JP2017506239A - オレキシン受容体拮抗薬としての置換シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びピロリジン - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物であって、
式中、R1はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C3アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C3ハロアルコキシ、−NR4R5、C3〜C6シクロアルキルアミノ、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ、C1〜C3アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)、C1〜C3アルキルスルホニル、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ及び−C(O)NR6R7から独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される8〜10員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表し;
Lは結合、CH2、O、NHまたはN(CH3)を表し;
Raは水素原子またはC1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキル基を表し;
Rbは水素原子またはC1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキル基を表し;
XはCF2、CHR8、OまたはNC(O)R9を表し;
R2は水素原子またはC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキル基を表し;
R3はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、−NR10R11、−C(O)NR12R13、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C3〜C6シクロアルキルメチルまたは5若しくは6員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は随意に、C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1つの置換基により置換される)から独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される5若しくは6員単環ヘテロ芳香族基を表し;
R4及びR5はそれぞれ水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表し、またはR4及びR5は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、及びC1〜C3アルコキシから独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される4〜7員飽和複素環を形成してもよく;
R6及びR7はそれぞれ水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表し、またはR6及びR7は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される4〜7員飽和複素環を形成してもよく;
R8は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシル基を表し;
R9はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ベンジルオキシ、C6〜C10アリール、またはヘテロアリール基を表し;
R10及びR11はそれぞれ水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表し、またはR10及びR11は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、及びC1〜C3アルコキシから独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される4〜7員飽和複素環を形成してもよく;及び
R12及びR13はそれぞれ水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表し、またはR12及びR13は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される4〜7員飽和複素環を形成してもよい;化合物
または薬剤的に許容されるその塩を提供する。
G=O、SまたはNH
(i)キノキサリン−2−イル、
(ii)6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(iii)5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(iv)1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(v)5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(vi)1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、
(vii)6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(viii)6−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、
(ix)キノリン−2−イル、
(x)キナゾリン−2−イル、
(xi)6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、及び
(xii)5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル。
(i)3−クロロピリジン−2−イル、
(ii)3−ブロモピリジン−2−イル、
(iii)3−メトキシピリジン−2−イル、
(iv)3−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−2−イル、
(v)6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル、
(vi)3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イル、
(vii)3−フルオロピリジン−2−イル、
(viii)3−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
(ix)3−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
(x)3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
(xi)3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
(xii)3−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、
(xiii)3−エトキシピリジン−2−イル、
(xiv)3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル、
(xv)3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル、
(xvi)3−(1H−1、2、3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イル、
(xvii)3−エトキシ−6−メチルピリジン−2−イル、
(xviii)3−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル、及び
(xix)3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル。
(i)メチル、
(ii)トリフルオロメチル、
(iii)メトキシ、
(iv)エトキシ、
(v)イソプロピルオキシ、
(vi)ジフルオロメトキシ、
(vii)トリフルオロメトキシ、
(viii)フッ素、
(ix)塩素、
(x)臭素、
(xi)トリアゾリル(例えば、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イルまたは1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
(xii)ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
(xiii)オキサジアゾリル、
(xiv)3−メチル−1,2,4−オキサゾール−5−イル、
(xv)アゼチジニル(例えば、アゼチジン−1−イル)、
(xvi)3−メトキシアゼチジン−1−イル、
(xvii)ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル)、
(xviii)ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、
(xix)ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、
(xx)イミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、及び
(xxi)シクロプロピル。
R1は少なくとも1つのハロゲン原子により随意に置換される9または10員縮合二環式へテロ芳香族基を表し;
LはNHを表し;
Raは水素原子を表し;
Rbは水素原子を表し;
XはCHR8を表し;
R2は水素またはメチルを表し;
R3は、フッ素、塩素、臭素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、または5若しくは6員ヘテロアリール基から独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される5若しくは6員単環ヘテロ芳香族基を表し;及び
R8は水素原子を表す。
R1は少なくとも1つのハロゲン原子により随意に置換される9または10員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表し;
LはNHを表し;
Raは水素原子を表し;
Rbは水素原子を表し;
XはCHR8を表し;
R2は水素またはメチルを表し;
R3はフッ素、塩素、臭素、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、−NR10R11または5〜6員非置換ヘテロアリール基から独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば1つ若しくは2つの置換基により随意に置換されるピリジニル基を表し;
R8は水素原子を表し;及び
R10及びR11は、それらが結合する窒素原子とともに、少なくとも1つのC1〜C3アルコキシ基により随意に置換される4〜6員飽和複素環を形成する。
3−ブロモ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−ピリジン−2−カルボキサミド;
6−ブロモ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシピリジン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−ピリジン2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシ−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−(アゼチジン−1−イル)−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−メトキシ−N−[(1S,2S)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−エトキシ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−(ジフルオロメトキシ)−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(2H−1,2,3−−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−(ジフルオロメトキシ)−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−エトキシ−6−メチル−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−エトキシ−6−メチル−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
そのエナンチオマー及び前記いずれかの薬剤的に許容可能な塩、が挙げられる。
(i)式
の化合物であって、
式中、L、X、Ra、Rb、R1及びR2が式(I)に定義される通りである化合物を、式
の化合物であって、
式中、R20はハロゲン原子(例えば、塩素原子)またはヒドロキシル基を表し、R3は式(I)に定義される通りである、化合物若しくはその塩(例えば、塩酸塩)と反応させること;または
(ii)LがNHまたはN(CH3)を表す場合、式
の化合物であって、
式中、R25は水素原子若しくはメチル基を表し、X、Ra、Rb、R2及びR3は式(I)に定義される通りである、化合物を、式(V)、R1−LG1の化合物であって、式中LG1は脱離基(例えばハロゲン原子)を表し、R1は式(I)に定義される通りである、化合物と反応させること;
及び、その後、随意に、以下の:
・式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること
・あらゆる保護基を除去すること
・薬剤的に許容できる塩を形成すること
の手順のうち1つまたは複数を実行すること、を含む。
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
の化合物であって、
式中、X、Ra、Rb及びR2が式(II)に定義される通りである化合物を、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で上記に定義される式(V)の化合物と反応させることにより調製されてもよい。
の化合物であって、
式中、LG2がtert−ブチルオキシカルボニル基等の保護基を表し、X、Ra、Rb、R2及びR25が上記の式(IV)に定義される通りである化合物を、上記に定義される式(V)の化合物と反応させることにより調製されてもよい。
の化合物であって、
式中、L、Ra、Rb、R1及びR2が式(II)に定義される通りである化合物を、式(IX)のアシル化剤、R9C(O)−LG3であって、式中、LG3は脱離基(例えば、ハロゲン原子)を表し、R9は式(I)に定義される通りであるアシル化剤と反応させることにより調製されてもよい。
の化合物であって、
式中、Ra、Rb、R2、R3及びR25は式(IV)に定義される通りである化合物を、上記に定義される式(IX)のアシル化剤とアシル化させることにより調製されてもよい。
(i)抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンデュロキセチン、エルザソナン(elzasonan)、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ジェピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバイゾタン(robaizotan)、セルトラリン(sertraline)、シブトラミン、チアネプチン、チオニソキセチン(thionisoxetine)、トラニルシプロマイン(tranylcypromaine)、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ボルチオキセチン(vortioxetine)並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物質(単数または複数)等;
(ii)抗精神病薬、例えば、アミスルピリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノックス(bifeprunox)、ブレクスピプラゾール(brexpiprazole)、カルバマゼピン、カリプラジン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン(debenzapine)、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、ルラシドン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピぺリジン(phenylbutlypiperidine)、ピモジド、プロクロルペラジン、クエチアピン、リスぺリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン(suproclone)、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジクロナピン(zicronapine)ジプラシドン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物質(単数または複数)等;
(iii)抗不安薬、例えば、アルネスピロン(alnespirone)、アザピロン(azapirones)、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物質(単数または複数)等。抗不安薬の例には、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム(balezepam)、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム(cyprazepam)、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム(fenobam)、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム(fosazepam)、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム(reclazepam)、トラカゾレート、トレピパム(trepipam)、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム(uldazepam)、及びゾラゼパム、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物質(単数または複数)が挙げられる;
(iv)抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトリギン、レベチラセタム及びガバペンチン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物質(単数または複数)等;
(v)アルツハイマー治療薬、例えば、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、タクリン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物質(単数または複数)等;
(vi)パーキンソン治療薬、例えば、L-ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、B型モノアミンオキシダーゼ(MAO-B)阻害剤、例えば、デプレニル、セレギリン、及びラサギリン等、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、例えば、エンタカポン若しくはトルカポン等、アデノシンA-2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害薬、NMDA拮抗薬、ニコチン作動薬、及びドーパミン作動薬並びに神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物質(単数または複数)等;
(vii)偏頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ボツリヌス毒素A、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、トピラメート、ゾルミトリプタン、及びゾミトリプタン(zomitriptan)、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物質(単数または複数)等;
(viii)脳卒中治療薬、例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、シチコリン、デスモテプラーゼ(desmoteplase)、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物質(単数または複数)等;
(ix)尿失禁治療薬、例えば、ダラフェナシン(darafenacin)、デュロキセチン、ファルボキサート(falvoxate)、ミラベグロン、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン(robalzotan)、ソリフェナシン、及びトルテロジン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物質(単数または複数)等;
(x)神経障害性疼痛治療薬、例えばカプサイシン、ガバペンチン、リドダーム、及びプレガバリン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物質(単数または複数)等;
(xi)侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、及びパラセタモール、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物質(単数または複数)等;
(xii)不眠症治療薬、例えば、アロバルビタール、アロニミド(alonimid)、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロぺリドン(cloperidone)、クロレテート(clorethate)、デクスクラモール(dexclamol)、エトクロルビノール、エスゾピクロン、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、ロレジプロン(lorediplon)、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルール(midaflur)、ニソバメート(nisobamate)、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラルメテオン(ralmeteon)、ロレタミド(roletamide)、スボレキサント、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、並びにゾルピデム、ゾピクロン並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物質(単数または複数)等;
(xiii)気分安定薬、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、及びべラパミル、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数または複数)及び/または代謝物(単数または複数)等;
(xiv)5HT1Bリガンド、例えば、WO99/05134、及びWO02/08212に開示されている化合物等;
(xv)mGluR2作動薬;
(xvi)アルファ7ニコチン作動薬、例えば、WO96/006098、WO97/030998、WO99/003859、WO00/042044、WO01/029034号、WO01/60821、WO01/36417、WO02/096912、WO03/087102、WO03/087103、WO03/087104、WO2004/016617、WO2004/016616、及びWO2004/019947に開示されている化合物等;
(xvii)ケモカイン受容体CCRl阻害剤;並びに
(xviii)デルタオピオイド作動薬、例えば、WO97/23466、及びWO02/094794に開示されている化合物等。
Aza−HOBt(HOAt)=7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド
HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸塩
Herrmann触媒=trans−ビス(アセタト)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノベンジル]ジパラジウム(II)
RuPhos−パラダサイクル(Palladacycle)=クロロ(2−ジシクロヘキシルトリルホスフィノ−2’,6’−ジ−イ−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、メチル−t−ブチルエーテル付加物
TBTU=O(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
THF=テトラヒドロフラン
マイクロ波バイアルを、乾燥DMSO(15ml)中tert−ブチルN−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]カルバミン酸(CAS番号 586961−34−4;1.00g、4、99mmol)及び2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号 399−74−6;1、03g、5.49mmol)で満たした。DIPEA(2.62ml、14.98mmol)を加え、バイアルを窒素で流し、密封した。反応混合物を140℃で1.5時間マイクロ波照射に供し、冷却した際に酢酸エチルに溶解し、HCl(0.5M)、水及び塩水で洗浄した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/石油)により精製し、Boc保護中間体を得、1、4−ジオキサン(5ml)に溶解し、次いで1,4−ジオキサン(4M、4ml、16.00mmol)中のHClを加えた。反応を室温で2時間攪拌し、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
MS ES+: 252
工程(i):tert−ブチルN−[(1S,2S)−2−(3−メトキシピリジン−2−アミド)シクロペンチル]カルバミン酸
乾燥DMF(16.6ml)中、3−メトキシピリジン−2−カルボン酸塩(CAS番号 16478−52−7;0.84g、5.49mmol)、tert−ブチルN−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]カルバミン酸(CAS番号 586961−34−4;1.00g、4.99mmol)、HATU(2.85g、7.49mmol)及びトリエチルアミン(2.09ml、14.98mmol)の溶液を室温で17時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油、次いで0〜30%メタノール/酢酸エチル)により精製し、表題化合物を得た。
MS ES+: 336
tert−ブチルN−[(1S,2S)−2−(3−メトキシピリジン−2−アミド)シクロペンチル]カルバミン酸塩(880mg、2.62mmol)を1、4−ジオキサン(4M、10ml、40.0mmol)中のHClに溶解し、反応を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を酢酸エチル/メタノール(10:1)中で超音波処理し、次いで再度濾過した。乾燥し、表題化合物の第1バッチを得た。両方の濾液からの母液を合わせ、濃縮し、共沸的にトルエン、続いてアセトニトリルで蒸留した。溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物の第2バッチを得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 1.59−1.79 (m、4 H)、2.01−2.14 (m、2 H)、3.43−3.51 (m、1 H)、3.90 (s、3 H)、4.15−4.30 (m、1 H)、7.62−7.68 (m、1 H)、7.76−7.83(m、1 H)、8.21−8.36 (m、3 H)、8.71−8.78 (m、1 H)
MS ES+: 236
工程(i):tert−ブチルN−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−カルバミン酸塩
マイクロ波バイアルを、乾燥DMSO(16ml)中tert−ブチルN−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]カルバミン酸塩(CAS番号 586961−34−4;1.00g、4.99mmol)及び2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号 399−74−6;1.03g、5.49mmol)で満たした。DIPEA(2、62ml、14.98mmol)を加え、バイアルを窒素で流し、密封した。反応混合物を140℃で1.5時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/ジエチルエーテル)により精製し、表題化合物を得た。
MS ES+: 352
tert−ブチルN−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−カルバミン酸塩(150mg、0.43mmol)を乾燥THF(1.4ml)に溶解した。これにTHF(1M、0.64ml、0.64mmol)中の水素化アルミニウムリチウム溶液を滴下し、反応混合物を60℃で3時間熱した。反応を硫酸ナトリウム十水和物によりクエンチし、濾過した。有機物を真空中で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)により精製し、表題化合物を得た。
MS ES+: 266
乾燥DMF(10ml)中、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−オール(CAS番号 731002−60−1;1.00g、5.06mmol)の溶液に炭酸カリウム(0.84g、6.07mmol)及びヨウ化メチル(0.38ml、6.07mmol)を加えた。反応を室温で72時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 4.00 (s、3 H)、7.74 − 7.83(m、1 H)、7.91 − 8.01 (m、1 H)
工程(i):メチル3−エトキシピリジン−2−カルボン酸塩
乾燥DMF(22ml)中、メチル3−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸塩(CAS番号62733−99−7;1.00g、6.53mmol)の溶液に炭酸カリウム(1.08g、7.84mmol)及びヨードエタン(1.22g、7.84mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 1.32 (t、J=7.07 Hz、3 H)、3.84 (s、3 H)、4.14 (q、J=7.07 Hz、2 H)、7.47 − 7、56 (m、1 H)、7、60 − 7、67 (m、1 H)、8、12 − 8.20 (m、1 H)
THF(22ml)中、メチル3−エトキシピリジン−2−カルボン酸塩(1.18g、6.53mmol及びNaOH(2M、16.3ml、32.6mmol)の溶液を室温で17時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水層をpH5に酸性化させ、酢酸エチルで抽出し、生成物は水性に残り、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
1H NMR (300mHz、DMSO−d6) δ ppm 1.21 − 1.34 (m、3 H)、3、91 − 4.06 (m、2 H)6.98 − 7、11 (m、1 H)、7.16 − 7、28 (m、1 H)、7.82 − 7、94 (m、1 H)
MS ES+: 168
乾燥DMF(11ml)中、メチル3−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸塩(CAS番号 62733−99−7;500mg、3.27mmol)の溶液に2−クロロ−2,2−ジフルオロ酢酸、ナトリウム(802mg、5.22mmol)及び炭酸カリウム(812mg、5.88mmol)を加えた。反応混合物を密封し、70℃で17時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油)により精製し、表題化合物を得た。
MS ES+: 204
THF(3.2ml)中、メチル3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸塩(中間体6;200mg、0.99mmol)の溶液にNaOH(2M、517μl、1.034mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。これに、次いでさらにNaOHを加え(2M、100μl、0.20mmol)、反応を室温でさらに2時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水層を真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 7.02 − 7.45 (m、2 H)、7.46 − 7.55 (m、1 H)、8.22 − 8.33(m、1 H)
MS ES+: 190
THF(1.5ml)及び水(0.2ml)中、メチル3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸塩(中間体6;221mg、1.09mmol)の溶液に水酸化リチウム(78mg、3.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をHCl(水性、2M)で酸性化させ、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 7.06 − 7.50 (m、1 H)、7.59 − 7.69 (m、1 H)、7.77 − 7.88 (m、1 H)、8.44 − 8.56 (m、1 H)
MS ES+: 190
マイクロ波バイアルを、乾燥DMSO(8.3ml)中tert−ブチル N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]カルバミン酸塩(CAS番号 586961−34−4;500mg、2.50mmol)、2、6−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号 3622−23−9;560mg、2.75mmol)及びDIPEA(1308μl、7.49mmol)で満たした。反応混合物を140℃で2時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油)により精製した。得られた固体を次いで1,4−ジオキサン(4M、6ml)及びメタノール(6ml)中のHClで、室温で4時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンで共沸させ、 表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 1.59 − 1.84 (m、4 H)、2.03 − 2.25 (m、2 H)、3.40 − 3.51 (m、1 H)、4.13 − 4.27 (m、1 H)、7.27 − 7.34 (m、1 H)、7.45 − 7.53(m、1 H)、7、80 − 7.91 (m、1 H)、8.22 − 8.33(m、2 H)、8.68 − 8.82 (m、1 H)
MS ES+: 268
工程(i):3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボニトリル
マイクロ波バイアルを3−ブロモピリジン2−カルボニトリル(CAS番号 55758−02−6;500mg、2、73mmol)、2H−1,2,3−トリアゾール(CAS番号 288−36−8;377mg、5.46mmol)、trans−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(78mg、0.55mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼンコンプレックス(70mg、0.14mmol)、炭酸セシウム(1.78g、5.46mmol)及びDMF(5ml)で満たした。混合物を脱気し、120℃で45分間マイクロ波照射に供した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/石油)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 7.94 − 8.02 (m、1 H)、8.37 (s、2 H)、8.55 − 8.62 (m、1 H)、8.78 − 8.86 (m、1 H)
エタノール(2ml)及び水(2.5ml)中、3−(2H−1,2,3−−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボニトリル(250mg、1.46mmol)の溶液にNaOH(8M、0.91ml、7.30mmol)を加えた。反応混合物を100℃に15時間熱し、次いで真空中で濃縮し、表題化合物のナトリウム塩を得た。粗物質をHCl(2M)でpH4に酸性化させ、次いで逆相クロマトグラフィー(C18シリカ、0〜100%水(0.1%蟻酸を有する)/アセトニトリル)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 7.67 − 7.83(m、1 H)、8.19 (s、2 H)、8.28 − 8.41 (m、1 H)、8.65 - 8.75 (m、1 H)13.54 (br. s.、1H)
工程(i):tert−ブチルN−[(1S,2S)−2−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド]−シクロペンチル]カルバミン酸塩
DMF(6ml)中tert−ブチルN−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]カルバミン酸塩(CAS番号 586961−34−4、150mg、0.75mmol)3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(中間体8;177mg、0.94mmol)、EDC(161mg、0.840mmol)及び3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(101mg、0.750mmol)の溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜80%酢酸エチル/石油)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DCM−d2) δ ppm 1.41 (s、9 H)1.45 − 1.69 (m、2 H)1.75 − 1.90 (m、2 H)、2.15 − 2.32 (m、2 H)、3.78 − 3.93(m、1 H)、4.02 − 4.18 (m、1 H)、4.89 − 5.03(m、1 H)6.64 − 7.11 (m、1 H)、7.47 − 7.60 (m、1 H)、7.66 − 7.76 (m、1 H)、8.08 − 8.24 (m、1 H)、8.49 − 8.57 (m、1 H)
MS ES+: 371
tert−ブチルN−[(1S,2S)−2−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド]シクロペンチル]−カルバミン酸塩(221mg、0.60mmol)及び1,4−ジオキサン(4M、1.5ml、6.00mmol)中のHClの混合物を室温で18時間攪拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に加え、得られた固体を濾過し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMS−d6) δ ppm 1.59 − 1.83(m、4 H)1.99 − 2.14 (m、2 H)、3.42 − 3.53(m、1 H)、4.19 − 4.38 (m、1 H)、7.01 − 7.49 (m、1 H)、7.61 − 7.72 (m、1 H)、7.76 − 7.88 (m、1 H)、8.16 − 8.31 (m、2 H)、8.48 − 8、61 (m、1 H). 8.83 − 8、96 (m、1 H)
MS ES+: 271
工程(i):2−(ブロモメチル)キノリン
四塩化炭素(700ml)中、2−メチルキノリン(CAS番号 91−63−4;40g、279mmol)の溶液に過酸化ベンゾイル(1.69g、6.99mmol)及び1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(CAS番号 128−08−5;59.74g、335mmol)を加え、得られた混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を珪藻土(「Celite」の商標下市販されている)を通して濾過し、DCMで洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜15%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 4.74 (s、2 H)、7.58 − 7.61 (m、2 H)、7.74 − 7.78 (m、1 H)、7.83−7.85 (m、1 H)、8.08 − 8.11 (m、1 H)、8.19 − 8.21 (m、1 H)
トルエン(500ml)中、2−(ブロモメチル)キノリン(25g、112mmol)の溶液にトリフェニルホスフィン(35g、135mmol)を加え、得られた混合物を16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルで粉砕することにより精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 5.74 − 5.78 (m、2 H)、7.50 − 7.58 (m、1 H)、7.60 − 7.69 (m、2 H)、7.70 − 7.74 (m、7 H)、7.82 − 7.95 (m、10 H)、8.34 − 8.36 (m、1 H)
THF(400ml)中、トリフェニル(キノリン−2−イルメチル)ホスホニウムブロミド(40g、82.47mmol)の懸濁液にn−ブチルリチウム(23%、45.56ml、164.9mmol)を0℃で加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。THF(50ml)中、tert−ブチル2−オキソシクロペンチルカルバミン酸塩(CAS番号 477585−30−1;16.41g、82.47mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で塩化アンモニウム(水性、50ml)の飽和溶液でクエンチする前に14時間攪拌した。得られた混合物を次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜15%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製し、表題化合物を得た。
MS ES+: 325
メタノール(60ml)中、tert−ブチルN−[2−(E)−2−(キノリン−2−イルメチリデン)シクロペンチル]カルバミン酸塩(15g、46.3mmol)の溶液にパラジウム炭素(2.0g)を加え、得られた反応を水素ガスのバルーン下で2時間攪拌した。反応混合物を珪藻土(「Celite」の商標下市販されている)を通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜20%酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た。
MS ES+: 327
1,4−ジオキサン(5ml)中、tert−ブチルN−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]カルバミン酸塩(14g、4.28mmol)の溶液に1,4−ジオキサン(12%、20ml)中のHClを0℃で加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜2%メタノール/DCM)により精製し、表題化合物のcis及びtrans異性体を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 1.50 − 1.70 (m、2 H)1.75 − 1.86 (m、2 H)1.94 − 2.02 (m、1 H)、2.61 − 2.68 (m、1 H)、3.17 − 3.25 (m、2 H)、3.46 − 3.60 (m、1 H)、3.63 − 3、70 (m、1 H)、7.82 −7.89 (m、1 H)、7.90 −7.96 (m、1 H)、8.04 − 8.06 (m、1 H)、8.20−8.45 (m、5 H)、8.85− 9.01 (br. s.、1 H)
MS ES+: 228
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 1.39 − 1.50 (m、1 H)1.60 − 1.72 (m、3 H)1.72 − 1.83(m、1 H)、2、02 − 2.15 (m、1 H)、3.14 − 3.25 (m、1 H)、3.32 − 3.44 (m、1 H)、3.60 − 3.90 (m、1 H)、7.81 − 8.01 (m、2 H)、8.02 − 8.12 (m、1 H)、8.23 − 8.49 (m、5 H)、8.85 − 9.05 (br. s.、1 H)
MS ES+: 228
工程(i):(3−エトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)メタノール
DMF(10ml)中、2−(ヒドロキシメチル)6−メチルピリジン−3−オール(CAS番号 42097−42−7;1.00g、7.19mmol)の溶液にヨードエタン(0.69ml、8.62mmol)及び炭酸カリウム(4.97g、35.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いでジエチルエーテル及び水に分配した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DCM−d2) δ ppm 1.39 − 1.51 (m、3 H)、2.55 (s、3 H)、4.02 − 4.14 (m、2 H)、4.71 (s、2 H)、7.06 − 7.13(m、1 H)、7.14 − 7.20 (m、1 H)
水(780μl)中(3−エトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)メタノールの懸濁液に、水酸化カリウム(57mg、1.02mmol)及びKMnO4(297mg、1.881mmol)を加え、得えられた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をpH4に酸性化させ、メタノールで希釈し、珪藻土(商標「Celite」下で市販されている)を通して濾過し、真空中で濃縮し、全ての揮発性物質を除去した。残った水層をDCMで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。水を加え、懸濁液を形成した。固体を濾過して除き、濾液をpH4になるように調整し、DCMで抽出した。有機物を真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DCM−d2) δ ppm 1.46 − 1.58 (m、3 H)、2.59 (s、3 H)、4.15 − 4.33(m、2 H)、7.40 − 7.54 (m、2 H)
3−ブロモピリジン2−カルボン酸(CAS番号 30683−23−9;0.84g、4.17mmol)、HATU(1.98g、5.21mmol)、及びDIPEA(1.82ml、10.42mmol)を乾燥DCM(11.6ml)中の(1S,2S)1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体1;1.00g、3.47mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いでDCM及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)により精製し、次いで逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 1.48−1.61 (m、2 H)1.70−1.83(m、2 H)、2.06−2.20 (m、2 H)、4.15− 4.28 (m、2 H)、7.00−7.07 (m、1 H)、7.28−7.35 (m、1 H)、7.38−7.43(m、1 H)、7.56− 7.60 (m、1 H)、8.10−8.14 (m、1 H)、8.16−8.20 (m、1 H)、8.51−8.55 (m、1 H)、8.78−8.88 (m、1 H)
MS ES+: 436 / 437
6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−カルボン酸(CAS番号 1256810−26−0;349mg、1.50mmol)、HATU(680mg、1.79mmol)及びトリエチルアミン(498μl、3.58mmol)を乾燥DCM(4ml)及びTHF(2ml)中の(1S,2S)1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体1;343mg、1.19mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌し、次いでDCM及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油、次いで0〜30%メタノール/酢酸エチル)により精製し、次いでカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油、次いで0〜30%メタノール/酢酸エチル)によりさらに精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 1.50−1.72 (m、2 H)1.69−1.78 (m、2 H)、2.05−2.18 (m、2 H)、3.72 (s、3 H)、4.14−4.25 (m、2 H)6.99−7.08 (m、1 H)、7.29−7.34 (m、1 H)、7.50−7.69 (m、3 H)、8.13−8.21 (m、1 H)、8.54−8.62 (m、1 H)
MS ES+: 46 6/ 4 68
DMF(3ml)中の(1S,2S)1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体1;250mg、0.87mmol)3−メトキシピリジン−2−カルボン酸(CAS番号 16478−52−7;160mg、1.04mmol)及びトリエチルアミン(363μl、2.61mmol)の溶液にHATU(495mg、1.30mmol)を加えた。得えられた混合物を室温で18時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いでHCl(1M、20ml)で抽出した。得られた水層を真空中で濃縮し、NaOH(2M)で塩基化し、酢酸エチルで抽出した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、20〜100%酢酸エチル/石油)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 1.48−1.61 (m、2 H)1.65−1.79 (m、2 H)、2.27−2.20 (m、2 H)、3.73(s、3 H)、4.13−4.27 (m、2 H)、7.00−7.08 (m、1 H)、7.29−7.33(m、1 H)、7.39−7.45 (m、1 H)、7.47−7.53(m、1 H)、7.56−7.61 (m、1 H)、8.09−8.11 (m、1 H)、8.13−8.16 (m、1 H)、8.52− 8.58 (m、1 H)
MS ES+: 387
DCM(2ml)中の(1S,2S)1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体1;50mg、0.17mmol)、3−クロロピリジン2−カルボン酸(CAS番号 57266−69−0;41mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.073ml、0.52mmol)の溶液にHATU(99mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いでDCM及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (MeOH−d4) δ ppm 1.65−1.80 (m、2 H)1.85−1.95 (m、2 H)、2.14−2.26 (m、2 H)、4.14−4.24 (m、2 H)6.93−7.01 (m、1 H)、7.25−7.40 (m、2 H)、7.43−7.48 (m、1 H)、7.88−7.94 (m、1 H)、8.46−8.49 (m、1 H).
MS ES+: 391
DMF(1ml)中の(1S,2S)1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−N−メチル−シクロペンタン−1,2−ジアミン(中間体3;50mg、0.17mmol)3−メトキシピリジン−2−カルボン酸(CAS番号 16478−52−7;30mg、0.20mmol)及びトリエチルアミン(0.069ml、0.50mmol)の溶液にHATU(94mg、0.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いでDCM及び水に分配した。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 1.45 − 2.18 (m、6 H)、2、63 − 2.99 (m、3 H) 、 3.47 − 3.66 (m、3 H)、3.70 − 4.89 (m、2 H)6.97 − 8.17 (m、7 H)
MS ES+: 401
マイクロ波バイアルを、DMF(7ml)中3−ブロモ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−ピリジン−2−カルボキサミド(実施例1;900mg、2.07mmol)、2H−1,2,3−トリアゾール(CAS番号 288−36−8; 286mg、4.13mmol)、炭酸セシウム(1347mg、4.13mmol)、ヨウ化銅(I)(20mg、0.10mmol)及びtrans−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(59mg、0.41mmol)で満たした。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、50〜100%酢酸エチル/石油次いで0〜30%メタノール/酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶化させ、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 1.45−1.55 (m、2 H)1.64−1.73(m、2 H)1.96−2.15 (m、2 H)、3.99−4.08 (m、1 H). 4.16−4.26 (m、1 H)、7.01−7.08 (m、1 H). 7.32−7.36 (m、1 H)、7.56−7.61 (m、1 H)、7.75−7.78 (m、1 H)、7.81 (s、1 H)、8.10−8.19 (m、2 H)、8.45 (s、1 H)、8.86−8.88 (m、1 H)、9.05−9.09 (m、1 H)
MS ES+: 424
DMSO(1ml)中、N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−3−メトキシピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(中間体2;75mg、0.28mmol)及びDIPEA(0.15ml、0.83mmol)の溶液に、2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール(CAS番号 153403−53−3;57mg、0.33mmol)を加え、反応混合物を140℃で2時間マイクロ波照射に供した。反応混合物をDCM及び水に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (DCM−d2) δ ppm 1.66−1.82 (m、2 H)1.86−1.94 (m、2 H)、2.21−2.32 (m、1 H)、2.46− 2.58 (m、1 H)、3.91 (s、3 H)、3.91−3.99 (m、1 H)、4.35−4.45 (m、1 H)6.55−6.66 (m、1 H)6.85− 6.93−(m、1 H)6.98−7.02 (m、1 H)、7.16−7.20 (m、1 H)、7.45−7.56 (m、2 H)、8.08−8.19 (m、1 H)、8.15−8.23(m、1 H)
MS ES+: 371
乾燥DCM(1.2ml)中、(1S,2S)1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体1;100mg、0.35mmol)のスラリーに3−イソプロポキシピリジン−2−カルボン酸(CAS番号 317334−97−7;70mg、0.39mmol)、HATU(198mg、0.52mmol)及びトリエチルアミン(145μl、1.04mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌し、次いでDCM及び飽和炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油、次いで0〜30%メタノール/酢酸エチル)により精製し、次いで逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 1.15−1.21 (m、6 H)1.51−1.65 (m、2 H)1.68−1.78 (m、2 H)、2.15−2.21 (m、2 H)、4.14−4.23(m、2 H)、4.53−4.68 (m、1 H)6.95−7.08 (m、1 H)、7.28−7.33(m、1 H)、7.35−7.42 (m、1 H)、7.50−7.56 (m、1 H)、7.58−7.61(m、1 H)、8.08−8.12 (m、1 H)、8.16−8.19 (m、1 H)、8.43−8.48 (m、1 H)
MS ES+: 415
マイクロ波バイアルを6−ブロモ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシピリジン−2−カルボキサミド(実施例2;80mg、0.17mmol)、ホウ酸メチル(21mg、0.35mmol)、炭酸カリウム(95mg、0.69mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.017mmol)1,4−ジオキサン(500μl)及び水(115μl)で満たした。反応を密封し、窒素で排気及びパージし、100℃で1時間マイクロ波照射に供した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、次いで有機物を水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 1.56−1.71 (m、2 H)1.69−1.78 (m、2 H)、2.06−2.18 (m、2 H)、2.38 (s、3 H)、3.69 (s、3 H)、4.12−4.28 (m、2 H)6.99−7.08 (m、1 H). 7.23−7.35 (m、2 H). 7.38− 7.41 (m、1 H)、7.56−7.60 (m、1 H)、8.15−8.19 (m、1 H)、8.43−8.46 (m、1 H)
MS ES+: 401
マイクロ波バイアルを、DMF(780μl)中3−ブロモ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−ピリジン−2−カルボキサミド(実施例1;100mg、0.23mmol)1H−ピラゾール(CAS番号 288−13−1;31mg、0.46mmol)、炭酸セシウム(150mg、0.46mmol)、ヨウ化銅(I)(2mg、0.010mmol)及びtrans−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(2mg、0.013mmol)で満たした。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DCM−d2) δ ppm 1.46 − 1.80 (m、2 H)1.82 − 2.01 (m、2 H)、2.19 − 2.50 (m、2 H)、4.05 − 4、21 (m、1 H)、4、23 − 4、40 (m、1 H)6、23 − 6.40 (m、1 H)6、40 − 6.51 (m、1 H)、7.52 − 7.63(m、1 H)、7.65 − 7.71 (m、1 H)、7.74 − 7.82 (m、1 H)、7.87 − 7.93(m、1 H)、7.94 − 8.01 (m、1 H)、8.03 − 8.13(m、1 H). 8.25 − 8、33(m、1 H)、8、54 − 8.64 (m、1 H)
MS ES+: 423
DCM(2ml)中、(1S,2S)1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体1;50mg、0.17mmol)3−フルオロピリジン−2−カルボン酸(CAS番号 152126−31−3;37mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.073ml、0、52mmol)の溶液にHATU(99mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いでDCM及び水に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 1.46 − 1.67 (m、2 H)1.68 − 1.82 (m、2 H)、2、05 − 2.25 (m、2 H)、4.09 − 4.23(m、1 H)、4.25 − 4.38 (m、1 H)6.98 − 7.10 (m、1 H)、7.29 − 7.37 (m、1 H)、7.54 − 7.60 (m、1 H)、7.61 − 7.69 (m、1 H)、7.75 − 7.89 (m、1 H)、8.14 − 8.26 (m、1 H)、8.38 − 8.49 (m、1 H)、8.94 − 9.06 (m、1 H)
MS ES+: 375
乾燥DCM(1ml)中、3−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(CAS番号 898289−01−5;59mg、0.29mmol)、(1S、2S)1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1、2−ジアミン塩酸塩(中間体1;75mg、0.26mmol)、EDC(75mg、0.392mmol)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(53mg、0.390mmol)及びトリエチルアミン(0.11ml、0.78mmol)の混合物を室温で18時間攪拌し、次いでDCM及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、40〜100%酢酸エチル/石油)により精製し、次いで逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)によりさらに精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DCM−d2) δ ppm 1.54 − 1.67 (m、2 H)1.69 − 1.85 (m、6 H)1.87 − 2.04 (m、2 H)、2.21 − 2.40 (m、1 H)、2.49 − 2、65 (m、1 H). 2.92 − 3.11 (m、4 H). 3、93 − 4.11 (m、1 H)、4.34 − 4.52 (m、1 H)6.90 − 7.09 (m、1 H)、7.24 − 7.45 (m、3 H)、7.46 − 7.56 (m、1 H)、8.17 − 8.34 (m、1 H)
MS ES+: 440
マイクロ波バイアルを、THF(1.5ml)中3−ブロモ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−ピリジン−2−カルボキサミド(実施例1;200mg、0.46mmol)、アゼチジン(CAS番号 503−29−7;393mg、6.89mmol)、RuPhos−パラダサイクル(4mg、5.48μmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(88mg、0、92mmol)及びジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシ[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(7mg、0.015mmol)で満たした。反応混合物を100℃で1時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水、続いて塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DCM−d2) δ ppm 1.68 − 1.83(m、2 H)1.89 − 2.00 (m、2 H)、2.21 − 2.38 (m、3 H)、2.44 − 2.56 (m、1 H)、3.89 − 4.10 (m、5 H)、4.27 − 4.40 (m、1 H)6.87 − 6.94 (m、1 H)6.98 − 7.08 (m、1 H)、7.22 − 7.29 (m、2 H)、7.29 − 7.35 (m、1 H). 7.38 − 7.46 (m、1 H)、7.86 − 7.92 (m、1 H)、7.93 − 8.04 (m、1 H)
MS ES+: 412
マイクロ波バイアルを、THF(1.5ml)中3−ブロモ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−ピリジン−2−カルボキサミド(実施例1;200mg、0.46mmol)、RuPhos−パラダサイクル(4mg、5.48μmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(88mg、0.92mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシ[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(7mg、0.015mmol)及びピロリジン(CAS番号 123−75−1;490mg、6.89mmol)で満たした。反応混合物を100℃で1時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水、続いて塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DCM−d2) δ ppm 1.71 − 2.04 (m、8 H)、2.25 − 2.39 (m、1 H)、2.41 − 2.55 (m、1 H)、3.15 − 3.27 (m、2 H)、3.28 − 3.42 (m、2 H)、3.98 − 4.11 (m、1 H)、4、29 − 4.42 (m、1 H)、7.02 − 7.11 (m、1 H)、7.17 − 7.21 (m、1 H)、7.22 − 7.28 (m、1 H)、7.31 − 7.37 (m、1 H)、7.40 − 7.46 (m、1 H)、7.70 − 7.77 (m、1 H)、7、86 − 7、92 (m、1 H)
MS ES+: 426
マイクロ波バイアルを3−ブロモ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−ピリジン−2−カルボキサミド(実施例1;200mg、0.46mmol)、3−メトキシアゼチジン(CAS番号 110925−17−2;600mg、6.89mmol)、RuPhos−パラダサイクル(4mg、5.48(μmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(530mg、5.51mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシ[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(7mg、0.015mmol)及びTHF(1.5ml)で満たした。反応混合物を100℃で1時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水、続いて塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DCM−d2) δ ppm 1.68 − 1.83(m、2 H)1.89 − 2.00 (m、2 H)、2.22 − 2.37 (m、1 H)、2.45 − 2.59 (m、1 H)、3.70 − 3.77 (m、1 H)、3.79 − 3、88 (m、1 H)、3、94 − 4.05 (m、1 H)、4.12 − 4.41 (m、5 H)6.85 − 6.95 (m、1 H)6.98 − 7.07 (m、1 H)、7.21 − 7.36 (m、2 H)、7.38 − 7.47 (m、1 H)、7.88 − 7.95 (m、1 H)、7.98 − 8.06 (m、1 H)
MS ES+: 442
マイクロ波バイアルを、DMSO(1.0ml)中N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−3−メトキシピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(中間体2;75mg、0.28mmol)及びDIPEA(0.15ml、0.83mmol)で満たした。2−クロロキノキサリン(CAS番号 1448−87−9;54mg、0.33mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射に140℃で2時間供した。反応混合物をDCM及び水に分配し、次いで有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により精製し、次いでさらにカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜15%メタノール/DCM)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DCM−d2) δ ppm 1.66 − 1.83(m、2 H)1.88 − 2.03(m、2 H)、2.31 − 2.44 (m、1 H)、2.48 − 2.61 (m、1 H)、3.85 (s、3 H)、4.27 − 4.44 (m、2 H)6.02 − 6.17 (m、1 H)、7.29 − 7.43(m、3 H)、7.49 − 7.59 (m、1 H). 7.60 − 7、69 (m、1 H) . 7.78 − 7.88 (m、1 H) . 8.06 − 8.16 (m、1 H)、8.20 − 8.29 (m、1 H)、8.34 − 8.45 (m、1 H)
MS ES+: 364
マイクロ波バイアルを、乾燥1,4−ジオキサン(13ml)中(1S,2S)1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体1;952mg、3.31mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(437mg、1.65mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(29mg、0.10mmol)、2−クロロ−3−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体4;700mg、3.31mmol)、Herrmann触媒(31mg、0.033mmol)及びDBU(0.83ml、5.53mmol)で満たした。反応混合物をマイクロ波照射に125℃で1時間供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により精製し、次いでカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油次いで0〜30%メタノール/酢酸エチル)によりさらに精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 1.49 − 1.64 (m、2 H)1.68 − 1.81 (m、2 H)、2.04 − 2.22 (m、2 H)、3.78 (s、3 H)、4.12 − 4.27 (m、2 H)6.97 − 7.09 (m、1 H)、7.24 − 7.35 (m、1 H)、7.53 − 7.62 (m、1 H)、7.66 − 7.75 (m、1 H)、7.88 − 7.99 (m、1 H)、8.13 − 8.25 (m、1 H)、8.56 − 8.71 (m、1 H)
MS ES+: 455
乾燥DCM(1.2ml)中、(1S,2S)1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体1;100mg、0.35mmol)のスラリーに3−エトキシピリジン−2−カルボン酸塩酸塩(中間体5、78mg、0、38mmol)、HATU(198mg、0.52mmol)及びトリエチルアミン(145μl、1.04mmol)を加えた。反応混合物を室温で17時間攪拌し、次いでDCM及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DCM−d2) δ ppm 1.43 − 1.55 (m、3 H)1.64 − 1.77 (m、2 H)1.86 − 1.98 (m、2 H)、2.23 − 2.36 (m、1 H)、2.45 − 2.60 (m、1 H)、3.96 − 4.09 (m、1 H)、4.10 − 4.23(m、2 H)、4.31 − 4.48 (m、1 H)6.94 − 7.07 (m、1 H)、7.24 − 7.33(m、1 H)、7.35 − 7.46 (m、3 H)、8.06 − 8.24 (m、2 H)
MS ES+: 401
マイクロ波バイアルを、乾燥1,4−ジオキサン(2.4ml)中(1S,2S)1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体1;172mg、0.60mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(79mg、0.30mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(5mg、0.018mmol)、2−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン(145mg、0.60mmol)、Herrmann触媒(6mg、6.41μmol)及びDBU(150μl、0.998mmol)で満たした。反応を125℃で25分間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油次いで0〜30%メタノール/酢酸エチル)により精製し、次いでさらに逆相分取HPLC(アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含有する)で溶離)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 1.50 − 1.64 (m、2 H)1.68 − 1.80 (m、2 H)、2.07 − 2.21 (m、2 H)、4.13 − 4.23(m、1 H)、4.23 − 4.33(m、1 H)6.97 − 7.10 (m、1 H)、7.26 − 7.37 (m、1 H)、7.52 − 7.62 (m、1 H)、7.64 − 7.74 (m、1 H)、7.90−8.03(m、1 H)、8.14 − 8.23(m、1 H)、8.55 − 8.69 (m、1 H)、8.92 − 9.02 (m、1 H)
MS ES+: 441
乾燥DCM(3.3ml)中、(1S,2S)1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体1;284mg、0.99mmol)の溶液に3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸ナトリウム(中間体7;209mg、0.99mmol)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(201mg、1.48mmol)、EDC(283mg、1.48mmol)及びDIPEA(516μl、2.96mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌し、次いでDCM及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油、次いで0〜30%メタノール/酢酸エチル)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 1.51 − 1.65 (m、2 H)1.68 − 1.80 (m、2 H)、2.08 − 2.22 (m、2 H)、4.13 − 4.22 (m、1 H)、4.22 − 4.31 (m、1 H)6.89 − 7.17 (m、2 H)、7.29 − 7.37 (m、1 H)、7.53 − 7.66 (m、2 H)、7.69 − 7.79 (m、1 H)、8.15 − 8.24 (m、1 H)、8.43 − 8.52 (m、1 H)、8.80 − 8.96 (m、1 H)
MS ES+: 423
乾燥DCM(1.1ml)中、(1S,2S)1−N−(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体9;100mg、0.329mmol)の溶液に3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボン酸(中間体10;70mg、0.37mmol)、EDC(95mg、0.49mmol)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(67mg、0.49mmol)及びDIPEA(172μl、0.99mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いでDCM及び水に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 1.49 − 1.65 (m、2 H)1.66 − 1.76 (m、2 H)、2、01 − 2.19 (m、2 H)、4.09 − 4.17 (m、1 H)、4.18 − 4.25 (m、1 H)、7.17 − 7.27 (m、1 H)、7.30 − 7.38 (m、1 H)、7.64 − 7.75 (m、1 H)、7.76 − 7.83(m、1 H)、8.04 (s、2 H)、8.17 − 8.35 (m、2 H)、8.59 − 8.71 (m、1 H)、8.73 − 8、88 (m、1 H)
MS ES+: 440
DMSO(0.5ml)中、N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩(中間体11;45mg、0.15mmol)の溶液にDIPEA(0.077ml、0.44mmol)及び2,6−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号 3622−23−9;36mg、0.18mmol)を加えた。反応混合物を4時間140℃に熱し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、30〜70%酢酸エチル/石油)により精製し、次いでさらに逆相クロマトグラフィー(C18シリカ、0〜100%水(0.05%アンモニアを有する)/アセトニトリル)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 1、51 − 1、66 (m、2 H)1、68 − 1.79 (m、2 H)、2.06 − 2.23(m、2 H)、4.14 − 4.22 (m、1 H)、4.23 − 4.32 (m、1 H)6、89 − 7.37 (m、3 H). 7.57 − 7.66 (m、1 H)、7.70 − 7.80 (m、2 H)、8.27 − 8.38 (m、1 H)、8.44 − 8.55 (m、1 H)、8.85 − 8.98 (m、1 H)
MS ES+: 439
DMSO(0.5ml)中、N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩(中間体11;45mg、0.15mmol)の溶液にDIPEA(57mg、0.44mmol)及び2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール(CAS番号 153403−53−3;30mg、0.17mmol)を加えた。反応混合物を4時間140℃に熱し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、30〜80%酢酸エチル/石油)により精製し、次いでさらに逆相クロマトグラフィー(C18シリカ、5〜95%の水(0.05%アンモニアを有する)/アセトニトリル)で精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 1.53 − 1.67 (m、2 H)1.67 − 1.81 (m、2 H)、2、01 − 2.18 (m、2 H)、4.06 − 4.19 (m、1 H)、4.22 − 4.32 (m、1 H)6.88 − 7.38 (m、4 H)、7.52 − 7.65 (m、1 H)、7.67 − 7.79 (m、1 H)、8.03 − 8.17 (m、1 H)、8.44 − 8.53(m、1 H)、8.77 − 8.87 (m、1 H)
MS ES+: 407
マイクロ波バイアルを、DMF(6.9ml)中3−ブロモ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−ピリジン−2−カルボキサミド(実施例1、900mg、2.07mmol)、2H−1,2,3−トリアゾール(CAS番号 288−36−8;286mg、4.13mmol)、炭酸セシウム(1347mg、4.13mmol)、ヨウ化銅(I)(20mg、0.11mmol)及びtrans−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(59mg、0.41mmol)で満たした。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、50〜100%酢酸エチル/石油、次いで0〜30%メタノール/酢酸エチル)により精製し、次いでカラムクロマトグラフィー(シリカ、50〜100%酢酸エチル/石油次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)によりさらに精製した。得られた物質を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 1.48 − 1.64 (m、2 H)1.65 − 1.75 (m、2 H)、2.01 − 2.17 (m、2 H)、4.08 − 4、16 (m、1 H)、4.16 − 4.25 (m、1 H)6.96 − 7、11 (m、1 H)、7.30 − 7.41 (m、1 H)、7.54 − 7.65 (m、1 H)、7.67 − 7.75 (m、1 H)、8.05 (s、2 H)、8.10 − 8.18 (m、1 H)、8.20 − 8.30 (m、1 H)、8.61 − 8.72 (m、1 H)、8.77 − 8.86 (m、1 H)
MS ES+: 424
DMSO(0.5ml)中、N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩(中間体11;49mg、0.16mmol)の溶液にDIPEA(0.083ml、0.48mmol)及び2,6−ジクロロ−1,3−ベンゾオキサゾール(CAS番号 3621−82−7;36mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を140℃で4時間熱し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー(C18シリカ、0〜100%水(0.05%アンモニアを有する)/アセトニトリル)により精製し、次いでカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ、0〜35%酢酸エチル/石油)によりさらに精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d6) δ ppm 1.53 − 1.68 (m、2 H)1.68 − 1.81 (m、2 H) 、2.03 − 2.18 (m、2 H) . 4.07 − 4.21 (m、1 H)、4.23 − 4.34 (m、1 H)6.86 − 7.36 (m、3 H)、7.43 − 7.51 (m、1 H)、7.55 − 7、65 (m、1 H)、7、68 − 7、79 (m、1 H)、8.17 − 8、31 (m、1 H)、8.41 − 8.53(m、1 H)、8.72 − 8.84 (m、1 H)
MS ES+: 423
DCM(950μl)中、2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンタン−1−アミン塩酸塩(中間体12、異性体1;75mg、0.29mmol)の溶液に3−エトキシ−6−メチルピリジン2−カルボン酸(中間体13;57mg、0.32mmol)、EDC(60mg、0.31mmol)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(43mg、0.32mmol)及びDIPEA(150μl、0.86mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、50〜100%酢酸エチル/石油、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DCM−d2) δ ppm 1.45 − 1.53(m、3H)1.54 - 1.62 (m、1 H)1.65 − 1.93(m、4 H)、2.04 − 2.19 (m、1 H)、2.53−(s、3 H)、2.70 − 2.82 (m、1 H)、2.88 − 3.02 (m、1 H)、3.21 − 3.36 (m、1 H)、4.04 − 4.23(m、2 H)、 4.54 − 4.67 (m、1 H)、7.19 − 7.25 (m、1 H)、 7.26 − 7.31 (m、1 H)、7.35 − 7.42 (m、1 H)、7.49 − 7.57 (m、1 H)、7.66 − 7.73−(m、1 H)、7.79 − 7.86 (m、1 H) 、7.94 − 8.03−(m、1 H)、8.08 − 8. 17 (m、1 H)
MS ES+: 390
DMF(3ml)中、3−エトキシ−6−メチルピリジン−2−カルボン酸(中間体13;51mg、0.29mmol)の溶液に、DIPEA(0.15g、1.14mmol)、TBTU(0.11g、0.34mmol)及び2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンタン−1−アミン塩酸塩(中間体12、異性体2;75mg、0.29mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜70%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400mHz、DMSO−d) δ ppm 1.24−1.27 (m、3H)1.32−1.36 (m、1H)1.50−1.67 (m、4H)1.99−2.01 (m、1H)、2.33−2.39 (m、4H)、2.75−2.81 (m、1H)、3.26−3.27 (m、1H)、4.00−4.05 (m、3H)、7.22−7.28 (m、1H)、7.41−7.45 (m、2H)、7.51−7.55 (m、1H)、7.68−7.72 (m、1H)、7.91−7.96 (m、2H)、8.24−8.30 (m、2H)
MS ES+: 390
オレキシン拮抗薬活性をCa2+感受性蛍光色素を用いて細胞内カルシウムレベルにおける変化を測定することにより測定した。蛍光シグナルにおける変化をMolecular Devices,LLC、U.S.Aから利用可能な蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR(商標))技術によりモニターした。細胞内のCa2+濃度のオレキシン媒介増加がオレキシンAによる活性化時に容易に検出された。アッセイの24時間前に、ヒトオレキシン受容体1またはヒトオレキシン受容体2を安定して発現するRBL−2H3細胞を黒の、透明底の384ウェルプレート(Corning Inc.,U.S.A.で市販されている)における細胞培養培地で播種し、37℃、5%のCO2で一晩増殖させた。アッセイの日に、細胞培養培地を除去し、細胞を1時間、37℃、5%のCO2でカルシウム5染料(Molecular Devices,LLC、U.S.A.で市販されている)をロードした。試験化合物(10μMから10点の半対数濃度反応曲線で)を全てのウェルにオレキシンAの添加前に15分間、細胞に添加し、約80%の最大応答を生じる最終濃度を達成した。IC50値を10点濃度応答曲線から決定した。曲線は各データポイントのための2つのウェルの平均を用いて作製した。得られた結果を以下の表に示し、「NT」は「未試験」を意味する。
Claims (15)
- 式
の化合物であって、
式中、
R1はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C3アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C3ハロアルコキシ、−NR4R5、C3〜C6シクロアルキルアミノ、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ、C1〜C3アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、C1〜C3アルキルスルホニル、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ及び−C(O)NR6R7から独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される8〜10員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表し;
Lは結合、CH2、O、NHまたはN(CH3)を表し;
Raは水素原子またはC1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキル基を表し;
Rbは水素原子またはC1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキル基を表し;
XはCF2、CHR8、OまたはNC(O)R9を表し;
R2は水素原子またはC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキル基を表し;
R3はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、−NR10R11、−C(O)NR12R13、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C3〜C6シクロアルキルメチルまたは5若しくは6員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は随意に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1つの置換基により置換される)から独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される5若しくは6員単環ヘテロ芳香族基を表し:
R4及びR5はそれぞれ水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表し、またはR4及びR5は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、及びC1〜C3アルコキシから独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される4〜7員飽和複素環を形成してもよく;
R6及びR7はそれぞれ水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表し、またはR6及びR7は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される4〜7員飽和複素環を形成してもよく;
R8は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシル基を表し;
R9はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ベンジルオキシ、C6〜C10アリール、またはヘテロアリール基を表し;
R10及びR11はそれぞれ水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表し、またはR10及びR11は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、及びC1〜C3アルコキシから独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される4〜7員飽和複素環を形成してもよく;及び
R12及びR13はそれぞれ水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表し、またはR12及びR13は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される4〜7員飽和複素環を形成してもよい;化合物、
または薬剤的に許容されるその塩。 - R1が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される、1つまたは2つの環へテロ原子を含有する9または10員縮合二環式ヘテロ芳香族基であって、1つ以上のハロゲン原子により随意に置換される、9または10員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1はキノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル及びキナゾリニル(請求項1に定義されるように全て随意に置換される)から選択される9または10員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表す、請求項1または2に記載の化合物。
- XはCH2を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- LはNHを表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は水素原子またはメチル基を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニル(請求項1に定義されるように全て随意に置換される)から選択される5または6員単環ヘテロ芳香基を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R3はフッ素、塩素、臭素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、−NR10R11、または5もしくは6員ヘテロアリール基(ヘテロアリール基はC1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換される)から独立して選択される少なくとも1つの置換基により随意に置換される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R3はトリアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル及びイミダゾリル(全てC1〜C2アルキルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により随意に置換される)から選択される少なくとも1つの5または6員ヘテロアリール基により随意に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 3−ブロモ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−ピリジン−2−カルボキサミド;
6−ブロモ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシピリジン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシピリジン−2−カルボキサミド;
N−(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシ−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−(アゼチジン−1−イル)−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−メトキシ−N−[(1S,2S)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−エトキシ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−(ジフルオロメトキシ)−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−(ジフルオロメトキシ)−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−エトキシ−6−メチル−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−エトキシ−6−メチル−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
そのエナンチオマー及び前記いずれかの薬剤的に許容可能な塩
から成る群から選択される、請求項1に定義される式(I)の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に定義される式(I)の化合物または薬剤的に許容されるその塩の調製プロセスであって、
(i)式
の化合物であって、
式中、L、X、Ra、Rb、R1及びR2が式(I)に定義される通りである化合物を、式
の化合物であって、式中、
R20はハロゲン原子若しくはヒドロキシル基を表し、R3は式(I)に定義され通りであり、若しくはその塩である化合物と反応させること;または
(ii)LがNHまたはN(CH3)を表す場合、式
の化合物であって、
式中、R25は水素原子若しくはメチル基を表し、X、Ra、Rb、R2及びR3は式(I)に定義される通りである化合物を、式(V)、R1−LG1の化合物であって、式中LG1は脱離基であり、R1は式(I)に定義される通りである化合物と反応させること;
及び、その後、随意に、以下の:
・式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること
・あらゆる保護基を除去すること
・薬剤的に許容できる塩を形成すること
の手順のうち1つまたは複数を実行することを含む、調製方法。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物または薬剤的に許容できるその塩を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体、及び随意に1つ以上の他の治療剤とともに含む、医薬組成物。
- 前記1つ以上の他の治療剤がカルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリギン、オクスカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、及びリチウムから選択される、請求項12に記載の組成物。
- 統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、認識障害、または疼痛を治療するのに使用する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物または薬剤的に許容されるその塩。
- 心的外傷後ストレス障害、パニック障害または中毒の治療に使用する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物または薬剤的に許容されるその塩。
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