CN112839936A - 新颖的n-(异丙基-三唑基)吡啶基)-杂芳基-甲酰胺衍生物及其用途 - Google Patents

新颖的n-(异丙基-三唑基)吡啶基)-杂芳基-甲酰胺衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及：新颖的N‑(异丙基‑三唑基)吡啶基)‑杂芳基‑甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐；其制备方法；以及包括其作为活性成分来预防或治疗ASK‑1介导的疾病的用途。

Description

新颖的N-(异丙基-三唑基)吡啶基)-杂芳基-甲酰胺衍生物及 其用途
技术领域
本公开涉及新颖的N-(异丙基-三唑基)吡啶基)-杂芳基-甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐；其制备方法；以及包括其作为活性成分来预防或治疗ASK-1介导的疾病的用途。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导级联参与将各种细胞外和细胞内队列指引至细胞应急反应，包括细胞生长、分化、发炎和凋亡。MAPK以不同类型存在，诸如MAP3K、MAP2K和MAPK。MAPK3直接响应于环境信号并使MAP2K磷酸化，继而使特定MAPK磷酸化。随后，MAPK通过磷酸化细胞底物(包括调节基因表达的转录因子)来介导适当的细胞反应。
细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)，也称为丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)，为活化c-Jun N末端蛋白激酶(JNK)和p38 MAP激酶的MAP激酶激酶激酶(MAP3K)家族成员。
ASK1被一系列各种刺激活化，包括氧化应激、反应性氧物质(ROS)、LPS、TNF-α、FasL、内质网(ER)应激以及细胞内钙内流，因此活化c-Jun N末端蛋白激酶(JNK)和p38 MAP激酶。
根据细胞类型，ASK1蛋白的磷酸化可导致细胞凋亡或其他细胞反应。据报道，ASK1活化与多种疾病有关，包括神经退化性疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和代谢紊乱。此外，已经表明ASK1在身心疾病中起着特别重要的作用，例如肾脏病、糖尿病肾病、慢性肾脏病、纤维化(包括肺纤维化和肾纤维化)、呼吸系统疾病(包括慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和急性肺损伤)以及急性和慢性肝病。
因此，期望开发起到抑制ASK1信号传导复合物作用的治疗剂，以补救或改善需要预防和治疗此类大范围疾病的患者的生活。
发明内容
技术问题
本发明人为开发出可抑制ASK-1活性的新颖化合物付出了巨大的努力，并且因此他们证实了一系列N-(异丙基-三唑基)吡啶基)-杂芳基-甲酰胺衍生物可以有效抑制ASK-1活性并因此可用于预防和治疗ASK-1介导的疾病，从而完成本发明。
技术方案
本公开的目的是提供N-(异丙基-三唑基)吡啶基)-杂芳基-甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一个目的是提供一种用于制备前述N-(异丙基-三唑基)吡啶基)-杂芳基-甲酰胺衍生物的方法。
本公开的又一个目的是提供一种用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的药物组合物，其包含前述N-(异丙基-三唑基)吡啶基)-杂芳基-甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本公开的又一个目的是提供一种用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用前述药物组合物。
有利作用
新颖的N-(异丙基-三唑基)吡啶基)-杂芳基-甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐表现出对ASK-1活性的抑制作用，并且因此可以有效用于预防和治疗ASK-1介导的疾病。
实施本发明的最佳模式
在实现上文目的的本公开的一个方面中，提供了N-(异丙基-三唑基)吡啶基)-杂芳基-甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
在本公开的另一个方面中，提供了一种用于制备N-(异丙基-三唑基)吡啶基)-杂芳基-甲酰胺衍生物的方法。
本公开的又一个方面中，提供了一种用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的药物组合物，其包含N-(异丙基-三唑基)吡啶基)-杂芳基-甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本公开的又一个方面中，提供了一种用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用药物组合物。
在下文中，将详细地描述本公开。
具体实施方式
下文列出的是用于描述本公开的化合物的各种概念的定义。
除非另外限定于特定实例，否则无论单独的还是作为更大基团的一部分，这些定义均适用于整个说明书中使用的术语。
术语“烷基”是指直链、支链或环状烃基，并且每个碳原子可以任选地被一个或多个取代基取代。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，并且烷基如上文所定义。
术语“芳基”是指包括苯基、萘基等的芳族基团。芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。
术语“杂芳基”是指含有1至4个选自N、O和S的杂原子的饱和基团、部分饱和基团或芳族基团，其可以任选地与苯并或环烷基稠合。
术语“卤代(卤素)”是指选自由氟代、氯代、溴代或碘代组成的组的取代基。
除非另有定义，否则本文中使用的术语和缩写具有其初始含义。
本公开的N-(异丙基-三唑基)吡啶基)-杂芳基-甲酰胺衍生物可为由以下化学式1表示的化合物：
[化学式1]
Figure BDA0003017690330000041
在所述化学式1中，
X为NH、O或S，
R1为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基或卤素，并且
R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氨基、C5-10杂芳基或C5-10杂芳基氨基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被选自由以下组成的组中的至少一者取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、乙酰基氨基、甲酰基、C1-6烷基羰基、吗啉代羰基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基-硫基、氰基-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6杂烷基和杂芳基-C1-6烷基。
具体地，在化学式1中，X可为NH，并且R1可为氢。
例如，在化学式1中，R2和R3可各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C6-10芳基或C5-10杂芳基。
具体地，在化学式1中，R2和R3可各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基甲基或者未取代或取代的苯基、苯硫基或嘧啶基。
例如，在本公开的化合物中，芳基或杂芳基可为未取代的或被选自由甲基、氯代、氟代、乙氧基、甲硫基和甲基磺酰基组成的组中的至少一种取代，但不限于此。
更具体地，本公开的化合物可为：
1.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
2.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-间甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
3.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(甲氧基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
4. 4-乙基-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
5.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-对甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
6.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
7.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
8.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
9.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
10.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-对甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
11. 5-乙基-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
12.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
13.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
14.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-间甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
15. 5-(3,5-二甲基苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
16. 5-(4-氯苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
17.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
18. 5-(3,4-二甲基苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
19. 5-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
20. 5-(3-氯-4-氟苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
21.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(甲硫基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
22.N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
23. 5-(4-氟苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，或
24. 5-(4-乙氧基苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，但不限于此。
此外，本公开的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐可用作盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的任何有机或无机加成盐，其浓度使其表现出对患者相对无毒且无害的有效作用，并且其由盐引起的副作用不损害由化学式1表示的化合物的有益作用。药学上可接受的盐可包括由可形成含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐的酸形成的酸加成盐，所述酸例如为无机酸，诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等；有机碳酸，诸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、己二酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸等；或磺酸，诸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸等。可以通过常规方法将根据本公开的化学式1化合物转化为其盐。
可以通过常规方法制备酸加成盐，例如，通过将化合物溶解在过量的酸水溶液中，接着使用与水混溶的有机溶剂诸如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈使盐沉淀。可以将与化合物等摩尔量的酸或醇(例如，乙二醇单甲醚)及水加热，随后可以通过蒸发将混合物干燥，或者可以对沉淀的盐进行抽滤。
此外，可使用碱制备药学上可接受的金属盐。例如，通过将化合物溶解于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，接着过滤出未溶解的化合物盐，并且蒸发并干燥滤液，从而获得碱金属盐或碱土金属盐。
除非另外指明，否则本公开的化合物的药学上可接受的盐可以包括可以存在于化学式1化合物中的具有酸性或碱性基团的盐，并且可以通过本领域中已知的制备盐的方法来制备。
此外，本公开旨在不仅包括化学式1化合物及其药学上可接受的盐，而且包括可由此制备的可能的溶剂化物。
此外，由于本公开的化合物在母体结构及其取代基中具有不对称碳中心，所以它可以呈R或S异构体、外消旋混合物、非对映异构体混合物和个别非对映异构体存在，并且其所有这些异构体和混合物均在本公开的范围内。即，如果化学式1的结构中存在一个或多个不对称碳，则应理解，只要不单独描述方向，那么所有立体异构体均包括在本公开的范围内。
本公开的由化学式1表示的化合物可以通过包括以下的方法制备：
使由以下化学式2表示的化合物与6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺反应：
[化学式2]
Figure BDA0003017690330000071
在所述化学式2中，
X为NH、O或S，
Y为OH或卤素，并且
R1至R3如上文所定义。
具体地，如果Y为OH，那么可在存在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate，HATU)和碱的情况下进行上文反应，但不限于此。
特别地，可以将N-甲基吗啉用作碱，并且可以将N,N-二甲基甲酰胺用作溶剂，但是这些不限于此。此外，可以通过将温度调整至90℃至110℃来进行反应，但不限于此。
同时，如果Y为卤素，则可以在存在三乙胺的情况下进行反应，但这些不限于此。此外，可以通过进一步添加亲核催化剂来进行反应，并且在本文中，可以使用4-二甲基氨基吡啶(DMAP)作为亲核催化剂，但这些不限于此。
例如，可以使用二氯甲烷作为溶剂在室温(例如10℃至35℃)下进行反应，但不限于此。
具体地，其中Y为卤素的化学式2化合物可以通过将其中Y为OH的化学式2化合物(即苯甲酸衍生化合物)与草酰卤反应来制备，但不限于此。
例如，可以使用含有N,N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷作为溶剂在室温(例如10℃至35℃)下进行反应，但不限于此。
更具体地，本公开的化学式1化合物可以根据以下反应方案1或2，使用其中Y为OH的化学式2化合物(即苯甲酸衍生化合物)作为起始材料来制备。
[反应方案1]
Figure BDA0003017690330000081
[反应方案1]
Figure BDA0003017690330000091
可以根据最终要合成的目标化合物的取代基的位置来选择本文中使用的反应方案的类型。例如，当制备其中R1和R3均为氢并且R2为除氢以外的任何取代基的化合物时可以选择反应方案1，而在制备其中R1和R2均为氢并且R3为除氢以外的任何取代基的化合物时可以选择反应方案2，但不限于此。
例如，在每个反应完成之后，可以进一步进行分离和/或纯化过程，以改善反应效率或增加产物的纯度。分离和纯化过程可以使用本领域已知的任何方法进行，而没有限制。
同时，上文所述的一系列反应方案仅用于说明本公开的化合物的制备方法，并且本公开的化合物的制备方法不限于此，且可以使用本领域中已知的或经过适当修改的方法进行。
另外，本公开提供了一种用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的药物组合物，其包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此外，本公开提供了一种用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用药物组合物。
具体地，本公开的化合物或其药学上可接受的盐具有抑制ASK-1活性的特征。
如本文所用，术语“预防(preventing或prevention)”是指通过施用药物组合物来抑制或延迟ASK-1介导的疾病的发作、蔓延和复发的所有动作。此外，术语“治疗(treating或treatment)”是指通过施用药物组合物来减轻或有益地改变上述疾病的症状的所有动作。
例如，根据本公开的药物组合物可以以基于组合物的总重量为0.1重量％至75重量％，具体地为1重量％至50重量％的量含有由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
可以通过施用包含根据本公开的化学式1化合物的药物组合物来预防或治疗的ASK-1介导的疾病包括糖尿病、糖尿病肾病、肾脏病、肾纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、肝纤维化、肺高压、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、急性肺损伤、非酒精性脂肪性肝炎、肝病、酒精性肝病、酒精性肝炎、炎性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、伴随软骨转换受损的疾病、先天性软骨畸形或与IL6过度分泌有关的疾病，但所述疾病不限于此。
在本公开的一个具体实施方案中，证实了通过施用根据本公开的化学式1化合物可以有效地抑制ASK-1活性。基于这项发现，发现根据本公开的化学式1化合物可以用于预防或治疗由ASK-1活化引起的疾病。
如本文所用，术语“受试者”是指患有ASK-1介导的疾病或处于患有所述疾病的风险中的所有动物以及人，所述动物包括猴、牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠，并且所述疾病可以通过向受试者施用本公开的药物组合物来有效预防或治疗。本公开的药物组合物可以与常规治疗剂组合施用。
如本文所用，术语“施用”是指通过任何适当的方法将预定物质引入患者。本公开的组合物可以通过任何常见途径施用，只要它可以到达期望的组织即可。组合物可以通过腹膜内途径、静脉内途径、肌内途径、皮下途径、皮内途径、口服途径、局部途径、鼻内途径、肺内途径或直肠内途径来施用，但不限于此。此外，可以通过能够将活性组分递送至靶细胞的任何装置来施用药物组合物。
根据本公开的药物组合物可以含有由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，并且可进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。如本文所用，术语“药学上可接受的载体或稀释剂”是指既不引起对生物体的显著刺激也不消除待向其施用的化合物的生物学活性或特性的载体或稀释剂。此外，如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指添加至药物组合物中以促进本公开的由化学式1表示的化合物的施用的惰性材料。赋形剂的实例可以包括碳酸钙、磷酸钙、各种类型的糖和淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇，但不限于此。此外，可以根据期望的目的，根据常规方法，将组合物制备成各种制剂，包括口服制剂，诸如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊、混悬剂、乳液、糖浆、气溶胶等，以及无菌可注射溶液的注射液等。
本公开的药物组合物可以以药学有效量或治疗有效量施用。如本文所用，术语“药学有效量”是指足以以可用于任何医学治疗但不导致不良作用的合理的效/险比治疗疾病的量，并且有效剂量的水平可以基于包括以下的因素来确定：患者的健康状况、疾病类型和严重性、药物活性、对药物的敏感性、施用方法、施用时间、施用途径和排泄速率、治疗时长、同时使用或组合使用的药物以及医学领域熟知的其他因素。考虑到所有上文要素，重要的是以可以最小量实现最大效果而没有不良作用的剂量施用组合物。因此，本领域技术人员可以容易地确定组合物的剂量。由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的日剂量可以具体地为1mg/kg至1000mg/kg，并且组合物可以按需要每天施用一次或一天施用数次。
发明模式
在下文中，提供优选的实施例来帮助理解本公开。然而，这些实施例仅出于说明目的给出以帮助更好地理解本公开，并且本公开的范围不旨在受这些实施例的限制。
用于合成本公开化合物的起始材料的各种合成方法为已知的，并且如果可在市场上购得，那么起始材料可以购自供应商。试剂供应商的实例包括Sigma-Aldrich、TCI、Wako、Kanto、Fluorchem、Acros、Alfa、Fluka、Dae-Jung、Combi-Blocks等，但不限于此。此外，除非另外指明，否则所有可商购获得的材料在不进行进一步纯化的情况下使用。
首先，根据下文制备实施例制备实施例中用于合成的化合物。制备实施例为上文反应方案1中由化学式1表示的化合物的示例性实施方案，并且可以根据待制备的实施例中的化合物的结构进行适当调整。
制备实施例1：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
步骤1-1)4-甲基-1H-吡咯-2-羰基氯的制备
Figure BDA0003017690330000121
将4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(200mg,1.60mmol)溶解于3mL二氯甲烷和0.1mL N,N-二甲基甲酰胺中，并且向其中缓慢地逐滴添加草酰氯(0.18mL,2.08mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，以合成4-甲基-1H-吡咯-2-羰基氯。
步骤1-2)N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000122
将含有根据步骤1-1)合成的4-甲基-1H-吡咯-2-羰基氯的反应溶液减压浓缩，然后重新溶解于3mL二氯甲烷中。向反应溶液中添加6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(360mg,1.76mmol)，并且缓慢地逐滴添加三乙胺(0.29mL,2.08mmol)，然后在室温下将反应溶液搅拌16小时。将反应溶液减压浓缩之后，向其中添加6mL乙腈与蒸馏水的1:1混合溶液，以获得100mg标题化合物N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(br s,1H),10.07(s,1H),8.87(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.01(br s,1H),6.82(br s,1H),5.65(br d,J＝6.6Hz,1H),2.07(s,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 311(M+H)+。
制备实施例2：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000131
将6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(100mg,0.492mmol)溶解于2mLN,N-二甲基甲酰胺中，并且向其中添加1H-吡咯-2-羧酸(66mg,0.590mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU,225mg,0.590mmol)和N-甲基吗啉(162μL,1.476mmol)，并且在100℃下将混合物搅拌12小时。反应完成之后，将混合物冷却至室温并用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取。将萃取的溶液经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离残余物，以获得11mg标题化合物N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),8.37(s,1H),8.33(d,J＝1.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.92-7.84(m,2H),7.18-7.04(m,1H),6.94(s,1H),6.35-6.33(m,1H),5.48-5.40(m,1H),1.59(d,J＝1.0Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 297(M+H)+。
实施例1：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000132
以与制备实施例1中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(br s,1H),10.07(s,1H),8.87(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.01(br s,1H),6.82(br s,1H),5.65(br d,J＝6.6Hz,1H),2.07(s,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 311(M+H)+。
实施例2：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-间甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000141
以与制备实施例1中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03-12.11(m,1H),10.28-10.34(m,1H),8.89(s,1H),8.20(br d,J＝8.2Hz,1H),7.97-8.03(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.59-7.65(m,2H),7.53-7.57(m,1H),7.33-7.39(m,2H),7.16-7.21(m,1H),5.61-5.67(m,1H),2.16-2.32(m,3H),1.41-1.51(m,6H)；
MS(ESI+)m/z 387(M+H)+。
实施例3：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(甲氧基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000142
以与制备实施例1中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(br s,1H),10.18(s,1H),8.86(s,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(t,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.20(s,1H),7.01(s,1H),5.63-5.74(m,1H),4.28(s,2H),3.23(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 341(M+H)+。
实施例4：4-乙基-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000151
以与制备实施例1中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49-11.62(m,1H),10.08(br s,1H),8.86(s,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.93-8.03(m,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.84(s,1H),5.60-5.70(m,1H),2.55(br d,J＝3.1Hz,1H),2.39-2.48(m,2H),1.44(d,J＝6.6Hz,6H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H)；
MS(ESI+)m/z 325(M+H)+。
实施例5：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-对甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000152
以与制备实施例1中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97-12.08(m,1H),10.28(br s,1H),8.88(s,1H),8.19(br d,J＝8.4Hz,1H),7.99(br t,J＝8.1Hz,1H),7.78(br d,J＝7.3Hz,1H),7.43-7.64(m,3H),7.09-7.25(m,2H),5.85-5.98(m,1H),5.60-5.71(m,1H),2.16-2.32(m,3H),1.31-1.64(m,6H)；
MS(ESI+)m/z 387(M+H)+。
实施例6：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000161
以与制备实施例1中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03-12.11(m,1H),10.28-10.34(m,1H),8.89(s,1H),8.20(br d,J＝8.2Hz,1H),7.97-8.03(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.59-7.65(m,3H),7.53-7.57(m,1H),7.33-7.39(m,2H),7.16-7.21(m,1H),5.61-5.67(m,1H),1.41-1.51(m,6H)；
MS(ESI+)m/z 373(M+H)+。
实施例7：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000162
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),8.37(s,1H),8.33(d,J＝1.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.92-7.84(m,2H),7.18-7.04(m,1H),6.94(s,1H),6.35-6.33(m,1H),5.48-5.40(m,1H),1.59(d,J＝1.0Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 297(M+H)+。
实施例8：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000171
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.37(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.92-7.83(m,2H),6.74-6.73(m,1H),5.99-5.98(m,1H),5.49-5.42(m,1H),2.36(s,3H),1.55(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 311(M+H)+。
实施例9：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000172
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(s,1H),8.59(s,1H),8.37(s,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.62(m,3H),7.50-7.34(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.63-6.62(m,1H),5.40-5.32(m,1H),1.44(d,J＝6.6Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 373(M+H)+。
实施例10：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-对甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000181
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),8.44(s,1H),8.39(s,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.3Hz,1H),7.77(t,J＝7.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.06-6.99(m,1H),6.63-6.59(m,1H),5.48-5.37(m,1H),2.34(s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 387(M+H)+。
实施例11：5-乙基-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000182
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8.38(s,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.92-7.73(m,2H),6.73-6.71(m,1H),6.06-6.04(m,1H),5.50-5.42(m,1H),2.74-2.65(m,2H),1.57(d,J＝6.8Hz,6H),1.29(t,J＝8.0Hz,3H)；
MS(ESI+)m/z 325(M+H)+。
实施例12：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000191
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,2H),8.38(s,1H),8.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.85-7.74(m,2H),7.01(d,J＝4.0Hz,1H),6.66(d,J＝3.6,1H),5.37-5.34(m,1H),2.74(s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 389(M+H)+。
实施例13：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000192
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.23(d,J＝6.8Hz,1H),7.90-7.83(m,2H),7.80-7.75(m,3H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝4.0Hz,1H),6.68(d,J＝4.0,1H),5.41-5.32(m,1H),3.03(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 451(M+H)+。
实施例14：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-间甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000201
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(t,J＝6.8Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.12-7.01(m,2H),6.61-6.54(m,1H),5.40-5.31(m,1H),2.38(s,3H),1.49(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 387(M+H)+。
实施例15：5-(3,5-二甲基苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000202
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),8.52(s,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝6.6Hz,1H),7.83-7.69(m,2H),7.28(s,2H),7.01(s,1H),6.94(s,1H),6.60-6.58(m,1H),5.40-5.30(m,1H),2.32(s,6H),1.48(d,J＝7.6Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 401(M+H)+。
实施例16：5-(4-氯苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000211
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.80(s,1H),8.26(d,J＝6.8Hz,1H),7.93-7.84(m,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,1H),7.65(d,J＝4.0Hz,2H),7.37(d,J＝4.0Hz,2H),7.15-7.12(m,1H),6.62-6.58(m,1H),5.78-5.72(m,1H),1.51(d,J＝8.0Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
实施例17：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000212
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),8.71(s,1H),8.36(s,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.79-7.62(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.79-6.49(m,1H),5.32-5.23(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 379(M+H)+。
实施例18：5-(3,4-二甲基苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000221
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H),8.57(s,1H),8.34(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.44-7.38(m,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.57-6.55(m,1H),5.40-5.30(m,1H),2.24(s,6H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 401(M+H)+。
实施例19：5-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000222
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.02(s,1H),8.78(s,1H),8.34(s,1H),8.19(d,J＝6.6Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.41-7.32(m,2H),7.13-7.07(m,2H),6.62-6.58(m,1H),5.33-5.23(m,1H),2.22(s,3H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 405(M+H)+。
实施例20：5-(3-氯-4-氟苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000231
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.05(s,1H),8.79(s,1H),8.38(s,1H),8.16(d,J＝6.8Hz,1H),7.81-7.64(m,3H),7.60-7.54(m,1H),7.17-7.09(m,2H),6.60-6.56(m,1H),5.24-5.17(m,1H),1.48(d,J＝7.6Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
实施例21：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(甲硫基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000232
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.57(s,1H),8.56(s,1H),8.35(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(m,1H),7.57(d,J＝6.8Hz,2H),7.24(d,J＝6.6Hz,2H),7.02-7.00(m,1H),6.59-6.57(m,1H),5.35-5.30(m,1H),2.46(s,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 419(M+H)+。
实施例22：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000241
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),8.51(s,1H),8.34(s,1H),8.14(d,J＝4.0Hz,1H),7.85(d,J＝6.6Hz,1H),7.71(t,J＝6.8Hz,1H),7.47-7.45(m,1H),7.29-7.20(m,3H),7.04-7.01(m,1H),6.43-6.41(m,1H),5.43-5.38(m,1H),2.47(s,3H),1.49(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 387(M+H)+。
实施例23：5-(4-氟苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000242
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ10.62(s,1H),8.60(s,1H),8.34(s,1H),8.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.81-7.72(m,2H),7.68-7.61(m,2H),7.09-6.99(m,3H),6.56-6.51(m,1H),5.36-5.28(m,1H),1.47(d,J＝8.0Hz,6H)；
MS(ESI+)m/z 391(M+H)+。
实施例24：5-(4-乙氧基苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003017690330000251
以与制备实施例2中相同的方式获得上文化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),8.54(s,1H),8.32(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.80(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.56(d,J＝6.6,2H),7.01(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(s,1H),5.41-5.34(m,1H),4.03-3.98(m,2H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H),1.37(t,J＝8.0Hz,3H)；
MS(ESI+)m/z 417(M+H)+。
实验实施例1：对ASK-1酶活性的抑制能力的测定(ADP-GloTM激酶测定)
为了评估实施例1至24的化合物对ASK-1酶活性的抑制能力，使用ADP-GloTM(Promega，目录号V9101)进行以下实验。通过添加激酶缓冲溶液(含40mM Tris、20mMMgCl2、0.1mg/mL牛血清白蛋白的H2O)将每种化合物制备成浓度为0.32nM、1.6nM、8nM、40nM、200nM、1,000nM的溶液。随后，向其中添加250μM ATP(Promega，目录号V915A)和0.5μg/μLMBP底物(Signal Chem，目录号42-51N)，并使混合物在存在15ng ASK-1酶(Signal Chem，目录号M13-11G-10)的情况下在30℃下反应40分钟。然后，依次向其中添加ADP-GloTM试剂和激酶检测试剂，并分别反应40分钟和10分钟。反应完成之后，使用SynergyTM NEO酶标仪(BioTEK,NEOB-1311189)测量发光。
通过分析来自测量的RLU值的数据，验证了实施例1至24的化合物对ASK-1酶活性的抑制能力。具体地，通过推导用待测试浓度的化合物处理的样品中ASK-1酶的残留活性百分比，同时使用未用化合物处理的样品的RLU值作为100％对照，评估对ASK-1酶活性的抑制能力。将ASK-1抑制剂的IC50值(nM)确定为与对照相比诱导50％的ASK-1酶活性抑制的化合物浓度，并且结果示于以下表1中。如表1所示，实施例1至24的所有化合物均显示出对ASK-1的优异的抑制活性，IC50值为100nM或更低。
表1
Figure BDA0003017690330000261
Figure BDA0003017690330000271

Claims (13)

1.一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure FDA0003017690320000011
在所述化学式1中，
X为NH、O或S，
R1为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基或卤素，并且
R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氨基、C5-10杂芳基或C5-10杂芳基氨基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被选自由以下组成的组中的至少一者取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、乙酰基氨基、甲酰基、C1-6烷基羰基、吗啉代羰基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基-硫基、氰基-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6杂烷基和杂芳基-C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为NH，并且R1为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C6-10芳基或C5-10杂芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基甲基或者未取代或取代的苯基、苯硫基或嘧啶基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被选自由以下组成的组中的至少一者取代：甲基、氯代、氟代、乙氧基、甲硫基和甲基磺酰基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
1. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
2. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-间甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
3. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(甲氧基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
4. 4-乙基-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
5. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-对甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
6. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
7. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
8. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
9. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
10. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-对甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
11. 5-乙基-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
12. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
13. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
14. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-间甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
15. 5-(3,5-二甲基苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
16. 5-(4-氯苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
17. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
18. 5-(3,4-二甲基苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
19. 5-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
20. 5-(3-氯-4-氟苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
21. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(甲硫基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
22. N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
23. 5-(4-氟苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，或
24. 5-(4-乙氧基苯基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺。
7.一种用于制备根据权利要求1至6中任一项所述的化合物的方法，包括：
使由以下化学式2表示的化合物与6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺反应：
[化学式2]
Figure FDA0003017690320000041
在所述化学式2中，
X为NH、O或S，
Y为OH或卤素，并且
R1至R3如在上述权利要求1中所定义。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，如果Y为OH，那么在存在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和碱的情况下进行所述反应。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，如果Y为卤素，那么在存在三乙胺的情况下进行所述反应。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，其中Y为卤素的所述化学式2化合物通过将其中Y为OH的所述化学式2化合物与草酰卤反应来制备。
11.一种用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的药物组合物，包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其抑制ASK-1活性。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述ASK-1介导的疾病选自由以下组成的组中：糖尿病、糖尿病肾病、肾脏病、肾纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、肝纤维化、肺高压、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、急性肺损伤、非酒精性脂肪性肝炎、肝病、酒精性肝病、酒精性肝炎、炎性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、伴随软骨转换受损的疾病、先天性软骨畸形、与IL6过度分泌有关的疾病及其组合。
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