TWI710561B - 作為ask1抑制劑的晶型及其製備方法和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了化學式(I)化合物的晶型,以及其晶型在製備治療ASK1相關疾病的藥物中的應用。
Description
本申請要求申請日為2018年7月20日的中國專利申請CN201810806190.4的優先權。本申請引用該中國專利申請的全文。
本發明關於化學式(I)化合物的晶型,以及其晶型在製備治療ASK1相關疾病的藥物中的應用。
細胞凋亡訊息調節激酶1(apotosis signal-regulating kinase 1,ASK1)是促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase,MAP3K)家族成員之一。ASK1可以被一系列的刺激活化,比如氧化壓力、活性含氧物(reactive oxygen species,ROS)、LPS(lipopolysaccharide)、TNF-a、FasL、內質網壓力及細胞內鈣離子濃度的增加等。ASK1通過活化JNK(c-Jun N-terminal kinase)和p38 MAPK(p38 mitogen-activated protein kinases)以應對這一系列的刺激,並通過關於線粒體細胞死亡途徑的訊息而誘導多種細胞凋亡。ASK1的活化和訊息傳導在很多疾病中扮演著重要的角色,這些疾病包括神經退化性疾病、心血管疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病及代謝疾病。因此,當患者患有神經退化性疾病,心血管疾病,炎症,自體免疫疾病和代謝疾病時,用ASK1抑制劑作為治療藥物能改善患者生活。
本發明提供了化學式(I)化合物的A晶型,其X射線粉末繞射(XRPD)圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰:8.40±0.2°、13.46±0.2°和14.13±0.2°。
本發明的一些方案中,上述A晶型,其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰:8.40±0.2°、10.56±0.2°、13.46±0.2°、14.13±0.2°、15.31±0.2°、16.79±0.2°、24.09±0.2°和24.97±0.2°。
本發明的一些方案中,上述A晶型的XRPD圖譜如圖1所示。
在本發明的一些方案中,上述A晶型的示差掃描量熱曲線(DSC)在210.78℃和237.74℃處各有一個吸熱峰的起始點,在215.70℃處有一個放熱峰。
在本發明的一些方案中,上述A晶型的DSC圖譜如圖2所示。
在本發明的一些方案中,上述A晶型的熱失重分析曲線(TGA)在120℃處失重達1.799%。
在本發明的一些方案中,上述A晶型的TGA圖譜如圖3所示。
本發明提供了化學式(I)化合物的B晶型,其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰:8.85±0.2°、17.07±0.2°和17.70±0.2°。
本發明的一些方案中,上述B晶型,其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰:8.85±0.2°、10.20±0.2°、14.62±0.2°、17.07±0.2°、17.70±0.2°、21.57±0.2°、23.34±0.2°和24.37±0.2°。
本發明的一些方案中,上述B晶型的XRPD圖譜如圖4所示。
在本發明的一些方案中,上述B晶型的示差掃描量熱曲線在149.17℃、170.25℃和237.84℃處各有一個吸熱峰的起始點,在177.34℃處有一個放熱峰。
在本發明的一些方案中,上述B晶型的DSC圖譜如圖5所示。
在本發明的一些方案中,上述B晶型的熱失重分析曲線在60℃處失重達0.3593%;在120℃處失重達1.5703%。
在本發明的一些方案中,上述B晶型的TGA圖譜如圖6所示。
本發明提供了化學式(I)化合物的C晶型,其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰:9.47±0.2°、16.45±0.2°和17.32±0.2°。
本發明的一些方案中,上述C晶型,其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰:8.72±0.2°、9.47±0.2°、10.44±0.2°、13.75±0.2°、16.45±0.2°、17.32±0.2°、19.41±0.2°和26.82±0.2°。
本發明的一些方案中,上述C晶型的XRPD圖譜如圖7所示。
在本發明的一些方案中,上述C晶型的示差掃描量熱曲線在105.76℃、171.54℃和237.48℃處各有一個吸熱峰的起始點;在177.64℃處有一個放熱峰。
在本發明的一些方案中,上述C晶型的DSC圖譜如圖8所示。
在本發明的一些方案中,上述C晶型的熱失重分析曲線在75.89℃處失重達1.115%;在164.93℃處失重達2.958%。
在本發明的一些方案中,上述C晶型的TGA圖譜如圖9所示。
本發明提供了化學式(I)化合物的D晶型,其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰:10.26±0.2°、12.73±0.2°和20.60±0.2°。
本發明的一些方案中,上述D晶型,其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰:10.26±0.2°、11.84±0.2°、12.73±0.2°、14.70±0.2°、16.39±0.2°、20.60±0.2°、21.22±0.2°和22.26±0.2°。
本發明的一些方案中,上述D晶型的XRPD圖譜如圖10所示。
在本發明的一些方案中,上述D晶型的示差掃描量熱曲線在101.92℃、171.01℃和237.29℃處各有一個吸熱峰的起始點,在179.96℃處有一個放熱峰。
在本發明的一些方案中,上述D晶型的DSC圖譜如圖11所示。
在本發明的一些方案中,上述D晶型的熱失重分析曲線在75.62℃處失重達0.4876%;在132.36℃失重達2.5836%。
在本發明的一些方案中,上述D晶型的TGA圖譜如圖12所示。
本發明還提供了上述A晶型、B晶型、C晶型或D晶型在製備治療ASK1相關病症的藥物中的應用。
本發明化合物的A晶型、B晶型、C晶型及D晶型穩定、受光熱濕度影響小、溶解性非常高好,成藥前景廣闊。
圖1為化學式(I)化合物的A晶型的Cu-Kα輻射的XRPD譜圖;圖2為化學式(I)化合物的A晶型的DSC譜圖;圖3為化學式(I)化合物的A晶型的TGA譜圖;圖4為化學式(I)化合物的B晶型的Cu-Kα輻射XRPD譜圖;圖5為化學式(I)化合物的B晶型的DSC譜圖;圖6為化學式(I)化合物的B晶型的TGA譜圖;圖7為化學式(I)化合物的C晶型的Cu-Kα輻射XRPD譜圖;圖8為化學式(I)化合物的C晶型的DSC譜圖;
圖9為化學式(I)化合物的C晶型的TGA譜圖;圖10為化學式(I)化合物的D晶型的Cu-Kα輻射XRPD譜圖;圖11為化學式(I)化合物的D晶型的DSC譜圖;圖12為化學式(I)化合物的D晶型的TGA譜圖;圖13為化學式(I)化合物A晶型在MCD誘導小鼠NASH模型的體內藥效實驗結果;註:***表示p<0.001 vs.正常對照組;##表示p<0.01 vs.模型組;圖14為化學式(I)化合物A晶型在CCl4誘導小鼠肝纖維化模型的體內藥效實驗結果;註:***表示p<0.001 vs.正常對照組;#表示p<0.05 vs.模型組;##表示p<0.01 vs.模型組。
[定義和說明]
除非另有說明,本文所用的下列術語和短語旨在含有下列含義。一個特定的短語或術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的,而應該按照普通的含義去理解。當本文出現商品名時,旨在指代其對應的商品或其活性成分。
本發明的中間體化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備,包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式,較佳的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的,所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和原料。為了獲得本發明的化合物,有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
下面會通過實施例具體描述本發明,這些實施例並不意味著對本發明的任何限制。
本發明所使用的所有溶劑是市售的,無需進一步純化即可使用。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。本發明採用下述縮寫:DCM代表二氯甲烷;DMF代表N,N-二甲基甲醯胺;DMSO代表二甲亞碸;EtOH代表乙醇;MeOH代表甲醇;TFA代表三氟乙酸;TsOH代表對甲苯磺酸;mp代表熔點;EtSO3H代表乙磺酸;MeSO3H代表甲磺酸;ATP代表腺苷三磷酸;HEPES代表4-羥乙基呱嗪乙磺酸;EGTA代表乙二醇雙(2-胺基乙基醚)四乙酸;MgCl2代表二氯化鎂;MnCl2代表二氯化錳;DTT代表二硫蘇糖醇;DCC代表二環己基碳二亞胺;DMAP代表4-二甲胺基吡啶;DIEA代表N,N-二異丙基乙胺;wt%:質量百分比。
[本發明X-射線粉末繞射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法]
儀器型號:布魯克D8 advance X-射線繞射儀。
測試方法:大約10~20mg樣品用於XRPD檢測。
詳細的XRPD參數如下:光管:Cu,kα,(λ=1.54056Å),光管電壓:40kV,光管電流:40mA,發散狹縫:0.60mm,探測器狹縫:10.50mm,防散射狹縫:7.10mm,掃描範圍:3或4-40deg,步徑:0.02deg,步長:0.12秒,
樣品盤轉速:15rpm。
[本發明示差掃描量熱分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法]
儀器型號:TADSCQ2000示差掃描量熱儀。
測試方法:取樣品(0.5~1mg)置於DSC鋁鍋內進行測試,以10℃/min的升溫速率,加熱樣品從25℃(室溫)到300℃(或350℃)。
[本發明熱失重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法]
儀器型號:TAQ5000熱失重分析儀。
測試方法:取樣品(2~5mg)置於TGA鉑金鍋內進行測試,在25mL/min N2條件下,以10℃/min的升溫速率,加熱樣品從室溫到350℃或失重20%。
為了更好的理解本發明的內容,下面結合具體實施例來做進一步的說明,但具體的實施方式並不是對本發明的內容所做的限制。
實施例1:化學式(I)化合物的製備
步驟1:
將化合物1(370g,1.81mol,1eq)和化合物2(513g,1.99mol,1.1eq,純度98.71%)加入到乾燥的5L三頸燒瓶中,往反應瓶中依次加入甲苯(1.85L)和DIEA(665.00mL,3.81mol,2.1eq),將反應系統緩慢升溫至100℃攪拌10小時。將反應液冷卻至室溫,加入水攪拌,靜置,分液,收集有機相,將收集的有機相依次用NH4Cl(27wt%,1L)、NaHCO3(9wt%,1L)和NaCl(15wt%,500mL)洗滌,然後用無水硫酸鈉(150g)乾燥,過濾,濾液減壓旋乾(油泵,50℃),得到灰色固體(498g)。將灰色固體用正已烷(1L)在室溫下打漿2小時,過濾,濾餅減壓旋乾(油泵,50℃)得到化合物3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.86-0.90(m,2H),0.91-0.96(m,2H),2.09(s,3H),2.14-2.21(m,1H),4.16(d,J=5.52Hz,2H),5.27(d,J=5.52Hz,1H),6.50(d,J=6.02Hz,1H),7.05(d,J=9.29Hz,1H)。
步驟2:
將乙酸酐(540.00mL,5.77mol,4eq)和甲酸(1.84L)加入到乾燥的5L三頸燒瓶中,然後將系統溫度降至0℃。將化合物3(460.00g,1.44mol,1eq,純度89.37%)溶於無水二氯甲烷(1.84L)後加入到反應系統中,將反應系統在0℃下攪拌1小時。往反應液中加入水(1L),然後用NaOH(50%)調節PH=8~9,保持系統溫度為0~15℃,收集有機相,將收集的有機相依次用二氯甲烷(1.5L)和飽和氯化鈉(1L)洗滌,無水硫酸鈉(200g)乾燥,過濾,濾液減壓旋乾(水泵,50℃),得到化合物4。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.86-0.90(m,2H),0.93-0.96(m,2H),2.06-2.10(m,1H),2.25(s,3H),4.68(s,2H),7.41(d,J=9.54Hz,1H),7.61(d,J=6.78Hz,1H),8.17(s,1H)。
步驟3:
將化合物4(440g,1.33mol,1eq,純度94.77%)加入到乾燥的5L三頸燒瓶中,往反應瓶中依次加入乙酸(2.2L)和乙酸銨(399.03g,5.18mol,3.9eq),將反應系統緩慢升溫至115℃攪拌43h。取1滴反應液溶於1mL甲醇送LC-MS,LC-MS顯示原料化合物4還有24.50%剩餘,有70.67%的產物生成,補加乙酸銨(102.00g,1.32mol,1eq),反應系統攪拌20小時。取1滴反應液溶於1mL甲醇送LC-MS,LC-MS顯示原料化合物4還有12.66%剩餘,有76.03%的產物生成,補加乙酸銨(51.00g,661.63mmol,0.5eq),反應系統繼續攪拌15小時。取1滴反應液溶於1mL甲醇送LC-MS,LC-MS顯示原料化合物4還有7.32%剩餘,有89.36%的產物生成。往反應液中加入水(1L),然後加入乙酸異丙酯(1L)攪拌,靜置,分液,收集有機相,收集的有機相用50%的NaOH調節PH=8~9,然後靜置,分液,收集有機相,將上述有機相用飽和NaCl(800mL)洗滌,無水硫酸鈉(200g)乾燥,過濾,濾液減壓旋乾(水泵,50℃),得到棕褐色油狀液體(420g)。將棕褐色油狀液體溶於甲基三級
丁基醚(600mL),然後往溶液中緩慢加入正已烷(600mL)至不再出現沉澱,溶液上層變為黃色澄清,過濾,濾液減壓旋乾(水泵,50℃),得到化合物5。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.66-0.71(m,2H),0.76-0.81(m,2H),1.78-1.86(m,1H),2.13(s,3H),7.13(d,J=1.25Hz,1H),7.47(d,J=9.54Hz,1H),7.64(d,J=1.25Hz,1H),7.69(d,J=6.53Hz,1H)。
步驟4:
將化合物5(80g,238.63mmol,1eq,純度為88.04%)加入到乾燥的3L三頸燒瓶中,往反應瓶中加入無水四氫呋喃(1.20L),用氮氣球置換系統內空氣,重複操作兩遍,將系統溫度降至0℃後緩慢加人iPrMgCl(143.00mL,286.36mmol,1.2eq,2M)攪拌2小時,往反應系統中通入CO2(15Psi)30分鐘,然後撤掉冰浴,在室溫下通入CO2(15psi)60分鐘,停止反應。往反應液中加入水(1L),然後濃縮(水泵,50℃)得到黃色液體(1.2L),往反應液中加入甲基三級丁基醚(1L),攪拌,靜置,分液,收集水相,收集的水相用6M的HCl調節PH=4~5,加入甲基三級丁基醚(1L)萃取,收集水相,水相用水泵(70℃)濃縮至溶液體積為400mL,冷卻,靜置,析出固體,混合液合併到另一批(130g投料量)混合液一起過濾,濾餅減壓旋乾(水泵,50℃),得到化合物6。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.86-0.91(m,2H),1.00-1.06(m,2H),2.00-2.07(m,1H),2.25(s,3H),7.54(d,J=11.29Hz,1H),7.75(d,J=1.00Hz,1H),8.00(d,J=6.78Hz,1H),9.31(d,J=1.51Hz,1H)。
步驟5:
將化合物6(70g,260.57mmol,1.1當量)置於DCM(700L),加入DMF(2mL,25.99mmol,0.1當量),在攪拌下向反應液中滴加(COCl)2(35.5mL,405.55mmol,1.7當量),系統在30℃下攪拌1h,反應液完全澄清,將反應液減壓旋至約200mL。加入無水DCM 500mL,再次減壓旋至約200mL,此操作
重複兩次。向反應液中加入無水DCM 700mL,化合物7(51g,236.93mmol,1當量),DIEA(41.5mL,237.61mmol,1當量),系統在30度下攪拌1h。反應液連同另一批(同樣投料量)反應液一同倒入2L水中,用DCM(1L*3)萃取,合併有機相並用水(2L),飽和NaHCO3(2L)和水(2L)洗滌,經無水硫酸鎂乾燥,過濾,濾液減壓旋乾得到粗品,粗品中加入乙腈(170mL),充分搖勻,有大量固體析出,再次加入乙腈(170mL),常溫攪拌30min,過濾,用乙腈500mL洗滌濾餅,收集濾餅,乾燥得到115.5g白色固體產品。將115.5g固體與另一批76.5g產品合併,溶於HCl溶液(120mL,0.7mol/L),隨後在攪拌下加入6mol/L的NaOH水溶液,有大量固體析出,過濾,收集濾餅,濾餅置於1L水中,劇烈攪拌30min,過濾,濾餅用500mL水洗滌,70℃乾燥後得到化學式(I)化合物。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ ppm 0.81-0.84(m,2H),0.87-0.92(m,2H),1.87-1.93(m,1H),1.97-1.98(m,2H),2.03-2.06(m,2H),2.29(s,3H),3.07-3.10(m,2H),4.47-4.50(m,2H),6.79(d,J=0.75Hz,1H),7.19(d,J=12.30Hz,1H),7.44(d,J=1.00Hz,1H),7.89(t,J=8.03Hz,1H),8.06(t,J=7.53Hz,2H),8.35(d,J=8.28Hz,1H),9.04(d,J=14.81Hz,1H)。
實施例2:化學式(I)化合物A晶型的製備
稱量大約50mg化學式(I)化合物於樣品瓶中,加入400μL丙酮(或者乙腈),使其成為混懸液。將上述混懸液在40℃條件下持續振搖3天後,離心後將殘留固體放入真空乾燥箱,在30℃條件下真空乾燥過夜,得化學式(I)化合物A晶型。
實施例3:化學式(I)化合物B晶型的製備
稱量大約50mg化學式(I)化合物於樣品瓶中,加入210μL甲醇,使其成為混懸液。將上述混懸液在40℃條件下持續振搖3天後,離心後將殘留固體放入真空乾燥箱,在30℃條件下真空乾燥過夜,得化學式(I)化合物B晶型。
實施例4:化學式(I)化合物C晶型的製備
稱量大約50mg化學式(I)化合物於樣品瓶中,加入200μL乙醇,使其成為混懸液。將上述混懸液在40℃條件下持續振搖3天後,離心後將殘留固體放入真空乾燥箱,在30℃條件下真空乾燥過夜,得化學式(I)化合物C晶型。
實施例5:化學式(I)化合物D晶型的製備
稱量大約50mg化學式(I)化合物於樣品瓶中,加入200μL乙醇/水混合液(乙醇:水=3:1),使其成為混懸液。將上述混懸液在40℃條件下持續振搖3天後,離心後將殘留固體放入真空乾燥箱,在30℃條件下真空乾燥過夜,得化學式(I)化合物D晶型。
實施例6:化學式(I)化合物A晶型的固體穩定性試驗
依據《原料藥與製劑穩定性試驗指導原則》(中國藥典2015版四部通則9001),檢驗化學式(I)化合物A晶型在高溫(60℃,敞口),高濕(室溫/相對濕度92.5%,敞口)及強光照(5000 lx,密閉)條件下的穩定性。
結論:化學式(I)化合物A晶型在高溫、高濕、強光照條件下具有良好的穩定性。
效果實施例1:化學式(I)化合物A晶型在MCD誘導小鼠NASH模型的體內藥效研究
實驗材料:
SPF級C57BL/6雄性小鼠,體重22-25克。
MCD:甲硫胺酸/膽鹼缺乏飼料。
肝臟丙烯分析試劑:蘇木素染色液,伊紅染色液,天狼星染色液;
實驗方法:
動物在設施內適應一週後,正常對照組仍用正常飼料,其餘動物將飼料更換為MCD飼料,飲用水不更換每48小時更換一次飼料;第5週開始,除正常對照組和模型組外,其餘組給予受試化合物治療,實驗總共持續8週。實驗結束後採集動物肝臟樣本進行組織病理學分析。通過對比模型組和正常對照組來確定是否造模成功;通過對比給藥組和模型組來確定藥物是否展示藥效。實驗結果見圖13。
實驗結論:
化學式(I)化合物A晶型(6mg/kg/day和60mg/kg/day)具有顯著的改善肝纖維化的作用。
效果實施例2:化學式(I)化合物A晶型在CCl4誘導小鼠肝纖維化模型的體內藥效研究
實驗材料:
將雄性C57BL/6小鼠,體重22-27克,購買自上海靈暢生物科技有限公司。
實驗方法:
小鼠經過一週檢疫和適應期後移入實驗區。動物根據體重隨機分組,5隻小鼠一籠分籠飼養。將CCl4按照0.5μl/g的小鼠給藥劑量溶於橄欖油中,配製成CCl4:橄欖油=1:4的20%的CCl4溶液,每週三次口服造模,持續4週,正常對照組僅給予相同體積的橄欖油口服。受試化合物採用經口灌胃方式口服給藥,每隻動物給藥體積10ml/kg。開始CCl4造模第一日同時開始給藥,給藥至第28日。實驗結束後採集動物肝臟樣本進行組織病理學分析。通過對比模型組和正常對照組來確定是否造模成功;通過對比給藥組和模型組來確定藥物是否展示藥效。實驗結果見圖14。
實驗結論:
化學式(I)化合物A晶型(3mg/kg BID,30mg/kg BID)具有顯著的改善肝纖維化的作用。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式,但是本領域的技術人員應當理解,這些僅是舉例說明,在不背離本發明的原理和實質的前提下,可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此,本發明的保護範圍由所附發明申請專利範圍限定。
Claims (29)
- 根據請求項1所述的A晶型,其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰:8.40±0.2°、10.56±0.2°、13.46±0.2°、14.13±0.2°、15.31±0.2°、16.79±0.2°、24.09±0.2°和24.97±0.2°。
- 根據請求項2所述的A晶型,其XRPD圖譜如圖1所示。
- 根據請求項1~3任意一項所述的A晶型,其示差掃描量熱曲線DSC在210.78℃和237.74℃處各有一個吸熱峰的起始點,在215.70℃處有一個放熱峰。
- 根據請求項4所述的A晶型,其DSC圖譜如圖2所示。
- 根據請求項1~3任意一項所述的A晶型,其熱失重分析曲線TGA在120℃處失重達1.799%。
- 根據請求項6所述的A晶型,其TGA圖譜如圖3所示。
- 根據請求項8所述的B晶型,其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰:8.85±0.2°、10.20±0.2°、14.62±0.2°、17.07±0.2°、17.70±0.2°、21.57±0.2°、23.34±0.2°和24.37±0.2°。
- 根據請求項9所述的B晶型,其XRPD圖譜如圖4所示。
- 根據請求項8~10任意一項所述的B晶型,其示差掃描量熱曲線在149.17℃、170.25℃和237.84℃處各有一個吸熱峰的起始點,在177.34℃處有一個放熱峰。
- 根據請求項11所述的B晶型,其DSC圖譜如圖5所示。
- 根據請求項8~10任意一項所述的B晶型,其熱失重分析曲線在60℃處失重達0.3593%;在120℃處失重達1.5703%。
- 根據請求項13所述的B晶型,其TGA圖譜如圖6所示。
- 根據請求項15所述的C晶型,其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰:8.72±0.2°、9.47±0.2°、10.44±0.2°、13.75±0.2°、16.45±0.2°、17.32±0.2°、19.41±0.2°和26.82±0.2°。
- 根據請求項16所述的C晶型,其XRPD圖譜如圖7所示。
- 根據請求項15~17任意一項所述的C晶型,其示差掃描量熱曲線在105.76℃、171.54℃和237.48℃處各有一個吸熱峰的起始點;在177.64℃處有一個放熱峰。
- 根據請求項18所述的C晶型,其DSC圖譜如圖8所示。
- 根據請求項15~17任意一項所述的C晶型,其熱失重分析曲線在75.89℃處失重達1.115%;在164.93℃處失重達2.958%。
- 根據請求項20所述的C晶型,其TGA圖譜如圖9所示。
- 根據請求項22所述的D晶型,其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰:10.26±0.2°、11.84±0.2°、12.73±0.2°、14.70±0.2°、16.39±0.2°、20.60±0.2°、21.22±0.2°和22.26±0.2°。
- 根據請求項23所述的D晶型,其XRPD圖譜如圖10所示。
- 根據請求項22~24任意一項所述的D晶型,其示差掃描量熱曲線在101.92℃、171.01℃和237.29℃處各有一個吸熱峰的起始點,在179.96℃處有一個放熱峰。
- 根據請求項25所述的D晶型,其DSC圖譜如圖11所示。
- 根據請求項22~24任意一項所述的D晶型,其熱失重分析曲線在75.62℃處失重達0.4876%;在132.36℃失重達2.5836%。
- 根據請求項27所述的D晶型,其TGA圖譜如圖12所示。
- 一種治療ASK1相關病症的藥物,其利用如請求項1~7所述的A晶型、如請求項8~14所述的B晶型、如請求項15~21所述的C晶型或如請求項22~28所述的D晶型製備而成。
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