JP2022500477A - 新規なn−(イソプロピル−トリアゾリル)ピリジニル)−ヘテロアリール−カルボキサミド誘導体及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
ステップ1−1)4−メチル−1H−ピロール−2−カルボニルクロライドの作製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.96 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.65 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 311 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.18-7.04 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.35-6.33 (m, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 1.59 (d, J=1.0 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 297 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.96 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.65 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 311 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03-12.11 (m, 1H), 10.28-10.34 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.20 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97-8.03 (m, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 5.61-5.67 (m, 1H), 2.16-2.32(m, 3H), 1.41-1.51 (m, 6H);
MS(ESI+) m/z 387 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (br s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.63-5.74 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 341 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49-11.62 (m, 1H), 10.08 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93-8.03 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.60-5.70 (m, 1H), 2.55 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 2.39-2.48 (m, 2H), 1.44 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.16 (t, J=7.6 Hz, 3H);
MS(ESI+) m/z 325 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97-12.08 (m, 1H), 10.28 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.19 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (br t, J=8.1 Hz, 1H), 7.78 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43-7.64 (m, 3H), 7.09-7.25 (m, 2H), 5.85-5.98 (m, 1H), 5.60-5.71 (m, 1H), 2.16-2.32 (m, 3H), 1.31-1.64 (m, 6H);
MS(ESI+) m/z 387 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03-12.11 (m, 1H), 10.28-10.34 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.20 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97-8.03 (m, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 5.61-5.67 (m, 1H), 1.41-1.51 (m, 6H);
MS(ESI+) m/z 373 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.18-7.04 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.35-6.33 (m, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 1.59 (d, J=1.0 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 297 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 6.74-6.73 (m, 1H), 5.99-5.98 (m, 1H), 5.49-5.42 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 311 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74-7.62 (m, 3H), 7.50-7.34 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.6 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 373 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 5.48-5.37 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 387 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92-7.73 (m, 2H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.06-6.04 (m, 1H), 5.50-5.42 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.29 (t, J=8.0 Hz, 3H);
MS(ESI+) m/z 325 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.01 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.6, 1H), 5.37-5.34 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 389 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J=4.0, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 451 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.61-6.54 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 387 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.48 (d, J=7.6 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 401 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80 (s, 1H), 8.26 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.72 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 1.51 (d, J=8.0 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 407 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79-7.62 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.79-6.49 (m, 1H), 5.32-5.23 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 379 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 401 (M+H)+.
MS(ESI+) m/z 405 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.05 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.81-7.64 (m, 3H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.60-6.56 (m, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 1.48 (d, J=7.6 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 425 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.57 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 419 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 387 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.56-6.51 (m, 1H), 5.36-5.28 (m, 1H), 1.47 (d, J=8.0 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 391 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.56 (d, J=6.6, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 1.48 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.37 (t, J=8.0 Hz, 3H);
MS(ESI+) m/z 417 (M+H)+.
実施例1〜24の化合物のASK1酵素活性抑制能を評価するために、ADP−GloTM(Promega, Cat. No. V9101)を用いて、次のように試験を行った。各化合物を0.32、1.6、8、40、200、1000nMの濃度溶液になるようにキナーゼ緩衝液(40mM Tris,20mM MgCl2,0.1mg/mL bovine serum albumin in H2O)中で作製し、その後250μMのATP(Promega, Cat. No. V915A)と0.5μg/μLのMBP基質(Signal Chem, Cat. No. 42-51N)を入れ、15ngのASK1酵素(Signal Chem, Cat. No.M13-11G-10)と共に30℃で40分間反応させた。その後、ADP−GloTM試薬及びキナーゼ検出試薬(kinase detection reagent)を順次添加して室温でそれぞれ40分間及び10分間反応させた。反応終了後に、SynergyTM NEOマイクロプレートリーダー(BioTEK, NEOB-1311189)により発光(luminescence)を測定した。
Claims (13)
- 下記化学式(1)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記化学式(1)において、
XはNH、O又はSであり、
R1は水素、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ又はハロゲンであり、
R2及びR3はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールアミノ、C5−10ヘテロアリール又はC5−10ヘテロアリールアミノであり、
前記アリール又は前記ヘテロアリールは非置換であるか、又はC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アセチルアミノ、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、モルホリノカルボニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキル−チオ、シアノ−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジハロアルキル、C1−6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6ヘテロアルキル及びヘテロアリール−C1−6アルキルからなる群から選択される少なくとも1つで置換される。 - XはNHであり、R1は水素である請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C6−10アリール又はC5−10ヘテロアリールである請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、メトキシメチル、又は非置換もしくは置換されたフェニル、チオフェニルもしくはピリミジニルである請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- アリール又はヘテロアリールは非置換であるか、又はメチル、クロロ、フルオロ、エトキシ、メチルチオ及びメチルスルホニルからなる群から選択される少なくとも1つで置換されたものである請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物は、
1.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
2.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−m−トリル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
3.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
4.4−エチル−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
5.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−p−トリル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
6.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
7.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
8.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
9.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
10.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−p−トリル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
11.5−エチル−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
12.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
13.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
14.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−m−トリル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
15.5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
16.5−(4−クロロフェニル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
17.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
18.5−(3,4−ジメチルフェニル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
19.5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
20.5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
21.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
22.N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−o−トリル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
23.5−(4−フルオロフェニル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド、又は
24.5−(4−エトキシフェニル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミドである請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - YがOHであれば、前記反応は、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)及び塩基の存在下で行うものである請求項7に記載の製造方法。
- Yがハロゲンであれば、前記反応は、トリエチルアミンの存在下で行うものである請求項7に記載の製造方法。
- Yがハロゲンである化学式(2)の化合物は、YがOHである化学式(2)の化合物とハロゲン化オキサリルとの反応により準備するものである請求項9に記載の製造方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ASK1調節異常により媒介される疾患の予防又は治療用薬学的組成物。
- 前記組成物は、ASK1活性を抑制することを特徴とする請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記ASK1調節異常により媒介される疾患は、糖尿病、糖尿病性腎症、腎臓疾患、腎臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、肝線維症、肺高血圧症、慢性閉鎖性肺疾患(COPD)、急性肺損傷、非アルコール性脂肪肝炎、肝疾患、アルコール性肝疾患、アルコール性肝炎、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨代謝障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、IL6の過剰産生に関する疾患及びそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患である請求項11に記載の薬学的組成物。
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