40℃に加熱することによって、MeOH 4mLに溶解させた。水(3mL)を入れて、濃厚なスラリーを得た。追加の水(11.6mL)を混合物に入れて、0.9の水分活性を得た。得られたスラリーを室温に冷却し、濾過した。湿潤ケーキを、真空オーブン中で室温において乾燥させて、化合物Iの形態IVを得た(0.98g)。
化合物Iの形態VIを、真空下においていくつかの異なる溶媒または溶媒混合物(アセトニトリル、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール/メチルイソブチルケトンおよびメタノール/1−ブタノール)から急速に蒸発させることによって作製した。最初に、化合物Iの形態VIを、不純状態で単離すると、これらの試料は、微量の化合物Iの形態Iまたは他の多形で汚染されていた。しかし、化合物Iの形態IIを180℃で約10分加熱した後(図16)、さらに、化合物Iの熱エタノール溶液をヘプタンに注ぐことによって純粋形態を単離した。化合物Iの形態VIは、以下のピーク:8.8、10.3、15.2、18.6、23.2、23.5、および28.8°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。化合物Iの形態VIのDSCトレースは、約202℃で始まる単一の鋭い吸熱を示す(図17)。TGAサーモグラムは、約150℃まで約0.2%の連続的な重量減少を示す(図18)。カールフィッシャー分析は、約0.1%の水を示す。
化合物Iの形態VIIは、化合物Iの形態IV(先に論じた通り作製した)を低い相対湿度条件に曝露することによって作製した(図41)。化合物Iの形態VIIは、典型的なKF値が<0.1%である化合物Iの形態IVの脱溶媒和形態である。化合物Iの形態VIIは、周囲温度および湿度で化合物Iの形態IVに急速に戻る。化合物Iの形態VIIは、以下のピーク:8.2、14.2、18.0、21.7、および22.9°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。また、化合物Iの形態VIIは、低い相対湿度での化合物Iの形態IVのDVS分析後、窒素流を用いて化合物Iの形態IVを約110℃で加熱し、XRPD分析に従って約45℃の真空オーブンで化合物Iの形態IVを乾燥させることによって得た。化合物Iの形態VIIのDSCトレースは、約147℃で始まる鋭い吸熱の後、約153℃で始まる発熱、および202℃で始まる最終的な融解を示した(図42)。TGAサーモグラムは、周囲条件下で約30分間曝露した後、150℃未満で0.3%の連続的な重量減少を示した(図43)。この重量減少は、周囲湿度で再吸収した表面の水分に相当し得る。エタノール中の化合物Iの形態Iと化合物Iの形態VIIの競合的なスラリーは、終夜かき混ぜた後に、化合物Iの形態VIIから化合物Iの形態Iへの完全な変換をもたらした。
化合物Iの形態VIIIは不安定な水和物であり、急速に水を喪失し、周囲条件で化合物Iの形態VIに変換する。化合物Iの形態VIIIを、90%RHの湿度チャンバ中、溶媒和していない化合物Iの形態VIを平衡化した後に、0.9の水分活性のEtOH/水中の化合物Iの形態VIのスラリーから得た(図44)。化合物Iの形態VIIIは、以下のピーク:8.4、14.6、15.0、16.8、19.3、20.4、および24.3°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。単離した固体を、濾紙を用いて乾燥させて残留溶媒を除去し、DSC、TGAおよびKFによって分析した。DSCトレースは、75℃未満で広い吸熱および約203℃で始まる鋭い吸熱を示した(図45)。TGAサーモグラムは、75℃未満で、残留溶媒の減少に相当する約12.6%の重量減少を示した(図46)。KF分析は、約16.1%の水を示した。
化合物Iの形態IXは、酢酸溶媒和物である。化合物Iの形態IXは、化合物Iを氷酢酸に溶解させ、周囲温度で撹拌することによって得た(図47)。追加の化合物Iを、溶液が完全に粘性になるまで溶液に添加したが、数日経過しても飽和に達しなかった。試料を2カ月超撹拌した後、かき混ぜずに周囲条件で保存した。保存中、結晶性材料が溶液から沈殿した。材料を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。XRPD分析は、結晶性材料を示した。化合物Iの形態IXは、以下のピーク:6.9、10.1、14.3、21.0、23.7、24.8、および26.9°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。DSCトレースは、約91℃で始まる吸熱を示した(図48)。TGA分析中に、3つの段階的な重量減少を検出した(図49)。21.1%の総重量減少を測定した。最終的な重量減少は、分解レジームに十分に現れると思われる。二酢酸塩または二酢酸溶媒和物は、酢酸の減少に伴って21.2%減少する。1H NMR分光法によって、化合物I1モルごとに2モルの酢酸が存在することを確認した。形態IXは、二酢酸溶媒和物であり得、単離し、周囲条件で保存すると、形態Iに変換する。
非晶質化合物Iは、DCM溶液の急速真空蒸発、メタノール溶液の急速蒸発によって、および110℃で化合物Iの形態IIIを乾燥させることによって得た(図50)。
化合物Iの形態Iから出発し、化合物Iの安定な形態のスクリーニングを実施した。化合物Iの形態Iを、キャップ付きガラスバイアル中、室温で撹拌しながら懸濁させた。懸濁物から得た試料を、遠心分離/濾過し、単離した固体および液体を分析した。固体を、XRPDによって分析し、液体をTGAによって可溶性について分析した。サンプリングおよび分析を、1日後および14日超後に実施した。
化合物I 60.4mgを、およそ60℃においてエタノール1mL中でスラリー化した。次に、エタンスルホン酸12μL(約1.1当量)を混合物に添加し、試料は清澄化した。試料を周囲温度に冷却し、蒸発乾固させた。得られた固体のXRPDパターンを、図19に提示する。
化合物I 90.8mgを、およそ60℃でエタノール0.75mLと共に撹拌した。次に、フマル酸48.2mg(2モル当量)を溶液に入れた。試料を高温でおよそ2時間撹拌し、次に周囲温度に冷却した。得られた固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。XRPDパターンを、図22に提示する。
化合物I 109.6mgを、およそ60℃でエタノール0.75mLと共にスラリー化した。次に、グリコール酸38.7mg(2モル当量)を、混合物にゆっくり添加した。試料を、高温でおよそ2時間撹拌した後、撹拌しながら周囲温度に冷却した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件で乾燥させた。得られた固体のXRPDパターンを、図25に提示する。
化合物I 142.2mgを、およそ60℃でエタノール1mLと共にスラリー化した。次に、濃HCl水溶液30μL(約1.1モル当量)をゆっくり添加した。混合物は清澄化した。試料を、撹拌しながら周囲温度に冷却した。固体は生成しなかった。固体が沈殿するまで、溶液の体積を蒸発によって低減した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。これらの固体のXRPDパターンを、図28に提示する。
化合物I 108.6mgを、およそ40℃でアセトニトリル1mLと共にスラリー化した。次に、マレイン酸28.8mg(1モル当量)を添加し、試料を高温で撹拌した。次に、試料を周囲温度で撹拌し、体積を低減し、油状物を得た。アセトニトリル250μLを添加し、試料を周囲温度でスラリー化した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。得られた固体のXRPDパターンを、図31に提示する。
化合物I 58.5mgを、およそ60℃でアセトニトリル2mLと共にスラリー化した。次に、メタンスルホン酸8.5μL(1モル当量)およびアセトニトリル11.5μLを合わせ、化合物Iの混合物に添加した。試料はすぐに清澄化した。溶液を、撹拌しながら周囲温度に冷却した。試料の体積を、およそ半分まで低減し、試料を、プローブによる超音波処理に付した。得られた固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。これらの固体のXRPDパターンを、図34に提示する。
化合物I 69.5mgを、およそ60℃でエタノール0.75mLと共にスラリー化した。次に、シュウ酸14.2mg(1モル当量)を、混合物にゆっくり添加した(固体が残存した)。試料を、高温でおよそ2時間静置し、次に撹拌しながら非制御方式により周囲温度に冷却した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。得られた固体のXRPDパターンを、図37に提示する。
化合物I 41.6mgを、およそ45℃でジクロロメタン400μLに溶解させた。試料溶液を、硫酸7.3mgと合わせ、次に撹拌しながら周囲温度に冷却した。得られた溶液を蒸発乾固させ、次にアセトニトリル100μLと共に周囲条件下でスラリー化した。得られた固体を、真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させ、XRPDによって分析した(図40)。1H NMRスペクトルは、化合物Iの構造と一致する。IC分析によって、およそ1:1比の化合物I:硫酸を有する塩の形成が確認された。75%RH/RTにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
化合物I 104.3mgを、アセトニトリル1mL中でスラリー化した。試料を、およそ40℃で撹拌した(固体が残存した)。次に、アジピン酸(34.4mg、1モル当量)を撹拌した混合物に添加し、混合物を温め、終夜撹拌した。次に、混濁溶液を、周囲温度の撹拌装置に移し、3日間かき混ぜた。得られた固体を、真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させ、XRPD、DSC、TGAおよびNMRによって分析した。XRPDパターンを、図51に提示する。DSCトレースは、約151℃で始まる単一の吸熱を示した(図52)。分解の前に、TGAによって重量減少は観察されなかった(図53)。1H NMRは、1:1比の化合物I:アジピン酸を示した。
化合物I 56.6mgを、およそ60℃で、エタノール1mL中でスラリー化した(固体が残存した)。次に、ベンゼンスルホン酸(21.2mg、1.06モル当量)を溶液に入れ、溶液はすぐに清澄化した。試料を撹拌し、周囲温度に冷却した。固体は生成せず、したがって溶液を蒸発乾固させた。固体のXRPD分析を、図54に示し、1H NMRスペクトルは、1:1未満の化合物I:塩の比を示した。
化合物I 58.9mgを、およそ60℃で、エタノール1mL中でスラリー化した(固体が残存した)。次に、1,2−エタンジスルホン酸(30.1mg、1.2モル当量)を混合物に入れ、試料は清澄化した。溶液を、60℃において撹拌しながらおよそ1時間維持した後、撹拌しながら周囲温度に冷却した。固体が得られなかったので、溶液を蒸発乾固させた。得られた材料のXRPDパターンを、図55に提示する。DSCトレースは、100℃未満で広い吸熱(約15℃で開始)の後、約240℃で始まる分解を伴う融解を示す(図56)。TGAは、70℃未満で0.7%の重量減少を示す(図57)。1H NMRスペクトルは、およそ1:1比の化合物I:酸および微量の残留エタノールを有する構造と一致している。75%RH/RTにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
化合物I 91.1mgを、およそ60℃でエタノール0.75mLと共にスラリー化した。次に、1,2−エタンジスルホン酸(49.2mg、1.26モル当量)を混合物にゆっくり添加し、試料は清澄化した。試料を、60℃においておよそ2時間撹拌した後、撹拌しながら周囲温度に冷却した。得られた固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。得られた固体は、化合物Iのエジシル酸塩形態Iとは異なるXRPDパターンを与えた(図58)。DSCは、約91℃および約150℃で始まる複数の弱く広い吸熱の後、約178℃で始まる融解を示す(図59)。TGAはまた、150℃未満で0.9、0.8および2.5%の重量減少の3つのステップを示す(図60)。1H NMRスペクトルは、およそ1:1比の化合物I:酸および微量の残留エタノールを有する構造と一致している。
エタノール/化合物Iの標準溶液を調製し、0.005mmolの化合物Iを、96ウェルプレートの各ウェルに入れた。エタノールを、蒸発によって除去し、1当量のゲンチシン酸(エタノール中またはエタノール/水溶液中のいずれか)をウェルに添加した。ウェルプレートをSilverseal(登録商標)で被覆し、ホットプレート上で温めた。高温で一定期間経過した後、熱源を切り、試料を周囲温度にゆっくり冷却した。Silverseal(登録商標)を除去し、溶媒を周囲条件下で蒸発させた。化合物Iのゲンチシン酸塩形態IのXRPDパターンを、図61に示す。
化合物I 76.5mgを、およそ60℃でエタノール0.75mLと共に撹拌した。次に、ゲンチシン酸(25.2mg、1モル当量)を混濁溶液に添加した。溶液はすぐに清澄化した。試料を、高温でおよそ2時間撹拌し、次に撹拌しながら周囲温度にゆっくり冷却した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。得られた固体は、化合物Iのゲンチシン酸塩形態Iと比較して異なるXRPDパターンを与えた(図62)。DSCサーモグラムは、約95℃および約134℃で始まる2つの広い吸熱を示す(図63)。TGAは、80℃未満で3.6%の重量減少を示す(図64)。1H NMRスペクトルは、およそ1:1比の化合物I:酸およびいくらかの残留エタノールを有する構造と一致している。75%RH/RTにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
化合物I 24.9mgを、ジクロロメタン550μL中で撹拌した。グルタル酸(8.0mg、1.08モル当量)を、アセトン40μLに溶解し、化合物Iの溶液に入れた。試料を乾燥させ、次にジエチルエーテル200μLと共にスラリー化し、蒸発乾固させた。得られた固体は、結晶性XRPDパターンを与えた(図65)。
化合物I 78.5mgを、およそ60℃で、エタノール0.75mL中でスラリー化した。次に、グルタル酸(50.0mg、2モル当量)を混合物にゆっくり添加し、試料は清澄化した。試料を、撹拌しながら周囲温度に冷却した。固体は生成しなかった。試料の体積を、真空中で注意深く低減し、それによって透明なガラス状物が得られた。試料を完全に乾燥させ、アセトニトリル400μL中でスラリー化した。得られた固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。得られた固体は、化合物Iのグルタル酸塩形態Iと比較して独特なXRPDパターンを示した(図68)。
化合物I 47.6mgを、およそ60℃でエタノール1mLと共にスラリー化した。次に、L−酒石酸(16.8mg、1.05モル当量)を添加し、試料はすぐに清澄化した。溶液を、撹拌しながら非制御方式により周囲温度に冷却した。固体は生成しなかった。次に、試料を蒸発乾固させた。残留固体のXRPDパターンを、図71に提示する。
化合物I 77.7mgを、およそ60℃でエタノール0.5mLと共にスラリー化した。次に、L−酒石酸(26.4mg、1.01モル当量)をゆっくり添加した。混合物を、高温でおよそ2時間撹拌した。次に、溶液を撹拌しながら周囲温度に冷却した。固体は得られなかったので、試料を蒸発乾固させ、次に周囲温度においてジエチルエーテル2mL中でスラリー化した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。得られた固体は、独特なXRPDパターンを与えた(図74)。
化合物I 110.3mgを、およそ60℃でエタノール1mLに溶解させた。試料を撹拌した。没食子酸プロピル(57.3mg、1.09モル当量)を、エタノール0.5mLに溶解させた。溶液を高温で合わせ、およそ5分間撹拌した。次に、溶液を撹拌しながら周囲温度に冷却した。得られた固体を真空濾過によって収集し、周囲条件で乾燥させた。XRPDパターンを、図77に提示する。
化合物I 106.4mgを、アセトニトリル1mLと共にスラリー化した。試料を、およそ40℃でスラリー化した。コハク酸(27.8mg、1モル当量)を溶液に添加した。固体が溶液中に残存した。試料を高温で終夜静置した。試料を、周囲温度の撹拌装置に移し、3日間静置した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。XRPDパターンを、図80に提示する。
化合物I 48.3mgを、およそ60℃においてエタノール1mL中でスラリー化した。p−トルエンスルホン酸(21.3mg、1.14モル当量)を混合物にゆっくり添加し、溶液を得た。試料を、撹拌しながら周囲温度にゆっくり冷却した。固体は生成しなかった。固体が生成するまで、試料の体積を低減した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。XRPDパターンを、図83に提示する。
アルコール性肝生検における肝臓p−p38発現を、ヒトp−p38に対するウサギモノクローナル抗体を使用する免疫組織化学的検査に基づいて定量化した。低、中および高程度の染色の閾値、ならびに各分類の範囲内の細胞の百分率を決定した。染色強度を、染色の分布および強度(範囲、0〜300)を考慮する組織学的点数(HS)として表した。また、肝生検を、アルコール性肝炎組織学的点数(AHHS)に従って段階分けした。アルコール性肝炎におけるp−p38発現の強度と臨床的および組織学的特徴との相関を決定し、NASH(n=60)を有する患者および原発性硬化性胆管炎(PSC、n=105)を有する患者と比較した。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:16.7、21.3、および22.8°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態I)。
(項目2)
前記ディフラクトグラムが、8.9、10.0、13.9、および29.0°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目1に記載の化合物Iの形態I。
(項目3)
前記ディフラクトグラムが、図1に実質的に示されているとおりである、項目1に記載の化合物Iの形態I。
(項目4)
約202℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目1に記載の化合物Iの形態I。
(項目5)
前記DSC曲線が、図2に実質的に示されているとおりである、項目1に記載の化合物Iの形態I。
(項目6)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:11.2、16.6、および17.4°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態II)。
(項目7)
前記ディフラクトグラムが、4.9、23.7、および27.4°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目6に記載の化合物Iの形態II。
(項目8)
前記ディフラクトグラムが、図4に実質的に示されているとおりである、項目6に記載の化合物Iの形態II。
(項目9)
約92℃における吸熱、約160℃における吸熱、約166℃における発熱、および約200℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目6に記載の化合物Iの形態II。
(項目10)
前記DSC曲線が、図5に実質的に示されているとおりである、項目6に記載の化合物Iの形態II。
(項目11)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:5.1、10.2、および25.3°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態III)。
(項目12)
前記ディフラクトグラムが、11.4、18.4、および21.9°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目11に記載の化合物Iの形態III。
(項目13)
前記ディフラクトグラムが、図7に実質的に示されているとおりである、項目11に記載の化合物Iの形態III。
(項目14)
約92℃における吸熱、約150℃における発熱、および約203℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目11に記載の化合物Iの形態III。
(項目15)
前記DSC曲線が、図8に実質的に示されているとおりである、項目11に記載の化合物Iの形態III。
(項目16)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:7.2、12.6、および19.3°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態IV)。
(項目17)
前記ディフラクトグラムが、13.8、25.9、および28.6°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目16に記載の化合物Iの形態IV。
(項目18)
前記ディフラクトグラムが、図10に実質的に示されているとおりである、項目16に記載の化合物Iの形態IV。
(項目19)
約62℃における吸熱、約147℃における吸熱、約153℃における発熱、および約204℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目16に記載の化合物Iの形態IV。
(項目20)
前記DSC曲線が、図11に実質的に示されているとおりである、項目16に記載の化合物Iの形態IV。
(項目21)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.8、23.2、および23.5°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態VI)。
(項目22)
前記ディフラクトグラムが、10.3、15.2、18.6、および28.8°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目21に記載の化合物Iの形態VI。
(項目23)
前記ディフラクトグラムが、図16に実質的に示されているとおりである、項目21に記載の化合物Iの形態VI。
(項目24)
約202℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目21に記載の化合物Iの形態VI。
(項目25)
前記DSC曲線が、図17に実質的に示されているとおりである、項目21に記載の化合物Iの形態VI。
(項目26)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.2、14.2、および22.9°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態VII)。
(項目27)
前記ディフラクトグラムが、18.0および21.7°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目26に記載の化合物Iの形態VII。
(項目28)
前記ディフラクトグラムが、図41に実質的に示されているとおりである、項目26に記載の化合物Iの形態VII。
(項目29)
約202℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目26に記載の化合物Iの形態VII。
(項目30)
約147℃における吸熱をさらに含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目29に記載の化合物Iの形態VII。
(項目31)
前記DSC曲線が、図42にあるように実質的に示される、項目26に記載の化合物Iの形態VII。
(項目32)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.4、19.3、および24.3°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態VIII)。
(項目33)
前記ディフラクトグラムが、14.6、15.0、16.8、および20.4°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目32に記載の化合物Iの形態VIII。
(項目34)
前記ディフラクトグラムが、図44に実質的に示されているとおりである、項目32に記載の化合物Iの形態VIII。
(項目35)
約203℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目32に記載の化合物Iの形態VIII。
(項目36)
約75℃において小さい吸熱をさらに含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目35に記載の化合物Iの形態VIII。
(項目37)
前記DSC曲線が、図45に実質的に示されているとおりである、項目32に記載の化合物Iの形態VIII。
(項目38)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:6.9、14.3、23.7、および24.8°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態IX)。
(項目39)
前記ディフラクトグラムが、10.1、21.0、26.9°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目38に記載の化合物Iの形態IX。
(項目40)
前記ディフラクトグラムが、図47に実質的に示されているとおりである、項目38に記載の化合物Iの形態IX。
(項目41)
約91℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目38に記載の化合物Iの形態IX。
(項目42)
前記DSC曲線が、図48に実質的に示されているとおりである、項目38に記載の化合物Iの形態IX。
(項目43)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.9、23.6、および25.9°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドエシル酸塩(化合物Iのエシル酸塩形態I)。
(項目44)
前記ディフラクトグラムが、16.0および24.7°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目43に記載の化合物Iのエシル酸塩形態I。
(項目45)
前記ディフラクトグラムが、図19に実質的に示されているとおりである、項目43に記載の化合物Iのエシル酸塩形態I。
(項目46)
約221℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目43に記載の化合物Iのエシル酸塩形態I。
(項目47)
前記DSC曲線が、図20に実質的に示されているとおりである、項目43に記載の化合物Iのエシル酸塩形態I。
(項目48)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:18.9、23.2、および25.6°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドフマル酸塩(化合物Iのフマル酸塩形態I)。
(項目49)
前記ディフラクトグラムが、7.5および26.1°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目48に記載の化合物Iのフマル酸塩形態I。
(項目50)
前記ディフラクトグラムが、図22に実質的に示されているとおりである、項目48に記載の化合物Iのフマル酸塩形態I。
(項目51)
約130℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目48に記載の化合物Iのフマル酸塩形態I。
(項目52)
前記DSC曲線が、図23に実質的に示されているとおりである、項目48に記載の化合物Iのフマル酸塩形態I。
(項目53)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:10.9、15.1、および25.2°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドグリコール酸塩(化合物Iのグリコール酸塩形態I)。
(項目54)
前記ディフラクトグラムが、22.2および24.6°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目53に記載の化合物Iのグリコール酸塩形態I。
(項目55)
前記ディフラクトグラムが、図25に実質的に示されているとおりである、項目53に記載の化合物Iのグリコール酸塩形態I。
(項目56)
約148℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目53に記載の化合物Iのグリコール酸塩形態I。
(項目57)
前記DSC曲線が、図26に実質的に示されているとおりである、項目53に記載の化合物Iのグリコール酸塩形態I。
(項目58)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.2、26.0、および26.1°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド塩酸塩(化合物IのHCl形態I)。
(項目59)
前記ディフラクトグラムが、12.0および19.6°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目58に記載の化合物IのHCl形態I。
(項目60)
前記ディフラクトグラムが、図28に実質的に示されているとおりである、項目58に記載の化合物IのHCl形態I。
(項目61)
約77℃における吸熱および約191℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目58に記載の化合物IのHCl形態I。
(項目62)
前記DSC曲線が、図29に実質的に示されているとおりである、項目58に記載の化合物IのHCl形態I。
(項目63)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.7、25.7、および26.5°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドマレイン酸塩(化合物Iのマレイン酸塩形態I)。
(項目64)
前記ディフラクトグラムが、17.9および26.6°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目63に記載の化合物Iのマレイン酸塩形態I。
(項目65)
前記ディフラクトグラムが、図31に実質的に示されているとおりである、項目63に記載の化合物Iのマレイン酸塩形態I。
(項目66)
約152℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目63に記載の化合物Iのマレイン酸塩形態I。
(項目67)
前記DSC曲線が、図32に実質的に示されているとおりである、項目63に記載の化合物Iのマレイン酸塩形態I。
(項目68)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.9、24.5、および25.6°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドメシル酸塩(化合物Iのメシル酸塩形態I)。
(項目69)
前記ディフラクトグラムが、10.7および21.6°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目68に記載の化合物Iのメシル酸塩形態I。
(項目70)
前記ディフラクトグラムが、図34に実質的に示されているとおりである、項目68に記載の化合物Iのメシル酸塩形態I。
(項目71)
0℃未満での吸熱、100℃未満での吸熱、および約232℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目68に記載の化合物Iのメシル酸塩形態I。
(項目72)
前記DSC曲線が、図35に実質的に示されているとおりである、項目68に記載の化合物Iのメシル酸塩形態I。
(項目73)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:13.3、13.5、および26.0°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドシュウ酸塩(化合物Iのシュウ酸塩形態I)。
(項目74)
前記ディフラクトグラムが、7.3および24.5°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、項目73に記載の化合物Iのシュウ酸塩形態I。
(項目75)
前記ディフラクトグラムが、図37に実質的に示されているとおりである、項目73に記載の化合物Iのシュウ酸塩形態I。
(項目76)
約216℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、項目73に記載の化合物Iのシュウ酸塩形態I。
(項目77)
前記DSC曲線が、図38に実質的に示されているとおりである、項目73に記載の化合物Iのシュウ酸塩形態I。
(項目78)
回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:7.1、13.8、および25.5°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド硫酸塩(化合物Iの硫酸塩形態I)。
(項目79)
前記ディフラクトグラムが、17.0および21.2°2θ±0.2°2θにおける追加のピークをさらに含む、項目78に記載の化合物Iの硫酸塩形態I。
(項目80)
前記ディフラクトグラムが、図40に実質的に示されている、項目78に記載の化合物Iの硫酸塩形態I。
(項目81)
化合物Iのアジピン酸塩形態I、化合物Iのベシル酸塩形態I、化合物Iのエジシル酸塩形態I、化合物Iのエジシル酸塩形態II、化合物Iのゲンチシン酸塩形態I、化合物Iのゲンチシン酸塩形態II、化合物Iのグルタル酸塩形態I、化合物Iのグルタル酸塩形態II、化合物IのL−酒石酸塩形態I、化合物IのL−酒石酸塩形態II、化合物Iのプロピルガラート形態I、化合物Iのコハク酸塩形態I、および化合物Iのトシル酸塩形態Iからなる群から選択される、結晶性塩形態。
(項目82)
前記項目のいずれかに記載の1つまたは複数の結晶形態、および1種または複数種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
(項目83)
ASK1によって少なくとも部分的に媒介される疾患の処置を必要とする患者の、ASK1によって少なくとも部分的に媒介される疾患を処置する方法であって、治療有効量の項目1〜81のいずれかに記載のある形態の化合物Iまたは項目82に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目84)
別の治療剤を投与するステップさらに含む、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記疾患が、糖尿病、糖尿病性腎症、腎疾患、腎線維症、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、肝線維症、肺高血圧症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝疾患、アルコール性肝疾患、アルコール性肝炎、炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の機能障害を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、またはIL6の分泌過多と関連する疾患である、項目83〜84のいずれかに記載の方法。
(項目86)
前記追加の治療剤がフィルゴチニブである、項目84に記載の方法。
(項目87)
前記追加の治療剤が、式:
(項目88)
前記疾患が、炎症状態である、項目83に記載の方法。
(項目89)
前記疾患が、クローン病である、項目83に記載の方法。
(項目90)
前記疾患が、関節リウマチである、項目83に記載の方法。
(項目91)
前記疾患が、炎症性腸疾患である、項目83に記載の方法。
Claims (91)
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:16.7、21.3、および22.8°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態I)。
- 前記ディフラクトグラムが、8.9、10.0、13.9、および29.0°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項1に記載の化合物Iの形態I。
- 前記ディフラクトグラムが、図1に実質的に示されているとおりである、請求項1に記載の化合物Iの形態I。
- 約202℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項1に記載の化合物Iの形態I。
- 前記DSC曲線が、図2に実質的に示されているとおりである、請求項1に記載の化合物Iの形態I。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:11.2、16.6、および17.4°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態II)。
- 前記ディフラクトグラムが、4.9、23.7、および27.4°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項6に記載の化合物Iの形態II。
- 前記ディフラクトグラムが、図4に実質的に示されているとおりである、請求項6に記載の化合物Iの形態II。
- 約92℃における吸熱、約160℃における吸熱、約166℃における発熱、および約200℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項6に記載の化合物Iの形態II。
- 前記DSC曲線が、図5に実質的に示されているとおりである、請求項6に記載の化合物Iの形態II。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:5.1、10.2、および25.3°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態III)。
- 前記ディフラクトグラムが、11.4、18.4、および21.9°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項11に記載の化合物Iの形態III。
- 前記ディフラクトグラムが、図7に実質的に示されているとおりである、請求項11に記載の化合物Iの形態III。
- 約92℃における吸熱、約150℃における発熱、および約203℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項11に記載の化合物Iの形態III。
- 前記DSC曲線が、図8に実質的に示されているとおりである、請求項11に記載の化合物Iの形態III。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:7.2、12.6、および19.3°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態IV)。
- 前記ディフラクトグラムが、13.8、25.9、および28.6°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項16に記載の化合物Iの形態IV。
- 前記ディフラクトグラムが、図10に実質的に示されているとおりである、請求項16に記載の化合物Iの形態IV。
- 約62℃における吸熱、約147℃における吸熱、約153℃における発熱、および約204℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項16に記載の化合物Iの形態IV。
- 前記DSC曲線が、図11に実質的に示されているとおりである、請求項16に記載の化合物Iの形態IV。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.8、23.2、および23.5°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態VI)。
- 前記ディフラクトグラムが、10.3、15.2、18.6、および28.8°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項21に記載の化合物Iの形態VI。
- 前記ディフラクトグラムが、図16に実質的に示されているとおりである、請求項21に記載の化合物Iの形態VI。
- 約202℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項21に記載の化合物Iの形態VI。
- 前記DSC曲線が、図17に実質的に示されているとおりである、請求項21に記載の化合物Iの形態VI。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.2、14.2、および22.9°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態VII)。
- 前記ディフラクトグラムが、18.0および21.7°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項26に記載の化合物Iの形態VII。
- 前記ディフラクトグラムが、図41に実質的に示されているとおりである、請求項26に記載の化合物Iの形態VII。
- 約202℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項26に記載の化合物Iの形態VII。
- 約147℃における吸熱をさらに含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項29に記載の化合物Iの形態VII。
- 前記DSC曲線が、図42にあるように実質的に示される、請求項26に記載の化合物Iの形態VII。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.4、19.3、および24.3°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態VIII)。
- 前記ディフラクトグラムが、14.6、15.0、16.8、および20.4°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項32に記載の化合物Iの形態VIII。
- 前記ディフラクトグラムが、図44に実質的に示されているとおりである、請求項32に記載の化合物Iの形態VIII。
- 約203℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項32に記載の化合物Iの形態VIII。
- 約75℃において小さい吸熱をさらに含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項35に記載の化合物Iの形態VIII。
- 前記DSC曲線が、図45に実質的に示されているとおりである、請求項32に記載の化合物Iの形態VIII。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:6.9、14.3、23.7、および24.8°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(化合物Iの形態IX)。
- 前記ディフラクトグラムが、10.1、21.0、26.9°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項38に記載の化合物Iの形態IX。
- 前記ディフラクトグラムが、図47に実質的に示されているとおりである、請求項38に記載の化合物Iの形態IX。
- 約91℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項38に記載の化合物Iの形態IX。
- 前記DSC曲線が、図48に実質的に示されているとおりである、請求項38に記載の化合物Iの形態IX。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.9、23.6、および25.9°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドエシル酸塩(化合物Iのエシル酸塩形態I)。
- 前記ディフラクトグラムが、16.0および24.7°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項43に記載の化合物Iのエシル酸塩形態I。
- 前記ディフラクトグラムが、図19に実質的に示されているとおりである、請求項43に記載の化合物Iのエシル酸塩形態I。
- 約221℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項43に記載の化合物Iのエシル酸塩形態I。
- 前記DSC曲線が、図20に実質的に示されているとおりである、請求項43に記載の化合物Iのエシル酸塩形態I。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:18.9、23.2、および25.6°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドフマル酸塩(化合物Iのフマル酸塩形態I)。
- 前記ディフラクトグラムが、7.5および26.1°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項48に記載の化合物Iのフマル酸塩形態I。
- 前記ディフラクトグラムが、図22に実質的に示されているとおりである、請求項48に記載の化合物Iのフマル酸塩形態I。
- 約130℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項48に記載の化合物Iのフマル酸塩形態I。
- 前記DSC曲線が、図23に実質的に示されているとおりである、請求項48に記載の化合物Iのフマル酸塩形態I。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:10.9、15.1、および25.2°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドグリコール酸塩(化合物Iのグリコール酸塩形態I)。
- 前記ディフラクトグラムが、22.2および24.6°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項53に記載の化合物Iのグリコール酸塩形態I。
- 前記ディフラクトグラムが、図25に実質的に示されているとおりである、請求項53に記載の化合物Iのグリコール酸塩形態I。
- 約148℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項53に記載の化合物Iのグリコール酸塩形態I。
- 前記DSC曲線が、図26に実質的に示されているとおりである、請求項53に記載の化合物Iのグリコール酸塩形態I。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.2、26.0、および26.1°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド塩酸塩(化合物IのHCl形態I)。
- 前記ディフラクトグラムが、12.0および19.6°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項58に記載の化合物IのHCl形態I。
- 前記ディフラクトグラムが、図28に実質的に示されているとおりである、請求項58に記載の化合物IのHCl形態I。
- 約77℃における吸熱および約191℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項58に記載の化合物IのHCl形態I。
- 前記DSC曲線が、図29に実質的に示されているとおりである、請求項58に記載の化合物IのHCl形態I。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.7、25.7、および26.5°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドマレイン酸塩(化合物Iのマレイン酸塩形態I)。
- 前記ディフラクトグラムが、17.9および26.6°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項63に記載の化合物Iのマレイン酸塩形態I。
- 前記ディフラクトグラムが、図31に実質的に示されているとおりである、請求項63に記載の化合物Iのマレイン酸塩形態I。
- 約152℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項63に記載の化合物Iのマレイン酸塩形態I。
- 前記DSC曲線が、図32に実質的に示されているとおりである、請求項63に記載の化合物Iのマレイン酸塩形態I。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:8.9、24.5、および25.6°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドメシル酸塩(化合物Iのメシル酸塩形態I)。
- 前記ディフラクトグラムが、10.7および21.6°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項68に記載の化合物Iのメシル酸塩形態I。
- 前記ディフラクトグラムが、図34に実質的に示されているとおりである、請求項68に記載の化合物Iのメシル酸塩形態I。
- 0℃未満での吸熱、100℃未満での吸熱、および約232℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項68に記載の化合物Iのメシル酸塩形態I。
- 前記DSC曲線が、図35に実質的に示されているとおりである、請求項68に記載の化合物Iのメシル酸塩形態I。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:13.3、13.5、および26.0°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドシュウ酸塩(化合物Iのシュウ酸塩形態I)。
- 前記ディフラクトグラムが、7.3および24.5°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項73に記載の化合物Iのシュウ酸塩形態I。
- 前記ディフラクトグラムが、図37に実質的に示されているとおりである、請求項73に記載の化合物Iのシュウ酸塩形態I。
- 約216℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項73に記載の化合物Iのシュウ酸塩形態I。
- 前記DSC曲線が、図38に実質的に示されているとおりである、請求項73に記載の化合物Iのシュウ酸塩形態I。
- 回折計により波長1.5406ÅのCu−Kα放射線を使用して決定される以下のピーク:7.1、13.8、および25.5°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド硫酸塩(化合物Iの硫酸塩形態I)。
- 前記ディフラクトグラムが、17.0および21.2°2θ±0.2°2θにおける追加のピークをさらに含む、請求項78に記載の化合物Iの硫酸塩形態I。
- 前記ディフラクトグラムが、図40に実質的に示されている、請求項78に記載の化合物Iの硫酸塩形態I。
- 化合物Iのアジピン酸塩形態I、化合物Iのベシル酸塩形態I、化合物Iのエジシル酸塩形態I、化合物Iのエジシル酸塩形態II、化合物Iのゲンチシン酸塩形態I、化合物Iのゲンチシン酸塩形態II、化合物Iのグルタル酸塩形態I、化合物Iのグルタル酸塩形態II、化合物IのL−酒石酸塩形態I、化合物IのL−酒石酸塩形態II、化合物Iのプロピルガラート形態I、化合物Iのコハク酸塩形態I、および化合物Iのトシル酸塩形態Iからなる群から選択される、結晶性塩形態。
- 前記請求項のいずれかに記載の1つまたは複数の結晶形態、および1種または複数種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- ASK1によって少なくとも部分的に媒介される疾患の処置を必要とする患者の、ASK1によって少なくとも部分的に媒介される疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜81のいずれかに記載のある形態の化合物Iまたは請求項82に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 別の治療剤を投与するステップさらに含む、請求項83に記載の方法。
- 前記疾患が、糖尿病、糖尿病性腎症、腎疾患、腎線維症、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、肝線維症、肺高血圧症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝疾患、アルコール性肝疾患、アルコール性肝炎、炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の機能障害を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、またはIL6の分泌過多と関連する疾患である、請求項83〜84のいずれかに記載の方法。
- 前記追加の治療剤がフィルゴチニブである、請求項84に記載の方法。
- 前記疾患が、炎症状態である、請求項83に記載の方法。
- 前記疾患が、クローン病である、請求項83に記載の方法。
- 前記疾患が、関節リウマチである、請求項83に記載の方法。
- 前記疾患が、炎症性腸疾患である、請求項83に記載の方法。
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