CN107793400A - 吡啶类化合物及其在制备治疗肝脏疾病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗肝脏疾病的吡啶类化合物。该化合物为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物。该化合物能够用于制备成治疗和/或预防肝脏疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及吡啶类化合物及其在制备治疗肝脏疾病的药物中的应用。
背景技术
肝脏疾病是我国的常见病和多发病，包括脂肪肝、各种急慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌等系列疾病，这些肝病大多由过度肥胖、药物、过量饮酒、乙型和丙型肝炎病毒感染等导致。据世界卫生组织估计，每年由于各种类型的肝炎导致的死亡人数大约为140万至150万，在各种疾病中居第7位。并且世界卫生组织警告，肝炎将很快超过艾滋病成为人类第6大健康杀手。我国已成为世界上为肝炎、肝硬化和肝癌付出最多社会成本的国家。根据我国疾病预防控制中心的统计数字：我国每年报告新增病毒性肝炎发病患者达100万以上，其中乙肝患者占比维持在80％左右；全国乙肝病毒表面抗原携带者超1.2亿人，占全国总人口的8％～10％，占全球乙肝病毒携带人数的近1/3；且每年乙肝新发感染者近100万人之多。
根据米内网，我国肝病用药市场总规模已由2010年的233.28亿元上升至2015年的年537.005亿元，2014年和2015年我国肝病治疗药物市场总体规模分别为459.61亿元和537.05亿元，增长率为16.85％；预计肝病治疗药物市场总规模将保持15-20％的年增长率。
其中，针对于脂肪肝(Fatty liver)这个适应症，国内目前还无药物正式上市。国内的浙江金诺康生物的海豹油ω-3多不饱和脂肪酸，申请上市处于注册阶段。另外，奥贝胆酸(obeticholic acid)于2016年5月27日获得美国FDA批准，首个获批的适应症为治疗原发性胆汁性肝硬化，其用于非酒精性脂肪性肝的适应症目前在美国和欧洲处于3期临床，在日本处于2期临床研究阶段。针对于肝纤维化(Liver fibrosis)，目前已开展此适应症的药物共46个：其中已上市2、注册1个、3期临床2个、2期临床8个、1期临床4个，临床前28个、停研1个。这两个上市药物分别为复星医药的生物制剂gamma-干扰素、上海黄海制药的中药扶正化瘀胶囊。针对于肝硬化(cirrhosis)，经进一步的筛选，有市场数据并细分适应症为原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)的药物共2个，分别为熊去氧胆酸、奥贝胆酸。另外，涉及“肝细胞癌、或肝肿瘤”在国内外上市的治疗或诊断药物共14个：多柔比星、碘[131I]美妥昔单抗、顺铂、米铂、18F-氟代胆碱氯化物、DW-166HC、Immuncell-LC、重组人白细胞介素-2、亚砷酸、钆塞酸二钠、净司他丁斯酯、钆弗塞胺、吡柔比星、以及索拉非尼。其中这14个药物除米铂、18F-氟代胆碱氯化物、DW-166HC、Immuncell-LC、以及净司他丁斯酯这5种未进入中国市场，其余9种均已在中国上市。9种药物中有2种(钆塞酸二钠、钆弗塞胺)用于医学成像诊断用，目前只有索拉非尼用于肝癌的靶向治疗，但是据报道服用索拉非尼的肝癌患者出现的不良反应多。
为了达到更好的针对肝脏疾病如脂肪肝、肝硬化、肝纤维化、肝癌等的治疗效果，以更好的满足临床与市场的需求，因此迫切需要开发出更安全、高效的用于治疗肝脏疾病的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了解决现有适应症没有合适的治疗药物、以及克服现有临床药物的缺陷，而提供了一种新型的吡啶类化合物，该化合物可用于肝脏疾病例如脂肪肝、肝硬化、肝纤维化、肝癌等的治疗和/或预防。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物，
其中，所述R1、R2和R3各自独立地选自为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基、羧基、氨基、-SCH3、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷基或C1-6的卤代烷氧基；
R4为选自
R5和R6各自独立地为选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基或杂环基，所有取代基可选地被1、2或3个选自卤素、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、苯基、苯氧基、卤素、-CN、-O-R7、-C(O)-R7、-OC(O)-R7-C(O)-O-R7、-N(R7)-C(O)-O-R8、-N(R7)-C(O)-R8、-N(R7)-C(O)-N(R7)(R8)、和-C(O)-N(R7)(R8)的取代基取代，其中烷基、环烷基、杂环基、苯基、和苯氧基可选地被1、2或3个选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基、和卤素的取代基取代；
R7和R8独立地选自由氢、C1-6烷基、或C3-8环烷基组成；或者R7和R8当与它们所连接的氮连接在一起时形成杂环。
根据本发明的实施例，优选所述R1、R2和R3各自独立地为选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6的烷氧基；
根据本发明的实施例，优选所述R1为选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6的烷氧基；最优选所述R1为选自氢、或甲基；
根据本发明的实施例，优选所述R2为选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6的烷氧基；最优选所述R2为选自氢、或甲基；
根据本发明的实施例，优选所述R3为选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6的烷氧基；最优选所述R3为选自氢、氟、氯、-OCH3或-SCH3；
根据本发明的实施例，优选R4为选自
根据本发明的实施例，优选R5和R6独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氟、氯、溴、环丙基；
根据本发明的实施例，优选R7和R8独立地选自H、氟、氯、或甲基、乙基、异丙基。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1～R8的基团及其取代基进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物。
根据本发明的实施例，本发明所述的式I所示化合物，为如下任一化合物：
本发明所述式I化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
本发明给出了制备式I所述化合物的一种方法，其合成路线如下：
式I-a所示的羧酸与式I-b所示的胺在适合形成酰胺的条件下发生反应。例如，向惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的式I-a所示的化合物和式I-b所示的化合物的混合物中，添加(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-
基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和碱，典型地为N-甲基吗啉，且在约室温下将混合物保持约3-18小时。当反应基本完成时，通过常规手段如通过过滤将式I的产物分离。
本发明化合物也可按照本领域技术人员熟知的标准技术来分离和纯化。比如在纯化化合物时一种特别有用的技术是制备型液相色谱，它采用质谱作为检测从色谱柱中流出的纯化合物的手段。
制备型LC-MS是用于纯化小的有机分子、如本文所述化合物的标准有效方法。可以改变液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法，以使粗品更好地分离和提高MS对样品的检测。制备型梯度LC法的优化涉及改变柱子、挥发性洗脱剂及调节剂和梯度。这些方法在优化制备型LC-MS法领域中是众所周知的，采用它们来纯化化合物。这类方法在下述文献中有描述：RosentreterU，Huber U.；Optimal fraction collecting in preparative LC/MS；J CombChem.；2004；6(2)，159-64和Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，Development of a custom high-throughput preparative liquidchromatography/massspectrometer platform for the preparativepurification and analytical analysisof compound libraries；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9。
本发明所述式I所示化合物，其作为有效成分，并可加入制剂用载体或赋形剂等作为医药品添加剂而容许添加的添加剂以制成制剂。可以适当采用片剂、颗粒剂、胶囊剂、内服用液体制剂等适于从消化道吸收的形态的经口给药制剂，注射剂、栓剂和贴剂、糊剂等经皮吸収剂等非经口给药剂，和固体制剂，液体制剂，从流通性、保存性等出发在使用時需要将固体溶剂在适当溶剂中溶解等以往通常采用的形态任一种形态。另外，为了提高本化合物的生物利用度和稳定性，也可以采用包括微胶囊、微粉末化、包合等制剂技术的给药系统。
本发明提供了一种药物组合物，其包括所述式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，和药用辅料；所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物的用量可为治疗有效量。
虽然本发明所述式I化合物可能单独施用活性化合物，但是优选作为药物组合物(例如制剂)的形式给出，所述组合物包含至少一种本发明的活性化合物和一种或多种可药用载体、助剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或者本领域技术人员熟知的其它材料以及任选的其它治疗或预防剂。因而，本发明还提供了如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种如上所定义的活性化合物与一种或多种可药用载体、赋形剂、缓冲剂、助剂、稳定剂或如本文所述的其它材料混和。
在所述的药物组合物中，所述式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物的用量，可为治疗有效量。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。
本发明还提供了所述式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，在制备治疗和/或预防肝脏疾病的药物中的应用。所述的肝脏疾病包括但不限于脂肪肝、肝硬化、肝纤维化、肝癌等。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。当参考URL或其他标识或地址，应该理解这样的标识符可以改变，互联网上的特定信息可以发生变化，但通过搜索互联网可以找到同等的信息。所述参考证明了此类信息可获得并且公开传播。
应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，对本发明并不受此限制。在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式。
除非另有说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。
在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
根据本发明的实施例，本发明所述的吡啶类化合物制备方便、生产成本较低。
根据本发明的实施例，本发明所述的吡啶类化合物，其对于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)具有良好的疗效，且效果优于现有药物。
根据本发明的实施例，本发明所述的吡啶类化合物，其对大鼠肝细胞变性坏死程度减轻，可明显降低大鼠纤维增生程度，具有明显的抗肝纤维化作用，且用药剂量小，安全性高。
根据本发明的实施例，本发明所述的吡啶类化合物，具有抗肝癌活性，对人肝癌细胞株HepG2和SMMC-7721的生长具有很好的抑制作用。
根据本发明的实施例，本发明所述的吡啶类化合物，其在心脏hERG实验中，对hERG通道没有明显的抑制作用，均表现出了良好的心脏安全性。
故而，本发明所述化合物可作为肝脏疾病的治疗药物，用于治疗和/或预防肝脏疾病，例如用于治疗和/或预防脂肪肝、肝硬化、肝纤维化、肝癌等肝脏疾病。本发明所述的吡啶类化合物，可用于制备成治疗和/或预防肝脏疾病的药物。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，制备式Ι所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物的方法和中间体，药物组合物，以及本发明的化合物在制备药物中的用途。
实施例1化合物I-1的制备
将化合物I-a1(267mg，1.1mmol)、化合物I-b1(162mg，1.0mmol)、(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(456mg，1.2mmol)和N-甲基吗啉(13μL，1.2mmol)加入DMF中，保温70℃搅拌8小时。减压浓缩除去溶剂，将残留物悬浮在乙腈中，并且通过过滤将固体产物分离，用水(80mL)、乙腈(80mL)、丙酮(80mL)洗涤并在真空下干燥，从而得到212mg的类白色固体(收率54.9％)，即为产物化合物I-1。(LC/MS：[M+H]+387)。
实施例2化合物I-2的制备
化合物I-2的制备方法，按照类似于实施例1的方式进行实验，但是使用的起始原料化合物各不相同。反应毕，分离产物，分别得到化合物I-2，产物经LC/MS进行验证。化合物I-2(LC/MS：[M+H]+401)。
实施例3化合物I-3的制备
化合物I-3的制备方法，按照类似于实施例1的方式进行实验，但是使用的起始原料化合物各不相同。反应毕，分离产物，分别得到化合物I-3，产物经LC/MS进行验证。化合物I-3(LC/MS：[M+H]+429)。
实施例4化合物I-4的制备
将化合物I-a4(286mg，1.1mmol)、化合物I-b1(162mg，1.0mmol)、(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(456mg，1.2mmol)和N-甲基吗啉(13μL，1.2mmol)加入DMF中，保温60℃搅拌9小时。减压浓缩除去溶剂，将残留物悬浮在乙腈中，并且通过过滤将固体产物分离，用水(80mL)、乙腈(80mL)、丙酮(80mL)洗涤并在真空下干燥，从而得到190mg的类白色固体(收率47％)，即为产物化合物I-4。(LC/MS：[M+H]+405)。
实施例5化合物I-5的制备
化合物I-5的制备方法，按照类似于实施例4的方式进行实验，但是使用的起始原料化合物各不相同。反应毕，分离产物，分别得到化合物I-5，产物经LC/MS进行验证。化合物I-5(LC/MS：[M+H]+433)。
实施例6化合物I-6的制备
将化合物I-a1(267mg，1.1mmol)、化合物I-b1(227mg，1.0mmol)、(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(456mg，1.2mmol)和N-甲基吗啉(13μL，1.2mmol)加入DMF中，保温65℃搅拌12小时。过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至干，得油状的残余物，经制备型LC/MS纯化，得到类白色固体，即为产物化合物I-6。(LC/MS：[M+H]+452)。
实施例7化合物I-7的制备
化合物I-7的制备方法，按照类似于实施例6的方式进行实验，但是使用的起始原料化合物各不相同。反应毕，分离产物，分别得到化合物I-7，产物经LC/MS进行验证。化合物I-5(LC/MS：[M+H]+436)。
实施例8化合物I-8的制备
将化合物I-a1(267mg，1.1mmol)、化合物I-b1(224mg，1.0mmol)、(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(456mg，1.2mmol)和N-甲基吗啉(13μL，1.2mmol)加入DMF中，保温60℃搅拌15小时。减压浓缩除去溶剂，将残留物悬浮在乙腈中，并且通过过滤将固体产物分离，用水(80mL)、乙腈(80mL)、丙酮(80mL)洗涤并在真空下干燥，从而得到296mg的类白色固体(收率65.9％)，即为产物化合物I-8。(LC/MS：[M+H]+387)。
实施例9本发明所述式I所示化合物在使用甲硫氨酸/胆碱缺乏饮食负荷的KK-Ay小鼠的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型中的作用
本实验探讨了已知通过对实验动物进行甲硫氨酸/胆碱缺乏饮食(MCD饮食)负荷使具有NASH的特征性病态的脂肪肝发病的MCD饮食负荷的KK-Ay小鼠(Nakano S.等，Hepatol Res.，38(10)，1026-39，2008)中的效果。
使用动物：在实验中使用雄性KK-Ay小鼠，在约12周龄开始让小鼠自由摄取MCD饮食16周，使罹患NASH。
组构成：按照组间体重没有差异的方式，分为下述组：正常饮食组、对照组(MCD饮食负荷)、本发明式I-1所示化合物0.2mg/kg给予组(本发明组)以及苯扎贝特60mg/kg给予组。
药物给予：通过混饲给予进行。使对照组自由摄取不含药物的MCD饮食、使本发明组自由摄取含0.0002％式I-1所示化合物的MCD饮食、使苯扎贝特给予组自由摄取含0.06％苯扎贝特的MCD饮食。给药期为16周。
观察及检查方法：给予结束后，在戊巴比妥钠(50mg/kg)麻醉下摘出肝脏，使用多聚甲醛固定后，制作苏木素-伊红染色标本。在盲检条件下，评价脂肪肝评分(Steatosisscore)。以放大倍率100倍来观察脂肪沉积的等级(Grade)，依其等级按照下列标准将脂肪肝以0至3进行评分，见表1。
表1
| 等级 | 评分 |
| 不足5％ | 0 |
| 5％以上至不足33％ | 1 |
| 33％以上至不足66％ | 2 |
| 66％以上 | 3 |
结果：本发明组中，全部实例的脂肪肝评分皆为0，即脂肪沉积几乎完全消失。在苯扎贝特的60mg/kg给予组中，虽然已将脂肪沉积抑制为与正常饮食组相同的程度，但并未到达如本发明组那样的脂肪沉积几乎完全消失的程度。由此可知，与苯扎贝特相比，本发明所述式I所示化合物更强力地抑制NASH病态之一的脂肪沉积。结果表明：本发明所述式I所示化合物可用于制备成治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防/治疗药物，且其药物效果优于现有药物苯扎贝特。
实施例10本发明所述式I所示化合物对肝纤维化大鼠肝脏纤维增生程度的影响
SPF级Wistar大鼠46只，体重190g-220g，雌雄各半。大鼠随机被分为正常对照组、模型对照组、阳性对照药组、本发明药物组，共4组。除正常对照组外，其它各组首次大鼠皮下注射纯CCl4 5ml/kg体重，以后改为皮下注射浓度为40％的CCl4花生油溶液3ml/kg体重，每3天1次，共6周。饲喂正常固体饲料，自由饮水。
造模结束后，给予如下剂量的相应受试物：按体重，阳性药组大鼠灌胃秋水仙碱5mg·kg-1·d-1，本发明药物组大鼠灌胃本发明所述式I-4所示化合物1mg·kg-1·d-1，正常对照组和模型对照组大鼠给予同体积的蒸馏水。每天灌胃1次，连用10周，各组末次给药后禁食12小时，称重，经戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，取大鼠右小叶肝脏，剪取约0.5厘米厚度肝组织，中性甲醛缓冲液固定，石蜡包埋，切片为5μm厚度。经多级酒精脱水，二甲苯透明，作HE染色，天狼猩红染色，光镜下拍摄病理组织照片，观察纤维组织增生程度的变化情况。通过观察病理切片后发现：
正常对照组：大鼠肝组织中肝小叶结构清晰完整，肝细胞索排列整齐，无肝细胞变坏坏死，无炎细胞浸润，无纤维增生；
模型对照组：大鼠肝组织可见肝细胞排列紊乱，肝细胞空泡样变性、坏死，汇管区大量纤维组织增生并有散在炎性细胞浸润，大部分大鼠可见纤维组织增生延伸到肝小叶，分隔肝小叶形成假小叶；
阳性药组：大鼠肝细胞变性坏死减轻，部分大鼠可见假小叶；
本发明药物组：大鼠肝细胞变性坏死减轻，部分大鼠可见假小叶。
光镜下观察，纤维组织增生情况以“++++”为最严重，“-”为无纤维增生。正常对照组大鼠肝组织切片显示无肝纤维化形成，模型组纤维增生明显，说明模型已造模成功。具体结果见表2。
表2各组大鼠组织胶原纤维增生程度分级比较情况
结果表明：本发明药物组对大鼠肝细胞变性坏死程度减轻，可明显降低大鼠纤维增生程度。本发明所述式I所示化合物的药物具有明显的抗肝纤维化作用。而且本发明所述式I-4所示化合物的抗肝纤维化的能力强于秋水仙碱，且给药剂量比秋水仙碱小，安全性高。
实验例11：采用MTT法评价式I-6所示化合物对人肝癌细胞株的生长抑制作用
1.方法：处于生长对数期的细胞：人肝癌细胞株HepG2和SMMC-7721以1.5×104浓度种于96孔板中。细胞培养24h贴壁后吸去原来的培养基。试验分为空白对照组、药物处理组。空白组更换含10％胎牛血清的1640培养基；药物处理组更换含浓度为100μM，50μM，10μM，1μM，0.1μM，0.01μM和0.001μM的Houttuynoid C的培养基。培养48h后，加入浓度5mg/mL的MTT，继续放于CO2培养箱培养4h，然后沿着培养液上部吸去100μL上清，加入100μL DMSO，暗处放置10min，利用酶标仪(Sunrise公司产品)测定吸光值(波长570nm)，并根据吸光值计算细胞存活情况，每个处理设6个重复孔。细胞存活率(％)＝ΔOD药物处理/ΔOD空白对照×100。
2.结果：式I-6所示化合物对人肝癌细胞株HepG2和SMMC-7721的生长具有显著的抑制作用。该化合物抑制人肝癌细胞株HepG2和SMMC-7721生长的IC50值分别为：29nM、18nM。
同理测定了本发明式I-1～I-5、I-7、I-8所示化合物，也得到了理想的结果。由上述实施例表明，本发明的式I所示化合物对人肝癌细胞株HepG2和SMMC-7721的生长具有很好的抑制作用。由此证明，本发明的式I所示化合物具有抗肝癌活性，能用于制备抗肝癌药物。
实施例20心脏hERG实验
利用手动膜片钳方法检测本发明所述的化合物对hERG钾离子通道的影响，结果表明本发明实施例1-8所述的化合物，其在最高测试浓度(30μM)时，对hERG电流的抑制作用均未达到IC50，即IC50均>30μM。从而说明了在本试验的检测浓度范围内本发明实施例1-8所述的供试品化合物对hERG通道没有明显的抑制作用。8个供试品在本试验范围内均表现出良好的心脏安全性。阿米替林(Amitriptyline)是使用最为广泛的阻断hERG电流工具药物之一，故在本次研究中作为阳性对照品，其IC50为3.16μM(注：在本次研究中，阳性对照品Amitriptyline对hERG电流抑制的IC50为3.16μM。这一结果与与文献报道的结果相符合(Blockade of the HERG human cardiac K+channel by the antidepressant drugamitriptyline.British Journal of Pharmacology.Jo,SH et al.,(2000).))。这表明本次试验的结果是可信的。
故而，本发明所述化合物可作为肝脏疾病的治疗药物，用于治疗和/或预防肝脏疾病，例如用于治疗和/或预防脂肪肝、肝硬化、肝纤维化、肝癌等肝脏疾病。本发明所述的吡啶类化合物，可用于制备成治疗和/或预防肝脏疾病的药物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (7)
1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物；
其中，所述R1、R2和R3各自独立地选自为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基、羧基、氨基、-SCH3、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷基或C1-6的卤代烷氧基；
所述R4为选自
所述R5和R6各自独立地为选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基或杂环基，所有取代基可选地被1、2或3个选自卤素、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、苯基、苯氧基、卤素、-CN、-O-R7、-C(O)-R7、-OC(O)-R7-C(O)-O-R7、-N(R7)-C(O)-O-R8、-N(R7)-C(O)-R8、-N(R7)-C(O)-N(R7)(R8)、和-C(O)-N(R7)(R8)的取代基取代，其中烷基、环烷基、杂环基、苯基、和苯氧基可选地被1、2或3个选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基、和卤素的取代基取代；
R7和R8独立地选自由氢、C1-6烷基、或C3-8环烷基组成；或者R7和R8当与它们所连接的氮连接在一起时形成杂环。
2.如权利要求1所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，其特征在于，
所述R1、R2和R3各自独立地为选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6的烷氧基；
所述R4为选自
所述R5和R6独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氟、氯、溴、环丙基；
所述R7和R8独立地选自H、氟、氯、或甲基、乙基、异丙基。
3.如权利要求2所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，其特征在于，
所述R1为选自氢、或甲基；
所述R2为选自氢、或甲基；
所述R3为选自氢、氟、氯、-OCH3或-SCH3。
4.如权利要求1所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，其特征在于，本发明所述的式I所示化合物，为如下任一化合物：
5.一种药物组合物，其包括如权利要求1～4中任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，和药用辅料；所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物的用量可为治疗有效量。
6.如权利要求1～4中任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，或如权利要求5所述药物组合物在制备治疗和/或预防肝脏疾病的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的肝脏疾病为脂肪肝、肝硬化、肝纤维化、或者肝癌。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 430040 Room 509, Unit 1, Workshop No. 1, Accelerator Phase I Project of Wuhan Guanggu International Biomedical Enterprise, No. 388, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province Applicant after: Wuhan Jiuzhou Yumin Medical Technology Co., Ltd. Address before: 430000 East Lake New Technology Development Zone, Wuhan, Hubei 388, No. 388 hi tech two road, Wuhan Optics Valley international biomedical enterprise accelerator phase 1 workshop No. 1, unit 509. Applicant before: Wuhan Yu Yu Yu Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Pyridine compounds and their application in the preparation of drugs for the treatment of liver diseases Effective date of registration: 20210122 Granted publication date: 20200131 Pledgee: Wuhan area branch of Hubei pilot free trade zone of Bank of China Ltd. Pledgor: Wuhan Jiuzhou Yumin Medical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2021420000004 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |